▶ キャンサー ターゲテッド テクノロジー エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-28
(45)【発行日】2022-11-08
(54)【発明の名称】アルブミン結合ＰＳＭＡ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 223/20 20060101AFI20221031BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20221031BHJP
C07D 257/02 20060101ALI20221031BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20221031BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221031BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20221031BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20221031BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221031BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20221031BHJP
【ＦＩ】
C07D223/20 CSP
C07D487/04 150
C07D257/02
A61K31/55
A61P35/00
A61P13/08
A61K51/04 200
A61K51/04 100
A61K45/00
A61K47/54
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2019527426
(86)(22)【出願日】2017-11-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-12-12
(86)【国際出願番号】 US2017063182
(87)【国際公開番号】W WO2018098390
(87)【国際公開日】2018-05-31
【審査請求日】2020-11-20
(31)【優先権主張番号】62/425,810
(32)【優先日】2016-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508276774
【氏名又は名称】キャンサー ターゲテッド テクノロジー エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】バークマン， クリフォード
(72)【発明者】
【氏名】チョイ， シンディー
【審査官】中島 芳人
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０３０３２９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／０２８６６４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２４４１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／１０８１２５（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１９－５３５７２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５３１２４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Liolios, C. et al.，Novel Bispecific PSMA/GRPr Targeting Radioligands with Optimized Pharmacokinetics for Improved PET Imaging of Prostate Cancer，Bioconjugate Chemistry，2016年，27(3)，737-751
【文献】Shallal, Hassan M. et al.，Heterobivalent Agents Targeting PSMA and Integrin-αvβ3，Bioconjugate Chemistry ，2014年，25(2)，393-405
【文献】REGISTRY（STN)[online]，2013.03.03[検索日 2021.10.16]CAS登録番号 1422239-57-3
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化80】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり、ここで、前記キレート化剤が、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、またはデスフェリオキサミンであり；
Ｂは、以下の式の基：
【化8】
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
ｄおよびｅは、それぞれ独立して０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ １ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基であり；そして
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項2】
式（Ｉａ）【化81】
【請求項3】
式（Ｉｃ）【化83A】
【請求項4】
Ｌ２が、式【化86】
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい］；
または式
【化87】
または式
【化88】
【化89】
またはその組合せである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、式（Ｉｅ）【化90】
ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６または７である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
前記化合物が、式（Ｉｆ）【化91】
【請求項7】
前記化合物が、式（Ｉｇ）【化92】
ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６または７である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
前記化合物が、式（Ｉｈ）【化93】
【請求項9】
前記化合物が、式（Ｉｉ）【化94】
【請求項10】
前記化合物が、式（Ｉｊ）【化95】
ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６または７である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
前記キレート化剤が、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、８９Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、１１１Ｉｎ、２１２Ｐｂおよび２２３Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
各Ｒ２が水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が、【化96】
【化97】
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項15】
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景
発明の分野
本発明は、前立腺（prostrate）特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）への高い親和性および特異性を有する小分子、ならびに診断および治療目的のためにそれらを使用する方法に関する。
発明の分野
本発明は、前立腺（prostrate）特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）への高い親和性および特異性を有する小分子、ならびに診断および治療目的のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
関連技術の要旨
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん細胞の表面に加えて様々な固形腫瘍の新血管系でも特異的に過剰発現される。その結果、ＰＳＭＡは前立腺がんの検出および管理のための臨床バイオマーカーとして注目を集めている。一般的に、これらのアプローチは、画像化剤または治療剤を導くためにＰＳＭＡを特異的に標的にする抗体を利用する。例えば、前立腺がんの検出および画像化のためにＦＤＡの承認を得たＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（Ｃｙｔｏｇｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）は、キレート化された放射性同位体（インジウム１１１）を送達するために抗体を利用する。しかし、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ技術は死細胞の検出に限定され、したがってその臨床上の妥当性は疑わしいことが今では認識されている。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん細胞の表面に加えて様々な固形腫瘍の新血管系でも特異的に過剰発現される。その結果、ＰＳＭＡは前立腺がんの検出および管理のための臨床バイオマーカーとして注目を集めている。一般的に、これらのアプローチは、画像化剤または治療剤を導くためにＰＳＭＡを特異的に標的にする抗体を利用する。例えば、前立腺がんの検出および画像化のためにＦＤＡの承認を得たＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（Ｃｙｔｏｇｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）は、キレート化された放射性同位体（インジウム１１１）を送達するために抗体を利用する。しかし、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ技術は死細胞の検出に限定され、したがってその臨床上の妥当性は疑わしいことが今では認識されている。
