特許 7180977 結晶性Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２マロン酸塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-21

(45)【発行日】2022-11-30

(54)【発明の名称】結晶性Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２マロン酸塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20221122BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221122BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221122BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61K31/4439

A61K45/00

A61P35/00

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2017539604

(86)(22)【出願日】2016-01-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-02-08

(86)【国際出願番号】 US2016015843

(87)【国際公開番号】W WO2016123581

(87)【国際公開日】2016-08-04

【審査請求日】2019-01-28

【審判番号】

【審判請求日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】62/110,446

(32)【優先日】2015-01-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514063906

【氏名又は名称】バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】デクレッセンゾ， ゲイリー

(72)【発明者】

【氏名】ウェルシュ， ディーン

(72)【発明者】

【氏名】セルボ， ジョン ジー．

(72)【発明者】

【氏名】アルバート， エカテリーナ ブイ．

(72)【発明者】

【氏名】リグスビー， エミリー エム．

【合議体】

【審判長】瀬良 聡機

【審判官】伊藤 佑一

【審判官】関 美祝

(56)【参考文献】

【文献】特表２００７－５３７２９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ編，最新 創薬化学 下巻，株式会社 テクノミック，１９９９年，ｐ．３４７－３６５

【文献】平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，ｐ．１７－２３、３７－４０、４５－５１、５７－６５

【文献】小嶌隆史，医薬品開発における結晶形選択の効率化を目指して，薬剤学，２００８年 ９月 １日，Ｖｏｌ．６８、Ｎｏ．５、ｐ．３４４－３４９

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C07D

ＣＡＰｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

３．０°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、式（Ｉ）：

【化14】

の化合物のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項2】

３．０°±０．２°および５．２°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項3】

５．２°±０．２°、８．０°±０．２°、および１０．９°±０．２°２θからなる群から選択される追加の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項4】

３．０±０．２、５．２±０．２、８．０±０．２、１０．９±０．２、１５．７±０．２、１８．４±０．２、２３．１±０．２、および２５．４±０．２においてＸＲＰＤ ２θ反射（°）を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項5】

以下の図７

【化16】

に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：

【化15】

の化合物のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項6】

１５７３±２．０、１５０４±２．０、１４７５±２．０、１２５３±２．０、１０３３±２．０、および８８３±２．０ｃｍ^－１における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項7】

以下の図８

【化17】

に示される通りのＩＲスペクトルを有する、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項8】

（ｉ）３．０°±０．２°、５．２°±０．２°、８．０°±０．２°、および１０．９°±０．２°２θにおける１または複数のピークを含むＸＲＰＤパターン；ならびに（ｉｉ）１５７３±２．０、１５０４±２．０、１４７５±２．０、１２５３±２．０、１０３３±２．０、および８８３±２．０ｃｍ^－１における１または複数のピークを含むＩＲスペクトルを有する、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項9】

１４２．１℃の開始温度を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項10】

以下の図９

【化18】

に示される通りのＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか一項に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項12】

がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置するための組成物であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載のマロン酸塩の形態Ａの結晶を含み、前記組成物は、前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項13】

前記対象が、哺乳動物である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１３に記載の組成物。

【請求項16】

前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤がさらに投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。

【請求項17】

請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置するためのものであり、前記対象に有効量の前記医薬組成物が投与されることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項18】

前記対象が、哺乳動物である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本特許出願は、２０１５年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１１０，４４６号に対する利益を主張し、これはその全体が本明細書において参考として援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＥＲＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な、結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩に関する。

【背景技術】

【0003】

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、成長、分化、遊走、増殖、およびアポトーシスを含む、多様な細胞過程を制御するシグナルを媒介する。１つのＭＡＰＫ経路である、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）によるシグナル伝達経路は、腫瘍において上方調節されていることがしばしば見出される。したがって、経路のメンバーは、がん治療の開発において、魅力的な遮断標的を表す（ＫｏｈｎｏおよびＰｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、２００６年）。例えば、米国特許第７，３５４，９３９Ｂ２はとりわけ、ＥＲＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有効な化合物について開示している。これらの化合物のうちの１つである４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドは、式（Ｉ）：

【化1】

に従う化合物である。

【0004】

医薬組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶性固体で製剤化されることが多い。ＡＰＩの特異的な結晶形態は、安定性および可溶性／バイオアベイラビリティーなどの特性に対して、著明な影響を及ぼしうる。不安定性および可溶性の特徴は、組成物を適切な保管寿命で製剤化する能力、または所望量の薬物を、所与の時間枠にわたり効果的に送達する能力を制限しうる。所望の物理的パラメータを達成するために使用される１つの戦略は塩の選択の実践である（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、２００６年）。
医薬組成物の製剤のための特性の改善を呈する４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの結晶形態に対する必要は満たされていない。本出願は、この必要および他の必要を満たすことを対象とする。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】米国特許第７，３５４，９３９号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の結晶形態を調製することができ、これが、特性の改善、例えば、驚くべき程度に改善された安定性および可溶性の特徴を呈することが発見された。

【0007】

したがって、本発明は、結晶性の塩である、式（Ｉ）：

【化2】

の化合物のマロン酸塩を提供する。

【0008】

本発明は、実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：

【化3】

の化合物のマロン酸塩も提供する。

【0009】

本発明は、約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。

【0010】

本発明は、実質的に図８に示される通りのＩＲスペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。

【0011】

本発明は、（ｉ）約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θにおける１または複数のピークを含むＸＲＰＤパターン；ならびに（ｉｉ）約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含むＩＲスペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。

【0012】

本発明は、約１４２．１℃の開始温度を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。

【0013】

本発明は、実質的に図９に示される通りのＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。

【0014】

本発明は、本発明の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。

【0015】

本発明は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、対象に有効量の本発明の結晶性化合物を投与するステップを含む方法も提供する。

【0016】

本発明は、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供する。

【0017】

本発明は、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドとを反応させるステップを含む方法も提供する。

【0018】

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様をさらに示すために組み入れられる。本発明は、本明細書で提示される具体的な実施形態についての詳細な記載と組み合わせて、これらの図面のうちの１または複数を参照することにより、よりよく理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基についての、透過モードで得たＸＲＰＤを示す図である。

【0020】

【図2】図２は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基についてのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す図である。

【0021】

【図3】図３は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基についてのＤＳＣサーモグラムを示す図である。

【0022】

【図4】図４は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃについての、透過モードで得たＸＲＰＤを示す図である。

【0023】

【図5】図５は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態ＣについてのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す図である。

【0024】

【図6】図６は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態ＣについてのＤＳＣサーモグラムを示す図である。

【0025】

【図7】図７は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについての、透過モードで得たＸＲＰＤを示す図である。

【0026】

【図8】図８は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態ＡについてのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す図である。

【0027】

【図9】図９は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを示す図である。

【0028】

【図10】図１０は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃ（「形態Ｃ」）およびマロン酸塩の形態Ａの可溶性を示す図である。図１０Ａ：ｐＨ １．６の空腹状態模倣胃液（ＦａＳＳＧＦ）中の可溶性を示す図である。図１０Ｂ：ｐＨ ６．５の空腹状態模倣腸液（ＦａＳＳＩＦ）中の可溶性を示す図である。

【0029】

【図11】図１１は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃ（「形態Ｃ」）およびマロン酸塩の形態Ａの薬物動態を示す図である。図１１Ａ：５ｍｇ／ｋｇの単回投与後における血漿薬物濃度を示す図である。図１１Ｂ：ｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物動態試験についての、曲線下面積および変動係数を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本発明は、結晶性の塩である、式（Ｉ）：

【化4】

の化合物のマロン酸塩を提供する。

【0031】

一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約３．０°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。

【0032】

一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約３．０および５．２°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。

【0033】

一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θからなる群から選択される特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。

【0034】

一部の実施形態では、本発明のマロン酸塩は、約３．０、５．２、８．０、１０．９、１５．７、１８．４、２３．１、および２５．４においてＸＲＰＤ ２θ反射（°）を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。

【0035】

本発明はまた、実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：

【化5】

の化合物のマロン酸塩を提供する。

【0036】

本発明はまた、約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を提供する。

【0037】

本発明はまた、実質的に図８に示される通りのＩＲスペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を提供する。

【0038】

本発明はまた、（ｉ）約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θにおける１または複数のピークを含むＸＲＰＤパターン；ならびに（ｉｉ）約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含むＩＲスペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を提供する。

【0039】

本発明はまた、約１４２．１℃の開始温度を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を提供する。

【0040】

本発明はまた、実質的に図９に示される通りのＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を提供する。

【0041】

本発明はまた、本発明の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0042】

本発明はまた、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の本発明の結晶性化合物を投与するステップを含む方法を提供する。

【0043】

一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。

【0044】

一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される。

【0045】

一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトである。

【0046】

一部の実施形態では、方法は、前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む。

【0047】

本発明はまた、がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

【0048】

一部の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。

【0049】

一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される。

【0050】

一部の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトである。

【0051】

一部の実施形態では、方法は、前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む。

【0052】

本発明はまた、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドとを反応させるステップを含む方法を提供する。

【0053】

一部の実施形態では、前記マロン酸と４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドとが、エタノールスラリー中で反応させられる。

【0054】

「固体形態」という用語は、しばしば、固体状態の材料のクラスまたは種類（ｔｙｐｅ）を指すように使用される。固体形態の１つの種類（ｋｉｎｄ）は、「多形」であり、これは、同じ化学式を有するが、固体状態の構造が異なる２つまたはそれ超の化合物を指す。塩は、多形でありうる。多形が元素である場合、これらを、同素体と称する。炭素は、グラファイト、ダイアモンドおよびバックミンスターフラーレンという、周知の同素体を有する。改善された可溶性、溶解速度、吸湿性、および安定性を含むがこれらに限定されない、学術的必要または商業的必要を満たす化合物を同定するために、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）などの分子化合物の多形が、しばしば、調製および研究される。

【0055】

他の固体形態として、塩を含む化合物の溶媒和物および水和物が挙げられる。溶媒和物とは、溶媒分子がＡＰＩなどの別の化合物と併せて結晶構造内に存在する化合物である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物と称される。溶媒和物および水和物は、定比であっても、不定比であってもよい。一水和物とは、単位セル内に、例えばＡＰＩに対して、定比的に、１つの水分子が存在する場合に使用される用語である。

【0056】

特定の固体形態の存在を同定するために、当業者は、解析のために形態についてのデータを収集するのに適する解析的技法を使用することが典型的である。例えば、固体形態の化学的識別は、しばしば、^１３Ｃ－ＮＭＲ分光分析または^１Ｈ－ＮＭＲ分光分析などの溶液状態法で決定することができ、このような技法はまた、水和物中または溶媒和物中における、それぞれ、水または溶媒などの「ゲスト」の定比性および存在の決定においても貴重でありうる。これらの分光分析法はまた、例えば、単位セル内に水または溶媒を伴わない固体形態（「無水物」と称することが多い）を、水和物または溶媒和物から区別するのにも使用することができる。

【0057】

溶液状態解析法は、物質としての固体状態についての情報をもたらさないので、例えば、固体状態法を使用して、無水物など固体形態の間を区別することができる。無水物および水和物を含め、固体形態について解析し特徴付けるのに使用しうる固体状態法の例は、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）、固体^１３Ｃ－ＮＭＲ、フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光分析を含む赤外（「ＩＲ」）分光分析、ラマン分光分析、ならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、融点法、および高温顕微鏡法などの熱的技法を含む。

【0058】

多形とは、同じ化学構造を共有するが、分子が固体内に充填される方式が異なる、結晶形態のサブセットである。解析データに基づき、多形を区別しようと試みる場合は、形態を特徴付けるデータを探索する。例えば、化合物の２つの多形（例えば、形態Ｉおよび形態ＩＩ）が存在する場合、形態ＩＩのパターンではそのようなピークが見られない角度において形態Ｉのパターンのピークを見出すとき、粉末Ｘ線回折ピークを使用して形態を特徴付けることができる。このような場合、形態Ｉについてのこの単一のピークは、形態Ｉを形態ＩＩから区別し、形態Ｉを特徴付けるようにさらに働くこともある。さらなる形態が存在する場合、同じ解析が、他の多形についてもまた行われる。こうして、他の多形に対して形態Ｉを特徴付けるために、他の多形の粉末Ｘ線回折パターンではそのようなピークが見られない角度における形態Ｉのピークを探索する。形態Ｉを他の既知の多形から区別するピークの集合または実際には単一のピークは、形態Ｉを特徴付けるのに使用しうるピークの集合である。例えば、２つのピークがある多形を特徴付ける場合、これら２つのピークを使用して、この多形の存在を同定し、したがって多形を特徴付けることができる。当業者は、多形を特徴付けるのに、同じ解析法を使用する複数の方法を含む、複数の方法がしばしば存在することを認識する。例えば、３つの粉末Ｘ線回折ピークが、多形を特徴付けることを見出しうる。多形を全回折パターンに至るまで、およびこれを含めて特徴付けるために、追加のピークも使用しうるが、必要ではない。全ディフラクトグラム内の全てのピークを使用して結晶形態を特徴付けることもできるが、代わりに、本明細書で開示されるように、状況に応じて、このデータのサブセットを使用してこのような結晶形態を特徴付けることもでき、そうすることが典型的でありうる。

