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特許7170368疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、及び疾患リスク評価プログラム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-11-04
(45)【発行日】2022-11-14
(54)【発明の名称】疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、及び疾患リスク評価プログラム
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20221107BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20221107BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
G01N33/50 T
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2022539503
(86)(22)【出願日】2021-07-27
(86)【国際出願番号】 JP2021027776
(87)【国際公開番号】W WO2022025069
(87)【国際公開日】2022-02-03
【審査請求日】2022-08-03
(31)【優先権主張番号】P 2020127010
(32)【優先日】2020-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】520280324
【氏名又は名称】株式会社シンクメディカル
(74)【代理人】
【識別番号】100180644
【弁理士】
【氏名又は名称】▲崎▼山 博教
(72)【発明者】
【氏名】岡上 武
【審査官】白形 優依
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／０１９９７６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１２－１９４１７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２０／０９６０４３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／２２０８３３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／０４３６１７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】POYNARD, T. et al.，The diagnostic value of biomarkers (Steato Test) for the prediction of liver steatosis，Comparative Hepatology，2005年12月23日，Vol.4, Article number: 10，pp.1-14
【文献】FIALOKE, S. et al.，Application of Machine Learning Methods to Predict Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) in Non-Alcoh，AMIA Annual Symposium Proceedings Archive，2018年12月05日，pp.430-439
【文献】ATABAKI-PASDAR, N. et al.，Predicting and elucidating the etiology of fatty liver disease: A machine learning modeling and vali，PLOS MEDLINE，2020年06月19日，Vol.17, No.6，pp.1-27
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／４８ － ３３／９８
Ｇ０６Ｎ ５／００ － ５／０４
Ｇ１６Ｈ ５０／００ － ５０／８０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
医中誌ＷＥＢ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データ、（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、各種疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成する、推定モデル生成ステップと、被験者の（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データを取得するデータ取得ステップと、
前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに前記データ取得ステップにて取得したデータを入力し、前記被験者の各種疾患リスク度を推論する、リスク度評価ステップと、
を有し、
前記推定モデル生成ステップは、
前記（ａ）属性データ、前記（ｂ）身体所見データおよび前記（ｃ）血液検査データからインデックスデータを生成する前処理と、
前記（ａ）属性データ、前記（ｂ）身体所見データおよび前記（ｃ）血液検査データと、前記前処理にて算出したインデックスデータとを入力層として機械学習させる本処理と、
を含む、
疾患リスク評価方法。
【請求項2】
前記被験者の肝疾患に関するリスク度を推論する、請求項１に記載の疾患リスク評価方法。
【請求項3】
前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、非アルコール性脂肪肝のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含む属性データ、（ｂ）身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種を含む血液検査データを入力し、前記被験者の非アルコール性脂肪肝のリスク度を推論する、
請求項２に記載の疾患リスク評価方法。
【請求項4】
前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、４型コラーゲンを含むデータ、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、肝繊維化レベルを推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含む属性データ、（ｂ）身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、４型コラーゲンを含む血液検査データ、を入力し、前記被験者の肝繊維化レベルを推論する、
請求項２に記載の疾患リスク評価方法。
【請求項5】
前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、ＡＩＭを含むデータ、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、肝臓がんのリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種を含む属性データ、（ｂ）身長及び体重から選ばれた少なくとも１種を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、ＡＩＭを含む血液検査データ、を入力し、前記被験者の肝臓がんのリスク度を推論する、
請求項２に記載の疾患リスク評価方法。
【請求項6】
（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データ、（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、各種疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成する、推定モデル生成部と、被験者の（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データを取得するデータ取得部と、
前記推定モデル生成部にて生成された前記推定モデルに前記データ取得部にて取得したデータを入力し、前記被験者の各種疾患のリスク度を推論する、リスク度評価部と、
を有し、
前記推定モデル生成部は、
前記（ａ）属性データ、前記（ｂ）身体所見データおよび前記（ｃ）血液検査データからインデックスデータを生成する前処理と、
前記（ａ）属性データ、前記（ｂ）身体所見データおよび前記（ｃ）血液検査データと、前記前処理にて算出したインデックスデータとを入力層として機械学習させる本処理と、
を実行して前記推定モデルを生成できること、
を特徴とする、疾患リスク評価装置。
【請求項7】
請求項６に記載の疾患リスク評価装置の機能をコンピュ－タに実現させるための疾患リスク評価プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、肝疾患等の疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、及び脂肪性肝疾患リスク評価プログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
従来、非侵襲性であって、非アルコ－ル性脂肪肝疾患等の肝疾患の病態を判別する方法を提供することを目的として、下記特許文献１に開示されているような方法が提供されている。下記特許文献１の方法は、被験者から採取された血液に含まれる、マーカー分子の量を測定する工程と、同一の群の上記マーカー分子の量に基づいて算出される規格化スコアから指標値を求める工程と、指標値が、基準値よりも大きい場合に、被験者がＮＡＳＨを罹患している可能性があると判定する工程と、を含むものとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】国際公開第２０１６／１６３５３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
ここで、上記特許文献１に開示されているような方法は、脂肪性肝疾患リスクを評価するための方法として有望なものであるが、例えば肝生検による確定診断の代替等として用いるためには、更なる精度の向上を図ることが望ましい。
【0005】
そこで本発明は、肝疾患等のリスクをより一層精度良く評価可能な疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、及び疾患リスク評価プログラムの提供を目的とした。
【課題を解決するための手段】
【0006】
（１）上述した課題を解決すべく提供される本発明の疾患リスク評価方法は、（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検検査データ、（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、各種疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成する、推定モデル生成ステップと、被験者の（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データを取得するデータ取得ステップと、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに前記データ取得ステップにて取得したデータを入力し、前記被験者の各種疾患リスク度を推論する、リスク度評価ステップと、を有する。