【0003】
抗体を使用したがんの診断および療法の成功は、免疫原性および劣った血管透過性などの難題によって制限される。さらに、細胞表面標的に結合した大きな抗体は、近隣の細胞表面部位でさらなる抗体の以降の結合のための障壁を提示し、細胞表面標識化の低下をもたらす。
【0004】
診断または治療用の薬剤を送達する抗体のための細胞表面標的としての役割を果たすことに加えて、ＰＳＭＡのほとんど見落されている固有の特性は、その酵素活性である。つまり、ＰＳＭＡは、ジペプチドと同程度の小さい分子を認識し、プロセシングすることが可能である。この特性の存在にもかかわらず、新規の診断および治療用の戦略の開発の観点から、それはほとんど未踏である。ＰＳＭＡの標識された小分子阻害剤を使用して前立腺がん細胞を検出した結果を記載した文献に、２、３の近年の例がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の要旨
本明細書において、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が提供される。適当な治療剤による処置のために患者をモニタリングし、層化するために、診断薬を使用することができる。
本明細書において、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が提供される。適当な治療剤による処置のために患者をモニタリングし、層化するために、診断薬を使用することができる。
【0006】
したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
【化1】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）
の化合物を提供する。
【化2】
【0008】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｂ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化3】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0009】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｃ）
（式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化4】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0010】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｄ）
（式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化5】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、前述の態様の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞または腫瘍関連の血管系を画像化するための方法であって、前述の態様のいずれかの化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【0013】
本出願で引用される全ての公開文書は、それらの教示が本開示と矛盾しない範囲で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）
［式中
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ ２ は、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である化合物。
（項目２）
式（Ｉａ）
［式中
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ ２ は、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉｂ）
［式中
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｉｃ）
［式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（Ｉｄ）
［式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ １ が、
［式中、
Ｌ ２ は、－（ＣＨ ２ ） ｔ Ｎ（Ｈ）－ ＊ であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ ３ は、＃－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ ３ の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ ２ ） ｕ －または ＊＊ －ＣＨ ２ ＣＨ ２ －（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｎ －であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、 ＊＊ 末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ００ ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－であり、式中、各Ｒ ００ は独立して水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである］
である、項目１～５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｌ ２ が、式
の基［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい］；
または式
の基［中、ｏおよびｐは各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である］；
または式
の基、または式
の基［式中、ＸおよびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである］；
またはその組合せである、項目１～６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式（Ｉｅ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、式（Ｉｆ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、式（Ｉｇ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、式（Ｉｈ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式（Ｉｉ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式（Ｉｊ）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ＲがＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａまたはデスフェリオキサミンを含む、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
前記キレート化剤が、 ６６ Ｇａ、 ６８ Ｇａ、 ６４ Ｃｕ、 ８９ Ｚｒ、 １８６／１８８ Ｒｅ、 ８９ Ｙ、 ９０ Ｙ、 １７７ Ｌｕ、 １５３ Ｓｍ、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２２５ Ａｃ、 ２２７ Ｔｈ、 １１１ Ｉｎ、 ２１２ Ｐｂおよび ２２３ Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化する、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ １ が水素である、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ ２ が水素である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２０）
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための方法であって、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物または項目１９に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）
【化80】
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ ２ は、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である化合物。
（項目２）
式（Ｉａ）
【化81】
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ ２ は、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉｂ）
【化82】
Ｌ １ およびＬ ２ は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルまたは保護基である］
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｉｃ）
【化83】
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（Ｉｄ）
【化84】
を有する化合物であるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ １ が、
【化85】
