(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-11-09
(45)【発行日】2022-11-17
(54)【発明の名称】ＣＤ３９間質幹細胞の単離方法と使用
(51)【国際特許分類】
C12N 5/077 20100101AFI20221110BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20221110BHJP
【ＦＩ】
C12N5/077
C07K16/28
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2020523063
(86)(22)【出願日】2018-07-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-09-10
(86)【国際出願番号】 IB2018000939
(87)【国際公開番号】W WO2019012334
(87)【国際公開日】2019-01-17
【審査請求日】2021-07-09
(31)【優先権主張番号】62/534,631
(32)【優先日】2017-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/532,800
(32)【優先日】2017-07-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520012460
【氏名又は名称】オーブセン セラピューティクス リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】エリマン，スティーブン，ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】カヴァナー，ジャック
(72)【発明者】
【氏名】クチュール，ラリー，エー．
(72)【発明者】
【氏名】オフリン，リサ
【審査官】北村 悠美子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５０９３６０（ＪＰ，Ａ）
【文献】Cell Transplantation，2011年，Vol. 20, pp. 1221-1230
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｎ ５／００－５／２８
Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０
Ａ６１Ｋ ３５／００－３５／７６８
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物細胞の混合集団からＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団を単離する方法であって、前記方法は、（ａ）哺乳動物細胞の混合集団をＣＤ３９結合剤に接触させる工程、
（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程、
及び（ｃ）単離した細胞中のＳＤＣ２＋細胞存在量を測定する工程であって、それによりＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団を単離する、工程を含む、方法。
【請求項2】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞からなるリストから選択される細胞を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
哺乳動物細胞の混合集団は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞に由来する細胞の少なくとも１つから選択されたソースから得られる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ＣＤ３９結合剤は抗体を含む、請求項１－３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項5】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋である、請求項１－４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項6】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも４０％は、ＳＤＣ２＋である、請求項１－５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項7】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも７０％は、ＳＤＣ２＋である、請求項１－６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項8】
単離細胞を培養する工程を含む、請求項１－７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項9】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である、請求項１－８のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜相互参照＞
本出願は、２０１７年７月１４日に出願された米国仮出願第６２／５３２，８００号と、２０１７年７月１９日に出願された米国仮出願第６２／５３４，６３１号の利益を主張するものであり、当該文献はそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年７月１４日に出願された米国仮出願第６２／５３２，８００号と、２０１７年７月１９日に出願された米国仮出願第６２／５３４，６３１号の利益を主張するものであり、当該文献はそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
＜関連出願＞
本出願は全体にわたって２０１７年１月１３日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／００００９１を参照することにより組み込む。
本出願は全体にわたって２０１７年１月１３日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／００００９１を参照することにより組み込む。
【背景技術】
【0003】
間葉系幹細胞（例えば、間葉系の間質幹細胞および間質細胞）は、様々な疾患を処置する際に治療的な価値を持つことが示されてきた。これらの細胞は、インビボの小動脈、シヌソイド内皮、および高内皮小胞に関連することがわかっており、それらは内皮細胞活性化、および血管系から標的組織への免疫細胞の輸送を制御することができる。加えて、間葉系幹細胞は、同種異系拒絶を回避するなどの、ならびに、ナチュラルキラー細胞、好中球、樹状細胞、単球／マクロファージ、および、リンパ球などの阻害免疫細胞の免疫抑制および抗炎症性の特性を持つことが示されている。さらに、間葉系幹細胞は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ＩＬ－１０、ＴＧＦβ１、シクロオキシゲナーゼ１および２、シンデカン－２、および、ＰＧＥ－２などの免疫抑制サイトカインを産生することがわかっている。間葉系幹細胞の免疫抑制活性は、炎症性の刺激、具体的には、インターフェロンγの存在下で増加することが分かっている。こうした特性により、間葉系幹細胞およびその誘導体（例えば、間葉系間質幹細胞、間質細胞、および間葉系幹細胞によって産生されたエキソソーム）は、とりわけ、疾患を処置するその能力が興味深いものとなっている。
【発明の概要】
【0004】
哺乳動物細胞の混合集団からＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団を単離する方法が本明細書で提供される。方法は、（ａ）哺乳動物細胞の混合集団をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および、（ｃ）単離細胞中のＳＤＣ２＋細胞存在量を測定する工程であって、それにより、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団を単離する、工程の１つ以上を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマの細胞を含む。いくつかの例では、哺乳動物細胞の混合集団は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞に由来する細胞の少なくとも１つから選択されたソースから得られる。多くのＣＤ３９結合剤は本明細書の開示と一致している。しばしば、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。しばしば、抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。ときどき、抗体はビーズに抱合する。しばしば、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも４０％は、ＳＤＣ２＋である。しばしば、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも７０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離することは、蛍光活性化細胞選別を含む。いくつかの例では、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離することは、磁気活性化細胞選別を含む。しばしば、上記方法は単離細胞を培養する工程を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞をさらに含む。場合によっては、上記方法は、アピラーゼを過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ７３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。
【0005】
さらに、免疫調節組成物を調製する方法が本明細書で提供される。提供される方法は、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団を含み、上記方法は、（ａ）哺乳動物細胞の混合集団をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および、（ｃ）単離細胞中のＳＤＣ２＋細胞存在量を測定する工程を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマの細胞の集団である。しばしば、哺乳動物細胞の混合集団は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞に由来する細胞の少なくとも１つから選択されたソースから得られる。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。しばしば、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。場合によっては、抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。ときどき、抗体はフルオロフォアに抱合する。いくつかの例では、抗体はビーズに抱合する。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも４０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団の少なくとも７０％は、ＳＤＣ２＋である。しばしば、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離することは、蛍光活性化細胞選別を含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞は、磁気活性化細胞選別を含む。いくつかの例では、単離細胞を培養する。しばしば、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である。場合によっては、組成物は緩衝剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は細胞外マトリックスをさらに含む。多くの場合、細胞外マトリックスはコラーゲンを含む。場合によっては、細胞外マトリックスはヒアルロン酸を含む。しばしば、組成物は、ＤＭＳＯを含む凍結保存剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は、グリセロールを含む凍結保存剤をさらに含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞をさらに含む。場合によっては、上記方法は、アピラーゼを過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ７３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。
【0006】
さらに、免疫調節組成物を単離する方法が本明細書で提供される。いくつかのそのような方法は、以下の少なくとも１つを含む：（ａ）哺乳動物細胞の集団をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および、（ｃ）単離した細胞からエキソソームを含有する上清を回収する工程を含む。場合によっては、上清からエキソソーム画分を得ること。しばしば、エキソソーム画分を得ることは上清を遠心分離機にかけることを含む。いくつかの例では、遠心分離は約１００，０００ｇで細胞を遠心分離機にかけることを含む。場合によっては、遠心分離は少なくとも１時間細胞を遠心分離機にかけることを含む。いくつかの例では、遠心分離は限外濾過を含む。場合によっては、遠心分離はサイズ排除液体クロマトグラフィーを含む。しばしば、エキソソーム画分を得ることは限外濾過を含む。場合によっては、エキソソーム画分を得ることは、サイズ排除液体クロマトグラフィーを含む。いくつかの例では、エキソソーム画分を得ることは、上清を抗体へ接触させることを含む。しばしば、抗体は、抗ＣＤ３９の抗体および抗ＳＤＣ２抗体の少なくとも１つから選択される。場合によっては、エキソソームはパラクリンシグナル伝達エキソソームである。しばしば、単離細胞はＳＤＣ２＋である。いくつかの例では、単離細胞は間葉系幹細胞を含む。場合によっては、単離細胞の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である。いくつかの例では、上記方法は室温でエキソソーム画分を保存する工程を含む。しばしば、上記方法は低温保存なしでエキソソーム画分を保存する工程を含む。場合によっては、上記方法は免疫抑制薬を免疫調節組成物に加える工程を含む。しばしば、単離細胞はエキソソーム産生を誘発するために撹乱される。いくつかの例では、単離細胞は中空繊維バイオリアクターにおいて培養される。場合によっては、単離細胞はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む。場合によっては、上記方法は、アピラーゼを過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ７３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。
【0007】
さらに、哺乳動物における炎症応答を調節する方法が本明細書で提供される。いくつかのそのような方法は、炎症応答の部位にＳＤＣ２＋細胞を含む組成物を送達する工程を含み、ここで、ＳＤＣ２＋細胞は、ＣＤ３９発現に基づいて細胞を単離することにより細胞の混合集団から精製される。いくつかの例では、細胞を単離することは、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を採取する工程を含む。しばしば、細胞を単離することは、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養することを含む。場合によっては、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物を注入することを含む。しばしば、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物を局所的に適用することを含む。場合によっては、組成物はヒドロゲルを含む。いくつかの例では、組成物はコラーゲンゲルを含む。場合によっては、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物を眼内投与することを含む。しばしば、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物の眼科適用を含む。場合によっては、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物の静脈内送達を含む。いくつかの例では、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物のリンパ節内注射を含む。場合によっては、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物の皮下送達を含む。しばしば、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物の腹腔内送達を含む。場合によっては、送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含む組成物の髄腔内送達を含む。いくつかの例では、ＳＤＣ２＋細胞であって、ＳＤＣ２＋細胞は、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞の少なくとも１つから選択される。場合によっては、哺乳動物細胞の混合集団は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞に由来する細胞から選択されたソースから得られる。しばしば、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。場合によっては、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。しばしば、抗体はビーズに抱合する。しばしば、ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも４０％は、ＳＤＣ２＋である。いくつかの例では、ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも７０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞を単離することは蛍光活性化細胞選別を含む。場合によっては、細胞を単離することは磁気活性化細胞選別を含む。しばしば、ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧３ ＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧４ ＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧５ ＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧６ ＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞をさらに含む。場合によっては、上記方法は、アピラーゼを過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ７３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。しばしば、炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、脳震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎（ｌｕｐｕｓ ｅｎｐｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、無気肺、気管支炎、肺気腫（ｅｍｐｈａｓｅｍａ）、肺炎、肺水腫（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｅｍａ）、円形脱毛症、自己免疫血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、懐胎性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線形ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、自己免疫多内分泌腺性症候群、２型自己免疫多内分泌腺性症候群、３型自己免疫多内分泌腺性症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、必須混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱靭帯付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織疾患、悪液質、サルコペニア（ｓａｒｃｏｐｈｅｎｉａ）、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、腫瘍随伴性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連の脈管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む。
【0008】
さらに、哺乳動物における炎症応答を調節する方法が本明細書で提供される。いくつかのそのような方法は、エキソソームを含有する組成物を炎症反応の部位に送達する工程を含み、ここで、エキソソームはＳＤＣ２＋であり、およびエキソソームは、ＣＤ３９発現に基づいて哺乳動物細胞の混合集団から単離されたＳＤＣ２＋細胞に由来する。場合によっては、細胞を単離することは、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を採取する工程を含む。しばしば、細胞を単離することは、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養することを含む。しばしば、送達する工程は、エキソソームを含む組成物を注入することを含む。時々、送達する工程は、エキソソームを含む組成物を局所的に適用することを含む。場合によっては、組成物はヒドロゲルを含む。しばしば、組成物はコラーゲンゲルを含む。いくつかの例では、送達する工程は、エキソソームを含む組成物を眼内投与することを含む。場合によっては、送達する工程は、エキソソームを含む組成物の眼科適用を含む。時々、送達する工程は、エキソソームを含む組成物の静脈内送達を含む。場合によっては、送達する工程は、エキソソームを含む組成物のリンパ節内注射を含む。場合によっては、送達する工程は、エキソソームを含む組成物の皮下送達を含む。いくつかの例では、送達する工程は、エキソソームを含む組成物の腹腔内送達を含む。場合によっては、送達する工程は、エキソソームを含む組成物の髄腔内送達を含む。しばしば、エキソソームは、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞の少なくとも１つであるＳＤＣ２＋細胞から単離される。時々、哺乳動物細胞の混合集団は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞に由来する細胞から選択されたソースから得られる。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。しばしば、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。ときどき、抗体はビーズに抱合する。場合によっては、エキソソームの少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームの少なくとも４０％は、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームの少なくとも７０％は、ＳＤＣ２＋である。しばしば、細胞を単離することは蛍光活性化細胞選別を含む。場合によっては、細胞を単離することは磁気活性化細胞選別を含む。いくつかの例では、上記方法は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養する工程をさらに含む。場合によっては、細胞はＣＤ４５－である。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧６ エキソソームを送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧７ エキソソームを送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧８ エキソソームを送達する工程を含む。場合によっては、上記方法は少なくとも１０∧９ エキソソームを送達する工程を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の集団は、ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞をさらに含む。場合によっては、上記方法は、アピラーゼを過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。場合によっては、上記方法は、ＣＤ７３を過剰発現するように細胞を遺伝子改変する工程を含む。しばしば、炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、脳震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎（ｌｕｐｕｓ ｅｎｐｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、無気肺、気管支炎、肺気腫、肺炎、肺水腫、円形脱毛症、自己免疫血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、懐胎性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線形ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、自己免疫多内分泌腺性症候群、２型自己免疫多内分泌腺性症候群、３型自己免疫多内分泌腺性症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、必須混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱靭帯付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織疾患、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、腫瘍随伴性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連の脈管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマチ性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む。
【0009】
少なくとも２０％のＳＤＣ２＋である細胞の集団を含む組成物が本明細書でさらに提供され、前記細胞の集団はＣＤ３９結合剤に結合する。場合によっては、細胞の集団は少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも２０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも３０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも４０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも５０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも６０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも７０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも８０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９５％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団は少なくとも９９％のＣＤ３９＋である。場合によっては、細胞の集団の少なくとも９０％は、ＣＤ４５－である。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧６ エキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧７ エキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧８ エキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１００μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１５０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２００μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２５０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５００μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも７５０μｇのエキソソームをさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０００μｇのエキソソームをさらに含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。しばしば、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。ときどき、抗体はビーズに抱合する。いくつかの例では、組成物は緩衝剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は、ＤＭＳＯを含む凍結保存剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は、グリセロールを含む凍結保存剤をさらに含む。場合によっては、組成物は少なくとも１０∧３ 細胞を含む。場合によっては、組成物は少なくとも１０∧４ 細胞を含む。場合によっては、組成物は少なくとも１０∧５ 細胞を含む。場合によっては、組成物は少なくとも１０∧６ 細胞を含む。場合によっては、組成物は少なくとも１０∧７ 細胞を含む。場合によっては、細胞の集団はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む。場合によっては、細胞の集団はアピラーゼを過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞の集団はＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞の集団はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞の集団はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。
【0010】
エキソソームを含む組成物が本明細書でさらに提供され、エキソソームは少なくとも２０％のＳＤＣ２＋であり、エキソソームはＣＤ３９結合剤に結合される。場合によっては、エキソソームは少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも２０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも３０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも４０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも５０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも６０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも７０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも８０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９０％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９５％のＣＤ３９＋である。場合によっては、エキソソームは少なくとも９９％のＣＤ３９＋である。場合によっては、集団はＣＤ４５－である。いくつかの例では、組成物は少なくとも１０∧６ エキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は少なくとも１０∧７ エキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は少なくとも１０∧８ エキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも１μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも１０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも２０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも５０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも１００μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも１５０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも２００μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも２５０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも５００μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも７５０μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は、少なくとも１０００μｇのエキソソームを含む。いくつかの例では、組成物は緩衝剤を含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。しばしば、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。ときどき、抗体はビーズに抱合する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の新しい特徴は、とりわけ明細書と添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴および利点のさらなる理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図1A】臍帯から間質幹細胞を単離するための例示的なゲート戦略を示す。
【図1B】試験された臍帯細胞集団におけるＣＤ３９とＣＤ３６２（ＳＤＣ２）発現の例示的な分析を示す。二重陽性細胞は太字のボックスと矢印で強調される。
【図1C】ＣＤ３６２＋対ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞の相対的な集団割合を示す。
【図1D】ＣＤ３６２＋／ＣＤ３９＋細胞での例示的なコロニー形成アッセイを示す。
【図1E】選別されていない（野生型）細胞での例示的なコロニー形成アッセイを示す。
【図2A】骨髄からのＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞の代表的なゲーティング制御と同定を示す（太字の四角形によって強調される）。
【図2B】ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞対ＣＤ３９ｈｉ／ＣＤ３６２＋細胞の相対的な集団割合を示す。
【図2C】選別されていない細胞、ＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋細胞、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－細胞、および二重陰性コロニー形成アッセイの表形式の結果を示す。
【図3A】ヒト骨髄からのＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞の同定のための代表的なＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏ選別ゲートおよび分析を示す（太字の四角形で強調された）。
【図3B】ヒト骨髄からのＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ ＴｙｔｏソートとＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ細胞選別機の両方を使用して、選別されていない細胞、ＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋細胞、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞、ＣＤ３９ｈｉ／ＣＤ３６２＋、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－細胞、および二重陰性細胞のコロニー形成アッセイの表形式の結果を示す。
【図4】隣接する細胞によるエキソソームの合成、放出、および取り込みを例証する。
【図5】透過型電子顕微鏡による、ＳＤＣ２＋間葉系間質細胞（ＭＳＣ）に由来するエキソソームによるＳＤＣ２発現を示す。
【図6】ウェスタンブロットによる、ＳＤＣ２＋間葉系間質細胞（ＭＳＣ）に由来するエキソソームによるＳＤＣ２発現を示す。
【図7】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの動脈ＦＩ ０．３を示す。
【図8】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの動脈ＦＩ １．０を示す。
【図9】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、骨髄（ＢＭ）エキソソーム、あるいはヒト臍帯（ＨＵＣ）エキソソームで処置されたラットの動脈ＦＩ ０．３を示す。
【図10】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、骨髄（ＢＭ）エキソソーム、あるいはヒト臍帯（ＨＵＣ）エキソソームで処置されたラットの動脈ＦＩ １．０を示す。
【図11】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細菌負荷を示す。
【図12】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）総細胞数を示す。
【図13】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好中球数を示す。
【図14】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの静肺コンプライアンスを示す。
【図15】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの肺の湿潤／乾燥比を示す。
【図16】無血清培地またはエキソソームで４８時間かけて処置されたＡ５４９細胞を用いるスクラッチアッセイからの結果を示す。
【図17】Ａ５４９細胞、プレート１を用いるスクラッチアッセイの結果を示す。
【図18】無血清培地、または限外濾過により精製されたエキソソームで処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の棒グラフを示す。
【図19】無血清培地、または限外濾過により精製されたエキソソームで処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の散布図を示す。
【図20】無血清培地、または超遠心分離により精製されたエキソソームで処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の棒グラフを示す。
【図21】無血清培地、または超遠心分離により精製されたエキソソームで処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の散布図を示す。
【図22】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの動脈 ＦＩ ０．３を示す。
【図23】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの動脈 ＦＩ １．０を示す。
【図24】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの静肺コンプライアンスを示す。
【図25】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細菌負荷を示す。
【図26】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）総細胞数を示す。
【図27】ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞（１０ｍｉｌｌ／ｋｇ）、あるいはエキソソーム（２００μｇ、ＩＶ）で処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好中球数を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
間質幹細胞または間葉系間質幹細胞は、例えば、組織損傷へ移動する能力とインビトロの拡張の相対的な容易さにおいて、治療的な価値を示してきた。特に、ＳＤＣ２＋間質幹細胞は広範囲の疾患の処置で有効性を示している。ＳＤＣ２＋間質幹細胞を調製する代替的な方法が本明細書で開示され、ここで、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離はＣＤ３９の発現に基づく。
【0013】
ＣＤ３９とＣＤ３９Ｌ３はアピラーゼ酵素である。アピラーゼ酵素は、ＡＭＰとリン酸塩を生成するためにＡＴＰとＡＤＰからリン酸基を切断する。一般的に言えば、アピラーゼ酵素は細胞外ヌクレオシダーゼであり、これは、ＡＴＰとＡＤＰなどの細胞外ヌクレオチドの異化作用を媒介する。ＣＤ３９とＣＤ３９Ｌ３の細胞表面発現は、しばしばＳＤＣ２＋細胞表面発現と相関し、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３はＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離のためのマーカー細胞表面タンパク質として有効である。細胞外ヌクレオシダーゼは、場合によっては、細胞外ＡＴＰおよびＡＤＰのＡＭＰへの異化作用を媒介し、これはアデノシンへとさらに分解される。ＣＤ７３はしばしばＡＭＰをアデノシンへと分解する。細胞外ヌクレオシダーゼのさらなる例としては、ＣＤ３９Ｌ１、ＣＤ３９Ｌ２、およびＣＤ３９Ｌ４が挙げられる。ＡＴＰとＡＤＰが細胞の分化と炎症を含む多くの応答を媒介するために細胞の外部の遊離アデノシンに拮抗的に作用することから、ＣＤ３９、ＣＤ３９ホモログ、および、構造的に多様機能的に類似した酵素でさえ、細胞外のＡＴＰシグナル伝達に対して共通の影響を及ぼすことがある。