【0059】

例えば、本明細書で使用される場合、「特徴的ピーク」とは、観察されたピークのサブセットであり、１つの結晶多形を別の結晶多形から区別するのに使用される。特徴的ピークは、観察されたどのピーク（存在する場合）が、±０．２°２θ以内までで、ある化合物の他の全ての既知の結晶多形に対して、その化合物の１つの結晶多形に存在するのかを評価することにより決定される。

【0060】

データを解析して無水物を水和物から区別する場合、例えば、２つの固体形態が、異なる化学構造を有する（一方は、単位セル内に水を有し、他方は有しない）という事実に依拠することができる。こうして、この特色だけを使用して化合物の形態を区別することができ、無水物のピーク（例えば、水和物内に存在しないもの、またはその逆）を同定することは必要でない場合がある。

【0061】

粉末Ｘ線回折パターンは、固体形態を特徴付けるのに使用される、最も一般に使用される固体状態解析法の一部である。粉末Ｘ線回折パターンとは、ｘ軸に回折角度である２θ（°）をとり、ｙ軸に強度をとる、ｘ－ｙグラフである。このプロット内のピークを使用して結晶固体形態を特徴付けることができる。ピーク強度は試料の配向に特に感受性であるため、データはｙ軸上のピーク強度よりむしろ、ｘ軸上のピーク位置で表されることが多い（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＬｅｅおよびＷｅｂ、２５５～２５７頁（２００３年）を参照されたい）。したがって、当業者は、固体形態を特徴付けるのに強度を使用しないことが典型的である。

【0062】

任意のデータ測定と同様に、粉末Ｘ線回折データにもばらつきが存在する。ピーク強度のばらつきに加えて、ｘ軸上のピーク位置にもまたばらつきが存在する。しかし、このばらつきは、特徴づけを目的としてピーク位置を報告する場合には典型的には考慮されうる。ｘ軸に沿ったピーク位置のこのようなばらつきは、いくつかの源に由来する。１つは、試料調製に出来する。異なる条件下で調製された同じ結晶材料の試料が、わずかに異なるディフラクトグラムをもたらす場合がある。粒子サイズ、水分含量、溶媒含量、および配向などの因子は全て、試料がＸ線を回折する仕方に影響を及ぼしうる。ばらつきの別の源は、機器パラメータに出来する。異なるＸ線機器は、異なるパラメータを使用して作動し、これらは、同じ結晶固体形態からわずかに異なる回折パターンをもたらしうる。同様に、異なるソフトウェアパッケージは、Ｘ線データを異なる形で処理し、これもまたばらつきをもたらす。医薬の技術分野の当業者には、ばらつきのこれらの源および他の源は公知である。

【0063】

ばらつきのこのような源に起因して、°２θ単位のピーク値（本明細書では、場合によって、「２θ反射（°）」と表される）の前に「約」という語を使用してＸ線回折ピークを記載することが一般的であり、これにより、状況に応じて、記載されたピーク値の０．１または０．２°２θ以内にデータを提示する。本発明の固体形態に対応する粉末Ｘ線回折データは、技術に習熟した研究者によって日常的に較正され操作されている機器で収集された。本発明では、ＸＲＰＤ値は、実施例１で記載される方法に従いＣｕ ＫαＸ線放射を使用して得ることが好ましい。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±０．２°２θより、±０．１°２θに近いことが期待され、実際、本明細書で使用される機器では、０．１未満となる可能性が高い。しかし、当業者により別の場所で使用される機器は、そのように維持されていない場合もあることを考慮して、例えば、本明細書に記載される全ての粉末Ｘ線回折ピークは、±０．２°２θの程度のばらつきで報告されており、本明細書で開示される場合はいつでもこのようなばらつきを伴って報告されていることが意図され、本明細書では、解析の出力がその名目値においてより高度な精度を示唆しうる場合であっても、小数点以下１桁の有効数字までで報告される。

【0064】

単結晶Ｘ線回折は、結晶内の原子および結合の位置についての三次元構造情報をもたらす。しかし、例えば、結晶サイズが不十分であること、または単結晶Ｘ線回折に十分な品質の結晶を調製することが困難であることのために、結晶から、このような構造を得ることが、常に可能または妥当であるわけではない。

【0065】

粉末Ｘ線回折データはまた、状況によって、結晶構造の結晶学的単位セルを決定するのにも使用することができる。これを行う方法は、「インデックス付け」と呼ばれる。インデックス付けとは、適切な粉末Ｘ線回折パターンにおけるピーク位置と符合する結晶学的単位セルのサイズおよび形状を決定するプロセスである。インデックス付けは、各ピークについて３つの単位セル長さ（ａ、ｂ、ｃ）、３つの単位セル角度（α、β、γ）、および３つのミラーインデックス標識（ｈ、ｋ、ｌ）の解をもたらす。長さは、オングストローム単位で報告することが典型的であり、角度は、度単位で報告することが典型的である。ミラーインデックス標識は、無単位の整数である。インデックス付けの成功は、試料が、１つの結晶相から構成され、したがって、結晶相の混合物ではないことを指し示す。

【0066】

ＩＲ分光分析、特に、ＦＴ－ＩＲは、粉末Ｘ線回折と併せて、またはこれとは別個に固体形態を特徴付けるのに使用しうる別の技法である。ＩＲスペクトルでは、吸収光を、グラフのｘ軸に「波数」（ｃｍ^－１）単位でプロットし、強度をｙ軸にとる。ＩＲピークの位置の変動もまた存在し、試料条件のほか、データの収集および処理に起因しうる。本明細書で報告されるＩＲスペクトルにおける典型的なばらつきは、±２．０ｃｍ^－１程度であるので、ＩＲピークに言及する場合の「約」という語の使用はこのばらつきを含むことを意味し、本明細書で開示される全てのＩＲピークは、このようなばらつきを伴って報告されていることが意図される。

【0067】

熱的方法は、固体形態を特徴付ける別の典型的な技法である。同じ化合物の異なる多形は、異なる温度で融解することが多い。したがって、キャピラリー融点法、ＤＳＣ、および高温顕微鏡法などの方法により単独で、または粉末Ｘ線回折、ＦＴ－ＩＲを含むＩＲ分光分析、もしくはこれらの両方などの技法と組み合わせて測定されるような、多形の融点は、多形または他の固体形態を特徴付けるために使用することができる。

【0068】

任意の解析法と同様に、融点の決定もまた、ばらつきを受ける。機器によるばらつきに加え、一般的なばらつきの源は、その融点が測定されている試料中の、他の固体形態または他の不純物の存在などの束一的特性に起因する。

【0069】

本明細書で使用される「～を処置する」、「～を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の対象を、その対象、例えば、患者における生理学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、プロセス、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの対象も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各対象において、かつ、どの対象においても、または対象集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。

【0070】

本明細書で使用される「～を改善する」、「～を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、対象における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。

【0071】

本明細書で使用される「対象」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）、家庭動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。

【0072】

がんは、固形がんおよび血液がんの両方を含む。固形がんの非限定的な例は、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫など）、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓外胆管がん、がんのユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞がん、眼がん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿路移行上皮がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍、および黒色腫など）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍を含む。

【0073】

血液がんの例は、成人／小児急性リンパ芽球性白血病、成人／小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病などの白血病、リンパ腫、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人／小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人／小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症のほか、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物など、他の増殖性障害を含むがこれらに限定されない。本発明に従い処置されうるがんの好ましいセットは、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんを含む。好ましくは、がんは、黒色腫である。

【0074】

本発明の方法は、任意選択で、がんを処置し、その影響を改善するために有効な少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することをさらに含みうる。追加の治療剤は、抗体またはその断片、化学療法剤、免疫療法剤、放射性核種、光活性治療剤、放射線増感剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。

【0075】

本発明のマロン酸塩形態および共処置療法で使用される抗がん剤は、対象に、最も適切であるとみなされるように同時にまたは異なる時点において投与されうる。本発明のマロン酸塩形態および他の抗がん剤を、異なる時点において、例えば、逐次的投与により投与する場合、本発明のマロン酸塩形態は、他の抗がん剤の前に対象に投与することができる。代替的に、他の抗がん剤は、マロン酸塩形態の前に対象に投与することができる。

【0076】

本明細書で使用される場合、「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、およびヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）を含む。例えばまた、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１９９４～１９９５年（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）；Ｋｕｂｙ， Ｊ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、３版、Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。

【0077】

本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む。

【0078】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」とは、本発明のマロン酸塩形態処置に適合性であり、がん細胞、またはがん細胞と関連するか、もしくはこれを支援する細胞に対する細胞傷害剤および／または細胞増殖抑制剤を使用する、任意の治療剤を意味する。好ましい実施形態では、化学療法剤とは、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、抗生剤、抗血管新生剤、血管破壊剤、分子標的剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される薬剤である。

【0079】

本明細書で使用される場合、「代謝拮抗剤」とは、正常な代謝の一環である細胞による化学物質の使用を低減または阻害する物質である。本発明に従う代謝拮抗剤またはそれらの類似体の非限定的な例は、抗葉酸剤、プリン阻害剤、ピリミジン阻害剤、およびこれらの組合せを含む。

【0080】

本明細書で使用される場合、「抗葉酸剤」とは、細胞による葉酸（ビタミンＢ９）の使用を変化させるか、低減するか、または阻害する物質である。抗葉酸剤の非限定的な例は、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0081】

本明細書で使用される場合、「プリン」とは、縮合した六員窒素含有環および五員窒素含有環を含有する化合物である。細胞の代謝に重要なプリンの非限定的な例は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキサンチンを含む。「プリン阻害剤」とは、細胞によるプリンの産生またはプリンの使用を変化させるか、低減するか、または抑制する物質である。プリン阻害剤の非限定的な例は、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒドロキシウレア（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、２－メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、６－メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルダラビン（Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）、ネララビン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、６－チオグアニン（Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ホロデシン（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、サパシタビン（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、アザチオプリン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0082】

本明細書で使用される場合、「ピリミジン」とは、六員窒素含有環を含有する化合物である。細胞の代謝に重要なピリミジンの非限定的な例は、ウラシル、チミン、シトシン、およびオロチン酸を含む。「ピリミジン阻害剤」とは、細胞によるピリミジンの産生またはピリミジンの使用を変化させるか、低減するか、または抑制する物質である。ピリミジン阻害剤の非限定的な例は、５－フルオロウラシル（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、テガフール（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、カペシタビン（ゼローダ）（Ｒｏｃｈｅ）、クラドリビン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、シタラビン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（エーザイ株式会社）、フロクスウリジン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、５－アザシチジン（Ｐｈａｒｍｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシフルリジン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、シアラビン（Ａｃｃｅｓｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トロキサシタビン（ＳＧＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラルチトレキセド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カルモフール（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、６－アザウラシル（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0083】

本発明の好ましい態様では、代謝拮抗剤は、５－フルオロウラシル（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、テガフール（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、カペシタビン（ゼローダ）（Ｒｏｃｈｅ）、クラドリビン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒドロキシウレア（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、２－メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、６－メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルダラビン（Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）、シタラビン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（エーザイ株式会社）、フロクスウリジン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ネララビン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、６－チオグアニン（Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５－アザシチジン（Ｐｈａｒｍｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシフルリジン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ホロデシン（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、サパシタビン（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、シアラビン（Ａｃｃｅｓｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トロキサシタビン（ＳＧＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラルチトレキセド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、カルモフール（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、アザチオプリン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、６－アザウラシル（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0084】