【0007】
本発明の疾患リスク評価方法は、推定モデル生成ステップにおいて、血液検査データに加えて、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データ、医師の診断結果を学習モデルとし、機械学習によって各種疾患のリスク度を推定するための推定モデルを生成する。本発明の疾患リスク評価方法は、このような推定モデルに基づき、被験者の血液検査データだけでなく、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データを加味して各種疾患のリスク度を推論、評価するため、従来技術の方法に比べて疾患のリスクをより一層精度良く評価できる。
【0008】
（２）上述した課題を解決すべく提供される本発明の疾患リスク評価装置は、（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データ、（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、各種疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成する、推定モデル生成部と、被験者の（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見データ、（ｃ）血液検査データを取得するデータ取得部と、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに前記データ取得ステップにて取得したデータを入力し、前記被験者の各種疾患のリスク度を推論する、リスク度評価部と、を有する。
【0009】
本発明の疾患リスク評価装置は、推定モデル生成部により、血液検査データに加えて、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データ、医師の診断結果を学習モデルとし、機械学習によって各種疾患のリスク度を推定するための推定モデルを生成することができる。また、データ取得部が、被験者の血液検査データだけでなく、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データを取得する。さらに、推定モデル生成部により生成された推定モデル、及びデータ取得部により取得された被験者のデータに基づき、リスク度評価部が各種疾患のリスク度を評価することができる。従って、本発明の疾患リスク評価装置によれば、従来技術の方法に比べて各種疾患のリスクをより一層精度良く評価できる。
【0010】
（３）上述した課題を解決すべく提供される本発明の疾患リスク評価プログラムは、上記（２）に係る疾患リスク評価装置の機能をコンピュ－タに実現させるためのものである。
【0011】
かかる構成によれば、コンピュ－タを用いて各種疾患のリスクを評価することが可能となり、評価精度や処理速度の向上を図ることができる。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、脂肪性肝疾患等の疾患リスクをより一層精度良く評価可能な疾患リスク評価方法、肝疾患リスク評価装置、及び肝疾患リスク評価プログラムの提供を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】訓練と検証のためのＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの構造（ＮＡＦＬＤスクリ－ニングのためのＡＩシステム）を示す図である。
【図2】トレ－ニングと検証のためのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの構造（ＮＡＳＨにおける肝線維症の病期を同定するためのＡＩシステム）を示す図である。
【図3】ＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅとＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅで診断しえた進行ＮＡＳＨの一例である。
【図4】Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断精度と関連ＮＩＴ６件との比較例を示す図である。
【図5】発明を実施するための形態において参照される表１を示したものである。
【図6】発明を実施するための形態において参照される表２を示したものである。
【図7】発明を実施するための形態において参照される表３を示したものである。
【図8】発明を実施するための形態において参照される表４を示したものである。
【図9】発明を実施するための形態において参照される表５の一部を示したものである。
【図10】発明を実施するための形態において参照される表５の一部を示したものである。
【図11】発明を実施するための形態において参照される表５の一部を示したものである。
【図12】発明を実施するための形態において参照される表６を示したものである。
【図13】発明を実施するための形態において参照される表７を示したものである。
【図14】本発明の一実施形態にかかる脂肪性肝疾患評価装置の構成を示したブロック図である。
【図15】発明を実施するための形態に係る説明の第１ペ－ジを示したものである。
【図16】発明を実施するための形態に係る説明の第２ペ－ジを示したものである。
【図17】発明を実施するための形態に係る説明の第３ペ－ジを示したものである。
【図18】発明を実施するための形態に係る説明の第４ペ－ジを示したものである。
【図19】発明を実施するための形態に係る説明の第５ペ－ジを示したものである。
【図20】発明を実施するための形態に係る説明の第６ペ－ジを示したものである。
【図21】発明を実施するための形態に係る説明の第７ペ－ジを示したものである。
【図22】発明を実施するための形態に係る説明の第８ペ－ジを示したものである。
【図23】発明を実施するための形態に係る説明の第９ペ－ジを示したものである。
【図24】発明を実施するための形態に係る説明の第１０ペ－ジを示したものである。
【図25】発明を実施するための形態に係る説明の第１１ペ－ジを示したものである。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の疾患リスク評価方法は、（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）血液検査データ、（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、各種疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成する、推定モデル生成ステップと、被験者の（ａ）属性データ、（ｂ）身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）血液検査データを取得するデータ取得ステップと、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに前記データ取得ステップにて取得したデータを入力し、前記被験者の各種疾患リスク度を推論する、リスク度評価ステップと、を有する。
【0015】
推定モデル作成時に利用する属性データ、被験者の各種疾患リスク度を推論する際に利用する属性データとしては、性別、年齢の他、病歴や基礎疾患の有無、国籍等が挙げられる。推定モデル作成時に利用する身体所見データ、被験者の各種疾患リスク度を推論する際に利用する身体所見データとしては、身長や体重の他、血圧、胴囲、視力、聴力、体脂肪率、座高、頭囲、胸囲、超音波および磁気共鳴による硬度・エラストグラフィ、各種部位のＸ線画像やＣＴ画像、ＭＲＩ画像等が挙げられる。推定モデル作成時に利用する血液検査データ、被験者の各種疾患リスク度を推論する際に利用する血液検査データとしては、ＡＳＴ（ＧＯＴともいう）、ＡＬＴ（ＧＰＴともいう）、γ－ＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧ、Ａｌｂ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＨｂＡ１ｃ、ＡＬＰ、ＣｈＥ、４型コラーゲン（特にＩＶ型コラーゲン・７Ｓ）、Ｔｏｔａｌ－ＡＩＭ、Ｆｒｅｅ－ＡＩＭ等が挙げられる。
【0016】
本発明の疾患リスク評価方法においては、被験者の肝疾患に関するリスク度を推論することができる。具体的には、被験者の非アルコール性脂肪肝、肝繊維化（肝炎、肝硬変）、肝臓がん等の肝疾患に関するリスクレベルを推論することができる。
【0017】
本発明の疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、疾患リスク評価プログラムは、非アルコール性脂肪肝のリスク度を評価する方法、評価装置、評価プログラムにも向けられる。具体的には、前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、非アルコール性脂肪肝のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢を含む属性データから選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｂ）身長及び体重を含む身体所見に係る身体所見データから選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種を含む血液検査データ（望ましくは全種）、を入力し、前記被験者の非アルコール性脂肪肝のリスク度を推論することができる。以下、非アルコール性脂肪肝のリスク度を評価する方法、評価装置、または評価プログラムをＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ（登録商標）と称することがある。
【0018】
本発明の疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、疾患リスク評価プログラムは、肝臓の繊維化レベルを評価する方法、評価装置、評価プログラムにも向けられる。具体的には、前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）、及び、４型コラーゲンを含むデータ、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、肝繊維化レベルを推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含む属性データ、（ｂ）身長及び体重から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）、及び、４型コラーゲンを含む血液検査データ、を入力し、前記被験者の肝繊維化レベルを推論することができる。つまり、上述した非アルコール性脂肪肝のリスク度を評価する方法における血液検査データとしてさらに４型コラーゲン（代表的にはＩＶ型コラーゲン７Ｓ）を利用することで、被験者の肝繊維化レベルまでを推論することができる。以下、肝繊維化のリスク度を評価する方法、評価装置、または評価プログラムをＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅ（登録商標）と称することがある。