【0014】
場合によっては、細胞外ヌクレオシダーゼなどのアピラーゼは膜貫通ドメインを介して細胞に結合する。場合によっては、細胞外ヌクレオシダーゼは細胞の外側の可溶性タンパク質である。アピラーゼ活性は、アデノシンまたは細胞外プリンの濃度に対してＡＴＰあるいはＡＤＰの濃度を一般に調節するために、完全長のタンパク質を介して、あるいは、代替的に、アピラーゼに対して構造的あるいは機能的に類似しているアピラーゼ細胞外ドメインまたは細胞外ドメイン共有配列を有するタンパク質を介して、達成される。
【0015】
ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞とＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームの組成物、ならびに、ＣＤ３９発現に基づく単離の方法、および、炎症反応の調節におけるそのような細胞の使用が本明細書に開示される。場合によっては、これらの組成物はパラクリンシグナル伝達を媒介するか、あるいはパラクリンシグナル伝達成分を送達する。
【0016】
ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９間質幹細胞と、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物のさらなる使用は、エキソソームを用いて製剤化された抗炎症性の治療薬を含む組成物を含んでいる。この特徴により、治療薬は処置を必要とする個体に送達されることになる。例えば、インフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞と、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物で製剤化され得る。代替的に、あるいは、組み合わせて、パラクリンシグナル伝達成分などの天然のシグナル伝達成分は、いくつかのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞と、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物に含有されている。
【0017】
加えて、本明細書に記載されるようなＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞と、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、炎症性疾患または免疫疾患を処置する治療薬を作るために、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞などの制御性Ｔ細胞とも組み合わされ得る。エキソソーム組成物は、この場合、制御性Ｔ細胞治療薬の活性、効能、および寿命を増強することになる。
【0018】
ＣＤ３９結合剤を使用するＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離の方法
【0019】
本明細書に開示されるＳＤＣ２＋間質幹細胞はＣＤ３９の発現に基づいて、単離または精製される。場合によっては、そのような方法はＣＤ３９結合剤を使用して、ＳＤＣ２＋間質幹細胞を単離する。単離または精製の方法は、哺乳動物細胞の集団から間質幹細胞を単離する工程を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物の単離あるいは精製の方法は、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離のために哺乳動物細胞の集団を得る工程、哺乳動物細胞の集団をＣＤ３９結合剤に接触させる工程、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を回収する工程、および、それによってＳＤＣ２＋間質幹細胞を得る工程を含む。単離または精製の方法は、ＳＤＣ２＋細胞が富化された間質幹細胞組成物をもたらす。いくつかの上記のような細胞集団は、ＳＤＣ２＋間質幹細胞を含み、ここで、間質幹細胞の少なくとも２０％は明白なＳＤＣ２＋を含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は、抗体あるいは抗体フラグメントを含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。いくつかの例では、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。しばしば、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。ときどき、抗体はビーズに抱合する。
【0020】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製は、ＣＤ３９結合剤の使用によって達成される。場合によっては、ＣＤ３９結合剤は、ＣＤ３９あるいはその断片に対する１つ以上の抗体を含む。単離または精製のいくつかの方法は、ＣＤ３９結合剤で哺乳動物細胞の集団をインキュベートする工程と、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞のみを保持する工程を含む。本明細書に開示される方法に適しているＣＤ３９抗体などのＣＤ３９結合剤は、ＣＤ３９に特異的に結合する特性を有する。ＣＤ３９結合剤を用いる哺乳動物細胞の集団のインキュベーションは、ＣＤ３９に対するＣＤ３９結合剤の特異的な結合を促す緩衝液において、および、抗体結合および細胞の生存率と安定性を促す温度で、行われる。場合によっては、インキュベーションは室温で行われる。場合によっては、インキュベーションは４°Ｃで行われる。インキュベーション緩衝液はしばしば、少なくとも１つあるいは１つの緩衝液、洗浄薬、および塩を含む。代替的に、あるいは、組み合わせて、ＣＤ３９結合剤は、ＣＤ３９受容体、あるいはＣＤ３９を結合するオリゴマーなどの抗体ではない結合剤を含む。単離あるいは精製されたＳＤＣ２＋間質幹細胞はしばしば、保存、あるいはそれを必要としている個体への投与に適している緩衝液または賦形剤中で調製される。
【0021】
ＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製の方法のための間質細胞は、場合によっては、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ３、あるいは他のアピラーゼタンパク質発現を増大させるように修飾される。そのような過剰発現が単離または精製の方法に起因する間質幹細胞の治療有効性を改善することが観察される。場合によっては、細胞はＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。あるいは、アピラーゼ、アピラーゼ機能的断片、アピラーゼ細胞外ドメイン、あるいは細胞外ドメイン機能的断片、または、アピラーゼ細胞外ドメイン活性を有するタンパク質の過剰発現は、改善された治療有効性を達成するのに十分である。
【0022】
間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列と、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどのプロモーターとを含む１つ以上のプラスミドを用いる間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列とプロモーターとを含むウイルスを用いる間質細胞の感染によって達成される。
【0023】
ＣＤ３９結合剤を使用するＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製の方法は、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の特定の割合を含む組成物をもたらす。場合によっては、ＳＤＣ２を含むＣＤ３９結合剤を使用して精製された組成物中の間質幹細胞の割合は、２０％から９９％の範囲内である。単離または精製のいくつかの方法は、間質幹細胞組成物をもたらし、ここで、ＳＤＣ２を含む組成物中の間質幹細胞の割合は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、あるいは９９％よりも大きい。場合によっては、単離または精製の方法は、間質幹細胞組成物をもたらし、ここで、ＣＤ３９を含む組成物中の間質幹細胞の割合は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、あるいは９９％よりも大きい。
【0024】
抗体またはＣＤ３９抱合体などのＣＤ３９結合剤を使用するＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製などの、ＣＤ３９結合剤に結合する細胞の単離あるいは精製の方法は、場合によっては、ＳＤＣ２＋細胞とさらには制御性Ｔ細胞とを含む組成物をもたらす。場合によっては、制御性Ｔ細胞はＣＤ２５＋である。場合によっては、制御性Ｔ細胞はＦｏｘＰ３＋である。場合によっては、制御性Ｔ細胞はＣＤ２５＋とＦｏｘＰ３＋である。
【0025】
治療上有効な量のＣＤ３９結合剤に結合するＳＤＣ２＋間質幹細胞の精製あるいは単離の方法が、本明細書に開示される。ＣＤ３９結合剤を使用して精製されたＳＤＣ２＋間質幹細胞の最小限の治療上有効な量は、場合によっては、１０∧３－１０∧８細胞の範囲であり、例えば、１０∧３、１０∧４、１０∧５、１０∧６、１０∧７、１０∧８、あるいは１０∧８を超える細胞である。時々、実質的により少ない、あるいは実質的により多い細胞が治療量を構成する。ＣＤ３９結合剤を介したＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製は、場合によっては、投与の前に、個体によって緩衝液または賦形剤中で希釈されるＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物を濃縮することを含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤に結合するＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物の単離あるいは精製は、個体に投与される準備ができるようにするために緩衝液または賦形剤中でＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物を希釈する工程を含む。場合によっては、ＣＤ３９結合剤に結合するＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物の単離あるいは精製の方法は、使い捨てのバイアルあるいはＩＶバッグをもたらす。場合によっては、ＣＤ３９結合剤に結合するＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物の単離あるいは精製の方法は、複数回投与量をもたらし、単一の容器の中にある。
【0026】
抗ＣＤ３９抗体などの結合剤を使用するＳＤＣ２＋間質幹細胞の単離あるいは精製の方法は、哺乳動物細胞の集団からＣＤ３９抗体－ＳＤＣ２＋間質幹細胞複合体を単離する工程を含む。ＣＤ３９抗体－ＳＤＣ２＋間質幹細胞複合体は、限定されないが、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫沈降、プロテインＡビーズを使用するカラム精製、プロテインＧビーズを使用するカラム精製、ビオチン化ビーズとビオチン化二次抗体を使用するカラム精製、および、磁気ビーズに基づく分離方法を含む、任意の数の適切な方法によって精製される。ＳＤＣ２＋間質幹細胞はその後、抗体からＳＤＣ２＋間質幹細胞を溶出するのに十分なストリンジェンシーを有する緩衝塩溶液を用いて、抗体から溶出される。緩衝塩溶液は遠心分離または希釈の処置を使用して、エキソソーム組成物から取り除かれる。結果として生じる単離された、精製されたＳＤＣ２＋間質幹細胞はその後、生理学的に許容可能な緩衝液あるいは賦形剤で希釈され、冷凍され、あるいは、さもなければ、ＳＤＣ２＋間質幹細胞が効能と安定性を維持する温度で保存される。随意に、ＳＤＣ２＋間質幹細胞は、投与される細胞を調製する前に、細胞数を増やすために哺乳動物細胞の培養物緩衝液中で培養される。
【0027】
ＳＤＣ２＋エキソソームの単離の方法
【0028】
ＣＤ３９結合剤を使用してＳＤＣ２＋エキソソームを単離し、精製し、あるいは、富化する方法が本明細書で開示される。本明細書で開示されるパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物が単離され、あるいは精製される。単離または精製の方法は、本明細書で提供される方法によって、ＣＤ３９結合剤を使用して単離されたＳＤＣ２＋間質細胞などの間質細胞の集団からエキソソームを単離する工程を含む。エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法はしばしば、エキソソームの単離のためにＣＤ３９結合剤を使用して、哺乳動物細胞の混合集団から、ＳＤＣ２＋細胞が富化された細胞集団を得る工程、上記細胞集団から上清を回収する工程、および上清からエキソソーム画分を得る工程を含む。本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物は、場合によっては、ＳＤＣ２を発現する。しばしば、本明細書のエキソソーム組成物はＣＤ３９を発現する。場合によっては、ＳＤＣ２はエキソソームの内部で見られる。場合によっては、ＳＤＣ２はエキソソームの外部で見られる。ＣＤ３９は、代替的に、エキソソームの内部で、あるいは、エキソソームの外部で見られる。単離または精製の方法は、エキソソームを含むエキソソーム組成物をもたらし、エキソソームの少なくとも２０％はＳＤＣ２を含む。
【0029】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法のための間質細胞は、場合によっては、単離或いは精製の方法に起因するエキソソーム組成物の収率を増大させるように改変される。場合によっては、細胞はＳＤＣ２を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＳＤＣ２またはＣＤ３９コード配列と、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどのプロモーターとを含む１つ以上のプラスミドを用いる間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＳＤＣ２またはＣＤ３９コード配列とプロモーターとを含むウイルスを用いる間質細胞の感染によって達成される。
【0030】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などの、本明細書で提供されるＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいはする精製の方法のための間質細胞は、細胞骨格の制御に関連するタンパク質を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はコルタクチンを過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、コルタクチンコード配列と、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、ＣＡＧプロモーターなどのプロモーターとを含む１つ以上のプラスミドを用いる間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、コルタクチンコード配列とプロモーターとを含むウイルスを用いる間質細胞の感染によって達成される。
【0031】
しばしば、パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法のための間質細胞は、精製方法の単離に起因するエキソソーム組成物の収率を増大させるために放射線を照射される。細胞の放射線照射としては、限定されないが、アルファ線源、ベータ線源、あるいはガンマ線源などの放射線源に間質細胞を晒すことが挙げられる。場合によっては、間質細胞はガンマ線照射を使用して放射線を照射される。
【0032】
代替的に、あるいは、組み合わせて、パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法のための間質細胞は、炎症性の刺激に晒される。炎症性の刺激は、限定されないが、ＴＮＦ－α、インターフェロン－γ、インターフェロン－β、インターロイキン－１ｂ、ＴＬＲアゴニスト、ポリＩ：Ｃ、および、ＬＰＳを含む。
【0033】
さらに、ＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法のための間質細胞は、成長停止にさらされる。成長停止とは、細胞の分裂を遅らせるか止めるものとして、当業者によって理解される。成長停止の方法としては、限定されないが、放射線照射、マイトマイシン－ｃ、ＴＧＦｂ刺激、および、細胞をコンフルエンスまで成長させることが挙げられる。
【0034】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、ＳＤＣ２を含む特定の割合の組成物を生成する。場合によっては、ＳＤＣ２を含む組成物中のエキソソームの割合は、２０％から９９％の範囲内である。場合によっては、単離または精製の方法はエキソソーム組成物をもたらし、ここで、ＳＤＣ２を含む組成物中のエキソソームの割合は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいはそれよりも大きい。場合によっては、ＣＤ３９を含む組成物中のエキソソームの割合は、２０％から９９％の範囲内である。場合によっては、単離または精製の方法はエキソソーム組成物をもたらし、ここで、ＣＤ３９を含む組成物中のエキソソームの割合は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいはそれよりも大きい。
【0035】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製のいくつかの方法は、中空繊維バイオリアクター技術などの連続生産技術を使用する。中空繊維バイオリアクター（ＨＦＢＲ）は、高密度で多くの細胞を支持する高い比表面積を持つ。例示的なＨＦＢＲとしては、限定されないが、ＦｉｂｅｒＣｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、および、Ｔｅｒｕｍｏ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍが挙げられる。この範囲外の細胞量が場合によっては使用されることもあるが、上記のようなシステムは約１０∧７細胞～約１０∧８細胞を裏付けることができる。ＨＦＢＲの利点としては、限定されないが、５－２０ ｋＤａの分子量カットオフを有する繊維が挙げられ、これにより、栄養素や廃棄物は通過するが、エキソソームはリアクター内で維持され、最大１００回濃縮される。細胞株が有意なアポトーシスなくコンフルエンス後まで増加し得るため、支持体に結合した細胞は分割を必要としない。場合によっては、エキソソームの採取は数ヶ月の連続生産にわたって維持される。これらの因子がすべて組み合わされると、エキソソームが大量に分泌され、かつカートリッジのキャピラリー外の空間の小さな容積内で著しく濃縮され得る。エキソソームはいずれか方向にも繊維を通過させることができないため、カートリッジのキャピラリー外の空間内の分泌されたエキソソームを汚染することなく、細胞培養血清を循環媒体中で使用することができる。
【0036】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、生細胞を含まないエキソソーム組成物をもたらし、言い換えれば、結果として生じるエキソソーム組成物は生細胞を含まない。エキソソーム組成物の単離あるいは精製は、非腫瘍形成性の組成物をもたらす。すなわち、本明細書で開示された単離または精製の方法によって得られたエキソソーム組成物は、処置されたか、あるいは、エキソソーム組成物の１回以上の投与が与えられた哺乳動物において、腫瘍または癌を進行させない。
【0037】
本明細書に開示されるＣＤ３９結合剤を使用する単離または精製の方法は、安定した組成物をもたらす。例えば、単離または精製の方法によって得られたパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物は、室温（２０～２５°Ｃ）、寒い温度（３～５°Ｃ）、あるいは凍結温度（－１５０～０°Ｃ）で安定している。場合によっては、安定性は適切な緩衝液あるいは賦形剤の添加によって改善される。賦形剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコール、多糖類、担体タンパク質、不活性タンパク質、デキストラン、ヒドロキシルエチルでんぷん（ＨＥＴＡ）、ＰＥＧ－４０００、ゼラチン、ＰＬＧＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００ナノ粒子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【0038】
本明細書で開示されるＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、凍結保護物質の使用なしで凍結されたか、あるいは、凍結保存された後に効能または活性を保持することができるエキソソーム組成物をもたらす。凍結保護物質はＤＭＳＯ、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デキストラン、およびトレハロースを含む。エキソソーム組成物は、特別な凍結プロトコルを使用することなく冷凍された後も効能を維持する。特別な凍結プロトコルは、瞬間冷凍、プログラム可能なレートフリーザー、および、断熱コンテナでの凍結を含む。エキソソーム組成物は緩衝液または培養培地で凍結される。緩衝液は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、および他の適切な緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液を含む。場合によっては、本明細書で開示されるエキソソーム組成物が凍結乾燥される。
【0039】
本明細書で開示されるパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、エキソソーム、例えば、インビトロのエキソソームを含む組成物と、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞）を組み合わせる工程を含む。いくつかの例では、エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、インビトロのエキソソームを含む組成物と制御性Ｔ細胞を組み合わせる工程を含む。制御性Ｔ細胞は、ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、インビトロのエキソソームを含む組成物を、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞）、および制御性Ｔ細胞と組み合わせる工程を含む。
【0040】
本明細書で開示される。治療上有効な量のパラクリンシグナル伝達エキソソームなどのＣＤ３９結合剤を使用するエキソソームを含む組成物の単離あるいは精製の方法が本明細書で開示される。エキソソームの治療上有効な量は、場合によっては、１０６－１０８のエキソソーム、例えば、組成物中の１０６、１０７、１０８、あるいはそれを超えるエキソソームに及ぶ。場合によっては、エキソソームの治療上有効な量は、１μｇから７００ｍｇのエキソソーム、例えば、組成物中の１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、あるいはそれを超えるエキソソームに及ぶ。エキソソーム組成物の単離あるいは精製は、場合によっては、投与の前に個体によって希釈されるエキソソーム組成物を濃縮することを含む。場合によっては、エキソソーム組成物の単離あるいは精製は、エキソソーム組成物を希釈することを含み、個体によって投与される準備ができるようにする。場合によっては、エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、使い捨てのバイアルあるいはシリンジをもたらす。場合によっては、エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、複数回投与量をもたらし、単一の容器の中にある。
【0041】
ＣＤ３９結合剤を使用するパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製は、場合によっては、ＳＤＣ２に対する抗体の添加によって達成され、これは、エキソソームの収率を増大させ、かつ、ＳＤＣ２を含む単離されたエキソソームの割合を増大させるという効果を有する。単離または精製の方法は、抗ＣＤ３９抗体と抗ＳＤＣ２抗体を用いてエキソソームを含む組成物をインキュベートする工程と、抗ＣＤ３９抗体と抗ＳＤＣ２抗体に結合したエキソソームのみを保持する工程を含む。本明細書の方法に適している抗ＳＤＣ２抗体は、ＳＤＣ２に特異的に結合するという特性を有する。抗ＳＤＣ２抗体を用いるエキソソームを含む組成物のインキュベーションは、ＳＤＣ２に対する抗ＳＤＣ２抗体の特異的な結合に適している緩衝液において、および、抗体結合とエキソソーム安定性に適している温度で、行われる。場合によっては、インキュベーションは室温で行われる。場合によっては、インキュベーションは４°Ｃで行われる。インキュベーション緩衝液は、少なくとも１つあるいは１つの緩衝液、洗浄薬、および塩を含む。
【0042】
エキソソーム組成物がＣＤ３９結合剤を使用して単離あるいは精製されるもととなるパラクリンシグナル伝達エキソソームなどのエキソソームを含むいくつかの組成物は、場合によっては、細胞培養物を含む。細胞培養物としては、限定されないが、ＳＤＣ２＋細胞、間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞、ＣＤ３９＋細胞、ＣＤ３９＋間葉系幹細胞、ＣＤ３９＋間葉系間質幹細胞、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞、および、これらの組み合わせが挙げられる。場合によっては、細胞培養物は、適切な方法によってＳＤＣ２を過剰発現するように遺伝子改変される。抗ＳＤＣ２抗体を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、出発物質からＳＤＣ２抗体エキソソーム複合体を単離する方法を含む。ＳＤＣ２抗体エキソソーム複合体は、限定されないが、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫沈降、プロテインＡビーズを使用するカラム精製、プロテインＧビーズを使用するカラム精製、ビオチン化ビーズとビオチン化二次抗体を使用するカラム精製、および、磁気ビーズに基づく分離方法を含む方法によって精製される。その後、エキソソーム組成物は、抗体からエキソソーム組成物を溶出するのに十分なストリンジェンシーを有する緩衝塩溶液を使用して、抗体から溶出される。緩衝塩溶液は脱塩カラムまたは拡張処置を使用して、エキソソーム組成物から取り除かれる。結果として生じる単離された、精製されたエキソソーム組成物はその後、生理学的に許容可能な緩衝液あるいは賦形剤で希釈され、および、冷凍され、あるいは、さもなければ、エキソソーム組成物が効能と安定性を維持する温度で保存される。
【0043】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製は、場合によっては、ＣＤ３９に対する抗体の使用によって達成され、これは、エキソソームの収率を増大させ、かつ、ＳＤＣ２を含む単離されたエキソソームの割合を増大させるという効果を有する。単離または精製の方法は、抗ＣＤ３９抗体でエキソソームを含む組成物をインキュベートする工程と、抗ＣＤ３９抗体に結合されたエキソソームのみを維持する工程を含む。抗ＣＤ３９抗体はＣＤ３９に特異的に結合する特性を有する。抗ＣＤ３９抗体を用いるエキソソームを含む組成物のインキュベーションは、ＣＤ３９に対する抗ＣＤ３９抗体の特異的な結合を促す緩衝液において、および、抗体結合とエキソソーム安定性に最適な温度で、行われる。場合によっては、インキュベーションは室温で行われる。場合によっては、インキュベーションは４°Ｃで行われる。インキュベーション緩衝液は、少なくとも１つあるいは１つの緩衝液、洗浄薬、および塩を含む。
【0044】
パラクリンシグナル伝達エキソソームなどのエキソソームを含む組成物であって、エキソソーム組成物がＣＤ３９に対する抗体を使用して単離あるいは精製されるもととなる組成物は、場合によっては、細胞培養物を含む。細胞培養物としては、限定されないが、ＳＤＣ２＋細胞、間葉系幹細胞、ＳＤＣ２間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞、ＣＤ３９＋細胞、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞、および、これらの組み合わせが挙げられる。場合によっては、細胞培養物は、適切な方法によってＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。抗ＣＤ３９抗体を使用するエキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、出発物質からＣＤ３９抗体エキソソーム複合体を単離する方法を含む。ＣＤ３９抗体エキソソーム複合体は、限定されないが、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫沈降、プロテインＡビーズを使用するカラム精製、プロテインＧビーズを使用するカラム精製、ビオチン化ビーズとビオチン化二次抗体を使用するカラム精製、および、磁気ビーズに基づく分離方法を含む方法によって精製される。その後、エキソソーム組成物は、抗体からエキソソーム組成物を溶出するのに十分なストリンジェンシーを有する緩衝塩溶液を使用して、抗体から溶出される。緩衝塩溶液は脱塩カラムまたは拡張処置を使用して、エキソソーム組成物から取り除かれる。結果として生じる単離された、精製されたエキソソーム組成物はその後、生理学的に許容可能な緩衝液あるいは賦形剤で希釈され、および、冷凍され、あるいは、さもなければ、エキソソーム組成物が効能と安定性を維持する温度で保存される。
【0045】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製は、場合によっては、分取超遠心分離などの超遠心分離方法を使用して達成される。エキソソーム組成物の単離あるいは精製の方法は、間質細胞、ＳＤＣ２＋細胞、間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞、ＣＤ３９＋細胞、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞、およびこれらの組み合わせなどの細胞の集団を得る工程を含む。場合によっては、細胞はＳＤＣ２および／またはＣＤ３９を過剰発現するために遺伝子改変されている。細胞培養物の培地または上清は細胞培養物から単離されるか精製される。その後、培地または上清は、超遠心分離中の分離有効性を増強するために、適切な塩または緩衝液を用いて混合される。結果として生じる混合物は、混合物が１～２４時間にわたって約１００，０００ｘｇ（あるいは１００，０００倍の重力）の高い遠心力に安全に耐えることを可能にする超遠心分離管に加えられる。エキソソーム組成物は一緒に濃縮されていることが分かり、上記管から取り除かれる。場合によっては、エキソソームは再撹拌されたペレットとして上記管から取り除かれる。場合によっては、エキソソームは結果として生じた密度勾配で視覚化され、針吸引あるいは他の方法によって除去される。結果として生じるエキソソーム組成物は、超遠心分離緩衝液から精製され、生理学的に許容可能な緩衝液あるいは賦形剤で希釈され、および、冷凍され、あるいは、さもなければ、エキソソーム組成物が効能と安定性を維持する温度で保存される。
【0046】
パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製は、場合によっては、限外濾過を使用して達成される。いくつかの限外濾過法が適切であり、例えば、上記方法は、限定されないが、高分子量物質、例えば、エキソソームなどの水性の緩衝液の通過を許可する濃度カラムを含む。単離あるいは精製の方法の限外濾過のいくつかの例は、間質細胞、ＳＤＣ２＋細胞、間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞、ＣＤ３９＋細胞、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞、およびこれらの組み合わせなどの細胞の集団を得る工程を含む。場合によっては、細胞は、ＳＤＣ２および／またはＣＤ３９を過剰発現するように遺伝学的に改変されたか、あるいは、外因性のＳＤＣ２および／またはＣＤ３９、もしくは、ＳＤＣ２および／またはＣＤ３９をコードするベクターが与えられた。細胞培養物の培地または上清は細胞培養物から単離されるか精製される。その後、培地あるいは上清は、１００，０００ｋＤａのＢｉｏｍａｘポリエーテルスルホンのＳｔｉｒｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｍｏｄｅｌ ８２００、あるいは、１０ｐｓｉで窒素ガスを使用するＵｌｔｒａｃｅｌ再生セルロース膜を使用して、例えば、３０倍などに濃縮され、例えば、１５０ｍｌの出発培地あるいは上清は、１０ｍｌの濃縮されたエキソソームになる。濃縮されたエキソソームはその後、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５の１００，０００ｋＤａデバイスなどの収集デバイスに移され、４°Ｃで４，０００ ｘ ｇで、例えば、Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ－１５Ｒ遠心分離機で遠心分離されることで、さらに２０倍エキソソームを濃縮して、例えば、１０ｍｌの濃縮されたエキソソームはさらに濃縮された０．５ｍｌになる。代替的なカラムおよび遠心分離機は適切な場合に置き換えられる。
【0047】
場合によっては、パラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の単離あるいは精製は、自動的な生産システムを使用して達成される。場合によっては、自動的な生産は、Ｔｅｒｕｍｏ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用することを含む。
【0048】
間質幹細胞組成物
【0049】
ＣＤ３９結合剤に結合されたＳＤＣ２＋間質幹細胞を含む組成物などの組成物が本明細書で提供される。いくつかのそのような組成物は、ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＣＤ３９＋間質幹細胞を含む。場合によっては、組成物中の間質幹細胞の少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である。場合によっては、間質幹細胞の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上が、ＳＤＣ２＋である。場合によっては、組成物中の間質幹細胞の少なくとも２０％が、ＣＤ３９＋である。場合によっては、間質幹細胞の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上が、ＣＤ３９＋である。場合によっては、組成物中の間質幹細胞の少なくとも２０％が、ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋である。場合によっては、間質幹細胞の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上が、ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋である。ＳＤＣ２を含む組成物中の間質幹細胞の割合は、免疫蛍光検査法、例えば、フローサイトメトリー、磁気活性化細胞選別、蛍光顕微鏡検査法、あるいは他の適切な方法によって決定される。
【0050】
本明細書のＣＤ３９結合剤は、場合によっては、抗ＣＤ３９抗体あるいはその断片などの抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。場合によっては、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。場合によっては、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。場合によっては、抗体はビーズに抱合する。
【0051】
ＳＤＣ２は、シンデカン－２タンパク質（本明細書および当該技術分野では頻繁にＳＤＣ２とも呼ばれる）をコードする遺伝子を指す。シンデカン－２あるいは「ＳＤＣ２タンパク質」あるいは単にＳＤＣ２は、膜貫通型のＩ型ヘパリン硫酸塩プロテオグリカンである。「ＳＤＣ２タンパク質」あるいはＳＤＣ２とは別にシンデカン－２のさらなる同義語は、ＨＳＰＧ、ＣＤ３６２、ＨＳＰＧ１、およびＳＹＮＤ２を含む。通常、本明細書で使用されるように、ＳＤＣ２とは、例えば、「ＳＤＣ２遺伝子」、「ＳＤＣ２転写産物」、「ＳＤＣ２抗体」を記載することによって他の方法で示されない限り、タンパク質あるいはその認識し得る断片を指す。さらに、ＳＤＣ２は、本明細書に付随する配列表中のそのポリペプチド配列によって同定される。
【0052】
本明細書の間質細胞組成物は、場合によっては、間質幹細胞組成物の治療有効性を高めるように修飾される。場合によっては、細胞は、本明細書に議論されるように、ＣＤ３９あるいは代替的なアピラーゼなどのアピラーゼを過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列と、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどのプロモーターとを含む１つ以上のプラスミドを用いる間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列とプロモーターとを含むウイルスを用いる間質細胞の感染によって達成される。
【0053】
ＳＤＣ２は３つのドメイン：アミノ酸１９－１４４の細胞外ドメイン、アミノ酸１４５－１６９の膜貫通ドメイン、およびアミノ酸１７０－２０１の細胞質ドメインを有する。ＳＤＣ２は、細胞結合、細胞シグナル伝達、および細胞骨格構成の媒介に関与している。ＳＤＣ２は、ＨＩＶ－１ ＴＡＴタンパク質の内在化に必要であることが実証されている。
【0054】
本明細書に開示される間質幹細胞組成物は、場合によっては、凍結保護物質あるいは凍結保存剤を含む。凍結保護物質は、ＤＭＳＯ、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デキストラン、トレハロース、および、Ｂｉｏｌｉｆｅ ＳｏｌｕｔｉｏｎｓのＣｒｙｏＳｔｏｒ などの市販の製剤を含む。本明細書の間質幹細胞組成物は、特別な凍結プロトコルを使用して凍結された後も効能を維持する。特別な凍結プロトコルは、瞬間冷凍、プログラム可能なレートフリーザー、および、断熱コンテナでの凍結を含む。間質幹細胞組成物は、場合によっては、凍結保護物質の添加された緩衝液または培養培地で凍結される。緩衝液は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、Ｂｉｏｌｉｆｅ ＳｏｌｕｔｉｏｎｓのＨｙｐｏｔｈｅｒｍａｓｏｌ、および他の適切な緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液を含む。
【0055】
本明細書で開示される間質幹細胞組成物は、生理学的に許容可能な緩衝液で製剤化され、場合によっては、少なくとも１つの賦形剤で補充される。賦形剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコール、多糖類、担体タンパク質、不活性タンパク質、デキストラン、ヒドロキシルエチルでんぷん（ＨＥＴＡ）、ＰＥＧ－４０００、ゼラチン、ＰＬＧＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００ナノ粒子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。このような間質幹細胞組成物は、もっとも安定している（つまり、間質幹細胞組成物は最も高い効能を維持するか、あるいは、最長期間にわたって効能を維持するか、あるいはさもなければ所望の形質を最適化する）と判断された温度で保存される。場合によっては、少なくとも１つの賦形剤の添加は、他の方法で可能なよりも高い温度で保存されるときに、組成物がパラクリンシグナル伝達効能などの効能を維持することを可能にする。
【0056】
本明細書で開示されるＣＤ３９結合剤などのアピラーゼ細胞外結合ドメイン剤を用いて単離されたＣＤ３９＋、ＳＤＣ２＋、あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物などのいくつかの間質幹細胞組成物は、場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞および別の哺乳動物細胞を含む。ＳＤＣ２＋間質幹細胞と組み合わせた他の哺乳動物細胞は、場合によっては、ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、あるいはこれらの組み合わせなどの制御性Ｔ細胞である。
【0057】
広範囲のＣＤ３９＋、ＳＤＣ２＋、あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞を含む組成物が本明細書に開示される。いくつかの組成物は、治療上有効な量のＳＤＣ２＋間質幹細胞を含む。いくつかの組成物では、ＳＤＣ２＋間質幹細胞の量は、組成物中の１０∧３－１０∧８のＳＤＣ２＋間質幹細胞、例えば、１０∧３、１０∧４、１０∧５、１０∧６、１０∧７、あるいは、１０∧８のＳＤＣ２＋間質幹細胞、もしくは、それよりも多くのＳＤＣ２＋間質幹細胞に及ぶ。ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、場合によっては、投与前に個体または医療従事者によって希釈されるために濃縮される。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は希釈され、個体または医療従事者によって投与される準備ができている。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、使い捨てのバイアル、シリンジ、あるいはＩＶバッグに入れられる。場合によっては、複数回投与量が単一の容器の中にある。
【0058】
本明細書で開示された治療上活性なＣＤ３９＋、ＳＤＣ２＋、あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物は、場合によっては、免疫抑制剤を含む。本明細書で企図された免疫抑制剤は、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、イムノフィリン阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、代謝拮抗薬、葉酸、メトトレキセート、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害薬、ミコフェノール酸塩、細胞毒性抗生物質、ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ阻害剤、およびＮＳＡＩＤを含む。いくつかのＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブを含む抗ＴＮＦ抗体を含んでいる。ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、限定されないが、エタネルセプト、キサンチン誘導体、およびブプロピオンを含むＴＮＦ阻害剤を含んでいる。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋間質幹細胞組成物は、少なくとも１つのステロイドを含む。