本明細書で使用される場合、「微小管阻害剤」とは、個別の微小管単位の重合または脱重合など、微小管の機能を破壊する物質である。本発明の一態様では、微小管阻害剤は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。本発明の微小管阻害剤はまた、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびこれらの組合せからなる群からも選択することができる。本発明に従う微小管阻害剤の非限定的な例は、ＢＴ－０６２（Ｂｉｏｔｅｓｔ）、ＨＭＮ－２１４（Ｄ．Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、エリブリンメシル酸塩（エーザイ株式会社）、ビンデシン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＥＣ－１０６９（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＥＣ－１４５６（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＥＣ－５３１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ビンタフォリド（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＧＴｘ－２３０（ＧＴｘ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、クロリブリン（Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｄ１３０２Ａ－マイタンシノイドコンジュゲート（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＩＭＧＮ－５２９（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ロルボツズマブメルタンシン（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＳＡＲ－３４１９（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＳＡＲ－５６６６５８（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＩＭＰ－０３１３８（Ｉｍｐａｃｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、トポテカン／ビンクリスチンの組合せ（ＬｉｐｏＣｕｒｅ）、ＢＰＨ－８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、フォスブレタブリントロメタミン（ＯＸｉＧＥＮＥ）、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（Ｐｆｉｚｅｒ）、ビンクリスチン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ビンフルニン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ビノレルビン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ＲＸ－２１１０１（Ｒｅｘａｈｎ）、カバジタキセル（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＴＡ－９５８４（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イキサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エポチロンＤ（Ｋｏｓａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＨＡＩアブラキサン、ＤＪ－９２７（第一三共株式会社）、ディスコデルモリド（ＣＡＳ番号１２７９４３－５３－７）、エリュテロビン（ＣＡＳ番号１７４５４５－７６－７）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0085】

本発明のＤＮＡ損傷剤として、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、インターカレート剤、およびＤＮＡ複製阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。

【0086】

本明細書で使用される場合、「アルキル化剤」とは、１または複数のアルキル基（Ｃ_ｎＨ_ｍ［式中、ｎおよびｍは、整数である］）を核酸に付加する物質である。本発明では、アルキル化剤は、窒素マスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミン、およびこれらの組合せからなる群から選択される。窒素マスタードの非限定的な例は、メクロレタミン（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、クロランブシル（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏ．）、ベンダムスチン（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、イホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、メルファラン（Ｌｉｇａｎｄ）、メルファランフルフェナミド（Ｏｎｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。ニトロソウレアの非限定的な例は、ストレプトゾシン（Ｔｅｖａ）、カルムスチン（エーザイ株式会社）、ロムスチン（Ｓａｎｏｆｉ）、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。スルホン酸アルキルの非限定的な例は、ブスルファン（Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。トリアジンの非限定的な例は、ダカルバジン（Ｂａｙｅｒ）、テモゾロミド（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。エチレンイミンの非限定的な例は、チオテパ（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アルトレタミン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ）、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。他のアルキル化剤として、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（Ａｃｃｅｓｓ）、Ａｃ－２２５ ＢＣ－８（Ａｃｔｉｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＬＦ－２１１１（Ａｌｆａｃｔ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）、トロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＭＤＸ－１２０３（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、チオウレイドブチロニトリル（ＣｅｌｌＣｅｕｔｉｘ）、ミトブロニトール（Ｃｈｉｎｏｉｎ）、ミトラクトール（Ｃｈｉｎｏｉｎ）、ニムスチン（第一三共株式会社）、グルフォスファミド（Ｅｌｅｉｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨｕＭａｘ－ＴＡＣとＰＢＤ ＡＤＣとの組合せ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＢＰ－Ｃ１（Ｍｅａｂｃｏ）、トレオスルファン（Ｍｅｄａｃ）、ニフルチモクス（Ｍｅｔｒｏｎｏｍｘ）、トシル酸インプロスルファン（田辺三菱製薬株式会社）、ラニムスチン（田辺三菱製薬株式会社）、ＮＤ－０１（ＮａｎｏＣａｒｒｉｅｒ）、ＨＨ－１（Ｎｏｒｄｉｃ Ｎａｎｏｖｅｃｔｏｒ）、２２Ｐ１Ｇ細胞とイホスファミドとの組合せ（Ｎｕｖｉｌｅｘ）、エストラムスチンリン酸エステル（Ｐｆｉｚｅｒ）、プレドニムスチン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ルルビネクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、アルトレアタミン（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ホテムスチン（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ネダプラチン（塩野義製薬株式会社）、ヘプタプラチン（Ｓｋ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、アパジコン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＧ－２０００（Ｓｐｉｒｏｇｅｎ）、ＴＬＫ－５８７４７（Ｔｅｌｉｋ）、ラロムスチン（Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、プロカルバジン（Ａｌｋｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0087】

本明細書で使用される場合、「白金ベースの薬剤」とは、金属である白金およびこのような物質の類似体を含有する抗がん物質である。白金は、任意の酸化状態でありうる。本発明の白金ベースの薬剤として、１，２－ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）誘導体、フェナントロイミダゾールＰｔ（ＩＩ）複合体、白金ＩＶ化合物、二核および三核白金化合物、デメチルカンタリジン組込み白金複合体、白金コンジュゲート化合物、シスプラチンナノ粒子およびポリマーミセル、立体障害白金複合体、オキサリプラチン（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ３４６４（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＺＤ０４７３（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、シスプラチン（日本化薬株式会社）、ＪＭ－１１（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＰＡＤ（シス－ジクロロビスシクロペンチルアミン白金（ＩＩ））、ＭＢＡ（（トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン）ビスブロモアセタト白金（ＩＩ））、ＰＨＭ（（１，２－シクロヘキサンジアミン）マロナト白金（ＩＩ））、ＳＨＰ（（１，２－シクロヘキサンジアミン）スルファト白金（ＩＩ））、ｎｅｏ－ＰＨＭ（（トランス－Ｒ，Ｒ－１，２－シクロヘキサンジアミン）マロナト白金（ＩＩ））、ｎｅｏ－ＳＨＰ（（トランス－Ｒ，Ｒ－１，２－シクロヘキサンジアミン）スルファト白金（ＩＩ））、ＪＭ－８２（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＰＹＰ（（１，２－シクロヘキサンジアミン）ビスピルバト白金（ＩＩ））、ＰＨＩＣ（（１，２－シクロヘキサンジアミン）イソシトラト白金（ＩＩ））、ＴＲＫ－７１０（（トランス－Ｒ，Ｒ－１，２－シクロヘキサンジアミン）［３－アセチル－５－メチル－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－フランジオナト］白金（ＩＩ））、ＢＯＰ（（１，２－シクロオクタンジアミン）ビスブロモアセタト白金（ＩＩ））、ＪＭ－４０（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、エンロプラチン（ＵｎｉｏｎＰｈａｒｍａ）、ゼニプラチン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＩ－９７３（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ロバプラチン（Ｚｅｎｔａｒｉｓ ＡＧ／Ｈａｉｎａｎ Ｔｉａｎｗａｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、シクロプラタム（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＷＡ２１１４Ｒ（ミボプラチン／ロバプラチン）（Ｃｈｅｍｂｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、ヘプタプラチン（ＳＫＩ２０５３Ｒ）（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＴＮＯ－６（スピロプラチン）（Ｈａｉｈａｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、オルマプラチン（テトラプラチン）（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＪＭ－９（イプロプラチン）（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ３６１０（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３００５（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３５７１（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３５３７（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、アロプラチン（Ｌ－ＮＤＤＰ）（ＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｔ－ＡＣＲＡＭＴＵ（｛［Ｐｔ（ｅｎ）Ｃｌ（ＡＣＲＡＭＴＵ－Ｓ）］（ＮＯ３）２（ｅｎ＝エタン－１，２－ジアミン，ＡＣＲＡＭＴＵ＝１－［２－（アクリジン－９－イルアミノ）エチル］－１，３－ジメチルチオウレア）｝）、シスプラチンロードリポソーム（ＬｉＰｌａｓｏｍｅｓ）、ＳＰＩ－０７７（Ａｌｚａ）、リポプラチン（Ｒｅｇｕｌｏｎ）、リポキサール（Ｒｅｇｕｌｏｎ）、カルボプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ネダプラチン（塩野義製薬株式会社）、ミリプラチン水和物（大日本住友製薬株式会社）、オルマプラチン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、エンロプラチン（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＩ９７３（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＰＥＧ化シスプラチン、ＰＥＧ化カルボプラチン、ＰＥＧ化オキサリプラチン、トランスプラチン（トランス－ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）；ｍｉｘｅｄＺ：トランス－［ＰｔＣｌ２｛Ｚ－ＨＮ＝Ｃ（ＯＭｅ）Ｍｅ｝（ＮＨ３）］）、ＣＤ－３７（エストラジオール－白金（ＩＩ）ハイブリッド分子）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、

【化6】

、ＡＨ４４（Ｋｏｍｅｄａら、２００６年；Ｈａｒｒｉｓら、２００５年；Ｑｕら、２００４年）、トリプラチンＮＣ（Ｈａｒｒｉｓら、２００５年；Ｑｕら、２００４年）、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（Ａｃｃｅｓｓ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

本明細書で使用される場合、「インターカレート剤」として、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例は、トポイソメラーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、「トポイソメラーゼ阻害剤」とは、トポイソメラーゼの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うトポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩ、トポイソメラーゼＩＩ、またはトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩの両方を阻害しうる。本発明に従うトポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン（Ａｌｃｈｅｍｉａ）、ＡＰＨ－０８０４（Ａｐｈｉｏｓ）、カンプトテシン（Ａｐｈｉｏｓ）、コシテカン（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、トポテカン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベロテカン塩酸塩（Ｃｈｏｎ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ）、フィルテカンペゴル（Ｅｎｚｏｎ）、ＨＮ－３０１８１Ａ（Ｈａｎｍｉ）、ｈＲＳ７－ＳＮ－３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ラベツズマブ－ＳＮ－３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、エチリノテカンペゴル（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＮＫ－０１２（日本化薬株式会社）、ＳＥＲ－２０３（Ｓｅｒｉｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シミテカン塩酸塩プロドラッグ（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨａｉＨｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ジマテカン（Ｓｉｇｍａ－Ｔａｕ）、ナミテカン（Ｓｉｇｍａ－Ｔａｕ）、ＳＮ－３８（Ｓｕｐｒａｔｅｋ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＬＣ－３８８塩酸塩（Ｔａｉｗａｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ラメラリンＤ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。本発明に従うＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、Ａｄｖａ－２７ａ（Ａｄｖａｎｏｍｉｃｓ）、ゾプタレリンドキソルビシン（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、バルルビシン（Ａｎｔｈｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラゾキサン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキソルビシン（Ａｖｅｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アムサクリン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エトポシドリン酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エトポシド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、デキスラゾキサン（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、シタラビン／ダウノルビシンの組合せ（Ｃｅｌａｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＰ７．１（ＣｅｌｌＡｃｔ Ｐｈａｒｍａ）、アルドキソルビシン（ＣｙｔＲｘ）、アムルビシン塩酸塩（大日本住友製薬株式会社）、ボサロキシン（大日本住友製薬株式会社）、ダウノルビシン（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ミラツズマブ／ドキソルビシンの組合せ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、アクラルビシン（協和発酵キリン株式会社）、ミトキサントロン（Ｍｅｄａ）、ピラルビシン（明治製薬株式会社）、エピルビシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、テニポシド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｆ－１４５１２（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、エリプチニウム酢酸塩（Ｓａｎｏｆｉ）、ゾルビシン（Ｓａｎｏｆｉ）、デキスラゾキサン（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ソブゾキサン（全薬工業株式会社）、イダルビシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＨＵ－３３１（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、アウリントリカルボン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0090】

本発明に従う化学療法用抗生剤として、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

本明細書で使用される場合、「抗血管新生剤」とは、既存の血管からの新生血管の形成を防止するか、または遅延させる任意の化合物を意味する。本発明では、抗血管新生剤の例は、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ（アバスチン）、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンディン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制性ステロイドおよびヘパリン、軟骨由来血管新生阻害性因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、プロラクチン、α_ｖβ_３阻害剤、リノミド、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ、アミノステロール、コルチゾン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生性ｓｉＲＮＡ、補体系の阻害剤、血管破壊剤、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好ましくは、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。

【0092】

本発明のＶＥＧＦＲアンタゴニストとして、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、バタラニブ、セマキサニブ、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＺＤ２１７１、ＡＥＥ７８８、ＭＦ１／ＭＣ－１８Ｆ１、ＤＣ１０１／ＩＭＣ－１Ｃ１１、ラムシルマブ、およびモテサニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＶＥＧＦＲアンタゴニストとしてまた、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ、アフリベルセプト、２Ｃ３、ｒ８４、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ、およびラニビズマブが挙げられうる。

