特許 7172438 水性眼科用組成物及び保存効力向上方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-08

(45)【発行日】2022-11-16

(54)【発明の名称】水性眼科用組成物及び保存効力向上方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20221109BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20221109BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221109BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221109BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20221109BHJP

【ＦＩ】

A61K47/02

A61K47/06

A61K47/10

A61K47/14

A61K9/107

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2018199851

(22)【出願日】2018-10-24

(65)【公開番号】P2020066590

(43)【公開日】2020-04-30

【審査請求日】2021-06-25

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002240

【氏名又は名称】弁理士法人英明国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】田中 愛美

(72)【発明者】

【氏名】吉田 雅貴

(72)【発明者】

【氏名】栗岡 昌利

【審査官】榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１０５６８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１０５６７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／０９９１４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１１１９１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１９－０６５００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】改訂 医薬品添加物ハンドブック，株式会社 薬事日報社，2007年02月28日，pp.33-34，「７．医薬品製剤への応用」，「１６．規制の状態」

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／００

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上、
（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種以上、及び
（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上
を含有し、［（Ｂ）／（Ａ）］で表される配合質量比が、３．０≦（Ｂ）／（Ａ）≦１５である水性眼科用組成物。

【請求項2】

水性眼科用組成物中のエマルションの平均粒子径が１００ｎｍ以下である請求項１記載の水性眼科用組成物。

【請求項3】

（Ｃ）成分が流動パラフィンの場合、［（Ｂ）／（Ｃ）］で表される配合質量比が、０．５≦（Ｂ）／（Ｃ）≦１００であり、
（Ｃ）成分がワセリンの場合、［（Ｂ）／（Ｃ）］で表される配合質量比が、５≦（Ｂ）／（Ｃ）≦１，０００である請求項１又は２記載の水性眼科用組成物。

【請求項4】

（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種以上とを含有する水性眼科用組成物に、
（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上
を
配合し、［（Ｂ）／（Ａ）］で表される配合質量比を、３．０≦（Ｂ）／（Ａ）≦１５にする、上記水性眼科用組成物の保存効力向上方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水性眼科用組成物及び保存効力向上方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

水性眼科組成物は、開封後も継続的に使用することが予想されるため、微生物汚染等による製品の腐敗を防止されていることが望ましい。そのため、腐敗を防止するために防腐剤等の殺菌作用や抗菌作用のある成分を配合する必要がある。亜硫酸塩、チオ硫酸塩は抗菌作用を持つ添加物の１つであることが知られている。しかしながら、亜硫酸塩、チオ硫酸塩は、眼科用組成物の防腐剤としては使用されていない。

【0003】

一方、眼科用組成物は多様な成分を含有しているため、析出を防止するために非イオン性界面活性剤を配合することが多い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特開２００８－２２２６３８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は本課題を鑑みてなされたものであり、亜硫酸塩又はチオ硫酸塩と、非イオン性界面活性剤とを含む、保存効力に優れる組成物及び保存効力向上方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、亜硫酸塩、チオ硫酸塩は、眼科用組成物の防腐剤として使用したところ、保存効力が不十分であること、さらに、非イオン性界面活性剤は亜硫酸塩の抗菌効果を低下させる作用を有することを知見した。
本発明者らは、上記問題を解決するために、亜硫酸塩又はチオ硫酸塩と、非イオン性界面活性剤とを含む組成物に、流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上を配合することで、目的とする保存効力が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

【0007】

従って、本発明は下記水性眼科用組成物及び保存効力向上方法を提供する。
１．（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び
（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上
を含有する水性眼科用組成物。
２．水性眼科用組成物中のエマルションの平均粒子径が１００ｎｍ以下である１記載の水性眼科用組成物。
３．（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤とを含有する水性眼科用組成物に、
（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上
を配合する、上記水性眼科用組成物の保存効力向上方法。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、保存効力に優れる、亜硫酸塩又はチオ硫酸塩と、非イオン性界面活性剤とを含む水性眼科用組成物を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
本発明の（Ａ）成分は、亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の亜硫酸塩としては、製剤上許容される亜硫酸塩が挙げられる。例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等が挙げられる。本発明のチオ硫酸塩としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸アンモニウムが挙げられる。中でも、保存効力が良好である観点から、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムが好ましい。特に、日本薬局方に収載されたものが好適である。