【0019】
本発明の疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、疾患リスク評価プログラムは、肝臓がんのリスク度を評価する方法、評価装置、評価プログラムにも向けられる。具体的には、前記推定モデル生成ステップにおいて、（ａ）前記属性データとして性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｂ）前記身体所見データとして身長及び体重から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含むデータ、（ｃ）前記血液検査データとして、ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、ＡＩＭ（Ｔｏｔａｌ－ＡＩＭおよび／またはＦｒｅｅ－ＡＩＭ）を含むデータ、（ｄ）医師の診断結果、を利用して、肝臓がんのリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成し、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに、被験者の（ａ）性別及び年齢から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含む属性データ、（ｂ）身長及び体重から選ばれた少なくとも１種（望ましくは全種）を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧからなる群より選ばれた少なくとも１種、及び、ＡＩＭ（Ｔｏｔａｌ－ＡＩＭおよび／またはＦｒｅｅ－ＡＩＭ）を含む血液検査データ、を入力し、前記被験者の肝臓がんのリスク度を推論することができる。つまり、上述した非アルコール性脂肪肝のリスク度を評価する方法における血液検査データとしてさらにＡＩＭを利用することで、被験者の肝臓がんのリスク度を推論することができる。別の言い方をすると、上述した肝繊維化レベルを評価する方法における血液検査データとして４型コラーゲンの代わりにＡＩＭを利用することで、被験者の肝臓がんのリスク度を推論することができる。以下、肝臓がんのリスク度を評価する方法、評価装置、または評価プログラムをＨＣＣ－Ｓｃｏｐｅと称することがある。
【0020】
以下、本発明の一実施形態に係る脂肪性肝疾患リスク評価方法、脂肪性肝疾患リスク評価装置、及び脂肪性肝疾患リスク評価プログラムについて、詳細に説明する。
【0021】
≪本発明の概要≫
以下、本発明を具体的な実施形態に基づいて説明する。なお、以下の説明において、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅと称するものは、本発明に係る脂肪性肝疾患リスク評価方法、脂肪性肝疾患リスク評価装置、及び脂肪性肝疾患リスク評価プログラムを実現したものである。
以下、本発明を具体的な実施形態に基づいて説明する。なお、以下の説明において、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅと称するものは、本発明に係る脂肪性肝疾患リスク評価方法、脂肪性肝疾患リスク評価装置、及び脂肪性肝疾患リスク評価プログラムを実現したものである。
【0022】
本発明は、非アルコ－ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ； ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ）をスクリ－ニングし、非アルコ－ル性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ； Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅ）における線維症ステ－ジを診断するために、人工知能（ＡＩ）／ニュ－ラルネットワ－ク（ＮＮ）アルゴリズムを用いた貴重な非侵襲的検査を開発することを目的とした。
【0023】
本発明に係る脂肪性肝疾患リスク評価方法、脂肪性肝疾患リスク評価装置、及び脂肪性肝疾患リスク評価プログラムを実現したＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅについて、以下のような方法で検証研究を行うことにより、有効性を確認した。具体的には、本実施形態に係る検証研究は、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅに係る試験は、３２４人及び組織学的に診断されたＮＡＦＬＤ患者７４人を訓練及び検証研究に登録して行った。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは、年齢、性別、身長、体重、胴囲、アスパラギン酸アミノトランスフェラ－ゼ、アラニンアミノトランスフェラ－ゼ、γ－グルタミルトランスフェラ－ゼ、コレステロ－ル、トリグリセリド、血小板数の１１項目に基づいた。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅは、１１のすべての値及び４型コラ－ゲン７Ｓレベルを含んでいた。
【0024】
ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは、トレ－ニングにおいて高いパフォ－マンス（感度９９．５％、特異度９５．２％、陽性的中率［ＰＰＶ］９８．１％、陰性的中率［ＮＰＶ］９８．８％）でＮＡＦＬとＮＡＳＨを区別した。Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅによるＦ０対Ｆ１－４の鑑別では、感度９７．２％、特異度９６．２％、ＰＰＶ９８．１％、ＮＰＶ９４．４％であった。また、Ｆ０，１対Ｆ２，３，４及びＦ０，１，２対Ｆ３，４を比較すると判別が有効であった（Ｆ１；軽度の線維化、Ｆ２；中等度線維化、Ｆ３；高度線維化 、Ｆ４；肝硬変）。
【0025】
上述した検証研究の結果、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは、感度９６．６％、特異度１００％、ＰＰＶ１００％、ＮＰＶ８５．７％で線維化を伴うＮＡＦＬとＮＡＳＨを鑑別した。Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅによるＦ０とＦ１－４の鑑別は、感度９６．６％、特異度８６．７％、ＰＰＶ９６．６％、ＮＰＶ８６．７％を示した。Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅによるＦ０，１とＦ２，３，４との識別も有効であったが、Ｆ０，１，２はＦ３，４から感度８０．０％、特異度８９．８％、ＰＰＶ８０．０％、ＮＰＶ８９．８％に低下した。かかる検証研究の結果に基づけば、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅと呼ばれるＡＩ／ＮＮアルゴリズムは使用が簡単であり、進行した線維症を伴うＮＡＳＨ及び／またはＮＡＳＨを正確に診断することができることが分かる。ＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅはＮＡＦＬＤのスクリ－ニングに有用であり、Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅはＮＡＳＨ診断を加速し、ＮＡＳＨにおける線維症段階を容易にすることができる。
【0026】
非アルコ－ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）はメタボリックシンドロ－ムと密接に関連している。本症の病理学的範囲は非アルコ－ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコ－ル性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に及ぶ； ＮＡＳＨは最終的に肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）１に進行しうる。
【0027】
≪序文≫
最近のいくつかの予後研究では、肝線維症は長期死亡率及び肝関連死亡を予測した唯一の組織学的所見であった。しかしながら、この診断ツ－ルには、サンプルのばらつき、観察者間及び観察者内の差異、有害事象、及び侵襲性を含む多くの限界がある。肝臓由来酵素の超音波検査及び血清中濃度はＮＡＦＬＤのスクリ－ニングに広く用いられているが、超音波検査は肝臓脂肪含量の３０％以上を検出する可能性がある。血清アラニンアミノトランスフェラ－ゼ（ＡＬＴ）値はＮＡＦＬＤ患者の間で正常範囲にあることが多い。したがって、ＮＡＳＨにおける肝線維症のスクリ－ニングと病期分類のための簡便で高感度で低コストの非侵襲的検査（ＮＩＴ）を確立することは重要であろう。
２～１３の臨床数値の組合せに基づくいくつかの非侵襲的検査（ＮＩＴ）が報告されている。本発明者のグル－プは、ＮＡＳＨ及び線維症を診断するための２つの貴重なＮＩＴについても述べている。ＮＩＴの第１のセットは、ＦＭＮＡＳＨインデックス及びＦＭ線維インデックス９と命名された。これらの指標は、ＮＡＳＨと診断された患者の間でＬＦの診断とステ－ジの決定のための受信者動作特性曲線（ＡＵＲＯＣ）下で優れた面積を示した。しかし、アウトカムの算出に用いた式は複雑であった。本発明者は後に、アスパラギン酸アミノトランスフェラ－ゼ（ＡＳＴ）と４型コラ－ゲンの７Ｓ領域（Ｔ４Ｃ７Ｓ）の血中濃度を含む２組目のＮＩＴ、ＣＡインデックス－ＮＡＳＨ及びＣＡインデックス－線維症１０を確立した。最新のスコアリングシステムは、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及びＮＡＳＨ関連線維症のスクリ－ニングに十分な精度を示した。これらの研究から、Ｔ４Ｃ７ＳはＮＡＳＨにおける優れた線維症マーカーであると考えた。
最近の疫学的報告では、成人の約２０～３０％が超音波検査により脂肪肝と診断されていることが明らかになった。一過性エラストグラフィ－及び磁気共鳴エラストグラフィ－（ＭＲＥ）のような画像検査は、ＮＡＦＬＤと診断された患者における脂肪症及び肝線維症の発見のために普及している；しかしながら、これらのモダリティ－は、費用及び時間がかかる。
最近のいくつかの予後研究では、肝線維症は長期死亡率及び肝関連死亡を予測した唯一の組織学的所見であった。しかしながら、この診断ツ－ルには、サンプルのばらつき、観察者間及び観察者内の差異、有害事象、及び侵襲性を含む多くの限界がある。肝臓由来酵素の超音波検査及び血清中濃度はＮＡＦＬＤのスクリ－ニングに広く用いられているが、超音波検査は肝臓脂肪含量の３０％以上を検出する可能性がある。血清アラニンアミノトランスフェラ－ゼ（ＡＬＴ）値はＮＡＦＬＤ患者の間で正常範囲にあることが多い。したがって、ＮＡＳＨにおける肝線維症のスクリ－ニングと病期分類のための簡便で高感度で低コストの非侵襲的検査（ＮＩＴ）を確立することは重要であろう。
