特許 7175336 肝障害を検出する非侵襲的装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-10

(45)【発行日】2022-11-18

(54)【発明の名称】肝障害を検出する非侵襲的装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 8/08 20060101AFI20221111BHJP

【ＦＩ】

A61B8/08

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021019507

(22)【出願日】2021-02-10

(62)【分割の表示】P 2017562707の分割

【原出願日】2016-06-01

(65)【公開番号】P2021073017

(43)【公開日】2021-05-13

【審査請求日】2021-02-10

(31)【優先権主張番号】1554995

(32)【優先日】2015-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】514029304

【氏名又は名称】エコセンス

【氏名又は名称原語表記】ＥＣＨＯＳＥＮＳ

【住所又は居所原語表記】３０ Ｐｌａｃｅ ｄ’Ｉｔａｌｉｅ，Ｆ－７５０１３ Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベロニク・ミエット

(72)【発明者】

【氏名】ローラン・サンドラン

(72)【発明者】

【氏名】マガリ・サッソ

【審査官】森口 正治

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０１４７６３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２０１５－５０３６５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１０７２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３１６２６７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５２９９７１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ８／００－８／１５

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトまたは動物のスコア（２０５）の計算装置（１００）であって、前記スコア（２０５）はアルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎タイプの肝障害の定量的または半定量的評価であり、前記計算装置（１００）は、少なくとも以下のパラメータ、つまり
炎症と主に相関するパラメータと、
線維症と主に相関するパラメータと、
脂肪症と主に相関するパラメータと、
の関数として計算されたスコアであって、数値、２進インジケータ、確率またはリスクの形で表示されるスコア（２０５）を計算するように構成配置され、
前記計算装置（１００）は、
スコア（２０５）を表示する装置（２０６）と通信し、
スコア（２０５）を表示する装置（２０６）に、スコア（２０５）を送る
ようにさらに構成配置される、計算装置（１００）。

【請求項2】

超音波スキャナ、または
少なくとも肝臓の弾力性を測定するように構成配置された装置
に組み込まれることを特徴とする、請求項１に記載の計算装置（１００）。

【請求項3】

遠隔超音波スキャナ、または
少なくとも肝臓の弾力性を測定するように構成配置された遠隔装置
と通信するように構成配置されていることを特徴とする、請求項１に記載の計算装置（１００）。

【請求項4】

線維症に対応するパラメータが弾力性であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項5】

脂肪症に対応するパラメータが超音波減衰の測定値であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項6】

脂肪症に対応するパラメータが肝臓の粘性の測定値であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項7】

炎症に対応するパラメータは、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、ＧＧＴから選択されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項8】

メタボリックシンドロームに対応する少なくとも１つの追加パラメータを使用して前記スコアを計算するように構成配置されていることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項9】

擬人化タイプの少なくとも１つの追加パラメータを使用して前記スコアを計算するように構成配置されていることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項10】

生物学タイプの少なくとも１つの追加のパラメータを使用して前記スコアを計算するように構成配置されていることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【請求項11】

前記パラメータを使用して計算されるスコアは、ロジスティック回帰式を使用して計算されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の計算装置（１００）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、超音波およびせん断波を用いて肝障害を検出する非侵襲的装置に関する。前記装置はヒトおよび動物に使用することができ、例えばＡＳＨ（アルコール性脂肪性肝炎）またはＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）タイプの肝障害の検出を目的とする。本発明はまた、肝障害を反映するスコアに関する。

【背景技術】

【0002】

通常、慢性肝組織疾患は、線維症などの肝障害を引き起こす。線維症は、炎症に起因する肝組織の線維性癒合の過程である。初期の無症候性線維症は、肝硬変に進展する可能性がある。肝組織の弾力性は、肝線維症のマーカーとなる。肝組織の弾力性を測定および定量化するために、例えば仏国特許発明第２８４３２９０号明細書に記載されているように、パルスエラストグラフィを使用することが知られている。

【0003】

この文献は、従来技術による装置の実施形態を記載している。この装置は、例えば振動により組織内に低周波弾性波を発生させる振動発生器を備え、超音波変換器によって送受信される高周波超音波によりこの低周波弾性波の伝搬を解析するプローブからなる。この装置を介して得られた測定値は、肝組織の弾力性を定量化することを可能にする。この装置はまた、例えば、仏国特許発明第２９４９９６５号明細書に記載されているように、組織の超音波減衰を定量化することを可能にする。肝臓における超音波減衰の定量化は、脂肪症の量に対応する。

