▶ メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-25
(45)【発行日】2022-11-02
(54)【発明の名称】網膜疾患用化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 213/73 20060101AFI20221026BHJP
A61K 31/4418 20060101ALI20221026BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20221026BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20221026BHJP
【ＦＩ】
C07D213/73 CSP
A61K31/4418
A61K31/444
A61P27/02
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2021535806
(86)(22)【出願日】2019-12-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-22
(86)【国際出願番号】 CN2019126178
(87)【国際公開番号】W WO2020125659
(87)【国際公開日】2020-06-25
【審査請求日】2021-06-25
(31)【優先権主張番号】201811550604.8
(32)【優先日】2018-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201911226373.X
(32)【優先日】2019-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100197169
【弁理士】
【氏名又は名称】柴田 潤二
(72)【発明者】
【氏名】リー ポン
(72)【発明者】
【氏名】リー シアオリン
(72)【発明者】
【氏名】ルオ チー
(72)【発明者】
【氏名】ホー ハイイン
(72)【発明者】
【氏名】フー クオピン
(72)【発明者】
【氏名】チエン リー
(72)【発明者】
【氏名】シューホイ チェン
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５３０５２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２０－５３６８９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５４２２９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０３９１９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１８－５２３７００（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２１３／７３
Ａ６１Ｋ ３１／４４１８
Ａ６１Ｋ ３１／４４４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化1】
【化2】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｔ５はＣ、ＣＲ５、Ｃ＝Ｏから選ばれ、
Ｔ６はＣ、ＣＲ６、Ｎから選ばれ、
Ｔ７はＮ、ＣＲ７から選ばれ、
Ｔ５がＣ＝Ｏから選ばれ、Ｔ６がＮから選ばれる場合に、
【化3】
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－から選ばれ、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
ｎは１、２、３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。）
【請求項2】
Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれる請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換される請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれる請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－から選ばれる請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
前記化合物が、下記の化合物から選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化4】
Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｒ１、Ｌには請求項１～６のいずれか１項の定義が適用される。）
【請求項8】
前記化合物が、下記の化合物から選択される、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化5】
Ｒ１、Ｌには請求項７の定義が適用される。）
【請求項9】
下記から選ばれる化合物又は薬学的に許容されるその塩。【化6】
【請求項10】
有効成分としての治療有効量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物は、ドライアイの治療に用いられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、出願日が２０１８年１２月１８日の中国特許出願第ＣＮ２０１８１１５５０６０４．８号、出願日が２０１９年１２月４日の中国特許出願第ＣＮ２０１９１１２２６３７３．Ｘ号の優先権を主張する。
本願は、出願日が２０１８年１２月１８日の中国特許出願第ＣＮ２０１８１１５５０６０４．８号、出願日が２０１９年１２月４日の中国特許出願第ＣＮ２０１９１１２２６３７３．Ｘ号の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、アルデヒド結合剤に関し、具体的には、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ドライアイは乾燥性角結膜炎とも呼ばれ、何らかの原因で起きる涙液の質又は量の異常又は動態異常で、涙液膜の安定性が低下し、目の不快感又は目表面の組織病変が行うことを特徴とする複数の疾患の総称をいう。具体的な症状は目の刺激、視覚障害、涙液膜の不安定である。当該症候群には目表面の炎症に起因する涙腺の機能不全がある。また、全身性の自己免疫にも関係している。
【0004】
体内又は目の組織や器官における代謝などで、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシ－２－ノネナール（４ＨＮＥ）などの有毒なアルデヒドが生成され、これらのアルデヒドがタンパク質、炭水化物、油脂又はＤＮＡと反応すると、生体分子の化学的修飾、ＮＦ－κＢなどの炎症性分子調節因子の活性化が行われ、様々な器官が損傷されることが、ドライアイの原因の１つである。
【0005】
本発明では、研究を行って、点眼又は経口投与で小分子薬が目の炎症部位に送られ、体内のアルデヒドとの錯形成反応で、アルデヒドの毒性を低減させ、炎症を軽減することで、ドライアイを治療できることを見出した。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－から選ばれ、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
ｎは１、２、３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。
【化1】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－から選ばれ、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
ｎは１、２、３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。
【0007】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0008】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0009】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0010】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0011】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0012】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
は単結合、二重結合から選ばれ、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｔ５はＣ、ＣＲ５、Ｃ＝Ｏから選ばれ、
Ｔ６はＣ、ＣＲ６、Ｎから選ばれ、
Ｔ７はＮ、ＣＲ７から選ばれ、
Ｔ５がＣ＝Ｏで、Ｔ６がＮである場合に、
は単結合であり、
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－から選ばれ、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
ｎは１、２、３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。
【化2】
【化3】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、Ｃ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｔ５はＣ、ＣＲ５、Ｃ＝Ｏから選ばれ、
Ｔ６はＣ、ＣＲ６、Ｎから選ばれ、
Ｔ７はＮ、ＣＲ７から選ばれ、
Ｔ５がＣ＝Ｏで、Ｔ６がＮである場合に、
【化4】
Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｎ－から選ばれ、
各Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ２はＨ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換されたＣ１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
ｎは１、２、３から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。