２～１３の臨床数値の組合せに基づくいくつかの非侵襲的検査（ＮＩＴ）が報告されている。本発明者のグル－プは、ＮＡＳＨ及び線維症を診断するための２つの貴重なＮＩＴについても述べている。ＮＩＴの第１のセットは、ＦＭＮＡＳＨインデックス及びＦＭ線維インデックス９と命名された。これらの指標は、ＮＡＳＨと診断された患者の間でＬＦの診断とステ－ジの決定のための受信者動作特性曲線（ＡＵＲＯＣ）下で優れた面積を示した。しかし、アウトカムの算出に用いた式は複雑であった。本発明者は後に、アスパラギン酸アミノトランスフェラ－ゼ（ＡＳＴ）と４型コラ－ゲンの７Ｓ領域（Ｔ４Ｃ７Ｓ）の血中濃度を含む２組目のＮＩＴ、ＣＡインデックス－ＮＡＳＨ及びＣＡインデックス－線維症１０を確立した。最新のスコアリングシステムは、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及びＮＡＳＨ関連線維症のスクリ－ニングに十分な精度を示した。これらの研究から、Ｔ４Ｃ７ＳはＮＡＳＨにおける優れた線維症マーカーであると考えた。
最近の疫学的報告では、成人の約２０～３０％が超音波検査により脂肪肝と診断されていることが明らかになった。一過性エラストグラフィ－及び磁気共鳴エラストグラフィ－（ＭＲＥ）のような画像検査は、ＮＡＦＬＤと診断された患者における脂肪症及び肝線維症の発見のために普及している；しかしながら、これらのモダリティ－は、費用及び時間がかかる。
【0028】
本発明者の目標は、人工知能（ＡＩ）と機械学習（ＭＬ）法を用いて、ＮＡＦＬＤのスクリ－ニングと肝線維症の所定の段階の決定のための簡便で正確なスコアリングシステムを確立することであった。この目的のために、ＮＡＦＬＤスクリ－ニングのための本発明者の新しい方法論は１１の容易に評価される臨床値（ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ）を特徴とする。これらの値は血清Ｔ４Ｃ７Ｓと共にＮＡＳＨ （Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅ）におけるＬＦのステ－ジを決定するための新しい一連のアルゴリズムを生成するのに使用された。新しいアルゴリズムは非常に簡単に使用でき、非常に高い感度と特異性でＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの線維化ステ－ジの両方を予測できる。
【0029】
≪検証研究≫
済生会吹田病院から組織学的にＮＡＦＬＤと診断された３２４名の患者を訓練セットに登録した。ウイルス感染または自己免疫疾患に続発する肝障害を有する患者、または薬物性肝障害またはアルコ－ル性関連肝疾患と診断された患者は除外した。これらの患者の１日のアルコ－ル摂取量は、男性ではエタノ－ル３０ｇ未満、女性ではエタノ－ル２０ｇ未満であり、２０１４年４月から２０１７年９月まで１６ゲ－ジ針を用いて肝生検を実施した。肝生検サンプルの長さは２０ｍｍを超え、ヘマトキシリン－エオシン及びマッソン・トリクロムで染色した。
済生会吹田病院から組織学的にＮＡＦＬＤと診断された３２４名の患者を訓練セットに登録した。ウイルス感染または自己免疫疾患に続発する肝障害を有する患者、または薬物性肝障害またはアルコ－ル性関連肝疾患と診断された患者は除外した。これらの患者の１日のアルコ－ル摂取量は、男性ではエタノ－ル３０ｇ未満、女性ではエタノ－ル２０ｇ未満であり、２０１４年４月から２０１７年９月まで１６ゲ－ジ針を用いて肝生検を実施した。肝生検サンプルの長さは２０ｍｍを超え、ヘマトキシリン－エオシン及びマッソン・トリクロムで染色した。
【0030】
ＮＡＳＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ （ＣＲＮ）１７の基準に従い、肝病理医である本発明者が盲検下で組織診断を行った。疾患はＭａｔｔｅｏｎｉらの１に従って１／２型（ＮＡＦＬ）または３／４型（ＮＡＳＨ）に分類された；脂肪肝、小葉炎症及び肝線維症を有するがバル－ニング肝細胞を有さない患者は境界型ＮＡＳＨ （ｂ－ＮＡＳＨ）に分類された。
【0031】
バリデ－ションセットについては、３つの病院（京都府立医科大学、金沢大学、済生会吹田病院）で２０１６年４月から２０１７年７月までに生検でＮＡＦＬＤと診断された患者７４名を対象とした。全７４例の生検標本は、中央病理医（原田憲一教授）が盲検下で組織学的にスコア化した。
【0032】
本発明者の臨床プロトコ－ルは済生会吹田病院の倫理委員会及び同様に２つの大学病院の委員会によって承認された。本試験はヘルシンキ宣言の倫理指針に準拠して実施され、肝生検及び採血を実施する前に全患者からインフォ－ムドコンセントが得られた。
【0033】
≪ＡＩトレ－ニングシステムの教師データの背景≫
ＮＡＦＬＤと診断された３２４例のうち、９３例がＮＡＦＬと同定され、１３例が線維化を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３）、５４例がｂ－ＮＡＳＨ （Ｆ１で３４例、Ｆ２で１０例、Ｆ３で８例、Ｆ４で２例を含む）、１６４例が線維化を伴うＮＡＳＨ（Ｆ１で４０例、Ｆ２で４６例、Ｆ３で５７例、Ｆ４で２１例）と診断された。表１ａに示すように。Ｆ０（ＮＡＦＬ）からＦ４（線維化を伴うＮＡＳＨ）への進行は、年齢の増加及び胴囲（ＷＣ）の増加と関連していた。血清ＧＧＴとＴ４Ｃ７Ｓレベルも増加したが、血小板数は肝線維症の進行と関連して減少した。
ＮＡＦＬＤと診断された３２４例のうち、９３例がＮＡＦＬと同定され、１３例が線維化を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３）、５４例がｂ－ＮＡＳＨ （Ｆ１で３４例、Ｆ２で１０例、Ｆ３で８例、Ｆ４で２例を含む）、１６４例が線維化を伴うＮＡＳＨ（Ｆ１で４０例、Ｆ２で４６例、Ｆ３で５７例、Ｆ４で２１例）と診断された。表１ａに示すように。Ｆ０（ＮＡＦＬ）からＦ４（線維化を伴うＮＡＳＨ）への進行は、年齢の増加及び胴囲（ＷＣ）の増加と関連していた。血清ＧＧＴとＴ４Ｃ７Ｓレベルも増加したが、血小板数は肝線維症の進行と関連して減少した。
【0034】
≪ＡＩシステムのバリデ－ションデータの背景≫
中央病理医は以下のように７４例を診断した： １３例はＮＡＦＬ、２例は線維化を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３）、１５例はｂ－ＮＡＳＨ、４４例は線維化を伴うＮＡＳＨであった（表１ｂ）。これらの患者の臨床的背景は、トレ－ニングセットについて評価された患者のそれらと類似していた。
中央病理医は以下のように７４例を診断した： １３例はＮＡＦＬ、２例は線維化を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３）、１５例はｂ－ＮＡＳＨ、４４例は線維化を伴うＮＡＳＨであった（表１ｂ）。これらの患者の臨床的背景は、トレ－ニングセットについて評価された患者のそれらと類似していた。
【0035】
≪ＮＡＦＬＤをスクリ－ニングし、ＮＡＳＨにおける肝線維症の病期を同定するためのＡＩ／ＮＮシステムの訓練≫
ＡＩ解析用のＥｎｇｉｎｅの構造は、前処理ステップ、ＮＮ （ディ－プラ－ニング）ステップ、後処理ステップ（図１，２）の３ステップを用いて構築されている。
ＡＩ解析用のＥｎｇｉｎｅの構造は、前処理ステップ、ＮＮ （ディ－プラ－ニング）ステップ、後処理ステップ（図１，２）の３ステップを用いて構築されている。
【0036】
［治療前段階］身体測定及びル－チンの生化学検査の中で、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、コレステロ－ル、トリグリセリド、及びＰＬＴは、ＮＡＦＬ （Ｆ０）対ＮＡＳＨ （Ｆ１～４）； Ｆ０，１対Ｆ２，３，４；及びＦ０，１，２対Ｆ３，４の比較において有意に異なっていた（表２）。基本因子として年齢、性別、身長、体重、ＷＣを導入し、肝機能検査としてＡＳＴ， ＡＬＴ，ＧＧＴを総合した。コレステロ－ル、トリグリセリド、ＰＬＴ、ヘモグロビンＡ１ｃ （ＨｂＡ１ｃ）、及び免疫反応性インシュリン（ＩＲＩ）レベルを分析した。これらの因子の分布を解析し、ＨｂＡ１ｃ，ＩＲＩを除く１１値の分布から基準を設定した。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅでは、これらのデータを重み付けし、ＮＡＦＬＤ診断のための７つの指標に変換した。全入力データは１８（図１－２）であった。
【0037】
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅでは、Ｔ４Ｃ７ＳがＮＡＳＨ７，８患者の強力な肝線維症マーカーとして用いられた。前述の１８のデータにＴ４Ｃ７Ｓを追加し、その後肝線維症の病期診断のための１つの指標値に変換した。全入力データは２０（図２－２）であった。
【0038】
［ＮＮ（ディ－プラ－ニング）ステップ］
治療前データを入力層とした。このＮＮのトレ－ニングは教師データと３２４のエポック数を持ち、収束するまで学習した。活性化機能：Ｓ状結腸機能と喪失機能：二値クロスエントロピ－を採用した。学習精度は、入力層に関連する教師データの逆伝播を繰り返すことで向上した（図１－２、図２－２）。
治療前データを入力層とした。このＮＮのトレ－ニングは教師データと３２４のエポック数を持ち、収束するまで学習した。活性化機能：Ｓ状結腸機能と喪失機能：二値クロスエントロピ－を採用した。学習精度は、入力層に関連する教師データの逆伝播を繰り返すことで向上した（図１－２、図２－２）。
【0039】
［治療後のステップ］
ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは出力層の閾値により、ＮＡＦＬ、中間診断（グレ－ゾ－ン）、ＮＡＳＨを効率的に同定する（図１）。特に、線維症を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ３型）及び軽度の線維症を伴うＮＡＳＨの一部の症例は、灰色帯に割り付けられる。
ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは出力層の閾値により、ＮＡＦＬ、中間診断（グレ－ゾ－ン）、ＮＡＳＨを効率的に同定する（図１）。特に、線維症を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ３型）及び軽度の線維症を伴うＮＡＳＨの一部の症例は、灰色帯に割り付けられる。
【0040】
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅは、ＮＮに対する２値分類の３つのタイプ：タイプ１、Ｆ０対Ｆ１、２、３、４；タイプ２、Ｆ０、１対Ｆ２、３、４；及びタイプ３、Ｆ０、１、２対Ｆ３、４（図２－２）によって線維症の病期を同定する。ＮＡＳＨにおける肝線維症の病期は、各タイプの出力層の閾値によって決定される。
【0041】
≪検証研究の精度確認≫
線維化を伴わないＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの組織学的診断を受けた患者１０６人のうち、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは７９人をＮＡＦＬ、２３人を灰色帯、４人をＦ０ではない（すなわち、線維化を伴うｂ－ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨ）と診断した。ｂ－ＮＡＳＨの５４例を含む組織学的検査によりＮＡＳＨと診断された２１８例のうち、２１２例がＮＡＳＨと診断され、５例がグレ－ゾ－ン、１例がＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅによるＦ０（ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨは線維化を伴わない）であった。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ （精度）、ＭＣＣ （Ｍａｔｈｅｗ相関係数）はいずれも高値であった（表３）。