【0010】

（Ａ）成分の配合量は、保存効力の点から、水性眼科用組成物中（以下、組成物と記載する場合がある）、０．００５ｗ／ｖ％（質量／体積％、ｇ／１００ｍＬ）以上が好ましく、眼刺激の観点から、０．５ｗ／ｖ％以下が好ましい。０．０１～０．４ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０２～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0011】

非イオン性界面活性剤を含む組成物では、非イオン性界面活性剤の酸化分解によるホルムアルデヒドの発生（分解物）という課題が生じる。亜硫酸塩又はチオ硫酸塩は、この酸化分解を抑制することができる。この点からは（Ａ）成分の配合量は、組成物中０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、眼刺激の観点から、０．５ｗ／ｖ％以下が好ましい。０．０２～０．４ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0012】

［（Ｂ）成分］
本発明の（Ｂ）成分は、非イオン性界面活性剤であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましい。

【0013】

ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５が好ましい。

【0014】

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。

【0015】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。

【0016】

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）は、ポリオキシエチレン鎖（ＰＯＥ）とポリオキシプロピレン鎖（ＰＯＰ）からなるブロック共重合体であり、酸化エチレン（ＥＯ）と酸化プロピレン（ＰＯ）の平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにおける酸化エチレンと酸化プロピレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、それぞれ平均付加モル数５～２００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数２００、ＰＯ平均付加モル数７０）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１９６、ＰＯ平均付加モル数６７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１６０、ＰＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１２０、ＰＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＥＯ平均付加モル数４２、ＰＯ平均付加モル数６７）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ＥＯ平均付加モル数５４、ＰＯ平均付加モル数３９）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数２０、ＰＯ平均付加モル数２０）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。

【0017】

モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、ステアリン酸に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。モノステアリン酸ポリエチレングリコールにおける酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはモノステアリン酸ポリエチレングリコール１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５（ＥＯ平均付加モル数２５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４５（ＥＯ平均付加モル数４５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール５５（ＥＯ平均付加モル数５５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。中でもステアリン酸ポリエチレングリコール４０が好ましい。

【0018】

（Ｂ）成分の配合量は、組成物中０．００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合する場合、その配合量は、組成物中０．００５～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．５～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合する場合、その配合量は、組成物中０．００２～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．２～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0019】

［（Ｃ）成分］
本発明の（Ｃ）成分は、流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｃ）成分により、（Ａ）亜硫酸塩又はチオ硫酸塩と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤とを含む組成物の保存効力が向上する。

【0020】

流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。例えば、原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留、溶剤脱歴処理を行い、その後溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５～４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

【0021】

流動パラフィンの粘度はその分子量と相関しており、第１７改正日本薬局方第１法（３７．８℃）の測定方法において、粘度３０～１００ｍｍ²／ｓのものが好ましく、粘度３７～８８ｍｍ²／ｓのものがより好ましく、７４～８８ｍｍ²／ｓのものがさらに好ましい。

【0022】

ワセリンは、石油から蒸留精製したときに残る半固形の油脂性物質であり，固形炭化水素と液状炭化水素からなる。常温では半固形であり、固体と液体が共存する。いずれの比重のワセリンであっても用いることができる。本発明に用いられるワセリンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
上記炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５以上のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭素鎖は直鎖、分岐及び環状のいずれであってもよいが、大部分が分岐鎖を有するパラフィン（イソパラフィン）である。
ワセリンとしては、日本薬局方に収載された白色ワセリン及び黄色ワセリンが好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

【0023】

（Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０００１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
流動パラフィンを配合する場合、０．００１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ワセリンを配合する場合、０．０００１～０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．０５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．０１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0024】

各成分の下記で表される配合質量比は以下の通りである。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
［（Ｂ）／（Ａ）］
１．５≦（Ｂ）／（Ａ）≦１００が好ましく、１．８≦（Ｂ）／（Ａ）≦３７．５がより好ましく、３．０≦（Ｂ）／（Ａ）≦１５がさらに好ましい。１．５未満になると、亜硫酸塩により点眼時に刺激感を感じる可能性が高くなる。

【0025】

［（Ｂ）／（Ｃ）］
（Ｃ）が流動パラフィンの場合、０．５≦（Ｂ）／（Ｃ）≦１００が好ましく、３≦（Ｂ）／（Ｃ）≦７５がより好ましく、５≦（Ｂ）／（Ｃ）≦５０がさらに好ましい。
（Ｃ）がワセリンの場合、５≦（Ｂ）／（Ｃ）≦１，０００が好ましく、１０≦（Ｂ）／（Ｃ）≦１００がより好ましい。上記好ましい範囲の下限未満になると組成物に白濁が生じやすくなり、上記好ましい範囲の上限を超えると、点眼時に刺激感を生じる可能性が高くなる。