【0013】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0014】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0015】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0016】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0017】
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｌは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
【0018】
本発明のいくつかの実施形態は前記各変数を任意に組み合わせて構成される。
【0019】
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩は、
から選ばれ、
式中、
Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｒ１、Ｌには本発明の定義が適用される。
【化5】
式中、
Ｔ３、Ｔ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ１から選ばれ、
Ｒ１、Ｌには本発明の定義が適用される。
【0020】
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物又は薬学的に許容される塩は、
から選ばれ、
式中、
Ｒ１、Ｌには本発明の定義が適用される。
【化6】
式中、
Ｒ１、Ｌには本発明の定義が適用される。
【0021】
さらに、本発明は、
から選ばれる化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化7】
【0022】
さらに、本発明は、有効成分としての治療有効量の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態は、アルデヒド結合剤関連薬物を製造するための、前記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記組成物の用途である。
【0024】
本発明のいくつかの実施形態では、前記用途は、前記アルデヒド結合剤関連薬物がドライアイ用薬物であることを特徴とする。
【0025】
「定義と説明」
特に説明がある場合を除き、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分をいう。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
特に説明がある場合を除き、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分をいう。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0026】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とで製造される本発明の化合物の塩をいう。本発明の化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤の中で十分な量の塩基と当該化合物の中性形態とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤の中で十分な量の酸と当該化合物の中性形態とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の有機酸塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明に係る化合物のいくつかは塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。
【0027】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩の調製方法は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることである。
【0028】
本発明に係る化合物は、塩形態の他にプロドラッグの形態がある。本明細書で説明される化合物のプロドラッグは生理的な条件で化学的変化を行って本発明の化合物に変換されやすい。また、体内環境で化学的又は生化学的方法でプロドラッグを変換して本発明の化合物を得ることができる。
【0029】
本発明に係る化合物のいくつかは、非溶媒和の形態又は水和物などの溶媒和の形態で存在してもよい。一般には、溶媒和の形態は非溶媒和の形態と同等なもので、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【0030】
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常技術により、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本発明の特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導で合成してもよい。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることにより所望のエナンチオマーの純粋な形態を得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そして本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割することにより、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーで行われ、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、任意選択で化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。本発明の化合物は当該化合物を構成する１つ以上の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物が三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させてもよく、重水素と炭素からなる結合が水素と炭素からなる通常の結合より堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本発明の化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【0031】
用語「任意選択」又は「任意選択で」とはそれに続いて記載される事項又は状況は出現する可能性があるが、必ずしも出現するとは限らないことで、当該記述には前記事象又は状況が生じる場合と前記事項又は状況が生じない場合とが含まれる。
【0032】
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的であることが条件で、当該原子上の任意の１つ以上の水素原子（重水素及び水素のバリアントを含む）が置換基によって置換されることをいう。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換がアリール基には起きない。用語「任意選択で置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲において限定されない。
【0033】
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えばＲ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立的な定義が用いられる。したがって、例えば、１つの官能基が０～２つのＲによって置換される場合に、当該官能基は任意選択で最大２つのＲによって置換されてもよく、しかもＲはそれぞれ独立して選択される。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
【0034】
接続官能基の数量が０で、例えば－（ＣＲＲ）０－である場合に、当該接続官能基は単結合であることを表す。
【0035】
変数が単結合である場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造はＡ－Ｚであることを表す。
【0036】
置換基が表示されない場合に、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造がＡであることを表す。記載された置換基でどの原子を介して置換先官能基に接続されるかが明記されていない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジル置換基はピリジン環の任意の１つの炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。記載された接続官能基で接続の方向性が示されない場合に、任意の方向で接続される。例えば、
で接続官能基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合に、－Ｍ－Ｗ－が左の方から右の方へとの方向で環Ａと環Ｂとを接続させて
を構成させてもよいし、左の方から右の方へと逆の方向で環Ａと環Ｂとを接続させて
を構成させてもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
【化8】
【化9】
【化10】
【0037】
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１ないし６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキル基はＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
【0038】
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－３アルキル基」とは１ないし３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２、Ｃ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。
【0039】