【0004】

他方、ヒトでは、ある種の疾患、例えばＮＡＳＨは、線維症の単独の量または脂肪症の単独の量にのみ関連しているとは限らず、例えば、脂肪症のタイプの障害（肝臓における脂肪の存在）と、線維症を伴うか伴わない炎症と関連し得る。その結果、ＮＡＳＨの病期またはＮＡＳＨへの進展は、単一のパラメータを用いて診断することはできない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】仏国特許発明第２８４３２９０号明細書

【文献】仏国特許発明第２９４９９６５号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、先行技術の前述の欠点の少なくとも１つを解決することを目的とする。そのために、本発明は、異なるパラメータを考慮しながら肝障害を検出する非侵襲的装置を提案する。本発明はまた、肝障害のタイプを反映するスコアを提案する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

このため、本発明の一態様は、ヒトまたは動物のスコアを計算する装置に関し、前記スコアは、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎タイプの肝障害の定量的または半定量的評価であり、前記計算装置は、以下の少なくとも物理学的または生物学的パラメータ、つまり
炎症および／または線維症に対応するパラメータと、
脂肪症に対応するパラメータと、
を用いてスコアを計算するように構成配置されている。

【0008】

この実施形態は、特に、ＮＡＳＨは炎症、線維症および脂肪症に対応し得るが、例えばＮＡＳＨなどの特定のタイプの肝障害の早期検出を可能にする利点を有する。一方、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）は単純に脂肪症に対応する。このスコアにより、ＮＡＦＬＤタイプの疾患に罹患している患者とＮＡＳＨタイプの疾患に罹患している患者とを区別することが可能である。

【0009】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、スコアは、アルコール性または非アルコール性の脂肪性肝炎タイプの肝障害の定量的または半定量的評価（例えば、２進インジケータ）である。

【0010】

本発明による計算装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、
超音波スキャナ、または
少なくとも肝臓の弾力性を測定するように構成配置された装置
に組み込まれる。

【0011】

１つの非限定的実施形態では、本発明による装置は、測定された物理的パラメータと同時にスコアを送るように構成配置される。すなわち、超音波スキャナまたは少なくとも肝臓の弾力性を測定するように構成配置された装置は、物理的パラメータを測定し、本発明による装置は、少なくとも測定された物理的パラメータを考慮しながらスコアを計算する。

【0012】

本発明による計算装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、
遠隔超音波スキャナまたは
少なくとも肝臓の弾力性を測定するように構成配置された遠隔装置
と通信するように構成配置される。

【0013】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、線維症に対応するパラメータは弾力性である。

【0014】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、脂肪症に対応するパラメータは、超音波減衰の測定値であり、例えば、Ｓａｓｓｏ Ｍらの論文（２０１０年）「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ（ＣＡＰ）：ａ ｎｏｖｅｌ ＶＣＴＥ ｇｕｉｄｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ： ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｕｓｅｓ」、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ３６（１１）、１８２５～１８３５に記載されているＣＡＰと呼ばれるパラメータである。

【0015】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、脂肪症に対応するパラメータは、肝組織粘性の測定値である。

【0016】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、炎症活性に対応する少なくとも１つの追加パラメータを使用してスコアを計算するように構成配置されている。例えば、このパラメータは、トランスアミナーゼ値、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、ＧＧＴ、肝臓の弾力性または肝臓の粘性であり得る。

【0017】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、メタボリックシンドロームに対応する少なくとも１つの追加パラメータを使用してスコアを計算するように構成配置されている。

【0018】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、擬人化タイプの少なくとも１つの追加パラメータを使用してスコアを計算するように構成配置されている。

【0019】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、生物学タイプの少なくとも１つの追加パラメータを使用してスコアを計算するように構成配置されている。少なくとも１つの生物学的パラメータは、例えば以下のパラメータの、トランスアミナーゼ（ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ）、ＧＧＴ、ＰＡＬ、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度、アディポカイン（例えば、アディポネクチン、レプチン、レジスチン）、サイトカイン（例えば、ＴＮＦａ、ＩＬ６、ＩＬ１－（３）、ＨＤＬコレステロール、血糖、インスリン血、ビリルビン、ａ２マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ＣＫ１８、トリグリセリド、アディポネクチン、尿素、遺伝的多型（例えばＰＮＰＬＡ３、ＴＭ６ＳＦ２多型）、ＣＲＰおよび／またはレプチンから選択されてもよい。

