特許 7175897 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症のための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-11

(45)【発行日】2022-11-21

(54)【発明の名称】非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症のための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/46 20060101AFI20221114BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20221114BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221114BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221114BHJP

【ＦＩ】

A61K31/46 ZMD

A61K31/4375

A61K31/575

A61P43/00 111

A61P1/16

A61P29/00

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2019536198

(86)(22)【出願日】2017-12-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-02-06

(86)【国際出願番号】 US2017068728

(87)【国際公開番号】W WO2018126016

(87)【国際公開日】2018-07-05

【審査請求日】2020-11-26

(31)【優先権主張番号】62/439,666

(32)【優先日】2016-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519234349

【氏名又は名称】モデュネクス・バイオ・コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100128750

【弁理士】

【氏名又は名称】廣瀬 しのぶ

(72)【発明者】

【氏名】ラウ，ウォルター

(72)【発明者】

【氏名】ウォン，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ショー，ショーナン

【審査官】春田 由香

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０４０８６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Perez-Martinez, L. et al.，Maraviroc, a CCR5 antagonist, ameliorates the development of hepatic steatosis in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)，The Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2014年，Vol.69, No.7，p.1903-1910，doi:10.1093/jac/dku071

【文献】荒瀬 康司，NASHの治療はどこまで進歩したか FXRアゴニスト治療薬の可能性，Mebio，2016年01月，第33巻，第1号，p.80-84

【文献】Kramer, W.，Antilipidemic Drug Therapy Today and in the Future，Handbook of Experimental Pharmacology，2015年，Vol.233，p.373-435，doi:10.1007/164_2015_15

【文献】Akarna Therapeutics Ltd acquired by Allergan plc，[online]，BusinessWire，2016年09月20日，[retrieved on 2022.06.13] ，Retrieved from the Internet: <URL: https://www.businesswire.com/news/home/20160920006848/en/Akarna-Therapeutics-Ltd-acquired-by-Allergan-plc>

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４５／００－４５／０８

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

ＰｕｂＭｅｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）／ＣＣＲ２仲介性炎症性疾患またはＦＸＲ仲介性疾患を有するヒト患者を治療するために、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと併用するためのＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストを含む薬学的組成物であって；
前記ＦＸＲ仲介性疾患またはＣ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）／ＣＣＲ２仲介性炎症性疾患が肝線維症、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり；
前記ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストがマラビロク、またはＭＫ－０８１２であり、前記ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸（ＯＣＡ）である、前記薬学的組成物。

【請求項2】

ＣＣＲ５アンタゴニストがマラビロクである、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

ＣＣＲ５アンタゴニストがＭＫ－０８１２である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

１日１回、２～１０ｍｇの間のＯＣＡが患者に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

２～１０ｍｇの間のＯＣＡを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

１～５ｍｇの間のＯＣＡを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

有効量のマラビロクを含む、請求項１、５、または６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

１００～３００ｍｇの間のマラビロクを含む、請求項１、５、または６に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

２００～６００ｍｇの間のマラビロクを含む、請求項１、５、または６に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

有効量のＭＫ０８１２を含む、請求項１、５、または６に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

２ｍｇ～５０ｍｇの間のＭＫ０８１２を含む、請求項１、５、または６に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

２～８ｍｇ、２～７ｍｇ、４～６ｍｇの間または５ｍｇのＯＣＡを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１６年１２月２８日出願の米国仮出願第６２／４３９，６６６号の恩典を請求し、該出願の全解説は、本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、潜行性でそして緩慢に進行する疾患であり、生活の質に重大な影響を及ぼす。該疾患は、最終的に、肝硬変、非代償性肝疾患および／または肝細胞癌を生じうる。本質的な特徴は、脂肪肝、炎症性ケモカイン放出、炎症および線維症からの絶えず続く損傷である。炎症に関連する線維症は、疾患進行に関する重要な駆動因子である。臨床試験において、多様な機構を持つ多数の薬剤が試験されてきているが、有効な治療はいまだに認可されていない。

