特許 7181207 ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-21

(45)【発行日】2022-11-30

(54)【発明の名称】ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/68 20170101AFI20221122BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221122BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221122BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20221122BHJP

【ＦＩ】

A61K47/68

A61K39/395 T

A61K45/00

A61P35/00

C07D519/00 CSP

C07D519/00 311

【請求項の数】 22

(21)【出願番号】P 2019542728

(86)(22)【出願日】2018-02-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-03-05

(86)【国際出願番号】 EP2018053162

(87)【国際公開番号】W WO2018146188

(87)【国際公開日】2018-08-16

【審査請求日】2021-02-08

(31)【優先権主張番号】1702031.4

(32)【優先日】2017-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２１ ６ＧＨ，Ｅｎｇｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】パトリシウス・ヘンドリクス・コーネリス・ヴァン・バーケル

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１６６３０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０５３１０７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（Ｉ）の複合体：
Ａｂ－（ＤＬ）_p （Ｉ）
であって、式中：
Ａｂは、抗体又は抗体の活性断片であり；
ＤＬは、次式：

【化1】

であり、式中：
Ｘは、単結合、－ＣＨ₂－、及び－Ｃ₂Ｈ₄－からなる群より選択され；
ｎは、１～８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ⁷は、メチル又はフェニルであり；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合が存在する場合、Ｒ²は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ_5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてよく：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【化2】

、式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、前記Ｒ²基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）

【化3】

、式中、Ｒ^25a及びＲ^25bの一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよく；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）

【化4】

、式中、Ｒ²⁴は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよく；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２とＣ３の間に単結合が存在する場合、Ｒ²は、以下

【化5】

であり、式中、Ｒ^26a及びＲ^26bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基により置換されていてよく；あるいは、Ｒ^26a及びＲ^26bの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ¹²は、以下からなる群より選択され：
（ｉｉａ）Ｃ_5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてよく：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレン；
（ｉｉｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｉｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｉｄ）

【化6】

、式中、Ｒ³¹、Ｒ³²、及びＲ³³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、前記Ｒ¹²基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｉｅ）

【化7】

、式中、Ｒ^35a及びＲ^35bの一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよく；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｉｆ）

【化8】

、式中、Ｒ⁴³ は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよく；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ¹²は、以下

【化9】

であり、式中、Ｒ^36a及びＲ^36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基により置換されていてよく；あるいは、Ｒ^36a及びＲ^36bの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択され；
ならびにｐは、１～８である、
前記複合体。

【請求項2】

Ｘは、－ＣＨ₂－である、請求項１に記載の複合体。

【請求項3】

ｎは、１～４である、請求項１又は２に記載の複合体。

【請求項4】

ｎは、２である、請求項３に記載の複合体。

【請求項5】

Ｃ２とＣ３の間には二重結合が存在し、かつＲ²は、Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項6】

Ｒ²は、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項５に記載の複合体。

【請求項7】

Ｃ２とＣ３の間には二重結合が存在し、かつＲ²は、（ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、及びメチルチオフェニルから選択されてよい１～３個の置換基を有するフェニル、又は（ｂ）シクロプロピル、又は（ｃ）以下の式の基：

【化10】

（ここで、前記Ｒ²基の炭素原子の合計数は、３以下である。）、又は（ｄ）以下の基：

【化11】

、又は（ｅ）以下の式の基：

【化12】

（式中、Ｒ²⁴は、Ｈ及びメチルから選択される。）
である、請求項１～４のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項8】

Ｃ２とＣ３の間には単結合が存在し、Ｒ²は、

【化13】

であり、かつ（ａ）Ｒ^26a及びＲ^26bは、両方ともＨであり、又は（ｂ）Ｒ^26a及びＲ^26bは、両方ともメチルであり、又は（ｃ）Ｒ^26a及びＲ^26bの一方はＨであり、かつ他方は、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は置換されていてよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項9】

Ｃ２’とＣ３’の間には二重結合が存在し、かつＲ¹²は、Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１～８のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項10】

Ｒ¹²は、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項９に記載の複合体。

【請求項11】

Ｃ２’とＣ３’の間には二重結合が存在し、かつＲ¹²は、（ａ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、及びメチルチオフェニルから選択されてよい１～３個の置換基を有するフェニル、又は（ｂ）シクロプロピル、又は（ｃ）以下の式の基：

【化14】

（ここで、前記Ｒ¹²基の炭素原子の合計数は、３以下である。）、又は（ｄ）以下の式の基：

【化15】

、又は（ｅ）以下の式の基：

【化16】

（式中、Ｒ³⁴は、Ｈ及びメチルから選択される。）
である、請求項１～８のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項12】

Ｃ２’とＣ３’の間には単結合が存在し、Ｒ¹²は

【化17】

であり、かつ（ａ）Ｒ^36a及びＲ^36bは、両方ともＨであり、又は（ｂ）Ｒ^36a及びＲ^36bは、両方ともメチルであり、又は（ｃ）Ｒ^36a及びＲ^36bの一方はＨであり、かつ他方は、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は置換されていてよい、請求項１～８のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項13】

前記抗体又は抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体又は抗体断片である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項14】

前記抗体は、ヒト化、脱免疫化、又は表面再構成されており、前記抗体には、複合体形成していないアジド基は存在しない、請求項１～１３のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項15】

ｐは、１、２、３、又は４である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか１項に定義されるとおりの抗体薬物複合体化合物の混合物を含む組成物であって、前記抗体薬物複合体化合物混合物中の抗体あたりの平均薬物担持数は、１～８である、前記組成物。

【請求項17】

治療に使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項18】

対象における増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の複合体。

【請求項19】

前記疾患は、癌である、請求項１８に記載の複合体。

【請求項20】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の複合体、及び薬学上許容される希釈剤、キャリア、又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項21】

さらに、治療上有効量の化学療法薬を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

次式の化合物：

【化18】

式中：
Ｘは、単結合、－ＣＨ ₂ －、及び－Ｃ ₂ Ｈ ₄ －からなる群より選択され；
ｎは、１～８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ ⁷ は、メチル又はフェニルであり；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合が存在する場合、Ｒ ² は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ _5-10 アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてよく：ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ（ここで、ＲはＣ _1-7 アルキル基、Ｃ _3-20 ヘテロシクリル基又はＣ _5-20 アリール基である）、カルボキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、ＲはＣ _1-7 アルキル基、Ｃ _3-20 ヘテロシクリル基又はＣ _5-20 アリール基である）、Ｃ _1-7 アルキル、Ｃ _3-7 ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ _1-3 アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ _1-5 飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ _3-6 飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【化19】

、式中、Ｒ ²¹ 、Ｒ ²² 、及びＲ ²³ はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ _1-3 飽和アルキル、Ｃ _2-3 アルケニル、Ｃ _2-3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、前記Ｒ ² 基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）

【化20】

、式中、Ｒ ^25a 及びＲ ^25b の一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）

【化21】

、式中、Ｒ ²⁴ は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ _1-3 飽和アルキル；Ｃ _2-3 アルケニル；Ｃ _2-3 アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２とＣ３の間に単結合が存在する場合、Ｒ ² は、以下

【化22】

であり、式中、Ｒ ^26a 及びＲ ^26b は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ _1-4 飽和アルキル、Ｃ _2-3 アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ _1-4 アルキルアミドであって該アミド基が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ₂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ₃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ ） ₂ から選択されるもの、及びＣ _1-4 アルキルエステルから選択される基により置換されていてよく；あるいは、Ｒ ^26a 及びＲ ^26b の一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ _1-4 アルキルエステルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ ¹² は、以下からなる群より選択され：
（ｉｉａ）Ｃ _5-10 アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてよく：ハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ（ここで、ＲはＣ _1-7 アルキル基、Ｃ _3-20 ヘテロシクリル基又はＣ _5-20 アリール基である）、カルボキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、ＲはＣ _1-7 アルキル基、Ｃ _3-20 ヘテロシクリル基又はＣ _5-20 アリール基である）、Ｃ _1-7 アルキル、Ｃ _3-7 ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ _1-3 アルキレン；
（ｉｉｂ）Ｃ _1-5 飽和脂肪族アルキル；
（ｉｉｃ）Ｃ _3-6 飽和シクロアルキル；
（ｉｉｄ）

【化23】

、式中、Ｒ ³¹ 、Ｒ ³² 、及びＲ ³³ はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ _1-3 飽和アルキル、Ｃ _2-3 アルケニル、Ｃ _2-3 アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、前記Ｒ ¹² 基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｉｅ）

【化24】

、式中、Ｒ ^35a 及びＲ ^35b の一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｉｆ）

【化25】

、式中、Ｒ ³⁴ は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ _1-3 飽和アルキル；Ｃ _2-3 アルケニル；Ｃ _2-3 アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ ¹² は、以下

【化26】

であり、式中、Ｒ ^36a 及びＲ ^36b は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ _1-4 飽和アルキル、Ｃ _2-3 アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ _1-4 アルキルアミドであって該アミド基が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ₂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ₃ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ ） ₂ から選択されるもの、及びＣ _1-4 アルキルエステルから選択される基により置換されていてよく；あるいは、Ｒ ^36a 及びＲ ^36b の一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ _1-4 アルキルエステルから選択され；ここで、前記アルキルという用語には、そのサブクラスであるアルケニル、アルキニル及びシクロアルキルが包含されるものとする。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月８日出願のＧＢ１７０２０３１．４の優先権を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、抗体とのリンカーという形で易分解性保護基を有するピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に関する。

【背景技術】

【0003】

ピロロベンゾジアゼピン
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがあり、好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＡＭ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３－５７９５（１９６５）， Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＡＭ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１－５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３－４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ， Ｄ． ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｄ．Ｅ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１１１１（４）， ２８１５－２８６４）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５－１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００－２０６（１９８４））， ＤＣ－８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８－１８０４８７；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７－７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１－７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５－６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３－９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６－１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２－２５０３（１９８２）、Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１－９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ－１０２）（Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２－７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１－１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＡＭ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２－２９９３（１９８８））、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７－４４４（１９７２））が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである。

【化1】

【0004】

ＰＢＤは、その芳香環Ａ及びピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０－Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ， Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．３－１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ－ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９， ２３０－２３７（１９８６））。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。

【0005】

特に有益なピロロベンゾジアゼピン化合物が、化合物１としてＧｒｅｇｓｏｎらにより（Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ７９７－７９８）に、及び化合物４ａとしてＧｒｅｇｓｏｎらにより（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ４４， １１６１－１１７４）に記載されている。この化合物は、ＳＧ２０００としても知られる、以下に示すものである：

【化2】

。

【0006】

ＷＯ２００７／０８５９３０は、抗体などの細胞結合剤と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物を記載している。このリンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋に存在する。

【0007】

抗体などの細胞結合剤と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、一般に、リンカー基に酵素が作用することによって切断される。

【0008】

抗体薬物複合体
癌、免疫不全、及び血管原性障害の患者の標的治療のための抗体療法が、確立されている（Ｃａｒｔｅｒ， Ｐ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６： ３４３－３５７）。癌治療における、細胞傷害剤又は細胞分裂阻害剤、すなわち腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達し、腫瘍の細胞内に蓄積させることを目的とするが、こうした薬剤を複合体化させずに全身投与すると、許容不能なレベルの毒性を正常細胞にもたらす可能性がある（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． ６（３）：２８１－２９１；Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（６）：３２１４－３１２１；Ｌａｗ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（４）：２３２８－２３３７；Ｗｕ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２３（９）：１１３７－１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ． （２００５） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５：５４３－５４９；Ｈａｍａｎｎ Ｐ． （２００５） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７－１１０３；Ｐａｙｎｅ， Ｇ． （２００３） Ｃｎａｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７－２１２；Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８－３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ （１９９９） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５－６１４）。

【0009】

そのため、最小限の毒性で最大限の効果が求められている。ＡＤＣを設計及び改良する努力は、薬物の作用機序、薬物結合、薬物／抗体比（担持数）、及び薬物放出特性だけでなく、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性にも向けられている（Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９；ＭｃＤｏｎａｇｈ （２００６） タンパク質 Ｅｎｇ． Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ． １９（７）：２９９－３０７；Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １７：１１４－１２４；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（８）：１－８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３－８５２；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８：１３４４－１３５８；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３－７０７０）。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、プロテアソーム、及び／又はトポイソメラーゼの阻害をはじめとする機構により、それらの細胞毒性及び細胞分裂阻害効果を付与することができる。細胞毒性薬によっては、巨大抗体又はタンパク質受容体リガンドと複合体形成した場合に、不活化又は活性低下する傾向がある。

【0010】

本発明者らは、細胞結合剤とＰＢＤ複合体を形成するための連結基を持つ特定のＰＢＤ二量体、より詳細にはＰＢＤ抗体複合体を開発した。

【発明の概要】

【0011】

本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の複合体を提供し：
Ａｂ－（ＤＬ）_p （Ｉ）
式中：
Ａｂは、以下の抗体、又はその活性断片であり；
ＤＬは、次式：

【化3】

であり、式中：
Ｘは、単結合、－ＣＨ₂－、及び－Ｃ₂Ｈ₄－からなる群より選択され；
ｎは、１～８であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ⁷は、メチル又はフェニルいずれかであり；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ²は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ_5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【化4】

、式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ¹²基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）

【化5】

、式中、Ｒ^25a及びＲ^25bのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）

【化6】

、式中、Ｒ²⁴は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、Ｒ²は、以下

【化7】

であり、式中、Ｒ^26a及びＲ^26bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ^26a及びＲ^26bの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ¹²は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ_5-10アリール基、この基は以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換され：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【化8】

、式中、Ｒ³¹、Ｒ³²、及びＲ³³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ¹²基の炭素原子の合計数は、５以下であり；
（ｉｅ）

【化9】

、式中、Ｒ^35a及びＲ^35bの一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｉｆ）

【化10】

、式中、Ｒ²⁴は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換され；ピリジル；及びチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ¹²は、以下

【化11】

であり、式中、Ｒ^36a及びＲ^36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換され；あるいは、Ｒ^36a及びＲ^36bの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択され；
ならびにｐは、１～８である。

【0012】

これらの複合体は、スルホンアミド部分を含有しない類似複合体に比べて、良好な活性、及び驚くべき忍容性を示すことがわかった。

【0013】

本発明のさらなる態様は、薬物リンカー、すなわち以下の式のものであり：

【化12】

式中、各基は、本発明の第一の態様で定義されるとおりである。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】関連抗原に対する本発明による複合体の結合を示す；

【図2】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図3】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図4】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図5】患者由来異種移植片での複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図6】複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。

【図7】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図8】複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。

【図9】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す。

【図10】複合体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、以下に定義されるとおり、リンカーが、Ｎ１０位を通じてＰＢＤ部分の一方と抗体とを接続している、ＰＢＤ二量体を提供する。

【0016】

本発明は、対象の好適な部位にＰＢＤ化合物を提供する用途に適している。本複合体は、リンカーのどの部分も保持しない活性ＰＢＤ化合物を放出することを可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼす可能性がある残存基は存在しない。すなわち、式（Ｉ）の複合体は、化合物ＲｅｌＡを放出すると思われる：

【化13】

【0017】

本発明のＰＢＤ二量体と抗体の間の特定結合は、好ましくは、細胞外で安定である。細胞中に輸送又は送達する前、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは、安定かつ未変化のままである、すなわち、抗体は、薬物部分と連結したままである。リンカーは、標的細胞の外では安定であり、細胞内ではある有効速度で切断される可能性がある。有効なリンカーは、以下のものになる：（ｉ）抗体の特異的結合性を維持する；（ｉｉ）複合体又は薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）複合体が、その標的部位に送達される又は輸送されるまで、安定かつ未変化のままである、すなわち切断されない；ならびに（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞殺傷効果、又は細胞分裂阻害効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、標準的な分析技法、例えば、質量分析法、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技法ＬＣ／ＭＳなどにより測定可能である。