【0059】
エキソソーム組成物
【0060】
ＣＤ３９結合剤に結合されたエキソソーム、例えば、ＳＤＣ２＋エキソソームなどのインビトロのエキソソームを含む治療上活性な組成物などの組成物が本明細書で提供される。場合によっては、エキソソームは、パラクリンシグナル伝達を媒介するか、引き起こすか、あるいは阻害する成分を含む。場合によっては、組成物中のエキソソームの少なくとも２０％がＳＤＣ２＋であるか、ＳＤＣ２を含む。場合によっては、エキソソームの少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上が、ＳＤＣ２を含む。場合によっては、エキソソームの少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上が、ＣＤ３９を含む。ＳＤＣ２は、いくつかの例では、エキソソームの表面で見られる。いくつかの例では、ＳＤＣ２はエキソソームの内部で見られる。ＳＤＣ２を含む組成物中のエキソソームの割合は、免疫蛍光検査法、例えば、フローサイトメトリー、電子顕微鏡法、あるいは他の適切な方法によって決定される。
【0061】
本明細書のＣＤ３９結合剤は、場合によっては、抗ＣＤ３９抗体などの抗体を含む。場合によっては、抗体はＣＤ３９抗原に対して産生される。場合によっては、抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む。場合によっては、抗体は、ヒト、マウス、ラット、あるいはウマのＣＤ３９タンパク質の少なくとも１つに特異的に結合する。場合によっては、抗体がフルオロフォアに抱合する。場合によっては、抗体はビーズに抱合する。
【0062】
ＳＤＣ２は、シンデカン－２タンパク質（本明細書および当該技術分野では頻繁にＳＤＣ２とも呼ばれる）をコードする遺伝子を指す。シンデカン－２あるいは「ＳＤＣ２タンパク質」あるいは単にＳＤＣ２は、膜貫通型のＩ型ヘパリン硫酸塩プロテオグリカンである。「ＳＤＣ２タンパク質」あるいはＳＤＣ２とは別にシンデカン－２のさらなる同義語は、ＨＳＰＧ、ＣＤ３６２、ＨＳＰＧ１、およびＳＹＮＤ２を含む。通常、本明細書で使用されるように、ＳＤＣ２とは、例えば、「ＳＤＣ２遺伝子」、「ＳＤＣ２転写産物」、「ＳＤＣ２抗体」を記載することによって他の方法で示されない限り、タンパク質あるいはその認識し得る断片を指す。さらに、ＳＤＣ２は、本明細書に付随する配列表中のそのポリペプチド配列によって同定される。
【0063】
ＳＤＣ２は３つのドメイン：アミノ酸１９－１４４の細胞外ドメイン、アミノ酸１４５－１６９の膜貫通ドメイン、およびアミノ酸１７０－２０１の細胞質ドメインを有する。ＳＤＣ２は、細胞結合、細胞シグナル伝達、および細胞骨格構成の媒介に関与している。ＳＤＣ２は、ＨＩＶ－１ ＴＡＴタンパク質の内在化に必要であることが実証されている。
【0064】
本明細書に記載されたエキソソーム組成物が、場合によっては、細胞に由来するが、エキソソーム組成物は必ずしも生細胞を含まない。したがって、無細胞のエキソソーム組成物は非腫瘍形成性であり、すなわち、腫瘍細胞に分化することができる細胞を含まないため、腫瘍または癌を発症させる被験体の感度を増大させない。代替的な組成物では、エキソソームは、細胞、例えば、組成物の抗炎症性活性あるいはパラクリンシグナル伝達活性に寄与する間葉系間質幹細胞などで補充される。
【0065】
本明細書で開示されるエキソソーム組成物は、しばしば凍結保護物質を使用することなく、凍結されるか凍結保存された後に、効能あるいはパラクリンシグナル伝達活性などの活性を維持する。凍結保護物質は、ＤＭＳＯ、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デキストラン、トレハロース、および、Ｂｉｏｌｉｆｅ ＳｏｌｕｔｉｏｎｓのＣｒｙｏＳｔｏｒ などの市販の製剤を含む。エキソソーム組成物は、特別な凍結プロトコルを使用することなく冷凍された後も効能を維持する。特別な凍結プロトコルは、瞬間冷凍、プログラム可能なレートフリーザー、および、断熱コンテナでの凍結を含む。エキソソーム組成物の耐久性の利点は、それらがより容易に凍結され、凍結保護物質なく凍結され、結果として、より耐久性があり、より簡単により廉価に作られ、かつ、凍結プロトコルまたは組成物における欠陥による活性の喪失に起因するバッチ変動に苦しむことが少ない組成物が生成されるということである。エキソソーム組成物は、場合によっては、緩衝液または培養培地で凍結される。緩衝液は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、Ｂｉｏｌｉｆｅ ＳｏｌｕｔｉｏｎｓのＨｙｐｏｔｈｅｒｍａｓｏｌ、および他の適切な緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液を含む。場合によっては、本明細書で開示されるエキソソーム組成物が凍結乾燥される。
【0066】
本明細書で開示されるエキソソーム組成物は、生理学的に許容可能な緩衝液で製剤化され、場合によっては、少なくとも１つの賦形剤によって補充される。賦形剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコール、多糖類、担体タンパク質、不活性タンパク質、デキストラン、ヒドロキシルエチルでんぷん（ＨＥＴＡ）、ＰＥＧ－４０００、ゼラチン、ＰＬＧＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００ナノ粒子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。このようなエキソソーム組成物は、もっとも安定している（つまり、エキソソーム組成物が最も高い効能を維持するか、あるいは、最長期間にわたって効能を維持するか、あるいはさもなければ所望の形質を最適化する）と判断された温度で保存される。場合によっては、少なくとも１つの賦形剤の添加は、他の方法で可能なよりも高い温度で保存されるときに、組成物がパラクリンシグナル伝達効能などの効能を維持することを可能にする。
【0067】
本明細書で開示されるパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのいくつかのエキソソーム組成物は、場合によっては、インビトロのエキソソーム、および、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＣＤ３９の発現に基づいて単離された間葉系間質幹細胞）を含む。インビトロエキソソームと組み合わされた細胞は、場合によっては、ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、あるいはこれらの組み合わせなどの制御性Ｔ細胞である。いくつかの例では、エキソソーム組成物は、インビトロエキソソーム、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＣＤ３９の発現に基づいて単離されたＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞）、および制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３９の発現に基づいて単離された制御性Ｔ細胞）を含む。
【0068】
広範囲のエキソソームを含む組成物が本明細書で開示される。いくつかの組成物は、治療上有効な量のエキソソームを含む。いくつかの組成物では、エキソソームの量は、１０６－１０８のエキソソーム、例えば、組成物中の１０６、１０７、あるいは１０８以上のエキソソームに及ぶ。場合によっては、エキソソームの治療上有効な量は、１μｇから７００ｍｇのエキソソーム、例えば、組成物中の１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、あるいはそれを超えるエキソソームに及ぶ。エキソソーム組成物は、場合によっては、投与の前に個体によって希釈されるために濃縮される。場合によっては、エキソソーム組成物は希釈され、個体によって投与される準備ができている。場合によっては、エキソソーム組成物は、使い捨てのバイアルあるいはシリンジに入れられる。場合によっては、複数回投与量が単一の容器の中にある。
【0069】
本明細書に開示されるいくつかのエキソソーム組成物は、追加のタンパク質、例えば、治療有効性に貢献するか、あるいは、治療有効性を達成するためにパラクリンシグナル伝達を媒介とするタンパク質を含む。タンパク質としては、限定されないが、場合によっては、ＩＬ－１２、サイトカインシグナル伝達の抑制遺伝子（ＳＯＣＳ）、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤ５２、ＴＳＣ１、ＦＯＸＰ３、溶解可能な免疫応答抑制遺伝子（ＳＩＲＳ）、ＴＧＦＢ、ＣＤ３９Ｌ３、ＣＤ７３、およびＭａｓｐｉｎが挙げられる。場合によっては、エキソソームは、以下からなるリストから選択されたタンパク質の少なくとも１つを含む：ＵＢＡ６、ＥＳＹＴ２、ＳＳＣ５Ｄ、ＳＴＭＮ１、ＳＴＭＮ２、ＰＲＮＰ、ＶＥＧＦＡ、ＡＤＤ１、ＮＢＬ１、ＭＩＮＯＳ１－ＮＢＬ１、ＸＩＲＰ２、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＡＲＳ、ＢＳＴ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＲＰＳＡ、ＲＰＳＡＰ５８、ＢＰＮＴ１、ＡＢＩ１、ＳＥＰＴ８、ＮＵＤＴ５、ＷＢＰ２、ＳＰＴＡＮ１、ＡＴＰ１Ｂ１、ＤＹＮＬＴ３、ＹＩＦ１Ａ、ＳＥＣ６１Ａ２、ＳＥＣ６１Ａ１、ＤＯＣＫ１１、ＮＤＥ１、ＮＤＥＬ１、ＵＦＤ１Ｌ、ＳＮＸ１、ＫＩＡＡ１２１７、ＣＮＩＨ４、ＣＲＹＺＬ１、ＰＲＡＭＥＦ２６、ＰＲＡＭＥＦ１１、ＰＲＡＭＥＦ６、ＰＲＡＭＥＦ５、ＰＲＡＭＥＦ２３、ＰＲＡＭＥＦ９、ＰＲＡＭＥＦ４、ＡＮＸＡ６、ＣＤ９、ＡＭＯＴ、ＰＰＰ２Ｒ４、ＳＥＬＥＮＢＰ１、ＰＳＭＤ４、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＰＳＬ、ＭＬＬＴ４、ＧＳＫ３Ａ、ＲＴＮ１、ＭＰＰ１、ＤＳＣＲ３、ＳＵＭＯ２、ＳＵＭＯ３、ＳＵＭＯ４、ＰＰＰ５Ｃ、ＡＩＭＰ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＲＰＬ２３Ａ、ＣＡＳＰ３、ＦＡＭ１７１Ａ２、ＫＩＡＡ１３２４Ｌ、ＲＡＢ３４、Ｃ２ｏｒｆ７４、ＤＲＧ２、ＭＢＰ、ＰＴＴＧ１ＩＰ、ＭＢＯＡＴ７、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＥＩＦ３Ｌ、ＥＩＦ３Ｄ、ＵＢＥ２Ｉ、ＣＰＮＥ１、ＡＰＯＣ３、ＡＲＣＮ１、ＸＲＣＣ６、ＰＳＭＤ１０、ＣＲＯＣＣ、ＮＲＤ１、ＴＳＰＡＮ２、ＭＴＯＲ、ＤＹＮＬＲＢ１、ＤＹＮＬＲＢ２、ＰＥＡ１５、ＰＯＳＴＮ、ＡＲＨＧＥＦ７、ＬＰＨＮ２、ＳＥＰＴ６、ＣＤ５８、ＬＧＡＬＳ８、ＣＤ５５、Ｃ１ｏｒｆ１２３、ＥＰＳ１５、ＭＵＣ１、ＰＳＡＰ、ＧＭＬ、ＴＸＮＲＤ１、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ１Ｐ１、ＲＵＶＢＬ２、ＳＬＣ２９Ａ１、ＥＩＦ３Ｓ３、ＥＩＦ３Ｈ、ＥＩＦ３Ｆ、ＭＥＴＲＮＬ、ＣＡ１２、ＰＬＴＰ、ＦＮＴＡ、ＳＮＲＰＮ、ＳＮＲＰＢ、ＨＡＲＳ、ＡＰ１Ｇ１、ＣＤＩＰＴ、ＣＮＮ２、ＬＡＲＳ、ＥＩＦ２Ａ、ＮＡＰＧ、ＣＮＮ３、ＩＤＨ２、ＵＬＫ３、ＲＰＳ６ＫＡ３、ＮＰＬＯＣ４、ＣＡＮＸ、ＥＩＦ２Ｂ１、ＰＩＰ４Ｋ２Ａ、ＭＹＲＦ、ＴＭＥＭ１６５、ＥＰＮ３、ＴＡＲＤＢＰ、ＲＡＢ５Ａ、ＳＮＲＰＤ３、ＳＮＸ６、ＣＳ、ＬＰＡＲ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ＳＡＣＭ１Ｌ、ＣＡＲＳ、ＣＨＵＲＣ１－ＦＮＴＢ、ＦＮＴＢ、ＰＣＢＰ２、ＰＣＢＰ３、ＳＴＡＴ２、ＮＱＯ１、ＭＡＴ２Ａ、ＳＴＲＡＰ、ＩＬ６、ＳＥＲＰＩＮＢ１、ＡＢＨＤ１４Ａ、ＡＢＨＤ１４Ａ－ＡＣＹ１、ＡＣＹ１、ＰＴＧＥＳ３、ＰＧＤ、ＮＰＣ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＨ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＢ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＳＴＫ２４、ＰＬＯＤ１、ＥＬＭＯ２、ＺＤＨＨＣ２０、ＦＡＭ９８Ａ、ＡＮＸＡ７、ＳＬＣ２Ａ５、ＰＬＳＣＲ１、ＲＡＳＡ１、ＤＫＦＺｐ４３４Ｎ０７１、ＳＬＣ９Ａ１、ＭＴＡＰ、ＴＭＢＩＭ１、ＳＥＲＩＮＣ３、ＡＨＳＡ１、ＱＡＲＳ、ＡＲＬ１、ＤＮＡＪＢ１、ＮＭＴ２、ＮＭＴ１、ＦＸＲ１、ＨＮＲＮＰＣ、ＲＡＬＹＬ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＴＧＦＢＲ１、ＭＥ１、ＣＯＰＢ２、ＴＫＴ、ＲＡＬＢ、ＤＢＦ４Ｂ、ＬＲＣＨ３、ＰＮＰＯ、ＲＢＭ４Ｂ、ＭＳＴ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＧＡＬＫ１、ＰＢＸＩＰ１、ＡＱＰ１、ＳＲＳＦ３、ＦＡＲＳＡ、ＥＭＬ４、ＰＰＰ１Ｒ７、ＳＴＥＡＰ２、ＧＵＣＤ１、ＰＤＩＡ６、ＳＩＲＴ２、ＱＰＣＴ、ＴＳＰＡＮ９、ＲＡＮ、ＥＩＦ３Ｃ、ＥＩＦ３ＣＬ、ＳＥＰＴ１０、ＣＡＰ２、ＮＴＭ、ＨＢＳ１Ｌ、ＲＣＮ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、ＲＮＦ１４、ＳＬＣ２６Ａ４、ＰＴＰＲＡ、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ１、ＭＦＳＤ８、ＴＯＭ１Ｌ２、ＳＧＣＥ、ＣＹＴＨ３、ＴＳＰＡＮ５、ＥＸＯＣ４、ＰＰＰ６Ｃ、ＡＬＡＤ、ＰＦＫＭ、ＩＳＹＮＡ１、ＰＣＹＯＸ１、ＡＴＰ６ＡＰ２、ＣＡＳＴ、ＲＰＮ１、ＩＮＰＰ５Ｋ、ＳＬＣ６Ａ９、ＬＰＸＮ、ＡＫＴ１、ＲＲＡＳ２、ＤＥＣＲ１、ＳＨ３ＫＢＰ１、ＮＵＢＰ２、ＰＭＭ２、ＳＣＦＤ１、ＡＣＰ２、ＰＩＴＰＮＢ、ＧＹＳ１、ＵＳＰ７、ＧＰＲＣ５Ｂ、ＲＡＢ１Ａ、ＥＭＢ、ＥＢＦ２、ＰＣＭＴ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ、ＣＣＴ４、ＧＡＬＫ２、ＤＬＳＴ、ＳＨ３ＧＬＢ２、ＳＣＡＲＢ１、ＣＣＤＣ１２２、ＨＳＰＥ１、ＰＰＩＬ３、ＰＴＭＡ、ＴＡＸ１ＢＰ１、ＥＶＡ１Ａ、ＦＡＭ１２６Ａ、ＴＣＥＢ２、ＩＧＬＬ５、ＤＮＰＥＰ、ＤＩＡＰＨ１、ＤＩＳＣ１、ＴＳＮＡＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＰＦＮ２、ＳＲＩ、ＣＮＴＬＮ、ＥＥＦ１Ｅ１、ＥＥＦ１Ｅ１－ＢＬＯＣ１Ｓ５、ＰＴＰＮ１２、ＥＩＦ４Ｇ１、ＴＭＥＭ２４８、ＴＰＳＴ１、ＣＰＡ４、ＭＩＤ１、ＣＸＣＬ８、ＲＰＬ３７Ａ、ＫＩＡＡ０３１９Ｌ、ＩＧＦ１Ｒ、ＴＭＥＭ９８、ＰＦＮ２、ＴＮＰＯ３、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＲＡＲＲＥＳ２、ＩＴＧＢ６、ＡＰＰＬ１、ＩＦＴ５７、ＴＦＰＩ、ＰＳＰＨ、ＱＰＲＴ、ＭＥＳＴ、ＬＴＢＰ１、ＰＲＰＳＡＰ２、ＭＴＭＲ２、ＧＰＳ１、ＣＹＣＳ、ＩＴＭ２Ｃ、ＴＹＭＰ、ＡＰＥＨ、ＯＸＳＲ１、ＰＰＭ１Ｂ、ＴＦＧ、ＡＲＶＣＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＴＰＮ、ＤＧＫＡ、ＭＡＳＰ１、ＦＡＲＰ１、ＦＡＭ３Ｃ、ＤＤＸ１７、ＲＰＬ２４、ＵＢＡ５、ＳＥＣ１４Ｌ２、ＳＥＣ１４Ｌ３、ＴＩＡ１、ＴＩＡＬ１、ＢＴＮ３Ａ３、ＢＴＮ３Ａ２、ＢＴＮ３Ａ１、ＣＤ６３、ＬＥＰＲＯＴＬ１、ＴＥＮＣ１、ＡＲＭＣ９、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ３、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＲＰＬ３５Ａ、ＴＭＥＭ５０Ｂ、ＡＬＢ、ＥＩＦ４Ｇ２、ＧＮＰＤＡ１、ＧＮＰＤＡ２、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＧＰＭ６Ａ、ＡＢＣＥ１、ＣＬＤＮＤ１、ＭＦＳＤ１０、ＲＰＬ９、ＮＥＣＡＰ２、ＣＴＢＰ１、ＣＴＢＰ２、ＳＰＯＮ２、ＳＮＦ８、ＤＣＴＤ、ＲＥＬＬ１、ＬＭＡＮ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＴＴＣ３７、ＩＧＪ、ＡＬＧ１３、ＲＰＳ２３、ＳＲＰ７２、ＣＡＬＣＯＣＯ２、ＰＡＩＰ１、ＲＮＡＳＥＴ２、ＳＥＰＴ１１、ＳＥＣ３１Ａ、ＭＣＣ、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ５、ＨＡＰＬＮ１、ＣＤ１４、ＣＯＬ１２Ａ１、ＣＬＴＢ、ＥＬＯＶＬ５、ＥＩＦ３Ｅ、ＬＹＰＬＡ１、ＰＦＤＮ１、ＴＣＥＢ１、ＳＯＲＢＳ３、ＥＲＬＩＮ２、ＥＲＬＩＮ１、ＥＮＹ２、ＲＰＬ３０、ＰＬＡＡ、ＦＡＢＰ４、ＴＢＣＡ、ＭＡＴ２Ｂ、ＳＫＰ１、ＣＯＰＳ６、ＳＱＳＴＭ１、ＡＰ３Ｄ１、ＢＬＭＨ、ＲＡＩ１４、ＭＡＰ４Ｋ４、ＦＥＳ、ＦＥＲ、ＳＥＣ２４Ｃ、ＡＢＩ２、ＲＰＬ１４、ＣＤ４４、ＳＥＰＴ７、ＰＴＰＲＭ、ＧＬＢ１、ＳＬＣ４３Ａ３、ＥＩＦ４Ａ２、ＰＡＢＰＣ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＡＰＳＳ２、ＡＴＰ２Ｃ１、ＴＮＳ１、ＴＮＳ３、ＴＨＢＳ４、ＨＥＰＨ、ＰＳＥＮ１、ＸＰＯ７、ＰＬＡＵ、ＩＴＧＡ２、ＳＴＸ３、ＰＰＰ３ＣＡ、ＲＰＳ２４、ＰＬＯＤ２、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ３、ＧＰＸ８、ＢＺＷ２、ＧＤＩ２、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ３、ＤＫＫ３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ４、ＣＤＫ３、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１８、ＣＤＫ１３、ＳＦ３Ａ３、ＡＳＢ２、ＣＡＰＮ５、ＣＹＦＩＰ２、ＫＬＣ１、ＭＹＯ６、ＩＱＧＡＰ２、ＡＤＡＭ２３、ＨＹＩ、ＴＲＩＯ、ＭＧＬＬ、ＤＣＴＮ１、ＮＩＦ３Ｌ１、ＰＩ４Ｋ２Ａ、ＮＡＣＡ、ＧＰＲ８４、ＭＧＲＮ１、ＰＡＣＳ２、ＲＢＢＰ７、ＲＢＢＰ４、ＮＬＮ、ＣＯＬ６Ａ３、ＨＮＲＮＰＨ１、ＭＤＨ２、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＳ、ＭＹＯ１Ｂ、ＰＨＬＤＢ２、ＳＲＰ９、ＡＴＰ１１Ａ、ＰＰＩＥ、ＤＩＰ２Ａ、ＥＰＢ４１、ＤＴＮＢ、ＴＮＳ１、ＲＮＤ３、ＰＰＰ２Ｒ５Ｄ、ＭＡＮＢＡ、ＡＰ２Ｍ１、ＡＰＰ、ＡＡＫ１、Ｃ１ＱＴＮＦ３－ＡＭＡＣＲ、Ｃ１ＱＴＮＦ３、ＴＳＮ、ＫＩＤＩＮＳ２２０、ＤＰＭ１、ＧＳＴＭ２、ＰＬＳＣＲ４、ＥＰＢ４１Ｌ２、ＰＲＫＣＤＢＰ、ＭＵＣ１５、ＰＤＥ８Ａ、ＴＨＹ１、ＴＣＰ１１Ｌ１、ＲＰＬ２７Ａ、ＣＲＹＡＢ、ＡＡＭＤＣ、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＥＥＦ１Ｄ、ＳＣＹＬ１、ＰＰＰ６Ｒ３、ＰＲＭＴ１、ＤＣＡＦ５、ＮＵＣＢ２、ＴＳＴＡ３、ＲＰＬ８、ＨＹＯＵ１、ＲＡＢ１Ｂ、ＮＰＥＰＰＳ、ＭＤＫ、ＶＫＯＲＣ１、ＡＡＳＤＨＰＰＴ、ＲＮＦ１４１、ＴＹＫ２、ＵＳＰ４７、ＷＬＳ、ＰＳＭＣ３、ＴＳＰＡＮ４、ＳＴＴ３Ａ、ＣＤ５９、ＬＲＰ８、ＲＡＥ１、ＭＶＢ１２Ａ、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩＴＭ１、ＭＡＰＫ３、ＰＦＤＮ４、ＩＦＴ４６、ＥＦＥＭＰ２、ＮＳＦＬ１Ｃ、ＦＲＹＬ、ＡＲＲＤＣ１、ＰＩＴＰＮＡ、ＣＣＴ２、ＡＤＡ、ＰＣＤＨ７、ＫＲＴ１７、ＳＭＡＤ５、ＴＭＥＤ２、ＭＰＩ、ＩＴＦＧ１、ＭＥＴＡＰ１、ＲＰＴＯＲ、ＨＮ１、ＧＡＬＮＴ１、ＣＯＰＳ７Ａ、ＫＰＮＡ６、ＫＰＮＡ５、ＫＰＮＡ１、ＯＴＵＢ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ１、ＰＸＮ、ＭＡＣＦ１、ＳＬＣ３Ａ２、ＰＰＰ３ＣＢ、ＧＬＴＰ、ＦＥＲＭＴ３、ＦＢＬＮ２、ＳＥＭＡ３Ｃ、ＣＡＬＤ１、ＤＣＴＮ２、ＵＡＣＡ、ＴＥＮＭ２、ＭＴＨＦＤ１、ＣＢＳ、ＥＩＦ３Ａ、ＨＭＢＳ、ＳＥＣ２３Ａ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＴＳＧ１０１、ＡＰ３Ｓ１、ＴＭＸ３、ＶＰＳ２６Ａ、ＶＰＳ３７Ｂ、ＳＵＧＴ１、ＳＬＣ８Ａ１、ＳＴＫ４、ＬＳＡＭＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、Ｂ２Ｍ、ＡＴＬ３、ＴＢＣ１Ｄ９Ｂ、ＦＡＲＳＢ、ＣＤＫ１７、ＶＤＡＣ３、ＣＹＢ５６１、ＭＦＧＥ８、ＦＺＤ６、ＢＣＡＲ１、ＴＮＩＫ、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１０－ＮＵＤＴ３、ＳＴ１３、ＳＴ１３Ｐ４、ＳＴ１３Ｐ５、ＲＢＭ３８、ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ、ＣＡＤ、ＰＲＫＡＧ１、ＴＭＢＩＭ６、ＤＤＸ３９Ｂ、ＤＤＸ３９Ａ、ＤＤＸ３９、ｈＣＧ＿２００５６３８、Ｃ１２ｏｒｆ７５、ＯＣＣ１、Ｃ１２ｏｒｆ１０、ＣＳＲＰ２、ＣＯＰＺ１、ＳＣＹＬ２、ＰＬＸＮＡ１、ＩＧＦＬ２、ＰＴＰＲＢ、ＣＨＭＰ１Ａ、ＲＰＬ１８、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ１、ＶＰＳ２９、ＰＰＰ１ＣＣ、ＫＩＡＡ１０３３、ＫＲＴ１８、ＣＴＤＳＰ２、ＦＭＮＬ３、ＰＤＥ６Ｈ、ＭＹＬ６、ＨＮＲＮＰＡ１、ＭＹＨ１０、ＲＡＳＡ３、ＳＤＫ１、ＢＲＥ、ＧＯＬＩＭ４、ＲＡＮＧＡＰ１、ＲＴＮ４、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＥＸＯＣ５、ＡＢＨＤ１４Ｂ、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ３、ＴＭ４ＳＦ１、ＲＮＦ１４９、ＡＲＰＣ４、ＡＲＰＣ４－ＴＴＬＬ３、ＣＭＴＭ７、ＤＴＮＡ、ＤＴＮＢ、ＰＡＭ、ＴＲＡＰＰＣ２Ｐ１、ＴＲＡＰＰＣ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＤＰＰ３、ＲＰＬ２１、ＴＪＰ１、ＨＢＡ２、ＧＯＬＴ１Ｂ、ＢＡＧ５、ＰＳＭＡ６、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＭＰＰ５、ＧＮＧ２、ＦＢＮ３、ＡＣＹＰ１、ＰＴＧＥＲ２、ＶＰＳ３３Ｂ、ＬＴＢＰ２、ＳＲＰ５４、ＧＭＦＢ、ＦＲＭＤ６、ＦＢＬＮ５、ＧＮＰＮＡＴ１、ＳＨＭＴ２、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＵＬＦ２、ＬＡＭＢ１、ＣＯＭＰ、ＳＢＦ１、ＴＴＣ７Ａ、ＰＤＩＡ３、ＣＯＢＬＬ１、ＸＰＮＰＥＰ１、ＤＮＭ１Ｌ、ＧＲＫ５、ＧＲＫ６、ＧＲＫ４、ＣＤＳＮ、ＭＶＢ１２Ｂ、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＨＰ、ＨＰＲ、ＡＭＰＤ２、ＫＣＮＭＡ１、ＦＮ１、ＩＭＰＤＨ２、ＡＰＭＡＰ、ＣＣ２Ｄ１Ｂ、ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＣＯＬ１２Ａ１、ＰＴＰＲＦ、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＭ１、ＣＡＬＭ３、ＨＮＲＮＰＤ、ＡＴＰ１０Ｄ、ＦＳＴ、ＣＯＬ１４Ａ１、ＶＥＧＦＡ、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＦ、ＭＹＣＴ１、ＣＤ４０、ＲＰＳ２、ＳＣＰ２、ＣＲＩＰ２、Ｃ１Ｒ、ＲＥＸＯ２、Ｍ６ＰＲ、ＬＯＣ３８８８４９、ＩＦＴ８１、ＤＨＲＳ７、ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ、ＨＥＣＴＤ１、ＥＴＦＡ、ＷＤＲ６１、ＧＭＰＲ２、ＬＤＬＲ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＲＰＳ２７、ＰＳＭＡ４、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｂ、ＳＰＰＬ２Ａ、ＰＳＭＥ１、ＣＯＭＭＤ４、ＳＰＮＳ１、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ２、ＲＰＳ１５Ａ、ＣＡＲＨＳＰ１、ＦＵＳ、ＴＡＦ１５、ＨＡＧＨ、ＨＮＲＮＰＵＬ２－ＢＳＣＬ２、ＨＮＲＮＰＵＬ２
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７、ＰＳＭＤ１、ＰＦＤＮ５、ＰＡＲＫ７、ＶＡＴ１、Ｓ１００Ａ１３、ＴＴＣ１、ＤＮＡＪＣ７、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＯＳＭＲ、ＣＨＰ１、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＮＡＰ１Ｌ４、ＴＭ９ＳＦ２、ＣＣＴ７、ＡＧＰＡＴ１、ＰＫＰ２、ＳＨ３ＧＬ１、ＧＤＦ１５、ＡＲＰＣ
５Ｌ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＴＭＥＭ４７、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＰＥＤ１、ＶＰＳ２５、ＭＸＲＡ８、ＳＤＦ４、ＭＩＥＮ１、ＰＥＬＯ、ＥＲＰ４４、ＬＸＮ、ＥＳＹＴ１、ＭＡＲＶＥＬＤ１、ＣＣＭ２、ＣＯＰＳ４、ＤＣＴＮ５、ＬＲＲＣ１、ＴＵＢＢ６、ＰＤＣＤ１０、ＢＤＨ２、ＮＴＭＴ１、ＴＭＥＤ９、ＡＣＡＴ２、ＪＡＭ３、ＲＡＢ１１ＦＩＰ５、ＴＢＣ１Ｄ１０Ａ、ＮＡＡ１５、ＳＬＣ１２Ａ９、ＡＰ１Ｍ１、ＩＴＰＡ、ＣＡＤＭ１、ＦＲＭＤ８、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ２、ＦＡＭ１２９Ａ、ＺＤＨＨＣ５、ＴＴＹＨ３、ＴＩＮＡＧＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＴＯＬＬＩＰ、ＡＲＬ６、ＩＴＦＧ３、ＷＮＴ５Ｂ、ＭＥＳＤＣ１、ＥＨＤ４、Ｃ１ｏｒｆ２１、ＴＲＩＯＢＰ、ＳＬＫ、ＴＡＯＫ３、ＳＬＣ１２Ａ５、ＳＬＣ１２Ａ７、Ｃ１１ｏｒｆ６８、ＴＸＮＩＰ、ＡＣＢＤ３、ＵＮＣ４５Ａ、ＤＮＡＪＣ５、ＣＨＭＰ４Ｂ、ＲＮＰＥＰ、ＳＭＯＣ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＬＩＰＲ２、ＥＨＤ１、ＣＤＣＰ１、ＣＬＭＰ、ＥＰＳ８Ｌ２、ＡＮＴＸＲ１、ＳＨ２Ｄ４Ａ、ＤＯＣＫ５、ＡＴＰ１３Ａ３、ＵＢＥ２Ｚ、ＦＡＭ１８８Ａ、ＭＯＢ１Ａ、ＧＯＲＡＳＰ２、Ｃ６ｏｒｆ２１１、ＬＲＲＣ４０、ＳＬＣ５２Ａ２、ＰＰＣＳ、ＵＢＴＤ１、ＳＭＵＲＦ２、ＧＮＢ４、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＣＡＣＹＢＰ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＧＤ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＯＫ２、ＧＬＯＤ４、ＡＮＫＨ、ＶＡＴ１Ｌ、ＥＰＢ４１Ｌ５、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＤ２４８、Ｓ１００Ａ１４、ＭＹＯ１０、ＮＲＸＮ３、ＶＴＡ１、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＲＩＣ８Ａ、ＰＬＣＢ１、ＴＩＧＡＲ、ＨＩＮＴ３、ＮＩＴ２、ＰＶＲＬ３、ＭＹＯ５Ｃ、ＰＤＬＩＭ７、ＳＡＲ１Ａ、ＮＡＮＳ、ＭＸＲＡ５、ＳＬＣ１７Ａ５、ＯＬＦＭＬ３、ＯＳＴＣ、ＣＤＣ４２ＳＥ１、ＨＥＢＰ１、ＶＰＳ４５、ＰＨＰＴ１、ＳＥＲＩＮＣ１、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＰＬＳＣＲ３、ＴＭＥＭ２５６－ＰＬＳＣＲ３、ＬＡＮＣＬ２、ＳＴＡＲＤ５、ＡＴＧ３、ＥＣＨＤＣ１、ＬＩＮ７Ｃ、ＦＡＭ４９Ｂ、ＮＵＤＴ１５、ＥＸＯＣ１、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＥＶＡ１Ｂ、ＴＭＥＭ５１、ＣＯＭＭＤ８、ＲＡＢ２０、ＣＭＴＭ６、ＡＲＬ１５、ＡＣＴＲ１０、ＩＧＦ２ＢＰ１、ＨＳＰＢＰ１、ＭＹＯＦ、ＥＨＤ３、ＥＨＤ２、ＣＤ２７４、ＦＬＲＴ３、ＬＭＣＤ１、ＭＰＰ６、ＣＨＭＰ５、ＶＡＰＡ、ＳＨ３ＢＰ４、ＶＰＳ１８、ＤＩＰ２Ｂ、ＴＥＮＭ３、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＣＤＨ１０、ＲＲＢＰ１、ＡＮＫＩＢ１、ＡＮＫＦＹ１、ＡＴＸＮ１０、ＮＣＤＮ、ＭＲＣ２、ＣＲＮＮ、ＧＮＧ１２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、ＳＰＡＳＴ、ＧＵＬＰ１、ＧＲＨＰＲ、ＣＴＳＺ、ＣＫＬＦ、ＣＴＮＮＡＬ１、ＰＥＦ１、ＤＮＡＪＢ４、ＳＴＫ３９、ＡＤＤ３、ＡＢＣＦ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＴＥＳ、ＳＵＳＤ２、ＬＡＭＴＯＲ３、ＮＰＣ１Ｌ１、ＣＨＯＲＤＣ１、ＴＭＥＭ２、ＰＦＤＮ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＬＮＰＥＰ、ＮＡＧＫ、ＡＮＸＡ１０、ＤＢＮＬ、ＤＣＴＮ４、ＶＰＳ２８、ＬＳＭ７、ＰＡＣＳＩＮ３、ＴＲＨＤＥ、ＡＮＧＰＴＬ２、ＩＴＧＡ１１、ＣＤＶ３、ＲＡＢ２１、ＲＡＢ２２Ａ、ＰＳＭＥ２、ＲＡＢ２３、ＭＣＴＳ１、ＺＤＨＨＣ８、ＳＬＣ３９Ａ１０、ＡＳＡＰ１、ＨＥＧ１、ＡＮＫＲＤ５０、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＣＯＲＯ１Ｃ、ＰＹＣＡＲＤ、ＮＯＴＣＨ３、ＩＣＡＭ５、ＵＢＱＬＮ１、ＳＮＸ１２、ＶＰＳ４Ａ、ＰＣＤＨＧＣ３、ＳＴＵＢ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＳＴＸ８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＳＭＤ１３、ＰＲＯＣＲ、ＡＢＣＧ２、ＣＯＰＳ３、ＴＴＦ２、ＦＺＤ１、ＳＬＣ７Ａ１１、ＷＡＳＦ３、ＳＨＯＣ２、ＰＡ２Ｇ４、ＣＨＭＰ２Ｂ、ＧＮＥ、Ｃ１４ｏｒｆ１６６、ＲＵＶＢＬ１、ＮＵＤＣ、ＣＦＬ２、ＩＴＭ２Ｂ、ＳＬＣ５Ａ６、ＮＣＫＡＰ１、ＥＸＯＣ６Ｂ、ＤＩＰ２Ｃ、ＳＴＫ３８Ｌ、ＥＰＢ４１Ｌ３、ＦＡＮ１、ＬＡＭＴＯＲ２、ＴＭＡ７、ＡＰ３Ｍ１、ＡＰ３Ｍ２、ＭＥＭＯ１、ＬＳＭ２、ＳＨ３ＧＬＢ１、ＣＡＢ３９、ＳＢＤＳ、ＰＰＩＬ１、ＵＦＣ１、ＲＴＣＢ、ＦＢＸＯ７、ＲＡＰ２Ｃ、ＴＬＮ１、ＤＡＡＭ１、ＰＬＸＮＤ１、ＩＲＳ２、ＬＯＸＬ２、ＲＮＦ１１４、ＰＰＭＥ１、ＰＣＤＨＧＢ７、ＰＣＤＨＧＢ６、ＰＣＤＨＧＢ５、ＰＣＤＨＡ９、ＰＨＬＤＡ３、ＧＭＰＰＢ、ＴＲＰＶ２、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＳＮＸ９、ＳＮＸ８、ＨＥＢＰ２、ＰＳＡＴ１、Ｆ１１Ｒ、ＧＰＣ６、ＮＰＴＮ、ＤＫＦＺｐ５６６Ｈ１９２４、ＣＯＰＧ１、ＬＨＦＰ、ＣＬＩＣ４、ＣＦＡＰ２０、ＥＭＩＬＩＮ１、ＤＹＮＣ１ＬＩ１、ＥＰＮ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＳＬＣ３０Ａ１、ＳＬＣ４Ａ７、ＲＯＢＯ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＬＯ、ＣＡＰＮ７、ＷＡＳＦ２、および、これらの組み合わせ。
、ＧＳＰＴ１、ＵＢＦＤ１、ＬＲＲＣ５７、ＤＤＸ１９Ａ、ＤＤＸ１９Ｂ、ＨＡＰＬＮ３、ＨＡＰＬＮ４、ＢＯＬＡ２Ｂ、ＢＯＬＡ２、ＳＴＸＢＰ５、ＧＣＡ、ＣＨＩＡ、ＡＢＣＢ６、ＣＯＬ５Ａ１、ＷＤＲ４４、ＰＤＩＡ３、ＺＰＲ１、ＹＩＰＦ４、ＡＰ１Ｓ１、ＡＰ１Ｓ２、ＭＭＳ１９、ＣＴＤＳＰ１、ＴＳＰＡＮ１５、ＭＡＮＦ、ＰＯＦＵＴ２、ＰＬＯＤ３、ＭＩＴＤ１、ＳＴＲＡＤＢ、ＰＲＤＸ４、ＳＲＰＲＢ、ＭＡＧＩ１、ＡＴＰ１１Ｂ、ＭＦＳＤ１、ＩＡＨ１、ＥＦＲ３Ａ、ＢＲＣＣ３、ＴＸＮＤＣ１７、ＮＳＦ、ＰＣＹＴ２、ＣＲＫ、ＭＬＫＬ、ＴＦＡＰ４、ＴＯＭ１Ｌ１、ＥＩＦ５Ａ、ＥＩＦ５ＡＬ１、ＥＩＦ５Ａ２、ＳＲＲ、ＲＰＳ１５Ａ、ＣＣＤＣ４３、ＢＡＩＡＰ２、ＳＬＣ１２Ａ４、ＲＰＳ１３、ＭＡＴＮ２、ＰＩ４ＫＡ、ＫＩＡＡ０３６８、ＥＣＭ２９、ＰＳＭＤ９、ＫＩＦ５Ａ、ＫＩＦ５Ｃ、ＧＰＲ１７６、ＰＡＲＶＡ、ＩＴＧＡ７、ＦＨＬ２、ＭＹＯ１８Ａ、ＬＥＫＲ１、ＧＡＳ６、ＯＬＡ１、ＴＧＯＬＮ２、ＳＹＴ１、ＳＴＲＡ６、ＰＳＤ３、ＰＰＰ２Ｒ５Ｅ、ＩＡＲＳ、ＮＴ５Ｃ、ＣＯＰＺ２、ＴＡＮＣ２、ＲＰＬ１７、ＳＲＳＦ１、ＲＰＬ３８、ＦＢＸＬ２０、ＲＰＬ１９、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＡＫＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＶＷＡ１、ＡＣＥ、ＥＲＢＢ２、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＭＹＬ１２Ａ、ＭＹＬ１２Ｂ、ＹＥＳ１、ＲＰＬ１３、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＴＭＥＭ８Ａ、ＣＵＬ４Ｂ、ＭＹＯ１Ｄ、ＫＡＴＮＡＬ２、ＳＭＡＤ４、ＲＰＳ１５、ＲＰＬ２２、ＴＢＣＢ、ＰＫＮ１、ＳＥＰＴ９、ＳＹＮＧＲ２、ＰＲＫＣＳＨ、ＲＡＤ２３Ａ、ＥＩＦ１、ＥＩＦ１Ｂ、ＡＣＴＧ１、ＭＲＩ１、ＰＩＮ１、ＳＴＡＴ３、ＵＢＸＮ６、ＤＡＺＡＰ１、ＰＤＣＤ５、ＣＡＲＭ１、ＣＤＣ３７、ＧＰＸ４、ＰＳＥＮＥＮ、ＲＡＢ２７Ｂ、ＣＯＰＥ、ＡＲＨＧＥＦ１、ＮＵＭＢＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＡＰ２Ｓ１、ＥＭＰ３、ＲＣＮ３、ＧＧＣＴ、ＪＯＳＤ２、ＣＬＥＣ１１Ａ、ＲＰＳ５、ＭＹＯ９Ｂ、ＡＸＬ、ＰＬＡＵＲ、ＲＰＬ１８Ａ、ＳＰＡＴＡ２２、ＥＰＳ１５Ｌ１、ＣＨＭＰ２Ａ、ＫＤＥＬＲ１、ＫＤＥＬＲ２、ＲＰＳ１６、ＤＰＰ９、ＴＢＣ１Ｄ１７、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３、ＡＣＯＴ７、ＭＹＯ１Ｃ、ＳＮＡＰ２３、ＳＴＸＢＰ３、ＡＰ３Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＰＳＭＤ１１、ＰＳＭＤ１２、ＰＧＲＭＣ１、ＣＬＩＣ１、ＱＳＯＸ１、ＩＰＯ５、ＲＴＣＡ、ＡＧＲＮ、ＰＳＭＤ１４、ＫＰＮＡ３、ＳＴＫ２５、ＫＲＩＴ１、ＳＤＣＢＰ、ＳＤＣＢＰ、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＤＸ３Ｙ、ＣＹＲ６１、ＫＰＮＡ４、ＰＤＸＫ、ＣＬＤＮ４、ＣＬＤＮ９、ＣＬＤＮ６、ＣＬＤＮ３、ＰＰＡＰ２Ａ、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＩＳＬＲ、ＴＸＮＤＣ９、ＨＳＰＢ６、ＡＤＡＭ１０、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＰＲＭＴ５、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＮＲＰ１、ＭＲＡＳ、ＰＳＭＡ７、ＳＣＡＭＰ３、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＧＩＰＣ１、ＣＡＳＫ、ＨＧＳ、ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ、ＰＰＰ１Ｒ１２Ｂ、ＸＰＯ１、ＰＬＸＮＢ２、ＮＰＣ１、ＳＣＡＭＰ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＲＰＣ１Ｂ、ＡＲＰＣ２、ＡＲＰＣ３、ＰＧＲＭＣ２、ＰＦＤＮ６、ＬＡＭＡ５、ＬＥＰＲＯＴ、ＲＥＲ１、ＳＵＲＦ４、ＩＮＰＰＬ１、ＮＣＡＭ２、ＳＴＸ７、ＳＬＣ１６Ａ３、ＳＬＣ３１Ａ１、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ４、Ｐ４ＨＡ２、ＹＫＴ６、ＡＲＰＣ５、ＦＬＲＴ２、ＰＬＸＮＢ１、ＰＨＧＤＨ、ＡＤＡＭ１２、ＧＰＲ３９、ＤＹＮＣ１ＬＩ２、ＰＳＭＤ３、ＰＡＰＳＳ１、Ｂ４ＧＡＬＴ５、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＴＸＮＬ１、ＴＰＤ５２Ｌ２、ＦＩＢＰ、ＡＫＲ７Ａ２、ＥＰＢ４１Ｌ２、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＴＰ８Ｂ４、ＤＥＮＲ、ＸＰＯＴ、ＴＳＰＡＮ６、ＡＳＮＡ１、ＡＣＴＮ４、ＫＤＥＬＲ３、ＳＧＴＡ、ＮＡＲＳ、ＬＡＮＣＬ１、ＣＡＬＵ、ＥＤＩＬ３、ＡＨＣＹＬ１、ＡＨＣＹＬ２、ＳＰＡＧ９、ＭＡＰＫ８ＩＰ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ｃ、ＤＦＮＡ５、ＮＲＰ２、ＡＣＳＬ４、ＳＮＸ３、ＡＤＣＹ９、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＨＮＲＮＰＲ、ＧＲＥＭ１、ＥＸＯＣ３、ＰＬＩＮ３、ＳＬＣ１６Ａ７、ＵＧＤＨ、ＣＴＮＮＤ１、ＳＮＸ２、ＵＳＯ１、ＴＯＭ１、ＰＲＡＦ２、ＥＩＦ５Ｂ、ＤＮＡＪＡ２、ＣＵＴＡ、ＳＲＧＡＰ２、ＳＲＧＡＰ２Ｃ、ＰＬＸＮＡ２、ＷＤＲ１、ＦＺＤ７、ＳＬＩＴ３、ＲＯＣＫ２、ＣＰＮＥ３、ＤＮＡＪＣ１３、ＵＳＰ１２、ＳＥＭＡ７Ａ、ＰＤＣＤ６、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ２－ＤＤＸ３９Ｂ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ２、ＶＰＳ４Ｂ、ＳＨ３ＢＧＲＬ、ＦＬＮＢ、ＳＥＣ２２Ｂ、ＥＲＬＩＮ１、ＧＰＣ４、ＣＬＤＮ１１、ＴＩＰＲＬ、ＲＰ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＥＩＦ３Ｊ、ＣＢＲ３、ＩＤＨ１、ＡＴＲＮ、ＳＴＡＭ２、ＡＲＬ６ＩＰ５、ＤＣＴＮ３、ＦＬＯＴ１、ＣＰＤ、ＧＬＲＸ３、ＳＴＣ２、ＣＩＡＯ１、ＤＤＡＨ１、ＳＴＫ１０、ＧＦＰＴ２、ＳＬＩＴ２、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＡＲＰ２、ＤＫＫ１、ＡＢＣＡ８、ＥＮＤＯＤ１、ＡＰ２Ａ２、ＰＲＳＳ２３、Ｓ１ＰＲ２、ＵＢＬ３、ＶＡＭＰ５、ＲＴＮ３、ＶＡＰＢ、ＭＰＺＬ１、ＰＧＬＳ、ＡＴＧ７、ＬＹＰＬＡ２、ＩＰＯ７、ＰＧＭ３、ＡＰＯＭ、ＦＭＮＬ１、ＡＢＣＡ１、ＳＥＣ２４Ａ、ＳＦＴ２Ｄ２、ＡＣＳＬ３、ＳＴＡＭＢＰ、ＡＰ２Ａ１、ＴＭＥＭ５０Ａ、ＢＡＧ２、ＢＡＧ３、ＣＬＤＮ１、ＣＬＩＣ３、ＴＳＰＡＮ１３、ＴＳＰＡＮ３１、ＤＤＡＨ２、ＩＴＧＢＬ１、ＲＥＣＫ、ＬＤＨＡ、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧＬＵＤ１、ＧＬＵＤ２、ＣＹＢ５Ｒ３、ＧＳＲ、ＳＯＤ１、Ｆ１３Ａ１、ＰＮＰ、ＨＰＲＴ１、ＧＯＴ２、ＥＧＦＲ、ＰＧＫ１、ＡＫ１、Ｃ１Ｒ、Ｆ１０、ＰＬＡＴ、ＡＳＳ１、Ｃ３、ＴＩＭＰ１、ＣＳＴ３、ＣＳＴＡ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＴＧＦＢ１、ＰＥＮＫ、ＮＰＹ、ＩＧＦ２、ＩＬ１Ｂ、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ３、ＨＬＡ－Ａ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ１、ＬＭＮＡ、ＡＰＯＥ、ＳＬＣ４Ａ１、ＦＮ１、ＦＮ１、ＦＮ１、ＲＢＰ４、ＯＲＭ２、ＯＲＭ１、ＴＦＲＣ、ＦＴＬ、ＦＴＨ１、ＭＴ１Ｘ、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＭＴ１Ｍ、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ａ、ＡＮＧ、ＶＴＮ、ＣＡＴ、ＡＬＤＯＡ、ＣＳＴＢ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＢ、ＳＯＤ２、ＯＡＴ、ＫＲＴ１、ＧＡＰＤＨ、ＡＳＬ、ＣＡＰＮＳ１、ＨＳＰＢ１、ＲＰＮ２、ＧＮＡＩ２、ＡＴＰ１Ａ１、ＡＲＧ１、ＩＴＧＢ３、Ｓ１００Ａ８、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＩＳＧ１５、ＡＬＰＬ、ＥＩＦ２Ｓ１、ＩＣＡＭ１、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ０Ｐ６、ＦＡＢＰ３、ＩＴＧＢ１、ＰＲＫＣＢ、ＭＹＬ１、ＭＹＬ３、ＣＯＬ５Ａ２、ＵＲＯＤ、ＩＮＳＲ、ＦＹＮ、ＧＳＮ、ＧＳＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ６、ＥＮＯ１、ＰＹＧＬ、ＧＰＩ、ＮＰＭ１、ＴＰＭ３、ＩＴＧＡＶ、ＬＰＬ、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＳＥＲＰＩＮＥ２、ＥＰＨＸ１、ＤＢＩ、ＬＤＨＢ、ＧＰＸ１、Ｐ４ＨＢ、ＣＴＳＤ、ＡＮＸＡ２、ＡＮＸＡ２Ｐ２、ＣＡＰＮ１、ＴＵＢＢ、ＤＣＮ、ＰＦＮ１、ＢＰＧＭ、ＡＰＲＴ、ＥＰＲＳ、ＣＴＳＢ、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＴＨＢＳ１、ＨＳＰＡ１Ａ、ＣＯＬ１Ａ２、ＡＮＸＡ６、ＲＨＯＣ、ＰＦＫＭ、ＨＳＰ９０ＡＢ１、ＡＳＮＳ、ＭＭＰ２、ＳＯＤ３、ＭＭＥ、ＩＮＨＢＡ、ＭＧＰ、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＣＯＬ４Ａ２、ＭＦＩ２、ＩＴＧＡ５、ＶＩＭ、ＲＰＳ１７Ｌ、ＲＰＳ１７、ＧＮＡＩ３、ＡＮＸＡ５、ＦＧＦ２、ＥＮＯ２、ＧＳＴＰ１、ＳＮＲＰＣ、ＣＸＣＬ１、ＬＧＡＬＳ１、ＲＢＰ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＳＴＭ１、ＧＳＴＭ４、ＴＰＭ１、ＴＰＭ１、ＣＬＴＡ、ＡＮＸＡ４、ＣＮＰ、ＰＤＧＦＲＢ、Ｃ１Ｓ、ＵＣＨＬ１、ＬＴＡ４Ｈ、ＡＬＤＯＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＨ、Ｈ２ＡＦＪ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ３Ｈ２Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＢ、ＲＡＰ２Ａ、ＳＲＧＮ、ＴＲＯＶＥ２、ＲＲＡＳ、ＨＬＡ－Ａ、ＢＣＬ２、ＴＸＮ、ＣＴＳＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＥＳＤ、ＨＳＰＤ１、ＣＬＵ、ＨＡＰＬＮ１、ＨＳＰＡ５、ＬＡＭＣ１、ＨＳＰＡ８、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ２Ａ１４、ＵＭＰＳ、ＰＹＧＢ、ＲＡＬＡ、ＳＰＴＢ、ＬＡＭＰ１、Ｇ６ＰＤ、ＤＭＤ、ＩＧＦ２Ｒ、ＡＤＨ５、ＰＲＰＳ２、ＰＣＮＡ、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３、ＰＩＰ、ＡＮＸＡ３、ＡＣＴＮ１、ＳＲＣ、ＰＥＰＤ、ＧＰ１ＢＢ、ＬＡＭＰ２、ＲＮＨ１、ＢＭＰ１、ＮＣＡＭ１、ＶＣＡＮ、ＶＣＡＮ、ＶＣＡＮ、ＩＴＧＡ４、ＥＥＦ２、ＰＤＩＡ４、Ｐ４ＨＡ１、ＴＰＴ１、Ｆ３、ＰＬＳ３、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＭＩＦ、ＣＤ９９、ＨＧＦ、ＦＤＰＳ、ＣＰＭ、ＮＩＤ１、ＡＫＲ１Ａ１、ＰＫＭ、ＰＫＭ、ＰＫＭ２、ＨＳＰ９０Ｂ１、ＩＤＥ、ＤＡＲＳ、ＪＵＰ、ＡＫＲ１Ｂ１、ＡＮＰＥＰ、ＰＶＲ、ＲＡＣ２、ＭＹＯＤ１、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＥＺＲ、ＵＣＨＬ３、ＣＤ４６、ＣＤ４６、ＮＭＥ１、ＶＥＧＦＡ、ＤＳＰ、ＴＩＭＰ２、ＣＢＲ１、ＨＬＡ－Ａ、ＰＤＧＦＲＡ、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＡＨ、ＨＳＰＡ６、ＲＨＯＱ、ＧＯＴ１、ＰＲＫＣＡ、ＩＴＧＡ２、ＧＪＡ１、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＲＫＡＣＡ、ＫＩＮ２７、ＰＲＫＡＣＧ、ＣＡＰＮ２、ＧＡＰ４３、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＴＰＳ１、ＥＮＧ、ＰＦＫＬ、ＧＭ２Ａ、ＬＧＡＬＳ３、ＩＧＦＢＰ３、ＦＬＴ１、ＴＣＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＴＧＢ５、ＡＲＦ４、ＲＰＬ７、ＶＣＬ、ＰＧＡＭ１、ＳＤＣ１、ＣＤＨ２、ＧＮＡＺ、ＶＣＡＭ１、ＮＣＬ、ＧＧＴ１、ＧＧＴ３Ｐ、ＧＧＴ２、ＳＲＭ、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＡＴＰ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｓ２、ＲＡＢ３Ａ、ＲＡＢ３Ｂ、ＲＡＢ４Ａ、ＲＡＢ６Ａ、ＲＡＢ６Ｂ、ＮＰＲ２、ＰＳＭＢ１、ＣＯＬ５Ａ１、ＰＴＭＳ、ＧＳＴＭ３、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ｃ１、ＣＳＲＰ１、ＦＬＮＡ、ＡＣＯ１、ＩＲＰ１、Ｓ１ＰＲ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＴ５Ｅ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＶＤＡＣ１、ＢＧＮ、ＣＯＭＴ、ＴＧＭ２、ＯＳＢＰ、ＧＡＲＴ、ＰＡＩＣＳ、ＵＢＡ１、ＮＭＥ１－ＮＭＥ２、ＮＭＥ２、ＮＭＥ１、ＥＮＰＰ１、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＩＧＦＢＰ４、ＦＢＬＮ１、ＩＴＧＡ６、ＰＰＩＢ、ＷＡＲＳ、ＲＰＳ３、ＪＡＫ１、ＰＴＰＲＧ、ＡＨＣＹ、ＣＦＬ１、ＡＴＰ２Ｂ４、ＬＡＭＡ２、ＥＥＦ１Ｂ２、ＩＧＦＢＰ５、ＡＣＰ１、ＴＮＣ、ＭＹＬ９、Ｆ２Ｒ、ＡＺＧＰ１、ＲＰＳ１２、ＦＡＳ、ＤＮＡＪＢ２、ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＩＴＧＡ３、ＰＴＸ３、ＭＳＮ、ＤＤＸ６、ＣＴＮＮＡ２、Ｓ１００Ａ４、ＭＧＡＴ１、ＰＴＢＰ１、ＴＡＲＳ、ＶＡＲＳ、ＥＥＦ１Ｇ、ＳＴＯＭ、ＹＷＨＡＱ、ＭＡＲＫ３、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＤＰＰ４、ＲＰＬ１０、ＣＯＬ８Ａ１、ＣＤ８２、ＣＡＬＲ、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＡ５、ＰＳＭＢ４、ＰＳＭＢ６、ＰＳＭＢ５、ＬＯＸ、ＭＡＰＫ１、ＬＡＰ３、ＴＰＰ２、ＩＭＰＡ１、ＣＴＧＦ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＳＨＣ１、ＳＨＣ２、ＣＲＡＢＰ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＧＮＡ１１、ＰＲＤＸ６、ＢＬＶＲＢ、ＰＲＤＸ５、ＤＤＴ、ＤＤＴＬ、ＰＲＤＸ３、ＲＰＬ１２、ＥＣＨＳ１、ＣＭＰＫ１、ＰＥＢＰ１、ＢＤＫＲＢ２、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｃ、ＡＤＳＳ、ＬＲＰＡＰ１、ＡＤＳＬ、ＳＬＣ７Ａ１、ＬＣＮ１、ＬＣＮ１Ｐ１、ＣＯＲＯ１Ａ、ＧＤＩ１、Ｓ１００Ａ７、ＳＤＣ４、ＤＮＡＪＡ１、ＡＴＩＣ、ＣＡＳＰ１４、ＹＷＨＡＢ、ＹＷＨＡＢ、ＳＦＮ、ＳＴＩＰ１、Ｓ１００Ａ１１、ＰＲＤＸ２、ＣＣＫＡＲ、ＧＢＰ１、ＳＴＸ２、ＫＩＦ５Ｂ、ＡＢＣＣ１、ＲＮＡＳＥ４、ＳＤＣ２、ＣＤ６８、ＨＳＰＡ４、ＧＰＣ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＳＥＲＰＩＮＢ６、ＮＦ２、ＲＤＸ、ＳＰＲ、ＰＴＧＳ２、ＴＨＢＳ２、ＫＲＴ９、ＦＢＮ１、ＭＹＨ９、ＢＳＧ、ＢＳＧ、ＴＩＭＰ３、ＧＬＲＸ、ＫＲＴ２、ＰＳＭＣ２、ＳＬＣ１６Ａ２、ＣＨＩ３Ｌ１、ＧＧＴ５、ＡＲＬ２－ＳＮＸ１５、ＡＲＬ２、ＡＲＬ３、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ１、ＲＰＬ４、ＰＧＭ１、ＧＮＬ１、ＳＥＲＰＩＮＦ１、ＴＧＦＢＲ２、ＨＰＣＡＬ１、ＨＰＣＡ、ＴＡＧＬＮ２、ＴＡＬＤＯ１、ＨＳＰＡ９、ＲＰＳ１９、ＲＰＬ３、ＣＯＬ１５Ａ１、ＣＯＬ１８Ａ１、ＣＡＰＧ、ＩＬ６ＳＴ、ＣＣＴ６Ａ、ＮＮＭＴ、ＭＤＨ１、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ２Ｓ３Ｌ、ＣＤ２００、ＷＮＴ５Ａ、ＣＳＫ、ＧＡＲＳ、ＳＴＡＴ１、ＥＣＥ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＳＬＣ１Ａ１、ＳＬＣ１Ａ４、ＰＡＦＡＨ１Ｂ１、ＰＴＧＩＲ、ＭＣＡＭ、ＲＡＮＢＰ１、ＮＡＭＰＴ、ＮＡＭＰＴＬ、ＰＳＭＣ４、ＰＰＩＣ、