【0093】

本発明の血管新生抑制性ステロイドは、血管新生もしくは新血管形成を阻害、軽減、防止するか、または病理学的血管形成の退縮を引き起こす任意のステロイドを含む。本発明の血管新生抑制性ステロイドとして、欧州出願第ＥＰ１２３６４７１Ａ２号において開示されているもののほか、米国特許第４，５９９，３３１号において開示されている２０置換ステロイド、米国特許第４，７７１，０４２号において開示されている２１ヒドロキシステロイド、国際出願第ＷＯ１９８７／０２６７２号において開示されているＣ１１官能化ステロイド、６α－フルオロ１７α，２１－ジヒドロキシ－１６α－メチルプレグナ－４，９（１１）－ジエン－３，２０－ジオン２１－アセテート、６α－フルオロ－１７α，２１－ジヒドロキシ－１６β－メチルプレグナ－４，９（１１）－ジエン－３，２０－ジオン、６α－フルオロ－１７α，２１－ジヒドロキシ－１６β－メチルプレグナ－４，９（１１）－ジエン－３，２０－ジオン２１－ホスホノオキシ、およびこれらの薬学的に許容される塩、ヒドロコルチゾン、テトラヒドロコルチゾール、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、１１α－エピヒドロコルチゾン、コルテキソロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、コルチゾン２１－アセテート、ヒドロコルチゾン２１－ホスフェート、１７α－ヒドロキシ－６α－メチルプレグナ－４－エン－３，２０－ジオン１７－アセテート、６α－フルオロ－１７α，２１－ジヒドロキシ－１６α－メチルプレグナ－４，９（１１）－ジエン－３，２０－ジオン、およびΔ９（１１）－エチアン酸エステル（全て国際出願第ＷＯ１９９０／０１５８１６Ａ１号に開示されている）が挙げられる。

【0094】

軟骨由来血管新生阻害因子として、ペプチドのトロポニンおよびコンドロモジュリンＩが挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

本発明のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、マリマスタットおよびＳＣ９０３などのスクシニルヒドロキサメート、ＣＧＳ２７０２３Ａなどのスルホンアミドヒドロキサメート、ホスフィンアミドヒドロキサメート、ＢＡＹ１２－９５６６などのカルボキシレート阻害剤、化合物Ｂなどのチオール阻害剤、アミノメチルベンズイミダゾール類似体、レガセピンなどのペプチド、ならびにミノサイクリンなどのテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

αｖβ３阻害剤として、ＩＳ２０Ｉ、Ｐ１１ペプチド、ＥＭＤ８５１８９および６６２０３、ＲＧＤペプチド、Ｓ ３６５７８－２などのＲＧＤ模倣体、エキスタチン、二量体の細胞外ドメインを標的とするＶｉｔａｘｉｎなどのαｖβ３インテグリンに対する抗体または抗体断片、シレンギチド、ならびにＳ２４７などのペプチド模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

抗血管新生性ｓｉＲＮＡとして、血管新生時に上方調節されるｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ、任意選択で、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのｍＲＮＡを標的とするＰＥＧ化ｓｉＲＮＡ、ならびにＵＰＲ（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）－ＩＲＥ１α、ＸＢＰ－１およびＡＴＦ６のｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。加えて、最小で、２１ヌクレオチドの長さのｓｉＲＮＡは、標的配列に関わらず新血管形成を抑制することが示されており（Ｋｌｅｉｎｍａｎら、２００８年）、本発明の抗血管新生性ｓｉＲＮＡに含まれうる。

【0098】

補体系の阻害剤として、修飾された天然の補体成分、例えば、可溶性１型補体受容体、長い相同性リピートＡを欠く可溶性１型補体受容体、可溶性１型補体受容体－シアリルルイスｘ、２型補体受容体、可溶性崩壊促進因子、可溶性膜補因子タンパク質、可溶性ＣＤ５９、崩壊促進因子－ＣＤ５９ハイブリッド体、膜補因子タンパク質－崩壊促進因子ハイブリッド体、Ｃ１阻害剤、およびＣ１ｑ受容体、抗Ｃ５モノクローナル抗体および抗Ｃ５単鎖Ｆｖなどの補体阻害性抗体、Ｃ５ａ受容体を標的とするアンタゴニスト性ペプチドおよび類似体などの補体活性化の合成阻害剤、ならびにヘパリンおよび関連するグリコサミノグリカン化合物など、補体活性化を遮断する天然に存在する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。Ｍａｋｒｉｄｅｓ（Ｍａｋｒｉｄｅｓ、１９９８年）により、追加の補体系の阻害剤が開示されている。

【0099】

本明細書で使用される場合、用語「血管破壊剤」とは、既存の血管系、例えば、腫瘍血管系を標的とし、前記血管系を損傷もしくは破壊し、そして／または腫瘍中心壊死を引き起こす、任意の化合物を意味する。本発明では、血管破壊剤の例は、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＶＥ８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＣＮ１０５（Ｂｉｏｎｏｍｉｃｓ）、ＢＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ＣＡ－４－Ｐ（ＯｘｉＧｅｎｅ）、ＣＡ－１－Ｐ（ＯｘｉＧｅｎｅ）、ＣＹＴ９９７（Ｃｙｔｏｐｉａ）、ＭＰＣ－６８２７（Ｍｙｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＮ－０２９（ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ）、ＮＰＩ－２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ）、Ｏｘｉ４５０３（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＴＺＴ－１０２７（第一製薬株式会社）、ＺＤ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。

【0100】

本明細書で使用される場合、「分子標的剤」とは、対象に投与されると、単一の分子または分子群、好ましくは、腫瘍の成長および進行に関与する単一の分子または分子群の機能に干渉する物質である。本発明の分子標的剤の非限定的な例は、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現および他の細胞機能のモジュレーター、免疫系モジュレーター、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ならびにこれらの組合せを含む。

【0101】

本明細書で使用される場合、「シグナル伝達阻害剤」とは、細胞外シグナル伝達分子が、細胞表面受容体を活性化させる場合などにおける細胞間のコミュニケーションを破壊する物質である。本発明のシグナル伝達阻害剤の非限定的な例は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤、上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦＲｉ）、ＥＲＫ阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴｏｒ）阻害剤、ホスホイノシタイド３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）、およびＲａｓ阻害剤を含む。

【0102】

本明細書で使用される場合、「未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＡＬＫに結合することにより、ＡＬＫと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＡＬＫの発現または活性を低下させる物質である。本発明の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤の非限定的な例は、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＣＨ５４２４８０２（日本、東京、中外製薬株式会社）、ＧＳＫ１８３８７０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、Ｃｈｕｇａｉ １３ｄ（日本、東京、中外製薬株式会社）、ＣＥＰ２８１２２（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｉｓｒａｅｌ）、ＡＰ２６１１３（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ ３０（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｉｓｒａｅｌ）、Ｘ－３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、Ａｍｇｅｎ ３６（Ａｍｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳＰ３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈｂｒｏｏｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＡｍｇｅｎ ４９（Ａｍｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0103】

本明細書で使用される場合、本発明の「Ｂ－Ｒａｆ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、Ｂ－Ｒａｆに結合することによりＢ－Ｒａｆと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）Ｂ－Ｒａｆの発現または活性を低下させる物質である。Ｂ－Ｒａｆ阻害剤は、それぞれの結合方式により２種類に分類することができる。本明細書で使用される場合、「１型」Ｂ－Ｒａｆ阻害剤とは、その活性コンフォメーションにあるキナーゼのＡＴＰ結合性部位を標的とする阻害剤である。「２型」Ｂ－Ｒａｆ阻害剤とは、キナーゼの不活性コンフォメーションに優先的に結合する阻害剤である。本発明の１型Ｂ－Ｒａｆ阻害剤の非限定的な例は、

【化7-1】

【化7-2】

ダブラフェニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＤＣ－０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ－７７９４５０ Ｂ－Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ－５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ－６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、１型ＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0104】

本発明の２型Ｂ－Ｒａｆ阻害剤の非限定的な例は、

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

【化8-4】

【化8-5】

【化8-6】

ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＺＭ－３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0105】

他のＢ－Ｒａｆ阻害剤として、これらに限定されないが、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ－０２４（Ａｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ－７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ－７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ－２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ－０２４（ＭＬＮ ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ ＆ Ｔａｋｅｄａ）、ｂ－ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ ｓｉＲＮＡ ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ））、ＤＰ－４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ－９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ５０７４（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ－８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ－２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ－３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ－２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ－２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0106】

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＥＧＦＲに結合することによりＥＧＦＲと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＥＧＦＲの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例は、（＋）－アエロプリシニン－１（ＣＡＳ番号２８６５６－９１－９）、３－（４－イソプロピルベンジリデニル）－インドリン－２－オン、ＡＢＴ－８０６（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＣ－４８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アファチニブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＧ １４７８（ＣＡＳ番号１５３４３６－５３－４）、ＡＧ ４９４（ＣＡＳ番号１３３５５０－３５－３）、ＡＧ ５５５（ＣＡＳ番号１３３５５０－３４－２）、ＡＧ ５５６（ＣＡＳ番号１３３５５０－４１－１）、ＡＧ ８２５（ＣＡＳ番号１４９０９２－５０－２）、ＡＧ－４９０（ＣＡＳ番号１３４０３６－５２－５）、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＰ－２６１１３（Ａｒｉａｄ）、ＡＲＲＹ３３４５４３（ＣＡＳ番号８４５２７２－２１－１）、ＡＳＴ １３０６（ＣＡＳ番号８９７３８３－６２－９）、ＡＶＬ－３０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＺＤ８９３１（ＣＡＳ番号８４８９４２－６１－０）、ＢＩＢＵ １３６１（ＣＡＳ番号７９３７２６－８４－８）、ＢＩＢＸ １３８２（ＣＡＳ番号１９６６１２－９３－８）、ＢＭＳ－６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＰＩＱ－Ｉ（ＣＡＳ番号１７４７０９－３０－９）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、セツキシマブ（Ａｃｔａｖｉｓ）、シパチニブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＬ－３８７，７８５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、化合物５６（ＣＡＳ番号１７１７４５－１３－４）、ＣＴＸ－０２３（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＵＤＣ－１０１（Ｃｕｒｉｓ）、ダコミチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＡＰＨ（ＣＡＳ番号１４５９１５－５８－８）、ダフネチン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ドビチニブ乳酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＣＡＳ番号８７９１２７－０７－８）、エピチニブ（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、エルブスタチン類似体（ＣＡＳ番号６３１７７－５７－１）、エルロチニブ（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ゲフィチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＴ－ＭＡＢ ５．２－ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ）、ＧＷ ５８３３４０（ＣＡＳ番号３８８０８２－８１－３）、ＧＷ２９７４（ＣＡＳ番号２０２２７２－６８－２）、ＨＤＳ ０２９（ＣＡＳ番号８８１００１－１９－０）、ヒペリシン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、イコチニブ塩酸塩（Ｂｅｔａｐｈａｒｍａ）、ＪＮＪ－２６４８３３２７（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＪＮＪ－２８８７１０６３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＫＤ－０２０（Ｋａｄｍｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラパチニブジトシレート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ラベンダスチンＡ（Ｓｉｇｍａ）、ラベンダスチンＣ（Ｓｉｇｍａ）、ＬＹ－３０１６８５９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＥＨＤ－７９４５Ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＭＭ－１５１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、ＭＴ－０６２（Ｍｅｄｉｓｙｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ネシツムマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ネラチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ニモツズマブ（Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ＮＴ－００４（ＮｅｗＧｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、パニツムマブ（ｐａｎｔｉｕｍｕｍａｂ）（Ａｍｇｅｎ）、ＰＤ １５３０３５（ＣＡＳ番号１５３４３６－５４－５）、ＰＤ １６１５７０（ＣＡＳ番号１９２７０５－８０－９）、ＰＤ １６８３９３、ＰＤ １７４２６５（ＣＡＳ番号２１６１６３－５３－０）、ピロチニブ（Ｓｉｈｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ポジオチニブ（Ｈａｎｍｉ）、ＰＰ ３（ＣＡＳ番号５３３４－３０－５）、ＰＲ－６１０（Ｐｒｏａｃｔａ）、パイロチニブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＲＧ－１３０２２（ＣＡＳ番号１３６８３１－４８－６）、リンドペピムト（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＰＩ－１（ＣＡＳ番号２６９７３０－０３－２）、Ｓ－２２２６１１（塩野義製薬株式会社）、ＴＡＫ ２８５（ＣＡＳ番号８７１０２６－４４－７）、ＴＡＳ－２９１３（大鵬薬品工業株式会社）、セリアチニブ（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、チルホスチン４７（ＲＧ－５０８６４、ＡＧ－２１３）（ＣＡＳ番号１１８４０９－６０－２）、チルホスチン５１（ＣＡＳ番号１２２５２０－９０－５）、チルホスチンＡＧ １４７８（ＣＡＳ番号１７５１７８－８２－２）、チルホスチンＡＧ １８３（ＣＡＳ番号１２６４３３－０７－６）、チルホスチンＡＧ ５２８（ＣＡＳ番号１３３５５０－４９－９）、チルホスチンＡＧ ９９（ＣＡＳ番号１１８４０９－５９－９）、チルホスチンＢ４２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、チルホスチンＢ４４（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、チルホスチンＲＧ １４６２０（ＣＡＳ番号１３６８３１－４９－７）、バンデタニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バルリチニブ（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＺ ３１４６（ＣＡＳ番号１２１４２６５－５６－１）、ＷＺ ４００２（ＣＡＳ番号１２１３２６９－２３－８）、ＷＺ８０４０（ＣＡＳ番号１２１４２６５－５７－２）、ＸＬ－６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｚ－６５０（ＨＥＣ Ｐｈａｒｍ）、ＺＭ ３２３８８１（ＣＡＳ番号３２４０７７－３０－７）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤は、パニツムマブ、エルロチニブ、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0107】