【0018】

式ＲｅｌＡの化合物の送達は、カテプシンなどの酵素が、リンカー基に、詳細にはバリン－アラニンジペプチド部分に作用することにより、式（Ｉ）の複合体の所望の活性化部位で達成される。

【0019】

定義
置換基
「任意選択で置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、無置換の可能性も、置換されている可能性もある親基に関する。

【0020】

特に記載がない限り、「置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の置換基を有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、親基と共有結合した、又は妥当であれば、親基と融合した化学部分を示す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入の方法も周知である。

【0021】

置換基の例を、以下でより詳細に説明する。

【0022】

Ｃ_1-12アルキル：「Ｃ_1-12アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、１～１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、炭化水素化合物は、脂肪族でも脂環式でも可能であり、飽和でも不飽和でも可能である（例えば、部分不飽和、完全不飽和など）。「Ｃ_1-4アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、１～４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、炭化水素化合物は、脂肪族でも脂環式でも可能であり、飽和でも不飽和でも可能である（例えば、部分不飽和、完全不飽和など）。すなわち、「アルキル」という用語は、以下に説明される、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどのサブクラスを包含する。

【0023】

飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ₁）、エチル（Ｃ₂）、プロピル（Ｃ₃）、ブチル（Ｃ₄）、ペンチル（Ｃ₅）、ヘキシル（Ｃ₆）、及びヘプチル（Ｃ₇）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ₁）、エチル（Ｃ₂）、ｎ－プロピル（Ｃ₃）、ｎ－ブチル（Ｃ₄）、ｎ－ペンチル（アミル）（Ｃ₅）、ｎ－ヘキシル（Ｃ₆）、及びｎ－ヘプチル（Ｃ₇）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソプロピル（Ｃ₃）、イソブチル（Ｃ₄）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ₄）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ₄）、イソペンチル（Ｃ₅）、及びネオペンチル（Ｃ₅）が挙げられる。

【0026】

Ｃ_2-12アルケニル：「Ｃ_2-12アルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の炭素炭素二重結合を有するアルキル基に関する。

【0027】

不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ₂）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ₃）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ₂）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂）、ブテニル（Ｃ₄）、ペンテニル（Ｃ₅）、及びヘキセニル（Ｃ₆）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

Ｃ_2-12アルキニル：「Ｃ_2-12アルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ又は複数の炭素炭素三重結合を有するアルキル基に関する。

【0029】

不飽和アルキニル基の例としてエチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ₂－Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

Ｃ_3-12シクロアルキル：「Ｃ_3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、シクリル基でもあるアルキル基に関する；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分であり、この部分は、３～７個の環原子を含む３～７個の炭素原子を有する。

【0031】

シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ₃）、シクロブタン（Ｃ₄）、シクロペンタン（Ｃ₅）、シクロヘキサン（Ｃ₆）、シクロヘプタン（Ｃ₇）、メチルシクロプロパン（Ｃ₄）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ₅）、メチルシクロブタン（Ｃ₅）、ジメチルシクロブタン（Ｃ₆）、メチルシクロペンタン（Ｃ₆）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ₇）、及びメチルシクロヘキサン（Ｃ₇）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ₃）、シクロブテン（Ｃ₄）、シクロペンテン（Ｃ₅）、シクロヘキセン（Ｃ₆）、メチルシクロプロペン（Ｃ₄）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ₅）、メチルシクロブテン（Ｃ₅）、ジメチルシクロブテン（Ｃ₆）、メチルシクロペンテン（Ｃ₆）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ₇）、及びメチルシクロヘキセン（Ｃ₇）；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ₇）、ノルピナン（Ｃ₇）、ノルボルナン（Ｃ₇）。

【0032】

Ｃ_3-20ヘテロシクリル：「Ｃ_3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中使用される場合、複素環化合物の環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、３～２０個の環原子を有し、そのうちの１～１０個は、環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３～７個の環原子を有し、そのうちの１～４個は、環ヘテロ原子である。

【0033】

この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_3-20、Ｃ_3-7、Ｃ_5-6、など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の個数又は環原子の個数範囲を示す。例えば、「Ｃ_5-6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中使用される場合、５～６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。

【0034】

単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ₁：アジリジン（Ｃ₃）、アゼチジン（Ｃ₄）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ₅）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ₅）、２Ｈ－ピロール又は３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ₅）、ピペリジン（Ｃ₆）、ジヒドロピリジン（Ｃ₆）、テトラヒドロピリジン（Ｃ₆）、アゼピン（Ｃ₇）、
Ｏ₁：オキシラン（Ｃ₃）、オキセタン（Ｃ₄）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ₅）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ₅）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ₆）、ジヒドロピラン（Ｃ₆）、ピラン（Ｃ₆）、オキセピン（Ｃ₇）、
Ｓ₁：チイラン（Ｃ₃）、チエタン（Ｃ₄）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ₅）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ₆）、チエパン（Ｃ₇）、
Ｏ₂：ジオキソラン（Ｃ₅）、ジオキサン（Ｃ₆）、及びジオキセパン（Ｃ₇）、
Ｏ₃：トリオキサン（Ｃ₆）、
Ｎ₂：イミダゾリジン（Ｃ₅）、ピラゾリシン（ジアゾリジン）（Ｃ₅）、イミダゾリン（Ｃ₅）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ₅）、ピペラジン（Ｃ₆）、
Ｎ₁Ｏ₁：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ₅）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ₅）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ₅）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ₅）、モルホリン（Ｃ₆）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ₆）、ジヒドロオキサジン（Ｃ₆）、オキサジン（Ｃ₆）、
Ｎ₁Ｓ₁：チアゾリン（Ｃ₅）、チアゾリジン（Ｃ₅）、チオモルホリン（Ｃ₆）、
Ｎ₂Ｏ₁：オキサジアジン（Ｃ₆）、
Ｏ₁Ｓ₁：オキサチオール（Ｃ₅）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ₆）、ならびに、
Ｎ₁Ｏ₁Ｓ₁：オキサチアジン（Ｃ₆）。

【0035】

置換単環式ヘテロシクリル基の例として、環形状の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ₅）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ₆）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースに由来するものが挙げられる。

【0036】

Ｃ_5-20アリール：「Ｃ_5-20アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、３～２０個の環原子を有する。「Ｃ_5-7アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、５～７個の環原子を有する。「Ｃ_5-10アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、芳香族化合物の、芳香環原子から水素原子を外すことにより得られる、一価部分に関し、この部分は、５～１０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５～７個の環原子を有する。

【0037】

この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_3-20、Ｃ_5-7、Ｃ_5-6、Ｃ_5-10、など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の個数又は環原子の個数範囲を示す。例えば、「Ｃ_5-6アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、５～６個の環原子を有するアリール基に関する。

【0038】

環原子は、「カルボアリール基」でそうであるように、全て炭素原子であることが可能である。
カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ₆）、ナフタレン（Ｃ₁₀）、アズレン（Ｃ₁₀）、アントラセン（Ｃ₁₄）、フェナントレン（Ｃ₁₄）、ナフタセン（Ｃ₁₈）、及びピレン（Ｃ₁₆）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

縮合環を含み、そのうち少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ₉）、インデン（Ｃ₉）、イソインデン（Ｃ₉）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（Ｃ₁₀）、アセナフテン（Ｃ₁₂）、フルオレン（Ｃ₁₃）、フェナレン（Ｃ₁₃）、アセフェナントレン（Ｃ₁₅）、及びアセアントレン（Ｃ₁₆）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」でそうであるように、１つ又は複数のヘテロ原子を含むことが可能である。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ₁：ピロール（アゾール）（Ｃ₅）、ピリジン（アジン）（Ｃ₆）、
Ｏ₁：フラン（オキソール）（Ｃ₅）、
Ｓ₁：チオフェン（チオール）（Ｃ₅）、
Ｎ₁Ｏ₁：オキサゾール（Ｃ₅）、イソオキサゾール（Ｃ₅）、イソオキサジン（Ｃ₆）、
Ｎ₂Ｏ₁：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ₅）、
Ｎ₃Ｏ₁：オキサトリアゾール（Ｃ₅）、
Ｎ₁Ｓ₁：チアゾール（Ｃ₅）、イソチアゾール（Ｃ₅）、
Ｎ₂：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ₅）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ₅）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ₆）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ₆）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ₆）、
Ｎ₃：トリアゾール（Ｃ₅）、トリアジン（Ｃ₆）、及び、
Ｎ₄：テトラゾール（Ｃ₅）。

【0041】

縮合環を含むヘテロアリールの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｃ₉（２つの縮合環を含む）として、ベンゾフラン（Ｏ₁）、イソベンゾフラン（Ｏ₁）、インドール（Ｎ₁）、イソインドール（Ｎ₁）、インドリジン（Ｎ₁）、インドリン（Ｎ₁）、イソインドリン（Ｎ₁）、プリン（Ｎ₄）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ₂）、インダゾール（Ｎ₂）、ベンゾオキサゾール（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンゾジオキソール（Ｏ₂）、ベンゾフラザン（Ｎ₂Ｏ₁）、ベンゾトリアゾール（Ｎ₃）、ベンゾチオフラン（Ｓ₁）、ベンゾチアゾール（Ｎ₁Ｓ₁）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ₂Ｓ）に由来するもの；
Ｃ₁₀（２つの縮合環を含む）として、クロメン（Ｏ₁）、イソクロメン（Ｏ₁）、クロマン（Ｏ₁）、イソクロマン（Ｏ₁）、ベンゾジオキサン（Ｏ₂）、キノリン（Ｎ₁）、イソキノリン（Ｎ₁）、キノリジン（Ｎ₁）、ベンゾオキサジン（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンゾジアジン（Ｎ₂）、ピリドピリジン（Ｎ₂）、キノキサリン（Ｎ₂）、キナゾリン（Ｎ₂）、シンノリン（Ｎ₂）、フタラジン（Ｎ₂）、ナフチリジン（Ｎ₂）、プテリジン（Ｎ₄）に由来するもの；
Ｃ₁₁（２つの縮合環を含む）として、ベンゾジアゼピン（Ｎ₂）に由来するもの；
Ｃ₁₃（３つの縮合環を含む）として、カルバゾール（Ｎ₁）、ジベンゾフラン（Ｏ₁）、ジベンゾチオフェン（Ｓ₁）、カルボリン（Ｎ₂）、ペリミジン（Ｎ₂）、ピリドインドール（Ｎ₂）に由来するもの；ならびに
Ｃ₁₄（３つの縮合環を含む）として、アクリジン（Ｎ₁）、キサンテン（Ｏ₁）、チオキサンテン（Ｓ₁）、オキサントレン（Ｏ₂）、フェノキサチイン（Ｏ₁Ｓ₁）、フェナジン（Ｎ₂）、フェノキサジン（Ｎ₁Ｏ₁）、フェノチアジン（Ｎ₁Ｓ₁）、チアントレン（Ｓ₂）、フェナントリジン（Ｎ₁）、フェナントロリン（Ｎ₂）、フェナジン（Ｎ₂）に由来するもの。

【0042】

上記の基は、単独であるか別の置換基の一部であるかに関わらず、それら自身を、それら自身及び以下に列挙されるさらなる置換基から選択される１つ又は複数の基で、任意選択で置換することが可能である。

【0043】

ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ。

【0044】

ヒドロキシ：－ＯＨ。

【0045】

エーテル：－ＯＲ、式中、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_1-7アルキル基（Ｃ_1-7アルコキシ基、とも称する、以下で説明）、Ｃ_3-20ヘテロシクリル基（Ｃ_3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称する）、又はＣ_5-20アリール基（Ｃ_5-20アリールオキシ基とも称する）、好ましくはＣ_1-7アルキル基である。

【0046】

アルコキシ：－ＯＲ、式中、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ_1-7アルキル基である。Ｃ_1-7アルコキシ基の例として、－ＯＭｅ（メトキシ）、－ＯＥｔ（エトキシ）、－Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ－プロポキシ）、－Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、－Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ－ブトキシ）、－Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ－ブトキシ）、－Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び－Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

カルボキシ（カルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。

【0048】

エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_1-7アルキル基、Ｃ_3-20ヘテロシクリル基、又はＣ_5-20アリール基、好ましくは、Ｃ_1-7アルキル基である。エステル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

アミノ：－ＮＲ¹Ｒ²、式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_1-7アルキル基（Ｃ_1-7アルキルアミノ又はジ－Ｃ_1-7アルキルアミノとも称する）、Ｃ_3-20ヘテロシクリル基、又はＣ_5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ_1-7アルキル基であるか、あるいは、「環状」アミノ基の場合、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４～８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（－ＮＨ₂）、第二級（－ＮＨＲ¹）、又は第三級（－ＮＨＲ¹Ｒ²）が可能であり、カチオン形の場合、第四級（－⁺ＮＲ¹Ｒ²Ｒ³）も可能である。アミノ基の例として、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、及び－ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。

【0050】

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義されるとおりのアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、ならびにＲ¹及びＲ²が、それらが結合した窒素原子と一緒になって複素環構造を形成しているアミド基、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

ニトロ：－ＮＯ₂。

【0052】

アジド：－Ｎ₃。

【0053】

シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ。

【0054】

抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。すなわち、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、関心対象の標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。

【0055】

「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。

【0056】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、自然発生する可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に初めて記載されたハイブリドーマ方法により作製することも可能であるし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）により作製することも可能である。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１－５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することも可能であるし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離することも可能である（Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）。

【0057】

本明細書中のモノクローナル抗体として、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一又は相同であるが、鎖（複数可）の残りの部分は、別の種由来の抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一又は相同である（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１－６８５５）。キメラ抗体として、「霊長類化」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒトの定常部配列を含む。

【0058】

「無傷抗体」は、本明細書中、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなど細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。

【0059】

無傷抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に割り振ることができる。無傷抗体には、５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２）。異なる抗体クラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造及び三次元立体配置は、周知である。

【0060】

ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片のｉｎ ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。

【0061】

「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷ヒト可変ドメインより実質的に小さい一部分が、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つ又は複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１つ又は複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類又は他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はその断片も含む。

【0062】

「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合及び／又は生物学的活性を大きく変えることのない同種又は異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。

【0063】

様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）」、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、及びフレームワーク混合が挙げられる。

【0064】

ＣＤＲグラフト法
この技法では、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。

【0065】

そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全て又は全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、及び全て又は実質的に全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配列のものである可変領域を、全部で少なくとも１つ、及び１つの態様において２つ含むことになる。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分又は全部を含むことができる。

【0066】

選択誘導法
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶ_H又はＶ_LドメインをヒトＶ_H又はＶ_Lライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、関心対象の抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２， （１９９４） ８９９－９０３に記載されている。

【0067】

複合抗体
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするＶ領域セグメントを、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントに交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、ＵＳ ２００８／０２０６２３９ Ａ１に記載される。

【0068】

脱免疫化
この方法は、ヒト（又は他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４９ ２４４－２５０ （１９９５））などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる。これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢ及び他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。

【0069】

いったん可能性のある二次種（例えば、ヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１つ又は複数のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自身内にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープと隣接するものの場合もある（したがって、一次構造では隣接していない場合がある）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は削除の方が適切なこともある。

【0070】

全ての変更は、組換えＤＮＡ技法により達成することができ、そのため、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができる。しかしながら、タンパク質化学反応又は任意の他の分子変更手段の利用も可能である。