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５Ｌ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＴＭＥＭ４７、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＰＥＤ１、ＶＰＳ２５、ＭＸＲＡ８、ＳＤＦ４、ＭＩＥＮ１、ＰＥＬＯ、ＥＲＰ４４、ＬＸＮ、ＥＳＹＴ１、ＭＡＲＶＥＬＤ１、ＣＣＭ２、ＣＯＰＳ４、ＤＣＴＮ５、ＬＲＲＣ１、ＴＵＢＢ６、ＰＤＣＤ１０、ＢＤＨ２、ＮＴＭＴ１、ＴＭＥＤ９、ＡＣＡＴ２、ＪＡＭ３、ＲＡＢ１１ＦＩＰ５、ＴＢＣ１Ｄ１０Ａ、ＮＡＡ１５、ＳＬＣ１２Ａ９、ＡＰ１Ｍ１、ＩＴＰＡ、ＣＡＤＭ１、ＦＲＭＤ８、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ２、ＦＡＭ１２９Ａ、ＺＤＨＨＣ５、ＴＴＹＨ３、ＴＩＮＡＧＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＴＯＬＬＩＰ、ＡＲＬ６、ＩＴＦＧ３、ＷＮＴ５Ｂ、ＭＥＳＤＣ１、ＥＨＤ４、Ｃ１ｏｒｆ２１、ＴＲＩＯＢＰ、ＳＬＫ、ＴＡＯＫ３、ＳＬＣ１２Ａ５、ＳＬＣ１２Ａ７、Ｃ１１ｏｒｆ６８、ＴＸＮＩＰ、ＡＣＢＤ３、ＵＮＣ４５Ａ、ＤＮＡＪＣ５、ＣＨＭＰ４Ｂ、ＲＮＰＥＰ、ＳＭＯＣ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＬＩＰＲ２、ＥＨＤ１、ＣＤＣＰ１、ＣＬＭＰ、ＥＰＳ８Ｌ２、ＡＮＴＸＲ１、ＳＨ２Ｄ４Ａ、ＤＯＣＫ５、ＡＴＰ１３Ａ３、ＵＢＥ２Ｚ、ＦＡＭ１８８Ａ、ＭＯＢ１Ａ、ＧＯＲＡＳＰ２、Ｃ６ｏｒｆ２１１、ＬＲＲＣ４０、ＳＬＣ５２Ａ２、ＰＰＣＳ、ＵＢＴＤ１、ＳＭＵＲＦ２、ＧＮＢ４、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＣＡＣＹＢＰ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＧＤ、ＰＡＲＶＢ、ＰＲＯＫ２、ＧＬＯＤ４、ＡＮＫＨ、ＶＡＴ１Ｌ、ＥＰＢ４１Ｌ５、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＤ２４８、Ｓ１００Ａ１４、ＭＹＯ１０、ＮＲＸＮ３、ＶＴＡ１、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＲＩＣ８Ａ、ＰＬＣＢ１、ＴＩＧＡＲ、ＨＩＮＴ３、ＮＩＴ２、ＰＶＲＬ３、ＭＹＯ５Ｃ、ＰＤＬＩＭ７、ＳＡＲ１Ａ、ＮＡＮＳ、ＭＸＲＡ５、ＳＬＣ１７Ａ５、ＯＬＦＭＬ３、ＯＳＴＣ、ＣＤＣ４２ＳＥ１、ＨＥＢＰ１、ＶＰＳ４５、ＰＨＰＴ１、ＳＥＲＩＮＣ１、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＰＬＳＣＲ３、ＴＭＥＭ２５６－ＰＬＳＣＲ３、ＬＡＮＣＬ２、ＳＴＡＲＤ５、ＡＴＧ３、ＥＣＨＤＣ１、ＬＩＮ７Ｃ、ＦＡＭ４９Ｂ、ＮＵＤＴ１５、ＥＸＯＣ１、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＥＶＡ１Ｂ、ＴＭＥＭ５１、ＣＯＭＭＤ８、ＲＡＢ２０、ＣＭＴＭ６、ＡＲＬ１５、ＡＣＴＲ１０、ＩＧＦ２ＢＰ１、ＨＳＰＢＰ１、ＭＹＯＦ、ＥＨＤ３、ＥＨＤ２、ＣＤ２７４、ＦＬＲＴ３、ＬＭＣＤ１、ＭＰＰ６、ＣＨＭＰ５、ＶＡＰＡ、ＳＨ３ＢＰ４、ＶＰＳ１８、ＤＩＰ２Ｂ、ＴＥＮＭ３、ＰＴＧＦＲＮ、ＰＣＤＨ１０、ＲＲＢＰ１、ＡＮＫＩＢ１、ＡＮＫＦＹ１、ＡＴＸＮ１０、ＮＣＤＮ、ＭＲＣ２、ＣＲＮＮ、ＧＮＧ１２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、ＳＰＡＳＴ、ＧＵＬＰ１、ＧＲＨＰＲ、ＣＴＳＺ、ＣＫＬＦ、ＣＴＮＮＡＬ１、ＰＥＦ１、ＤＮＡＪＢ４、ＳＴＫ３９、ＡＤＤ３、ＡＢＣＦ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＴＥＳ、ＳＵＳＤ２、ＬＡＭＴＯＲ３、ＮＰＣ１Ｌ１、ＣＨＯＲＤＣ１、ＴＭＥＭ２、ＰＦＤＮ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＬＮＰＥＰ、ＮＡＧＫ、ＡＮＸＡ１０、ＤＢＮＬ、ＤＣＴＮ４、ＶＰＳ２８、ＬＳＭ７、ＰＡＣＳＩＮ３、ＴＲＨＤＥ、ＡＮＧＰＴＬ２、ＩＴＧＡ１１、ＣＤＶ３、ＲＡＢ２１、ＲＡＢ２２Ａ、ＰＳＭＥ２、ＲＡＢ２３、ＭＣＴＳ１、ＺＤＨＨＣ８、ＳＬＣ３９Ａ１０、ＡＳＡＰ１、ＨＥＧ１、ＡＮＫＲＤ５０、ＴＢＣ１Ｄ２４、ＣＯＲＯ１Ｃ、ＰＹＣＡＲＤ、ＮＯＴＣＨ３、ＩＣＡＭ５、ＵＢＱＬＮ１、ＳＮＸ１２、ＶＰＳ４Ａ、ＰＣＤＨＧＣ３、ＳＴＵＢ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＳＴＸ８、ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ、ＰＳＭＤ１３、ＰＲＯＣＲ、ＡＢＣＧ２、ＣＯＰＳ３、ＴＴＦ２、ＦＺＤ１、ＳＬＣ７Ａ１１、ＷＡＳＦ３、ＳＨＯＣ２、ＰＡ２Ｇ４、ＣＨＭＰ２Ｂ、ＧＮＥ、Ｃ１４ｏｒｆ１６６、ＲＵＶＢＬ１、ＮＵＤＣ、ＣＦＬ２、ＩＴＭ２Ｂ、ＳＬＣ５Ａ６、ＮＣＫＡＰ１、ＥＸＯＣ６Ｂ、ＤＩＰ２Ｃ、ＳＴＫ３８Ｌ、ＥＰＢ４１Ｌ３、ＦＡＮ１、ＬＡＭＴＯＲ２、ＴＭＡ７、ＡＰ３Ｍ１、ＡＰ３Ｍ２、ＭＥＭＯ１、ＬＳＭ２、ＳＨ３ＧＬＢ１、ＣＡＢ３９、ＳＢＤＳ、ＰＰＩＬ１、ＵＦＣ１、ＲＴＣＢ、ＦＢＸＯ７、ＲＡＰ２Ｃ、ＴＬＮ１、ＤＡＡＭ１、ＰＬＸＮＤ１、ＩＲＳ２、ＬＯＸＬ２、ＲＮＦ１１４、ＰＰＭＥ１、ＰＣＤＨＧＢ７、ＰＣＤＨＧＢ６、ＰＣＤＨＧＢ５、ＰＣＤＨＡ９、ＰＨＬＤＡ３、ＧＭＰＰＢ、ＴＲＰＶ２、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＳＮＸ９、ＳＮＸ８、ＨＥＢＰ２、ＰＳＡＴ１、Ｆ１１Ｒ、ＧＰＣ６、ＮＰＴＮ、ＤＫＦＺｐ５６６Ｈ１９２４、ＣＯＰＧ１、ＬＨＦＰ、ＣＬＩＣ４、ＣＦＡＰ２０、ＥＭＩＬＩＮ１、ＤＹＮＣ１ＬＩ１、ＥＰＮ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＳＬＣ３０Ａ１、ＳＬＣ４Ａ７、ＲＯＢＯ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＬＯ、ＣＡＰＮ７、ＷＡＳＦ２、および、これらの組み合わせ。
【0070】
場合によっては、治療効果に寄与するタンパク質、あるいはパラクリンシグナル伝達を媒介して、ＣＤ３９結合剤を使用して単離されたエキソソームの治療効果をもたらすタンパク質は、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ３、および／またはＣＤ７３、あるいはその構造的アナログまたは機能的アナログを含み、これらは、配列、長さ、あるいは配列と長さが異なるが、ＡＴＰまたはＡＤＰを遊離プリンアデノシンに還元する集合的能力を保持する。場合によっては、治療効果に寄与するタンパク質、あるいはパラクリンシグナル伝達を媒介して、治療効果をもたらすタンパク質はＣＤ３９を含む。場合によっては、治療効果に寄与するタンパク質、あるいはパラクリンシグナル伝達を媒介して、治療効果をもたらすタンパク質はＣＤ３９Ｌ３を含む。場合によっては、治療効果に寄与するタンパク質、あるいはパラクリンシグナル伝達を媒介して、治療効果をもたらすタンパク質はＣＤ７３を含む。場合によっては、本明細書に開示されるエキソソームは、炎症を軽減するために、上記のタンパク質の１つ以上を送達する。いくつかのエキソソームは、例えば、ＡＴＰ濃度、ＡＤＰ濃度、およびＡＭＰ濃度の少なくとも１つを減少させるように、ＡＤＰ、ＡＭＰ、あるいは遊離プリンへのＡＴＰの形質転換を触媒することによって、局所的なＡＴＰ、ＡＤＰ、および／またはＡＭＰ濃度に影響するタンパク質を送達する。代替的にあるいは組み合わせて、いくつかのエキソソームは、例えば、ＡＴＰ、ＡＤＰ、およびＡＭＰの少なくとも１つを遊離プリンに変換することにより、遊離プリン濃度を増大させるタンパク質を送達する。場合によっては、遊離プリンへのＡＴＰ、ＡＤＰ、およびＡＭＰの変換は、ＣＤ３９およびＣＤ７３を含むタンパク質の組み合わせによって達成される。あるいは、場合によっては、単一の酵素活性は、ＡＴＰ、ＡＤＰ、およびＡＭＰの少なくとも１つからの遊離プリンを放出する。いくつかのエキソソームは、ＡＴＰａｓｅ、ＡＤＰａｓｅ、ＡＭＰａｓｅ、およびアデノシン脱プリンａｓｅ（ｄｅｐｕｒｉｎａｓｅ）活性の少なくとも１つを有する酵素を送達する。様々な実施形態において、エキソソームは、上記のリストからの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、あるいは１００を超えるタンパク質を含む。様々な実施形態において、エキソソームは、上記のリストからの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、あるいは１００を超えるタンパク質を含む。様々な実施形態において、エキソソームは、上記のリストからのタンパク質の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいは１００％以上を含む。様々な実施形態において、エキソソームは、上記のリストからのタンパク質の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいは１００％未満を含む。様々な実施形態において、上記のリストのタンパク質の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいは１００％以下は、疾患の処置のために、例えば、エキソソーム組成物から精製される。様々な実施形態において、上記のリストのタンパク質の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、あるいは１００％以下は、疾患の処置のために、例えば、エキソソーム組成物から精製される。場合によっては、上記のリストからの精製されたタンパク質が、疾患の処置のために、例えば、エキソソームを送達機構として使用して、エキソソーム組成物と組み合わされる。
【0071】
本明細書に開示されるＣＤ３９結合剤を使用して単離された、いくつかのエキソソーム組成物は、治療効果に寄与するｍｉＲＮＡ、あるいはパラクリンシグナル伝達を媒介して治療効果をもたらすｍｉＲＮＡなどの核酸を含む。いくつかの態様では、組成物はマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む。ｍｉＲＮＡは、限定されないが、ｌｅｔ７ｂ ｍｉＲＮＡを含む。いくつかの態様では、制御性表現型を誘発するために、エキソソーム由来のｍｉＲＮＡがリンパ球に送達される。いくつかの態様では、制御性Ｆｏｘｐ３＋表現型を誘発するために、ｍｉＲＮＡがリンパ球に送達される。いくつかの態様では、制御性Ｍ２マクロファージ表現型を誘発するために、ｍｉＲＮＡがマクロファージに送達される。いくつかの態様では、制御性Ｍ２マクロファージ表現型を誘発するために、ｍｉＲＮＡ ｌｅｔ－７ｂはマクロファージに送達される。いくつかの態様では、組成物は、宿主免疫系から免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性ＲＮＡ、タンパク質、抗原、およびｍｉｃｒｏＲＮＡなどの少なくとも１つのカテゴリーの分子を含む。いくつかの態様では、組成物は、液性腫瘍または固形の腫瘍中の内因性腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性の刺激性抗原を含む。いくつかの態様では、組成物は、リンパ球チェックポイント経路の阻害剤と連携して、液性腫瘍または固形の腫瘍中の内因性腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性の刺激性抗原を含む。いくつかの態様では、組成物は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＬＡＧ３、ＰＤＬ２、またはＣＤ３９の経路などのリンパ球チェックポイント経路の抗体、二重特異性抗体、あるいは化学抑制剤と連携して、液性腫瘍または固形腫瘍中の増強された共同刺激性、内因性の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から炎症促進性応答を生成する外因性の刺激性抗原を含む。いくつかの態様では、組成物は、液性腫瘍または固形腫瘍に対して標的化された外因性改変Ｔリンパ球から、免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性の刺激性抗原を含む。いくつかの態様では、組成物は、特定の固形腫瘍抗原に対して標的化された外因性樹状細胞（ＤＣ）から、免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性の刺激性抗原を含む。いくつかの態様では、組成物は、固体腫瘍または液性腫瘍に対して標的化された外因性改変ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞から、免疫刺激性、炎症促進性応答を生成する外因性の共同刺激性抗原を有する。
【0072】
場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などの治療上活性なエキソソーム組成物は、免疫抑制剤を含む。本明細書で熟考される免疫抑制剤としては、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、イムノフィリン阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、代謝拮抗剤、葉酸、メトトレキセート、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害剤、ミコフェノール酸塩、細胞毒性抗生物質、ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ阻害剤、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。いくつかのエキソソーム組成物としては、限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブを含む抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。エキソソーム組成物は、限定されないが、エタネルセプト、キサンチン誘導体、およびブプロピオンを含むＴＮＦ阻害剤を含む。場合によっては、エキソソーム組成物は少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含む。場合によっては、エキソソーム組成物は少なくとも１つのステロイドを含む。
【0073】
処置法
【0074】
場合によっては、本明細書に開示されるＣＤ３９の発現に基づいて単離されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、パラクリンシグナル伝達活性による疾患の処置における方法および使用のための治療用組成物を含む。いくつかのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、哺乳動物の炎症応答を調節する。したがって、少なくとも１つの精製されたＳＤＣ２＋あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、およびＳＤＣ２＋あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を炎症応答の部位に投与することによって、哺乳動物の炎症応答を調節する方法が本明細書に開示される。少なくとも１つの精製されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を炎症応答の部位に投与することによって、哺乳動物の炎症応答を調節する際に使用される、精製されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が本明細書にさらに開示される。少なくとも１つの精製されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を炎症応答の部位に投与することによって、哺乳動物の炎症応答を調節するための薬物の調製に使用される、精製されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が本明細書さらに開示される。
【0075】
方法および使用は炎症部位に到達するのに適している様々な投与経路を含み、それは、処置を必要とする炎症応答に応じて変わる。投与経路としては、限定されないが、非経口的（皮下、静脈内、動脈内、骨内、大脳内、脳室内、髄腔内、髄内、関節内、筋肉内、あるいは腹腔内注入を含む）、直腸、呼吸あるいは吸入、局所的、経皮的、および経口的（例えば、カプセル剤、懸濁液、または錠剤）が挙げられる。いくつかの適応症については、静脈内投与によって、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を投与することが望ましい。特に、静脈内投与はしばしば、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物、または、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームに由来する組成物を、ヒトの肺などの哺乳類の肺へと送達するために好まれる。
【0076】
いくつかの適応症については、吸入装置を使用して、呼吸または吸入経路経由で、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を投与することが望ましい。吸入装置は、患者の呼吸気道に治療用組成物を投与することができる。吸入装置は、定量噴霧吸入器、粉末吸入器、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱蒸発器、ソフトミスト吸入器、および高効率ネブライザーなどの従来の吸入装置を含む。ネブライザー、定量噴霧吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入することができる液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、治療薬を送達する。吸入療法の範囲内の患者はエアロゾルを使用することができる。ネブライザーは、治療薬または薬物を、個体の肺に送達される細かいエアロゾルミストに変えることができる。
【0077】
ネブライザーは高効率噴霧器を含む。高効率ネブライザーは、微小穿孔処理された膜を含む吸入装置であり、それを介して、液体溶液が電気的あるいは機械的な手段によって、吸入に適したエアロゾル液滴に変換される。高効率ネブライザーは、充填された用量の大部分を患者に送達することができる。いくつかの実施形態では、高効率ネブライザーはさらに１つ以上の能動的または受動的に振動する微細穿孔処理された膜を利用する。いくつかの実施形態では、高効率ネブライザーは１つ以上の振動膜を含んでいる。いくつかの実施形態では、高効率ネブライザーは、多くの孔を備えた振動するメッシュまたはプレートと、随意にエアロゾル混合チャンバーを備えた振動発生器とを含んでいる。いくつかのこうした実施形態では、混合チャンバーはエアロゾル生成器からエアロゾルを集める（または段階分けする）ように機能する。いくつかの実施形態では、吸気弁は、吸気相の間には混合チャンバーへの大気の流入を可能にするために使用され、呼気相の間には混合チャンバーからのエアロゾルの漏れを防ぐために閉じられる。いくつかのこうした実施形態では、呼気弁はマウスピースに配置され、マウスピースは混合チャンバーに取り外し可能なように取り付けられ、これを介して患者は混合チャンバーからエアロゾルを吸入する。さらなるいくつかの実施形態では、高効率ネブライザーは拍動膜（ｐｕｌｓａｔｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を有する。いくつかの実施形態では、高効率ネブライザーは継続的に作動している。
【0078】
いくつかの適応症、疾患あるいは障害については、局所的な（例えば、処置されている個体の皮膚に直接適用される）パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を投与することが望ましい。場合によっては、局所投与が皮膚の疾患を処置するために使用される。局所投与は皮膚上の投与を含む。局所投与のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、特に、皮膚に投与するために製剤化される。そのような局所的なＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物としては、限定されないが、溶液、ローション剤、クリーム剤、軟膏、ゲル（ヒドロゲルまたはコラーゲンゲルを含む）、フォーム、経皮パッチ、粉体、ペースト剤、ならびにチンキ剤が挙げられる。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、ヒドロゲルあるいはコラーゲンゲルを含む。
【0079】
特定の適応症、疾患あるいは障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の眼（例えば、眼内または眼部）への投与から利益を得る。眼への投与のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、眼への投与に適した製剤（例えば、緩衝液または賦形剤）を含む。
【0080】
パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の被験体への注射は、特定の適応症、疾患、あるいは障害を処置するのに効果的である。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の注射による送達としては、限定されないが、リンパ節への注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注入、髄腔内注射、皮内注射、関節内注射、および本明細書に記載される方法に適した他の注射方法が挙げられる。注射のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、注射のための製剤あるいは生理学的に容認可能な緩衝液または賦形剤を含む。
【0081】
特定の適応症、疾患あるいは障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の心臓への直接の投与から利益を得る。パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋とＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の心臓への直接の適用は、限定されないが、心臓内、心膜内、冠動脈内注射を含む。
【0082】
場合によっては、哺乳動物における処置方法ならびに使用方法で使用されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、１つ以上の抗原を含む。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が１つ以上の抗原を含む処置の方法および使用では、抗原は個体の液性免疫系にさらされない。これらの場合、個体は、抗原への液性免疫反応を発生しない。
【0083】
哺乳動物における処置の方法および使用で使用されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、ＳＤＣ２および／またはＣＤ３９を含むか、あるいは、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋である。間質幹細胞あるいはエキソソーム組成物が分析される場合、間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも２０％はＳＤＣ２を含み、間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも２０％はＣＤ３９を含む。場合によっては、処置の方法および使用で使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上はＳＤＣ２を含み、ならびに、間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、あるいは９９％以上はＣＤ３９を含む、組成物を含む。ＳＤＣ２およびＣＤ３９を含む組成物の間質幹細胞あるいはエキソソームの割合は、免疫蛍光検査法（例えば、フローサイトメトリー、蛍光顕微鏡法、電子顕微鏡法、または他の適切な方法）によって決定される。
【0084】
本明細書に記載される処置法で使用される間質細胞の組成物は、場合によっては、間質幹細胞の組成物の治療効果を高めるように改変される。場合によっては、細胞は、ＣＤ３９、ＣＤ３９の構造的または機能的活性変異体、あるいはアピラーゼ活性を有する他のタンパク質などの、本明細書に開示されるアピラーゼを過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３のコード配列およびプロモーター、例えば、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどを含む１つ以上プラスミドを用いた間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列、およびプロモーターを含むウイルスによる間質細胞の感染によって達成される。
【0085】
本明細書に記載されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、場合によっては、ＣＤ３９の発現に基づいて単離された細胞に由来するが、エキソソーム組成物は生細胞を含まない。したがって、エキソソーム組成物は非腫瘍原性であり、すなわち、それらは、腫瘍または癌を発症する被験体の感受性を増加させない。
【0086】
本明細書に開示される処置の方法および使用は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、例えば、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、あるいはインビトロのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、ならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームならびにＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間葉系幹細胞（例えば、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間葉系間質幹細胞）の混合物を含む、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの例では、処置の方法および使用は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームあるいはインビトロのエキソソームおよび制御性Ｔ細胞を含む組成物を含むエキソソーム組成物を使用する。制御性Ｔ細胞は、ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、エキソソーム組成物を使用する処置の方法および使用は、インビトロのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間葉系幹細胞、ならびに制御性Ｔ細胞を含む組成物を含む。
【0087】
本明細書に記載される処置の方法および使用は、凍結保護物質を使用せずに凍結または冷凍保存された後に効力あるいは活性を保持する、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用する。凍結保護物質は、ＤＭＳＯ、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デキストラン、およびトレハロースを含む。処置の方法および使用で使用されるエキソソーム組成物もまた、特別な凍結プロトコルを使用せずに冷凍された後に効力を保持する。特別な凍結プロトコルは、瞬間冷凍、プログラム可能なレートフリーザー、および断熱コンテナでの凍結を含む。処置の方法および使用で使用されるエキソソーム組成物は、緩衝液あるいは培地において凍結される。緩衝液は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、緩衝酢酸溶液、および他の適切な緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液を含む。場合によっては、本明細書に記載される処置の方法および使用は、凍結乾燥されるか、あるいは凍結乾燥されているエキソソーム組成物を使用する。
【0088】
本明細書に開示される処置の方法および使用は、凍結または冷凍保存された後に効力あるいは活性を保持するＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物を使用する。凍結保護物質は、ＤＭＳＯ、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デキストラン、およびトレハロースを含む。処置の方法および使用で使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物はまた、特別な凍結プロトコルを使用して凍結された後に効力を保持する。特別な凍結プロトコルは、瞬間冷凍、プログラム可能なレートフリーザー、および断熱コンテナでの凍結を含む。処置の方法および使用で使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物は、凍結保護物質と混合された緩衝液あるいは培地において凍結される。緩衝液は、リン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、緩衝酢酸溶液、および他の適切な緩衝液などの生理学的に許容可能な緩衝液を含む。
【0089】
本明細書に開示される処置の方法および使用は、治療上有効な量のＣＤ３９の発現に基づいて単離されたＳＤＣ２＋間質幹細胞を含む組成物の投与を含む。治療上有効な量のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞は、場合によっては、１０∧３～１０∧８のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、例えば、組成物の１０∧３、１０∧４、１０∧５、１０∧６、１０∧７、１０∧８、あるいはそれ以上のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞の投与を含む。処置の方法および使用は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含み、それは、場合によっては、投与前に個体または医療従事者によって希釈されるために濃縮される。場合によっては、処置の方法および使用は、希釈されて、個体または医療従事者によってすぐ投与される準備ができているＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含む。場合によっては、処置の方法および使用は、使い捨てのバイアル、シリンジ、あるいはＩＶバッグに含有されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含む。場合によっては、処置の方法および使用が、複数回投与量を含む、容器からの投与量の投与を含む。
【0090】
本明細書に開示される処置の方法および使用は、治療上有効な量のパラクリンシグナル伝達エキソソームなどのエキソソームを含む組成物の投与を含む。治療上有効な量のエキソソームの投与は、場合によっては、１０６－１０８のエキソソーム、例えば、組成物の１０６、１０７、１０８、あるいはそれ以上エキソソームの投与を含む。場合によっては、治療上有効な量のエキソソームの投与は、１μｇ～７００ｍｇのエキソソーム、例えば、組成物中の１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、あるいはそれ以上のエキソソームの投与を含む。処置の方法および使用は、場合によっては、投与前に個体によって希釈されるために濃縮されるエキソソーム組成物の投与を含む。場合によっては、処置の方法および使用は、希釈され、個体によってすぐに投与される準備ができているエキソソーム組成物の投与を含む。場合によっては、処置の方法および使用は、使い捨てのバイアルあるいはシリンジに含有されるエキソソーム組成物の投与を含む。場合によっては、処置の方法および使用が、複数回投与量を含む、容器からの投与量の投与を含む。
【0091】
本明細書に開示される処置の方法および使用は、治療効果を有するあるいは治療効果を有しないタンパク質を含む、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与を含む。タンパク質としては、限定されないが、ＩＬ－１２、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）の抑制因子、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤ５２、ＴＳＣ１、ＦＯＸＰ３、溶解性の免疫応答抑制因子（Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）（ＳＩＲＳ）、ＴＧＦＢ、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ３、ＣＤ７３、およびマスピンが挙げられる。いくつかの方法および使用は、ＡＴＰａｓｅ、ＡＤＰａｓｅ、ＡＭＰａｓｅ、あるいはアデノシン脱プリンａｓｅ活性を有する酵素の投与を含む。
【0092】
場合によっては、本明細書に記載される処置の方法および使用は、免疫抑制剤を含むパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、治療上活性なＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与を含む。処置のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物において使用される免疫抑制剤の非限定的な例は、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、イムノフィリン阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、代謝拮抗剤、葉酸、メトトレキセート、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害剤、ミコフェノール酸塩、細胞毒性抗生物質、ステロイド、抗ＴＮＦの抗体、ＴＮＦ阻害剤、およびＮＳＡＩＤを含む。処置の方法および使用のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブを含む抗ＴＮＦ抗体を含む。処置の方法および使用は、限定されないが、エタネルセプト、キサンチン誘導体、およびブプロピオンを含むＴＮＦ阻害剤を含む、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与を含む。本明細書に記載される処置の方法および使用のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、場合によっては、ＮＳＡＩＤを含む。場合によっては、処置の方法および使用のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、１つ以上のステロイドを含む。
【0093】
免疫系の過剰な活性化あるいは不適切な活性化により、免疫系の炎症性疾患および障害が生じる。免疫系中の１つ以上の細胞型は、炎症性疾患および免疫疾患、例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、Ｔｈ１７細胞、樹状細胞、マクロファージ、マスト細胞、白血球、好中球、好酸球、好塩基性細胞、単球、およびそれらの組み合わせに寄与することがある。しばしば、これらの細胞は、酵素、サイトカイン、ケモカイン、および他の免疫メディエーターなどの細胞由来のメディエーターを介して、炎症反応に相乗作用して増幅させる。免疫メディエーターとしては、限定されないが、リソソーム顆粒、ヒスタミン、ＩＦＮγ、ＩＬ－８、ロイコトリエンＢ４、酸化窒素、プロスタグランジン、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－２、およびそれらの組み合わせが挙げられる。急性炎症は疾患に対する免疫応答の必要な構成要素である；しかし、慢性炎症は、通常、炎症性疾患を引き起こし、炎症細胞による組織破壊を結果としてもたらす。場合によっては、炎症部位での細胞外ＡＴＰの増加によって、炎症が少なくとも部分的に引き起こされる。場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、細胞外ＡＴＰを減少させ、それにより、炎症を軽減する。場合によっては、炎症部位での細胞外ＡＤＰの増加によって、炎症が少なくとも部分的に引き起こされる。場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、細胞外ＡＤＰを減少させ、それにより、炎症を軽減する。場合によっては、炎症部位での細胞外ＡＭＰの増加によって、炎症が少なくとも部分的に引き起こされる。場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、細胞外ＡＭＰを減少させ、それにより、炎症を軽減する。場合によっては、炎症部位での細胞外アデノシンの増加によって、炎症が少なくとも部分的に引き起こされる。場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、細胞外アデノシンを減少させ、それにより、炎症を軽減する。場合によっては、パラクリンシグナル伝達組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、ＡＴＰａｓｅ、ＡＤＰａｓｅ、ＡＭＰａｓｅ、あるいはアデノシン脱プリンａｓｅ活性を有する少なくとも１つの酵素の送達によって炎症を軽減する。場合によっては、パラクリンシグナル伝達組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、配列、長さ、あるいは配列および長さが異なるが、細胞外空間の遊離プリンアデノシンへとＡＴＰあるいはＡＤＰを還元する集合的能力を保持するＣＤ３９とＣＤ７３の酵素の少なくとも１つまたは両方、あるいはその構造的アナログまたは機能的アナログを送達することによって、炎症を軽減する。炎症性疾患は炎症により影響を受ける組織あるいは臓器に依存して様々な症状を呈するが、いくつかの共有する特徴としては、疼痛、熱、赤み、腫れ、および組織または臓器機能の喪失が挙げられる。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、上記の炎症応答のすべて、あるいは一部を防ぐか、または回復させる。
【0094】
ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用して、哺乳動物の炎症反応を調節する方法が本明細書に開示される。哺乳動物の炎症反応の調節に使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物がさらに開示される。哺乳動物の炎症応答を調節するための薬物の調製に使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物がさらに開示される。炎症応答は、場合によっては、免疫応答である。場合によっては、炎症反応は自己免疫反応である。免疫応答、炎症応答、および自己免疫反応は、しばしば、哺乳動物の処置を必要とする疾患あるいは疾病の発症に結びつく。免疫応答、炎症応答、あるいは自己免疫反応によって引き起こされた疾患および疾病は、身体のほぼすべての組織に影響し、哺乳動物の免疫系による過活動、またはそうでなければ不適切な応答によって通常特徴付けられる。場合によっては、免疫応答、炎症反応、あるいは自己免疫反応は適応免疫系からのものである。場合によっては、免疫応答、炎症反応、あるいは自己免疫反応は、自然免疫応答からのものである。場合によっては、免疫応答、炎症反応、あるいは自己免疫反応は、サイトカイン、細胞傷害性Ｔ細胞活性、抗体産生、Ｔ細胞増殖、腫脹、赤み、熱、浮腫、あるいは免疫系の細胞または組織による他の応答の過剰な分泌を結果として生じさせる。場合によっては、免疫反応は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0095】
ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与を含む炎症応答または免疫応答の処置の方法が本明細書に開示される。炎症応答または免疫応答の処置に使用するためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が本明細書にさらに開示される。炎症応答または免疫応答を処置するための薬物の調製に使用されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が本明細書にさらに開示される。上記応答は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、変形性関節症、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン障害、シェーグレン症候群、非治癒皮膚創傷、骨折、震盪傷、やけど、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、およびその組み合わせを含む。場合によっては、炎症応答は炎症性肝疾患を含む。場合によっては、炎症応答は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0096】
本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋またＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、糖尿病合併症を含む。糖尿病合併症は、糖尿病を患う個体でしばしば見られる。場合によっては、糖尿病合併症は１型糖尿病を患う個体に生じる。場合によっては、糖尿病合併症は２型糖尿病を患う個体に生じる。糖尿病合併症としては、限定されないが、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、および糖尿病患者に発症する他の疾病が挙げられる。場合によっては、糖尿病合併症は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋ＳＤＣ２＋ならびにＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって媒介または軽減される。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム投与により、糖尿病の疾病の症状が寛解され、場合によっては、一部の機能が回復される。しばしば、これらの利点は血糖レベルに影響を与えずに、糖尿病の個体で観察される。
【0097】
本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、ある場合には、非インスリン依存型糖尿病あるいは成人発症型糖尿病としても知られている２型糖尿病を処置または軽減するのに有用である。２型糖尿病は、２型糖尿病を患う患者のインシュリンに対する感度を減少させる、全身性炎症の増加に関連する。ある場合には、全身性の炎症が、肥満、心臓病、アテローム性動脈硬化、およびメタボリック症候群に関連する。２型糖尿病の症状としては、制限されないが、疲労、空腹、非治癒性の傷、心臓病、脳卒中、糖尿病性網膜症、失明、腎不全、血流の減少、高浸透圧高血糖症候群、およびそれらの組み合わせが挙げられる。抗炎症薬、または本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの組成物による炎症の減少は、１つ以上の症状を減少し、および、場合によっては、２型糖尿病を治癒する。ある場合には、特に、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２の＋ＣＤ３９＋エキソソーム投与は、場合によっては、エキソソームレシピエントのブドウ糖レベルに影響を与えずに、糖尿病関連腎臓障害を寛解させる。
【0098】
ある場合には、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、心臓障害を含む。心臓障害としては、限定されないが、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、および亜急性細菌性心内膜炎が挙げられる。場合によっては、心臓障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0099】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、腎障害を含む。腎障害としては、限定されないが、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、およびループス腎炎が挙げられる。いくつかの腎障害は、１型糖尿病あるいは２型糖尿病などの糖尿病に起因するか、あるいは関連する。ある場合には、腎障害は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって処置、媒介、または軽減される。腎障害を媒介するＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の一例は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物である。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームの投与により、肝障害の疾病の症状が寛解され、場合によっては、一部の腎臓機能が回復される。しばしば、これらの利点が、血糖レベルに影響を与えずに糖尿病の個体で観察される。
【0100】
本明細書に記載のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とするいくつかの炎症応答は、肝障害を含む。肝障害としては、限定されないが、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、および原発性硬化性胆管炎が挙げられる。場合によっては、肝障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0101】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、肺障害を含む。肺障害としては、限定されないが、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、抗シンセターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、無気肺、気管支炎、気腫、肺炎、および肺水腫が挙げられる。場合によっては、肺障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0102】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、皮膚障害を含む。皮膚障害としては、限定されないが、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、月経疹、自己免疫性蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性天疱瘡、汗腺膿瘍、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ミュシャ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、多腺性自己免疫症候群２型、および多腺性自己免疫症候群３型が挙げられる。場合によっては、皮膚障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0103】
本明細書に記載のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とするいくつかの炎症応答は、膵臓障害を含む。膵臓障害としては、限定されないが、自己免疫性膵炎および１型糖尿病が挙げられる。場合によっては、膵臓障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0104】
本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、場合によっては、１型糖尿病（ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ）としても知られている１型糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｔｙｐｅ １）を処置または軽減するのに有用である。１型糖尿病は、自己反応性Ｔ細胞によって、少なくとも一部の膵臓のインシュリン分泌β細胞を破壊することにより、引き起こされる。１型糖尿病の症状としては、限定されないが、血液および尿ブドウ糖レベルの上昇、多尿症（頻尿）、多渇症（渇きの増大）、多食症（空腹の増大）、減量、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、心臓病、脳卒中、腎不全、足潰瘍、眼障害、およびそれらの組み合わせが挙げられる。潜在的な自己免疫あるいは糖尿病の初期段階において、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの抗炎症薬または組成物による免疫反応の免疫抑制あるいは減少は、β細胞の破壊の増加を逆転し、遅らせ、ならびに予防し、このことは、１つ以上の症状の減少につながり、および場合によっては、１型糖尿病の治癒につながる。特に、場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与は、１型糖尿病関連腎臓障害の症状を処置するか、媒介するか、あるいは寛解させる。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームの投与のこの有益な効果は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームの投与のブドウ糖レベルへのいかなる影響にも依存しない。
【0105】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、甲状腺障害を含む。甲状腺障害としては、限定されないが、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、およびグレーヴス病が挙げられる。場合によっては、甲状腺障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0106】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、外分泌障害を含む。外分泌障害はとしては、限定されないが、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症および自己免疫性精巣炎が挙げられる。場合によっては、外分泌障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0107】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、消化器系障害を含む。消化器系障害としては、限定されないが、自己免疫性腸疾患、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸感染、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。場合によっては、消化器系障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0108】
本明細書に記載のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とするいくつかの炎症応答は、血液障害を含む。血液障害は、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫のリンパ増殖性の症候群、自己免液性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、および血小板減少症を含む。しばしば、血液障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0109】
しばしば、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、結合組織、多臓器、あるいは全身性の障害を含む。結合組織、多臓器、あるいは全身性の障害としては、限定されないが、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ－ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、および未分化結合組織病が挙げられる。場合によっては、結合組織、多臓器、あるいは全身性の障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0110】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、神経系障害を含む。神経系障害としては、限定されないが、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、横断性脊髄炎が挙げられる。場合によっては、神経系障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。ある場合には、神経系異常は中枢神経系障害である。場合によっては、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、血液脳関門を通過するエキソソームまたは他の因子をもたらし、それにより脳の炎症を軽減する。
【0111】
本明細書に記載のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とするいくつかの炎症応答は、眼障害を含む。眼障害としては、限定されないが、自己免疫性網膜症、自己免疫性ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼病、中間部ぶどう膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、およびトローザ－ハント症候群が挙げられる。しばしば、眼障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0112】
本明細書に記載のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする追加の炎症応答は、耳障害を含む。耳障害としては、限定されないが、自己免疫性内耳疾病およびメニエール病が挙げられる。場合によっては、耳障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0113】
場合によっては、本明細書に開示されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用した処置を必要とする炎症応答は、場合によっては、血管系障害を含む。血管系障害としては、限定されないが、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ－ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発生筋痛、蕁麻疹様血管炎、および脈管炎が挙げられる。場合によっては、血管系障害は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与によって、媒介または軽減される。
【0114】
本明細書に開示される処置方法あるいは使用方法は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与による処置のための患者または患者群の識別を含む。患者群の識別は、場合によっては、医師あるいは他の医療従事者によって行われる。医師あるいは他の医療従事者は、医療分野の人々に知られている基準を使用して、個体、患者、あるいは患者群が、炎症、免疫、あるいは自己免疫反応の処置の候補であるかどうかを判定する。
【0115】
送達の方法
【0116】
本明細書に記載される、ＣＤ３９の発現に基づいて精製された、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、哺乳動物の細胞内空間に免疫調節シグナルを送達する方法で使用される。本明細書に記載される、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物はまた、哺乳動物の細胞内空間に免疫調節シグナルを送達する際に使用するためのものである。免疫調節シグナルは、哺乳動物の炎症性応答あるいは免疫応答を調節する組成物を含む。ある場合には、エキソソーム組成物が、間質細胞、ＳＤＣ２＋細胞、間葉系幹細胞、あるいはＳＤＣ２＋間葉系幹細胞から単離あるいは精製され、ここで、細胞はＣＤ３９の発現に基づいて精製される。エキソソーム組成物は免疫調節シグナルを含み、それによって、哺乳動物への投与時に、哺乳動物の液性免疫系にエキソソーム組成物の内容物をさらすことなく、哺乳動物の細胞内空間に免疫調節シグナルを送達する。
【0117】
一旦投与されると、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の哺乳動物の細胞内空間への送達が、限定されないが、食作用、エンドサイトーシス、または融合を含むプロセスを介して起こる。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２の＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、哺乳動物の必要性に適した、適切な投与経路によって免疫調節シグナルを必要とする哺乳動物に投与される。投与経路としては、限定されないが、非経口的（皮下、静脈内、動脈内、骨内、大脳内、脳室内、髄腔内、髄内、関節内、筋肉内、あるいは腹腔内注入を含む）、直腸、呼吸あるいは吸入、局所的、経皮的、または経口的（例えば、カプセル剤、懸濁液、または錠剤）が挙げられる。
【0118】
送達の方法および使用は、生理学的に許容可能な緩衝液および少なくとも１つの賦形剤において製剤化される、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用する。賦形剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ポリエチレングリコール、多糖類、担体タンパク質、不活性タンパク質、デキストラン、ヒドロキシルエチルでんぷん（ＨＥＴＡ）、ＰＥＧ－４０００、ゼラチン、ＰＬＧＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００ナノ粒子、およびこれらの組み合わせが挙げられる。そのようなＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、最も安定していると判断される温度で保存される（つまり、ここで、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、最も高い効力を保持する）。ある場合には、１つ以上の賦形剤の追加が、他の方法で可能なよりも高い温度で保存される場合、組成物が効力を保持することを可能にする。
【0119】
本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の送達の方法および使用は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、ならびにＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞）の混合を含む組成物を含む。いくつかの例では、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、インビトロのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム、ならびに制御性Ｔ細胞を含んでいる。制御性Ｔ細胞は、ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、ＣＤ２５＋ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、インビトロのエキソソーム、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞（例えば、ＳＤＣ２＋間葉系間質幹細胞）、ならびに調節性Ｔ細胞を含む組成物を含んでいる。
【0120】
本明細書に記載される送達方法のための間質細胞の組成物は、場合によっては、間質幹細胞の組成物の治療効果を高めるように改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞は、ＣＤ３９、ＣＤ３９の構造的または機能的活性変異体、あるいはアピラーゼ活性を有する他のタンパク質などの、本明細書に開示されるアピラーゼを過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３のコード配列およびプロモーター、例えば、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどを含む１つ以上プラスミドを用いた間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列、およびプロモーターを含むウイルスによる間質細胞の感染によって達成される。
【0121】
送達の方法および使用は、治療上有効な量のＣＤ３９の発現に基づいて単離されたＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞を含む組成物の投与を含む。治療上有効な量のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞は、場合によっては、１０∧３～１０∧８のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞、例えば、組成物の１０∧３、１０∧４、１０∧５、１０∧６、１０∧７、１０∧８、あるいはそれ以上のＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞の投与を含む。送達の方法および使用は、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含み、それは、場合によっては、投与前に個体または医療従事者によって希釈されるために濃縮される。場合によっては、送達の方法および使用は、希釈されて、個体または医療従事者によってすぐ投与される準備ができているＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含む。場合によっては、送達の方法および使用は、使い捨てのバイアル、シリンジ、あるいはＩＶバッグに含有されるＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞組成物の投与を含む。場合によっては、送達の方法および使用が、複数回投与量を含む、容器からの投与量の投与を含む。
【0122】
送達の方法および使用は、治療上有効な量のパラクリンシグナル伝達エキソソーム組成物などのエキソソーム組成物の投与を含む。治療上有効な量のエキソソームは、場合によっては、１０６－１０８のエキソソーム、例えば、組成物中の１０６、１０７、１０８、あるいはそれ以上のエキソソームに及ぶ。場合によっては、治療上有効な量のエキソソームは、組成物中の１μｇ～７００ｍｇのエキソソーム、例えば、１μｇ、１０μｇ、２０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、あるいはそれ以上のエキソソームに及ぶ。エキソソーム組成物は、ある場合には、投与前に個体によって希釈されるために濃縮される。ある場合には、エキソソーム組成物は、希釈され、個体によってすぐ投与される準備ができている。ある場合には、エキソソーム組成物は、使い捨てのガラス瓶あるいは注射器に含有される。ある場合には、複数回の投与量が単一のコンテナ中にある。
【0123】
送達の方法および使用は、治療効果を有するあるいは治療効果を有しないタンパク質を含む、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を使用する。タンパク質は、限定されないが、ＩＬ－１２、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）の抑制因子、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤ５２、ＴＳＣ１、ＦＯＸＰ３、溶解性の免疫応答抑制因子（Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）（ＳＩＲＳ）、ＴＧＦＢ、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ３、ＣＤ７３、およびマスピンを含む。
【0124】
細胞内空間への送達の方法および使用は、局所的な（例えば、処置されている個体の皮膚に直接適用される）パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を含む。場合によっては、局所投与が皮膚の疾患を処置するために使用される。局所投与は皮膚上の投与を含む。局所投与のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、特に、皮膚に投与するために製剤化される。そのような局所的なＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物としては、限定されないが、溶液、ローション剤、クリーム剤、軟膏、ゲル（ヒドロゲルまたはコラーゲンゲルを含む）、フォーム、経皮パッチ、粉体、ペースト剤、ならびにチンキ剤が挙げられる。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、ヒドロゲルあるいはコラーゲンゲルを含む。
【0125】
細胞内空間への送達の方法および使用は、眼（例えば、眼内または眼部）への、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の投与を含む。眼への投与のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、眼への投与に適した製剤（例えば、緩衝液または賦形剤）を含む。
【0126】
細胞内空間への送達の方法および使用は、注入による投与を含む。パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の被験体への注射は、特定の適応症、疾患、あるいは病気を処置するのに効果的である。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋ＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の注射による送達は、限定されないが、リンパ節への注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注入、髄腔内注射、皮内注射、関節内注射、および他の注射方法を含む。注射のためのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、注射のための製剤あるいは生理学的に容認可能な緩衝液または賦形剤を含む。
【0127】
細胞内空間への送達の方法および使用は、吸入装置を使用し、呼吸経路または吸入経路を介して、本明細書に開示されるパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を投与することを含む。吸入装置は、患者の呼吸気道に治療用組成物を投与することができる。吸入装置は、定量噴霧吸入器、粉末吸入器、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱蒸発器、ソフトミスト吸入器、および高効率ネブライザーなどの従来の吸入装置を含む。ネブライザー、定量噴霧吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入することができる液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、治療薬を送達する。エアロゾルは、吸入療法の範囲内の患者によって使用される。ネブライザーは、治療薬または薬物を、個体の肺に送達される細かいエアロゾルミストに変えることができる。
【0128】
細胞内空間への送達の方法および使用は、免疫抑制剤を含むパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物の使用を含む。免疫抑制剤の非限定的な例としては、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、イムノフィリン阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、代謝拮抗剤、葉酸、メトトレキセート、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害剤、ミコフェノール酸塩、細胞毒性抗生物質、ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ阻害剤、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブを含む抗ＴＮＦ抗体を含む。ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、エタネルセプト、キサンチン誘導体、およびブプロピオンを含むＴＮＦ阻害剤を含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、１つ以上のＮＳＡＩＤを含む。場合によっては、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物は、１つ以上のステロイドを含む。
【0129】
補足された幹細胞および間質幹細胞組成物
【0130】
補足された幹細胞および間質幹細胞組成物を含む、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が本明細書に開示され、ここで、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞はＣＤ３９の発現に基づいて単離される。補足された幹細胞および間質幹細胞組成物は、本明細書に開示される培養された幹細胞あるいは間質幹細胞、少なくとも１つのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を含む。ある場合には、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物が、ＣＤ３９の発現に基づいて培養された幹細胞あるいは間質幹細胞から単離され、その後、培養された幹細胞の治療効果を増強するために培養された幹細胞と組み合わせられる。
【0131】
補足された幹細胞および間質幹細胞組成物は、パラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を含み、ここで、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームがＣＤ３９の発現に基づいて単離される。いくつかの組成物では、組成物中の間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも２０％は、ＳＤＣ２＋またはＳＤＣ２を含む。ある場合には、間質幹細胞あるいはエキソソームの少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上はＳＤＣ２を含む。いくつかの例では、ＳＤＣ２は、間質幹細胞あるいはエキソソームの表面で見つけられるか、または、間質幹細胞あるいはエキソソームの表面で見つけられるポリペプチド部分を少なくとも含む。いくつかの例では、ＳＤＣ２は間質幹細胞あるいはエキソソームの内部で見つけられる。ＳＤＣ２を含む組成物中のＳＤＣ２＋間質幹細胞あるいはＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソームの割合は、免疫蛍光検査法、例えば、ＦＡＣＳ、顕微鏡法、または他の適切な方法によって決定される。
【0132】
本明細書に記載の補足された幹細胞組成物は、ある場合には、間質幹細胞組成物の治療効果を高めるために、改変された間質幹細胞を含む。場合によっては、細胞はＣＤ３９を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞はＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するように遺伝子改変される。場合によっては、細胞は、ＣＤ３９、ＣＤ３９の構造的または機能的活性変異体、あるいはアピラーゼ活性を有する他のタンパク質などの、本明細書に開示されるアピラーゼを過剰発現するように遺伝子改変される。間質細胞の遺伝子改変は、限定されないが、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３のコード配列およびプロモーター、例えば、ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＥＦ１ａ、あるいはＣＡＧプロモーターなどを含む１つ以上プラスミドを用いた間質細胞のトランスフェクションを含む方法によって達成される。間質細胞の遺伝子改変は、場合によっては、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３コード配列、およびプロモーターを含むウイルスによる間質細胞の感染によって達成される。
【0133】
補足された幹細胞組成物は、ある場合にはＳＤＣ２＋である、培養された幹細胞あるいは間質幹細胞を含む。培養された幹細胞あるいは間質幹細胞の少なくとも２０％は、場合によってはＳＤＣ２＋である。培養された幹細胞あるいは間質幹細胞組成物は、場合によっては、２０％～９０％のＳＤＣ２＋細胞、例えば、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％のＳＤＣ＋細胞あるいは９０％を超えるＳＤＣ２細胞、１００％のＳＤＣ２陽性細胞の均一な集団を含む。
【0134】
補足された幹細胞および間質幹細胞組成物は、場合によっては、治療効果を有するかあるいは治療効果を有しないタンパク質を含むパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などのＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を含む。タンパク質としては、限定されないが、ＩＬ－１２、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）の抑制因子、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤ５２、ＴＳＣ１、ＦＯＸＰ３、溶解性の免疫応答抑制因子（Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）（ＳＩＲＳ）、ＴＧＦＢ、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ３、ＣＤ７３、およびマスピンが挙げられる。
【0135】
補足された幹細胞および間質幹細胞組成物は、場合によっては、免疫抑制剤を含むパラクリンシグナル伝達ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物などの、ＳＤＣ２＋およびＳＤＣ２＋ＣＤ３９＋エキソソーム組成物を含む。免疫抑制剤の非限定的な例としては、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、イムノフィリン阻害剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスおよびインターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン剤、代謝拮抗剤、葉酸、メトトレキセート、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害剤、ミコフェノール酸塩、細胞毒性抗生物質、ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ阻害剤、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。エキソソーム組成物としては、限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブを含む抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。エキソソーム組成物は、限定されないが、エタネルセプト、キサンチン誘導体、およびブプロピオンを含むＴＮＦ阻害剤を含む。場合によっては、エキソソーム組成物は少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含む。場合によっては、エキソソーム組成物は少なくとも１つのステロイドを含む。
【0136】
エキソソーム組成物、単離の方法、および疾病を処置する際の方法および使用が、本明細書で提供される図面によって例証される。図１Ａ－１Ｅは、人間の臍帯からの新しいＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋間質細胞集団の同定および単離を示す。図１Ａは代表的なゲーティング戦略を示す。図１Ｂは、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋（太字の四角形のゲートおよび矢で強調された）間質細胞集団の同定を示す。図１Ｃは、ＣＤ３６２＋０．１２１±０．０５４、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋０．１０５±０．０４５（ｎ＝５％平均±ＳＥＭ）を示す。図１Ｄおよび図１Ｅは、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏマイクロチップ型細胞選別機による、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋選別集団（図１Ｄ）および野性型集団（図１Ｅ、選別されないＷＴ）から形成されるコロニーのＣＦＵ－ｆ分析と例を示す、ｎ＝２。
【0137】
図２Ａ－Ｃは、ヒト骨髄からの新規ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋間質細胞集団の同定および単離を示す。図２Ａは、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋（太字の四角形のゲートで強調された）間質細胞集団の代表的なゲーティング制御（ｇａｔｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）および同定を示す。図２Ｂは、ＣＤ３６２＋０．４０９３±０．１０３、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋０．０１４７±０．００２（ｎ＝３％平均±ＳＥＭ）を示す。図２Ｃは、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ細胞選別機による、野性型（選別されないＷＴ）、ＣＤ３６２＋、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋、ＣＤ３９＋および二重陰性（－／－）集団から形成されるコロニーのＣＦＵｆ分析を示す、ｎ＝３。
【0138】
図３Ａ－Ｂは、クローズドマイクロチップ細胞選別機Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｔｙｔｏを使用する、ヒト骨髄からの新規ＣＤ２７１＋ＣＤ３６２＋間質細胞集団の同定および単離を示す。図３Ａは、代表的なＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏソートゲート、およびＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋（太字の四角形のゲートで強調された）間質細胞集団の同定のための選別後分析ゲーティング戦略を示す、ｎ＝１。図３Ｂは、ＣＦＵ－ｆ分析、ならびにＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ細胞選別機（ｎ＝３）およびＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏマイクロチップ型細胞選別機（ｎ＝１）によって単離された、ＣＤ３９＋ＣＤ３６２＋集団から形成されるコロニーの例を示す。
【0139】
図４は、本明細書で熟考されるエキソソームの漫画描写を提供する。この図面では、ＩＣＡＭおよびインテグリンなどの接着分子を含む、いくつかのエキソソームにとって重要な多くの構成要素が示される；ＣＤ６３、ＣＤ９、およびＣＤ８１などのテトラスパニン；アクチン、チューブリンＥＲＭ、およびミオシンなどの細胞骨格タンパク質；ＲＡＢおよびアネキシンなどの膜輸送タンパク質；ＴＳＧ１０１、ユビキチン、クラスリン、およびＡＬＩＸなどのエンドソーム分子；ならびに、セラミド、コレステロール、およびホスファチジルセリンを含む脂質ラフト；ｍＲＮＡ分子、例えば、対象のタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子、多数のコード化する遺伝子座を抱えるＤＮＡ分子を含む様々な長さの分子をコードするＤＮＡ断片あるいは全ＤＮＡ、免疫反応に含まれるタンパク質をコードする遺伝子または転写物の発現に影響を与えるｍｉＲＮＡあるいはプレｍｉＲＮＡなどの、核酸。これらの構成要素ならびに上記構成要素の１つ以上の変異体のありとあらゆる様々な順列あるいは組み合わせを含む上記構成要素は、本明細書で熟考されるいくつかの様々なＳＤＣ２＋エキソソームにおいて、全く存在しないか、いずれかが存在するか、あるいはすべてが存在する。
【0140】
図５は、金で標識された抗ＳＤＣ２抗体結合を検出するための透過型電子顕微鏡による、ＳＤＣ２＋間葉系間質細胞（ＭＳＣ）に由来するエキソソームにおけるＳＤＣ２存在を示す。ＣＤ６３、ＴＳＧ１０１、およびアリックスの発現は、それぞれのタンパク質に対する金属標識抗体の透過型電子顕微鏡によって同様に示される。各顕微鏡写真中のスケールバーは１００ｎｍである。この図は、ＳＤＣ２、ＣＤ６３、ＴＳＧ１０１、およびアリックスが、ＳＤＣ２＋間葉系幹細胞から単離されたエキソソームに存在することを示す。アイソタイプコントロールは、抗体が特異的に結合することを示す。ラットのＩｇＧ２Ｂ ＡＰＣ抱合アイソタイプコントロール抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＣａｔ ＃ＩＣ０１３Ａ）によるエキソソーム標識化の欠如は、同等なラットのＩｇＧ２Ｂ ＡＰＣ抱合抗ＳＤＣ２抗体により抗ＳＤＣ２標識化の特異性を示す。
【0141】