【0026】

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。

【0027】

油成分として、例えば、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミックストコフェロール、ワックスエステル、ステロールエステル等が挙げられる。油成分を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１ｗ／ｖ％以下が最も好ましい。

【0028】

本発明の組成物は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分により保存効力を得るものであるが、防腐剤を配合することもできる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。これらは、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下配合でき、０．０１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、配合しないことが最も好ましい。

【0029】

糖類としては、例えば、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0030】

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、トロメタモール、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム）等が挙げられる。保存効力の観点から、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0031】

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５～８．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

【0032】

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

【0033】

安定化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。中でも、保存効力と（Ｂ）成分の分解物抑制効果の観点から、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が好ましい。安定化剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0034】

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。清涼化剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．０００１～０．２ｗ／ｖ％が好ましい。

【0035】

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0036】

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0037】

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１～５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0038】

［製造方法］
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ｃ）成分等の油性成分と、（Ｂ）成分等の界面活性剤成分の混合溶液を、（Ａ）成分等の水性成分を含む水溶液と混合し、混合して乳化させ、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０～９５℃の範囲から適宜選定される。

【0039】

エマルションの平均粒子径を小さくするため、好ましくは高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、噴射圧は１００～２４５ＭＰａが好ましく、２００～２４５ＭＰａがより好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、背圧は３～１０ＭＰａが好ましく、３～５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１～１０回が好ましく、１～５回がより好ましい。

【0040】

また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

【0041】

［水性眼科用組成物］
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」である。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。水性眼科用組成物にすることにより、涙液と組成物の混合を容易にし、（Ｃ）成分による涙液油層安定性を高めることができる。なお、水の配合量は、組成物中９０．０～９９．３ｗ／ｖ％が好ましく、９３．０～９９．０ｗ／ｖ％がより好ましく、９５．０～９７．５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0042】

本発明の組成物中に含まれるエマルション粒子（（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の会合体）の平均粒子径は、１００ｎｍ以下が好ましく、１０～５０ｎｍがより好ましく、２０～４０ｎｍがさらに好ましい。このような粒径とすることで、保存効力がより向上する。

【0043】

なお、本発明において平均粒子径とは、光子相関法で求めた自己相関関数よりキュムラント法で算出した平均粒子径（メディアン径）を指す。粒子径は、動的光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと測定する。例えば、粒子径測定装置（ＥＬＳＺ－２００ＺＳ、大塚電子社製）にて測定することができる。

【0044】

本発明の組成物の透過率は１０～１００％が好ましく、８０～１００％がより好ましい。本発明の透過率は、分光光度計（例えば、ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率をいう。

【0045】

本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、粘度は２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

【0046】

本発明の組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクト取り出し液等が挙げられる。中でも、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクト取り出し液等のコンタクトレンズ用眼科用組成物として好適である。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられ、特に限定されない。

【0047】

本発明の組成物は、点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０～１００μＬを１～３滴、１日につき１～６回点眼することが好ましく、１回につき１０～５０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がより好ましい。１回につき１０～３０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３～６ｍＬ、１日につき３～６回洗眼することが好ましい。

【0048】

［防腐剤組成物］
本発明は、亜硫酸塩又はチオ硫酸塩と、非イオン性界面活性剤とを含む組成物に、流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上を配合することで、目的とする保存効力が得られることから、以下のような発明を提供する。
（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上及び（Ｂ）非イオン性界面活性剤を含有する水性眼科用組成物配合用であって、（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上を含有する防腐剤組成物。
好適な成分、配合量等は上記と同じである。

【0049】

［保存効力向上方法］
本発明は、
（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤とを含有する水性眼科用組成物に、
（Ｃ）流動パラフィン及びワセリンから選ばれる１種以上
を配合する、上記水性眼科用組成物の保存効力向上方法を提供する。好適な成分、配合量等は上記と同じである。

【実施例】

【0050】

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。組成の「％」はｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）、比率は質量比（ｗ／ｖ％比と同じ値）を示す。