【0071】

表面再構成
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば、齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する；
（ｂ）十分な数の非ヒト及びヒト抗体の可変領域重鎖及び軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、アラインメント位置が、十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％において同一である、重鎖及び軽鎖のフレームワーク位置の組を得る；
（ｃ）工程（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定するが、このヒト抗体由来の重鎖及び軽鎖は、天然に対形成するかどうかは問わない；
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を、工程（ｄ）で同定した重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する；
（ｆ）工程（ｅ）で指定される置換から得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する；
（ｇ）工程（ａ）及び工程（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程（ｃ）又は工程（ｄ）で同定した組から同定する；ならびに
（ｈ）工程（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる；ただし、工程（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に行わなければならない。

【0072】

超ヒト化
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する標準構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ ２００５／０７９４７９ Ａ２に記載されている。

【0073】

ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト（例えば、マウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリーと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４４， （２００７） １９８６－１９９８に記載されている）。

【0074】

フレームワーク混合
非ヒト抗体のＣＤＲを、全てが既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６， ４３－６０（２００５）に記載されている。

【0075】

アジドを用いた抗体修飾
薬物リンカーと複合体形成させるための抗体は、３工程プロセスで調製することができる：
１）コアＮ－グリカンを有する抗体（Ａｂ）を、適切な発現系（例えば、ＣＨＯ細胞株）で発現させる。コアＮ－グリカンは、典型的には、Ｋａｂａｔ命名体系に従って重鎖のＡｓｎ－２９７で複合体形成する；
２）全てのグリカンアイソフォーム（複合型、ハイブリッド型、高マンノース型）を、エンドグリコシダーゼでトリミングして、核ＧｌｃＮＡｃを残す；及び
３）核ＧｌｃＮＡｃに、薬物リンカーと複合体形成させるためのアジド基を抱えたＮ－アセチルガラクトース残基を、酵素で転移させる。

【0076】

上記プロセスの概要は、ｖａｎ Ｇｅｅｌ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１５， ２６， ２２３３－２２４２；ＤＯＩ： １０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｏｎｊｃｈｅｍ．５ｂ００２２４に記載されている。上記プロセスを用いた抗体トラスツズマブの修飾の具体例は、ＷＯ２０１６／０５３１０７の実施例１２～１６に開示される。適切な一般的方法の概要を以下に示す。あるいは、ワンポットプロセスを使用することができる。実施例参照。

【0077】

コアグリカンのトリミング
Ａｂのグリカントリミングは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のｅｎｄｏＳ（Ｇｅｎｏｖｉｓ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎから市販されている）を用いて行うことができる。Ａｂ（１０ｍｇ／ｍＬ）を、ｅｎｄｏＳ（４０Ｕ／ｍＬ）とともに、２５ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）中、３７℃で約１６時間インキュベートする。次いで、アミコンウルトラ－０．５、Ｕｌｔｒａｃｅｌ－１０メンブレン（Ｍｉｌｌｉ ｐｏｒｅ）を用いて、脱グリコシル化ＩｇＧを濃縮し、１０ｍＭのＭｎＣｈ及び２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）で洗浄する。

【0078】

トリミング反応の完了は、試料をＭＳ分析にかけることにより評価することができる。ピークをデコンボリューションした後、トリミング反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、軽鎖のピークを１つ及び重鎖のピークを２つ示す。重鎖の２つのピークは、核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂから生じる１種類の主要生成物（重鎖合計の９０％）、及び脱グリコシル化Ａｂから生じる少量生成物（重鎖合計の１０％）に属する。

【0079】

Ａｂの核ＧｌｃＮＡｃへの修飾ガラクトース残基の酵素転移
薬物リンカーの結合点となるアジド基は、修飾ＵＤＰ－ガラクトース残基の側鎖である。修飾ＵＤＰ－ガラクトース残基の例として、α－ＵＤＰ－２－（２’－アジド－２’，２’－ジフルオロアセトアミド）－２－デオキシ－Ｄ－ガラクトース（ＵＤＰ－Ｆ２－ＧａｌＮＡｚ）があり、この合成は、ＷＯ２０１６／０５３１０７の実施例１及び８～１１に記載される。

【0080】

Ａｂの核ＧｌｃＮＡｃへの修飾ＵＤＰ－ガラクトース残基の転移は、ガラクトーストランスフェラーゼ（ＧａｌＴ）又はガラクトース－Ｎ－アセチルトランスフェラーゼ（ＧａｌＮＡｃＴ）酵素の酵素活性を通じて達成される。ＧａｌＴ酵素を使用する場合、好ましくは、酵素は、Ｙ２８９Ｌ及び／又はＣ３４２Ｔ置換を組み込んでおり、この置換により、酵素の持つ、修飾ＵＤＰ－ガラクトース残基を転移させる活性が改善されている（ｖａｎ Ｇｅｅｌを参照、既出）。適切な酵素の配列及び精製は、ＷＯ２０１６／０５３１０７の実施例１２及び１３に開示される。

【0081】

典型的な転移反応は、以下のとおり進行する：
ＩｇＧへのＧａｌＮＡｃ誘導体の酵素による導入は、ＧａｌＮＡｃＴ酵素を用いて達成することができる。脱グリコシル化Ａｂ（上記のとおり調製したもの、１０ｍｇ／ｍＬ）を、修飾ＵＤＰ－ＧａｌＮＡｃ誘導体（例えば、アジド修飾糖ＵＤＰ誘導体）（０．４ｍＭ）及びＧａｌＮＡｃＴ（１ｍｇ／ｍＬ）とともに、１０ｍＭのＭｎＣｈ及び２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）中、３０℃で１６時間インキュベートする。次いで、官能基導入Ａｂ（例えば、アジド官能基導入ＩｇＧ）を、プロテインＡアガロース（ＩｇＧ１ｍｇあたり４０μＬ）とともに、４℃で２時間インキュベートする。タンパク質Ａ寒天を、ＰＢＳで３回洗い、ＩｇＧを、１００ｍＭのグリシンＨＣｌ（ｐＨ２．７）で溶離させる。溶離したＩｇＧを、１ＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）で中和し、アミコンウルトラ－０．５、Ｕｌｔｒａｃｅｌ－１０メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、濃縮及びＰＢＳで洗浄し、濃度１５～２０ｍｇ／ｍＬにする。

【0082】

修飾ガラクトース残基の完了は、試料をＭＳ分析にかけることにより評価することができる。タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる主要生成物（全重鎖の９０％）１種類、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換Ａｂに転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）を示す。

【0083】

細胞結合剤の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０で使用するために記載される作用剤が挙げられ、ＷＯ２００７／０８５９３０は、本明細書中援用される。

【0084】

本発明の実施形態で使用するための腫瘍関連抗原及び同族抗体を、以下に列挙する。

【0085】

腫瘍関連抗原及び同族抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１２０３．２ ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ

【0086】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１９４．１ ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ

【0087】

相互参照
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４ （５１５５）： １０１－１０４ （１９９４）， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ （１１）：１３７７－１３８２ （１９９７））；ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１３４７９０－Ａ１（頁３８－３９）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９６）；ＷＯ２００３／０５５４４３（頁９１－９２）；ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２；頁５２８－５３０）；ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１；頁１８３）；ＷＯ２００２／５４９４０（頁１００－１０１）；ＷＯ２００２／５９３７７（頁３４９－３５０）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３７６）；ＷＯ２００１／４８２０４（実施例；図４）；ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４。

【0088】

（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３４８６．５ ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ

【0089】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３４７７．４ ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ

【0090】

相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５５（２）， ２８３－２８８ （１９９９）， Ｎａｔｕｒｅ ３９５ （６６９９）：２８８－２９１ （１９９８）， Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ， Ｈ． Ｗ．， ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ （１６）：１１２６７－１１２７３）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９；頁１２７－１２９）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁２２２、３９３）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２９３）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁９３－９５）；ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５；頁１３３－１３６）；ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１５０）；ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７． ３ － Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ；ＭＩＭ：６００１８２；；ＮＭ＿０１５９２３。

【0091】

（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２４４９．２ ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ

【0092】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６５８１．１ ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ

【0093】

相互参照
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１ （１５）， ５８５７－５８６０ （２００１）， Ｈｕｂｅｒｔ， Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２５）：１４５２３－１４５２８）；ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）；ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）；ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）；ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５；頁６１８－６１９）；ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、実施例５３；頁１７３、実施例２；図２Ａ）；前立腺の六回膜貫通上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。

【0094】

（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ３６１４８６．３ ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ

【0095】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＫ７４１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＫ７４１２０．３ ＧＩ：３４５０１４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ

【0096】

相互参照
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６ （２９）：２７３７１－２７３７５ （２００１））；ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）；ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）；ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５；頁１１６－１２１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）；ＧＩ：３４５０１４６７。

【0097】

（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５８２３．５ ＧＩ：２９３６５１５２８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0098】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５８１４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５８１４．２ ＧＩ：５３９８８３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0099】

相互参照
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９ （２）， ８０５－８０８ （１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２０）：１１５３１－１１５３６ （１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３ （１）：１３６－１４０ （１９９６）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０ （３７）：２１９８４－２１９９０ （１９９５））；ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）；（ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２８７－２８８）；ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４；頁３０８－３０９）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁３２０－３２１）；ＷＯ９４／１０３１２（頁５２－５７）；ＩＭ：６０１０５１。

【0100】

（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００６４２４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６４２４．２ ＧＩ：１１０６１１９０５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ

【0101】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００６４１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６４１５．２ ＧＩ：１１０６１１９０６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ

【0102】

相互参照
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７ （２２）：１９６６５－１９６７２ （２００２）， Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２ （２）：２８１－２８４ （１９９９）， Ｆｅｉｌｄ， Ｊ． Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５８ （３）：５７８－５８２）；ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２０ ３２６）；ＥＰ０８７５５６９（請求項１；頁１７－１９）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０；頁３２９）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４；頁１３９－１４０）；ＭＩＭ：６０４２１７。

【0103】

（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞内ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢ０４０８７８．１ ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ

【0104】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ９５９６９．１ ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ

【0105】

相互参照
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ （２０００） ＤＮＡ Ｒｅｓ． ７ （２）：１４３－１５０）；ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）；ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）；ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１；頁５０）；ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１；頁４１－４３、４８－５８）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：３０ Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７。

【0106】

（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ

【0107】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＱ８８９９１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＱ８８９９１．１ ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ

【0108】

相互参照
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２：２５４６－２５５３；ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）；ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）；ＵＳ２００４／０４４１７９（請求項１１）；ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）；ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）；ＷＯ２００３／１０５７５８（請求項１２）；ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）；ＧＩ：３７１８２３７８。

【0109】

（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ

【0110】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＰ３２２９５．１ ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ

【0111】

相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７７， ３４－３９， １９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ２４８－２５５， １９９１；Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． ５６， １３０３－１３０７， １９９２；Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３４６３－３４７０， １９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ６５６－６６３， １９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３８７３－３８７９， １９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０， ｓ１－Ｓ４， １９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８， ４３－４９， １９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９－１６９０３， ２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２， ３１１６－３１２３， １９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ２１５８９－２１５９６， １９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １０８， ２２３－２２５， ２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ５， １８０－１８５， １９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９， １２５７－１２６６， １９９４；Ａｔｔｉｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ４， ２４０７－２４０９， １９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５：３５１－３５４， １９９６；Ａｍｉｅｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５， ３５５－３５７， １９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． １２， ４４５－４４７， １９９６；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １０３， １４５－１４８， １９９８；Ｆｕｃｈｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １１５－１２４， ２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．， ｅｔ ａｌ （２００２） Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １１１， １９８－２０６；ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１４４）；ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１；頁１２４－１２５）；ＥＰ０５２２８６８（請求項８；図２）；ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１；頁２９７－２９９）；ＵＳ２００３／１０９６７６；ＵＳ６５１８４０４（図３）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ；欄３１－３４）；ＷＯ２００４／００１００４。

【0112】

（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ

【0113】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ

【0114】

相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）；ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４；頁６１）；ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）；ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。

【0115】

（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺六回膜貫通上皮抗原２、前立腺六回膜貫通タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ

【0116】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＮ０４０８０．１ ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ

【0117】

相互参照
Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８２ （１１）：１５７３－１５８２ （２００２））；ＷＯ２００３／０８７３０６；ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）；ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３；頁５４－５５）；ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）；ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）；ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）；ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）；ＧＩ：２２６５５４８８。

【0118】

（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７６３６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７６３６．３ ＧＩ：３０４７６６６４９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ

【0119】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ

【0120】

相互参照
Ｘｕ， Ｘ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１９）：１０６９２－１０６９７ （２００１）， Ｃｅｌｌ １０９ （３）：３９７－４０７ （２００２）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８ （３３）：３０８１３－３０８２０ （２００３））；ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）；ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４；頁１００－１０３）；ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３９１）；ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）；ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１４；図１Ａ－Ｄ）；ＭＩＭ：６０６９３６。

【0121】

（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３２１２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３２１２．３ ＧＩ：２９２４９４８８１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ

【0122】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３２０３．１ ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ

【0123】

相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯＪ． ８ （７）：１９８７－１９９１ （１９８９）， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ４９ （３）：５５５－５６５ （１９９１））；ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）；ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）；ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）；ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２；頁５２－５３）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）；ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１；頁９４－９５、１０５）；ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２；図１）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２；欄１７－１８）；ＵＳ５７９２６１６（図２）；ＭＩＭ：１８７３９５。

【0124】

（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0125】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0126】

相互参照
Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （４）：２１１８－２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６７， １０４７－１０６６， １９８８；Ｍｏｏｒｅ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４， ９１９４－９１９８， １９８７；Ｂａｒｅｌ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３５， １０２５－１０３１， １９９８；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３， ５６３９－５６４３， １９８６；Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０， ５３１１－５３２０；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＷＯ９１／０２５３６（図９．１－９．９）；ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ： Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。

【0127】

（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ

【0128】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ

【0129】

相互参照
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． （２００３）１００ （７）：４１２６－４１３１， Ｂｌｏｏｄ （２００２）１００ （９）：３０６８－３０７６， Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （６）：１６２１－１６２５）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）；ＷＯ２００３／０８７７６８、ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１、頁１０２）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項５、頁１５）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１、頁３０６及び３０９）；ＷＯ９９／５８６５８、ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１、頁１１４５－１１４６）；ＭＩＭ：１４７２４５。

【0130】

（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ

【0131】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ

【0132】

相互参照
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３ （１０）：２２６５－２２７０ （２００３）， Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４ （２）：８７－９５ （２００２）， Ｂｌｏｏｄ ９９ （８）：２６６２－２６６９ （２００２）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１７）：９７７２－９７７７ （２００１）， Ｘｕ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ （２００１） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２８０ （３）：７６８－７７５；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ－１－１８Ｄ－２）；ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）；： ＭＩＭ：６０６５０９。

【0133】

（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0134】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0135】

相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０ （４７３０）：１１３２－１１３９）；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ２３０－２３４， １９８６；Ｓｅｍｂａ Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２， ６４９７－６５０１， １９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６５， ８６９－８８０， ２００４；Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ３６４２２－３６４２７， １９９９；Ｃｈｏ Ｈ．－Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１， ７５６－７６０， ２００３；Ｅｈｓａｎｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５， ４２６－４２９；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）；ＷＯ２００４／００９６２２；ＷＯ２００３／０８１２１０；ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＵＳ２００３／１１８５９２；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ－Ｂ）；ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）；ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３；頁９５－１０７）；ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）；ＷＯ２００２／１３８４７（頁７１－７４）；ＷＯ２００２／１４５０３（頁１１４－１１７）；ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２；頁４１－４６）；ＷＯ２００１／４１７８７（頁１５）；ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）；ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３；図２）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；欄３１－３８）；ＷＯ９６３０５１４（請求項２；頁５６－６１）；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＷＯ２００１／００２４４（実施例３；図４）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ： Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１． ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１。