【0003】

現在、いくつかの新規分子が、ＮＡＳＨに関する臨床開発の異なる段階にあるが、最低限の／若干の効果しか報告されてきていない（１、２）。
ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＨＩＶ治療のためのＨＩＶ進入阻害剤として最初に開発された。マラビロクは、この適応症に関して認可された最初の分子である。脂肪肝は、ＣＣＬ５／ランテスおよびその受容体ＣＣＲ５を含むケモカインの上昇と関連することが示されてきている（３）。ＣＣＲ５の他のリガンドには、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１３、およびＣＣＬ１６が含まれる。マラビロクによるＣＣＲ５の阻害は、動物モデルにおいて、ＮＡＳスコアおよび線維症の減少に有効であることが示されてきている（４）。肝線維症の減少は、ＨＣＶに感染しながらマラビロク治療を受けているＨＩＶ患者で観察されてきている（５）。近年の研究によって、ＣＣＲ５およびＣＣＲ２の両方をターゲティングするセニクリビロクがＮＡＳＨに最低限の効果を有し、そして線維症に比較的より有意な効果を有することが示されてきている（２、６）。セニクリビロクは、ＮＡＳＨに関して臨床的開発下にある。別の臨床段階ＣＣＲ５アンタゴニストはビクロビロク（ｖｉｃｒｏｖｉｒｏｃ）である。ＮＡＳＨに対するＣＣＲ５アンタゴニストの主要な効能は、主に、線維症に対する効果に反映され、ＮＡＳスコアに対しては、より小さい効果を持つ（２）。ＣＣＲ２もまた、肝線維症における重要な作用因子としても報告されてきている（７）。

【0004】

オベチコール酸（ＯＣＡ）は、６α－エチル－ケモデオキシコール酸の化学構造を持つ半合成胆汁酸類似体である。作用機構は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化することを通じる。該物質は、いくつかの肝疾患および関連障害に関する薬剤として臨床的開発を経ている。該物質は、２０１６年、ＵＳ ＦＤＡによる原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）の治療に関して認可されてきている（８）。ＮＡＳＨに関する臨床プログラムは、第３相開発下にある。

【0005】

前臨床毒性試験によって、ＯＣＡの毒性のターゲット系は、肝胆道系であることが示されてきている。ラットにおける２６週経口毒性研究において、ＯＣＡでの治療は、臨床化学パラメータの変化（例えばＡＬＴ、ＡＳＴおよびＡＬＰの増加）、肝重量増加および胆管過形成を生じた（９）。イヌにおける９ヶ月経口毒性研究において、ＯＣＡは、肝機能に関連しうる毒性の臨床徴候（皮膚、粘膜、および眼の黄変）およびＡＬＴレベル上昇を生じた。肝毒性はまた、臨床試験においても報告されており；１００患者曝露年（ＰＥＹ）あたりの、すべての深刻なおよびそうでなければ臨床的に重大な肝臓関連副作用および肝臓生化学試験における孤発性（ｉｓｏｌａｔｅｄ）上昇に関する曝露調整罹患率（ｅｘｐｏｓｕｒｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）は：プラセボ群での２．４％に比較して、１０ｍｇ群では５．２％、２５ｍｇ群では１９．８％、そして５０ｍｇ群では５４．５％であった（１０）。

【0006】

ＯＣＡは、掻痒およびＨＤＬ減少を含む、用量関連副作用を引き起こすことが示されてきている。掻痒は、ＯＣＡの最も一般的な副作用の１つであり；頻度は最高８０％と報告されてきており；掻痒による用量関連中断もまた報告された。重度の掻痒は、ＯＣＡに関する米国添付文書の警告および注意の１つとして列挙され；ときには、投薬量減少および／または一時的投薬中断が必要であろう（８）。ＦＸＲをターゲティングするいくつかの他の新規分子実体が、開発の異なる段階下にある。