図６は、タンパク質ゲル電気泳動による、ＳＤＣ２＋間葉系間質細胞（ＭＳＣ）に由来するエキソソームにおけるＳＤＣ２発現を示す。この実験では、Ｈ３６（骨髄由来のＳＤＣ２＋ＭＳＣ）、Ｈ３７（ヒト骨髄由来のＳＤＣ２＋ＭＳＣ）、およびＨＵＣ１２（ヒト臍帯由来のＳＤＣ２＋ＭＳＣ）細胞ならびにそれらの細胞から精製エキソソームは、溶解バッファー中で均質化され、精製されていない全体のサンプルタンパク質抽出物とともにＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で実行された。上記ゲルからのタンパク質は膜に移され、ラットのＩｇＧ２Ｂ抗ヒトＳＤＣ２抗体で染色された。各「ｅｘｏ」エキソソームタンパク質抽出物レーンにおいて、５０ｋＤａ以下での強い濃縮が観察され、全体の細胞抽出物画分と比較して、エキソソーム画分の中にＳＤＣ２／ＣＤ３６２が不釣合に存在することを示す。
【0142】
ＳＤＣ２＋エキソソームは、それらの安全性および、炎症損傷の哺乳類のモデルの炎症関連損傷を減少させる効力について試験された。
【0143】
図７は、リン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）ビヒクル、ヒト臍帯由来のＳＤＣ２＋間質細胞、あるいは急性呼吸窮迫症候群（「ＡＲＤＳ」）のラットモデルのエキソソームで処置された、ラットの動脈のＦＩ ０．３を示す。この実験では、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌の肺内投与を行い、ＡＲＤＳ肺損傷を誘発した。１時間後に、上記ラットを、９０－１００μｇ投与量のエキソソームあるいは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）で処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＦＩ０．３での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルで処置されたラットと比較して、肺機能が改善されたことを示す。より高い用量で処置されたラットが、ｈＭＳＣ処置に匹敵するレベルなど、肺機能の改善の増大を示すことが予想される。
【0144】
図８は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト臍帯由来のＳＤＣ２＋間質細胞、またはエキソソームで処置されたラットの動脈ＦＩ １．０を示す。この実験では、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌の肺内投与を行い、ＡＲＤＳ肺損傷を誘発した。１時間後に、上記ラットを、９０－１００μｇの投与量のエキソソームあるいは４００万のヒト臍帯由来のＳＤＣ２＋間質細胞で処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＦＩ１．０での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルで処置されたラットと比較して、肺機能の低下がなかったことを示す。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺回復に有害ではないことを示す。
【0145】
図９は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、骨髄（ＢＭ）エキソソーム、あるいはヒト臍帯（ＨＵＣ）エキソソームで処置されたラットの動脈ＦＩ ０．３を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、上記ラットを９０－１００μｇの投与量の骨髄の間葉系幹細胞またはヒト臍帯の間葉系幹細胞から精製されたエキソソームで処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＦＩ０．３での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルで処置されたラットと比較して、肺機能の低下がなかったことを示す。より高い用量で処置されたラットが肺機能の改善の増大を示すことが予想される。
【0146】
図１０は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、骨髄（ＢＭ）エキソソーム、あるいはヒト臍帯（ＨＵＣ）エキソソームで処置されたラットの動脈ＦＩ １．０を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、上記ラットを９０－１００μｇの投与量の骨髄の間葉系幹細胞またはヒト臍帯の間葉系幹細胞から精製されたエキソソームで処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＦＩ１．０での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルで処置されたラットと比較して、肺機能の低下がなかったことを示す。より高い用量で処置されたラットが肺機能の改善の増大を示すことが予想される。
【0147】
図１１は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、あるいはエキソソームで処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細菌負荷を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、上記ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームあるいは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）で処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＢＡＬ細菌負荷の測定により測定した。この実験は、たった９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットでは、ＰＢＳのビヒクルで処置された場合よりもＢＡＬ細菌負荷が減少したことを示し、処置としてエキソソームを投与する有効性を実証する。より高い用量で処置されたラットが、肺機能の改善の増大を示すことが予想される。
【0148】
図１２は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、あるいはエキソソームで処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）総細胞数を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、上記ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームまたは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）で処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＢＡＬ総細胞数の測定により測定した。この実験は、たった９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットでは、ＰＢＳのビヒクルで処置された場合と比較してＢＡＬ総細胞数が減少したことを示し、処置としてエキソソームを投与する有効性を実証する。より高い用量で処置されたラットが、肺機能のさらに優れた改善を示すことが予想される。
【0149】
図１３は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームで処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好中球数を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、上記ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームまたは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）で処置した。２４時間後に、肺損傷の程度を、ＢＡＬ好中球数の測定により測定した。この実験は、たった９０－１００μｇのエキソソームで処置されたラットでは、ＰＢＳのビヒクルで処置された場合と比べて肺における浸潤好中球が少ないこと示し、処置としてエキソソームを投与する有効性を実証する。
【0150】
図１４は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの静肺コンプライアンスを示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームまたは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、静肺コンプライアンスの測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームにより処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルにより処置されたラットほどの肺機能の減少がなかったことを示す。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺回復に有害ではないことを示す。
【0151】
図１５は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの肺の湿潤／乾燥比を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームまたは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、肺の湿潤／乾燥比の測定により測定した。この実験は、わずか９０－１００μｇのエキソソームにより処置されたラットには、ＰＢＳビヒクルにより処置されたラットほどの肺機能の減少がなかったことを示す。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺回復に有害ではないことを示す。
【0152】
図１６は、Ａ５４９細胞が無血清培地またはエキソソームにより４８時間かけて処置されたスクラッチアッセイからの結果を示す。スクラッチアッセイは、培養皿の中で成長する付着細胞に作成されるスクラッチへの細胞移動を測定する。このアッセイにおいて、３００，０００のＡ５４９細胞が２４ウェルプレート中の単層において成長した。細胞をｐ２００ピペット先端により直線でこすり、スクラッチを作成した。画像を、こすった時点（０ｈ）、および、無血清培地または無血清培地中の２μｇのエキソソームによる４８時間のインキュベーション後に取得した。エキソソームは、スクラッチのサイズを小さくし、それによりＡ５４９の細胞移動を無血清培地対照に比べて増大させると示される。これらの結果は、エキソソームが上皮細胞移動を増大させることを示す。
【0153】
図１７は、Ａ５４９細胞、プレート１を用いるスクラッチアッセイの結果を示す。画像を、こすった時点（０ｈ）、および、無血清培地または無血清培地中の２μｇのエキソソームによる４８時間のインキュベーション後に取得した。エキソソームは、スクラッチのサイズを小さくし、それによりＡ５４９の細胞移動を無血清培地対照に比べて増大させると示される。これらの結果は、エキソソームが上皮細胞移動を増大させることを示す。
【0154】
図１８は、無血清培地、または限外濾過により精製したエキソソームにより処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の棒グラフを示す。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされた３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長した。細胞を、無血清培地、または無血清培地中の２μｇのエキソソームにより数時間かけて処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより数時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定した。減少は、エキソソームにより処置されたＡ５４９細胞におけるルシフェラーゼ活性において観察された。それ故、ＳＤＣ２＋エキソソームはＮＦκＢ活性化を減少させる。
【0155】
図１９は、無血清培地、または限外濾過により精製したエキソソームにより処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の散布図を示す。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされた３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長した。細胞を、無血清培地、または無血清培地中の２μｇのエキソソームにより処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより数時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定した。減少は、エキソソームにより処置されたＡ５４９細胞におけるルシフェラーゼ活性において観察された。これらの結果は、エキソソーム投与がＮＦκＢ活性化を減少させることを示す。
【0156】
図２０は、無血清培地、または超遠心分離により精製したエキソソームにより処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の棒グラフを示す。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされた３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長した。細胞を、無血清培地、または血清中の２μｇのエキソソームにより数時間かけて処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより数時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定した。減少は、エキソソームにより処置されたＡ５４９細胞におけるルシフェラーゼ活性において観察された。それ故、エキソソームはＮＦκＢ活性化を減少させる。
【0157】
図２１は、無血清培地、または超遠心分離により精製したエキソソームにより処置された細胞におけるＩＬ１β刺激による、ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の散布図を示す。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされた３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長した。細胞を、無血清培地、または血清中の２μｇのエキソソームにより数時間かけて処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより数時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定した。減少は、エキソソームにより処置されたＡ５４９細胞におけるルシフェラーゼ活性において観察された。これらの結果は、エキソソーム投与がＮＦκＢ活性化を減少させることを示す。
【0158】
図２２は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ｈＭＳＣ、またはエキソソームにより処置されたラットの動脈内ＦＩ０．３を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒトＭＳＣを用いて静脈内投与により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、ＦＩ０．３での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、２００μｇのエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒトＭＳＣにより処置されたラットが、肺機能をＰＢＳのビヒクルにより処置されたラットに比べて大幅に改善したことを示す（一元配置分散分析ｐ＜０．０００１）。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺損傷の処置に有効であることを示し、且つ、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。
【0159】
図２３は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ｈＭＳＣ、またはエキソソームにより処置されたラットの動脈内ＦＩ１．０を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒトＭＳＣを用いて静脈内投与により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、ＦＩ０．３での動脈血酸素の測定により測定した。この実験は、２００μｇのエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒトＭＳＣにより処置されたラットが、肺機能をＰＢＳのビヒクルにより処置されたラットに比べて大幅に改善したことを示す（一元配置分散分析ｐ＜０．０００１）。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺損傷の処置に有効であることを示し、且つ、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。
【0160】
図２４は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの静肺コンプライアンスを示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの静脈内投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、静肺コンプライアンスの測定により測定した。この実験は、２００μｇのエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒトＭＳＣにより処置されたラットが、肺機能をＰＢＳのビヒクルにより処置されたラットに比べて大幅に改善したことを示す（一元配置分散分析ｐ＜０．０１）。この結果は、エキソソーム投与が動物の肺損傷の処置に有効であることを示し、且つ、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。
【0161】
図２５は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細菌負荷を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により静脈内で処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、ＢＡＬ細菌負荷の測定により測定した。この実験は、エキソソームまたはｈＭＳＣにより処置されたラットにおいてＢＡＬ細菌負荷がＰＢＳビヒクルにより処置したラットよりも大幅に減少したことを示し（一元配置分散分析ｐ＜０．０１）、処置としてのエキソソームの投与の効果を実証し、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。
【0162】
図２６は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）総細胞数を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により静脈内で処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、ＢＡＬ総細胞数の測定により測定した。この実験は、エキソソームまたはｈＭＳＣにより処置されたラットにおいてＢＡＬ総細胞数がＰＢＳビヒクルにより処置したラットよりも大幅に減少したことを示し（一元配置分散分析ｐ＜０．０１）、処置としてのエキソソームの投与の効果を実証し、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。
【0163】
図２７は、ＡＲＤＳのラットモデルにおける、ＰＢＳビヒクル、ヒト間葉系幹細胞、またはエキソソームにより処置されたラットの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好中球数を示す。この実験において、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを２００μｇの投与量のエキソソームまたは１０００万／ｋｇのヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により静脈内で処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、ＢＡＬ好中球数の測定により測定した。この実験は、エキソソームまたはｈＭＳＣにより処置されたラットにおいて肺の中の湿潤性好中球（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ）がＰＢＳビヒクルにより処置したラットよりも大幅に減少したことを示し、処置としてのエキソソームの投与の効果を実証し、エキソソーム処置がｈＭＳＣ処置に匹敵することを示唆する。図全体にわたって、有意差はアスタリスク（＊）により示される。
【0164】
本開示は、以下の番号を付けた実施形態の部分的なリストを参照して更に明確にされる。１．哺乳動物細胞の混合種個体群からＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団を単離する方法であって、該方法は、（ａ）哺乳動物細胞の混合種個体群をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および（ｃ）単離した細胞中のＳＤＣ２＋細胞存在量を測定する工程であって、それによりＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団を単離する、工程を含む。２．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団はヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞から成るリストから選択される細胞を含む、実施形態１に記載の方法。３．哺乳動物細胞の混合種個体群は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞由来の細胞のうち少なくとも１つから選択されるソースから得られる、実施形態１または２に記載の方法。４．ＣＤ３９結合剤は抗体を含む、実施形態１乃至３の何れか１つに記載の方法。５．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態４に記載の方法。６．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態４に記載の方法。７．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態４に記載の方法。８．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態４に記載の方法。９．抗体はビーズに抱合される、実施形態４に記載の方法。１０．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１乃至９の何れか１つに記載の方法。１１．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１乃至１０の何れか１つに記載の方法。１２．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１乃至１１の何れか１つに記載の方法。１３．ＣＤ３９に結合した細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態１乃至１２の何れか１つに記載の方法。１４．ＣＤ３９に結合した細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態１乃至１２の何れか１つに記載の方法。１５．単離した細胞を培養する工程を含む、実施形態１乃至１４の何れか１つに記載の方法。１６．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態１乃至１５の何れか１つに記載の方法。１７．ＣＤ３９結着剤に結合した細胞は更にＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態１乃至１６の何れか１つに記載の方法。１８．アピラーゼを過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１乃至１７の何れか１つに記載の方法。１９．ＣＤ３９細胞外ドメインを持つタンパク質を過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１乃至１８の何れか１つに記載の方法。２０．ＣＤ３９を過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１乃至１９の何れか１つに記載の方法。２１．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１乃至２０の何れか１つに記載の方法。２２．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団を含む免疫修飾物質組成物を調製する方法であって、該方法は、（ａ）哺乳動物細胞の混合種個体群をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および（ｃ）単離した細胞中のＳＤＣ２＋細胞存在量を測定する工程を含む。２３．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団は、ヒト、マウス、ラット、またはウマの細胞の集団である、実施形態２２に記載の方法。２４．哺乳動物細胞の混合種個体群は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞由来の細胞のうち少なくとも１つから選択されるソースから得られる、実施形態２２または２３に記載の方法。２５．ＣＤ３９結合剤は抗体を含む、実施形態２２乃至２４の何れか１つに記載の方法。２６．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態２５に記載の方法。２７．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態２５に記載の方法。２８．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態２５に記載の方法。２９．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態２５に記載の方法。３０．抗体はビーズに抱合される、実施形態２５に記載の方法。３１．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態２２乃至３０の何れか１つに記載の方法。３２．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態２２乃至３１の何れか１つに記載の方法。３３．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団の少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態２２乃至３２の何れか１つに記載の方法。３４．ＣＤ３９に結合した細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態２２乃至３３の何れか１つに記載の方法。３５．ＣＤ３９に結合した細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態２２乃至３３の何れか１つに記載の方法。３６．単離した細胞を培養する工程を含む、実施形態２２乃至３５の何れか１つに記載の方法。３７．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態２２乃至３６の何れか１つに記載の方法。３８．組成物は更に緩衝液を含む、実施形態２２乃至３７の何れか１つに記載の方法。３９．組成物は更に細胞外マトリックスを含む、実施形態２２乃至３８の何れか１つに記載の方法。４０．細胞外マトリックスはコラーゲンを含む、実施形態３９に記載の方法。４１．細胞外マトリックスはヒアルロン酸を含む、実施形態３９に記載の方法。４２．組成物は更に、ＤＭＳＯを含有する凍結保存剤を含む、実施形態２２乃至４１の何れか１つに記載の方法。４３．組成物は更に、グリセロールを含有する凍結保存剤を含む、実施形態２２乃至４１の何れか１つに記載の方法。４４．ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の集団は更にＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態２２乃至４３の何れか１つに記載の方法。４５．アピラーゼを過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態２２乃至４４の何れか１つに記載の方法。４６．ＣＤ３９を過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態２２乃至４５の何れか１つに記載の方法。４７．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態２２乃至４６の何れか１つに記載の方法。４８．エキソソームを含有する免疫調節性組成物を単離する方法であって、該方法は、（ａ）哺乳動物細胞の種個体群をＣＤ３９結合剤に接触させる工程；（ｂ）ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を単離する工程；および（ｃ）エキソソームを含有する上清を単離した細胞から回収する工程を含む。４９．エキソソーム画分を上清から得る工程を含む、実施形態４８に記載の方法。５０．エキソソーム画分を得る工程は上清を遠心分離することを含む、実施形態４９に記載の方法。５１．遠心分離は細胞を約１００，０００ｇで遠心分離することを含む、実施形態５０に記載の方法。５２．遠心分離は細胞を少なくとも１時間かけて遠心分離することを含む、実施形態５０または５１に記載の方法。５３．遠心分離は限外濾過を含む、実施形態５０乃至５２の何れか１つに記載の方法。５４．遠心分離はサイズ排除液体クロマトグラフィーを含む、実施形態５０乃至５３の何れか１つに記載の方法。５５．エキソソーム画分を得る工程は限外濾過を含む、実施形態４９乃至５４の何れか１つに記載の方法。５６．エキソソーム画分を得る工程はサイズ排除液体クロマトグラフィーを含む、実施形態４９乃至５５の何れか１つに記載の方法。５７．エキソソーム画分を得る工程は上清を抗体に接触させることを含む、実施形態４９乃至５６の何れか１つに記載の方法。５８．抗体は、抗ＣＤ３９の抗体および抗ＳＤＣ２抗体のうち少なくとも１つから選択される、実施形態５７に記載の方法。５９．エキソソームはパラクリンシグナル伝達エキソソームである、実施形態４８乃至５８の何れか１つに記載の方法。６０．単離した細胞はＳＤＣ２＋である、実施形態４８乃至５９の何れか１つに記載の方法。６１単離した細胞は間葉系幹細胞を含む、実施形態４８乃至６０の何れか１つに記載の方法。６２．単離した細胞の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態４８乃至６１の何れか１つに記載の方法。６３．前記方法はエキソソーム画分を室温で保管する工程を含む、実施形態４８乃至６２の何れか１つに記載の方法。６４．前記方法はエキソソーム画分を凍結保存無しで保管する工程を含む、実施形態４８乃至６３の何れか１つに記載の方法。６５．前記方法は免疫抑制剤を免疫調節性組成物に加える工程を含む、実施形態４８乃至６４の何れか１つに記載の方法。６６．単離した細胞はエキソソーム産生を誘発するため撹乱される、実施形態４８乃至６５の何れか１つに記載の方法。６７．単離した細胞は中空繊維バイオリアクターにおいて培養される、実施形態４８乃至６６の何れか１つに記載の方法。６８．単離した細胞は更にＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態４８乃至６７の何れか１つに記載の方法。６９．アピラーゼを過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態４８乃至６８の何れか１つに記載の方法。７０．ＣＤ３９を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態４８乃至６９の何れか１つに記載の方法。７１．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態４８乃至７０の何れか１つに記載の方法。７２．哺乳動物における炎症反応を調節する方法であって、該方法は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を炎症反応の部位に送達する工程を含み、ここで、ＳＤＣ２＋細胞は、ＣＤ３９発現に基づいて細胞を単離することにより細胞の混合種個体群から単離される。７３．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を集めることを含む、実施形態７２に記載の方法。７４．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養することを含む、実施形態７３に記載の方法。７５．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を注入することを含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。７６．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を局所的に適用することを含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。７７．組成物はヒドロゲルを含む、実施形態７６に記載の方法。７８．組成物はコラーゲンゲルを含む、実施形態７６に記載の方法。７９．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を眼内投与することを含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８０．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を眼に適用することを含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８１．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物を静脈内送達することを含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８２．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物のリンパ節内注入を含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８３．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物の皮下送達を含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８４．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物の腹腔内送達を含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８５．送達する工程は、ＳＤＣ２＋細胞を含有する組成物の鞘内送達を含む、実施形態７２乃至７４の何れか１つに記載の方法。８６．ＳＤＣ２＋細胞は、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞のうち少なくとも１つから選択される、実施形態７２乃至８５の何れか１つに記載の方法。８７．哺乳動物細胞の混合種個体群は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞由来の細胞から選択されるソースから得られる、実施形態７２乃至８６の何れか１つに記載の方法。８８．ＣＤ３９結合剤は抗体を含む
、実施形態７２乃至８７の何れか１つに記載の方法。８９．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態８８に記載の方法。９０．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態８８に記載の方法。９１．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態８８に記載の方法。９２．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態８８に記載の方法。９３．抗体はビーズに抱合される、実施形態８８に記載の方法。９４．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９３の何れか１つに記載の方法。９５．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９４の何れか１つに記載の方法。９６．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９５の何れか１つに記載の方法。９７．細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態７２乃至９６の何れか１つに記載の方法。９８．細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態７２乃至９６の何れか１つに記載の方法。９９．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態７２乃至９８の何れか１つに記載の方法。１００．前記方法は少なくとも１０∧３のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至９９の何れか１つに記載の方法。１０１．前記方法は少なくとも１０∧４のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１００の何れか１つに記載の方法。１０２．前記方法は少なくとも１０∧５のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１０１の何れか１つに記載の方法。１０３．前記方法は少なくとも１０∧６のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１０２の何れか１つに記載の方法。１０４．単離した細胞はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態７２乃至１０３の何れか１つに記載の方法。１０５．アピラーゼを過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０４の何れか１つに記載の方法。１０６．ＣＤ３９を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０５の何れか１つに記載の方法。１０７．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０６の何れか１つに記載の方法。１０８．炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、無気肺、気管支炎、肺気腫、肺炎、肺水腫、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性天疱瘡、汗腺膿瘍、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、２型多腺性自己免疫症候群、３型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合織病、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む、実施形態７２乃至１０７に記載の方法。１０９．哺乳動物における炎症反応を調節する方法であって、該方法は、エキソソームを含有する組成物を炎症反応の部位に送達する工程を含み、ここで、エキソソームはＳＤＣ２＋であり、およびエキソソームは、ＣＤ３９発現に基づいて哺乳動物細胞の混合種個体群から単離されたＳＤＣ２＋細胞に由来する。１１０．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を集めることを含む、実施形態１０９に記載の方法。１１１．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養することを含む、実施形態１０９または１１０に記載の方法。１１２．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を注入することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１３．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を局所的に適用することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１４．組成物はヒドロゲルを含む、実施形態１１３に記載の方法。１１５．組成物はコラーゲンゲルを含む、実施形態１１３に記載の方法。１１６．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を眼内投与することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１７．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を眼に適用することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１８．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を静脈内送達することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１９．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物のリンパ節内注入を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２０．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の皮下送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２１．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の腹腔内送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２２．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の鞘内送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２３．エキソソームは、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞の少なくとも１つであるＳＤＣ２＋細胞から単離される、実施形態１０９乃至１２２の何れか１つに記載の方法。１２４．哺乳動物細胞の混合種個体群は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞由来の細胞から選択されるソースから得られる、実施形態１０９乃至１２３の何れか１つに記載の方法。１２５．ＣＤ３９結合剤は抗体を含む、実施形態１０９乃至１２４の何れか１つに記載の方法。１２６．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態１２５に記載の方法。１２７．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態１２５に記載の方法。１２８．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態１２５に記載の方法。１２９．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態１２５に記載の方法。１３０．抗体はビーズに抱合される、実施形態１２５に記載の方法。１３１．エキソソームの少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３０の何れか１つに記載の方法。１３２．エキソソームの少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３１の何れか１つに記載の方法。１３３．エキソソームの少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３２の何れか１つに記載の方法。１３４．細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態１０９乃至１３３の何れか１つに記載の方法。１３５．細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態１０９乃至１３３の何れか１つに記載の方法。１３６．前記方法は更に、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養する工程を含む、実施形態１０９乃至１３５の何れか１つに記載の方法。１３７．細胞はＣＤ４５－である、実施形態１０９乃至１３６の何れか１つに記載の方法。１３８．前記方法は少なくとも１０∧６のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３７の何れか１つに記載の方法。１３９．前記方法は少なくとも１０∧７のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３８の何れか１つに記載の方法。１４０．前記方法は少なくとも１０∧８のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３９の何れか１つに記載の方法。１４１．前記方法は少なくとも１０∧９のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１４０の何れか１つに記載の方法。１４２．単離した細胞はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態１０９乃至１４１の何れか１つに記載の方法。１４３．アピラーゼを過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４２の何れか１つに記載の方法。１４４．ＣＤ３９を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４３の何れか１つに記載の方法。１４５．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４４の何れか１つに記載の方法。１４６．炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、無気肺、気管支炎、肺気腫、肺炎、肺水腫、円形脱毛症、自己免