線維化を伴わないＮＡＦＬまたはＮＡＳＨの組織学的診断を受けた患者１０６人のうち、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは７９人をＮＡＦＬ、２３人を灰色帯、４人をＦ０ではない（すなわち、線維化を伴うｂ－ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨ）と診断した。ｂ－ＮＡＳＨの５４例を含む組織学的検査によりＮＡＳＨと診断された２１８例のうち、２１２例がＮＡＳＨと診断され、５例がグレ－ゾ－ン、１例がＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅによるＦ０（ＮＡＦＬまたはＮＡＳＨは線維化を伴わない）であった。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ （精度）、ＭＣＣ （Ｍａｔｈｅｗ相関係数）はいずれも高値であった（表３）。
【0042】
３２４例のトレ－ニング症例に対してＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅが提供した診断には、ＮＡＦＬと診断された１０６例が含まれ、そのうち１０２例はＦ０、４例はＦ０ではなかった。ＮＡＳＨの２１８症例のうち、Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅはｂ－ＮＡＳＨの５４症例と線維化を伴うＮＡＳＨの２１２症例を診断した；症例のうち６症例はＦ０であった。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ、ＭＣＣはいずれも非常に高かった（９３．０％から９８．１％；表４）。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅは、Ｆ０，１対Ｆ２，３，４及びＦ０，１，２、対Ｆ３，４を、表４に示すように高い感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ、及びＭＣＣで明確に識別することもできた。
【0043】
≪Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅ検査と非侵襲的検査の比較≫
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの肝線維症の他のＮＩＴとの臨床的意義及び正確性を明らかにするために、以下のパラメ－タを検討した： ＡＡＲ ［ＡＳＴ／ＡＬＴ比］、ＡＰＲＩ ［（１００×ＡＳＴ／ＡＳＴの正常上限）／ＰＬＴ （×１０９／Ｌ）］、ＦＩＢ－４指数［年齢（ＩＵ／Ｌ）×（１０９／Ｌ）×、ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ） ［－１．６７５×０．０３７×年齢（年齢）＋０．０９４× ＢＭＩ （ｋｇ／ｍ２）＋１．１３×空腹時血糖値障害／糖尿病（あり）、なし＝０．９９×ＡＳＴ（ＩＵ／Ｌ）／ＡＬＴ （ＩＵ／Ｌ）－０．０１３× ＰＬＴ （×１０９／Ｌ）－０．６６×アルブミン（ｇ／ｄＬ）］、ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［１．５０×Ｔ４Ｃ７ｓ （ｎｇ／ｍｌ）＋０．０２６４×ＡＳＴ（ＩＵ／Ｌ）］、ＦＭ－ｆｉｂｒｏ ｉｎｄｅｘ Ｔ４Ｃ７ｓとヒアルロン酸の併用［１／２ Ｓ状結腸［（ＨＡ（ｎｇ／ｍＬ）－７３．５６）／８６．１３｝＋１／２ Ｓ状結腸［（Ｔ４Ｃ７ｓ （ｎｇ／ｍＬ）－５．０６）／１．５７］］であった。他のＮＩＴと比較したＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの診断性能は、受信者オペレ－タ特性（ＲＯＣ）分析により評価した。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅと関連ＮＩＴについて決定したＡＵＲＯＣをＤｅＬｏｎｇ試験１８に従って比較した。√（ＡＬＴ（ＩＵ／Ｌ）｝］）
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの肝線維症の他のＮＩＴとの臨床的意義及び正確性を明らかにするために、以下のパラメ－タを検討した： ＡＡＲ ［ＡＳＴ／ＡＬＴ比］、ＡＰＲＩ ［（１００×ＡＳＴ／ＡＳＴの正常上限）／ＰＬＴ （×１０９／Ｌ）］、ＦＩＢ－４指数［年齢（ＩＵ／Ｌ）×（１０９／Ｌ）×、ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ） ［－１．６７５×０．０３７×年齢（年齢）＋０．０９４× ＢＭＩ （ｋｇ／ｍ２）＋１．１３×空腹時血糖値障害／糖尿病（あり）、なし＝０．９９×ＡＳＴ（ＩＵ／Ｌ）／ＡＬＴ （ＩＵ／Ｌ）－０．０１３× ＰＬＴ （×１０９／Ｌ）－０．６６×アルブミン（ｇ／ｄＬ）］、ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［１．５０×Ｔ４Ｃ７ｓ （ｎｇ／ｍｌ）＋０．０２６４×ＡＳＴ（ＩＵ／Ｌ）］、ＦＭ－ｆｉｂｒｏ ｉｎｄｅｘ Ｔ４Ｃ７ｓとヒアルロン酸の併用［１／２ Ｓ状結腸［（ＨＡ（ｎｇ／ｍＬ）－７３．５６）／８６．１３｝＋１／２ Ｓ状結腸［（Ｔ４Ｃ７ｓ （ｎｇ／ｍＬ）－５．０６）／１．５７］］であった。他のＮＩＴと比較したＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの診断性能は、受信者オペレ－タ特性（ＲＯＣ）分析により評価した。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅと関連ＮＩＴについて決定したＡＵＲＯＣをＤｅＬｏｎｇ試験１８に従って比較した。√（ＡＬＴ（ＩＵ／Ｌ）｝］）
【0044】
≪統計≫
このシステムの診断能はＲＯＣ解析により評価した。診断精度１８の統計的尺度としてＡＵＲＯＣを用いた。ＮＡＦＬＤの診断及び各線維症段階の同定のための最大感度及び特異度、陽性的中率（ＰＰＶ）、及び陰性的中率（ＮＰＶ）を生じるカットオフ値を分析した。＜０．０５（両側）のｐ値は、Ｗｅｌｃｈ検定を用いて統計学的に有意とみなした。ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、コレステロ－ル、トリグリセリド、及びＰＬＴを含む６つの値を、潜在的に不等分散の連続変数と考えたため、それらをＷｅｌｃｈのｔ検定により分析した。データ解析はＳＰＳＳ ｖｅｒで行った。２２．０ （ＳＰＳＳ、シカゴ、ＩＬ）
このシステムの診断能はＲＯＣ解析により評価した。診断精度１８の統計的尺度としてＡＵＲＯＣを用いた。ＮＡＦＬＤの診断及び各線維症段階の同定のための最大感度及び特異度、陽性的中率（ＰＰＶ）、及び陰性的中率（ＮＰＶ）を生じるカットオフ値を分析した。＜０．０５（両側）のｐ値は、Ｗｅｌｃｈ検定を用いて統計学的に有意とみなした。ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＧＧＴ、コレステロ－ル、トリグリセリド、及びＰＬＴを含む６つの値を、潜在的に不等分散の連続変数と考えたため、それらをＷｅｌｃｈのｔ検定により分析した。データ解析はＳＰＳＳ ｖｅｒで行った。２２．０ （ＳＰＳＳ、シカゴ、ＩＬ）
【0045】
≪結果≫
［ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅのバリデ－ション］
バリデ－ション試験に使用した７４例のうち、独立した２施設の病理医と済生会吹田病院の臨床病理医がＭａｔｔｅｏｎｉらの１によりＮＡＦＬまたはＮＡＳＨに分類し、中央病理医とＴ．Ｏ．がＮＡＳＨ－ＣＲＮ１７によりＮＡＦＬ、ｂ－ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに分類した（表５）。外部機関及び済生会吹田病院からの当初の組織学的診断は以下の通りであった；１５名はＮＡＦＬと診断され、５９名はＮＡＳＨと診断された。中枢病理医は、１３例がＮＡＦＬ，２例が線維化を伴わないＮＡＳＨ，１５例がｂ－ＮＡＳＨ，４４例が線維化を伴うＮＡＳＨと診断した。対象とした本発明者 １５によるこれら７４例の組織学的診断はＮＡＦＬ、２例は線維化を伴わないＮＡＳＨ、１４例はｂ－ＮＡＳＨ、４３例は線維化を伴うＮＡＳＨであった（表５）。中央病理医と本発明者の組織学的診断の一致率は８７．８％であったが、最初に記録された診断と中央病理医の診断の一致率は６８．９％に過ぎなかった。
［ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅのバリデ－ション］
バリデ－ション試験に使用した７４例のうち、独立した２施設の病理医と済生会吹田病院の臨床病理医がＭａｔｔｅｏｎｉらの１によりＮＡＦＬまたはＮＡＳＨに分類し、中央病理医とＴ．Ｏ．がＮＡＳＨ－ＣＲＮ１７によりＮＡＦＬ、ｂ－ＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに分類した（表５）。外部機関及び済生会吹田病院からの当初の組織学的診断は以下の通りであった；１５名はＮＡＦＬと診断され、５９名はＮＡＳＨと診断された。中枢病理医は、１３例がＮＡＦＬ，２例が線維化を伴わないＮＡＳＨ，１５例がｂ－ＮＡＳＨ，４４例が線維化を伴うＮＡＳＨと診断した。対象とした本発明者 １５によるこれら７４例の組織学的診断はＮＡＦＬ、２例は線維化を伴わないＮＡＳＨ、１４例はｂ－ＮＡＳＨ、４３例は線維化を伴うＮＡＳＨであった（表５）。中央病理医と本発明者の組織学的診断の一致率は８７．８％であったが、最初に記録された診断と中央病理医の診断の一致率は６８．９％に過ぎなかった。
【0046】
また、ＡＩ／ＮＮアルゴリズムを用いてｂ－ＮＡＳＨとＮＡＳＨ（Ｆ１－４）の診断を行った。中央病理医によりＮＡＳＨまたはｂ－ＮＡＳＨと診断された５９例のうち、５６例がＮＡＳＨと診断され、１例がｇｒａｙ ｚｏｎｅと診断され、２例がＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅによりＮＡＦＬと診断された（表３）。中央病理医によりＮＡＦＬと診断された１３例のうち、１０例がＮＡＦＬと診断され、３例がＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅによりｇｒａｙ ｚｏｎｅと診断された；同様に、線維化を伴わないＮＡＳＨの２例がＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅによりＮＡＦＬと診断された。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅにおける感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ、ＭＣＣは同様に訓練結果と比較して非常に高かった（表３）。
【0047】
［Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅのバリデ－ション］