【0007】

ＣＣＲ５またはＣＣＲ２／５アンタゴニスト、あるいはＯＣＡをＦＸＲアゴニストとして用いるＦＸＲ経路を通じたターゲティングによって、若干から中程度の効果が達成されることを、臨床および前臨床データの両方が示した（１、２）。これは、ＯＣＡが、１８ヶ月の治療後の読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）を伴う、２０００人のＮＡＳＨ患者での臨床試験下にある（１０）ことの理由の１つでありうる。前臨床的に、効果はやはり若干である。前臨床およびヒトのデータによって、ＣＣＲ５またはＣＣＲ２／５アンタゴニストを用いたＣＣＲ５またはＣＣＲ２／５のターゲティングは、線維症を減少させる際に有効であるが、ＮＡＳスコアまたは脂肪肝でははるかにより小さい効果しか観察されないことが示された（２）。ＮＡＳＨは慢性疾患であり、そして大部分の患者は、疾患の良性の原因を有し；このため、有効であることに加えて、非常に安全な治療オプションを有することが必須である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

したがって、全体の有効性が増加するようにＮＡＳＨ／肝線維症を治療し、そして安全性プロファイルを改善する、改善法が必要である。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本明細書において、ここで、ＣＣＲ５もしくはＣＣＲ２阻害剤またはＣＣＲ２／５をターゲティングする分子（単数または複数）およびＦＸＲアゴニストの併用は、ＦＸＲを完全用量よりも低い用量で投与した場合であっても、いずれかの剤単独よりも、より少ない副作用で、ＮＡＳＨの治療により有効であることが見出されてきている。

【0010】

特に、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＣＣＲ５阻害剤、マラビロクおよびＦＸＲアゴニスト、オベチコール酸（ＯＣＡ）を各々単独で、そして併用して投与した際、以下のことが観察された（実施例を参照されたい）：
・併用療法は、ＮＡＳスコアを減少させる際に、いずれかの単一剤単独よりも、より有効であった（図１Ａ）。

【0011】

・併用療法は、肝線維症を減少させる際に、いずれかの単一剤単独よりもより有効であった（図３Ａ）。
・併用療法は、肝臓炎症スコアを減少させる際に、いずれかの単一剤単独よりもより有効であった（図４Ａ）。

【0012】

・併用療法は、肝細胞膨張スコアを減少させる際に、いずれかの単一剤単独よりもより有効であり（図５Ａ）、そして膨張に対する相乗効果が示された。さらに、両剤の半分の用量を投与した際に、膨張が存在しないことが観察された。

【0013】

・併用療法は、脂肪肝スコアを減少させる際に、いずれかの単一剤単独よりもより有効であった（図６Ａ）。
・完全用量ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストとＯＣＡの用量減少（ＯＣＡの半分の用量またはさらにより大きい減少）は、長期慢性治療セッティングにおいて、適切な有効性を生じうるが、毒性を減少させうる。

【0014】

さらに、ＯＣＡで治療したマウスで観察されるＡＳＴおよびＡＬＰ肝臓酵素の上昇は、ＭＶＣおよびＯＣＡの両方で治療したマウスでは観察されず（図７Ａ～８Ａ）、ＯＣＡによって引き起こされる望ましくない肝臓毒性は、ＭＶＣとの同時治療によって軽減されうることを示した。これらの発見に基づいて、ＣＣＲ５アンタゴニスト（および／またはＣＣＲ２アンタゴニスト）およびＦＸＲアゴニスト（例えばＯＣＡ）で、ＮＡＳＨおよび他のＣ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）仲介性（および／またはＣＣＲ２仲介性）炎症性疾患を治療する方法を、本明細書に開示する。ＣＣＲ５アンタゴニストＭＣＶの代わりにＣＣＲ２アンタゴニストＭＫ０８１２を投与した際（図７Ｂおよび８Ｂ）、またはＣＣＲ５阻害剤マラビロクおよびＣＣＲ２アンタゴニストＭＫ０８１２を併用したＣＣＲ２／５での治療（データ未提示）で、類似の観察が注目された。