【0136】

抗体
Ａｂｂｏｔｔ： ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、配列番号３（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ－Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ－Ｈ３）、配列番号１０４及び／又は配列番号６（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ－Ｌ２）、ならびに配列番号８（ＣＤＲ－Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲと全体で少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含む抗体であるが、抗ＨＥＲ２抗体又は抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを有する抗体に比べて免疫原性が低下している。

【0137】

Ｂｉｏｇｅｎ： ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣ寄託番号：ＰＴＡ－１０３５５、ＰＴＡ－１０３５６、ＰＴＡ－１０３５７、ＰＴＡ－１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、及びＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全て、あるいはこれらＣＤＲと同一であるか改変が２箇所以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。

【0138】

ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）－ＵＳ６，０５４，２９７；ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ－１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）

【0139】

ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、配列番号１５＆１６、配列番号１７＆１８、配列番号２３＆２４、及びＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ－１２６９７を参照。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣ寄託番号：ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ－１２６９８。
ＵＳ２００６００８８５２３
・例えば、ＡＴＣＣ寄託番号：ＨＢ－１２２１５、ＨＢ－１２２１６。
・例えば、それぞれ、配列番号３及び４の可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
・例えば、配列番号１５及び２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６及び２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
ＵＳ２００６００１８８９９
・例えば、ＡＴＣＣ寄託番号：（７Ｃ２）ＨＢ－１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ－１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ－１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ－１２６９７。
・例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、又はその脱アミド化及び／又は酸化変異型。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
・例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
・例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ２００９０１８７００７

【0140】

Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ： ＨＭＴＩ－Ｆｃ Ａｂ － Ｇａｏ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ． ２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６－４１を参照。

【0141】

Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５

【0142】

Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆ Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ － Ｌｉｕ ＨＱ．， ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６－８。

【0143】

（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0144】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0145】

相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３， ５９－６６， １９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５０， ８９－９６， １９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９：１６８９９－１６９０３， ２００２；ＷＯ２００４／０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）；ＷＯ２００４／０３１２３８；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁４２７）；ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ： Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１。
ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。

【0146】

（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ

【0147】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ

【0148】

相互参照
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）：１６８９９－１６９０３ （２００２））；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁８５－８７）；ＪＰ０５００３７９０（図６－８）；ＷＯ９９／４６２８４（図９）；ＭＩＭ：１７９７８０。

【0149】

（２０）ＩＬ２０Ｒ－ａｌｐｈａ（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ

【0150】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ

【0151】

相互参照
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５－２２７０， ２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５， ８０５－８１１， ２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４， ９－１９， ２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７， ３５４５－３５４９， ２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ－Ｎｏｖａｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ４７５１７－４７５２３， ２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．， ｅｔ ａｌ （２００３） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７－１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．， ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７２， ２００６－２０１０；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）；ＷＯ２００３／０２９２６２（頁７４－７５）；ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２；頁６３）；ＷＯ２００２／２２１５３（頁４５－４７）；ＵＳ２００２／０４２３６６（頁２０－２１）；ＷＯ２００１／４６２６１（頁５７－５９）；ＷＯ２００１／４６２３２（頁６３－６５）；ＷＯ９８／３７１９３（請求項１；頁５５－５９）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ： Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。

【0152】

（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ

【0153】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ

【0154】

相互参照
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６， １３９－１４７， ２０００；Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５－２２７０， ２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９－１６９０３， ２００２；ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）；ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）；ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）。

【0155】

（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ

【0156】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ

【0157】

相互参照
Ｃｈａｎ， Ｊ． ａｎｄ Ｗａｔｔ， Ｖ．Ｍ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６ （６）， １０５７－１０６１ （１９９１） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０ （５）：８９７－９０５ （１９９５）， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：３０９－３４５ （１９９８）， Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １９６：１７７－２４４ （２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４１）；ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）；ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）；ＷＯ２００３００４５２９（頁１２８－１３２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４２）；ＭＩＭ：６００９９７。

【0158】

（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊａｎ ２６， ２０１１ ０７：３７ ＡＭ

【0159】

相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）；ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）；ＷＯ２００４０００２２１（図３）；ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）；ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９９）；ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）；ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）；ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）；ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ－１Ｂ）；ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４；頁４５－４６）；ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２；頁３２０－３２１、請求項３４；頁３２１－３２２）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁４６８－４６９）；ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１；図１）；ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３；頁１９０－１９２）；ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２；頁２０５－２０７）；ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）；ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁２３３－２３４、４５２－４５３）；ＷＯ０１／１６３１８。

【0160】

（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ２９７４３６．１ ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ

【0161】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ

【0162】

相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９５， １７３５－１７４０， １９９８；Ｇｕ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９， １２８８－１２９６， ２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２０００）２７５ （３）：７８３－７８８；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１；頁１６４）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２８８）；ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）；ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）；ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）；ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７；頁９７）；ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０；頁９４）；ＷＯ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１。

【0163】

（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ

【0164】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ

【0165】

相互参照
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１－Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ （ヒト）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）；ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）；ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）；ＧＩ：３０１０２４４９。

【0166】

（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ

【0167】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ

【0168】

相互参照
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１－Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ： Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ２９３ （５５３７）， ２１０８－２１１１ （２００１）；ＷＯ２００４／０５８３０９；ＷＯ２００４／０１１６１１；ＷＯ２００３／０４５４２２（実施例；頁３２－３３）；ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）；ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０；頁６１５－６１６）；ＷＯ２００２／９４８５２（欄１３６－１３７）；ＷＯ２００２／３８７６６（請求項３；頁１３３）；ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３；図３）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００。

【0169】

（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ

【0170】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＢ１５４８９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ

【0171】

相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７３：１３７－１４６；３０ ＷＯ２００３／０７２０３６ （請求項１；図１）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。

【0172】

（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ

【0173】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ

【0174】

相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４５ （６２７０）， ７４－７７（１９９０）？？

【0175】

他の情報
公式記号：ＣＤ２２
他のエイリアス：ＳＩＧＬＥＣ－２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の称号：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ－ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１４；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２

【0176】

抗体
Ｇ５／４４（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）： ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１－２４。

【0177】

エプラツズマブ－Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６（１０）： １３４１－５３， ２００６。

【0178】

（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９アルファ）、免疫グロブリン関連アルファ、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達するＢ細胞特異的タンパク質）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0179】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0180】

相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８、ＵＳ２００３／０２２８３１９；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４、頁１３－１４）；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）；ＷＯ９２／０７５７４（図１）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （５）：１５２６－１５３１；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．． ２２：１６２１－１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０ （４）：２８７－２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９０ （１）：１４１－１４６；Ｙｕ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）６３３－６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ （１９８８） ＥＭＢＯ Ｊ． ７ （１１）：３４５７－３４６４。

【0181】

（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化され、リンパ球遊走及び体液性防御で機能し、ＨＩＶ－２感染ならびにおそらくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を担う、Ｇタンパク質共役受容体）；３７２ａａ、ｐＩ：８．５４ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７１６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７１６．４ ＧＩ：３４２３０７０９２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ

【0182】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ

【0183】

相互参照
ＷＯ２００４／０４００００；ＷＯ２００４／０１５４２６；ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、頁２６９）；ＷＯ２００１／７２８３０（頁１２－１３）；ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１、頁１５２－１５３、実施例２、頁２５４－２５６）；ＷＯ９９／２８４６８（請求項１、頁３８）；ＵＳ５４４００２１（実施例２、欄４９－５２）；ＷＯ９４／２８９３１（頁５６－５８）；ＷＯ９２／１７４９７（請求項７、図５）；Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：２７９５－２７９９；Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ （１９９５） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３０９：７７３－７７９。

【0184】

（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合し、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に送るＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：６ｐ２１．３）。

【0185】

ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ

【0186】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ

【0187】

相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ （１９８５） ＥＭＢＯ Ｊ． ４（１１）：２８３９－２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１－４１３；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２８：４３３－４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９－１６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：８７５９－８７６６；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５５：１－１３；Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２－５１９；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）；ＵＳ６１５３４０８（欄３５－３８）；ＵＳ５９７６５５１（欄１６８－１７０）；ＵＳ６０１１１４６（欄１４５－１４６）；Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０ （１）：６６－６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ （１９８５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０ （２６）：１４１１１－１４１１９。

【0188】

（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャネルであり、シナプス伝達及びニューロン新生に関与している可能性があり、その欠失が、特発性排尿筋不安定の病態生理の要因である可能性がある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２５６１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２５６１．３ ＧＩ：３２５１９７２０２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ

【0189】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２５５２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ

【0190】

相互参照
Ｌｅ ｅｔ ａｌ （１９９７） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４１８ （１－２）：１９５－１９９；ＷＯ２００４／０４７７４９；ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １０：１６５－１７３；ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）；ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０２９２７７（頁８２）。

【0191】

（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１７８２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７８２．２ ＧＩ：１９４０１８４４４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ

【0192】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７３．１ ＧＩ：４５０２６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ

【0193】

相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）；ＷＯ２００３／０２６４９３（頁５１－５２、５７－５８）；ＷＯ２０００／７５６５５（頁１０５－１０６）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ （１９９０） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４４ （１２）：４８７０－４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９－１６９０３。

【0194】

（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを調節し、その機能損失は全身性エリテマトーデスの患者において疾患活性の上昇と関連する）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：５ｑ１２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ

【0195】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５５７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５５７３．２ ＧＩ：１６７５５５１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ

【0196】

相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７；ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１、頁３９－４２）；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９－３０４；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５－２８２２；ＷＯ２００３／０８３０４７；ＷＯ９７／４４４５２（請求項８、頁５７－６１）；ＷＯ２０００／１２１３０（頁２４－２６）。

【0197】

（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有する免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｂリンパ球分化で役割を果たしている可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ

【0198】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ

【0199】

相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ－１－１８－Ｅ－２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８ （１７）：９７７２－９７７７；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）。

【0200】

（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を果たす可能性がある推定免疫受容体であり；転座による遺伝子の調節解除は複数のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ

【0201】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ

【0202】

相互参照
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７７ （１）：１２４－１２７；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ－１－１８Ｂ－２）。

【0203】

（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカンであり、ＥＧＦ／ヘレグリンファミリーの成長因子及びフォリスタチンと関連する）；３７４ａａ）。

【0204】

ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ

【0205】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ

【0206】

相互参照
ＮＣＢＩ受入番号：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ２００４／０７４３２０；ＪＰ２００４１１３１５１；ＷＯ２００３／０４２６６１；ＷＯ２００３／００９８１４；ＥＰ１２９５９４４（頁６９－７０）；ＷＯ２００２／３０２６８（頁３２９）；ＷＯ２００１／９０３０４；ＵＳ２００４／２４９１３０；ＵＳ２００４／０２２７２７；ＷＯ２００４／０６３３５５；ＵＳ２００４／１９７３２５；ＵＳ２００３／２３２３５０；ＵＳ２００４／００５５６３；ＵＳ２００３／１２４５７９；Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６－１５２；Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２６６：５９３－６０２；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：４９０７－１２；Ｇｌｙｎｎｅ－Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． Ｏｃｔ １５；９４ （２）：１７８－８４。

【0207】

（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0208】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0209】

相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３（２）， ２２７－２３０ （１９９３）。

【0210】

他の情報
公式記号：ＦＯＬＨ１
他のエイリアス：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄアーゼ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の称号：Ｎ－アセチル化アルファ結合型酸性ジペプチダーゼ１；Ｎ－アセチル化－アルファ－結合型酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞成長阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ－ガンマ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原変異体Ｆ；プテロイルポリ－ガンマ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ

【0211】

抗体
ＵＳ７，６６６，４２５：
以下に参照するＡＴＣＣ番号を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－１２１０１、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－１２１０９、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－１２１２７、及びＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－１２１２６。

【0212】

Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、及び２０Ｆ２からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ７，８１１，５６４；Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３－７２）。

【0213】

Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１－Ｃ５（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１０４９４）及び９Ｈ１０－Ａ４（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１１４３０）－ＵＳ５，７６３，２０２。

【0214】

ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２－ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１）。

【0215】

Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０－ＡＴＣＣ寄託番号９７１３１（ＵＳ６，８２４，９９３）；アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１として寄託されたｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列。

【0216】

Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基を欠いた抗ＰＳＭＡ抗体－ＵＳ７，８７５，２７８。

【0217】

マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０－１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、及びモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０－１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、米国特許第６，１５９，５０８号に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、米国特許第６，１０７，０９０号に記載されている。さらに、Ｊ５９１のヒト化型を含むヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／０９８８９７にさらに詳細に記載されている。

【0218】

他にもマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体が当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ １０７－１Ａ４（Ｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１－８７６）及びｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０：４３９－４４４）などがある。

【0219】

ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、及び１Ｃ３抗体が挙げられ、これらは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／０９１９２及びＷＯ０３／０６４６０６ならびに米国仮出願番号第６０／６５４，１２５号、表題「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願、に最初に記載されたとおりに単離及び構造特性決定される。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、及び１Ｃ３のＶ_Hアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号１～９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、及び１Ｃ３のＶ_Lアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号１０～１８に示す。

【0220】

他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０３４９０３及び米国出願第２００４／００３３２２９号に開示される抗体が挙げられる。

【0221】

ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１２０６０を有する３Ｆ５．４Ｇ６、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１２３０９を有する３Ｄ７－１．Ｉ．、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１２３１０を有する４Ｅ１０－１．１４、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）、及び３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株－ＵＳ６，１５０，５０８を参照。

【0222】

ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ－Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－３２５８で寄託されたハイブリドーマにより産生されるｍＡｂ ３．９、又はＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－３３４７で寄託されたハイブリドーマにより産生されるｍＡｂ １０．３－ＵＳ７，８５０，９７１。

【0223】

ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ－ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ２００８０２８６２８４、表１）
この出願は、２００３年５月２１日出願の米国特許出願番号第１０／３９５，８９４号（ＵＳ７，８５０，９７１）の分割出願である。

【0224】

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ－ｍＡｂｓ ３／Ａ１２、３／Ｅ７、及び３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２－９）。

【0225】

（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５種のサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ

【0226】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ

【0227】

相互参照
Ｙａｍａｄａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９ （１）， ２５１－２５５ （１９９２）；Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６ Ｄｅｃ；１７ （１２）：１７３３－４２。

【0228】

他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の称号：ＳＲＩＦ－１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型

【0229】

（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ

【0230】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ

【0231】

相互参照
Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５ （２）， ８４４－８５２ （１９９３）。

【0232】

他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ５
他のエイリアス：ＳＳ－５－Ｒ
他の称号：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型

【0233】

（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４

【0234】

ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、アルファＶ；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１４６４８ Ｊ０２８２６ Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ

【0235】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ

【0236】

相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３ （２２）， ８６１４－８６１８ （１９８６）。

【0237】

他の情報
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他のエイリアス：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の称号：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原；インテグリンアルファ－Ｖ；インテグリンアルファＶベータ３；インテグリン、アルファＶ（ビトロネクチン受容体、アルファポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットアルファ

【0238】

（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、ベータ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ

【0239】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ

【0240】

相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２０）， １１５０２－１１５０７ （１９９０）。

【0241】

他の情報
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の称号：インテグリンベータ６

【0242】

抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２－ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９及び６．８Ｇ６が、それぞれ寄託番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ－３６４９及び－３６４５としてＡＴＣＣに寄託された。

【0243】

Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９－実施形態によっては、抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、又は７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。

【0244】

Ｃｅｎｔｏｃｏｒ （Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２；ＵＳ７，１６３，６８１
例えば、ＵＳ７，５５０，１４２では、配列番号７及び配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。

【0245】

Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２ （８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）： ４６３０）。

【0246】

（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0247】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0248】

相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７ （９）， ３２２１－３２３０ （１９８７）。

【0249】

他の情報
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他のエイリアス：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の称号：胎便抗原１００

【0250】

抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ－ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
・例えば、以下の配列で相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖；ＣＤＲ１－ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２－ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥ ＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３－ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ Ｙ；及び軽鎖ＣＤＲ１－ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２－ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３－ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
・欧州細胞カルチャーコレクション（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されたハイブリドーマ８０６．０７７。