上記の通り、本発明のマロン酸塩は、ＥＲＫ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ＥＲＫ阻害剤」とは、（ｉ）ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を含むＥＲＫと、例えばＥＲＫに結合することにより直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＥＲＫタンパク質キナーゼの発現または活性を低下させる物質である。したがって、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＥＲＫの上流に作用する阻害剤は、本発明に従うＥＲＫ阻害剤ではない。本発明のマロン酸塩は、例えば、ＡＥＺＳ－１３１（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ－１３６（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣＨ－７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＳＣＨ－７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＳＣＨ－９００３５３（ＭＫ－８３５３）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられる他のＥＲＫ阻害剤と併せて、組合せ治療として投与することができる。

【0108】

本明細書で使用される場合、「Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼに結合することによりＪａｎｕｓキナーゼと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）Ｊａｎｕｓキナーゼの発現または活性を低下させる物質である。本発明のＪａｎｕｓキナーゼとして、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、およびＪａｋ３が挙げられる。本発明のＪａｎｕｓキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、ルキソリチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、バリシチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、トファシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＶＸ－５０９（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、ＧＬＰＧ０６３４（Ｇａｌａｐａｇｏｓ ＮＶ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＣＥＰ－３３７７９（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｓｒａｅｌ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0109】

本明細書で使用される場合、「ＭＥＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＭＥＫに結合することによりＭＥＫと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低下させる物質である。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＭＥＫの上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＭＥＫ阻害剤ではない。ＭＥＫ阻害剤は、阻害剤が、ＡＴＰと競合するのかどうかに応じて、２つの種類へと分類することができる。本明細書で使用される場合、「１型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合する阻害剤である。「２型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合しない阻害剤である。本発明に従う１型ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、１型ＭＥＫ阻害剤は、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）またはその薬学的に許容される塩である。本発明に従う２型ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ－１４２８８６（６－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニルアミノ）－７－フルオロ－３－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－ヒドロキシ－エトキシ）－アミド）（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ－４３８１６２（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ－１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ ０９８０５９（２－（２’－アミノ－３’－メトキシフェニル）－オキサナフタレン－４－オン）、ＰＤ １８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ－７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４－ジアミノ－２，３－ジシアノ－１，４－ビス（２－アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、２型ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。他のＭＥＫ阻害剤として、これらに限定されないが、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ－１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ－７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＢＩ－８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ－６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ－０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ－０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ－５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せが挙げられる。

【0110】

本明細書で使用される場合、「ｍＴＯＲ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ｍＴＯＲに結合することによりｍＴＯＲと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ｍＴＯＲの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例は、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス－ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ－１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ－１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ－Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ－Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ－Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ－７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ－５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ－０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ－０９８０（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＰｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ－２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ－３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ－７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ－３０２３４１４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ－１２８（武田薬品工業株式会社）、ＧＤＣ－００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ－７４２３（第一三共株式会社）、ＤＳ－３０７８（第一三共株式会社）、ＣＣ－１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ－１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ－２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ－４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ－４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ－０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ－５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ－４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ－３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ－３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ－３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ－０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ－１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ－ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ－２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ－６００（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ－３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ－６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ－２２０（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ－５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ－３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ－０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ－２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびＡＢＴＬ－０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む。

【0111】

本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」とは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、またはＡｋｔなどの下流のタンパク質の発現または活性を低下させる物質である。ＰＩ３Ｋは、活性化すると、イノシトールリン脂質内のイノシトール環の３’－ＯＨ基をリン酸化して、第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸（ＰＩ－３，４，５－Ｐ（３））を発生させる。Ａｋｔは、リン脂質と相互作用し、これにより、Ａｋｔは内膜へと移行し、そこで、リン酸化され、活性化する。活性化したＡｋｔは、細胞の生存、細胞周期の進行、および細胞の成長の調節に関与する多数の基質の機能をモジュレートする。

【0112】

本発明に従うＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、Ａ－６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５－７３－２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ－３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ－０４１１６４（５－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチレン－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＳ－６０４８５０（５－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチレン）－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＳ－６０５２４０（５－キノキシリン－６－メチレン－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１－００－１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ－２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７－９６－５）、ＣＡＬ－１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ－１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ－２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７－０９－３、ＣＡＳ番号：６８１２８１－８８－９、ＣＡＳ番号：７５７４７－１４－７、ＣＡＳ番号：９２５６８１－４１－０、ＣＡＳ番号：９８５１０－８０－６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９－６１－６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７－６７－１）、ＣＨＲ－４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９－５９－３）、ＧＳ－１１０１（ＣＡＬ－１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４－７６－０）、Ｈ－８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３－８５－０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ－１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ－４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ－４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ－１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８－９８－０）、ミルテホシン、ＭＫ－２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０－１３－２）、ＭＬ－９（ＣＡＳ番号：１０５６３７－５０－１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ－１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ－４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１－５７－１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ－４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ－５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３－アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３－デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３－デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ－１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３－デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ－２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３－デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３－デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３－ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３－ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３－ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ－１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ－１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ－９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８－１２－４）、ＳＣ－１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ－１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ－５、ＳＨ－６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００－１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ－３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ－４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤は、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）またはその薬学的に許容される塩である。

【0113】

本明細書で使用される場合、「ＲＡＳ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＳに結合することにより、ＲＡＳと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＲＡＳの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うＲＡＳ阻害剤の非限定的な例は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブおよびロナファルニブなど）、ファルネシル基含有低分子（例えば、サリラシブおよびＴＬＮ－４６０１など）、Ｍａｕｒｅｒ（Ｍａｕｒｅｒら、２０１２年）に記載されているようなＤＣＡＩ、Ｓｈｉｍａ（Ｓｈｉｍａら、２０１３年）に記載されているようなＫｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２、およびＨＢＳ３（Ｐａｔｇｉｒｉら、２０１１年）、およびＡＩＫ－４（Ａｌｌｉｎｋｙ）、これらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらの組合せを含む。

【0114】

本明細書で使用される場合、「遺伝子発現」とは、ＤＮＡからの情報が、ポリペプチドの形成において使用されるプロセスである。「遺伝子発現および他の細胞機能のモジュレーター」とは、遺伝子発現および細胞の他の働きに影響を及ぼす物質である。このようなモジュレーターの非限定的な例は、ホルモン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、およびポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を含む。

【0115】

本発明では、「ホルモン」は、身体の一部分における細胞により放出される物質であって、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質である。本発明に従うホルモンの非限定的な例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。

【0116】

一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。本発明に従うホルモン干渉化合物の非限定的な例は、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））を含む。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。

【0117】

本明細書で使用される場合、「ＨＤＡＣ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＨＤＡＣに結合することにより、ＨＤＡＣと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＨＤＡＣの発現または活性を低下させる物質である。本発明に従うＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例は、４ＳＣ－２０１（４ＳＣ ＡＧ）、４ＳＣ－２０２（武田薬品工業株式会社）、アベキシノスタット（Ｃｅｌｅｒａ）、ＡＮ－１（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、アピシジン（Ａｐｉｃｉｄｉｎｅ）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＡＲ－４２（Ａｒｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＱ－７００ＲＰ（ＡｒＱｕｌｅ）、Ａｖｕｇａｎｅ（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、アゼライック－１－ヒドロキサメート－９－アニリド（ＡＡＨＡ）、ベリノスタット（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ブチレート（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＧ－１２５５（Ｅｒｒａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ－１５２１（Ｅｒｒａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ－２００７４５（ＣｒｙｓｔａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、キダミド（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＨＲ－３９９６（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＲＡ－０２４７８１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、ＣＳ－３１５８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＵ－９０３（Ｃｕｒｉｓ）、ＤＡＣ－６０（Ｇｅｎｅｘｔｒａ）、エンチノスタット（Ｂａｙｅｒ）、ヒアルロン酸酪酸エステル（ＨＡ－Ｂｕｔ）、ＩＫＨ－０２（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＫＨ－３５（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＴＦ－２３５７（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＩＴＦ－Ａ（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＪＮＪ－１６２４１１９９（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＫＡ－００１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＡＲ－３０００（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ－５１５０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＤ－５１７０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－２７８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－２９８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－３１９（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－７２２（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ｍ－カルボキシケイ皮酸ビス－ヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）、ＭＧ－２８５６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－３２９０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－４２３０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－４９１５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－５０２６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧＣＤ－０１０３（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ Ｉｎｃ．）、モセチノスタット（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＳ－２７－２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＮＢＭ－ＨＤ－１（ＮａｔｕｒｅＷｉｓｅ）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＣＩＤ－４６８１－Ｓ－０１（Ｏｒｃｈｉｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オキサムフラチン（（２Ｅ）－５－［３－［（フェニルスルホニル）アミノールフェニル］－ペンタ－２－エン－４－イノヒドロキサム酸）、パノビノスタット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＣＩ－３４０５１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、フェニルブチレート（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ピバロイルオキシメチルブチレート（ＡＮ－９、Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ピバネックス（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、プラシノスタット（ＳＢＩＯ）、ＰＸ－１１７７９４（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、ＰＸＤ－１１８４９０（ＬＥＯ－８０１４０）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、ピロキサミド（スベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）、レスミノスタット（武田薬品工業株式会社）、ＲＧ－２８３３（ＲｅｐｌｉＧｅｎ）、リコリノスタット（Ａｃｅｔｙｌｏｎ）、ロミデプシン（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＳＢ－１３０４（Ｓ^＊ＢＩＯ）、ＳＢ－１３５４（Ｓ^＊ＢＩＯ）、ＳＢ－６２３（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－６２４（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－６３９（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－９３９（Ｓ^＊ＢＩＯ）、スクリプタイド（Ｎ－ヒドロキシ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－ベンズ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－ヘキサン アミド）、ＳＫ－７０４１（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＳＫ－７０６８（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、スルホンアミドヒドロキサム酸、トリブチリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（ＶＰＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＦ－２７０８２Ｂ（藤沢薬品工業株式会社）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシン、その薬学的に許容される塩、およびその組合せである。