【0015】

本発明の１つの態様は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）仲介性炎症性疾患；ＣＣＲ２受容体仲介性炎症性疾患；またはＣＣＲ２／５受容体仲介性炎症性疾患を有するヒト患者の治療法である。該方法は、有効量のＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばマラビロク、ビクリビロク、またはセニクリビロク）；またはＣＣＲ２アンタゴニスト（例えばＭＬＮ－１２０２（ＡＢ）、ＣＣＸ－１４０、ＰＦ－４１３６３０９、ＪＮＪ－１７１６６８６４、ＡＺＤ－２４２３、ＩＮＣＢ－００３２８４、ＢＭＳ－７４１６７２、ＭＫ－０８１２、ＰＦ－０４６３４８１７）；あるいはＣＣＲ２／５アンタゴニスト（例えばセニクリビロク）、および有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、該患者に投与する工程を含む。

【0016】

本発明の別の態様は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）仲介性炎症性疾患を有するヒト患者を治療する方法であって、有効量のＣＣＲ５アンタゴニストおよび有効量のファルネソイドＸ受容体アゴニストを、該患者に投与する工程を含む、前記方法である。本発明の別の態様は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）仲介性炎症性疾患を有するヒト患者を治療する方法であって、有効量のＣＣＲ２アンタゴニストおよび有効量のファルネソイドＸ受容体アゴニストを、該患者に投与する工程を含む、前記方法である。本発明の別の態様は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体、ＣＣＲ２／５仲介性炎症性疾患を有するヒト患者を治療する方法であって、有効量のＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストおよび有効量のファルネソイドＸ受容体アゴニストを、該患者に投与する工程を含む、前記方法である。

【0017】

本発明の別の態様は、ＦＸＲアゴニストによって、ＦＸＲ仲介性疾患、例えばＮＡＳＨまたは胆汁性肝硬変（ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）または適用可能な適応症を治療するための方法である。該方法は、有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、有効量のＣＣＲ５アンタゴニストと併用投与して、ＦＸＲアゴニストの安全性プロファイルおよび／または有効性を改善する工程を含む。

【0018】

本発明の別の態様は、ＦＸＲアゴニストによって、ＦＸＲ仲介性疾患、例えばＮＡＳＨまたは胆汁性肝硬変または適用可能な適応症を治療するための方法である。該方法は、有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、有効量のＣＣＲ２アンタゴニストと併用投与して、ＦＸＲアゴニストの安全性プロファイルおよび／または有効性を改善する工程を含む。

【0019】

本発明の別の態様は、ＦＸＲアゴニストによって、ＦＸＲ仲介性疾患、例えばＮＡＳＨまたは胆汁性肝硬変または適用可能な適応症を治療するための方法である。該方法は、有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを、有効量のＣＣＲ２／５アンタゴニストと併用投与して、ＦＸＲアゴニストの安全性プロファイルおよび／または有効性を改善する工程を含む。

【0020】

開示する併用療法は、ＣＣＲ５および／またはＣＣＲ２仲介性炎症性疾患またはＦＸＲ仲介性疾患、例えばＮＡＳＨを、（１）増進した有効性、および（２）副作用、特にＯＣＡまたはその類似体の投与に関連する副作用の実質的な減少、すなわち肝臓酵素上昇に対するより少ない影響、ならびに掻痒のより低い重症度および頻度を伴って治療するために有効であり、そして（３）ＦＸＲアゴニストの完全用量を減少させて、副作用を減少させる一方、共同効果を達成することも可能である。開示する併用療法を用いると、ＯＣＡを単独で投与した際よりも、匹敵する有効性を達成するために、より少ない用量のＯＣＡしか必要としないと予期される。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】図１Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＶＣがＮＡＳスコアの若干の減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用して、例えば完全用量の併用および半分の用量の併用で投与すると、より実質的な効果が得られたことを示す棒グラフである。図１Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＣＣＲ２アンタゴニスト（ＭＲ０８１２）がＮＡＳスコアの若干の減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＫ０８１２の両方を併用投与すると、より実質的な効果が得られたことを示す棒グラフである。ＣＣＲ２アンタゴニスト単独またはＯＣＡの半分の用量がほとんど効果を持たなかったことを考慮すると、３０ｍｇ／ｋｇの代わりに１５ｍｇ／ｍｇのＯＣＡの半分の用量を、１０ｍｇ、１日２回のＭＫ０８１２とともに投与した際、特に特筆すべき効果が注目された。