Ｌ ２ は、－（ＣＨ ２ ） ｔ Ｎ（Ｈ）－ ＊ であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ ３ は、＃－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｕ －Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ ３ の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ ２ ） ｕ －または ＊＊ －ＣＨ ２ ＣＨ ２ －（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ｎ －であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、 ＊＊ 末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ００ ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｓ（Ｏ） ２ －、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－、－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ ００ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ００ ）－であり、式中、各Ｒ ００ は独立して水素またはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである］
である、項目１～５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｌ ２ が、式
【化86】
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい］；
または式
【化87】
または式
【化88】
【化89】
またはその組合せである、項目１～６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式（Ｉｅ）
【化90】
（項目９）
前記化合物が、式（Ｉｆ）
【化91】
（項目１０）
前記化合物が、式（Ｉｇ）
【化92】
（項目１１）
前記化合物が、式（Ｉｈ）
【化93】
（項目１２）
前記化合物が、式（Ｉｉ）
【化94】
（項目１３）
前記化合物が、式（Ｉｊ）
【化95】
（項目１４）
ＲがＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａまたはデスフェリオキサミンを含む、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
前記キレート化剤が、 ６６ Ｇａ、 ６８ Ｇａ、 ６４ Ｃｕ、 ８９ Ｚｒ、 １８６／１８８ Ｒｅ、 ８９ Ｙ、 ９０ Ｙ、 １７７ Ｌｕ、 １５３ Ｓｍ、 ２１２ Ｂｉ、 ２１３ Ｂｉ、 ２２５ Ａｃ、 ２２７ Ｔｈ、 １１１ Ｉｎ、 ２１２ Ｐｂおよび ２２３ Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化する、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ １ が水素である、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ ２ が水素である、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物が、
【化96】
【化97】
（項目１９）
項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２０）
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための方法であって、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物または項目１９に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【0014】
発明の詳細な説明
一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療薬として有用である化合物を提供する。
一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療薬として有用である化合物を提供する。
【0015】
第１の態様の実施形態Ｉ１には、構造式（Ｉ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【化6】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【0016】
第１の態様の実施形態Ｉ１には、構造式（Ｉａ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【化7】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【0017】
本発明の化合物および方法において有用な多数のアルブミン結合部分が当技術分野で公知であり、例えば、以下において開示および参照される部分が含まれる（その各々は参照により本明細書に組み込まれる）：Ghumanら、「Structural Basis of the Drug-binding Specificity of Human Serum Albumin」、Journal of Molecular Biology、３５３巻（１号）、２００５年１０月１４日、３８～５２頁；Carter, D.C.およびHo, J. X.（１９９４年）「Structure of serum albumin」、Adv. Protein Chem.、４５巻、１５３～２０３頁；Curry, S.（２００９年）「Lessons from the crystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin」、Drug Metab. Pharmacokinet.、２４巻、３４２～３５７頁；Kratochwil, N. A.ら（２００２年）「Predicting plasma protein binding of drugs: a new approach」、Biochem. Pharmacol.、６４巻、１３５５～１３７４頁；Zsilaら（２０１１年）「Evaluation of drug-human serum albumin binding interactions with support vector machine aided online automated docking」、Bioimformatics２７巻（１３号）、１８０６～１８１３頁；Elsadekら、J Control Release.、「Impact of albumin on drug delivery--new applications on the horizon」、２０１２年１月１０日；１５７巻（１号）：４～２８頁；Nematiら、「Assessment of Binding Affinity between Drugs and Human Serum Albumin Using Nanoporous Anodic Alumina Photonic Crystals」、Anal Chem.２０１６年６月７日；８８巻（１１号）：５９７１～８０頁；Larsen, M. T.ら、「Albumin-based drug delivery: harnessing nature to cure disease」、Mol Cell. Ther.、２０１６年、２月２７日；４巻：３頁；Howard, K. A.、「Albumin: the next-generation delivery technology」、Ther. Deliv.、２０１５年、３月；６巻（３号）：２６５～８頁；Sleep D.ら、「Albumin as a versatile platform for drug half-life extension」、Biochim. Biophys. Acta.、２０１３年、１２月；１８３０巻（１２号）：５５２６～３４頁；Sleep, D.、「Albumin and its application in drug delivery」、Expert Opin. Drug Deliv.、２０１５年、５月；１２巻（５号）：７９３～８１２頁；Qi, Jら、「Multidrug Delivery Systems Based on Human Serum Albumin for Combination Therapy with Three Anticancer Agents」、Mol. Pharm.、２０１６年、８月８日、印刷前の論文ＡＳＡＰ電子出版；Karimi M.ら、「Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems」、Expert Opin. Drug Deliv.、２０１６年、６月３日：１～１５頁、印刷前の論文ＡＳＡＰ電子出版；Gou, Y.ら、「Developing Anticancer Copper(II) Pro-drugs Based on the Nature of Cancer Cells and the Human Serum Albumin Carrier IIA Subdomain」、Mol. Pharm.、２０１５年、１０月５日；１２巻（１０号）：３５９７～６０９頁；Yang, F.ら、「Interactive associations of drug-drug and drug-drug-drug with IIA subdomain of human serum albumin」、Mol. Pharm.、２０１２年、１１月５日；９巻（１１号）：３２５９～６５頁；Agudelo, D.ら、「An overview on the delivery of antitumor drug doxorubicin by carrier proteins」、Int. J. Biol. Macromol.、２０１６年、７月；８８巻：３５４～６０頁；Durandin, N. A.ら、「Quantitative parameters of complexes of tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts with serum albumin: Relevance for the design of drug candidates」、J. Photochem. Photobiol. B.