【0251】

Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７

【0252】

Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２

【0253】

ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５
ＵＳ７，６７４，６０５
・配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、及び配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。

【0254】

Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３

【0255】

Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３；ＵＳ６，４１７，３３７；ＵＳ６，３３３，４０５
ＵＳ５，４７２，６９３－例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７－例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５－例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１２２０８

【0256】

Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４；ＵＳ７，３００，６４４；ＵＳ６，７３０，３００；
ＵＳ２０１１０１８９０８５
・軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含む：ＣＤＲ１は、ＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み；ＣＤＲ２は、ＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み；ＣＤＲ３は、ＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含み；
ならびに、この抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１は、ＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み；ＣＤＲ２は、ＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み；ＣＤＲ３は、ＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ２０１００２２１１７５；ＵＳ２００９００９２５９８；ＵＳ２００７０２０２０４４；ＵＳ２０１１００６４６５３；ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５。

【0257】

（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ

【0258】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ

【0259】

相互参照
Ｄｅａｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８ （６０４４）， ３８５－３８８（１９８５）。

【0260】

他の情報
公式記号：ＭＥＴ
他のエイリアス：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ－Ｍｅｔ
他の称号：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞増殖因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ－Ｍｅｔ；分散因子受容体；チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ

【0261】

抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）寄託番号ＰＴＡ－５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体；又はＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。

【0262】

Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、配列中Ｘ２がグルタミン酸でありＸ４がセリンである配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列中Ｘ８がアラニンである配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列のない抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列のない抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列のない抗体；又は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列のない抗体。

【0263】

Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ２００６００３５９０７

【0264】

Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９

【0265】

Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２；ＵＳ２０１０００２８３３７；ＵＳ２０１０００１６２４１；ＵＳ２００７０１２９３０１；ＵＳ２００７００９８７０７；ＵＳ２００７００９２５２０、ＵＳ２００６０２７０５９４；ＵＳ２００６０１３４１０４；ＵＳ２００６００３５２７８；ＵＳ２００５０２３３９６０；ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５，６８６，２９２－例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９４及びＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１－例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ－１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）又はＨＢ－１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）

【0266】

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｔａｉｗａｎ： Ｌｕ ＲＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５－７４。

【0267】

Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
・例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の残基２６～３５番、５０～６５番、及び９８～１０２番であり；ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列、軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号３７の残基２４～３９番、５５～６１番、及び９４～１００番である、を含む抗体。

【0268】

Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４

【0269】

Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９

【0270】

Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１２９４８１－例えば、受入番号ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２１９又は受入番号ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。

【0271】

Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６－例えば、受入番号：ＫＣＬＲＦ－ＢＰ－００２２０を有するハイブリドーマ細胞により産生される抗体。

【0272】

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｕｒｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：ＤＮ－３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９－５７。

【0273】

Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ： Ｊｉａｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１－５４。

【0274】

（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0275】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ

【0276】

相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２５）， １５２８６－１５２９３ （１９９０）。

【0277】

他の情報
公式記号：ＭＵＣ１
他のエイリアス：ＲＰ１１－２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ－６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ－１、ＭＵＣ－１／ＳＥＣ、ＭＵＣ－１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の称号：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌関連ムチン；エピシアリン；クレブスフォンデンルンゲン－６；ムチン１、膜貫通；ムチン－１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多形性上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン

【0278】

抗体
ＡｌｔａＲｅｘ－Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６－例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－９７５により産生されるＡｌｔ－１抗体。

【0279】

ＡｌｔａＲｅｘ－Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０

【0280】

ＣＲＴ：５Ｅ５－Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．， ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６－１０７， ２００６；ＨＭＦＧ２－Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ５４７６－５４８２ （１９８７）

【0281】

Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ－ＭＡＢ： ＧＴ－ＭＡＢ２．５－ＧＥＸ（ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ－ｇｅｘ）

【0282】

Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６
・例えば、抗体ＭＪ－１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７０ ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５２８６モノクローナル抗体ＭＪ－１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７１ ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ－１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７２ ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５２８８；又はモノクローナル抗体ＭＪ－１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ－１７３ ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－５３０２

【0283】

Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６，６５３，１０４

【0284】

Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１

【0285】

Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｕｎｉ．ＣＡ：ＵＳ７，１８３，３８８；ＵＳ２００４０００５６４７；ＵＳ２００３００７７６７６

【0286】

Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６

【0287】

Ｒｕｓｓｉａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ：イムテラン（Ｉｍｕｔｅｒａｎ）－Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． ２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３－７０

【0288】

Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６－Ｂ７、ＨＴ１８６－Ｄ１１、ＨＴ１８６－Ｇ２、ＨＴ２００－３Ａ－Ｃ１、ＨＴ２２０－Ｍ－Ｄ１、ＨＴ２２０－Ｍ－Ｇ８）－Ｔｈｉｅ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１

【0289】

（４４）ＣＡ９（炭酸アンヒドラーゼＩＸ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ

【0290】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ

【0291】

相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９（１０）， ２８７７－２８８８ （１９９４）。

【0292】

他の情報
公式記号：ＣＡ９
他のエイリアス：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の称号：ＣＡ－ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；炭酸デヒドロゲナーゼＩＸ；炭酸アンヒドラーゼ９；炭酸デヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０

【0293】

抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８

【0294】

Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸアフィボディー分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ－Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）

【0295】

Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６

【0296】

Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ ｍＡｂ－Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０－９

【0297】

Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、及びＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５

【0298】

Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｂａｙｅｒ）－ＵＳ５，９５５，０７５
・例えば、Ｍ７５－ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１１１２８又はＭＮ１２－ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ１１６４７

【0299】

Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＵＳ７，８１６，４９３
・例えば、ハイブリドーマＶＵ－Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体、ハイブリドーマＶＵ－Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された；又はハイブリドーマＶ／１０－ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体、ハイブリドーマＶ／１０－ＶＵは、ベルギー、ヘントのＵｎｉｖｅｒｓｅｉｔ ＧｅｎｔのＬａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ－Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ（ＬＭＢＰ）のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ（ＢＣＣＭ）に、受入番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢで寄託された。

【0300】

Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳ２００８０１７７０４６；ＵＳ２００８０１７６３１０；ＵＳ２００８０１７６２５８；ＵＳ２００５００３１６２３

【0301】

Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８

【0302】

Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５－例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により産生される抗体。

【0303】

Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；レンカレックス（Ｒｅｎｃａｒｅｘ）：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０－５

【0304】

Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２

【0305】

（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写変異体３、
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0306】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0307】

相互参照
Ｂａｔｒａ ＳＫ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１－１２５９。

【0308】

抗体：
ＵＳ７，６２８，９８６及びＵＳ７，７３６，６４４（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２及び変異体からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列ならびに配列番号１４４及び変異体からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。

【0309】

ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下の重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域のアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域のアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２；ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域のアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。

【0310】

ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つを有する抗体は、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0311】

ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。

【0312】

ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体であり、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つは、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0313】

ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７、及びＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。

【0314】

ＭＲ１－１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、ＣＤＲ３ ＶＨのＳ９８Ｐ－Ｔ９９Ｙ及びＣＤＲ３ ＶＬのＦ９２Ｗに置換がある配列番号１８の配列を有する変異型抗体。

【0315】

Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０－８；Ｄｕｋｅ）

【0316】

ＵＳ２００９０３１１８０３（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、抗体重鎖可変領域については配列番号９、及び軽鎖可変領域アミノ酸配列については配列番号３。

【0317】

ＵＳ２００７０２７４９９１（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる；Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、軽鎖及び重鎖について、それぞれ、配列番号３及び９

【0318】

ＵＳ６，１２９，９１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、及び６。

【0319】

ｍＡｂ ＣＨ１２－Ｗａｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３－８０ （Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。

【0320】

ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ－Ｇｕｐｔａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２ （Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）。

【0321】

ｍＡｂ Ｕａ３０－Ｏｈｍａｎ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００２ Ｍａｒ－Ａｐｒ；２３（２）：６１－９ （Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。

【0322】

Ｈａｎ ＤＧ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５－９（Ｘｉ’ａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。

【0323】

（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0324】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0325】

相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１ （８）， ２７９７－２８００ （１９８８）。

【0326】

他の情報
公式記号：ＣＤ３３
他のエイリアス：ＳＩＧＬＥＣ－３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の称号：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン

【0327】

抗体
Ｈ１９５（リンツズマブ）－Ｒａｚａ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６－４４；ＵＳ６，７５９，０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）

【0328】

ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｄ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）：４ ５１５－４５１９ １９８１， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７， ８５１６－８５２２ （１９８２）

【0329】

ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｈ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４， ３２１１－３２１７ （１９９０）

【0330】

ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１及び２ならびにＡＴＣＣ寄託番号９７５２１

【0331】

ＵＳ７，５５７，１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１～３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域及び配列番号４～６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその断片

【0332】

（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ

【0333】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ

【0334】

相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３ （２）： ７１２－７ （１９８９）。

【0335】

他の情報
公式記号：ＣＤ１９
他のエイリアス：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の称号：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２；分化抗原ＣＤ１９

【0336】

抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４－Ａｌ－Ｋａｔｉｂ ＡＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８－４５。

【0337】

４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５－４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７－８６の図３の配列。

【0338】

ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ－５５１－Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３－２２

【0339】

Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ－４０１－Ｈｏｕ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０ （Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） Ｃ１６４

【0340】

ＵＳ７，１０９，３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）及び配列ｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）を含む抗体

【0341】

ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；及び配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３である軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、ならびに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２；及び配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３である重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）及び定常領域配列も含み、このフレームワーク領域の１つ又は複数のアミノ酸残基は、親マウス抗体の相当するフレームワーク領域の配列から置換されており、この置換ＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ番号残基９１番でのセリンとフェニルアラニンとの置換を含む、抗体又はその抗原結合断片。

【0342】

Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ－１３４２－Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７－６５。

【0343】

ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ－２０８／ＸｍＡｂ－５５７４－Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ａｐｒ１６；１１３（１６）：３７３５－４３

【0344】

ＵＳ７，９６８，６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体又は抗原結合断片。

【0345】

４Ｇ７ ｃｈｉｍ－Ｌａｎｇ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２－５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｕｂｉｎｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６及び配列番号８０

【0346】

Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：２Ｅ８－Ｚｈａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ． ２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５－８

【0347】

（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、アルファ）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ

【0348】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ

【0349】

相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４ （６ ＳＵＰＰＬ）， ２７Ｓ－３２Ｓ （１９９０）。

【0350】

他の情報
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他のエイリアス：ＲＰ１１－５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の称号：ＦＩＬ－２受容体サブユニットアルファ；ＩＬ－２－ＲＡ；ＩＬ－２Ｒサブユニットアルファ；ＩＬ２－ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン－２受容体サブユニットアルファ；ｐ５５

【0351】

抗体
ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バシリキシマブ［シムレクト］）

【0352】

ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バシリキシマブ［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含むドメインを少なくとも１つ含み；又はこれらＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は全体で１つの配列として、全体で１つの配列として配列番号７、８、及び９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0353】

ダクリズマブ－Ｒｅｃｈ ＡＪ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９－１０６ （Ｒｏｃｈｅ）

【0354】

（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ

【0355】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ

【0356】

相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １１ （１０）， ５０１６－５０３１ （１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）， ５９０－５９６ （１９９２）。

【0357】

他の情報
公式記号：ＡＸＬ
他のエイリアス：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の称号：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬ形質転換配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシンタンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ

【0358】

抗体
ＹＷ３２７．６Ｓ２－Ｙｅ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４－６４。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）

【0359】

ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）

【0360】

（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ

【0361】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ

【0362】

相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８ （３）， ４２１－４２７ （１９９２）

【0363】

他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他のエイリアス：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ－１
他の称号：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ－１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８

【0364】

（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ

【0365】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ

【0366】

相互参照
Ｌａａｂｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２（７）， １１４７－１１５４ （１９９４）。

【0367】

他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他のエイリアス：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の称号：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７

【0368】

（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４－８２；Ｌｉｍ ＳＨ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１２；２（１）：２９－３５。

【0369】

（５３）ＣＤ１７４（ルイスＹ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ

【0370】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ

【0371】

相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ－Ｌａｔａｌｌｏ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ４ （８）， １２８８－１３０３ （１９９０）。

【0372】

他の情報
公式記号：ＦＵＴ３
他のエイリアス：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ－ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の称号：ルイスＦＴ；アルファ－（１，３／１，４）－フコシルトランスフェラーゼ；血液型ルイス式アルファ－４－フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ

【0373】

（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ

【0374】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ

【0375】

他の情報
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他のエイリアス：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ－５
他の称号：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４メンバーＡ；ＣｌＥＣＴ及びＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮成長因子受容体５

【0376】

（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース調節タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ

【0377】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ

【0378】

相互参照
Ｔｉｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７（４）， ２７５－２８６ （１９８８）。

【0379】

他の情報
公式記号：ＨＳＰＡ５
他のエイリアス：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の称号：７８ｋＤａグルコース調節タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合タンパク質

【0380】

（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ

【0381】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ

【0382】

相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３ （３）， ４４７－４５６ （１９９３）。

【0383】

他の情報
公式記号：ＣＤ７０
他のエイリアス：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の称号：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７－Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ－２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７

【0384】

抗体
ＣＤ７０に対するＭＤＸ－１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）

【0385】

ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１－８０；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６の配列番号１、２、１１、及び１２、ならびに図１を参照。

【0386】

（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（下記エントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
〇ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＢＫ４２１６１
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
・Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２５， ２００７ ０３：００ ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
〇ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００３６６７
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
・Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
〇ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００３６５８
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
・Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
・プロミニン／ＣＤ１３３
〇ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００６０１７
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
・Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
〇ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００６００８
・Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
・Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0387】

（５８）ＡＳＧ－５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （要旨＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ． ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （要旨＃４３９３）。

【0388】

抗体
抗ＡＧＳ－５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ， Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （要旨＃２５９０）

【0389】

（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ

【0390】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ

【0391】

相互参照
Ｊｉｎ－Ｈｕａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５ （２）， ４１２－４１５ （１９９７）。

【0392】

他の情報
公式記号：ＥＮＰＰ３
他のエイリアス：ＲＰ５－９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ－Ｉベータ、ＰＤＮＰ３
他の称号：Ｅ－ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３－６；ホスホジエステラーゼＩベータ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ－Ｉベータ

【0393】

（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙液））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ

【0394】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ

【0395】

相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３６ （１０）， ２０２０－２０３１ （１９９５）。

【0396】

他の情報
公式記号：ＰＲＲ４
他のエイリアス：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の称号：涙液プロリンリッチタンパク質；上咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４

【0397】

（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（耐熱性エンテロトキシン受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ

【0398】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ

【0399】

相互参照
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （２７）， １７９１２－１７９１８ （１９９１）；Ｓｉｎｇｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７９ （３）， １４５５－１４６３ （１９９１）。

【0400】

他の情報
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他のエイリアス：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の称号：ＧＣ－Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニリルシクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；耐熱性エンテロトキシン受容体；腸グアニル酸シクラーゼ

【0401】

（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ

【0402】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ

【0403】

相互参照
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１－２）：１６－３０。

【0404】

他の情報
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他のエイリアス：ＬＩＶ－１
他の称号：ＬＩＶ－１タンパク質、エストロゲン調節型；ＺＩＰ－６；エストロゲン調節タンパク質ＬＩＶ－１；溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６；溶質輸送体ファミリー３９メンバー６；亜鉛輸送体ＺＩＰ６；ｚｒｔ及びＩｒｔ様タンパク質６

【0405】

（６３）５Ｔ４、栄養膜糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ

【0406】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ

【0407】

相互参照
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １４４５ （３）， ２５７－２７０ （１９９９）。