【図2】図２Ａは、ＮＡＳＨマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＶＣが、コラーゲン染色によって明らかになるように、線維症の減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与した際に、より実質的な効果が観察されたことを示す肝臓組織像である。図２Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独でまたは併用でのコラーゲン染色によって明らかになるように、単独で投与したＯＣＡおよびＭＫ０８１２が、線維症の減少と関連したことを示す肝臓組織像である。

【図3】図３Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＶＣが線維症スコアの減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与すると、より実質的な効果が観察されたことを示す棒グラフである。図３Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＫ０８１２が線維症スコアの減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＫ０８１２の両方を併用投与すると、より実質的な効果が観察されたことを示す棒グラフである。（３０ｍｇ／ｋｇの代わりに１５ｍｇ／ｋｇという）ＯＣＡの半分の用量を、（１０ｍｇ、１日２回の）ＭＫ０８１２とともに投与したことは注目に値した。

【図4】図４Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＶＣが肝臓炎症の減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与すると、より実質的な効果が得られたことを示す棒グラフである。図４Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡおよびＭＫ０８１２が肝臓炎症の減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＫ０８１２の両方を併用投与すると、より実質的な効果が現れたことを示す棒グラフである。

【図5】図５Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＭＶＣが肝細胞膨張スコアの減少と関連するが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与すると、より実質的な効果が観察されたことを示す棒グラフである。肝細胞膨張に対するＯＣＡの効果は最低限にしか見られなかった。ＭＣＶおよびＯＣＡの両方を用いると、膨張に対する効果は、単一剤単独よりも大きい。さらに驚くべきことに、ＭＣＶおよびＯＣＡの両方を半分の用量で投与すると、膨張はまったく検出されなかった。図５Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＭＫ０８１２およびＯＣＡの両方が、肝細胞膨張スコアの減少と関連したことを示す棒グラフである。

【図6】図６Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＯＣＡが脂肪肝の減少と関連する一方、ＭＶＣ単独では脂肪肝に対して最低限の効果しか観察されなかったことを示す棒グラフである。ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与すると、脂肪肝に対してより実質的な効果が得られた。図６Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＯＣＡが脂肪肝の減少に関連する一方、ＭＫ０８１２単独または半分の用量のＯＣＡでは、脂肪肝に対して明らかな効果は観察されなかったことを示す棒グラフである。しかし、ＭＫ０８１２と半分の用量のＯＣＡの併用は、ＯＣＡの完全用量と同程度に有効である。

【図7】図７Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＯＣＡ単独の投与が、肝臓酵素ＡＳＴの上昇と関連したことを示す棒グラフである。この副作用は、ＭＶＣ単独またはＯＣＡおよびＭＶＣで治療したマウスでは観察されなかった。ＯＣＡで治療したマウスおよびＯＣＡ／ＭＶＣで治療したマウスの間のＡＳＴの相違は、統計的に有意である。図７Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、ＯＣＡ単独の投与が、肝臓酵素ＡＳＴの上昇と関連したことを示す棒グラフである。この副作用は、ＭＫ０８１２単独またはＯＣＡおよびＭＫ０８１２で治療したマウスでは観察されなかった。ＯＣＡで治療したマウスおよびＯＣＡ／ＭＫ０８１２で治療したマウスの間のＡＳＴの相違は、統計的に有意である。