【0118】

本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ」とは、細胞周期を調節するタンパク質キナーゼのファミリーである。公知のＣＤＫは、ｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｋｄ３、ｃｋｄ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９、ｃｄｋ１０、およびｃｄｋ１１を含む。「ＣＤＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＣＤＫに結合することにより、ＣＤＫと直接相互作用し、（ｉｉ）ＣＤＫの発現またはＣＤＫの活性を低下させる物質である。本発明に従うＣＤＫ阻害剤の非限定的な例としては、２－ヒドロキシボヘミン、３－ＡＴＡ、５－ヨード－インジルビン－３’－モノキシム、９－シアノパウロン、アロイシンＡ、アルステルパウロン２－シアノエチル、アルボシジブ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＡＭ－５９９２（Ａｍｇｅｎ）、アミノプルバラノールＡ、アルシリアフラビンＡ、ＡＴ－７５１９（Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＤ ５４３８（ＣＡＳ番号：６０２３０６－２９－６）、ＢＭＳ－２６５２４６（ＣＡＳ番号：５８２３１５－７２－８）、ＢＳ－１８１（ＣＡＳ番号：１０９２４４３－５２－１）、ブチロラクトンＩ（ＣＡＳ番号：８７４１４－４９－１）、Ｃｄｋ／Ｃｒｋ阻害剤（ＣＡＳ番号：７８４２１１－０９－２）、Ｃｄｋ１／５阻害剤（ＣＡＳ番号：４０２５４－９０－８）、Ｃｄｋ２阻害剤ＩＩ（ＣＡＳ番号：２２２０３５－１３－４）、Ｃｄｋ２阻害剤ＩＶ、ＮＵ６１４０（ＣＡＳ番号：４４４７２３－１３－１）、Ｃｄｋ４阻害剤（ＣＡＳ番号：５４６１０２－６０－７）、Ｃｄｋ４阻害剤ＩＩＩ（ＣＡＳ番号：２６５３１２－５５－８）、Ｃｄｋ４／６阻害剤ＩＶ（ＣＡＳ番号：３５９８８６－８４－３）、Ｃｄｋ９阻害剤ＩＩ（ＣＡＳ番号：１４０６５１－１８－９）、ＣＧＰ ７４５１４Ａ、ＣＲ８、ＣＹＣ－０６５（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ジナシクリブ（Ｌｉｇａｎｄ）、（Ｒ）－ＤＲＦ０５３二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０５６０１６－０６－８）、ファスカプリシン、フラボピリドール、ヒグロリジン、インジルビン、ＬＥＥ－０１１（Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ－２８３５２１９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ミルシクリブマレイン酸塩（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＭ－Ｄ３７Ｋ（Ｍａｘｗｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｎ９－イソプロピル－オロモウシン、ＮＳＣ ６２５９８７（ＣＡＳ番号：１４１９９２－４７－４）、ＮＵ２０５８（ＣＡＳ番号：１６１０５８－８３－９）、ＮＵ６１０２（ＣＡＳ番号：４４４７２２－９５－６）、オロモウシン、ＯＮ－１０８６００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、ＯＮ－１２３３００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、オキシインドールＩ、Ｐ－１４４６－０５（Ｐｉｒａｍａｌ）、Ｐ－２７６－００（Ｐｉｒａｍａｌ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨＡ－７６７４９１（ＣＡＳ番号：８４５７１４－００－３）、ＰＨＡ－７９３８８７（ＣＡＳ番号：７１８６３０－５９－２）、ＰＨＡ－８４８１２５（ＣＡＳ番号：８０２５３９－８１－７）、プルバラノールＡ、プルバラノールＢ、Ｒ５４７（ＣＡＳ番号：７４１７１３－４０－６）、ＲＯ－３３０６（ＣＡＳ番号：８７２５７３－９３－８）、ロスコビチン、ＳＢ－１３１７（ＳＢＩＯ）、ＳＣＨ ９００７７６（ＣＡＳ番号：８９１４９４－６３－６）、ＳＥＬ－１２０（Ｓｅｌｖｉｔａ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＳＮＳ－０３２（ＣＡＳ番号：３４５６２７－８０－７）、ＳＵ９５１６（ＣＡＳ番号：３７７０９０－８４－１）、ＷＨＩ－Ｐ１８０（ＣＡＳ番号：２１１５５５－０８－７）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましくは、ＣＤＫ阻害剤は、ジナシクリブ、パルボシクリブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0119】

本明細書で使用される場合、「ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤」とは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）または下流のタンパク質の発現または活性を低下させる物質である。本発明のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の非限定的な例は、ＰＦ０１３６７３３８（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、オラパリブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、イニパリブ（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、ベリパリブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ）、ＭＫ ４８２７（Ｍｅｒｃｋ、Ｗｈｉｔｅ Ｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＣＥＰ ９７２２（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｓｒａｅｌ）、ＬＴ－６７３（Ｂｉｏｍａｒｉｎ、Ｓａｎ Ｒａｆａｅｌ、ＣＡ）、およびＢＳＩ ４０１（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せを含む。

【0120】

本明細書で使用される場合、「免疫療法剤」とは、本発明の固体形態と適合性であり、その産生を誘発させた抗原を認識し、これと反応する抗体または感作細胞を産生する免疫系の能力を増進させるかまたは低減することにより免疫応答を変化させる物質を使用する、任意の抗がん剤を意味する。免疫療法剤は、組換え、合成、または天然の調製物であり得、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンが挙げられる。一部の免疫療法剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物において利用可能である。免疫療法剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、および合成シトシンホスフェート－グアノシン（ＣｐＧ）を含むがこれらに限定されない。

【0121】

好ましい一実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫応答の緩和に関与する分子の活性を遮断する物質を意味する。このような分子として、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）が挙げられる。本発明の免疫チェックポイント阻害剤として、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＤＸ－１１０６（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、ＭＫ３４７５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ－０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ，Ｌｔｄ．）、ＡＭＰ－２２４（ＡｍｐＩｍｍｕｎｅ）、ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）、およびＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0122】

本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、Ｉ－１２５、Ａｔ－２１１、Ｌｕ－１７７、Ｃｕ－６７、Ｉ－１３１、Ｓｍ－１５３、Ｒｅ－１８６、Ｐ－３２、Ｒｅ－１８８、Ｉｎ－１１４ｍ、およびＹ－９０を含むがこれらに限定されない。

【0123】

本発明では、「光活性治療剤」という用語は、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖｅ Ｍｅｔａｌ Ｎｉｔｒｏｓｙｌｓ Ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」において開示されている。

【0124】

本発明では、「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびｔｒａｎｓ－クロセチン酸ナトリウムを含む。

【0125】

本発明では、本発明のマロン酸塩形態または本発明の他の抗がん剤を含有する医薬組成物を含む、本発明のマロン酸塩形態または本発明の他の抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」とは、このようなマロン酸塩形態または組成物の量であって、対象へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、対象、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明の１または複数のマロン酸塩形態または本発明に従う医薬組成物の適切な用量は、マロン酸塩形態または医薬組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明のマロン酸塩形態または医薬組成物の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。

【0126】

本明細書で開示される、本発明のマロン酸塩形態、または別の抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７５ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約２４００ｍｇ／ｋｇである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書で開示される、本発明のマロン酸塩形態、または他の抗がん剤の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。

【0127】

本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、または本発明のこれらを含有する医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。本発明のマロン酸塩形態、もしくは他の抗がん剤、または本発明の医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。

【0128】

本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分、例えば、他の抗がん剤と任意選択で組み合わせた本発明のマロン酸塩形態を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の他の化合物、薬物、成分、および／または材料と混合して含み得る。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ．）を参照されたい。

【0129】

当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ．）およびＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生体分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油）、ココアバター、蝋（例えば、坐剤用蝋）、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩（ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ）などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、対象に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。

【0130】

本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、追加の成分および／または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤；（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤；（１４）防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチンなどのコーティング材料；ならびに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、対象に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。

【0131】

経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。

【0132】

経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、有効成分（複数可）を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、１または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる（ｓｃｏｒｅｄ）または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。

【0133】

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。

【0134】

直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分を、１または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。

【0135】

局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。本発明のマロン酸塩形態を含む活性薬剤（複数可）／化合物（複数可）は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。

【0136】

非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、１または複数の薬剤（複数可）／化合物（複数可）を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。

【0137】

場合によって、薬物（例えば、医薬製剤）の作用を延ばすために、皮下注射または筋内注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶性材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。

【0138】

次いで、本発明のマロン酸塩形態を含む活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｘ）を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。

【0139】

製剤は、単位用量または複数回投与用用量（ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅ）を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアル中において存在することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。

【0140】

以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0141】

（実施例１）
実験方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
透過モードによるＸＲＰＤパターンは、微小焦点線源を使用して発生させた、Ｃｕ放射の入射ビームを使用して収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、標本を通り検出器に向かうＣｕ ＫαＸ線放射の焦点を絞った。解析の前に、ケイ素標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）について解析して、観察されたＳｉ １１１ピークの位置が、ＮＩＳＴにより認定された位置と符合することを検証した。試料の標本を、３μｍの厚さの薄膜の間に挟み、透過型配置により解析した。ビームストップ、短型散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのためのソラースリットを使用して、軸発散に由来するブロードニングを最小化した。回折パターンは、標本から２４０ｍｍに配置された走査位置感受性検出器を使用して収集した。好ましい配向および静的粒子効果については、評価しなかった。

【0142】

反射モードによるＸＲＰＤパターンは、微小焦点線源およびニッケルフィルターを使用して発生させた、Ｃｕ Ｋα放射の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称ブラッグ－ブレンターノ型配置を使用して構成した。解析の前に、ケイ素標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ）について解析して、観察されたＳｉ １１１ピークの位置が、ＮＩＳＴにより認定された位置と符合することを検証した。試料の標本を、ケイ素製のバックグラウンドゼロ基材の中心の薄い円形層として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのためのソラースリットを使用して、軸発散に由来するブロードニングを最小化した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに配置された走査位置感受性検出器を使用して収集した。好ましい配向および静的粒子効果については、評価しなかった。

【0143】

大半の状況下では、最大約３０°２θの範囲内のピークを選択した。ｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）は、小数点以下１桁の有効数字へと丸めた。ピーク位置のばらつきは、粉末Ｘ線回折におけるばらつきについてのＵＳＰによる考察において概括されている推奨に基づき、±０．２°２θ以内まで与えられる。いずれの特定の測定に関連する正確さも精度も、決定しなかった。さらに、異なる機器における、独立に調製された試料についての第三者測定は、±０．２°２θを超えるばらつきをもたらしうる。ＵＳＰガイドラインによると、可変的な水和物および溶媒和物は、０．２°２θを超えるピーク変動を示す場合があり、したがって、０．２°２θのピーク変動は、これらの材料に適用可能ではない。ｄ間隔（ｄ－ｓｐａｃｅ）の一覧について、ｄの間隔（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇ）を計算するのに使用した波長は、Ｃｕ－Ｋα１による波長、１．５４０５９２９Åであた。ｄの間隔の推定値に関連するばらつきを、各ｄの間隔においてＵＳＰ推奨から計算し、それぞれのデータ表に提示した。

【0144】

フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光分析
ＦＴ－ＩＲスペクトルは、中／遠ＩＲ線源、範囲拡張型臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したフーリエ変換赤外分光光度計を使用して得た。波長の検証は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ １９２１ｂ（ポリスチレン）を使用して実施した。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を伴う減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリーを、データを得るために使用した。重ね合わせた２５６の走査を２ｃｍ^－１のスペクトル解像度で収集した。バックグラウンドデータセットは、不純物を含まないＧｅ結晶で得た。これらの２つのデータセットの、互いに対する比を取ることにより、ｌｏｇ １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得た。ピークの選択は、ベースライン近傍の絶対閾値および７５の感度を使用して実施した。

【0145】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ解析は、示差走査熱量測定計を使用して実施した。温度較正は、ＮＩＳＴトレーサブルのインジウム金属を使用して実施した。試料を、アルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された、秤量されたアルミニウム製のＴ０ＨＳＭＰパンを、セルの基準側に置いた。そうでないことが指定されない限り、報告される温度は、１の度数へと丸めた。

【0146】

（実施例２）
結晶性遊離塩基４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの調製
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基は、以下の合成スキームに従い調製した。

【化9】

【0147】

ステップ１では、不純物不含乾燥２００Ｌグラスライニング反応器を、３回にわたり、－０．０８ＭＰａ以下まで排気し、次いで、常圧まで窒素を充填した。無水エタノール（４９．９０ｋｇ）を、２００Ｌグラスライニング反応器にチャージした。続いて、ＡＳＹＭ－１１１６０６（Ａｓｙｍｃｈｅｍ）（１２．７０ｋｇ）およびイソプロピルアミン（２９．００ｋｇ）を、混合物に添加した。混合物を、還流させるために６５～７５℃まで加熱した。混合物を、６５～７５℃で反応させた。２０時間後、反応物をサンプリングし、ＡＳＹＭ－１１１６０６の含量が≦１％となるまで、４～６時間ごとに、ＨＰＬＣで解析した。混合物を、４０～４５℃まで冷却し、減圧（－０．０８ＭＰａ以下）下、４５℃以下で、１３～２６Ｌが残るまで濃縮した。有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、２０～３０分間撹拌し、２０～３０分間静置した後、分離した。有機相を、減圧（－０．０６ＭＰａ以下）下、３０℃以下で、１３～２０Ｌが残るまで濃縮した。石油エーテル（８．５５ｋｇ）を、濃縮された混合物に添加した。混合物を、２０Ｌ回転式蒸発器に移し、減圧（－０．０６ＭＰａ以下）下、３０℃以下で、１３～２０Ｌが残るまで、濃縮を続けた。次いで、石油エーテル（８．５５ｋｇ）を、濃縮された混合物に添加した。混合物を、０～５℃まで冷却し、結晶化のために撹拌した。１時間後、混合物をサンプリングし、母液のｗｔ％が≦１１％となるか、または連続試料間のｗｔ％の変化が≦１％となるまで、１～２時間ごとに、ｗｔ％を解析した。混合物を、１０Ｌフィルターフラスコで濾過した。フィルターケーキをサンプリングし、ＨＰＬＣで純度について解析した。１０．５０ｋｇの生成物を、純度が９９．３９％である、黄褐色の固体として回収した。