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」とは１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に接続された、１から３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基はＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１－３アルコキシ基の例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。
【0040】
特に規定がある場合を除き、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎからｎ＋ｍ個の炭素のうちの任意の数値を含み、例えばＣ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２を含み、またｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えばＣ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、Ｃ９－１２などを含む。同様に、ｎからｎ＋ｍ員は環原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを表し、例えば３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環を含み、またｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、６～１０員環などを含む。
【0041】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基又は原子で置き換えられる官能基又は原子をいう。例えば、代表的な脱離基はトリフルオロメタンスルホネート、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなど）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基など）を含む。
【0042】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、「チオール保護基」を含み、しかもこれらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素部位での副反応を阻止するのに適する保護基をいう。代表的なアミノ保護基はホルミル基、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基））、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、しかもこれらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適する保護基をいう。代表的なヒドロキシ保護基はアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基）、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）、ジフェニルメチル基（ＤＰＭ））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、しかもこれらに限定されない。
【0043】
下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態が本願の実施例を含み、しかもこれに限定されないなど、当業者が熟知する様々な合成方法で、本発明の化合物を製造することができる。
【0044】
本発明で使用される溶媒は市販品であってもよい。本明細書で使用する略語及びその意味は次のとおりである。ａｑ＝水、ＨＡＴＵ＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＥＤＣ＝Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド・塩酸塩、ｍ－ＣＰＢＡ＝３－クロロ過安息香酸、ｅｑ＝当量又は等量、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＰＥ＝石油エーテル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＢＯＣ＝ｔ－ブトキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｒ．ｔ．＝室温、Ｏ／Ｎ＝一晩、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ－ｔ－ブチル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＣＳ２＝二硫化炭素、ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ＮＦＳＩ＝Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ－クロロコハク酸イミド、ｎ－Ｂｕ４ＮＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｉＰｒＯＨ＝２－プロパノール、ｍｐ＝融点、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウムアルミニウム、Ｐｄ（ｄｂａ）２＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｍＣＰＢＡ＝ｍ－クロロ過安息香酸、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン。
【0045】
本発明で化合物は、本分野の通常の命名ルールに基づき、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーが提供するカタログの名称に準拠する。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【0047】
本発明の化合物はアルデヒド錯化能力に優れており、目の炎症軽減でドライアイ治療の目的を果たすことができる。
【発明を実施するための形態】
【0048】
次に、実施例を用いて本発明の詳細な説明を行う。これは本発明に何らかの限定を加えるためではない。本明細書では具体的な実施形態を含め本発明の詳細な説明が記載される。当業者であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく本発明の具体的な実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これが自明な事項である。
【0049】
実施例１：化合物１の合成
【化11】
【0050】
ステップ１：化合物１－２の合成
化合物１－１（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ヘキサメチルジスズ（１．６０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、０．８ｅｑ）、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９３８．３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃下で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で完全に反応したことを検出したら、そのまま濃縮してサンプルを作製した。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（移動相：０～１０％ジクロロメタン／メタノール）で精製して、化合物１－２を得た。
［Ｍ＋１］＋＝３３０．９。
【化12】
［Ｍ＋１］＋＝３３０．９。
【0051】
ステップ２：化合物１の合成
基質１－２（２００ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃下で徐々にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、４．０４ｍＬ、２０ｅｑ）を滴加して、反応系を０℃下で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を濃縮した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で混合物を溶解し、ＨＰＬＣ（中性）に送液して精製して、化合物１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，４Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．９。
【化13】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，４Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．９。
【0052】
実施例２：化合物２の合成
【化14】
【0053】
ステップ１：化合物２－３の合成
基質２－１（７０２．０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、化合物２－２（３１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、反応系を５０℃下で３時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製して、化合物２－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．２７，７．１１Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．１５，１８．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【化15】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｑ，Ｊ＝４．２７，７．１１Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．１５，１８．５７Ｈｚ，６Ｈ）。
【0054】
ステップ２：化合物２－４の合成