【図8】図８Ａは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡが、肝臓酵素ＡＬＰの上昇と関連するが、ＭＶＣまたはＯＣＡおよびＭＶＣで治療したマウスではこうした上昇は見られなかったことを示す棒グラフである。ＯＣＡで治療したマウスおよびＯＣＡ／ＭＶＣで治療したマウスの間のＡＬＰの相違は、統計的に有意である。図８Ｂは、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、単独で投与したＯＣＡが肝臓酵素ＡＬＰの上昇と関連するが、ＭＫ０８１２で治療したマウスではこうした上昇は見られなかったことを示す棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

「Ｃ－Ｃケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）仲介性炎症性疾患」は、少なくとも部分的に、ＣＣＲ５軸（ＣＣＲ５のリガンド、例えばＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ ＸおよびＣＣＲ５受容体を含む）の異常な活性によって引き起こされる炎症により特徴付けられるか、またはその症状が少なくとも部分的にＣＣＲ５の阻害によって軽減されうる、疾患または状態を指す。ＣＣＲ５仲介性炎症性障害の例には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維性疾患（例えば肝線維症、腎線維症および肺線維症）および原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）が含まれる。「Ｃ－Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）仲介性炎症性疾患」は、少なくとも部分的に、ＣＣＲ２軸の異常な活性によって引き起こされる炎症により特徴付けられる、疾患または状態を指す。「ＣＣＲ５／ＣＣＲ２仲介性炎症性疾患」は、少なくとも部分的に、ＣＣＲ５軸および／またはＣＣＲ２軸の異常な活性によって引き起こされる炎症により特徴付けられる、疾患または状態を指す。

【0023】

ＦＸＲ仲介性疾患は、少なくとも部分的に、ＦＸＲの異常な活性によって引き起こされる疾患、例えばＮＡＳＨまたは原発性硬化性胆管炎を指す。
「ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニスト」は、ＣＣＲ５および／またはＣＣＲ２を阻害する化合物を意味する。

【0024】

「ＣＣＲ５アンタゴニスト」は、ＣＣＲ５を阻害する、マラビロク（ＭＶＣ）、ビクリビロクおよびセンチビロク（ｃｅｎｔｉｖｉｒｏｃ）を含む、高度に類似した種特異的アンタゴニストのファミリーを意味する。

【0025】

マラビロクは、現在、ＨＩＶ適応症の治療のため、Ｓｅｌｅｎｔｒｙの商標の下に、ファイザー、ニューヨーク州ニューヨークが認可を受けている。
ビクリビロクは、旧シェリング・プラウによって開発され、現在、Ｍｅｒｃｋ／ＭＳＤ、ニュージャージー州ケニルワースによって市販されている、ＣＣＲ５アンタゴニストである。

【0026】

セニクリビロクは、Ｔｏｂｉｒａ、サウスサンフランシスコ、ＣＡ９４０８０によって、ＮＡＳＨおよびＨＩＶの治療のために開発中である、ＣＣＲ５およびＣＣＲ２二重アンタゴニストである。

【0027】

ＣＣＲ２アンタゴニストは：ＭＬＮ－１２０２（ＡＢ）、ＣＣＸ－１４０、ＰＦ－４１３６３０９、ＪＮＪ－１７１６６８６４、ＡＺＤ－２４２３、ＩＮＣＢ－００３２８４、ＢＭＳ－７４１６７２、ＭＫ－０８１２またはＰＦ－０４６３４８１７を含む、ＣＣＲ２を阻害する、高度に類似した種特異的アンタゴニストのファミリーを意味する。