【0020】

本発明による装置の１つの非限定的実施形態では、計算装置は、スコアを表示する装置と通信するように構成配置されている。スコアは、数値、２進インジケータ、確率またはリスクの形で表示することができる。この実施形態は、特に、肝障害の計算された状態を反映するスコアの分析の解釈の簡素化を可能にするという利点を有する。

【0021】

本発明の一態様は、以下の物理的または生物学的パラメータ、つまり
炎症および／または線維症に対応するパラメータと、
脂肪症に対応するパラメータ
も考慮するスコアに関する。

【0022】

１つの非限定的実施形態では、スコアは、炎症活性の少なくとも１つのパラメータを考慮する。炎症活性の少なくとも１つのパラメータは、以下のパラメータ、つまりトランスアミナーゼ値、肝臓弾力性または肝臓粘性から選択することができる。

【0023】

１つの非限定的実施形態では、スコアは、体重、身長、胴囲、臀囲、胸囲タイプの擬人化パラメータ、または年齢および性別タイプの人口統計学的パラメータの少なくとも１つを考慮する。

【0024】

１つの非限定的実施形態では、スコアは、少なくとも１つの生物学的パラメータを考慮する。

【0025】

少なくとも１つの生物学的パラメータは、以下のパラメータの、トランスアミナーゼ（ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ）、ＧＧＴ、ＰＡＬ、血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度、アディポカイン（例えば、アディポネクチン、レプチン、レジスチン）、サイトカイン（例えば、ＴＮＦａ、ＩＬ６、ＩＬ１－（３）、コレステロール、ＨＤＬコレステロール、血糖、インスリン血、ビリルビン、ａ２マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ＣＫ１８、トリグリセリド、アディポネクチン、尿素、遺伝的多型（例えばＰＮＰＬＡ３、ＴＭ６ＳＦ２多型）、ＣＲＰおよび／またはレプチンから選択されてもよい。

【0026】

生物学的パラメータは、メタボロームパラメータであってもよい。

【0027】

１つの非限定的実施形態では、タイプロジスティック回帰、決定木、ベイズ分類器、ランダムフォレスト、ＷＭＳ、ニューラルネットワーク、判別分析などの統計モデリング（統計学習とも呼ばれる）を使用してスコアが計算される。

【0028】

本発明の他の特徴および利点は、以下に示す説明から、限定ではなく示唆の目的で以下の図を参照することによって明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】肝臓の弾力性を測定するように構成配置された装置に組み込まれた肝障害の状態を反映するスコアを計算する装置の第１の例示的実施形態を概略的に示す図である。

【図2】遠隔超音波スキャナと通信するように構成配置された肝障害の状態を反映するスコアを計算する装置の第２の例示的実施形態を概略的に示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

図１は、肝臓の弾力性を測定するように構成配置された装置２００に組み込まれた肝障害の状態を反映するスコアを計算する装置１００を表す。

【0031】

この非限定的実施形態では、装置２００は、超音波を送受信するように構成配置された超音波変換器２０２を有するエラストグラフィプローブ２０１を含む。この実施形態では、エラストグラフィプローブ２０１は、肝組織内にせん断波を発生する手段をさらに備える。前記手段は、低周波を発生するように構成配置された動電型アクチュエータ２０３であってもよい。したがって、装置２００は、物理的パラメータ、例えば炎症および／または線維症に対応するパラメータおよび脂肪症に対応するパラメータを測定するように構成配置される。

【0032】

一例として、線維症に関連するパラメータは、肝臓の弾力性であり得る。この弾力性測定値は、肝組織の病理学的状態のマーカーとなる。

【0033】

脂肪症に対応するパラメータは、肝組織における超音波減衰の測定値であってもよい。脂肪肝は肝臓に脂肪が蓄積したものである。超音波の伝播の減衰の測定は、脂肪症を定量化することを可能にする。

【0034】

肝障害の状態を反映するスコアを計算する装置１００は、肝組織の炎症に対応するパラメータおよび／または線維症に対応するパラメータを使用してスコアを計算するように構成配置されている。説明された例では、これらのパラメータはエラストグラフィプローブ２０１を用いて測定される。