疫性血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性天疱瘡、汗腺膿瘍、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、２型多腺性自己免疫症候群、３型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合織病、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む、実施形態１０９乃至１４５の何れか１つに記載の方法。１４７．少なくとも２０％のＳＤＣ２＋である細胞の集団を含む組成物であって、前記細胞の集団はＣＤ３９結合剤に結合する。１４８．細胞の集団は少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７に記載の組成物。１４９．細胞の集団は少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７または実施形態１４８に記載の組成物。１５０．細胞の集団は少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１４９の何れか１つに記載の組成物。１５１．細胞の集団は少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５０の何れか１つに記載の組成物。１５２．細胞の集団は少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５１の何れか１つに記載の組成物。１５３．細胞の集団は少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５２の何れか１つに記載の組成物。１５４．細胞の集団は少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５３の何れか１つに記載の組成物。１５５．細胞の集団は少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５４の何れか１つに記載の組成物。１５６．細胞の集団は少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５５の何れか１つに記載の組成物。１５７．細胞の集団は少なくとも２０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５６の何れか１つに記載の組成物。１５８．細胞の集団は少なくとも３０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５７の何れか１つに記載の組成物。１５９．細胞の集団は少なくとも４０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５８の何れか１つに記載の組成物。１６０．細胞の集団は少なくとも５０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５９の何れか１つに記載の組成物。１６１．細胞の集団は少なくとも６０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６０の何れか１つに記載の組成物。１６２．細胞の集団は少なくとも７０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６１の何れか１つに記載の組成物。１６３．細胞の集団は少なくとも８０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６２の何れか１つに記載の組成物。１６４．細胞の集団は少なくとも９０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６３の何れか１つに記載の組成物。１６５．細胞の集団は少なくとも９５％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６４の何れか１つに記載の組成物。１６６．細胞の集団は少なくとも９９％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６５の何れか１つに記載の組成物。１６７．細胞の集団の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態１４７乃至１６６の何れか１つに記載の組成物。１６８．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧６のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６７の何れか１つに記載の組成物。１６９．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧７のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６８の何れか１つに記載の組成物。１７０．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧８のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６９の何れか１つに記載の組成物。１７１．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７０の何れか１つに記載の組成物。１７２．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７１の何れか１つに記載の組成物。１７３．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７２の何れか１つに記載の組成物。１７４．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７３の何れか１つに記載の組成物。１７５．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７４の何れか１つに記載の組成物。１７６．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７５の何れか１つに記載の組成物。１７７．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７６の何れか１つに記載の組成物。１７８．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７７の何れか１つに記載の組成物。１７９．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７８の何れか１つに記載の組成物。１８０．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも７５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７９の何れか１つに記載の組成物。１８１．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１８０の何れか１つに記載の組成物。１８２．緩衝液を更に含む、実施形態１４７乃至１８１の何れか１つに記載の組成物。１８３．ＤＭＳＯを含有する凍結保存剤を更に含む、実施形態１４７乃至１８２の何れか１つに記載の組成物。１８４．グリセロールを含有する凍結保存剤を更に含む、実施形態１４７乃至１８２の何れか１つに記載の組成物。１８５．少なくとも１０∧３の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８４の何れか１つに記載の組成物。１８６．少なくとも１０∧４の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８５の何れか１つに記載の組成物。１８７．少なくとも１０∧５の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８６の何れか１つに記載の組成物。１８８．少なくとも１０∧６の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８７の何れか１つに記載の組成物。１８９．少なくとも１０∧７の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８８の何れか１つに記載の組成物。１９０．細胞の集団はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態１４７乃至１８９の何れか１つに記載の組成物。１９１．細胞の集団は、アピラーゼを過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９０の何れか１つに記載の組成物。１９２．細胞の集団は、ＣＤ３９を過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９１の何れか１つに記載の組成物。１９３．細胞の集団は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９２の何れか１つに記載の組成物。１９４．エキソソームを含む組成物であって、エキソソームは少なくとも２０％のＳＤＣ２＋である、エキソソームはＣＤ３９結合剤に結合される。１９５．エキソソームは少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４に記載の組成物。１９６．エキソソームは少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４または実施形態１９５に記載の組成物。１９７．エキソソームは少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９６の何れか１つに記載の組成物。１９８．エキソソームは少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９７の何れか１つに記載の組成物。１９９．エキソソームは少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９８の何れか１つに記載の組成物。２００．エキソソームは少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９９の何れか１つに記載の組成物。２０１．エキソソームは少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２００の何れか１つに記載の組成物。２０２．エキソソームは少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２０１の何れか１つに記載の組成物。２０３．エキソソームは少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２０２の何れか１つに記載の組成物。２０４．エキソソームは少なくとも２０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０３の何れか１つに記載の組成物。２０５．エキソソームは少なくとも３０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０４の何れか１つに記載の組成物。２０６．エキソソームは少なくとも４０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０５の何れか１つに記載の組成物。２０７．エキソソームは少なくとも５０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０６の何れか１つに記載の組成物。２０８．エキソソームは少なくとも６０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０７の何れか１つに記載の組成物。２０９．エキソソームは少なくとも７０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０８の何れか１つに記載の組成物。２１０．エキソソームは少なくとも８０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０９の何れか１つに記載の組成物。２１１．エキソソームは少なくとも９０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１０の何れか１つに記載の組成物。２１２．エキソソーム
は少なくとも９５％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１１の何れか１つに記載の組成物。２１３．エキソソームは少なくとも９９％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１２の何れか１つに記載の組成物。２１４．集団はＣＤ４５－である、実施形態１９４乃至２１３の何れか１つに記載の組成物。２１５．少なくとも１０∧６のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１４の何れか１つに記載の組成物。２１６．少なくとも１０∧７のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１５の何れか１つに記載の組成物。２１７．少なくとも１０∧８のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１６の何れか１つに記載の組成物。２１８．少なくとも１μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１７の何れか１つに記載の組成物。２１９．少なくとも１０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１８の何れか１つに記載の組成物。２２０．少なくとも２０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１９の何れか１つに記載の組成物。２２１．少なくとも５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２０の何れか１つに記載の組成物。２２２．少なくとも１００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２１の何れか１つに記載の組成物。２２３．少なくとも１５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２２の何れか１つに記載の組成物。２２４．少なくとも２００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２３の何れか１つに記載の組成物。２２５．少なくとも２５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２４の何れか１つに記載の組成物。２２６．少なくとも５００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２５の何れか１つに記載の組成物。２２７．少なくとも７５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２６の何れか１つに記載の組成物。２２８．少なくとも１０００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２７の何れか１つに記載の組成物。２２９．緩衝液を含む、実施形態１９４乃至２２８の何れか１つに記載の組成物。
、実施形態７２乃至８７の何れか１つに記載の方法。８９．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態８８に記載の方法。９０．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態８８に記載の方法。９１．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態８８に記載の方法。９２．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態８８に記載の方法。９３．抗体はビーズに抱合される、実施形態８８に記載の方法。９４．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９３の何れか１つに記載の方法。９５．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９４の何れか１つに記載の方法。９６．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態７２乃至９５の何れか１つに記載の方法。９７．細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態７２乃至９６の何れか１つに記載の方法。９８．細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態７２乃至９６の何れか１つに記載の方法。９９．ＳＤＣ２＋細胞の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態７２乃至９８の何れか１つに記載の方法。１００．前記方法は少なくとも１０∧３のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至９９の何れか１つに記載の方法。１０１．前記方法は少なくとも１０∧４のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１００の何れか１つに記載の方法。１０２．前記方法は少なくとも１０∧５のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１０１の何れか１つに記載の方法。１０３．前記方法は少なくとも１０∧６のＳＤＣ２＋細胞を送達する工程を含む、実施形態７２乃至１０２の何れか１つに記載の方法。１０４．単離した細胞はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態７２乃至１０３の何れか１つに記載の方法。１０５．アピラーゼを過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０４の何れか１つに記載の方法。１０６．ＣＤ３９を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０５の何れか１つに記載の方法。１０７．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態７２乃至１０６の何れか１つに記載の方法。１０８．炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、無気肺、気管支炎、肺気腫、肺炎、肺水腫、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性天疱瘡、汗腺膿瘍、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、２型多腺性自己免疫症候群、３型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合織病、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む、実施形態７２乃至１０７に記載の方法。１０９．哺乳動物における炎症反応を調節する方法であって、該方法は、エキソソームを含有する組成物を炎症反応の部位に送達する工程を含み、ここで、エキソソームはＳＤＣ２＋であり、およびエキソソームは、ＣＤ３９発現に基づいて哺乳動物細胞の混合種個体群から単離されたＳＤＣ２＋細胞に由来する。１１０．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を集めることを含む、実施形態１０９に記載の方法。１１１．細胞を単離する工程は、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養することを含む、実施形態１０９または１１０に記載の方法。１１２．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を注入することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１３．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を局所的に適用することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１４．組成物はヒドロゲルを含む、実施形態１１３に記載の方法。１１５．組成物はコラーゲンゲルを含む、実施形態１１３に記載の方法。１１６．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を眼内投与することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１７．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を眼に適用することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１８．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物を静脈内送達することを含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１１９．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物のリンパ節内注入を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２０．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の皮下送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２１．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の腹腔内送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２２．送達する工程は、エキソソームを含有する組成物の鞘内送達を含む、実施形態１０９乃至１１１の何れか１つに記載の方法。１２３．エキソソームは、ヒト、マウス、ラット、およびウマの細胞の少なくとも１つであるＳＤＣ２＋細胞から単離される、実施形態１０９乃至１２２の何れか１つに記載の方法。１２４．哺乳動物細胞の混合種個体群は、骨髄、脂肪組織、骨格筋、子宮内膜、胎座、臍帯、ホウォートンゼリー、および多能性細胞由来の細胞から選択されるソースから得られる、実施形態１０９乃至１２３の何れか１つに記載の方法。１２５．ＣＤ３９結合剤は抗体を含む、実施形態１０９乃至１２４の何れか１つに記載の方法。１２６．抗体はＣＤ３９抗原へと産生される、実施形態１２５に記載の方法。１２７．抗体は、少なくとも１つの哺乳動物ＣＤ３９タンパク質に特異的に結合する可変ドメインを含む、実施形態１２５に記載の方法。１２８．抗体は、ヒト、マウス、ラット、およびウマのＣＤ３９タンパク質のうち少なくとも１つに特異的に結合する、実施形態１２５に記載の方法。１２９．抗体はフルオロフォアに抱合される、実施形態１２５に記載の方法。１３０．抗体はビーズに抱合される、実施形態１２５に記載の方法。１３１．エキソソームの少なくとも２０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３０の何れか１つに記載の方法。１３２．エキソソームの少なくとも４０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３１の何れか１つに記載の方法。１３３．エキソソームの少なくとも７０％はＳＤＣ２＋である、実施形態１０９乃至１３２の何れか１つに記載の方法。１３４．細胞を単離する工程は蛍光活性化細胞分類を含む、実施形態１０９乃至１３３の何れか１つに記載の方法。１３５．細胞を単離する工程は磁気活性化細胞分類を含む、実施形態１０９乃至１３３の何れか１つに記載の方法。１３６．前記方法は更に、ＣＤ３９結合剤に結合した細胞を培養する工程を含む、実施形態１０９乃至１３５の何れか１つに記載の方法。１３７．細胞はＣＤ４５－である、実施形態１０９乃至１３６の何れか１つに記載の方法。１３８．前記方法は少なくとも１０∧６のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３７の何れか１つに記載の方法。１３９．前記方法は少なくとも１０∧７のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３８の何れか１つに記載の方法。１４０．前記方法は少なくとも１０∧８のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１３９の何れか１つに記載の方法。１４１．前記方法は少なくとも１０∧９のエキソソームを送達する工程を含む、実施形態１０９乃至１４０の何れか１つに記載の方法。１４２．単離した細胞はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態１０９乃至１４１の何れか１つに記載の方法。１４３．アピラーゼを過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４２の何れか１つに記載の方法。１４４．ＣＤ３９を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４３の何れか１つに記載の方法。１４５．ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために単離した細胞を遺伝子改変する工程を含む、実施形態１０９乃至１４４の何れか１つに記載の方法。１４６．炎症反応は、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、クローン病、炎症性腸症候群、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、ＡＬＳ、皮膚創傷、骨折、震盪創傷、熱傷、アテローム動脈硬化症、腎症、心筋症、神経障害、腎障害、腎不全、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍、ＡＲＤＳ、敗血症、炎症性肝疾患、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、抗シンテターゼ症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、無気肺、気管支炎、肺気腫、肺炎、肺水腫、円形脱毛症、自己免
疫性血管浮腫、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状紅斑性狼瘡、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性天疱瘡、汗腺膿瘍、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ疾患、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、２型多腺性自己免疫症候群、３型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性膵炎、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーヴス病、生殖器障害、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群、自己免疫腸疾患、セリアック病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、寒冷凝集素症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連の全身性疾患、発作性夜間色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛脂肪症、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、クレスト症候群、薬剤誘発性ループス、腱付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合織病、悪液質、サルコペニア、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋緊張病、傍腫瘍性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄膜炎、急性運動軸索神経障害、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、橋本脳障害、特発性炎症性脱髄症、ランバート・イートン筋無力症候群、多発性硬化症、連鎖球菌に関連付けられる小児自己免疫神経精神障害、進行性炎症性神経障害、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断脊髄炎、自己免疫網膜症、自己免疫ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーヴス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質性結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トローザ・ハント症候群、自己免疫内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、および血管炎のうち少なくとも１つを含む、実施形態１０９乃至１４５の何れか１つに記載の方法。１４７．少なくとも２０％のＳＤＣ２＋である細胞の集団を含む組成物であって、前記細胞の集団はＣＤ３９結合剤に結合する。１４８．細胞の集団は少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７に記載の組成物。１４９．細胞の集団は少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７または実施形態１４８に記載の組成物。１５０．細胞の集団は少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１４９の何れか１つに記載の組成物。１５１．細胞の集団は少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５０の何れか１つに記載の組成物。１５２．細胞の集団は少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５１の何れか１つに記載の組成物。１５３．細胞の集団は少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５２の何れか１つに記載の組成物。１５４．細胞の集団は少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５３の何れか１つに記載の組成物。１５５．細胞の集団は少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５４の何れか１つに記載の組成物。１５６．細胞の集団は少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である、実施形態１４７乃至１５５の何れか１つに記載の組成物。１５７．細胞の集団は少なくとも２０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５６の何れか１つに記載の組成物。１５８．細胞の集団は少なくとも３０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５７の何れか１つに記載の組成物。１５９．細胞の集団は少なくとも４０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５８の何れか１つに記載の組成物。１６０．細胞の集団は少なくとも５０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１５９の何れか１つに記載の組成物。１６１．細胞の集団は少なくとも６０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６０の何れか１つに記載の組成物。１６２．細胞の集団は少なくとも７０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６１の何れか１つに記載の組成物。１６３．細胞の集団は少なくとも８０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６２の何れか１つに記載の組成物。１６４．細胞の集団は少なくとも９０％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６３の何れか１つに記載の組成物。１６５．細胞の集団は少なくとも９５％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６４の何れか１つに記載の組成物。１６６．細胞の集団は少なくとも９９％のＣＤ３９＋である、実施形態１４７乃至１６５の何れか１つに記載の組成物。１６７．細胞の集団の少なくとも９０％はＣＤ４５－である、実施形態１４７乃至１６６の何れか１つに記載の組成物。１６８．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧６のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６７の何れか１つに記載の組成物。１６９．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧７のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６８の何れか１つに記載の組成物。１７０．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０∧８のエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１６９の何れか１つに記載の組成物。１７１．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７０の何れか１つに記載の組成物。１７２．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７１の何れか１つに記載の組成物。１７３．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７２の何れか１つに記載の組成物。１７４．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７３の何れか１つに記載の組成物。１７５．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７４の何れか１つに記載の組成物。１７６．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７５の何れか１つに記載の組成物。１７７．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７６の何れか１つに記載の組成物。１７８．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも２５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７７の何れか１つに記載の組成物。１７９．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも５００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７８の何れか１つに記載の組成物。１８０．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも７５０μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１７９の何れか１つに記載の組成物。１８１．ＣＤ３９結合剤に結合した細胞の集団から単離された少なくとも１０００μｇのエキソソームを更に含む、実施形態１４７乃至１８０の何れか１つに記載の組成物。１８２．緩衝液を更に含む、実施形態１４７乃至１８１の何れか１つに記載の組成物。１８３．ＤＭＳＯを含有する凍結保存剤を更に含む、実施形態１４７乃至１８２の何れか１つに記載の組成物。１８４．グリセロールを含有する凍結保存剤を更に含む、実施形態１４７乃至１８２の何れか１つに記載の組成物。１８５．少なくとも１０∧３の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８４の何れか１つに記載の組成物。１８６．少なくとも１０∧４の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８５の何れか１つに記載の組成物。１８７．少なくとも１０∧５の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８６の何れか１つに記載の組成物。１８８．少なくとも１０∧６の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８７の何れか１つに記載の組成物。１８９．少なくとも１０∧７の細胞を含む、実施形態１４７乃至１８８の何れか１つに記載の組成物。１９０．細胞の集団はＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含む、実施形態１４７乃至１８９の何れか１つに記載の組成物。１９１．細胞の集団は、アピラーゼを過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９０の何れか１つに記載の組成物。１９２．細胞の集団は、ＣＤ３９を過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９１の何れか１つに記載の組成物。１９３．細胞の集団は、ＣＤ３９Ｌ３を過剰発現するために遺伝子改変される、実施形態１４７乃至１９２の何れか１つに記載の組成物。１９４．エキソソームを含む組成物であって、エキソソームは少なくとも２０％のＳＤＣ２＋である、エキソソームはＣＤ３９結合剤に結合される。１９５．エキソソームは少なくとも３０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４に記載の組成物。１９６．エキソソームは少なくとも４０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４または実施形態１９５に記載の組成物。１９７．エキソソームは少なくとも５０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９６の何れか１つに記載の組成物。１９８．エキソソームは少なくとも６０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９７の何れか１つに記載の組成物。１９９．エキソソームは少なくとも７０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９８の何れか１つに記載の組成物。２００．エキソソームは少なくとも８０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至１９９の何れか１つに記載の組成物。２０１．エキソソームは少なくとも９０％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２００の何れか１つに記載の組成物。２０２．エキソソームは少なくとも９５％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２０１の何れか１つに記載の組成物。２０３．エキソソームは少なくとも９９％のＳＤＣ２＋である、実施形態１９４乃至２０２の何れか１つに記載の組成物。２０４．エキソソームは少なくとも２０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０３の何れか１つに記載の組成物。２０５．エキソソームは少なくとも３０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０４の何れか１つに記載の組成物。２０６．エキソソームは少なくとも４０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０５の何れか１つに記載の組成物。２０７．エキソソームは少なくとも５０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０６の何れか１つに記載の組成物。２０８．エキソソームは少なくとも６０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０７の何れか１つに記載の組成物。２０９．エキソソームは少なくとも７０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０８の何れか１つに記載の組成物。２１０．エキソソームは少なくとも８０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２０９の何れか１つに記載の組成物。２１１．エキソソームは少なくとも９０％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１０の何れか１つに記載の組成物。２１２．エキソソーム