、２０１６年、７月１８日；１６２巻：５７０～５７６頁；Khodaei, A.ら、「Interactions Between Sirolimus and Anti-Inflammatory Drugs: Competitive Binding for Human Serum Albumin」、Adv. Pharm. Bull.、２０１６年、６月；６巻（２号）：２２７～３３頁；Gokara, M.ら、「Unravelling the Binding Mechanism and Protein Stability of Human Serum Albumin while Interacting with Nefopam Analogues: A Biophysical and Insilco approach」、J. Biomol. Struct. Dyn.、２０１６年、７月２５日：１～４４頁；Zhang, H.ら、「Affinity of miriplatin to human serum albumin and its effect on protein structure and stability」、Int. J. Biol. Macromol.、２０１６年、７月２２日；９２巻：５９３～５９９頁；Bijelic, A.ら、「X-ray Structure Analysis of Indazolium trans-[Tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019) Bound to Human Serum Albumin Reveals Two Ruthenium Binding Sites and Provides Insights into the Drug Binding Mechanism」、J. Med. Chem.、２０１６年、６月２３日；５９巻（１２号）：５８９４～９０３頁；Fasano, M.ら、「The Extraordinary Ligand Binding Properties of Human Serum Albumin」、Life、５７巻（１２号）：７８７～７９６頁。アルブミン結合性は、多くの公知の薬物、例えばワルファリン、ロラゼパムおよびイブプロフェンにおいても利用される。
【0018】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、二環式アルブミン結合部分、例えばPollaro, L.ら、「Bicyclic Peptides Conjugated to an Albumin-Binding Tag Diffuse Efficiently into Solid Tumors」Mol. Cancer Ther.２０１５年、１４巻、１５１～１６１頁に記載されるものであってよい。
【0019】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、アルブミン結合性Ｆａｂ、例えばDennis, M. S.ら、「Imaging Tumors with an Albumin-Binding Fab, a Novel Tumor-Targeting Agent」Cancer Res.２００７年、６７巻、２５４～２６１頁に記載されるものであってよい。
【0020】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、エバンスブルー色素、例えばJacobson, O.ら「Albumin-Binding Evans Blue Derivatives for Diagnostic Imaging and Production of Long-Acting Therapeutics」Bioconjugate Chem.、２０１６年、２７巻（１０号）、２２３９～２２４７頁；および、Chen, H.ら「Chemical Conjugation of Evans Blue Derivative: A Strategy to Develop Long-Acting Therapeutics through Albumin Binding」Theranostics.、２０１６年６巻（２号）、２４３～２５３頁に記載されるものであってよい。
【0021】
本発明による一部の実施形態では、Ｂは
である。
【化8】
【0022】
実施形態Ｉ２には、式（Ｉｂ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【化9】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【0023】
実施形態Ｉ３には、式（Ｉｃ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【化10】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【0024】
実施形態Ｉ４には、式（Ｉｄ）
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【化11】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【0025】
二価の連結基には、式、－（Ｃ０～Ｃ１０アルキル－Ｑ）０～１－Ｃ０～Ｃ１０アルキル－の基が含まれ、式中、Ｑは、結合、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；各アルキル基の１以下のメチレンは、必要に応じて、独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ００）－、－Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－によって置き換えられ、式中、各Ｒ００は、独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0026】
二価の連結基には、１～１０残基の天然および非天然のアミノ酸を含むペプチドを含めることもできる。
【0027】
実施形態Ｉ５では、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊の印を付けた末端がキレート化剤に結合している）：
（ａ）＊－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）である）；
（ｂ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、
ｍは、１～８であり；
各Ｒ１は、独立して天然または非天然アミノ酸の側鎖であり（例えば、各Ｒ１は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、１、２、３、４または５個のＲ１１基によって必要に応じて置換され、各Ｒ１１は、独立してハロ、シアノ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｎ（Ｒ１２）２またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２は、独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり）；
各Ｒ２は、独立して水素であるか、または同じ残基の中のＲ１と一緒にヘテロシクリル（例えば、５員を有する）を形成する）；
（ｃ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは１～３０である（例えば、ｐは１～７である））（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｄ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒおよびｑは、各々独立して０～３０（例えば、０～２０；または０～１０、または０～６、または１～６）である）
（例えば、－（Ｃ（Ｏ）－フェニル－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｑは１～６である）；
または－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ）－＊（式中、ｒおよびｑは各々独立して０～６であるか；
またはフェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
におけるように；または例えばｒが０であり、ｑが２である場合の４－アミノエチル安息香酸
におけるように、互いにパラである）；または
（ｅ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｆ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｇ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｖ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｈ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｉ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｖ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｊ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｋ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｌ）
（式中、
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；ならびに
（ｍ）前述のものの組合せ（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）、例えば：
（ｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｉｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である）；
（ｉｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｉｘ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｘｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｘｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｎは４であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｘｉｖ）共有結合
のうちの１つから選択される。
（ａ）＊－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）である）；
（ｂ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、
ｍは、１～８であり；
各Ｒ１は、独立して天然または非天然アミノ酸の側鎖であり（例えば、各Ｒ１は、独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１～Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、１、２、３、４または５個のＲ１１基によって必要に応じて置換され、各Ｒ１１は、独立してハロ、シアノ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｎ（Ｒ１２）２またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２は、独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり）；
各Ｒ２は、独立して水素であるか、または同じ残基の中のＲ１と一緒にヘテロシクリル（例えば、５員を有する）を形成する）；
（ｃ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは１～３０である（例えば、ｐは１～７である））（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｄ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒおよびｑは、各々独立して０～３０（例えば、０～２０；または０～１０、または０～６、または１～６）である）
（例えば、－（Ｃ（Ｏ）－フェニル－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｑは１～６である）；
または－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ）－＊（式中、ｒおよびｑは各々独立して０～６であるか；
またはフェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
【化12】
【化13】
（ｅ）
【化14】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｆ）
【化15】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｇ）
【化16】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｖ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｈ）
【化17】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｉ）
【化18】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｖ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｊ）
【化19】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｋ）
【化20】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；
（ｌ）
【化21】
Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）－＊であり、式中、ｔは１～３０であり；
Ｌ３は、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－、＃－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－、＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）－または＃－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｕ－Ｚ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、－（ＣＨ２）ｕ－または＊＊－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは１～２０（例えば、４～１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１～３０であり；
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－、－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）－であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである）；ならびに
（ｍ）前述のものの組合せ（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）、例えば：
（ｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｉｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｉｉｉ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である）；
（ｉｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｉｘ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｘｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）０～１－ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｘｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｎは４であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｘｉｖ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【0028】
実施形態Ｉ５ａでは、二価の連結基は以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｘｖ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは１～７である（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊））；
（ｘｖｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒは０～６（例えば、０～３、または０～２、または０、または１、または２、または１～６）であり、ｑは１～６（例えば、１～３、または１～２、または１、または２）である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
におけるように；または例えばｒが０であり、ｑが２である場合の４－アミノエチル安息香酸
におけるように、互いにパラである）；または
（ｘｖｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｖｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｘ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－）；
（ｘｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
（ｘｖ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは１～７である（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊））；
（ｘｖｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒは０～６（例えば、０～３、または０～２、または０、または１、または２、または１～６）であり、ｑは１～６（例えば、１～３、または１～２、または１、または２）である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
【化22】
【化23】
（ｘｖｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｖｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｘ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－）；
（ｘｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【0029】
実施形態Ｉ５ｂでは、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｘｘｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは４～６である（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊））；
（ｘｘｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒは０～６であり、ｑは１～３である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