化合物２－３（３６０ｍｇ、９５６．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）、塩酸（１２Ｍ、４７８．３２μＬ、６ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（５３４．２３ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えて、２５℃下で２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応液のｐＨを９に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で精製して、化合物２－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【化16】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
【0055】
ステップ３：化合物２の合成
化合物２－４（１２０ｍｇ、３４６．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃下で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３．００ｍＬ、２６ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液を滴加した。反応系を０℃下で３０分間攪拌し、さらに２５℃下で２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してＨＰＬＣ（カラム型番：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：０％～５０％、１０分）による分離で精製して、化合物２を得た。
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３１８．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【化17】
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３１８．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【0056】
実施例３：化合物３の合成
【化18】
【0057】
ステップ１：化合物３－３の合成
化合物３－１（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物３－２（３７９．７３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、リン酸カリウム（５５１．２４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５３０．１８ｍｇ、６４９．２２μｍｏｌ、０．５ｅｑ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解して、８０℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、化合物３－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【化19】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【0058】
ステップ２：化合物３－４の合成
化合物３－３（２５０ｍｇ、７５４．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）、塩酸（１２Ｍ、１．２６ｍＬ、２０ｅｑ）をメタノール（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（４２１．４３ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えて、２５℃下で１日と１５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応液のｐＨを９に調整して、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、化合物３－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．８６（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，６Ｈ）。
【化20】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．８６（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，６Ｈ）。
【0059】
ステップ３：化合物３の合成
化合物３－４（８０ｍｇ、２６５．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃下で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２ｍＬ、２２．６０ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液を滴加した。反応系を０℃下で３０分間攪拌し、さらに２５℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルプレート・薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル：酢酸エチル＝２：５）による分離で精製して、化合物３を得た。
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３０１．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－５．０７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【化21】
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３０１．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－５．０７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0060】
実施例４：化合物４の合成
【化22】
【0061】
ステップ１：化合物４－２の合成
化合物３－１（３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応温度を－７８℃に下げて、徐々にメチルリチウム（１Ｍ、６４．９２ｍＬ、５ｅｑ）を滴加して－７８℃下で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）監視によって、反応で新たなスポットが生成したことを検出した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を遠心脱水した。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製して、化合物４－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【化23】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【0062】
ステップ２：化合物４の合成
化合物４－２（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（１．７４ｍｍｏｌ、３６０ｍＬ）、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、６４５．７３μｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に加え、窒素保護下で、８０℃で攪拌して１２時間反応させた。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で高極性スポットの新規生成を検出した。反応完了後、メタノール（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を反応系に加え、固体が溶解したら、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に対してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して不純な生成物を得、さらに高速分取液体クロマトグラフィー（中性、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：１０％～３５％、８．２分）で分離して化合物４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，４Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１２Ｈ）。
【化24】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，４Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１２Ｈ）。
【0063】
実施例５：化合物５の合成
【化25】
【0064】
ステップ１：化合物５－３の合成
基質５－１（３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物５－２（４．０３ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、２５℃下で２時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を遠心脱水した。酢酸エチル（１３０ｍＬ）で粗生成物を溶解した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ、１Ｍ）そして飽和食塩水（１００ｍＬ）で各１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９８：２）で精製して、化合物５－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【化26】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【0065】
ステップ２：化合物５－５の合成