は少なくとも９５％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１１の何れか１つに記載の組成物。２１３．エキソソームは少なくとも９９％のＣＤ３９＋である、実施形態１９４乃至２１２の何れか１つに記載の組成物。２１４．集団はＣＤ４５－である、実施形態１９４乃至２１３の何れか１つに記載の組成物。２１５．少なくとも１０∧６のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１４の何れか１つに記載の組成物。２１６．少なくとも１０∧７のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１５の何れか１つに記載の組成物。２１７．少なくとも１０∧８のエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１６の何れか１つに記載の組成物。２１８．少なくとも１μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１７の何れか１つに記載の組成物。２１９．少なくとも１０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１８の何れか１つに記載の組成物。２２０．少なくとも２０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２１９の何れか１つに記載の組成物。２２１．少なくとも５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２０の何れか１つに記載の組成物。２２２．少なくとも１００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２１の何れか１つに記載の組成物。２２３．少なくとも１５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２２の何れか１つに記載の組成物。２２４．少なくとも２００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２３の何れか１つに記載の組成物。２２５．少なくとも２５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２４の何れか１つに記載の組成物。２２６．少なくとも５００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２５の何れか１つに記載の組成物。２２７．少なくとも７５０μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２６の何れか１つに記載の組成物。２２８．少なくとも１０００μｇのエキソソームを含む、実施形態１９４乃至２２７の何れか１つに記載の組成物。２２９．緩衝液を含む、実施形態１９４乃至２２８の何れか１つに記載の組成物。
【0165】
定義
【0166】
場合によっては、本明細書で互換的に使用される「エキソソーム」または「微小小胞体」は細胞由来の小胞体を含み、これは細胞、例えば培養細胞または培養間質細胞により細胞外環境へと放出される。
【0167】
「ＳＤＣ２」は、シンデカン－２、ＣＤ３６２、Ｓ２、またはフィブログリカンとしても知られており、本明細書では一般的に、配列リストにより特定されたＳＤＣ２ポリペプチド、またはＳＤＣ２遺伝子座によりコードされたポリペプチドを指す。シンデカン－２、または「ＳＤＣ２タンパク質」、または単にＳＤＣ２は、膜貫通Ｉ型ヘパリン硫酸プロテオグリカンである。シンデカン－２の更なる同義語は、「ＳＤＣ２タンパク質」またはＳＤＣ２を除いて、ＨＳＰＧ、ＣＤ３６２、ＨＳＰＧ１、およびＳＹＮＤ２が挙げられる。一般的に、本明細書で使用されるように、ＳＤＣ２は、例えば「ＳＤＣ２遺伝子」、「ＳＤＣ２転写産物」、「ＳＤＣ２抗体」の列挙により示されない限り、タンパク質またはその認識可能なフラグメントを指す。加えて、ＳＤＣ２は、本明細書に付随する配列リストにおけるそのポリペプチド配列によって同定される。ＳＤＣ２フラグメントは、ＳＤＣ２ポリペプチド配列に一意的にまたは認識可能にマッピングされる、ＳＤＣ２の連続する残基のあらゆるセットを指す。場合によっては、ＳＤＣ２フラグメントは、ＳＤＣ２タンパク質の一部または全ての活性を保持するか、或いは完全長のまたは天然のＳＤＣ２の阻害剤として作用する。ＳＤＣ２はまた、時折、本明細書において非公式に、ＳＤＣ２タンパク質をコードする遺伝子座または遺伝子を指す。当業者がＳＤＣ２基準を判別することができない場合、この用語は本明細書において、ＳＤＣ２に対して産生されるまたはそれに結合する遺伝子、転写産物、または抗体ではなく、タンパク質またはポリペプチドに関して使用されることが推定される。哺乳動物にはシンデカンタンパク質のファミリーが存在する。ＳＤＣ２は代替的に、具体的には哺乳動物のシンデカン－２またはヒトＳＤＣ２に関して使用される。当業者がＳＤＣ２基準を判別することができない場合、この用語は本明細書においてヒトタンパク質またはポリペプチドに関して使用されることが推定される。
【0168】
「細胞外のヌクレオチダーゼ」は、「アピラーゼ」、「Ｅ型ヌクレオチダーゼ」、および「ＮＴＰａｓｅｓ」としても知られ、本明細書で使用されるように細胞外ヌクレオチドの異化作用の媒介物質である。細胞外ヌクレオチダーゼの例には、ＣＤ３９、ＣＤ３９Ｌ１、ＣＤ３９Ｌ２、ＣＤ３９Ｌ３、ＣＤ３９Ｌ４、およびＣＤ７３が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中の細胞外ヌクレオチダーゼは、場合によっては、ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の単離のための細胞表面タンパク質である。本明細書中の細胞外ヌクレオチダーゼは、場合によっては、アデノシンの細胞外ＡＴＰの異化作用を媒介する。
【0169】
「ＣＤ３９」は、ＥＮＴＰＤ１、ＡＴＰＤａｓｅ、ＮＴＰＤａｓｅ－１、ＳＰＧ６４、およびエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１としても知られ、ＣＤ３９遺伝子座によりコードされたポリペプチドを指す。一般的に、本明細書で使用されるように、ＣＤ３９は、例えば「ＣＤ３９遺伝子」、「ＣＤ３９転写産物」、「ＣＤ３９抗体」の列挙により示されない限り、タンパク質またはその認識可能なフラグメントを指す。ＣＤ３９は、トリホスホヌクレオシドおよびジホスホヌクレオシドのγリン酸塩残基およびβリン酸塩残基の、モノホスホヌクレオシド誘導体への加水分解を触媒する酵素を有する、細胞表面タンパク質である。場合によっては、ＣＤ３９は、細胞外アデノシンの細胞外ＡＴＰを加水分解する。
【0170】
「ＣＤ３９Ｌ３」は、ＥＮＴＰＤ３、ＨＢ６、ＮＴＰＤａｓｅ－３、またはエクトヌクレオシドトリホスファージジホスホヒドロラーゼ３としても知られ、ＣＤ３９Ｌ３遺伝子座によりコードされたポリペプチドを指す。一般的に、本明細書で使用されるように、ＣＤ３９Ｌ３は、例えば「ＣＤ３９Ｌ３遺伝子」、「ＣＤ３９Ｌ３転写産物」、「ＣＤ３９Ｌ３抗体」の列挙により示されない限り、タンパク質またはその認識可能なフラグメントを指す。ＣＤ３９Ｌ３は、トリホスホヌクレオシドおよびジホスホヌクレオシドのγリン酸塩残基およびβリン酸塩残基の、モノホスホヌクレオシド誘導体への加水分解を触媒する酵素を有する、細胞表面タンパク質である。場合によっては、ＣＤ３９Ｌ３は、細胞外アデノシンの細胞外ＡＴＰを加水分解する。
【0171】
用語「レシピエント」、「個体」、「被験体」、「宿主」、および「患者」は本明細書では互換的に使用され、場合によっては、診断、処置、または治療が望まれる任意の哺乳動物被験体、特にヒト、を指す。処置目的の「哺乳動物」とは、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を指し、ヒト、飼育動物や家畜、実験動物、動物園の動物、競技用動物、またはペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0172】
本明細書で使用されるように、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、場合によっては、効果を得る目的のための薬剤の投与または処置（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の実行を指す。効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという観点では予防的であり、および／または、疾患および／またはその症状の部分的または完全な治癒を達成するという観点では治療的であり得る。「処置」は、本明細書で使用されるように、哺乳動物、特にヒト、における腫瘍の処置を含む場合があり、以下：（ａ）疾患またはその症状の再発を、疾患に罹患しやすいおそれがあるが依然として疾患に罹っていると診断されていない被験体において予防すること（例えば、原疾患に関連するまたはそれにより引き起こされ得る疾患を含む）；（ｂ）疾患を阻害すること、即ち、疾患の進行を抑えること；および（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、疾患の退行を引き起こすこと、を含む。処置することは、あらゆる客観的または主観的パラメータを含む、癌の処置または改善における成功のあらゆる徴候を指す場合があり、前記パラメータとしては、低減；寛解；症状を縮小することまたは疾患状態を患者が更に耐えられるようなものにすること；変性または下降の速度を遅くすること；または変性の最終ポイントをあまり弱体化させないようにすること、が挙げられる。症状の処置または改善は、客観的または主観的パラメータに基づく場合があり；医師による診察の結果が挙げられる。従って、用語「処置すること」は、本発明の化合物または薬剤の投与により、癌または他の疾患に関連する症状または状態の進行を予防または遅延させ、緩和させ、或いは阻止または阻害することを含む。用語「治療効果」は、被験体における疾患、疾患の症状、または疾患の副作用の減少、排除、或いは予防を指す。
【0173】
用語「薬学的に許容可能な」、「生理学的に容認できる」、およびそれらの文法的な変形は、組成物、担体、希釈剤、および試薬を指す場合には互換的に使用され、場合によっては、物質が組成物の投与を禁止する程度の望ましくない生理的効果をもたらすことなくヒトへ投与することが可能であることを表す。
【0174】
「治療上有効な量」は、場合によっては、疾患を処置するために被験体に投与されると、その疾患の処置を達成するのに十分な量を意味する。
【0175】
本明細書で使用されるように、用語「約」の付いた数は、その数の１０％未満から１０％超に及ぶ範囲を指し、且つその数自体などの範囲内に含まれる値を含む。
【0176】
本明細書で使用されるように、請求項の要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの要素を指すが、追加の要素の包含を妨げるものではない。
【実施例】
【0177】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、あらゆる様式で本発明を制限することを意図していない。本明細書に記載される方法とともに、本実施例は、好ましい実施形態の代表例である且つ典型的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして意図されない。請求項の範囲によって定義される本発明の精神内に包含されるその変化および他の使用が、当業者に想定される。
【0178】
実施例１：臍帯からのＳＤＣ２＋間質性幹細胞の単離
【0179】
細胞をヒト臍帯から単離し、間質性幹細胞の精製を、ＦＡＣＳを用いて行い、生きた単細胞、ＣＤ３９およびＣＤ３６２（ＳＤＣ２）のゲーティングを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏマイクロチップ細胞選別機を用いて行った（図１Ａ、図１Ｂ）。集団を分析し、その時点で、ＣＤ３６２＋である集団のパーセンテージは、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋である集団のパーセンテージ、０．１０％、と同じであったことが分かった（図１Ｃ）。コロニー形成率をＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞上で測定すると、前記細胞が、ウェルごとに４０ｋ細胞にて蒔かれたときには１／２３５２の速度で、およびウェルごとに１０ｋ細胞にて蒔かれたときには１／１６６６の速度でコロニーを形成したことが分かった（図１Ｄ）。これを、ウェルごとに２００ｋ細胞にて蒔かれたときには１／９０９０の速度、およびウェルごとに１００ｋ細胞にて蒔かれたときには１／９３７５の速度でコロニーを形成した未選別の細胞と比べる（図１Ｅ）。それ故、マーカーとしてＣＤ３９を使用して単離された間質性幹細胞のパフォーマンスは、マーカーとしてＣＤ３６２を使用して単離された間質性幹細胞と同様、またはそれよりも優れている。
【0180】
実施例２：骨髄からのＳＤＣ２＋間質性幹細胞の単離
【0181】
細胞をヒト骨髄から単離し、間質性幹細胞の精製を、ＦＡＣＳを用いて行い、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａ細胞選別機によりＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋、およびＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－の画分を単離した（図２Ａ）。集団は分析すると、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞が集団の約０．４％を占めていた一方、ＣＤ３９ｈｉ／ＣＤ３６２＋細胞は集団の０．０２％を占めていたことが分かった（図２Ｂ）。それ故、大半のＣＤ３６２＋細胞はＣＤ３９＋でもあることが分かった。選別された細胞を更にコロニー形成について分析すると（図２Ｃ）、未選別の骨髄細胞（野生型）は１／１８７５０～１／５００００の速度でコロニーを形成し；ＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋細胞は０～１／１１の速度でコロニーを形成し；ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞は１／４６～１／４の速度でコロニーを形成し；およびＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－および二重陰性細胞は０の速度でコロニーを形成することが示された。
【0182】
代替的な方法において、細胞をヒト骨髄から単離し、間質性幹細胞の精製を、ＦＡＣＳを用いて行い、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏマイクロチップ細胞選別機によりＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋、ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋、およびＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－の画分を単離した（図３Ａ）。選別された細胞を更にコロニー形成について分析して、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａの結果をＭｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳＱｕａｎｔ Ｔｙｔｏの結果と比較すると（図３Ｂ）、未選別の骨髄細胞（野生型）は１／５００００～１／１８７５０（ＢＤ）対１／１４２８５（Ｔｙｔｏ）の速度でコロニーを形成し；ＣＤ３９－／ＣＤ３６２＋細胞は０～１／１１（ＢＤ）の速度でコロニーを形成し；ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２＋細胞は１／４６～１／４（ＢＤ）対１／１６．６（Ｔｙｔｏ）の速度でコロニーを形成し；ＣＤ３９＋／ＣＤ３６２－細胞は０（ＢＤ）の速度でコロニーを形成し；および二重陰性細胞は０（ＢＤ）対１／１０００００～１／１６．６（Ｔｙｔｏ）の速度でコロニーを形成することが示された。
【0183】
実施例３：糖尿病潰瘍の処置
【0184】
治療上活性なＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の組成物を使用して、糖尿病潰瘍の処置を必要とする個体を処置する。医師は、糖尿病潰瘍への局所的使用のためにコラーゲン軟膏により製剤された治療上活性なＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の組成物を適用する。糖尿病潰瘍への組成物の投与の１週間後、潰瘍の重症度は低下した。随意に、患者は、組成物をもう１回投与するために通院する（ｒｅｔｕｒｎｓ）。糖尿病潰瘍への組成物の投与の１ヶ月後の、潰瘍の大部分が治癒した。
【0185】
実施例４：炎症性肝疾患の処置。
【0186】
治療上活性なＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の組成物を使用して、自己免疫性肝炎の処置を必要とする個体を処置する。医師は、静脈内投与用に製剤された治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋細胞組成物を投与する。被験体への組成物の投与後、個体の肝機能は改善され、個体は肝臓移植を必要としない。
【0187】
実施例５：スクラッチ創傷（Ｓｃｒａｔｃｈ Ｗｏｕｎｄ）アッセイ。スクラッチ創傷アッセイをＡ５４９細胞上で実行して、細胞移動に対するＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の効果を観察する。このアッセイにおいて、３００，０００のＡ５４９細胞が２４ウェルプレート中の単層において成長する。細胞をｐ２００ピペット先端により直線でこすり、スクラッチを作成する。画像を、こすった時点（０ｈ）、および、無血清培地または無血清培地中の１０∧６μｇのＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞による４８時間のインキュベーション後に取得する。細胞を用いたインキュベーションの結果、スクラッチの大きさが無血清培地に比べて減少した。
【0188】
この実施例は、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置された細胞における細胞移動が血清により処置された細胞に比べて増加したことを示す。
【0189】
実施例６：ＮＦκＢレポーターアッセイ。ＮＦκＢアッセイを、無血清培地または無血清培地中のＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞を用いて処置されたＡ５４９細胞上で実行する。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされる３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長する。細胞を、無血清培地、または無血清培地中の１０∧５のＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により２４時間かけて処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより数２４時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定する。減少を、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋により処置されたＡ５４９細胞におけるルシフェラーゼ活性において観察する。
【0190】
この実施例は、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置された細胞における炎症反応が無血清培地により処置された細胞に比べて減少したことを示す。
【0191】
実施例７：ＡＲＤＳ肺損傷を処置するためのエキソソーム送達。ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞をＡＲＤＳのラットモデルにおいて試験する。簡単に、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを静脈内投与量の２００μｇまたは１０ｍｉｌｌ／ｋｇのＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置する。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、動脈酸素、ＢＡＬ細菌負荷、ＢＡＬ細胞浸潤、静的コンプライアンス、および肺の湿潤／乾燥比の測定によって測定する。動脈ＦＩ０．３における改善を、ビヒクルと比較してＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞による処置によって観察する（一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。改善はまた、ビヒクルと比較してＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞による処置によって観察された動脈ＦＩ１．０において観察される（一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。このことは、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞がＡＲＤＳ肺損傷モデルにおける肺損傷を処置することができることを実証する。
【0192】
静肺コンプライアンスも、ＰＢＳのビヒクル対照と比較したＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置されたラットにおいて測定する。この測定は、対照と比較してＡＲＤＳ肺損傷の処置において有効なＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞を示す（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。
【0193】
細菌負荷を気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）において測定する。この測定において、有意な減少を、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置されたラットにおけるＢＡＬ細菌負荷において観察する（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。このアッセイにおいて、有意差を、ビヒクル対照と比較してＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞により処置されたラットにおけるＢＡＬ全細胞数およびＢＡＬ好中球数において観察する（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。
【0194】
この実施例は、ＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の投与において投与量を増大させ且つ静脈内投与の形態をとることでＡＲＤＳ肺損傷が処置されることを示す。
【0195】
実施例８：糖尿病関連の腎不全の処置
【0196】
治療上活性なＣＤ３９＋／ＳＤＣ２＋細胞の組成物を使用して、糖尿病関連の腎不全に悩む個体を処置する。被験体への組成物の投与後、患者が経験する症状は減少する。１０人の患者が組成物を静脈内注射されると、９人が腎臓機能の著しい増大を経験する。１０人の患者が代替的な処置を施されると、腎臓機能は改善されない。血糖レベルに対する影響は、一部の個体において観察されない。
【0197】
実施例９：インビトロのエキソソーム。治療上活性な組成物を、インビトロのＳＤＣ２＋エキソソームを含めて調製する。ＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を調製して、該エキソソーム組成物内にインフリキシマブを含ませる。組成物を患者に投与すると、インフリキシマブは液性免疫系には暴露されず、患者はインフリキシマブに対する液性免疫反応を発達させない。組成物のサンプルを試験すると、エキソソームの少なくとも３０％はＳＤＣ２を含むことが分かった。エキソソーム組成物を、ＤＭＳＯなどの凍結防止剤を使用することなくリン酸塩緩衝液中で単独で冷凍保管する。組成物を解凍すると、炎症反応の阻害により測定されたほどの治療効果はあまりなかった。
【0198】
実施例１０：インビトロのエキソソームおよび間葉系ＳＤＣ２＋間質性幹細胞。治療上活性な組成物を、インビトロのＳＤＣ２＋エキソソームを含めて調製する。ＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を調製して、該エキソソーム組成物内にインフリキシマブを含ませる。組成物を患者に投与すると、インフリキシマブは液性免疫系には暴露されず、患者はインフリキシマブに対する液性免疫反応を発達させない。組成物のサンプルを試験すると、エキソソームの少なくとも３０％はＳＤＣ２を含むことが分かった。エキソソーム組成物をＳＤＣ２＋間葉系間質性幹細胞と組み合わせて、ＣＤ３９の発現に基づいて精製する。エキソソーム組成物の追加により、炎症反応の減少におけるＳＤＣ２＋の間葉系間質性幹細胞の治療活性を向上させる。
【0199】
実施例１１：インビトロのエキソソームおよび制御性Ｔ細胞。治療上活性な組成物を、ＣＤ３９の発現に基づいて単離された細胞からのインビトロのＳＤＣ２＋エキソソームを含めて調製する。ＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を調製して、該エキソソーム組成物内にインフリキシマブを含ませる。組成物を患者に投与すると、インフリキシマブは液性免疫系には暴露されず、患者はインフリキシマブに対する液性免疫反応を発達させない。組成物のサンプルを試験すると、エキソソームの少なくとも３０％はＳＤＣ２を含むことが分かった。エキソソーム組成物をＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞と組み合わせる。エキソソーム組成物の追加により、炎症反応の減少におけるＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の治療活性を向上させる。
【0200】
実施例１２：糖尿病潰瘍の処置。治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソームの組成物を使用して、糖尿病潰瘍の処置を必要とする個体を処置する。医師は、局所的使用のためにコラーゲン軟膏により製剤された治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を処方し、組成物を週に１－５回、糖尿病潰瘍に投与するように患者に命じる。１週間の糖尿病潰瘍への組成物の投与後、潰瘍の重症度は低下した。１ヶ月の糖尿病潰瘍への組成物の投与後、潰瘍の大部分が治癒した。
【0201】
実施例１３：関節リウマチの処置。追加でインフリキシマブを含む治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を使用して、関節リウマチの処置を必要とする個体を処置する。医師は、皮下投与のために製剤された治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を処方し、皮下注射により組成物を毎週投与するよう患者に命じる。被験体への組成物の投与後、患者が経験する関節痛は少なくとも５０％減少し、患者の関節の可動性は少なくとも６０％増大する。更に、患者はインフリキシマブの液性免疫反応を経験しない。
【0202】
実施例１４：筋萎縮性側索硬化症の処置。治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソームの組成物を使用して、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置を必要とする個体を処置する。医師は、診療室における脊髄内投与のために製剤された治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を処方し、毎週の髄腔内注射のために通院するように患者に命じる。被験体への組成物の投与後、患者が経験する症状は減少する。１０人の患者に組成物を髄腔内注射すると、そのうち８人が運動ニューロン機能の減少の最小化および疾病の安定化を経験する。１０人の患者に代替的な処置を施すと、そのうち３人が運動ニューロン機能の減少の最小化および疾病の安定化を経験する。
【0203】
実施例１５：単離。免疫調節性組成物は、ＳＤＣ２を発現するエキソソームの単離により得られる。組成物を、ＳＤＣ２遺伝子を運ぶレンチウイルスにより形質転換されたＳＤＣ２＋間質細胞から単離し、その結果、ＳＤＣ２＋間質細胞がＳＤＣ２を過剰発現する。ＳＤＣ２の過剰発現にはＳＤＣ２＋エキソソームの数を増大させる効果があり、結果として、エキソソームを単離する効率および細胞によりもたらされたエキソソームの効力を増大させる。
【0204】
単離されたエキソソームを分析すると、エキソソームの少なくとも２０％がＳＤＣ２＋であり且つ７００ｍｇのエキソソームが得られると判定される。エキソソームを、リン酸塩緩衝液を用いて希釈し、使用のために必要とされるまで使い捨てバイアルにおいてＤＭＳＯを用いることなく冷凍する。
【0205】
実施例１６：抗体精製を使用する単離。免疫調節性組成物は、ＳＤＣ２を発現するエキソソームの単離により得られる。組成物を、ＳＤＣ２遺伝子を運ぶレンチウイルスまたはアデノウイルスにより形質転換されたＳＤＣ２＋間質細胞から単離し、その結果、ＳＤＣ２＋間質細胞がＳＤＣ２を過剰発現する。ＳＤＣ２の過剰発現にはＳＤＣ２＋エキソソームの数を増大させる効果があり、結果として、エキソソームを単離する効率を増大させる。エキソソームを含む組成物を抗ＳＤＣ２の抗体により、１０－３０分間、または一晩４℃でインキュベートする。ＳＤＣ２＋エキソソームを、選別またはカラムクロマトグラフィーに基づいてフローサイトメトリーを用いて溶液から単離して、ＳＤＣ２＋エキソソームをカラムから溶離させる。
【0206】
単離されたエキソソームを分析すると、エキソソームの少なくとも８０％がＳＤＣ２＋であり且つ７００ｍｇのエキソソームが得られると判定される。エキソソームを、リン酸塩緩衝液を用いて希釈し、使用のために必要とされるまで使い捨てバイアルにおいてＤＭＳＯを用いることなく冷凍する。
【0207】
実施例１７：超遠心分離を使用する単離。免疫調節性組成物は、ＳＤＣ２を発現するエキソソームの単離により得られる。組成物を、ＳＤＣ２遺伝子を運ぶレンチウイルスまたはアデノウイルスにより形質転換されたＳＤＣ２＋間質細胞から単離し、その結果、ＳＤＣ２＋間質細胞がＳＤＣ２を過剰発現する。ＳＤＣ２の過剰発現にはＳＤＣ２＋エキソソームの数を増大させる効果があり、結果として、エキソソームを単離する効率を増大させる。エキソソームを含むＳＤＣ２＋細胞からの上清を、４℃で１６時間の１００，０００ｘｇの力における超遠心分離にさらす。エキソソーム画分を媒体溶液から単離する。一部の使用のために、続く液体クロマトグラフィーによる限外濾過（ＵＦ－ＬＣ）の工程を、結果として生じる生成物上で実行して、ＳＤＣ２＋エキソソームの更に純粋な調製物をもたらす。
【0208】
単離されたエキソソームを分析すると、エキソソームの少なくとも８０％がＳＤＣ２＋であり且つ７００ｍｇのエキソソームが得られると判定される。エキソソームを、リン酸塩緩衝液を用いて希釈し、使用のために必要とされるまで使い捨てバイアルにおいてＤＭＳＯを用いることなく冷凍する。
【0209】
実施例１８：中空繊維バイオリアクター（ＨＦＢＲ）を使用する単離。ヒト間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、例えばＳＤＣ２＋ＭＳＣなどを、Ｃ２０１１カートリッジ（ＦｉｂｅｒＣｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、または代替的にＱｕａｎｔｕｍ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍにおいて成長させ、１×１０７～１×１０８のＭＳＣを蒔いた。これにより継続的に１０週間にわたりエキソソームをもたらす。カートリッジのキャピラリー外空間からの典型的な採取は、４００ｍｌの量において１．１×１０１２のエキソソーム／ｍｌである。全バイオリアクター収率またはエキソソームの数は、１０倍高かった濃度ではおよそ１０倍高い。採取を２週間毎実行し、各採取前に細胞の小標本を表現型の分析のために集める。これら１０週間にわたり、培養物はグルコース取り込み速度に基づいて拡大せず、極めて一定のままであった。直交測定により、細胞の表現型は同様に一定のままである。エキソソームは、細胞の分割および／または二次培養を行うことなく継続的に採取される。
【0210】
実施例１９：エキソソーム組成物の送達。免疫調節性シグナルを、ＳＤＣ２＋幹細胞から単離されたエキソソームを使用して、個体の細胞内空間に送達する。エキソソームを、インフリキシマブを含むように製剤する。エキソソームを個体の皮下に投与し、エキソソームの内容物を個体の細胞内空間に送達し、それにより免疫調節性シグナルを送達する。エキソソームの投与および免疫調節性シグナルの送達は、インフリキシマブに対する個体の液性免疫反応をもたらさず、従ってインフリキシマブの効力を増大させる。
【0211】
実施例２０：補足された幹細胞組成物。治療上活性な組成物を、間葉系間質性幹細胞由来のインビトロのＳＤＣ２＋エキソソームを含めて調製する。調製した組成物のサンプルを試験すると、エキソソームの少なくとも３０％はＳＤＣ２を含むことが分かった。ＳＤＣ２＋エキソソームを間葉系間質性幹細胞と組み合わせて、結果として生じる混合物を、創傷治癒を必要性とする個体に投与する。この処置の結果、間葉系間質性幹細胞単独の投与に比べて創傷治癒が向上する。
【0212】
実施例２１：ＡＲＤＳ肺損傷を処置するためのエキソソーム送達。エキソソームをＡＲＤＳのラットモデルにおいて試験した。簡潔に、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを９０－１００μｇの投与量のエキソソームまたは４００万のヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、動脈酸素、ＢＡＬ細菌負荷、ＢＡＬ細胞浸潤、静的コンプライアンス、および肺の湿潤／乾燥比の測定によって測定した。動脈ＦＩ０．３における改善を、ビヒクルと比較してエキソソームによる処置によって観察した（図７）。このことは、エキソソームがＡＲＤＳ肺損傷モデルにおける肺損傷を処置することができることを実証する。エキソソーム処置は、動脈ＦＩ１．０の測定におけるＰＢＳビヒクル処置として安全であることを示され、エキソソーム処置とＰＢＳビヒクル対照との間での同様の測定を示した（図８）。
【0213】
動脈酸素も、ＰＢＳビヒクル対照と比較した動脈ＦＩ０．３（図９）および動脈ＦＩ１．０（図１０）による骨髄（ＢＭ）エキソソームおよびヒト臍帯（ＨＵＣ）エキソソーム処置について測定した。図９および図１０において、ＢＭエキソソームおよびＨＵＣエキソソームは、動脈ＦＩ０．３または動脈ＦＩ１．０上でＰＢＳのビヒクル対照と同様に安全であることが示された。
【0214】
図１１において、細菌負荷を気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）において測定した。この測定において、測定可能な減少を、エキソソームおよびｈＭＳＣにより処置されたラットにおけるＢＡＬ細菌負荷において観察した。ＢＡＬ全細胞数および好中球数を図１２および図１３に示す。このアッセイにおいて、測定可能な差異を、ビヒクル対照と比較してエキソソームおよびｈＭＳＣにより処置されたラットにおけるＢＡＬ全細胞数およびＢＡＬ好中球数において観察した。
【0215】
静肺コンプライアンスおよび肺の湿潤／乾燥比も、ＰＢＳビヒクル対照と比較されたエキソソームおよびｈＭＳＣにより処置されたラットにおいて測定した（図１４）。この測定は、エキソソームがＰＢＳのビヒクル対照と同様に安全であったことを示した。図１５は、エキソソームまたはｈＭＳＣにより処置されたラットにおける湿潤／乾燥比の結果を示す。図１５はまた、エキソソームがＰＢＳのビヒクル対照と同様に安全であったことも示した。
【0216】
この実施例は、ＰＢＳのビヒクル対照と比較したエキソソームの安全性および効果を示す。
【0217】
実施例２２：スクラッチ創傷アッセイ。スクラッチ創傷アッセイをＡ５４９細胞上で実行して、細胞移動に対するエキソソームの効果を観察した。このアッセイにおいて、３００，０００のＡ５４９細胞が２４ウェルプレート中の単層において成長した。細胞をｐ２００ピペット先端により直線でこすり、スクラッチを作成した。画像を、こすった時点（０ｈ）、および、無血清培地または無血清培地中の２μｇのＳＤＣ２＋エキソソームによる４８時間のインキュベーション後に取得した。図１６および図１７に示されるように、エキソソームによるインキュベーションは結果として、無血清培地と比較したスクラッチの大きさの減少をもたらした。
【0218】
この実施例は、エキソソームにより処置された細胞における細胞移動が血清により処置された細胞に比べて増加したことを示す。
【0219】
実施例２３：ＮＦκＢレポーターアッセイ。ＮＦκＢアッセイを、無血清培地または無血清培地中のエキソソームを用いて処置されたＡ５４９上で実行した。これらアッセイの結果を図１８－２１に示す。このアッセイにおいて、ＮＦκＢルシフェラーゼレポーター遺伝子によりトランスフェクトされた３０，０００のＡ５４９細胞が、９６ウェルの皿の中で成長した。細胞を、無血清培地、または無血清培地中の２μｇのエキソソームにより２４時間かけて処置し、その後、ヒトＩＬ－１βにより２４時間かけて刺激し、ルシフェラーゼ活性を測定した。減少を、限外濾過に次いで超遠心分離により得られるエキソソーム（図１８および図１０）の他、限外濾過無しで超遠心分離により得られるエキソソーム（図２０および図２１）により処置されたＡ５４９細胞のルシフェラーゼ活性において観察された。
【0220】
この実施例は、エキソソームにより処置された細胞における炎症反応が無血清培地により処置された細胞に比べて減少したことを示す。
【0221】
実施例２４：ＡＲＤＳ肺損傷を処置するためのエキソソーム送達。エキソソームをＡＲＤＳのラットモデルにおいて試験した。簡単に、３００ｇのスプラーグドーリーラットに大腸菌を肺内投与してＡＲＤＳ肺損傷を誘発させ、１時間後、ラットを静脈内投与量の２００μｇまたは１０ｍｉｌｌ／ｋｇのヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）により処置した。その後、肺損傷の程度を２４時間後に、動脈酸素、ＢＡＬ細菌負荷、ＢＡＬ細胞浸潤、静的コンプライアンス、および肺の湿潤／乾燥比の測定によって測定した。動脈ＦＩ０．３における改善を、ビヒクルと比較してエキソソームによる処置によって観察した（一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）（図２２）。改善は、ビヒクルと比較してエキソソームによる処置によって観察された動脈ＦＩ１．０にも観察された（一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）（図２３）。このことは、エキソソームがＡＲＤＳ肺損傷モデルにおける肺損傷を処置することができることを実証する。
【0222】
静肺コンプライアンスおよびの湿潤／乾燥比も、ＰＢＳビヒクル対照と比較されたエキソソームまたはｈＭＳＣにより処置されたラットにおいて測定した（図２４）。この測定は、対照と比較してＡＲＤＳ肺損傷の処置において有効なエキソソームを示した（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。
【0223】
図２５において、細菌負荷を気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）において測定した。この測定において、有意な減少を、エキソソームおよびｈＭＳＣにより処置されたラットにおけるＢＡＬ細菌負荷において観察した（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。ＢＡＬ全細胞数および好中球数を図２６および図２７に示す。このアッセイにおいて、有意差を、ビヒクル対照と比較してエキソソームおよびｈＭＳＣにより処置されたラットにおけるＢＡＬ全細胞数およびＢＡＬ好中球数において観察した（一元配置分散分析、ｐ＜０．０１）。
【0224】
この実施例は、エキソソームの投与において投与量を増大させ且つ静脈内投与の形態をとることでＡＲＤＳ肺損傷が処置されることを示す。
【0225】
実施例２５：糖尿病関連の腎不全の処置
【0226】
治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソームの組成物を使用して、糖尿病関連の腎不全に悩む個体を処置する。被験体への組成物の投与後、患者が経験する症状は減少する。１０人の患者が組成物を髄腔内注射されると、９人が腎臓機能の著しい増大を経験する。１０人の患者が代替的な処置を施されると、腎臓機能は改善されない。血糖レベルに対する影響は、一部の個体において観察されない。
【0227】
実施例２６：アルツハイマー病の処置
【0228】
治療上活性なインビトロのＳＤＣ２＋エキソソーム組成物を使用して、アルツハイマー病に悩む個体を処置する。静脈内投与による被験体への組成物の投与後、組成物は血液脳関門を渡って脳を処置することができ、アルツハイマー病の症状が減少する。１０人の患者が組成物を静脈内注射されると、９人が記憶の改善を経験する。
【0229】
実施例２７：改善されたＳＤＣ２＋間質性幹細胞
【0230】
ＳＤＣ２＋間質性幹細胞の組成物を、ＣＤ３９抗体を使用してヒト臍帯から単離する。組成物は更にＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を含有する。細胞の３分の１にレンチウイルスを形質導入させてＣＤ３９を過剰発現させ、細胞の別の３分の１にレンチウイルスを形質導入させてＣＤ３９Ｌ３を過剰発現させ、細胞の残りの３分の１にトランスジーンを持たないレンチウイルスを形質導入させる。ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３を形質導入したＳＤＣ２＋間質性幹細胞の組成物は、炎症反応の阻害において、ＮＦκＢレポーターアッセイにおいて測定されるように、トランスジーンを持たないレンチウイルスを形質導入したＳＤＣ２＋間質性幹細胞の組成物よりも効果的である。この実施例は、ＳＤＣ２＋間質性幹細胞組成物がより高度の抗炎症性活性を、ＣＤ３９またはＣＤ３９Ｌ３を形質導入したときに持つことを示す。
【0231】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