【0408】

他の情報
公式記号：ＴＰＢＧ
他のエイリアス：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
他の称号：５Ｔ４癌胎児性抗原；５Ｔ４癌胎児性栄養膜糖タンパク質；５Ｔ４癌栄養膜糖タンパク質

【0409】

（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ

【0410】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ

【0411】

相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ５０ （７）， １１１９－１１３０ （１９８７）。

【0412】

他の情報
公式記号：ＮＣＡＭ１
他のエイリアス：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の称号：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ

【0413】

抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４－４０１）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９－９７３の図１ｂ及び図１ｅを参照。

【0414】

（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５－８５１， １９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７－２１５４７， １９９１。

【0415】

抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１－２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の配列番号１及び２を参照。

【0416】

（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0417】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ

【0418】

相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （２５）， １４８９３－１４９０１ （１９８９）。

【0419】

他の情報
公式記号：ＦＯＬＲ１
他のエイリアス：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の称号：ＦＲ－アルファ；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合タンパク質；葉酸結合タンパク質；葉酸受容体アルファ；葉酸受容体、成人型；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８

【0420】

抗体
Ｍ９３４６Ａ－Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）： ４６２８ （Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）

【0421】

（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ

【0422】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ

【0423】

相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０ （１）， ７３－８１ （１９９５）。

【0424】

他の情報
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他のエイリアス：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の称号：糖タンパク質ＮＭＢ；糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ

【0425】

抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３－８２）
例えば、ＥＰ１８２７４９２Ｂ１の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、及び３５を参照。

【0426】

（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ

【0427】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ

【0428】

相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２ （８）， ６６２１－６６２８ （１９９８）。

【0429】

他の情報
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他のエイリアス：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ－１、ＫＩＭ－１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ－１、ＴＩＭＤ１
他の称号：Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎障害分子１

【0430】

（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
相互参照
Ｐａｒｒｙ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７－４０５。

【0431】

（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ ０８：４０ ＡＭ

【0432】

相互参照
Ｓｉｃａ ＧＬ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９－６１。

【0433】

他の情報
公式記号：ＶＴＣＮ１
他のエイリアス：ＲＰ１１－２２９Ａ１９．４、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の称号：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１；免疫共刺激タンパク質Ｂ７－Ｈ４

【0434】

（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ

【0435】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ

【0436】

相互参照
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１９ （２）， ２３５－２３９ （１９９６）

【0437】

他の情報
公式記号：ＰＴＫ７
他のエイリアス：ＣＣＫ－４、ＣＣＫ４
他の称号：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシンタンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼ受容体７；チロシンタンパク質キナーゼ様７

【0438】

（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ

【0439】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ

【0440】

相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ－Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４０ （３）， ９０５－９１４ （１９８８）。

【0441】

他の情報
公式記号：ＣＤ３７
他のエイリアス：ＧＰ５２－４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の称号：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン－２６；ｔｓｐａｎ－２６

【0442】

抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９－６８）

【0443】

Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７－ＳＭＩＰ（Ｇ２８－１ｓｃＦｖ－Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００７；１１０：２５６９－２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１の配列番号２５３を参照。

【0444】

Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）

【0445】

（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ

【0446】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ

【0447】

相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４－６３。

【0448】

他の情報
公式記号：ＳＤＣ１
他のエイリアス：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の称号：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン１

【0449】

抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）－（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０， ２０１０；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０の配列番号１及び２を参照。

【0450】

Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ－Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８－３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の配列番号１及び２を参照。

【0451】

（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合抗原複合体、クラスＩＩ不変鎖）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ

【0452】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ

【0453】

相互参照
Ｋｕｄｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３ （２４）， ８８２７－８８４１ （１９８５）。

【0454】

他の情報
公式記号：ＣＤ７４
他のエイリアス：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ－ＧＡＭＭＡ
他の称号：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合抗原ガンマ鎖；ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖；ＨＬＡ－ＤＲ－ガンマ；Ｉａ関連不変鎖；ＭＨＣ ＨＬＡ－ＤＲガンマ鎖；クラスＩＩ抗原のガンマ鎖；ｐ３３

【0455】

抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）－Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１－９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、及び２４を参照。

【0456】

Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ－ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）

【0457】

（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｙ；５４（５）：４３１－４５、Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５－７０）。

【0458】

ヒトでは、このファミリーのメンバー２４種が、報告されている－参照文献を参照。

【0459】

（７６）ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0460】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ

【0461】

相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．， ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ． ２０１２；１７（１）：３１－５０

【0462】

他の情報
公式記号：ＥＧＦＲ
他のエイリアス：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の称号：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ－ｅｒｂ－ｂ）癌遺伝子相同体；細胞増殖阻害タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ－ＥｒｂＢ－１；受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－１

【0463】

抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス）－Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５－６５
例えば、ＵＳ６２１７８６６を参照－ＡＴＴＣ寄託番号９７６４。

【0464】

Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス）－Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３－８９。
例えば、ＵＳ６２３５８８３の配列番号２３～３８を参照。

【0465】

Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ－Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７－７４。

【0466】

ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ－Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．， ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ． ２００９ Ｊａｎ－Ｆｅｂ；１（１）：４１－８。
例えば、ＵＳ５８９１９９６の配列番号２７～３４を参照。

【0467】

（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子相同体３（トリ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ

【0468】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ

【0469】

相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ， Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８７ （１３）， ４９０５－４９０９ （１９９０）。

【0470】

他の情報
公式記号：ＥＲＢＢ３
他のエイリアス：ＥｒｂＢ－３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ－ＢＦ－１、ｃ－ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３－Ｓ、ｐ１８０－ＥｒｂＢ３、ｐ４５－ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５－ｓＥｒｂＢ３
他の称号：癌原遺伝子様タンパク質ｃ－ＥｒｂＢ－３；受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ－３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３

【0471】

抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ－１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５－２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９の配列番号１、２、３、４、５、６、７、及び８を参照。

【0472】

（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ

【0473】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ

【0474】

相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８ （５）， １１９５－１２０２（１９９３）。

【0475】

他の情報
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他のエイリアス：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の称号：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異体Ｅ２Ｅ３；ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５－Ｒｏｎ；溶解性ＲＯＮ変異体１；溶解性ＲＯＮ変異体２；溶解性ＲＯＮ変異体３；溶解性ＲＯＮ変異体４

【0476】

（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ

【0477】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ

【0478】

相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）， １６８９９－１６９０３ （２００２）。

【0479】

他の情報
公式記号：ＥＰＨＡ２
他のエイリアス：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の称号：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；溶解性ＥＰＨＡ２変異体１；チロシンタンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ

【0480】

抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２－２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１の図７及び８を参照。

【0481】

（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ， ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ａ， ｍｅｍｂｅｒ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ

【0482】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ

【0483】

相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５ （１）， ２０８－２１２ （１９８８）。

【0484】

他の情報
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他のエイリアス：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ－１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の称号：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ－１６

【0485】

抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ－Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１－８２。
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－６９１１９を参照。

【0486】

ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ－Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８－５５。
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１の配列番号２、４、及び５を参照。

【0487】

Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ－Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７－５５。
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２の配列番号１、２、３、４、５、及び６を参照。

【0488】

（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ

【0489】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ

【0490】

相互参照
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （５）， ２８１８－２８２３ （１９９１）；Ｓｉｒｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９ （３）， ５２５－５３１ （１９９１）。

【0491】

他の情報
公式記号：ＴＮＣ
他のエイリアス：１５０－２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ－Ｃ
他の称号：ＧＰ１５０－２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連細胞外基質抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）；テネイシン；テネイシンＣアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６

【0492】

抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２－７）及びＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８－３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５の配列番号２９、３５、４５、及び４７を参照。

【0493】

（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、アルファ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ

【0494】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ

【0495】

相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１ （１２）， ５６５７－５６６１ （１９９４）。

【0496】

他の情報
公式記号：ＦＡＰ
他のエイリアス：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の称号：１７０ｋＤａメラノーマ膜結合ゼラチナーゼ；膜内在性セリンプロテアーゼ；セプラーゼ

【0497】

（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１相同体（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0498】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0499】

相互参照
Ｆｅｄｉ Ｐ． ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （２７）， １９４６５－１９４７２ （１９９９）。

【0500】

他の情報
公式記号：ＤＫＫ１
他のエイリアス：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ－１、ＳＫ
他の称号：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１；ｈＤｋｋ－１

【0501】

抗体
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１－３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１の配列番号１００及び１０８を参照。

【0502】

（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0503】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ

【0504】

相互参照
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２１ （７）， １６７７－１６８４ （１９９１）

【0505】

他の情報
公式記号：ＣＤ５２
他のエイリアス：ＣＤＷ５２
他の称号：ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ－１抗原）；ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５

【0506】

抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）－Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８．
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ Ａｃｃ． Ｎｏ． ＤＢ０００８７ （ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照

【0507】

（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ

【0508】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ

【0509】

相互参照
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２ （３－４）， ３０２－３０７ （２００１）

【0510】

他の情報
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他のエイリアス：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の称号：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ－１２；新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ

【0511】

抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３－２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、及び１６を参照。

【0512】

（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ

【0513】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ

【0514】

相互参照
Ｒｉｕｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２ （１２）， ４６７７－４６９０ （１９９８）
公式記号：ＥＮＧ

【0515】

他の情報
他のエイリアス：ＲＰ１１－２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の称号：ＣＤ１０５抗原

【0516】

（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ

【0517】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ

【0518】

相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０ （６０５７）， ７７－８１ （１９８６）

【0519】

他の情報
公式記号：ＡＮＸＡ１
他のエイリアス：ＲＰ１１－７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の称号：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン－１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン－２；クロモビンディン－９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２阻害タンパク質

【0520】

（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ

【0521】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ

【0522】

相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （１１）， ６６８２－６６８５ （１９９１）

【0523】

他の情報
公式記号ＶＣＡＭ１
他のエイリアス：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ－１００
他の称号：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１

【0524】

（８９）ＫＡＡＧ１（腎臓関連抗原１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿１８１３３７
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿１８１３３７．３ ＧＩ：１９８２７８４９９
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｏｃｔ ０６， ２０１６ ０１：３６ ＡＭ

【0525】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿８５１８５４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿８５１８５４．１ ＧＩ：３１０４４４３４
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｏｃｔ ０６， ２０１６ ０１：３６ ＡＭ
相互参照
Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ Ｂ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． １９０ （１２）， １７９３－１８００ （１９９９）

【0526】

他の情報
公式記号：ＫＡＡＧ１
他のエイリアス：ＲＵ２アンチセンス遺伝子タンパク質、ＲＵ２ＡＳ
他の称号：ｎ／ａ

【0527】

抗体
Ａｌｅｔｈｉａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．：ＡＢ－３Ａ４－Ｔｒｅｍｂｌａｙ ＧＢ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；（７４）（１９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）６６６．
例えば、ＷＯ／２０１０／０６０１８６の配列番号７４～９０を参照。３Ａ４抗体は、ＰＣＴ／ＣＡ２０１２／００２９６にも開示されている。ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１５８６は、さらなる抗ＫＡＡＧ１抗体を開示する。

【0528】

（９０）メソテリン（ＭＳＬＮ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１３４０４
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１３４０４．４ ＧＩ：２９３６５１５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２６， ２０１６ １２：３４ ＡＭ

【0529】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＰ＿０３７５３６
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３７５３６．２ ＧＩ：５３９８８３８０
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｆｅｂ ２６， ２０１６ １２：３４ ＡＭ

【0530】

相互参照
Ｂａｙｏｇｌｕ Ｉ．Ｖ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ， ７０：１９０－１９５ （２０１５）；Ｔｏｚｂｉｋｉａｎ Ｇ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ９ （１２） （２０１４）；Ｐａｓｔａｎ Ｉ ＆ Ｈａｓｓａｎ Ｒ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７４ （１１）： ２９０７：２９１２ （２０１４）；Ｃｒｅａｎｅｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ ２０１４：４１３９４６ （２０１４）；Ｂｏｓｔａｎｃｉ Ｏ．， ｅｔ ａｌ Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ ２０１４：１６１９５４ （２０１４）；Ｓｃｈｏｌｌｅｒ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ９６ （２０）：１１５３１－６ （１９９９）；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｕ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ７１（４）：６３８－４４ （１９９７）；Ｃｈａｎｇ Ｋ． ＆ Ｐａｓｔａｎ Ｉ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ． ９３ （１）：１３６－４０ （１９９６）；Ｋｏｊｉｍａ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０ （３７）：２１９８４－９０ （１９９５）；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９ （２）：８０５－８ （１９９４）。

【0531】

他の情報
公式記号：ＭＳＬＮ
他のエイリアス：メソテリン
他の称号：ＣＡＫ１抗原、巨核球増強因子、プレプロ巨核球増強因子、溶解性ＭＰＦメソテリン関連タンパク質

【0532】

抗体
Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ：アマツキシマブ（ＭＯＲＡｂ－００９）－Ｈａｓｓａｎ ａｎｄ Ｈｏ， Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４４（１）：４６－５３ （２００８）；Ｍａ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８７（４０）： ３３１２３－３３１３１ （２０１２）

【0533】

（９１）ＤＬＫ１
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＧ＿０１６８６３
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号ＮＧ＿０１６８６３．２ ＧＩ：９５３７６８４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｏｃｔ ９， ２０１６ ０１：２８ ＡＭ

【0534】

ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｐ８０３７０
Ｇｅｎｂａｎｋバージョン番号Ｐ８０３７０．３ ＧＩ：２９６４３９３７１
Ｇｅｎｂａｎｋ記録更新日時：Ｎｏｖ ７， ２０１６ １０：２１ ＰＭ

【0535】

相互参照
Ｌａｂｏｒｄａ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６８ （６）： ３８１７－３８２０ （１９９３）；Ｌｅｅ ＹＬ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １２６１（２）：２２３－３２ （１９９５）。

【0536】

他の情報
公式記号：ＤＬＫ１
他のエイリアス：ＤＬＫ、ＦＡ１、ＺＯＧ、ｐＧ２、ＤＬＫ－１、ＰＲＥＦ１、デルタ１、Ｐｒｅｆ－１
他の称号：デルタ様１相同体、胎児抗原１、前脂肪細胞因子１、ｓｅｃｒｅｄｅｌｔｉｎ、タンパク質デルタ相同体１、デルタ様非標準Ｎｏｔｃｈリガンド１

【0537】

抗体
Ｌｉｖｔｅｃｈ Ｉｎｃ－ＢＡ－１－３Ｄ
例えば、ＵＳ９３０３０８６Ｂ２の配列番号３５、４０、４５、６９、７３、７７、８１、８５、及び８９を参照。

【0538】

抗体配列
抗インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0539】

ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0540】

ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0541】

ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0542】

ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0543】

ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0544】

ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0545】

ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0546】

抗ＣＤ３３
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0547】

ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0548】

抗ＣＤ１９
ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ

【0549】

ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

【0550】

抗Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0551】

ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0552】

抗ＣＤ２５
シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても知られる）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

【0553】

シムレクトＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ

【0554】

抗ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ‘１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ

【0555】

脱免疫化ＶＫ‘１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ

【0556】

脱免疫化ＶＨ１‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0557】

脱免疫化ＶＨ２‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0558】

脱免疫化ＶＨ３‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0559】

脱免疫化ＶＨ４‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0560】

脱免疫化ＶＫ１‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ

【0561】

脱免疫化ＶＫ２‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0562】

脱免疫化ＶＫ３‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0563】

脱免疫化ＶＫ４‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0564】

脱免疫化ＶＫＤＩ‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ

【0565】

脱免疫化ＶＨＤＩ‘５
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0566】

ヒト化ＲＨＡ‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0567】

ヒト化ＲＨＢ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0568】

ヒト化ＲＨＣ‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0569】

ヒト化ＲＨＤ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0570】

ヒト化ＲＨＥ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0571】

ヒト化ＲＨＦ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0572】

ヒト化ＲＨＧ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【0573】

ヒト化ＲＫＡ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0574】

ヒト化ＲＫＢ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0575】

ヒト化ＲＫＣ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0576】

ヒト化ＲＫＤ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0577】

ヒト化ＲＫＥ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0578】

ヒト化ＲＫＦ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0579】

ヒト化ＲＫＧ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0580】

親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） ‘‘Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ’’ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５－３５０４３；ＷＯ ０１／４５７４６）。本発明の抗体として、（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５－３５０４３の表ＩＩＩ及び表ＩＶ、頁３５０３８；（ｉｉ）ＵＳ ２００４／０００１８２７の［００７６］；及び（ｉｉｉ）ＷＯ ０１／４５７４６の頁１２～１３に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質が挙げられ、これらの教示は全て、本明細書中参照により援用される。