【0028】

ＦＸＲアゴニストには、オベチコール酸（ＯＣＡ）が含まれ、これは、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、４５０ Ｗ １５^ｔｈ ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ ５０５， ｆｌｏｏｒ ５， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １００１１によって原発性胆汁性胆管炎に関して認可された臨床段階化合物であり、ＯＣＡは、ＮＡＳＨに関して第３相臨床開発中である。やはり含まれるのは、Ｐｈｅｎｅｘ、ドイツ・ルートヴィヒスハーフェンによって開発下にあり、Ｇｉｌｅａｄ、カリフォルニア州フォレストシティが共同出資している、ＦＸＲアゴニストであるＰＸ１０４；およびＡｋａｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発され、Ａｌｌｅｒｇａｎ、カリフォルニア州アーバインが取得するはずのＡＫＮ－０８３である。

【0029】

本特許はまた、ＣＣＲ５、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／５アンタゴニスト、例えばマラビロクおよびビクリビロクおよびセニクリビロクの重水素化型も含む。これらの重水素化ＣＣＲ５、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／５アンタゴニストは、それぞれ、ＣＣＲ５、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／５アンタゴニストの対応する非重水素化型と類似の、ＣＣＲ５、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／５拮抗作用を通じた作用機構を有する。

【0030】

「有効量」は、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２仲介性炎症性疾患またはＦＸＲ仲介性疾患を有するヒト患者に投与した際に、望ましい療法効果を達成する、ＣＣＲ５アンタゴニストの量、ＣＣＲ２アンタゴニストの量またはＣＣＲ２／５アンタゴニストの量、およびＦＸＲアゴニストの量を指し、例えば異なるＣＣＲ５アンタゴニストが異なる用量で投与され：マラビロクに関しては、用量は、１００～３００ｍｇを１日２回、または２００～６００ｍｇを１日１回であり、ビクリビロクに関しては、用量は、５～５０ｍｇを１日１回であり、そしてセニクリビロクは、５０ｍｇ～４００ｍｇを１日１回であり、そしてＭＫ０８１２は２ｍｇ～５０ｍｇを１日１回または２回である。あるいは、有効量を決定するため、当業者は、認可された薬剤各々の製品ラベルを参照することも可能であり、すなわち、ＣＣＲ５アンタゴニストは、臨床的に認可された用量またはより低い用量で、例えば１日１回経口で、ＯＣＡと併用投与される。ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはビクリビロクを、単独で、またはＯＣＡとの固定用量併用で投与してもよい。また、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／５をターゲティングする剤を、単独で、またはＯＣＡとの固定用量併用で投与してもよい。

【0031】

１０ｍｇの出発用量または用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）用量のいずれかで投与される、臨床的に認可された１０ｍｇでのＯＣＡは、用量関連副作用と関連する。最も重大な副作用事象は、掻痒およびＨＤＬ減少である。プラセボ群の３８％に比較して、１０ｍｇ、１日１回および用量設定措置では、それぞれ、５６％および７０％の掻痒が報告された。重度の掻痒は、ＯＣＡを投与された患者のおよそ１９～２３％で報告された（７）。ＨＤＬの用量関連減少もまた報告された。ＣＣＲ５アンタゴニスト、またはＣＣＲ２アンタゴニストまたはＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストと併用すると、ＯＣＡを単独で投与した際に匹敵する有効性を達成するために、より少ない用量のＯＣＡしか必要とされないであろうと予期される。この場合、ＣＣＲ５アンタゴニストまたはＣＣＲ２アンタゴニストまたはＣＣＲ２／５アゴニストと併用した、２～１０ｍｇ、２～８ｍｇ、２～７ｍｇ、４～６ｍｇまたは５ｍｇまたは１０ｍｇ未満の用量のＯＣＡが、将来の臨床用量となるであろう。

【0032】

本明細書に引用されるすべての参考文献は、本明細書に援用される。

【実施例】

【0033】

本発明者らは、ＮＡＳＨおよび線維症が、真正糖尿病および高脂肪食餌の連続誘導によって誘導された、よく検証されたマウスモデルを利用している（１４）。第２日、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにストレプトゾシンを注射し、次いで第４週から第９週まで、高脂肪食餌で処置した。介入治療は、第５週に開始し、第９週まで続けた。第９週にこれらのマウスを安楽死させた。ＮＡＳＨおよびその続く疾患プロセスへの介入を、４５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口でのＣＣＲ５アンタゴニスト、マラビロク、および３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡ、１日１回を、単独でまたは併用してのいずれかで４週間投与することによって行った。