化合物５－３（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物５－４（８６０．６６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸カリウム（３３２．６２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、２５℃下で１０分間攪拌した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］（２．７７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応系を１００℃に上げて１５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９８．８：１．２）で精製して、化合物５－５を得た。
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝２９５．９。
【化27】
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝２９５．９。
【0066】
ステップ３：化合物５－６の合成
化合物２－１（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物５－５（２．０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、リン酸カリウム（３．４７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を１，２－ジメトキシエタン（６０ｍＬ）に溶解し、８０℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製して、化合物５－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。
【化28】
化合物２－１（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物５－５（２．０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、リン酸カリウム（３．４７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を１，２－ジメトキシエタン（６０ｍＬ）に溶解し、８０℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製して、化合物５－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0067】
ステップ４：化合物５－７の合成
化合物５－６（８９０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％）を加え、水素バルーン（１５ｐｓｉ）でガスを３回置換して、２５℃下で１５時間攪拌し、さらに６５℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液をそのまま遠心脱水して、化合物５－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．１４，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。
【化29】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．１４，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0068】
ステップ５：化合物５－８の合成
化合物５－７（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃下で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、７．５０ｍＬ、１５ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液を滴加した。反応系を０℃下で１．５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してＨＰＬＣ（カラム型番：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ ４０×１５０ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２８％～５８％、１０分）による分離で精製して、化合物５－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８９，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【化30】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８９，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0069】
ステップ６：化合物５の合成
化合物５－８（１００ｍｇ、３１３．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次にＨＰＬＣ装置（カラム型番：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０４％水酸化アンモニウム＋１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：３９％－４９％、８分）による分離で精製して、化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【化31】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0070】
実施例６：化合物６の合成
【化32】
【0071】
ステップ１：化合物６－２の合成
化合物２－１（１０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンジルアルコール（７．８６ｇ、７２．７１ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ、２ｅｑ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、２０℃下で炭酸セシウム（２３．６９ｇ、７２．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、２０℃下で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（４０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心脱水して、粗生成物を得た。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１）で粗生成物を精製して、化合物６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【化33】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【0072】
ステップ２：化合物６－３の合成
化合物６－２（４．９ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（９０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、０．５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、純度１０％、１ｅｑ）を加えて、水素バルーンでガスを３回置換して、３０℃下で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：０～１０：１）で精製して、化合物６－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化34】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0073】
ステップ３：化合物６－５の合成
化合物６－４（１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物６－３（９７４．４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、リン酸カリウム（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えて、１００℃下で１２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ×２）そして飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～２：１）で精製して、化合物６－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化35】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0074】
ステップ４：化合物６の合成
化合物６－５（２００ｍｇ、５７２．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃下で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、５ｍＬ、２６．２０ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液を滴加した。反応系を０℃下で１時間攪拌し、さらに１５℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してＨＰＬＣ（カラム型番：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～４５％、１０分）による分離で精製して、化合物６を得た。
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３３６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，４Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【化36】
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３３６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，４Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【0075】
実施例７：化合物７の合成
【化37】
【0076】
ステップ１：化合物７－２の合成