【0051】

［表中に高圧乳化なしと記載された実施例及び比較例］
（Ａ）成分及び各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃１５分間加温混合して水性成分水溶液を得た。同時に、（Ｃ）等の油性成分と（Ｂ）非イオン性界面活性剤のプレミックスを作製し、９０℃１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水性成分水溶液に所定量加え、さらに９０℃１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、全量が１００ｍＬになるように水を加えた。

【0052】

［表中に高圧乳化ありと記載された実施例及び比較例］
（Ａ）成分及び各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃１５分間加温混合して水性成分水溶液を得た。同時に、（Ｃ）等の油性成分と（Ｂ）非イオン性界面活性剤のプレミックスを作製し、９０℃１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水性成分水溶液に所定量加え、さらに９０℃１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、全量が１００ｍＬになるように水を加えた。得られたものに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用いて、噴射圧２００ＭＰａ背圧３ＭＰａにて５回処理を行ない、水性眼科用組成物を調製した。得られた水性眼科用組成物について、下記評価を行った。

【0053】

［保存効力］
表１に示す実施例１、比較例１について、第１７改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法に準じて保存効力試験を実施した。被検菌株は以下に示す細菌及び真菌の５種を用い、各例の試料１ｍＬあたり１０⁵個になるように菌を加え、２５℃に静置した。７日後に各試料１ｍＬをカンテン培地にて５日間培養し、生菌数を測定した。
初発菌数（１０⁵個／ｍＬ）に対する残存率（％）を算出した。操作は無菌的に行った。表２の判定基準を満たすものを適合、満たさないものを不適合とした。

【0054】

【表1】

【0055】

【表2】

【0056】

実施例１ではすべての菌種において基準に適合した。比較例１は４菌種で基準に適合したが、黄色ブドウ球菌では不適合であった。
以上のことから、（Ａ）亜硫酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種以上と（Ｂ）非イオン性界面活性剤とを含有する組成物の保存効力の判定には、黄色ブドウ球菌が最適と判断され、下記表に示す組成の実施例及び比較例について、黄色ブドウ球菌のみで評価した。

【0057】

【表3】

【0058】

【表4】

【0059】

【表5】

【0060】

【表6】

【0061】

【表7】

【0062】

［分解物の濃度］
下記実施例については、下記方法で保存後の分解物量を評価した。
各水性眼科用組成物を調製し、２０ｍＬのガラス製アンプルに充填後密閉し、７０℃で６日間保存した。保存後のホルムアルデヒド量を、以下の方法に従って定量した。
＜ホルムアルデヒド定量法＞
保存後の水性眼科用組成物中のホルムアルデヒド含量を、高速液体クロマトグラフィー法（カラム：内径約４．６ｍｍ，長さ約１５ｃｍのステンレス管に約５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリコーンポリマー被覆シリカゲルを充填、移動相：水／アセトニトリル混液（４：１）、検出器：紫外吸光光度計（測定波長：４１３ｎｍ））により測定し、ホルムアルデヒド含量を算出した。

【0063】

【表8】

【0064】

比較例１１と実施例１９～２３とを比較することにより、（Ａ）成分に分解物抑制効果があり、（Ａ）の濃度の増加により、分解物抑制効果が高まることが確認された。

【0065】

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
流動パラフィン：第１７改正日本薬局方第１法（３７．８℃）粘度７６．６ｍｍ²／ｓ（７４～８８ｍｍ²／ｓ）（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易社製）
白色ワセリン（日本薬局方 白色ワセリン、健栄製薬社製）
精製ラノリン（日本薬局方 精製ラノリン、健栄製薬社製）
レチノールパルミチン酸エステル（レチノールパルミチン酸エステル、ＤＳＭ社製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０（医薬用）、日本サーファクタント工業社製）
ＰＯＥヒマシ油：ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ユニオックスＣ３５、日油社製）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン脂肪酸エステル（レオドール ＴＷ－Ｏ１２０Ｖ、花王社製）
ＰＯＥＰＯＰグリコール：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン社製）
ホウ酸（関東化学社製）
ホウ砂（小堺製薬社製）
塩化ナトリウム（富田製薬社製）
塩化カリウム（赤穂化成社製）
水酸化ナトリウム（和光純薬工業社製）
乾燥亜硫酸ナトリウム（乾燥亜硫酸ナトリウム「製造専用」（日本薬局方）、国産化学社製）
亜硫酸水素ナトリウム（亜硫酸水素ナトリウム「製造専用」（日本薬局方）、富士フイルム和光純薬社製）