におけるように；または例えばｑが２である場合の４－アミノエチル安息香酸
におけるように、互いにパラである）；または
（ｘｘｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、またはｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｉｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｖ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｘｘｖｉ）共有結合
のうちの１つから選択される。
（ｘｘｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐは４～６である（例えば、６－アミノヘキサン酸、すなわち－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊））；
（ｘｘｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇは－Ｎ（Ｈ）－であり、ｒは０～６であり、ｑは１～３である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｑが１である場合の４－アミノメチル安息香酸
【化24】
【化25】
（ｘｘｉｉｉ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、またはｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｉｖ）－（Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｒ－フェニル－（Ｇ）０～１－（ＣＨ２）ｑ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－（Ｃ（Ｏ））０～１－ＮＨ）－＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｖ）－（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ－）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊）；
（ｘｘｖｉ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【0030】
実施形態Ｉ５ｃでは、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｉ）－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊；
（ｉｉ）
（ｉｉｉ）
（ｉｖ）
（ｖ）
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊；
（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－；
（ｉｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
（ｉ）－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ－＊；
（ｉｉ）
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
（ｖｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－；
（ｉｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【0031】
実施形態Ｉ６では、Ｌ１は、式Ｌ１Ａ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｙ－Ｃ（Ｏ）－の部分であり、式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１Ａは、二価の連結基である。
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１Ａは、二価の連結基である。
【0032】
実施形態Ｉ６ａでは、化合物は、ｙが以下の群（１ａ）～（１ｘ）：
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ６を有する。
【表1】
【0033】
実施形態Ｉ７では、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａは、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ６を有する。
【化30】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａは、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ６を有する。
【0034】
実施形態Ｉ７ａでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－である、実施形態Ｉ７を有する。
【0035】
実施形態Ｉ７ｂでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【化31】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【0036】
実施形態Ｉ７ｃでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－である、実施形態Ｉ７ｂを有する。
【0037】
実施形態Ｉ７ｄでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【化32】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【0038】
実施形態Ｉ７ｅでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－である、実施形態Ｉ７ｄを有する。
【0039】
実施形態Ｉ７ｆでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【化33】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【0040】
実施形態Ｉ７ｇでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－である、実施形態Ｉ７ｆを有する。
【0041】
実施形態Ｉ７ｈでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【化34】
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【0042】
実施形態Ｉ７ｉでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７ｈを有する。
【化35】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７ｈを有する。
【0043】
実施形態Ｉ７ｊでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【化36】
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【0044】
実施形態Ｉ７ｋでは、化合物は、ｗが以下の群（４ａ）～（４ｐ）：
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ７ａ～Ｉ７ｊのいずれかを有する。
【表2】
【0045】
実施形態Ｉ７ｌでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
である、実施形態Ｉ７を有する。
【化37】
【0046】
実施形態Ｉ７ｍでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
である、実施形態Ｉ７を有する。
【化38】
【0047】
実施形態Ｉ７ｎでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
である、実施形態Ｉ７を有する。
【化39】
【0048】
実施形態Ｉ８では、Ｌ２は、式
の基（式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ・（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい）；
または式
の基（式中、ｏおよびｐは、各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である）；
または式
の基、または式
の基（式中、ＸおよびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである）；
またはその組合せである。
【化40】
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ・（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい）；
または式
【化41】
または式
【化42】
【化43】
またはその組合せである。
【0049】
実施形態Ｉ８ａでは、化合物は、ｍが以下の群（２ａ）～（２ｏ）：
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ８を有する。
【表3】
【0050】
実施形態Ｉ８ｂでは、化合物は、各ｎ、ｏおよびｐが以下の群（３ａ）～（３ｘ）のうちの１つ：
から独立して選択される、実施形態Ｉ８またはＩ８ａのもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【表4】
【0051】
実施形態Ｉ８ｃでは、化合物は、Ｌ２が、式
を有する、実施形態Ｉ８を有する。
【化44】
【0052】
実施形態Ｉ９では、本開示は、式（Ｉｅ）
の化合物を提供する。
【化45】
【0053】
実施形態Ｉ１０では、本開示は、式（Ｉｆ）
の化合物を提供する。
【化46】
【0054】
実施形態Ｉ１１では、本開示は、式（Ｉｇ）
の化合物を提供する。
【化47】
【0055】
実施形態Ｉ１２では、本開示は、式（Ｉｈ）
の化合物を提供する。
【化48】