ＮＡＦＬ １３例、線維化を伴わないＮＡＳＨ ２例と、組織学的に線維化またはｂ－ＮＡＳＨと診断されたＮＡＳＨ ５９例で検証を行った。最初の１５例のうち、２例のＦ０患者（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３が１例、Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ２が１例）がＮＡＳＨと診断され、残りの１３例はＦｉｂｒｏ－ｓｃｏｐｅによりＮＡＦＬ （Ｆ０）と診断された。繊維性ＮＡＳＨの５９例のうち、５７例は繊維性ＮＡＳＨを、２例はＮＡＦＬを、１例はＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを用いてグレ－ゾ－ンとして特定した。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣはいずれも高値（８６．７～９６．６％）であったが、ＭＣＣは８３．３％と低かった（表６）。Ｆ０，１対Ｆ２，３，４の診断精度は、感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣに関して８４．４％～８８．１％であったが、ＭＣＣは７２．５％に過ぎなかった。病期Ｆ３及びＦ４で組織学的に診断された２５例のうち、２０例はＦｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅでＦ３及びＦ４でも診断された。また、組織学的にＦ０，Ｆ１，Ｆ２期と診断された４９例中４４例はすべてＦ０，Ｆ１，Ｆ２と診断された。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣは８０．０～８９．５％であったが、ＭＣＣは６９．８％であった（表７）。また、本発明者により組織学的に診断された検証試験で用いた７４症例についてＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅによる診断精度を解析し、これらの結果を中央病理医が診断した結果と比較した。表７に示したように、診断精度は表６に示したものよりも良好であり、特にＦ０，１，２対Ｆ３，４の識別に関して顕著であった。これらの診断精度の不一致は、中央病理医と本発明者の組織学的診断における観察者間の違いによるものと思われる。
ＮＡＦＬ １３例、線維化を伴わないＮＡＳＨ ２例と、組織学的に線維化またはｂ－ＮＡＳＨと診断されたＮＡＳＨ ５９例で検証を行った。最初の１５例のうち、２例のＦ０患者（Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ３が１例、Ｍａｔｔｅｏｎｉ ｔｙｐｅ ２が１例）がＮＡＳＨと診断され、残りの１３例はＦｉｂｒｏ－ｓｃｏｐｅによりＮＡＦＬ （Ｆ０）と診断された。繊維性ＮＡＳＨの５９例のうち、５７例は繊維性ＮＡＳＨを、２例はＮＡＦＬを、１例はＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを用いてグレ－ゾ－ンとして特定した。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣはいずれも高値（８６．７～９６．６％）であったが、ＭＣＣは８３．３％と低かった（表６）。Ｆ０，１対Ｆ２，３，４の診断精度は、感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣに関して８４．４％～８８．１％であったが、ＭＣＣは７２．５％に過ぎなかった。病期Ｆ３及びＦ４で組織学的に診断された２５例のうち、２０例はＦｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅでＦ３及びＦ４でも診断された。また、組織学的にＦ０，Ｆ１，Ｆ２期と診断された４９例中４４例はすべてＦ０，Ｆ１，Ｆ２と診断された。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣは８０．０～８９．５％であったが、ＭＣＣは６９．８％であった（表７）。また、本発明者により組織学的に診断された検証試験で用いた７４症例についてＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅによる診断精度を解析し、これらの結果を中央病理医が診断した結果と比較した。表７に示したように、診断精度は表６に示したものよりも良好であり、特にＦ０，１，２対Ｆ３，４の識別に関して顕著であった。これらの診断精度の不一致は、中央病理医と本発明者の組織学的診断における観察者間の違いによるものと思われる。
【0048】
Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅによりＮＡＳＨ （Ｆ３／Ｆ４）「おそらくＦ４」と診断されたＮＡＳＨの症例を図３に示す。
【0049】
［Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅ検査と非侵襲的検査の診断力］
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断特性を各種ＮＩＴと比較した。Ｆ０対Ｆ１～４の鑑別におけるＡＡＲ、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ－４、ＮＳＦ、ＣＡ指数線維症、ＦＭ－線維指数、及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを含む種々のＮＩＴに対するＡＵＲＯＣ値は、それぞれ０．６９２、０．７７６、０．７９７、０．７４６、０．８７２、０．８６２、及び０．９６７であった（図４ａ）。Ｆ０，１対Ｆ２，３，４（図４ｂ）及びＦ０，１，２対Ｆ３，４（図４ｃ）の鑑別に関する全てのアルゴリズムのＡＵＲＯＣ値は、他の６つのＮＩＴからのそれらと比較してＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅで最も高かった。
Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断特性を各種ＮＩＴと比較した。Ｆ０対Ｆ１～４の鑑別におけるＡＡＲ、ＡＰＲＩ、ＦＩＢ－４、ＮＳＦ、ＣＡ指数線維症、ＦＭ－線維指数、及びＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを含む種々のＮＩＴに対するＡＵＲＯＣ値は、それぞれ０．６９２、０．７７６、０．７９７、０．７４６、０．８７２、０．８６２、及び０．９６７であった（図４ａ）。Ｆ０，１対Ｆ２，３，４（図４ｂ）及びＦ０，１，２対Ｆ３，４（図４ｃ）の鑑別に関する全てのアルゴリズムのＡＵＲＯＣ値は、他の６つのＮＩＴからのそれらと比較してＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅで最も高かった。
【0050】
≪考察≫
ここでは、ＮＡＦＬＤをスクリ－ニングするための簡便で高感度なＡＩ／ＮＮアルゴリズムのセットと、一般的で容易に利用可能な１１の臨床値を入力として用いたＮＡＳＨにおける肝線維症の病期分類を提示する；Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅについては、Ｔ４Ｃ７Ｓの値も含めた。Ｔ４Ｃ７ｓは、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定されるため、他の国では容易には利用できないが、ＮＡＳＨにおける線維症マーカーとして日本で広く使用されている。しかし、日本の企業が最近酵素免疫測定法を開発し、近い将来すべてに利用可能になるかもしれない。
ここでは、ＮＡＦＬＤをスクリ－ニングするための簡便で高感度なＡＩ／ＮＮアルゴリズムのセットと、一般的で容易に利用可能な１１の臨床値を入力として用いたＮＡＳＨにおける肝線維症の病期分類を提示する；Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅについては、Ｔ４Ｃ７Ｓの値も含めた。Ｔ４Ｃ７ｓは、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定されるため、他の国では容易には利用できないが、ＮＡＳＨにおける線維症マーカーとして日本で広く使用されている。しかし、日本の企業が最近酵素免疫測定法を開発し、近い将来すべてに利用可能になるかもしれない。
【0051】
ＮＡＦＬＤ患者の日常的スクリ－ニングは現在、米国肝疾患研究会（ＡＡＳＬＤ）１９では推奨されていないが、欧州肝臓研究会（ＥＡＳＬ）、欧州糖尿病研究会（ＥＡＳＤ）、及び欧州肥満研究会（ＥＡＳＯ）が共著した臨床診療ガイドラインでは、肥満及び／またはメタボリックシンドロ－ム２０の全患者に対する肝酵素及び／または超音波検査によるＮＡＦＬＤの日常的スクリ－ニングが示唆されている。超音波検査はＮＡＦＬＤを検出するための最も一般的な検査の一つであるが、その感度は２１で約８５％にすぎず、肝脂肪症が２２３０％未満であれば検出率は低下する。
【0052】
脂肪肝指数、脂肪試験、及びＮＡＦＬＤ肝脂肪スコアは、２３重度肥満者の脂肪症を確実に予測する。これらのバイオマーカーはアジア系の人には適さない；アジア人の肥満はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２を超える一方、西洋ではこの値が３０ｋｇ／ｍ２ を超えると定義される。Ｔ４Ｃ７ＳとＡＳＴを含むＮＡＳＨのＣＡ指標は、ＮＡＦＬとＮＡＳＨの鑑別に高ＡＵＲＯＣ （訓練：０．８５７、検証：０．７６９）１０を示した。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅにおけるアルゴリズムは、合理的なコストで、超音波研究の必要なしに短時間で、ＮＡＦＬＤとＮＡＳＨをより効率的に識別できる。
【0053】
近年、ＵＳＡＯＯＢａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅ ２５からＮＡＳＨとそれに伴う肝線維症に関する２つのシステマティックレビュ－が報告された。Ｙｏｕｎｏｓｓｉらの２４は、生化学的ＮＩＴとＭＲＥの併用が最良の予測性能をもたらしたと報告している。Ｖｉｌａｒ－Ｇｏｍｅｚらの２５は、ＮＦＳ及びＦｉｂｒｏｓｉｓ－４指数（ＦＩＢ－４）が肝線維症の病期分類に役立つスクリ－ニングツ－ルであり、臨床現場でル－チンに適用できることを報告した。
【0054】
ＮＡＳＨに対する最近の臨床試験は、大部分が重大から進行した肝線維症の患者を対象としている。セロンセルチブを対象とした最近の２件の第３相試験の検診成績では、同時にＮＩＴの進行性線維症８診断能が評価されている。これらの試験では、ＮＦＳ、ＦＩＢ－４指数、Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＬＦ試験、及び振動制御一過性エラストグラフィ－（ＶＣＴＥによるＬＳＭ）による肝硬度測定を含む、線維症ステ－ジとＮＩＴとの関連を分析した。結論の中で、ＡＵＲＯＣはＮＩＴｓ ａｌｏｎｅ８からの進行した線維症の診断のために０．７５～０．８０の範囲であった。各々のＣＲＮクリニカルセンタ－等の８名の病理医から構成される病理部会は、ＮＡＳＨに関する評価者間の合意が線維化１７に対して０．８４であったと報告した。
【0055】