【0148】

ステップ２では、不純物不含乾燥３００Ｌグラスライニング反応器を、３回にわたり、－０．０８ＭＰａ以下まで排気し、次いで、窒素を充填して常圧とした。グリコールジメチルエーテル（７３．１０ｋｇ）を、２０～３０℃で、３００Ｌのグラスライニング反応器にチャージした。続いて、ＡＳＹＭ－１１２０６０（Ａｓｙｍｃｈｅｍ）（１０．４６ｋｇ）およびＡＳＹＭ－１１１９３８（Ａｓｙｍｃｈｅｍ）（１２．３４ｋｇ、補正後１１．６４ｋｇ）を、混合物に窒素による保護下で添加した。温度を２０～３０℃で維持し、精製水（１０．５０ｋｇ）および無水炭酸ナトリウム（５．６７ｋｇ）を、混合物に添加した。酢酸パラジウム（０．２３９ｋｇ）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．５２２ｋｇ）を、混合物に窒素による保護下で添加した。添加の後、混合物を、－０．０６ＭＰａ以下まで排気し、次いで、常圧まで窒素を充填した。これを、残留酸素が≦３００ｐｐｍとなるまで、１０回にわたり繰り返した。混合物を、還流させるために７５～８５℃まで加熱した。混合物を、７５～８５℃で反応させた。４時間後、混合物をサンプリングし、ＡＳＹＭ－１１２０６０の含量について、２～３時間ごとに、ＨＰＬＣで解析した。ＡＳＹＭ－１１２０６０の含量が６．１８％となったら、追加のＡＳＹＭ－１１１９３８（０．７２ｋｇ）を添加し、ＡＳＹＭ－１１２０６０の含量が≦３％となるまで、反応を持続した。混合物を、２５～３５℃まで冷却し、３０Ｌステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、２回にわたりＴＨＦ（１４．１０ｋｇ）で浸漬および洗浄した。濾過物と洗浄液とを合わせ、減圧（－０．０８ＭＰａ以下）下、５０℃以下で、１０～１５Ｌが残るまで濃縮した。混合物を、１５～２５℃まで冷却した。メタノール（１１．０５ｋｇ）を、濃縮された混合物に添加した。次いで、混合物を、結晶化のために撹拌した。２時間後、混合物をサンプリングし、母液のｗｔ％が≦２％となるまで、２～４時間ごとに、ＨＰＬＣで解析した。混合物を、３０Ｌステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、２回にわたりメタノール（８．３０ｋｇ）で浸漬および洗浄した。フィルターケーキを、５０Ｌプラスチック製ドラムに移した。次いで、酢酸エチル（７．１０ｋｇ）および石油エーテル（４６．３０ｋｇ）を、ドラムに添加した。混合物を、１．５～２時間撹拌し、次いで、ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル（２０．５０ｋｇ）で浸漬および洗浄した。フィルターケーキを、ヌッチェフィルター内、窒素下、３０～４０℃で乾燥させた。８時間後、固体をサンプリングし、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）解析を、４～８時間の間隔で実施して、乾燥工程をモニタリングした。乾燥は、ＫＦの結果が、≦１．０％の水となったときに完了した。乾燥中、４～６時間ごとに固体を裏返し、混合した。１２．１５ｋｇの生成物を、純度が９８．３２％である黄褐色の固体として回収した。

【0149】

ステップ３では、不純物不含乾燥３００Ｌグラスライニング反応器を、３回にわたり、－０．０８ＭＰａ以下まで排気し、次いで、窒素を充填して常圧とした。ＴＨＦ（６２．５８ｋｇ）を、１５～３０℃で、３００Ｌグラスライニング反応器にチャージした。次いで、撹拌器を始動させた。ＡＳＹＭ－１１２３９３（１２．００ｋｇ、補正後１１．７０ｋｇ）を、混合物に添加した。混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。温度を、１５～３０℃で維持し、精製水（７０．２８ｋｇ）中水酸化リチウム一水和物（５．５０ｋｇ）で調製した水酸化リチウム溶液を、混合物に添加した。次いで、ジエチルアミン（３．８６ｋｇ）を添加した。混合物を、還流させるために６０～７０℃まで加熱した。混合物を、６０～７０℃で反応させた。３０時間後、反応物をサンプリングし、相対保持時間（ＲＲＴ）＝１．３９～１．４４における中間体の含量が＜１％となり、ＡＳＹＭ－１１２３９３の含量が＜１％となるまで、４～６時間ごとに、ＨＰＬＣで解析した。この解析のためのＨＰＬＣ条件を、表１に示す。

【表1】

【0150】

混合物を、２５～３５℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（２５．９７ｋｇ）を混合物に添加した。混合物を、２０～３０分間撹拌し、インライン流体フィルターを介して濾過した。濾過物を、３００Ｌグラスライニング反応器に移し、２０～３０分間静置した後、分離した。得られた水性相のｐＨを、１５～２５℃、５～８ｋｇ／時間の速度で、精製水（１０．８８ｋｇ）中濃塩酸（１４．８６ｋｇ）から調製した６Ｎの塩酸溶液により、ｐＨが１～２となるまで調整した。混合物のｐＨを、１５～２５℃、３～５ｋｇ／時間の速度で、精製水（２３．５６ｋｇ）中炭酸ナトリウム（５．０３ｋｇ）から調製した飽和炭酸ナトリウム溶液により、ｐＨが６．４～６．７となるまで、再度調整した。次いで、混合物のｐＨを、精製水（０．８０ｋｇ）中濃塩酸（１．０９ｋｇ）から調製した塩酸溶液により、ｐＨが６．２～６．４となるまで調整した。混合物を、ヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、３００Ｌグラスライニング反応器に移し、精製水（１１７．００ｋｇ）を添加した。混合物を撹拌し、サンプリングし、フィルターケーキのｐ－トルエンスルホン酸残渣が≦０．５％となるまで、ＨＰＬＣで解析した。次いで、混合物を濾過した。フィルターケーキを、トレー型乾燥器内、窒素下、５５～６５℃で、ＫＦ≦１０％となるまで乾燥させた。固体およびＭＴＢＥ（８．８１ｋｇ）を、５０Ｌステンレス鋼製ドラムにチャージした。混合物を、１～２時間撹拌した。混合物を、３０Ｌステンレス鋼製真空フィルターで濾過した。フィルターケーキを、ヌッチェフィルター内、５０～６０℃で乾燥させた。８時間後、固体をサンプリングし、ＫＦにより、４～８時間ごとに、ＫＦ≦５％となるまで解析した。乾燥中、４～６時間ごとに固体を裏返し、混合した。６．３ｋｇの生成物を、純度が９８．０７％であるオフホワイトの固体として回収した。

【0151】

ステップ４では、乾燥不純物不含５０Ｌフラスコを、窒素で、２０分間にわたりパージした。ＤＭＦ（３０．２０ｋｇ）を、５０Ｌフラスコ反応器にチャージした。次いで、撹拌器を始動させた。温度を、１５～２５℃で維持し、ＡＳＹＭ－１１２３９４（３．２２ｋｇ、補正後２．７６ｋｇ）を、混合物に添加した。混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。混合物を、－１０～－２０℃まで冷却し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１０ｋｇ）を、－１０～－２０℃で、混合物に添加した。次いで、ＥＤＣＩ（２．４１ｋｇ）を、約５～１０分間隔で、５回に分けて、混合物に添加した。混合物を、－２０～－３０℃まで冷却し、ＡＳＹＭ－１１１８８８（Ａｓｙｍｃｈｅｍ）（１．９６ｋｇ）を、－２０～－３０℃で、混合物に添加した。次いで、ＤＩＥＡ（１．７７ｋｇ）を、３～４ｋｇ／時間の速度で、混合物に添加した。混合物を、５～１０℃／時間の速度で、１５～２５℃まで加熱した。混合物を、１５～２５℃で反応させた。６～８時間後、混合物をサンプリングし、ＡＳＹＭ－１１２３９４の含量が≦２％となるまで、２～４時間ごとに、ＨＰＬＣで解析した。混合物を、０～１０℃まで冷却し、反応混合物を、精製水（１２．８０ｋｇ）中酢酸エチル（２８．８０ｋｇ）から調製した溶液により、０～１０℃でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２８．８０ｋｇ）で、３回にわたり抽出した。各回の抽出について、混合物は、２０～３０分間撹拌し、２０～３０分間にわたり静置した後、分離した。有機相を合わせ、精製水（１２．８０ｋｇ）で２回にわたり洗浄した。各回について、混合物は、２０～３０分間撹拌し、２０～３０分間静置した後、分離した。次いで、得られた有機相を、インライン流体フィルターを通して濾過した。濾過物を、３００Ｌグラスライニング反応器に移した。混合物を、精製水（４２．５０ｋｇ）中酢酸（２．２４ｋｇ）から調製した５％の酢酸溶液により、２回にわたり洗浄した。溶液を、１０～２０ｋｇ／時間の速度で添加した。有機相を、精製水（４８．００ｋｇ）中炭酸ナトリウム（９．４１ｋｇ）から調製した炭酸ナトリウム溶液により、２回にわたり洗浄した。有機相を、精製水（４４．８０ｋｇ）中塩化ナトリウム（１６．００ｋｇ）から調製した塩化ナトリウム溶液により、２回にわたり洗浄した。有機相を、３００Ｌグラスライニング反応器に移した。無水硫酸ナトリウム（９．７０ｋｇ）を、混合物に添加し、混合物を、１５～３０℃で、２～４時間撹拌した。混合物を、約１ｃｍの厚さのシリカゲル（７．５０ｋｇ）をあらかじめロードしたヌッチェフィルターで濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル（１４．４０ｋｇ）で浸漬および洗浄した後、濾過した。濾液を合わせ、合わせた濾液を、インライン流体フィルターを通して、７２Ｌのフラスコに添加した。混合物を、減圧（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）下、Ｔ≦４０℃で、３～４Ｌが残るまで濃縮した。次いで、ＭＴＢＥ（４．７８ｋｇ）を、混合物に添加した。混合物を、結晶化のために、撹拌しながら、０～１０℃まで冷却した。１時間後、混合物をサンプリングし、母液のｗｔ％が≦５％となるか、または連続試料間のｗｔ％の変化が≦１％となるまで、１～２時間ごとに、ｗｔ％を解析した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過し、フィルターケーキを、トレー型乾燥器内、窒素下、３０～４０℃で、ＫＦ≦０．５％となるまで乾燥させた。３．５５ｋｇの生成物を、純度が１００％であるオフホワイトの固体として回収した。

【0152】

結果として得られた４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基を、ＸＲＰＤにより解析した（図１）。図１に示されたピークを表２に列挙し、顕著なピークを表３に列挙する。
表２： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基について観察されたＸＲＰＤピーク

【表2-1】

【表2-2】

表３： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基についての顕著なＸＲＰＤピーク

【表3】

【0153】

ＦＴ－ＩＲを、実施例１で記載した通りの４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基の試料に対して実施した（図２）。図２からの観察されたピークを、表４に列挙する。
表４： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基について観察されたＦＴ－ＩＲピーク

【表4-1】

【表4-2】

【0154】

ＤＳＣを、実施例１で記載した通りの４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基の試料に対して実施した（図３）ところ、約１８４℃の開始温度を有する吸熱を示した。

【0155】

（実施例３Ａ）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃの調製

【化10】

４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃを、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。ＡＳＹＭ－１１１９３５（１０．４ｋｇ）を、無水エタノール（７３．９ｋｇ）、メタノール（４．１ｋｇ）、およびイソプロパノール（４．１ｋｇ）の撹拌混合物に添加した。混合物を、７０～７５℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。エタノール／メタノール／イソプロパノール（９０：５：５）の混合物中の無水ＨＣｌ（３７ｗｔ％、１．１当量）を添加し、混合物を、添加の完了後、７０～７５℃で２時間維持した。次いで、混合物を、１時間当たり５～１５℃の速度で、１５～２５℃まで冷却し、この温度で、所望の多形純度に達するまで撹拌した。結晶化／多形転換の終点は、３つの連続試料における、約１０．５°２θにおけるＸＲＰＤピークの非存在により決定した。

【0156】

次いで、混合物を濾過し、あらかじめ調製した無水エタノール（１４．８ｋｇ）、メタノール（０．８ｋｇ）、およびイソプロパノール（０．８ｋｇ）の溶液で、続いてＭＴＢＥ（２１ｋｇずつで２回にわたり）で連続的に洗浄した。多形は、試薬であるアルコールの存在下における湿潤フィルターケーキ中で不安定でありうるため、フィルターケーキの洗浄の遅延を回避することが好ましく、ＭＴＢＥによる洗浄を実施した後で安定性の改善が観察された。次いで、湿潤フィルターケーキを、乾燥するまで、加熱されたフィルター漏斗またはトレー型乾燥器内、４０～５０℃で乾燥させた。典型的な収率は、約８５～９０％であった。