【0056】
実施形態Ｉ１３では、本開示は、式（Ｉｉ）
の化合物を提供する。
【化49】
【0057】
実施形態Ｉ１４では、本開示は、式（Ｉｊ）
の化合物を提供する。
【化50】
【0058】
実施形態Ｉ１５では、化合物は、Ｒが、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤である、実施形態Ｉ１～Ｉ１４のいずれかを有する。キレート化剤は、当技術分野で公知である任意のキレーターを含むことができ、例えば、Parusら、「Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu」、Curr Radiopharm.２０１５年；８巻（２号）：８６～９４頁；Waenglerら、「Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences」、Mini Rev Med Chem.２０１１年１０月；１１巻（１１号）：９６８～８３頁；Liu、「Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides」、Adv Drug Deliv Rev.２００８年９月；６０巻（１２号）：１３４７～１３７０頁を参照されたい。具体例には、例えば：
およびその誘導体が含まれる。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【0059】
例えば、実施形態Ｉ１５ａでは、Ｒは、その４つのカルボン酸基のいずれかを通して結合されるＤＯＴＡ：
であってよい。
【化51】
【0060】
実施形態Ｉ１５ｂでは、Ｒは、
であってよい。
【化52】
【0061】
実施形態Ｉ１５ｃでは、Ｒは、
であってよい。
【化53】
【0062】
実施形態Ｉ１５ｄでは、Ｒは、
であってよい。
【化54】
【0063】
実施形態Ｉ１５ｅでは、Ｒは、
であってよい。
【化55】
【0064】
実施形態Ｉ１５ｆでは、Ｒは、
であってよい。
【化56】
【0065】
実施形態Ｉ１５ｇでは、Ｒは、
であってよい。
【化57】
【0066】
実施形態Ｉ１５ｈでは、Ｒは、
であってよい。
【化58】
【0067】
実施形態Ｉ１５ｉでは、Ｒは、
であってよい。
【化59】
【0068】
実施形態Ｉ１５ｊでは、Ｒは、
であってよい。
【化60】
【0069】
実施形態Ｉ１５ｋでは、Ｒは、
であってよい。
【化61】
【0070】
実施形態Ｉ１５ｌでは、Ｒは、
であってよい。
【化62】
【0071】
実施形態Ｉ１５ｍでは、Ｒは、
であってよい。
【化63】
【0072】
実施形態Ｉ１５ｎでは、Ｒは、
であってよい。
【化64】
【0073】
実施形態Ｉ１５ｏでは、Ｒは、
であってよい。
【化65】
【0074】
実施形態Ｉ１５ｐでは、Ｒは、
であってよい。
【化66】
【0075】
実施形態Ｉ１５ｑでは、Ｒは、
であってよい。
【化67】
【0076】
実施形態Ｉ１５ｒでは、Ｒは、
であってよい。
【化68】
【0077】
実施形態Ｉ１５ｓでは、Ｒは、
であってよい。
【化69】
【0078】
実施形態Ｉ１５ｔでは、Ｒは、
であってよい。
【化70】
【0079】
実施形態Ｉ１５ｕでは、Ｒは、
であってよい。
【化71】
【0080】
必要に応じて、文献の手順を使用してさらなる二官能性キレーターも容易に調製することができる。
【0081】
実施形態Ｉ１６
＊では、前述の化合物の各々は、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、８９Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、１１１Ｉｎ、２１２Ｐｂおよび２２３Ｒａから選択される、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0082】
実施形態Ｉ１６では、前述の化合物の各々は、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａから選択される、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0083】
実施形態Ｉ１６ａでは、前述の化合物の各々は、８９Ｚｒである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0084】
実施形態Ｉ１６ｂでは、前述の化合物の各々は、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体、すなわち６４Ｃｕでキレート化することができる。
【0085】
実施形態Ｉ１６ｃでは、前述の化合物の各々は、６８Ｇａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0086】
実施形態Ｉ１６ｄでは、前述の化合物の各々は、１８６／１８８Ｒｅである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0087】
実施形態Ｉ１６ｅでは、前述の化合物の各々は、９０Ｙである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0088】
実施形態Ｉ１６ｆでは、前述の化合物の各々は、１７７Ｌｕである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0089】
実施形態Ｉ１６ｇでは、前述の化合物の各々は、１５３Ｓｍである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0090】
実施形態Ｉ１６ｈでは、前述の化合物の各々は、２１３Ｂｉである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0091】
実施形態Ｉ１６ｉでは、前述の化合物の各々は、２２５Ａｃである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0092】
実施形態Ｉ１６ｊでは、前述の化合物の各々は、２２７Ｔｈである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0093】
実施形態Ｉ１６ｋでは、前述の化合物の各々は、２２３Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0094】
実施形態Ｉ１６ｌでは、前述の化合物の各々は、６６Ｇａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0095】
実施形態Ｉ１６ｍでは、前述の化合物の各々は、８９Ｙである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0096】
実施形態Ｉ１６ｎでは、前述の化合物の各々は、２１２Ｂｉである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0097】
実施形態Ｉ１６ｏでは、前述の化合物の各々は、１１１Ｉｎである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0098】
実施形態Ｉ１６ｐでは、前述の化合物の各々は、２１２Ｐｂである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【0099】
実施形態Ｉ１７では、化合物は、Ｒ１およびＲ２が、群（５ａ）～（５ｏ）のうちの１つから各々独立して選択される、実施形態Ｉ１～Ｉ１６ｊのいずれかを有する：
（５ａ）水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｂ）水素またはＣ１～Ｃ６アルキル。
（５ｃ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｄ）Ｃ１～Ｃ６アルキル
（５ｅ）水素または保護基。
（５ｆ）水素。
（５ｇ）保護基。
（５ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルまたはｎ－ヘキシルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｊ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｋ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｌ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチルまたはエチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｍ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがメチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｎ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがエチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｇ）のいずれか。
（５ａ）水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｂ）水素またはＣ１～Ｃ６アルキル。
（５ｃ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｄ）Ｃ１～Ｃ６アルキル
（５ｅ）水素または保護基。
（５ｆ）水素。
（５ｇ）保護基。
（５ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルまたはｎ－ヘキシルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｊ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｋ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｌ）Ｃ１～Ｃ６アルキルが、メチルまたはエチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｍ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがメチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｎ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがエチルである、群（５ａ）～（５ｄ）のいずれか。