【0034】

図１Ａに示すように、ＣＣＲ５アンタゴニスト、マラビロクは、単独で、ＮＡＳスコアに限定された効果を有し、そしてＯＣＡは、単独で、ＮＡＳスコアの若干の減少のみを引き起こした。ＣＣＲ５アンタゴニストとＯＣＡの併用は、ＮＡＳスコアの有意な減少を導き、そしてＮＡＳスコアを減少させる際にいずれかの単一剤単独よりもより有効であった。非アルコール性脂肪性肝炎臨床研究ネットワークによるコンセンサスにしたがって、ＮＡＳスコアを決定した（１３）。

【0035】

図２Ａに示すように、ＣＣＲ５アンタゴニスト、マラビロクおよびＯＣＡの両方は、コラーゲン染色によって明らかであるように、線維症を減少させる際に有効であった（図２Ａ）。この証拠に基づき、マラビロクは、線維症を減少させる際に、ＯＣＡよりより有効である。ＣＣＲ５アンタゴニストとＯＣＡの併用は、線維症減少に対して、有意な効果を導いた。非アルコール性脂肪性肝炎臨床研究ネットワークによるコンセンサスにしたがって、線維症スコアを決定した（１３）。図３Ａに示すように、線維症に対する影響をまた、線維症スコアによっても定量化し、そしてマラビロクおよびＯＣＡの併用は、線維症スコアのおよそ８０％の減少を導いた。図４Ａに示すように、ＯＣＡおよびＭＶＣ単独の併用は、肝臓炎症の減少に関連したが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与した際に、より実質的な効果が観察された。図５Ａに示すように、ＭＶＣは肝細胞膨張スコアの減少と関連したが、ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与した際に、より実質的な効果が観察された。肝細胞膨張に対するＯＣＡの効果は最低限でしかないことが注目された。図６Ａに示すように、ＯＣＡは、脂肪肝の若干の減少と関連する一方、ＭＶＣでは脂肪肝に対して最低限の効果しか見られなかった。ＯＣＡおよびＭＣＶの両方を併用投与した際に、脂肪肝に対するより実質的な効果が得られた。ＭＫ０８１２のようなＣＣＲ２アンタゴニストを用いた際に、匹敵する結果が得られた（図３Ｂ～７Ｂ）。

【0036】

ＯＣＡ単独での治療は、前臨床動物研究において、臨床化学パラメータの変化（例えばＡＬＴ、ＡＳＴおよびＡＬＰの増加）、肝重量の増加および胆管過形成を生じ、そして推奨されるヒト用量に比較した安全性マージンはわずか２．３倍である（８）。肝臓毒性はまた、臨床試験でも報告され；１００患者曝露年（ＰＥＹ）あたりの、すべての深刻なおよびそうでなければ臨床的に重大な肝臓関連副作用および肝臓生化学試験における孤発性上昇に関する曝露調整罹患率は：プラセボ群での２．４％に比較して、１０ｍｇ群では５．２％、２５ｍｇ群では１９．８％、そして５０ｍｇ群では５４．５％であった（９）。本研究において、ＯＣＡでの治療は、ＡＳＴおよびＡＬＰ上昇を生じたが、この上昇は、ＭＶＣおよびＯＣＡの両方で治療したマウスでは観察されず（図７Ａ～８Ａ）、そしてＣＣＲ２アンタゴニストＭＫ０８１２で類似の知見が注目され、ＯＣＡによる望ましくない肝臓毒性は、ＭＶＣまたはＭＫ０８１２での同時治療によって、軽減されうることが示された。

【0037】

非特許引用
参考文献：

【0038】

【化1-1】

【0039】

【化1-2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】