化合物７－１（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に化合物５－４（３．６５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２６．３５ｍｇ、７１９．３４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、酢酸カリウム（１．４１ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、１１０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮して粗生成物７－２を得た。
【化38】
【0077】
ステップ２：化合物７－３の合成
化合物７－２（１．６３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がトルエン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に化合物３－１（２．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（４．６１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１７．３２ｍｇ、７０７．００μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１１０℃の窒素雰囲下で６時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１）で分離して、化合物７－３を得た。
ＬＣＭＳ：３５０．１［Ｍ＋１］＋。
【化39】
ＬＣＭＳ：３５０．１［Ｍ＋１］＋。
【0078】
ステップ３：化合物７－４の合成
化合物７－３（１．５８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がメタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した溶液にＰｄ／Ｃ（１．７ｇ、純度５％）を加え、水素雰囲下で１５ｐｓｉかつ２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物７－４を得た。
ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，６Ｈ）。
【化40】
ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９６（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，６Ｈ）。
【0079】
ステップ４：化合物７の合成
０℃下で、化合物７－４（１．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３１．３２ｍＬ、２０ｅｑ）を加え、２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて分液させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してＨＰＬＣ（カラム型番：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～４５％、１０．５分）で分離して、化合物７を得た。
ＬＣＭＳ：３２０．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．４８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ）。
【化41】
ＬＣＭＳ：３２０．０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．４８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ）。
【0080】
実施例８：化合物８の合成
【化42】
【0081】
ステップ１：化合物８－１の合成
化合物３－４（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮＣＳ（５０９．６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を氷酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、２５℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製して、化合物８－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【化43】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【0082】
ステップ２：化合物８の合成
化合物８－１（２６５ｍｇ、７８９．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃下で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、４ｍＬ、１５．２０ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液を滴加した。反応系を０℃下で２時間攪拌し、さらに２５℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してＨＰＬＣ（カラム型番：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～４８％、７．８分）による分離で精製して、化合物８を得た。
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３３６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，４Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ）。
【化44】
ＬＣＭＳ：［ＭＳ＋Ｈ＋］＝３３６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，４Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１２Ｈ）。
【0083】
実施例９：化合物９の合成
【化45】
【0084】
ステップ１：化合物９－２の合成
化合物９－１（２４．８ｇ、１２０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンジルアミン（１５．４８ｇ、１４４．４５ｍｍｏｌ、１５．７５ｍＬ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、２０℃下でトリエチルアミン（３６．５４ｇ、３６１．１２ｍｍｏｌ、５０．２６ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で２１時間攪拌した。完全に反応したら水（２５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）を加えて抽出した。有機相を遠心脱水した。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１）で精製して、化合物９－２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．９２（ｍ，３Ｈ）。
【化46】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．９２（ｍ，３Ｈ）。
【0085】
ステップ２：化合物９－３の合成
化合物９－２（５ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ナトリウムメトキシド（９．７６ｇ、１８０．６９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、９０℃で攪拌して１５時間反応させた。反応終了後、シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１）で精製して、化合物９－３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３。
【化47】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３。
【0086】
ステップ３：化合物９－４の合成
化合物９－３（３．２６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、クロロトリメチルシラン（５．２０ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ、６．０８ｍＬ、４ｅｑ）、ＮａＩ（７．１８ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、８０℃下で攪拌して１５時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを７に調整した。次に水（２０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出し、最後に有機相を合わせて、ロータリーエバポレーターで遠心脱水して粗生成物を得、シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３：１）で精製して化合物９－４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．５８（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．０８（ｍ，３Ｈ）。
【化48】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．５８（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．０８（ｍ，３Ｈ）。
【0087】
ステップ４：化合物９－６の合成
化合物９－４（２．２９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物９－５（２．７７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３７．７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２５２．２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、１１０℃下で攪拌して１３時間反応させた。反応終了後、溶液を濾過してロータリーエバポレーターで遠心脱水した。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して化合物９－６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１。