【0035】

図示した例では、装置２００はまた、スコアを計算するために使用されるメタボリックシンドロームマーカーパラメータを入力するように構成配置されたヒューマン－マシンインターフェース２０４を含む。

【0036】

したがって、操作者は、ヒューマン－マシンインターフェース２０４を介してメタボリックシンドロームマーカーパラメータを入力することができる。メタボリックシンドロームとは、共通して不良な体内代謝を有する一連の健康問題の関連を意味すると解釈され、共通の起源、代謝標的またはメカニズムによって多かれ少なかれ関連するリスク要因が集まったグループ分けである。したがって、このパラメータ群は、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、血糖、動脈圧および／または胴囲を含むことができる。

【0037】

このヒューマン－マシンインターフェース２０４はまた、スコアを計算するために使用される生物学的パラメータを入力するように構成配置される。これらの生物学的パラメータは、トランスアミナーゼ（ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ）、ＧＧＴ、ＰＡＬ、血清鉄、コレステロール、ＨＤＬコレステロール、血糖、インスリン血、ビリルビン、ａ２マクログロブリン、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、ＣＫ１８、トリグリセリド、アディポネクチンおよび／またはレプチンであり得る。

【0038】

このヒューマン－マシンインターフェース２０４はまた、スコアを計算するために使用される人口統計学的および擬人化パラメータを入力するように構成配置されている。これらの人口統計学的および擬人化パラメータは、例えば、個々の年齢、性別、身長、体重、腰囲、臀囲または胸囲によって形成される。

【0039】

これらの異なるパラメータの機能として、計算装置１００は、ロジスティック回帰または任意の他のスコアリング方法、例えばタイプ決定木、ベイズ分類器、ランダムフォレスト、ワイドマージンセパレータ（ＷＭＳ）決定木、または代わりにニューラルネットワークを使用してスコアを計算する。

【0040】

このため、計算装置１００は、前述のロジスティック回帰または他のスコアリング方法の実施を可能にする一連の命令を実行するように構成配置された１つまたは複数のマイクロプロセッサによって形成することができる。

【0041】

図示した例では、計算されたスコアは、１に等しい２進インジケータ２０５の形で表され、装置２００の画面２０６に表示される。この２進インジケータ２０５を使用して、専門家に相談するように患者に助言することができる。例えば、インジケータが１に等しい場合、患者はリスクがあると診断され、より詳細な調査が必要であるか、または追加の検査が行われなければならない。

【0042】

一方、インジケータが０に等しい場合、患者は専門医に相談する必要はない。このインジケータはまた、異なっていてもよく、値の形で実施されてもよい。

【0043】

この非限定的な実施形態では、物理的パラメータの測定、他のパラメータの入力、スコアの計算およびスコアの表示は、装置２００で実行される。したがって、この実施形態は、特に、スコアをリアルタイムで計算し（すなわち、物理的パラメータの測定が実行される場所で）、次にスコアを表示して迅速な分析を可能にするという利点を有する。

【0044】

異なる非限定的な例では、装置２００は、超音波スキャナ、ＭＲＩ、または磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）を実施するＭＲＩによって形成されてもよい。

【0045】

図２に示す１つの非限定的な実施形態では、肝障害の状態を反映するスコアを計算する装置１００は、遠隔超音波スキャナ３００と通信するように構成配置される。すなわち、計算装置１００は、超音波スキャナ３００に向かって遠隔にある。したがって、測定は超音波スキャナ３００上で実行され、次に、ネットワークリンク１４０、例えば、イーサネット（登録商標）またはブルートゥース(登録商標）またはＷｉ－Ｆｉ（登録商標）タイプのリンクを介して、計算装置１００に送信される。コンピュータ４００を介して、例えば擬人化タイプまたは人口統計学タイプの他のパラメータを計算装置１００に送信することも可能である。同様に、このコンピュータ４００は、イーサネットまたはＷｉ－Ｆｉリンク１５０を介して計算装置１００と通信してもよい。計算装置１００は、１つまたは複数のプロセッサによって実現されてもよい。さらに、コンピュータは、超音波スキャナ３００に組み込まれてもよい。

【0046】

この非限定的な実施形態では、スコアは、超音波スキャナ３００、コンピュータ４００、またはその両方に表示することができる。

【図1】

【図2】