【0581】

細胞結合剤は、複合体として組み込まれる前、又は複合体の一部となった後のいずれかで、例えば細胞結合剤の検出又は精製を補助するために、標識することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。

【0582】

実施形態
Ｘ
実施形態によっては、Ｘは、単結合である。
他の実施形態において、Ｘは、－ＣＨ₂－である。
さらなる実施形態において、Ｘは、－Ｃ₂Ｈ₄－である。

【0583】

実施形態によっては、ｎは、１～４である。

【0584】

これらの実施形態のあるものにおいて、ｎは、１である。
これらの実施形態の他のものにおいて、ｎは、２である。
これらの実施形態のさらなるものにおいて、ｎは、４である。

【0585】

Ｒ⁷
１つの実施形態において、Ｒ⁷は、メチルである。
別の実施形態において、Ｒ⁷は、フェニルである。

【0586】

Ｒ²
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ²は、以下からなる群より選択される：
（ａ）Ｃ_5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換される：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル、及びビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレン；
（ｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
（ｄ）

【化14】

、式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ²基の炭素原子の合計数は、５以下である；
（ｅ）

【化15】

、式中、Ｒ^25a及びＲ^25bのいずれか一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換される；ピリジル；及びチオフェニル；ならびに
（ｆ）

【化16】

、式中、Ｒ²⁴は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換される；ピリジル；及びチオフェニル。

【0587】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基である場合、この基は、Ｃ_5-7アリール基であることが可能である。Ｃ_5-7アリール基は、フェニル基又はＣ_5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル、及びピリジルが可能である。実施形態によっては、Ｒ²は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ¹²は、好ましくは、チオフェニル、例えば、チオフェン－２－イル及びチオフェン－３－イルである。

【0588】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基である場合、この基は、Ｃ_8-10アリール、例えば、キノリニル又はイソキノリニル基であることが可能である。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通じてＰＢＤ核と結合することができる。例えば、キノリニルは、キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、及びキノリン－８－イルが可能である。これらのうち、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－３－イル、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－６－イル、イソキノリン－７－イル、及びイソキノリン－８－イルが可能である。これらのうち、イソキノリン－３－イル及びイソキノリン－６－イルが好ましい場合がある。

【0589】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基である場合、この基は、任意の個数の置換基を有することができる。この基は、好ましくは、１～３つの置換基を有し、１つ及び２つであることがより好ましく、単一の置換基であることが特に好ましい。置換基は、任意の位置にあることができる。

【0590】

Ｒ²がＣ_5-7アリール基である場合、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部との結合に隣接していない環原子上にある、すなわち、この置換基は、好ましくは、化合物の残部との結合に対してβ位又はγ位にある。したがって、Ｃ_5-7アリール基がフェニルである場合、置換基は、好ましくは、メタ位又はパラ位にあり、より好ましくは、パラ位にある。

【0591】

Ｒ²がＣ_8-10アリール基、例えば、キノリニル又はイソキノリニルである場合、この基は、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の個数の置換基を有することができる。実施形態によっては、この基は、１つ、２つ、又は３つの置換基を有し、それらは、近位環及び遠位環の一方又は両方（置換基が複数の場合）に存在することができる。

【0592】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基
Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がハロである場合、これは、好ましくは、Ｆ又はＣｌであり、より好ましくはＣｌである。

【0593】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がエーテルである場合、これは、実施形態によっては、アルコキシ基、例えば、Ｃ_1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であることが可能であり、又は実施形態によっては、Ｃ_5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であることが可能である。アルコキシ基は、それ自身が、置換、例えばアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）によりさらに置換可能である。

【0594】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がＣ_1-7アルキルである場合、これは、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）が可能である。

【0595】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がＣ_3-7ヘテロシクリルである場合、これは、実施形態によっては、Ｃ₆窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルが可能である。これらの基は、窒素原子を介して、ＰＢＤ部分の残部と結合することができる。これらの基は、例えば、Ｃ_1-4アルキル基でさらに置換可能である。Ｃ₆窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、このさらなる置換基は、第二の窒素環原子上にあることが可能である。

【0596】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がビス－オキシ－Ｃ_1-3アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス－オキシ－メチレン又はビス－オキシ－エチレンである。

【0597】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基の場合のＲ²置換基がエステルである場合、これは、好ましくは、メチルエステル又はエチルエステルである。

【0598】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基である場合の特に好適な置換基として、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス－オキシ－メチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、及びメチルチオフェニルが挙げられる。Ｒ²に特に好適な他の置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシである。

【0599】

Ｒ²がＣ_5-10アリール基である場合の特に好適な置換Ｒ²基として、４－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ビスオキシメチレン－フェニル、４－メチルチオフェニル、４－シアノフェニル、４－フェノキシフェニル、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イル、イソキノリン－３－イル及びイソキノリン－６－イル、２－チエニル、２－フラニル、メトキシナフチル、ならびにナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換Ｒ²基は、４－ニトロフェニルである。特に関心が持たれるＲ²基として、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル及び３，４－ビスオキシメチレン－フェニルが挙げられる。

【0600】

Ｒ²がＣ_1-5飽和脂肪族アルキルである場合、Ｒ²は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルが可能である。実施形態によっては、Ｒ²は、メチル、エチル、又はプロピル（ｎ－ペンチル又はイソプロピル）が可能である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ²は、メチルが可能である。他の実施形態において、Ｒ²は、ブチル又はペンチルが可能であり、それらは、直鎖の場合も分岐鎖の場合もある。

【0601】

Ｒ²がＣ_3-6飽和シクロアルキルである場合、Ｒ²は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが可能である。実施形態によっては、Ｒ²は、シクロプロピルが可能である。

【0602】

Ｒ²が

【化17】

である場合、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択され、ただし、Ｒ²基の炭素原子の合計数は、５以下である。実施形態によっては、Ｒ²基の炭素原子の合計数は、４以下、又は３以下である。

【0603】

実施形態によっては、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³の１つはＨであり、その他の２つの基は、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。

【0604】

他の実施形態において、Ｒ²¹、Ｒ²²、及びＲ²³のうち２つはＨであり、その他の１つの基は、Ｈ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル、及びシクロプロピルから選択される。

【0605】

実施形態によっては、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｈではない基は、メチルである。

【0606】

実施形態によっては、Ｒ²¹は、Ｈである。

【0607】

実施形態によっては、Ｒ²²は、Ｈである。

【0608】

実施形態によっては、Ｒ²³は、Ｈである。

【0609】

実施形態によっては、Ｒ²¹及びＲ²²は、Ｈである。

【0610】

実施形態によっては、Ｒ²¹及びＲ²³は、Ｈである。

【0611】

実施形態によっては、Ｒ²²及びＲ²³は、Ｈである。

【0612】

特に関心が持たれるＲ²基は、以下のものである：

【化18】

。

【0613】

Ｒ²が

【化19】

である場合、Ｒ^25a及びＲ^25bの一方は、Ｈであり、他方は、以下から選択される：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換される；ピリジル；及びチオフェニル。実施形態によっては、Ｈではない基は、任意選択で置換されたフェニルである。フェニルの任意選択置換基が、ハロである場合、これは、好ましくは、フルオロである。実施形態によっては、フェニル基は、無置換である。

【0614】

Ｒ²が

【化20】

である場合、Ｒ²⁴は、以下から選択される：Ｈ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により任意選択で置換される；ピリジル；及びチオフェニル。フェニルの任意選択置換基が、ハロである場合、これは、好ましくは、フルオロである。実施形態によっては、フェニル基は、無置換である。実施形態によっては、Ｒ²⁴は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルから選択される。これらの実施形態のあるものにおいて、Ｒ²⁴は、Ｈ及びメチルから選択される。

【0615】

Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、
Ｒ²は、

【化21】

であり、式中、Ｒ^26a及びＲ^26bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、これらアルキル及びアルケニル基は、Ｃ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基により任意選択で置換される、から選択されるか、又は、Ｒ^26a及びＲ^26bの一方がＨである場合に、他方は、ニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される。

【0616】

実施形態によっては、Ｒ^26a及びＲ^26bは、両方ともＨであることが好ましい。

【0617】

他の実施形態において、Ｒ^26a及びＲ^26bは、両方ともメチルであることが好ましい。

【0618】

さらなる実施形態において、好ましくは、Ｒ^26a及びＲ^26bの一方はＨであり、かつ他方は、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニルから選択され、これらアルキル及びアルケニル基は、任意選択で置換される。これらさらなる実施形態において、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択されることがさらに好ましい場合がある。

【0619】

Ｒ¹²
Ｒ²に関する上記の優先事項は、Ｒ¹²にも等しく当てはまる。

【0620】

本発明の１つの実施形態において、ＤＬは以下のものである。

【化22】

【0621】

薬物担持数
薬物担持数は、抗体、例えば抗体あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。

【0622】

複合体形成反応からＡＤＣを調製する場合の抗体あたりの薬物の平均数は、従来手段、例えば、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などにより特性決定可能である。ｐに関してＡＤＣの量的分布を求めることも可能である。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定製剤におけるｐの平均値を求めることができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３－７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３－８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物担持数が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。

【0623】

本発明の抗体薬物複合体の場合、ｐは、抗体上の結合部位の個数、すなわち、アジド基の個数により制限される。例えば、抗体は、薬物リンカーを結合させることが可能なアジド基を１つ又は２つのみ有する場合がある。

【0624】

典型的には、複合体形成反応中に、理論上最大値よりも少ない個数の薬物部分が、抗体と複合体形成する。ＡＤＣの担持数（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として、以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対する薬物リンカー中間体（Ｄ－Ｌ）又はリンカー試薬のモル過剰量を制限する及び（ｉｉ）複合体形成反応時間及び温度を制限する。

【0625】

抗体の複数の求核又は求電子基が薬物－リンカー中間体と反応する、又はリンカー試薬と反応し続いて薬物部分試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体と結合した薬物部分が、例えば、１つ、２つ、３つなどの分布を有するＡＤＣ化合物の混合物となる。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、混合物中の化合物を薬物担持数値で分離することができる。単一の薬物担持数値（ｐ）を持つＡＤＣの製剤を単離することが可能であるが、しかしながら、こうした単一の薬物担持数値のＡＤＣでもなお、異種混合物である場合がある。なぜなら、薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位で結合している可能性があるからである。

【0626】

したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合体化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つ又は複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、様々なアミノ酸残基で抗体と結合している可能性がある。

【0627】

１つの実施形態において、１抗体あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１～８の範囲である。実施形態によっては、この範囲は、１～４、１～４、２～４、及び１～３から選択される。

【0628】

実施形態によっては、１抗体あたり１つ又は２つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。

【0629】

包含される他の形態
特に記載がない限り、これら置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、及び保護形も、上記に含まれる。例えば、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）についての言及は、アニオン（カルボキシラート）形（－ＣＯＯ－）、その塩又は溶媒和物、ならびに通常の保護形も含む。同様に、アミノ基についての言及は、プロトン化形（－Ｎ⁺ＨＲ¹Ｒ²）、その塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の通常の保護形も含む。同様に、ヒドロキシル基についての言及は、アニオン形（－Ｏ^-）、その塩又は溶媒和物、ならびに通常の保護形も含む。

【0630】

塩
活性化合物の相当する塩、例えば、薬学上許容される塩を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。薬学上許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １－１９ （１９７７）に記載される。

【0631】

例えば、化合物がアニオン性である、又はアニオンになることが可能な官能基（例えば、－ＣＯＯＨは、－ＣＯＯ^-になることが可能）を有する場合、適切なカチオンで塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ⁺及びＫ⁺など、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ²⁺及びＭｇ²⁺など、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ⁺³などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ₄ ⁺）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ₃Ｒ⁺、ＮＨ₂Ｒ₂ ⁺、ＮＨＲ₃ ⁺、ＮＲ₄ ⁺）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例として、以下に由来するものがある：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシン及びアルギニンなど。一般的な第四級アンモニウムイオンの例として、Ｎ（ＣＨ₃）₄ ⁺がある。

【0632】

化合物がカチオン性である、又はカチオンになることが可能な官能基（例えば、－ＮＨ₂は、－ＮＨ₃ ⁺になることが可能）を有する場合、適切なアニオンで塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。

【0633】

適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：２－アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボキン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び吉草酸。適切な有機アニオンポリマーの例として、以下の酸ポリマーに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。

【0634】

溶媒和物
活性化合物の相当する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を示す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、都合よく、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。

【0635】

本発明は、溶媒がＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって付加した化合物を含む。溶媒が水又はアルコール（Ｒ^AＯＨ、式中、Ｒ^AはＣ_1-4アルキルである）場合のそのような化合物を下に示す：

【化23】

これらの形は、カルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形のＰＢＤと呼ぶことが可能である（上記のＲ¹⁰に関するセクションで記載のとおり）。これらの平衡のバランスは、化合物が見られるときの条件、ならびに部分自身の性質に依存する。

【0636】

これらの特定化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体で単離することができる。

【0637】

異性体
本発明のある特定の化合物は、１つ又は複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー異性体形で存在することが可能であり、そのような異性体形として、シス及びトランス形；Ｅ及びＺ形；ｃ、ｔ、及びｒ形；エンド及びエキソ形；Ｒ、Ｓ、及びメソ形；Ｄ及びＬ形；ｄ及びｌ形；（＋）及び（－）形；ケト、エノール、及びエノラート形；シン及びアンチ形；シンクリナル及びアンチクリナル形；α及びβ形；アキシャル及びエカトリアル形；舟、いす、ねじれ、封筒、及び半いす形；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、本明細書中以下、まとめて「異性体」（又は異性体形）と称する。

【0638】

「キラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合せることができない性質を持つ分子を示し、一方「アキラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合せることができる分子を示す。

【0639】

「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を示す。

【0640】

「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を持ち、その分子が互いに相手の鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、物性、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性などが異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法で分離可能である。

【0641】

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。

【0642】

本明細書中使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， ＮｅｗＹｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， ’’Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形で存在する場合がある。本発明の化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体をはじめとする、しかしこれらに限らない全ての立体異性体形、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が、本発明の一部をなすものとする。多くの有機化合物は、光学活性形で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを用いて、分子のキラル中心（複数可）についてその絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、その化合物による平面偏光の回転の方向を指定するために用いられ、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが先頭に付いた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに相手の鏡像であることを除いて、同一である。特定の１種類の立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる場合が多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称し、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を示し、これは光学活性がない。