【化49】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１。
【0088】
ステップ５：化合物９－７の合成
化合物９－６（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲下で混合溶液にパラジウム炭素（１．５ｇ、純度１０％）を加えた。水素雰囲下で、６５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過して遠心脱水した。シリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して化合物９－７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【化50】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【0089】
ステップ６：化合物９の合成
化合物９－７（２００ｍｇ、６３０．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲下で、ドライアイス／エタノール浴の中で反応液を－７８℃に冷却して徐々にメチルリチウム（１．６Ｍ、５．９１ｍＬ、１５ｅｑ）を滴加した。滴加完了後、反応液を徐々に０℃に上げて３０分間攪拌した。反応終了後、０℃下で反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチして、水（５ｍＬ）で希釈してからＴＨＦ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心脱水して化合物９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），０．６７（ｓ，６Ｈ），０．６０（ｓ，６Ｈ）。
【化51】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），０．６７（ｓ，６Ｈ），０．６０（ｓ，６Ｈ）。
【0090】
実験例１：インビトロアルデヒド捕捉能力実験
１．実験目的及び手順
目的：ドライアイは目の内部で生じる炎症で、このような炎症が原因となって体内ではアルデヒドが生成され、このアルデヒドをすぐに排出させないと、炎症の症状を加速させて、ドライアイが悪化する。本実験では体内環境をシミュレートし、体内のアルデヒドに対する薬物の錯化能力で、好適な化合物を選んだ。
１．実験目的及び手順
目的：ドライアイは目の内部で生じる炎症で、このような炎症が原因となって体内ではアルデヒドが生成され、このアルデヒドをすぐに排出させないと、炎症の症状を加速させて、ドライアイが悪化する。本実験では体内環境をシミュレートし、体内のアルデヒドに対する薬物の錯化能力で、好適な化合物を選んだ。
【0091】
手順：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（３１０ｍｇ）をリン酸バッファー（１．２５ｍＬ）に溶解して溶液を調製した。
室温下で、反応フラスコにノニルアルデヒド（５．０ｍｇ、３２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリオレイン（３００ｍｇ）を加えて、そして前記調製溶液を加えた後、リノール酸（３００ｍｇ）を加え、最後に本発明の化合物（３２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含むジメチルスルホキシド（０．１５ｍＬ）溶液を加え、反応液を２０～２３℃で反応させた。
攪拌して反応させ、１０分間、１００分間、２００分間、３００分間の時に、それぞれ２分間静置して層化させた後、サンプリングして高速液体クロマトグラフィーで検出した。
室温下で、反応フラスコにノニルアルデヒド（５．０ｍｇ、３２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリオレイン（３００ｍｇ）を加えて、そして前記調製溶液を加えた後、リノール酸（３００ｍｇ）を加え、最後に本発明の化合物（３２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含むジメチルスルホキシド（０．１５ｍＬ）溶液を加え、反応液を２０～２３℃で反応させた。
攪拌して反応させ、１０分間、１００分間、２００分間、３００分間の時に、それぞれ２分間静置して層化させた後、サンプリングして高速液体クロマトグラフィーで検出した。
【0092】
サンプリング手順：ピペットで上層の乳化層から２５μＬ、下層の水相から５０μＬをサンプリングして、１ｍＬのメタノールを加えて希釈した。
【0093】
２．実験結果
ノニルアルデヒドが波長２５４ｎｍにおいてＵＶの吸収が弱く、錯体生成物の含有量に全体的な影響が小さいため、高速液体クロマトグラフィーの２５４ｎｍでの錯体生成物のパーセント含有量を比較することによって、化合物のアルデヒドに対する捕捉と錯化能力を検討した。図１及び表１を参照する。
ノニルアルデヒドが波長２５４ｎｍにおいてＵＶの吸収が弱く、錯体生成物の含有量に全体的な影響が小さいため、高速液体クロマトグラフィーの２５４ｎｍでの錯体生成物のパーセント含有量を比較することによって、化合物のアルデヒドに対する捕捉と錯化能力を検討した。図１及び表１を参照する。
【化52】
【表1】
【0094】
ＨＰＬＣ分析方法は、ＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－９５ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍ、又はＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－８０ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍであった。
具体的な条件は、ＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－８０ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍが以下のとおりである。
ＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－９５ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍが以下のとおりである。
具体的な条件は、ＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－８０ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍが以下のとおりである。
【表2-1】
【表2-2】
【0095】
化合物７を例とすると、３００分間反応した後、検出し、ＨＰＬＣ分析方法はＸＢＲＩＧＥ ２．５μｍ、３．０×１００ｍｍ ５－８０ＣＤ＿ＸＢＥＨ＿１２分＿０．８．ｌｃｍであり、
保持時間６．６８９分、６．７８７分、６．９６６分、７．１０２分が、１分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークで、
保持時間８．９０５分、９．０１０分、９．０７５分が２分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークであった。
保持時間６．６８９分、６．７８７分、６．９６６分、７．１０２分が、１分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークで、
保持時間８．９０５分、９．０１０分、９．０７５分が２分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークであった。
【0096】
特定の錯体生成物の２５４ｎｍでのパーセント含有量は前記保持時間での吸収ピークのパーセント含有量の和として算出され、即ち（１．８３９＋１．７１５＋１４．９９３＋１３．０２９）％＋（１．００４＋２．２１２＋１．２４７）％＝３６．０３９％であった。
【0097】
本発明の化合物による錯体生成物のパーセント含有量の詳細なＨＰＬＣデータは次の表２に示すとおりである。
【表2-3】
【0098】
実験例２：インビトロ評価
試験目的：化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０に対する阻害効果を研究した。
試験手順：化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害効果の研究で、ＣＹＰ４５０酵素源として混合ヒト肝臓ミクロソームを使用し、異なる濃度の化合物（１０、５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５ｍＭ）を５つのＣＹＰ酵素のプローブ基質（ＣＹＰ３Ａ４には２つの基質を用いた）及び補因子（ＮＡＤＰＨ）とインキュベートし、化合物の各ＣＹＰ酵素に対する阻害のＩＣ５０値を測定した。試験結果は以下のとおりである。
試験目的：化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０に対する阻害効果を研究した。
試験手順：化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害効果の研究で、ＣＹＰ４５０酵素源として混合ヒト肝臓ミクロソームを使用し、異なる濃度の化合物（１０、５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５ｍＭ）を５つのＣＹＰ酵素のプローブ基質（ＣＹＰ３Ａ４には２つの基質を用いた）及び補因子（ＮＡＤＰＨ）とインキュベートし、化合物の各ＣＹＰ酵素に対する阻害のＩＣ５０値を測定した。試験結果は以下のとおりである。
【表3】
【0099】
実験例３：化合物の薬物動態評価
実験１：
実験目的：ＳＤラットにおける被験化合物のインビボ５日毒性研究
実験材料：ＳＤラット（雄、２００～３００ｇ、７～９週齢、提供：上海霊暢）
実験手順：