近年、欧州２６及びＵＳＡ２７の２件の研究では、ＮＡＦＬＤが疑われる患者における脂肪症及び線維症の評価におけるＶＣＴＥ制御減衰パラメ－タ（ＣＡＰ）及びＬＳＭの有用性も実証された。肝臓脂肪症及び線維症の症例において線維スキャンによって評価したＣＡＰ及びＬＳＭは、０．７０～０．８９２５の範囲のＡＵＲＯＣ値を示したが、ＶＣＴＥは、最小線維症、高脂肪症、またはＮＡＳＨ２７の存在の同定にはあまり正確ではなかった。
【0056】
本発明者は最近、ＮＡＳＨにおける肝線維症の診断のためのＶＣＴＥとＮＩＴによるＬＳＭの組み合わせの有用性を報告した。ＮＡＦＬＤ患者に対するＶＣＴＥの適用は限られているが、ＦＭ－線維指数（ＡＵＲＯＣ； ０．９４５）、Ｔ４Ｃ７Ｓ （ＡＵＲＯＣ； ０．９２５）、ＦＩＢ－４（ＡＵＲＯＣ； ０．９２７）及びＣＡ－線維指数（ＡＵＲＯＣ； ０．９１９）を含む進行肝線維症（ステ－ジ≧３）を予測するための特異的バイオマーカーとの同時測定が診断精度２８を有意に改善することを示した。
【0057】
ＭＬの適用は、肝生検画像、超音波検査、及び臨床データ２９を用いてＮＡＦＬＤにおけるパタ－ン認識のために探索されてきた；しかし、これらはＮＡＦＬＤとＮＡＳＨの間の鑑別診断及びＮＡＳＨ３０における肝線維症の病期分類のためには不満足である。
今回のＡＩ／ＮＮアルゴリズムは、臨床診療に非常に有用であることが証明でき、特にＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅを用いたＮＡＦＬＤの発生率及び有病率の疫学的評価と同様にＮＡＦＬＤのル－チンスクリ－ニングの一部として含まれる可能性がある。臨床検査データからＮＡＳＨが疑われる場合は、当初からＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを使用すべきであると考える。しかしながら、これらのアルゴリズムが日本のＮＡＦＬＤ症例のみを用いてデザインされ、検証され、検証研究のための患者数がわずかに少なかったことには、いくつかの限界がある。そこで本発明者らは、西欧のＮＡＦＬＤ症例を中心に、これらのアルゴリズムを改訂する予定である。この時点で、これらのアルゴリズムは、日本の健康診断プログラムの構成要素として導入されている。
今回のＡＩ／ＮＮアルゴリズムは、臨床診療に非常に有用であることが証明でき、特にＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅを用いたＮＡＦＬＤの発生率及び有病率の疫学的評価と同様にＮＡＦＬＤのル－チンスクリ－ニングの一部として含まれる可能性がある。臨床検査データからＮＡＳＨが疑われる場合は、当初からＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを使用すべきであると考える。しかしながら、これらのアルゴリズムが日本のＮＡＦＬＤ症例のみを用いてデザインされ、検証され、検証研究のための患者数がわずかに少なかったことには、いくつかの限界がある。そこで本発明者らは、西欧のＮＡＦＬＤ症例を中心に、これらのアルゴリズムを改訂する予定である。この時点で、これらのアルゴリズムは、日本の健康診断プログラムの構成要素として導入されている。
【0058】
結論として、本発明者らは、ＮＡＦＬＤに対する患者のスクリ－ニング、及びＮＡＳＨによる重大及び／または進行した線維症を有する患者の同定に使用できる、高感度で安価なＡＩ／ＮＮアルゴリズムのセットを作成した。微調整システムやアルゴリズムによるＡＩ／ＮＮのさらなる進歩により、最終的には組織生検の必要性がなくなる可能性がある。
【0059】
以下、本特許出願に添付されている図表を参照しつつ、さらに詳細に説明する。
【0060】
表１は、ＡＩ／ＮＮシステムのトレ－ニングと検証に用いたＮＡＦＬＤ症例の特徴を示したものである。
【0061】
［１ａ： 訓練のための患者］
トレ－ニングセットとして用いたＮＡＦＬＤの組織学的診断を受けた３２４例のうち、１０６例は線維症（Ｆ０）がなく、７４例はＦ１期、５６例はＦ２期、８８例はＦ３期またはＦ４期であった。定量データは、括弧内に中央値及び四分位範囲で示す。
トレ－ニングセットとして用いたＮＡＦＬＤの組織学的診断を受けた３２４例のうち、１０６例は線維症（Ｆ０）がなく、７４例はＦ１期、５６例はＦ２期、８８例はＦ３期またはＦ４期であった。定量データは、括弧内に中央値及び四分位範囲で示す。
【0062】
［１ｂ： バリデ－ション試験の患者］
バリデ－ション対象集団として用いたＮＡＦＬＤの組織学的診断が得られた７４例のうち、１５例はＦ０期、１８例はＦ１期、１５例はＦ２期、２４例はＦ３期またはＦ４期であった。臨床的背景は、先に評価したものと同様であった（表１ａ）。結果は、定量データについては中央値及び四分位範囲で括弧内に示した。
バリデ－ション対象集団として用いたＮＡＦＬＤの組織学的診断が得られた７４例のうち、１５例はＦ０期、１８例はＦ１期、１５例はＦ２期、２４例はＦ３期またはＦ４期であった。臨床的背景は、先に評価したものと同様であった（表１ａ）。結果は、定量データについては中央値及び四分位範囲で括弧内に示した。
【0063】
表２は、ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ作成のための６回の血液検査の臨床的意義を示した表である。Ｆ０対Ｆ１－４，Ｆ０，１対Ｆ２，３，４及びＦ０，１，２対Ｆ３，４の比較において、ＡＳＴ， ＧＧＴ、トリグリセリド、及び血小板の血清中濃度の間に有意差を検出した。
【0064】
表３は、線維化を伴うＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨ症例のスクリ－ニングに対するＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの診断能を示した表である。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅは、Ｆ０（線維化を伴わないＮＡＦＬ及びＮＡＳＨ）ｖｓ． Ｆ１－４（線維化を伴うＮＡＳＨ及びｂ－ＮＡＳＨ）を識別した。感度、特異度、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ及びＭＣＣは、訓練試験及び検証試験のいずれにおいても９５％以上であった。「灰色帯」のＦ０症例のほとんどは、線維化を伴わないＮＡＳＨ（Ｍａｔｔｅｏｎｉ３型）と組織学的に診断された；対照的に、診断されたＦ１～４症例のうち、灰色帯で発見されたものは非常に少数であった。
【0065】
表４は、トレ－ニングセットによる肝線維症の病期分類のためのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断精度を示した表である。Ｆｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅはＦ０対Ｆ１－４，Ｆ０，１対Ｆ２，３，４，Ｆ０，１，２対Ｆ３，４を明確に識別した。感度及び特異度は９６％を超え、ＰＰＶ、ＮＰＶ、ＡＣＣ、及びＭＣＣも同様にきわめて高かった。
【0066】
表５は、外部病理医、中央病理医、病理医（本発明者）の組織診断の比較を示した表である。中央病理医も本発明者も多くのＮＡＦＬＤ症例をｂ－ＮＡＳＨと診断したが、外部２施設の病理医と済生会吹田病院ではＮＡＦＬＤをＮＡＦＬまたはＮＡＳＨと診断したのが典型的であった。観察者間の差は、中央病理医ｖｓ．本発明者の転帰よりも、外部２施設及び済生会吹田病院の病理医からの転帰の方が、中央病理医からの転帰よりも顕著であった。
【0067】
表６は、バリデ－ションセットによる肝線維症の病期分類のためのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断精度を示した表である。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅでは、Ｆ０，１対Ｆ２，３，４とＦ０，１，２対Ｆ３，４との鑑別はトレ－ニングセットを用いて判定した場合より劣っていたが、Ｆ０対Ｆ１－４との鑑別は十分であった。
【0068】
表７は、本発明者が診断したバリデ－ションセットによる肝線維症の病期分類のためのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断精度を示した表である。これらの結果と中央病理医が診断した結果との比較診断精度は表５に示したものよりも良好であり、特にＦ０，１，２対Ｆ３，４の識別に関して顕著であった。
【0069】
図１は、訓練と検証のためのＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの構造（ＮＡＦＬＤスクリ－ニングのためのＡＩシステム）を示す図である。
【0070】
［１）研修１（前処理）．治療前のステップ（統計的アルゴリズム）］
これは、身体所見、生化学的データ、及び１８の出力パラメ－タを含む１１のデータから７つのインデックスデータを生成するステップである。新たに作成された７つの指標は、身体的スコア（２つのデータ）及び機能的スコア（４つのデータ）として定義される。機械学習分野の決定木で独立変数（Ｘ）として割り当てられる。従属変数（Ｙ）は「ＮＡＳＨであるのか」と定義される。総得点は回帰分析を（Ｘ，Ｙ）＝（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｙ）として算出し、第７指標データとする。
これは、身体所見、生化学的データ、及び１８の出力パラメ－タを含む１１のデータから７つのインデックスデータを生成するステップである。新たに作成された７つの指標は、身体的スコア（２つのデータ）及び機能的スコア（４つのデータ）として定義される。機械学習分野の決定木で独立変数（Ｘ）として割り当てられる。従属変数（Ｙ）は「ＮＡＳＨであるのか」と定義される。総得点は回帰分析を（Ｘ，Ｙ）＝（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｙ）として算出し、第７指標データとする。
【0071】
［２）研修２（本処理）．ニュ－ラルネットワ－ク（ディ－プラ－ニング）ステップと治療後ステップ］
このステップは、（１）ＮＡＳＨとＮＡＦＬのトレ－ニングセット、（２）多層パ－セプトロン（入力層／隠れ層／出力層）からなる２値分類である。これが出力するステップです。２つの隠れ層、すなわち誤差逆伝播とシグモイド交差エントロピ－を持つディ－プラ－ニングを用いて、３２４エポック（教師データあり）の条件下で学習構造を構築した。治療後では、出力データの閾値に基づいてＮＡＦＬ、グレイゾ－ン、ＮＡＳＨに割り当てられます。３２４例の学習結果に基づき、出力結果を０．０＜ＮＡＦＬ＜０．３５≦灰色帯≦０．７０＜ＮＡＳＨ＜１．０で算出する。
このステップは、（１）ＮＡＳＨとＮＡＦＬのトレ－ニングセット、（２）多層パ－セプトロン（入力層／隠れ層／出力層）からなる２値分類である。これが出力するステップです。２つの隠れ層、すなわち誤差逆伝播とシグモイド交差エントロピ－を持つディ－プラ－ニングを用いて、３２４エポック（教師データあり）の条件下で学習構造を構築した。治療後では、出力データの閾値に基づいてＮＡＦＬ、グレイゾ－ン、ＮＡＳＨに割り当てられます。３２４例の学習結果に基づき、出力結果を０．０＜ＮＡＦＬ＜０．３５≦灰色帯≦０．７０＜ＮＡＳＨ＜１．０で算出する。
【0072】
［３）バリデ－ションステップ］