（５ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルがｔｅｒｔ－ブチルである、群（５ａ）～（５ｇ）のいずれか。
【0100】
本明細書で使用される「保護基」には、必要に応じて置換されたベンジル、ｔ－ブチルエステル、アリルエステル、アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ならびにGreene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版（参照により組み込まれる）に記載されるアミノ、カルボン酸およびリン酸保護基が限定されずに含まれる。一部の実施形態では、Ｒ１はカルボン酸保護基（例えば、メチルまたはｔ－ブチルエステル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は窒素保護基（例えば、Ｂｏｃまたはベンジル）である。
【0101】
必要に応じて、ベンジル基には、非置換ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｏ－ニトロベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、ｐ－ブロモベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，６－ジメトキシベンジル、４－（メチルスルフィニル）ベンジル、４－スルホベンジル、４－アジドメトキシベンジル、およびピペロニル、ならびにGreene's Protective Groups in Organic Synthesis（その関連部分は参照により組み込まれる）に開示されている、カルボン酸およびリン酸のためのベンジル保護基が限定されずに含まれる。
【0102】
実施形態Ｉ１８では、式（Ｉ）の化合物は、以下のもの：
またはその薬学的に許容される塩から選択することができる。
【化72】
【化73】
【0103】
実施形態Ｉ１９では、本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0104】
実施形態Ｉ２０では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物を画像化することをさらに含むことができる。画像化は、当技術分野で公知の任意のＰＥＴ画像化技術で実行することができる。
【0105】
この態様の実施形態ＩＩ１では、本開示は、式（ＩＩ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５であり；
ＲＧは、－ＮＨ２、または
であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である。
【化74】
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５であり；
ＲＧは、－ＮＨ２、または
【化75】
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは保護基である。
【0106】
実施形態ＩＩ１ａでは、ＲＧは－ＮＨ２である。
【0107】
実施形態ＩＩ１ｂでは、ＲＧは
である。
【化76】
【0108】
実施形態ＩＩ２では、化合物は、ＲＧ－Ｌ１－が式ＬＲＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｙ－Ｃ（Ｏ）－を有し、式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ＬＲＧは、
である、実施形態ＩＩ１を有する。
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ＬＲＧは、
【化77】
【0109】
実施形態ＩＩ３では、実施形態ＩＩ１～ＩＩ１ｂまたはＩＩ２におけるｙは、群（１ａ）～（１ｘ）のうちの１つから選択される。
【0110】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）による化合物を調製するための方法を提供する。本発明による化合物は、業界認定の技術を下で開示されるものに類似した方法と組み合わせて使用することによって作製することができる。
定義
定義
【0111】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏである細胞を指すものである。一部の実施形態では、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であってよい。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物の中の細胞であってよい。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物の中の生きている細胞である。
【0112】
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＰＳＭＡを化合物と「接触させる」ことは、ヒトなどの個体または患者への本明細書に記載される化合物の投与、ならびに、例えば、ＰＳＭＡを含有する細胞のまたは精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
【0113】
本明細書で使用する場合、互換的に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【0114】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩と溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩には、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中ｎは０～４である）などの酸の塩が含まれる。無毒の医薬用塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。当業者は、各種の無毒の薬学的に許容される付加塩を認識する。
【0115】
例えば関節内（intraarticular）（関節内（in the joints））、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による非経口投与のために適する医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を予定レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる、水性および非水性の等張性無菌注射溶液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含むことができる、水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。組成物は、例えば、静脈内注入、経口的、局所的、腹腔内、膀胱内またはクモ膜下腔内に投与することができる。
【0116】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１～１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルが限定されずに含まれる。「アルキル」基が２つの他の部分の間の連結基である場合には、それは直鎖または分枝鎖であってもよく；例には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－が限定されずに含まれる。
【0117】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６または７員環であり、ここで、環は飽和または不飽和であるが、芳香族でない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有することができる。６または７員環は、ゼロ、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に連結される。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが限定されずに含まれる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分の中に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に連結される。二環式ヘテロシクリルの代表例には、限定されずに、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、各々独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって必要に応じて置換される。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニル、５または６員の単環式ヘテロシクリル、あるいは５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５または６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、各々独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって必要に応じて置換される。
【0118】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【0119】
本明細書で使用する用語「飽和」は、参照される化学構造がいかなる多重炭素－炭素結合も含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが含まれる。
【0120】
本明細書で使用する用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【0121】
本明細書で使用する用語「不飽和」は、参照される化学構造が少なくとも１つの多重炭素－炭素結合を含有するが、芳香族でないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【実施例】
【0122】
（実施例１：合成例）
【化78】
【化79】