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、ＳＤラットに２０ｍｇ／ｋｇで、連続５日で単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。１日目及び５日目の投与後から０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に全血サンプルを採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル１５μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質３００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験１：
実験目的：ＳＤラットにおける被験化合物のインビボ５日毒性研究
実験材料：ＳＤラット（雄、２００～３００ｇ、７～９週齢、提供：上海霊暢）
実験手順：
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、ＳＤラットに２０ｍｇ／ｋｇで、連続５日で単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。１日目及び５日目の投与後から０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に全血サンプルを採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル１５μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質３００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
【0100】
実験結果：
【表4】
【0101】
実験２：
実験目的：ビーグル犬における被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料：ビーグル犬（雄、８～１１ｋｇ、６か月以上、提供：瑪斯）
実験手順：
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、ビーグル犬に１ｍｇ／ｋｇの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４２４時間でそれぞれ全血を採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル２０μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験目的：ビーグル犬における被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料：ビーグル犬（雄、８～１１ｋｇ、６か月以上、提供：瑪斯）
実験手順：
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、ビーグル犬に１ｍｇ／ｋｇの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４２４時間でそれぞれ全血を採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル２０μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
【0102】
実験結果：
【表5】
【0103】
実験３：
実験目的：カニクイザルにおける被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料：カニクイザル（雄、２．５～４ｋｇ、２年以上、提供：海南金港）
実験手順：
被験化合物をサルに静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、カニクイザルに１ｍｇ／ｋｇの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間でそれぞれ全血を採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル２０μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験目的：カニクイザルにおける被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料：カニクイザル（雄、２．５～４ｋｇ、２年以上、提供：海南金港）
実験手順：
被験化合物をサルに静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、カニクイザルに１ｍｇ／ｋｇの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間でそれぞれ全血を採取して、３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル２０μＬと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬとを混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
【0104】
実験結果：
【表6】
【0105】
実験例４：インビボ薬物動態特性研究
実験目的：ラットへの点眼投与後の角膜と血漿中の薬物濃度比
実験材料：ＳＤラット（雄、２００～３００ｇ、７～９週齢、提供：上海霊暢）
実験手順：候補化合物の清澄溶液を調製し、ＳＤラットに点眼投与した。点眼投与溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液で、点眼液の薬物濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。１、４時間でそれぞれ角膜及び全血を採取した。角膜は１５ｍＭのリン酸バッファー（ＰＢＳ）：ＭｅｏＨ（２：１、ｖ：ｖ）バッファーでホモジネートし、全血サンプルは３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得た。血漿サンプル及びホモジネート液サンプル２０μＬをそれぞれ内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬと混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、異なる時刻に対し角膜及び血漿中の薬物濃度をそれぞれ検出して、角膜／血漿比を計算した。
実験目的：ラットへの点眼投与後の角膜と血漿中の薬物濃度比
実験材料：ＳＤラット（雄、２００～３００ｇ、７～９週齢、提供：上海霊暢）
実験手順：候補化合物の清澄溶液を調製し、ＳＤラットに点眼投与した。点眼投与溶媒は１０％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液で、点眼液の薬物濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。１、４時間でそれぞれ角膜及び全血を採取した。角膜は１５ｍＭのリン酸バッファー（ＰＢＳ）：ＭｅｏＨ（２：１、ｖ：ｖ）バッファーでホモジネートし、全血サンプルは３０００ｒで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得た。血漿サンプル及びホモジネート液サンプル２０μＬをそれぞれ内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質４００μＬと混合し、遠心分離して上清液を２μＬ採取してロードし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、異なる時刻に対し角膜及び血漿中の薬物濃度をそれぞれ検出して、角膜／血漿比を計算した。
【0106】
実験結果：
【表7】
【0107】
実験例５：インビボ薬力評価
試験目的：
スコポラミンの皮下注射でマウスにドライアイを誘発し、涙液測定及び角膜蛍光染色スコアで涙液の分泌減少と炎症浸潤を判明できる。しかもモデル作成の初期でモデルが所望の程度に達するかどうかを予測できる。
試験目的：
スコポラミンの皮下注射でマウスにドライアイを誘発し、涙液測定及び角膜蛍光染色スコアで涙液の分泌減少と炎症浸潤を判明できる。しかもモデル作成の初期でモデルが所望の程度に達するかどうかを予測できる。
【0108】
試験設計：
・ ２５匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの中から２０匹を選択し、ＰｒｏｖａｎｔｉｓかＥｘｃｅｌを用いて体重でランダムに４群に分け、各群は４匹の動物とし、群分け時は試験前の各動物の涙液測定及び角膜蛍光染色スコアを参照した。
・ 試験１～１２日目で、毎日にスコポラミン臭化水素酸塩を４回皮下注射（３±０．５ｈ）してドライアイマウスモデルを作成し、０．１ｍＬ／匹／回とした。
・ 試験１～１３日目で、毎日に動物に４回両目点眼投与（３±０．５ｈ）し、３μＬ／目（１３日目、群１は投与なし）。毎回のスコポラミン臭化水素酸塩皮下注射は点眼投与前に行われた（７日目及び１２日目は測定のため適用外）。
・ ２５匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの中から２０匹を選択し、ＰｒｏｖａｎｔｉｓかＥｘｃｅｌを用いて体重でランダムに４群に分け、各群は４匹の動物とし、群分け時は試験前の各動物の涙液測定及び角膜蛍光染色スコアを参照した。
・ 試験１～１２日目で、毎日にスコポラミン臭化水素酸塩を４回皮下注射（３±０．５ｈ）してドライアイマウスモデルを作成し、０．１ｍＬ／匹／回とした。
・ 試験１～１３日目で、毎日に動物に４回両目点眼投与（３±０．５ｈ）し、３μＬ／目（１３日目、群１は投与なし）。毎回のスコポラミン臭化水素酸塩皮下注射は点眼投与前に行われた（７日目及び１２日目は測定のため適用外）。
【0109】
モデル作成前に、７日目及び１２日目に全ての実験動物に涙液測定、角膜蛍光染色評点を行った。
【0110】
角膜蛍光染色評点基準：動物の角膜を５つのエリアに分け、それぞれが上エリア、下エリア、鼻側エリア、側頭側エリア及び中央エリアで、各エリアは０～３点で評点し、各エリアを評点して、片目のスコアは５つのエリアの点数の和であった。０点は染色なし、１点は軽微な染色で、点状で数量が５つ未満、２点は中程度の染色で、点状で斑状の染色なし、３点は高度の染色で明らかな斑状蛍光有り。
【0111】
７日目及び１２日目の全ての実験動物に対する涙液測定は２回目の投与から３０分間後に行い、７日目及び１２日目の全ての実験動物に対する角膜蛍光染色評点は３回目の投与から３０分間後に行った。
【0112】
【表8】
【0113】
結論：本実験の条件下で、全ての被験化合物が涙液の分泌及び角膜の炎症を改善しており、ドライアイの軽減効果が認められた。
【図1】
【図2】
【図3】