トレ－ニングによって構築したモデルに７４症例の１１項目のデータを入力し、その後、ＮＡＦＬ、グレイゾ－ン、またはＮＡＳＨのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅに基づく判断を行う。判断の結果と作成した診断結果を錯乱マトリックスで評価した。
トレ－ニングによって構築したモデルに７４症例の１１項目のデータを入力し、その後、ＮＡＦＬ、グレイゾ－ン、またはＮＡＳＨのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅに基づく判断を行う。判断の結果と作成した診断結果を錯乱マトリックスで評価した。
【0073】
図２は、トレ－ニングと検証のためのＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの構造（ＮＡＳＨにおける肝線維症の病期を同定するためのＡＩシステム）を示す図である。
【0074】
［１）研修１（前処理）．治療前のステップ（統計アルゴリズム）］
これは、追加された生化学データ（Ｔ４Ｃ７Ｓ）及び１１データから生成された７つのインデックスデータから２０のパラメ－タを出力するステップである。新たに作成した指標はＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ＮＡＳＨとＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ならびに身体・機能スコアと定義され、機械学習野デシジョンツリ－の独立変数（Ｘ）として割り当てられる。従属変数（Ｙ）を「Ｆ０，１，２か？」と定義し、回帰分析を（Ｘ，Ｙ）＝（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９，Ｙ）とする。それに応じて総スコアを算出し、８番目の指標データ（Ｘ８＝ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ＮＡＳＨ、Ｘ９＝ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ）として使用する。
これは、追加された生化学データ（Ｔ４Ｃ７Ｓ）及び１１データから生成された７つのインデックスデータから２０のパラメ－タを出力するステップである。新たに作成した指標はＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ＮＡＳＨとＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ならびに身体・機能スコアと定義され、機械学習野デシジョンツリ－の独立変数（Ｘ）として割り当てられる。従属変数（Ｙ）を「Ｆ０，１，２か？」と定義し、回帰分析を（Ｘ，Ｙ）＝（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９，Ｙ）とする。それに応じて総スコアを算出し、８番目の指標データ（Ｘ８＝ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ＮＡＳＨ、Ｘ９＝ＣＡ－ｉｎｄｅｘ－ｆｉｂｒｏｓｉｓ）として使用する。
【0075】
［２）研修２（本処理）．ニュ－ラルネットワ－ク（ディ－プラ－ニング）ステップと治療後ステップ］
このステップは、（１）ＮＡＳＨの線維化段階のためのトレ－ニングセットと、（２）多層パ－セプトロン（入力層／隠れ層／出力層）からなる。これは、分類の結果を計算して出力するために使用されるステップである。２値分類の採用により、タイプ１，Ｆ０対Ｆ１，２，３，４；タイプ２，Ｆ０，１対Ｆ２，３，４；及びタイプ３，Ｆ０，１，２対Ｆ３，４３の異なるモデルが得られた。各モデルにおいて、ディ－プラ－ニングを用いて３２４エポック（教師データあり）の条件下で学習構造を構築する。ディ－プラ－ニングは、２つの隠れ層を配置する、すなわち、誤差逆伝播とシグモイドクロスエントロピ－である。治療後では、出力データの閾値に基づいて線維化ステ－ジを割り当てる。３２４例の学習結果により、０．０＜陰性回答＜０．５≦陽性回答＜１．０で出力結果を算出する。
このステップは、（１）ＮＡＳＨの線維化段階のためのトレ－ニングセットと、（２）多層パ－セプトロン（入力層／隠れ層／出力層）からなる。これは、分類の結果を計算して出力するために使用されるステップである。２値分類の採用により、タイプ１，Ｆ０対Ｆ１，２，３，４；タイプ２，Ｆ０，１対Ｆ２，３，４；及びタイプ３，Ｆ０，１，２対Ｆ３，４３の異なるモデルが得られた。各モデルにおいて、ディ－プラ－ニングを用いて３２４エポック（教師データあり）の条件下で学習構造を構築する。ディ－プラ－ニングは、２つの隠れ層を配置する、すなわち、誤差逆伝播とシグモイドクロスエントロピ－である。治療後では、出力データの閾値に基づいて線維化ステ－ジを割り当てる。３２４例の学習結果により、０．０＜陰性回答＜０．５≦陽性回答＜１．０で出力結果を算出する。
【0076】
［３）バリデ－ションステップ］
７４症例の１２項目データをトレ－ニングと線維化段階の判断により形成されたモデルに入力する。判定結果と作成した診断結果を錯乱マトリックスで評価した。
７４症例の１２項目データをトレ－ニングと線維化段階の判断により形成されたモデルに入力する。判定結果と作成した診断結果を錯乱マトリックスで評価した。
【0077】
図３は、ＮＡＳＨ－ＳｃｏｐｅとＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅで診断しえた進行ＮＡＳＨの一例である。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅ（図３－１）は、入力データに応じて、ＮＡＦＬ、グレイゾ－ン、またはＮＡＳＨのコンピュ－タ化診断を生成する。ＮＡＳＨ－Ｓｃｏｐｅの生成に用いられるものにＴ４Ｃ７Ｓレベルを加えてＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅを作成する（図３－２）。これはＮＡＳＨ－ｓｃｏｐｅがＮＡＳＨの診断を生成する際に用いられる。Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅは、ここに示すように、「ＮＡＳＨＦ３，４」おそらくＦ４の診断を生成した。
【0078】
図４は、Ｆｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの診断精度と関連ＮＩＴ６件との比較例を示す図である。（２ａ）はＦ０対１，２，３のＡＵＲＯＣ識別それぞれの場合、赤線はＦｉｂｒｏ－ＳｃｏｐｅからのＡＵＲＯＣデータを示す。（２ｂ）はＦ０，１対Ｆ２，３，４、（２ｃ）はＦ０，１，２対Ｆ３，４である。全ての図は、関連する６つのＮＩＴと比較して、ＮＡＳＨにおける肝線維症の病期分類に対するＦｉｂｒｏ－Ｓｃｏｐｅの優れた診断能力を示している。
【0079】
≪脂肪性肝疾患評価装置の構成について≫
続いて、本実施形態の脂肪性肝疾患評価装置１０の構成について説明する。脂肪性肝疾患評価装置１０は、推定モデル生成部２０、データ取得部３０、及びリスク度予測部４０を備えている。脂肪性肝疾患評価装置１０は、これらの構成を実現するためのプログラムをコンピュ－タにインスト－ルすることにより構築されている。また、脂肪性肝疾患評価装置１０は、当該コンピュ－タを直接的に操作すること、あるいはインタ－ネットやイントラネットなどのネットワ－クを介して当該コンピュ－タにアクセスすることにより利用することができる。
続いて、本実施形態の脂肪性肝疾患評価装置１０の構成について説明する。脂肪性肝疾患評価装置１０は、推定モデル生成部２０、データ取得部３０、及びリスク度予測部４０を備えている。脂肪性肝疾患評価装置１０は、これらの構成を実現するためのプログラムをコンピュ－タにインスト－ルすることにより構築されている。また、脂肪性肝疾患評価装置１０は、当該コンピュ－タを直接的に操作すること、あるいはインタ－ネットやイントラネットなどのネットワ－クを介して当該コンピュ－タにアクセスすることにより利用することができる。
【0080】
推定モデル生成部２０は、（ａ）性別、年齢を含む属性データ、（ｂ）身長、体重を含む身体所見に係る身体所見データ、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧを含む生化学検査データ、及び（ｄ）医師の診断結果、を学習モデルとして、脂肪性肝疾患のリスク度を推定する推定モデルを機械学習により生成するものである。
【0081】
データ取得部３０は、被験者の（ａ）性別、年齢を含む属性データ、（ｂ）身長、体重を含む身体所見に係る身体所見データ、及び、（ｃ）ＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）、γＧＴＰ、ＰＬＴ、Ｔ－Ｃｈｏ、ＴＧを含む生化学検査データを取得するものである。
【0082】
リスク度予測部４０は、前記推定モデル生成ステップにて生成された前記推定モデルに前記データ取得ステップにて取得したデータを入力し、前記被験者の脂肪性肝疾患のリスク度を予測するものである。
【0083】
脂肪性肝疾患リスク評価装置１０は、推定モデル生成部２０により、生化学検査データに加えて、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データ、医師の診断結果を学習モデルとし、機械学習によって脂肪性肝疾患のリスク度を推定するための推定モデルを生成することができる。また、脂肪性肝疾患リスク評価装置１０は、データ取得部３０が、被験者の生化学検査データだけでなく、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データを取得する。さらに、脂肪性肝疾患リスク評価装置１０は、推定モデル生成部２０により生成された推定モデル、及びデータ取得部３０により取得された被験者のデータに基づき、リスク度予測部４０が脂肪性肝疾患のリスク度を評価する。脂肪性肝疾患リスク評価装置１０は、リスク度予測部４０により、性別、年齢等の属性データ、身長、体重等の身体所見データを加味して被験者の脂肪性肝疾患のリスク度を予測するための方法を実現することができる。従って、脂肪性肝疾患リスク評価装置１０によれば、従来技術の方法に比べて脂肪性肝疾患のリスクをより一層精度良く評価できる。
【0084】
本発明は、上述した実施形態や変形例等として示したものに限定されるものではなく、特許請求の範囲を逸脱しない範囲でその教示及び精神から他の実施形態があり得る。上述した実施形態の構成要素は任意に選択して組み合わせて構成するとよい。また実施形態の任意の構成要素と、発明を解決するための手段に記載の任意の構成要素または発明を解決するための手段に記載の任意の構成要素を具体化した構成要素とは任意に組み合わせて構成してもよい。これらについても本願の補正または分割出願等において権利取得する意思を有する。
【産業上の利用可能性】
【0085】
本発明の脂肪性肝疾患等の疾患リスクをより一層精度良く評価可能な脂肪性肝疾患等の疾患リスク評価方法、疾患リスク評価装置、及び疾患リスク評価プログラムは、各種疾患のリスクを評価する方法、評価装置、及び当該評価装置用のプログラム全般において好適に利用可能である。
【符号の説明】
【0086】
１０ ： 脂肪性肝疾患評価装置
２０ ： 推定モデル生成部
３０ ： データ取得部
４０ ： リスク度予測部
２０ ： 推定モデル生成部
３０ ： データ取得部
４０ ： リスク度予測部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】