【0157】

（実施例３Ｂ）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃの代替的調製

【化11】

４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃをまた、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基から、以下の通りに調製した。乾燥不純物不含７２Ｌフラスコを、窒素で、２０分間にわたりパージした。無水エタノール（２１．３５ｋｇ）、メタノール（１．１７ｋｇ）、およびイソプロパノール（１．１９ｋｇ）を、１５～２５℃で、７２Ｌフラスコにチャージし、混合物を、２０～３０分間撹拌した。ＡＳＹＭ－１１１９３５（３．０１ｋｇ）を、混合物に添加し、１５～２５℃／時間の速度で、７０～７５℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。

【0158】

アルコール／ＨＣｌ溶液を、以下の通りに調製した。無水エタノール（１．５００ｋｇ）、メタノール（０．０８８ｋｇ）、およびイソプロパノール（０．０８７ｋｇ）を、１５～２５℃で、５Ｌフラスコにチャージし、混合物を、２０～３０分間撹拌した。混合物に、１０～２５℃、撹拌下で、浸漬管を通して塩化水素の泡を吹き込んだ。２時間後、混合物をサンプリングし、塩化水素のｗｔ％が≧３５％となるまで、２～４時間ごとに解析した。

【0159】

上記で調製したアルコール／ＨＣｌ溶液（０．５１９ｋｇ）を、７０～７５℃、０．５～１．０ｋｇ／時間の速度で、混合物に滴下添加した。種結晶（０．００９ｋｇ）を、混合物に添加し、上記で調製したアルコール／ＨＣｌ溶液（０．１７３ｋｇ）を、７０～７５℃、０．５～１．０ｋｇ／時間の速度で混合物に添加した。添加の後、混合物を、７０～７５℃で１～２時間撹拌した。混合物を、５～１５℃／時間の速度で、１５～２５℃まで冷却し、４～６時間撹拌した。混合物を、１５～２５℃／時間の速度で７０～７５℃まで加熱し、７０～７５℃で８～１０時間撹拌した。混合物を、５～１５℃／時間の速度で、１５～２５℃まで冷却し、４～６時間撹拌した。混合物を、真空フィルターフラスコで濾過した。フィルターケーキを、無水エタノール（４．２５ｋｇ）およびメタノール（０．２４ｋｇ）およびイソプロパノール（０．２４ｋｇ）から調製した溶液で浸漬し、すすいだ後、濾過した。フィルターケーキを、乾燥室内、４０～５０℃の窒素下で、エタノール残渣が＜０．５％となり、メタノール残渣が＜０．３％となり、イソプロパノール残渣が＜０．３％となるまで、乾燥させた。２．８９ｋｇの生成物を、純度が９９．９７％である、白色の固体として回収した。

【0160】

結果として得られた４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃを、ＸＲＰＤにより解析した（図４）。図４に示されたピークを表５に列挙し、顕著なピークを表６に列挙する。
表５： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃについて観察されたＸＲＰＤピーク

【表5-1】

【表5-2】

表６： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃについての顕著なＸＲＰＤピーク

【表6】

【0161】

ＦＴ－ＩＲを、実施例１で記載したように形態Ｃの試料に対して実施した（図５）。図５からの観察されたピークを、表７に列挙する。
表７： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃについての観察されたＦＴ－ＩＲピーク

【表7-1】

【表7-2】

【0162】

ＤＳＣを、実施例１で記載したように形態Ｃの試料に対して実施した（図６）ところ、約２３９℃の開始温度を有する顕著な吸熱を示した。

【0163】

（実施例４）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの塩スクリーン
スクリーニングのための塩形成剤は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基について予測されるｐＫａ（約５）に基づき選択した。混合時における、出発材料対塩形成剤のモル比は、大半の実験について、約１：１であった。適切な酸を用いた選択された実験は、約２倍過剰量の遊離塩基を用いて行った。実験は、溶媒添加方法により、この目的のために推定された出発材料の可溶性の動態に基づき設計した。大部分は、冷却技法およびスラリー技法またはこれらの組合せを、主に中スケール（約５０～１００ｍｇ）の出発材料に対して利用した。新たな材料の初期の同定のためには、ＸＲＰＤが主要な解析技法であった。単離固体について得られたＸＲＰＤパターンであって、遊離塩基のパターンおよび塩形成剤の取得可能なパターンを、互いに比較した。

【0164】

表８は、試験した塩形成剤、使用した条件、観察された結果、および予備的ＸＲＰＤ解析についての説明をまとめている。表９は、この一連の実験で使用される略号を定義する。
表８： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの塩スクリーン

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表9】

【0165】

１９の薬学的に許容される塩形成剤を用いたスクリーニングから、固有のＸＲＰＤパターンを呈する３つの材料を同定した。固有の材料は、シュウ酸、硫酸、およびマロン酸により生成した。αケトグルタル酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、およびスルホン酸の誘導体による塩スクリーンの試みからは、Ｘ線アモルファス材料、取扱いが容易でない粘性物質がもたらされるか、または固体が生成されなかった。このスクリーンで評価された残りの酸は、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基、または遊離の塩形成剤との物理的混合物を結果としてもたらした。スルホン酸により取扱いが容易な結晶性材料を生成する再三の試みは、成功しなかった。

【0166】

潜在的なオキサレートは、エタノール／メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５５／４５）中で周囲温度のスラリーにより生成させた。試料は、わずかに無秩序化した結晶性材料と符合する固有のＸＲＰＤパターンを呈する。この潜在的なオキサレートをさらに調査することはなかった。

【0167】

潜在的なスルフェートは、塩形成反応を介するか、または対応する潜在的な塩の再結晶化により、様々な結晶化技法および溶媒系を使用して生成させた。この試験で生成された試料は、全体的に結晶性が不良であり、したがって、材料をさらに調査することはなかった。

【0168】

（実施例５）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの調製
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基を、エタノールスラリー中、１００ｍｇのスケールで、マロン酸（１：１のモル比）と反応させた。室温で１日後、生成物を、真空濾過および濾液の蒸発により精製した。結果として得られた４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａは、針状結晶を形成した。

【0169】

スケールアップ実験では、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの遊離塩基（１ｇ）を、周囲温度のエタノール中、撹拌しながら懸濁させ、約１．１当量のマロン酸（２６８ｍｇ）を添加した。次いで、混合物を、周囲温度で、約４日間にわたり撹拌し、この後、固体を、真空濾過により回収した。単離された固体のうち、約５００ｍｇを、４５℃で終夜にわたり真空乾燥させ、ＸＲＰＤで解析した。残りの固体は、乾燥せずに解析した。いずれの試料も、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａと符合した。

【0170】

４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの試料を、ＸＲＰＤ（図７）で解析した。図７に示されるピークを、表１０に列挙し、顕著なピークを、表１１に列挙する。
表１０： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについて観察されたＸＲＰＤピーク

【表10-1】

【表10-2】

表１１： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについての、顕著なＸＲＰＤピーク

【表11】

【0171】

ＦＴ－ＩＲを、実施例１で記載した通りの４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの試料に対して実施した（図８）。図８からの観察されたピークを、表１２に列挙する。
表１２： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについて観察されたＦＴ－ＩＲピーク

【表12-1】

【表12-2】

【0172】

ＤＳＣを、実施例１で記載した通りの４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの試料に対して実施した（図９）ところ、約１４２．１℃の開始温度を有する顕著な吸熱を示した。

【0173】

（実施例６）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの水への溶解
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃおよび４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの試料を、各々、ｐＨ １．６の空腹状態模倣胃液（ＦａＳＳＧＦ）中、周囲温度で、３０分間にわたり振盪した。４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの濃度を、５、１５、および３０分の時点で測定した。

【0174】

３０分後、試料を、ＦａＳＳＧＦから取り出し、振盪しながら、さらに５時間にわたり、ｐＨ ６．５の空腹状態模倣腸液（ＦａＳＳＩＦ）に入れた。４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの濃度を、１０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２７０、および３００分の時点で測定した。結果を、表１３にまとめ、図１０Ａ（ＦａＳＳＧＦ）および図１０Ｂ（ＦａＳＳＩＦ）に示す。
表１３： ４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃ、およびマロン酸塩の形態Ａの可溶性

【表13】

【0175】

（実施例７）
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについての薬物動態評価
８匹の非ナイーブ雄ビーグル犬に、投与間に少なくとも７日間の休薬期間を伴う、２元クロスオーバーデザインにおいて４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃ、および４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａを与えた。各動物に、強制経口投与により、５ｍｇ／ｋｇの単回投与の薬物を与え、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドについての血漿解析を、投与前（時点＝０）、０．５、１、２、４、６、８、１２、および２４時間の時点で実施した。血漿薬物濃度を、図１１Ａに示し、平均曲線下面積（ＡＵＣ）を、図１１Ｂに示す。図１１Ｂに示す誤差バーは、それぞれ、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの形態Ｃ、および４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａについての、３９％および５０％の変動係数（ＣＶ）である。

【0176】

本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
参考文献

【数1】

本出願で引用される全ての文献は、本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0177】

以下の項目が提供される。
（項目１）
結晶性の塩である、式（Ｉ）：

【化12】

の化合物のマロン酸塩。
（項目２）
約３．０°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１に記載のマロン酸塩。
（項目３）
約３．０および５．２°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１に記載のマロン酸塩。
（項目４）
約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θからなる群から選択される特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１に記載のマロン酸塩。
（項目５）
約３．０、５．２、８．０、１０．９、１５．７、１８．４、２３．１、および２５．４においてＸＲＰＤ ２θ反射（°）を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１に記載のマロン酸塩。
（項目６）
実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：

【化13】

の化合物のマロン酸塩。
（項目７）
約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、形態Ａの項目１に記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目８）
実質的に図８に示される通りのＩＲスペクトルを有する、形態Ａの項目１に記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目９）
（ｉ）約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θにおける１または複数のピークを含むＸＲＰＤパターン；ならびに（ｉｉ）約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ^－１における１または複数のピークを含むＩＲスペクトルを有する、形態Ａの項目１に記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１０）
約１４２．１℃の開始温度を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの項目１に記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１１）
実質的に図９に示される通りのＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの項目１に記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１２）
項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１３）
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１から１１のいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。
（項目１４）
前記対象が、哺乳動物である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記対象が、哺乳動物である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を作製する方法であって、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩を形成するのに適する条件下で、マロン酸と４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドとを反応させるステップを含む方法。
（項目２４）
前記マロン酸と４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドとが、エタノールスラリー中で反応させられる、項目２３に記載の方法。
さらに、以下の項目が提供される。
（項目１Ａ）
約３．０°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、結晶性の塩である、式（Ｉ）：

【化14】

の化合物のマロン酸塩。
（項目３Ａ）
約３．０および５．２°２θにおいて特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１Ａに記載のマロン酸塩。
（項目４Ａ）
約５．２、８．０、および１０．９°２θからなる群から選択される追加の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１Ａに記載のマロン酸塩。
（項目５Ａ）
約３．０、５．２、８．０、１０．９、１５．７、１８．４、２３．１、および２５．４においてＸＲＰＤ ２θ反射（°）を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、項目１Ａに記載のマロン酸塩。
（項目６Ａ）
実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：

【化15】

の化合物のマロン酸塩。
（項目７Ａ）
約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ ^－１ における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、形態Ａの項目１Ａに記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目８Ａ）
実質的に図８に示される通りのＩＲスペクトルを有する、形態Ａの項目１Ａに記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目９Ａ）
（ｉ）約３．０、５．２、８．０、および１０．９°２θにおける１または複数のピークを含むＸＲＰＤパターン；ならびに（ｉｉ）約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ ^－１ における１または複数のピークを含むＩＲスペクトルを有する、形態Ａの項目１Ａに記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１０Ａ）
約１４２．１℃の開始温度を有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの項目１Ａに記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１１Ａ）
実質的に図９に示される通りのＤＳＣサーモグラムを有する、形態Ａの項目１Ａに記載の結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩。
（項目１２Ａ）
項目１Ａから１１Ａのいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１３Ａ）
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１Ａから１１Ａのいずれか一項に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む方法。
（項目１４Ａ）
前記対象が、哺乳動物である、項目１３Ａに記載の方法。
（項目１５Ａ）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目１４Ａに記載の方法。
（項目１６Ａ）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１４Ａに記載の方法。
（項目１７Ａ）
前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目１３Ａに記載の方法。
（項目１８Ａ）
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の項目１２Ａに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１９Ａ）
前記対象が、哺乳動物である、項目１８Ａに記載の方法。
（項目２０Ａ）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される、項目１９Ａに記載の方法。
（項目２１Ａ）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１９Ａに記載の方法。
（項目２２Ａ）
前記対象に少なくとも１つの追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、項目１８Ａに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】