【0643】

なお、以下の互変異性体形に関する記述を除き、「異性体」という用語が、本明細書中使用される場合、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（又は構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、原子の空間配置だけというのでなく、原子間の接続が異なる異性体）は、具体的に除外される。例えば、メトキシ基、－ＯＣＨ₃についての記述は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、－ＣＨ₂ＯＨについての記述であると見なされることはない。同様に、ｏｒｔｈｏ－クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるｍｅｔａ－クロロフェニルについての記述であると見なされることはない。しかしながら、あるクラスの構造についての記述は、そのクラスの範疇に入る構造異性体形を含むことが十分可能である（例えば、Ｃ_1-7アルキルは、ｎ－プロピル及びｉｓｏ－プロピルを含み；ブチルは、ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－、及びｔｅｒｔ－ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ－、ｍｅｔａ－、及びｐａｒａ－メトキシフェニルを含む）。

【0644】

上記の除外は、互変異性体形、例えば、ケト、エノール、及びエノラート形、例えば、以下の互変異性体対のような場合には関係しない：ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ－ニトロ。

【化24】

【0645】

「互変異性体」又は「互変異性体形」という用語は、低いエネルギー障壁を越えて相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）として、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体として、結合電子のあるものの再組織化による相互変換が挙げられる。

【0646】

なお、「異性体」という用語には、１つ又は複数の同位体置換を持つ化合物も、具体的に含まれる。例えば、Ｈは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）が挙げられる；Ｃは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、¹²Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃが挙げられる；Ｏは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形として、¹⁶Ｏ及び¹⁸Ｏが挙げられる；などである。

【0647】

本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、²Ｈ（重水素、Ｄ）、³Ｈ（トリチウム）、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｆ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、及び¹²⁵Ｉなどであるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々な同位体で標識したもの、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているもの。そのような同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出又は画像化技法、例えば、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において、有用である可能性がある。重水素で標識又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態学）特性が改善されている可能性がある。重水素などより重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少など、をもたらす可能性がある。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査で有用である可能性がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製で開示される手順を行うことにより、調製可能である。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）に置き換えることは、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少又は治療指標の改善など、をもたらす可能性がある。当然のことながらこの文脈における重水素は、置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することが可能である。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。

【0648】

特に記載がない限り、特定化合物についての記述は、こうした異性体形を全て、それらの（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めて、包含する。こうした異性体形の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当該分野で既知であるか、本明細書中教示される方法若しくは既知の方法を、既知の様式で適用することにより容易に得られる。

【0649】

生物活性
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の細胞毒性又は細胞分裂阻害活性は、以下により測定される：受容体タンパク質、例えば、ＨＥＲ２を有する哺乳類細胞を、細胞培地中で、ＡＤＣの抗体と接触させる；細胞を、約６時間～約５日間の期間、培養する；そして、細胞生存度を測定する。細胞に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、生存度（増殖）、細胞毒性、及び本発明のＡＤＣのアポトーシス誘導（カスパーゼ活性）を測定する。

【0650】

抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ力価は、細胞増殖アッセイにより測定可能である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、市販されているアッセイであり（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）、甲虫目ルシフェラーゼの組換え発現に基づく均一アッセイ方法である（米国特許第５５８３０２４号、同第５６７４７１３号、及び同第５７００６７０号）。この細胞増殖アッセイは、代謝活性細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づき、培養物中の生存細胞の個数を特定する（Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． １６０：８１－８８；ＵＳ ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６ウェル形式で行われるので、自動高処理スクリーニング系（ＨＴＳ）で行うことが可能である（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８－４０４）。均一アッセイ手順は、血清添加した培地で培養された細胞に、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接加えることを含む。細胞洗浄、培地除去、及び複数のピペット工程を、必要としない。この系は、試薬を加え混合してから１０分後には、３８４ウェル形式でわずか１５細胞／ウェルでも検出することができる。細胞は、ＡＤＣで連続処理されている場合もあるし、処理された後ＡＤＣから分離される場合もある。一般に、手短に、すなわち３時間処理された細胞は、連続処理された細胞と同じ力価効果を示した。

【0651】

均一「添加混合測定」様式は、細胞溶解及び存在するＡＴＰ量に比例した発光シグナルの発生をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により生成する「グロー型」発光シグナルを生成し、このシグナルは、細胞型及び使用した培地に応じて、一般に５時間を超える半減期を有する。生存細胞数は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的脱カルボン酸化され、これと同時にＡＴＰをＡＭＰに変換し、光子を生成する。

【0652】

抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ力価は、細胞毒性アッセイにより測定することもできる。培養した付着細胞を、ＰＢＳで洗い、トリプシンで脱離させ、１０％ＦＣＳを含有する完全培地に希釈し、遠心し、新たな培地に再懸濁させ、血球計算器で計数する。浮遊液培養物は、直接計数する。計数に適した単分散細胞浮遊液は、繰り返し吸引により撹拌して細胞塊を壊す必要がある場合がある。

【0653】

細胞浮遊液を、所望の播種密度に希釈し、黒色９６ウェルプレートに分注する（１ウェルあたり１００μｌ）。付着細胞株のプレートは、一晩インキュベートして、付着させる。浮遊細胞培養物は、播種の日に使用することができる。

【0654】

ＡＤＣ貯蔵原液（２０μｇ／ｍｌ）（１ｍｌ）は、適切な細胞培養液で作成する。ＡＤＣ原液の系列１０倍希釈は、１５ｍｌ遠心管で、系列的に１００μｌを細胞培養液９００μｌに移すことにより作成する。

【0655】

９６ウェル黒色プレート中、４つの複製ウェルのそれぞれに各ＡＤＣ希釈濃度（１００μｌ）を分注する。そこにはあらかじめ細胞浮遊液（１００μｌ）が播種してあり、その結果、最終体積は２００μｌになる。対照ウェルには、細胞培養液（１００μｌ）を入れる。

【0656】

細胞株の倍加時間が３０時間より長い場合、ＡＤＣインキュベーションは５日間とし、それ以外は、４日間のインキュベーションを行う。

【0657】

インキュベーション期間終了時、アラマーブルーアッセイで細胞生存度を評価する。アラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、プレート全体にわたって分注し（１ウェルあたり２０μｌ）、４時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を、Ｖａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーで、励起５７０ｎｍ、発光５８５ｎｍで測定する。対照ウェルの平均蛍光に対するＡＤＣ処理ウェルの平均蛍光から、細胞生存パーセンテージを計算する。

【0658】

Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性は、マウスで腫瘍異種移植試験を行うことにより測定可能である。例えば、本発明の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ有効性は、高発現ＨＥＲ２遺伝子導入外植マウスモデルにより測定可能である。同種移植片を、ハーセプチン（登録商標）治療が無効、又はほとんど無効のＦｏ５ ｍｍｔｖ遺伝子導入マウスから増殖させる。対象を、ある特定用量レベルのＡＤＣ（ｍｇ／ｋｇ）及びＰＢＤ薬物曝露（μｇ／ｍ²）；ならびに偽薬バッファー対照（ビヒクル）で１回処置し、２週間又はそれ以上かけてモニタリングし、腫瘍倍加時間、細胞殺傷のｌｏｇ、及び腫瘍縮小を測定する。

【0659】

用途
本発明の複合体は、標的部位にＰＢＤ化合物を提供するために用いることができる。

【0660】

標的部位は、好ましくは、増殖細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。

【0661】

１つの実施形態において、抗原は、非増殖性細胞集団に、存在しない、又は存在しても、増殖細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量に比べて低下したレベルである。

【0662】

標的部位で、リンカーは、化合物ＲｅｌＡを放出するように、切断される可能性がある。すなわち、複合体は、標的部位に化合物ＲｅｌＡを選択的に提供するために用いることができる。

【0663】

リンカーは、標的部位に存在する酵素により切断可能である。

【0664】

標的部位は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、又はｅｘ ｖｉｖｏの場合がある。

【0665】

本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）化合物として、抗癌活性に関する有用性を持つものが挙げられる。詳細には、本化合物として、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、複合体形成した、すなわち、リンカーにより毒素と共有結合した抗体が挙げられる。ＰＢＤ薬物が抗体と複合体形成していない場合、その薬物は、細胞毒性効果を有する。すなわち、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体と複合体形成することにより調節される。本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、より高い選択性を、すなわちより低い有効量を達成することが可能である。

【0666】

すなわち、１つの態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物を提供する。

【0667】

さらなる態様において、同じく提供されるのは、増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物である。本発明の第二の態様は、増殖性疾患の治療用医薬の製造における複合体化合物の使用を提供する。

【0668】

当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。

【0669】

「増殖性疾患」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏであるかｉｎ ｖｉｖｏであるかに関わらず、望ましくない過剰な又は異常細胞の望ましくない又は制御不能な細胞増殖、例えば、腫瘍性又は過形成増殖に関する。

【0670】

増殖性症状の例として、良性、前悪性、及び悪性細胞増殖が挙げられるがこれらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化が挙げられるがこれらに限定されない。特に関心が持たれる癌として、白血病及び卵巣癌が挙げられるがこれらに限定されない。

【0671】

任意の型の細胞を処置することが可能であり、そのような細胞として、肺、消化管（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚が挙げられるがこれらに限定されない。

【0672】

本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、様々な疾患又は障害、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものの治療に使用される場合があることが企図される。症状又は過剰増殖障害の例として、良性又は悪性腫瘍；白血病、血液系悪性腫瘍、及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとして、神経性障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部障害、腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質性障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管原性障害、及び自己免疫障害を含む免疫障害が挙げられる。

【0673】

一般に、治療対象となる疾患又は障害は、癌などの過剰増殖疾患である。本明細書中、治療対象となる癌の例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。こうした癌のより詳細な例として、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ）又は胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓又は腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝性癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌が挙げられる。

【0674】

治療にＡＤＣ化合物を使用する場合がある自己免疫疾患として、リウマチ障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎など）、変形性関節炎、自己免疫性消化管及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病など）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ならびにセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び多発性動脈炎をはじめとするＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発ニューロパチーなど）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血など）、粥状動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚障害（例えば、内耳疾患及び難聴など）、ベーチェット病、レイノー病、臓器移植、ならびに自己免疫性内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。そのような疾患のより好ましいものとして、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が挙げられる。

【0675】

治療方法
本発明の複合体は、治療方法において使用可能である。同じく提供されるのは、治療方法であり、本方法は、治療を必要としている対象に、治療上有効量の本発明の複合体化合物を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者に対して有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性は、少なくとも１種の症候の少なくとも寛解である場合がある。投与される実際量、ならびに投与の速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重篤度に依存することになる。治療の処方、例えば、投薬量の決定は、一般開業医及び他の医療医師の担当範囲に含まれる。

【0676】

本発明の化合物は、単独で投与することも、他の治療と併用することも可能であり、併用する場合は、治療対象となる症状に応じて同時又は順次いずれかである。治療及び療法の例として、化学療法（例えば、化学療法剤などの薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0677】

「化学療法薬」とは、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化学合成物質である。化学療法薬のクラスとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤。化学療法薬として、「標的治療」及び従来の化学療法に使用される化合物が挙げられる。

【0678】

化学療法薬の例として、以下が挙げられる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１－２１－８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２－９３－１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ）（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシン。
化学療法薬のさらなる例として、以下が挙げられる：オキサリプラチン（エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ－８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（商標）（クレモホールを含まない）、すなわちパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（ＺＡＣＴＩＭＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ｂｅｎｚｏｄｏｐａ、カルボコン、ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ、及びｕｒｅｄｏｐａなど；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンなど；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ；ＣＣ－１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシンを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ディオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質など（例えば、カリチアマイシン、カリチアマイシンガンマ１Ｉ、カリチアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． （１９９４） ３３：１８３－１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えば、クロドロネートなど；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団など）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアザ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物、例えば、メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎皮質薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）；エポシロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテンセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。

【0679】

同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、以下のものである：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）など、そのような抗ホルモン剤として、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）などが挙げられる；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素、アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ならびに、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所細胞増殖に関係付けられるシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）など；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））など、及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）など；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ルルトテカン（登録商標）など；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記のいずれかのものの薬学上許容される塩、酸、及び誘導体。
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（パージェタ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体である、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などである。

【0680】

本発明の複合体と組み合わせて化学療法薬としての治療可能性を持つヒト化モノクローナル抗体として、以下が挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モダビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマズ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、オマリズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。

【0681】

本発明による、及び本発明に従った使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち複合体化合物の他に、薬学上許容される賦形剤、キャリア、緩衝剤、安定化剤、又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、また、活性成分の効力に干渉してはならない。キャリア又は他の材料の正確な性質は、投与経路に依存することになり、投与経路は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下、若しくは静脈内注射による場合がある。

【0682】

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、又は液剤の形状をしている場合がある。錠剤は、固形キャリア又はアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱物油、又は合成油などの液状キャリアを含む。生理食塩水溶液、ブドウ糖若しくは他の糖溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含ませることができる。カプセル剤は、ゼラチンなどの固形キャリアを含むことができる。

【0683】

静脈内、皮膚、若しくは皮下注射、又は患部への注射用の場合、活性成分は、非経口で許容可能な水性液剤の形状をとることになり、この液剤は、パイロジェンを含まず、かつ適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有する。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを用いて、適切な液剤を調製することが十分可能である。保存剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤を、必要に応じて含ませることができる。

【0684】

配合物
複合体化合物は、単独で使用する（例えば、投与する）ことが可能であるものの、それを組成物又は配合物として存在させることが望ましい場合が多い。

【0685】

１つの実施形態において、組成物は、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、配合物、製剤、薬剤）である。

【0686】

１つの実施形態において、組成物は、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物の少なくとも１種を、当業者に周知の１種又は複数の他の薬学上許容される成分とともに含む医薬組成物であり、薬学上許容される成分として、薬学上許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0687】

１つの実施形態において、組成物は、さらに、他の活性作用剤、例えば、他の治療薬又は予防薬を含む。

【0688】

適切なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬書で見つけることができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ｅｄｓ． Ｍ． Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ． Ａｓｈ）， ２００１ （Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９４を参照。

【0689】

本発明の別の態様は、医薬組成物の作成方法に関し、本方法は、少なくとも１種の［¹¹Ｃ］－放射標識した本明細書中記載されるとおりの複合体又は複合体様化合物を、当業者に周知の１種又は複数の薬学上許容される成分、例えば、キャリア、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む。別個の単位（例えば、錠剤など）として配合される場合、各単位は、予め定められた量（投薬量）の活性化合物を含有する。

【0690】

「薬学上許容される」という用語は、本明細書中使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各キャリア、希釈剤、賦形剤などは、配合物の他の成分と適合性があるという意味において「許容可能」でもなければならない。

【0691】

配合物は、薬学分野で周知の任意の方法により調製することができる。そのような方法は、活性化合物を、１種又は複数の補助成分を構成するキャリアと会合させる工程を含む。一般に、配合物は、活性化合物とキャリア（例えば、液状キャリア、微粉砕固形キャリアなど）を均一かつ密接に会合させ、その後、必要であれば製品へと成型することにより、調製される。

【0692】

配合物は、迅速又は緩徐な放出；即時、遅延、又は徐放性；あるいはそれらの組み合わせを提供するように調製することができる。

【0693】

非経口投与（例えば、注射による）に適した配合物として、水性又は非水性の、等張性で、パイロジェンを含まない、滅菌液体（例えば、液剤、懸濁剤）が挙げられ、この液体に、活性成分は、溶解している、懸濁している、又はそれ以外で提供されている（例えば、リポソーム又は他の微粒子に入れられて）。そのような液体は、追加で、他の薬学上許容される成分、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び配合物を予定されるレシピエントの血液（又は他の関連体液）と等張性にする溶質などを含有することができる。賦形剤の例として、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような配合物用の適切な等張性キャリアの例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌである。配合物は、単位用量又は複数用量で密閉された容器、例えば、アンプル及びバイアル中に入れられている場合があり、また、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵されていて、使用直前に滅菌液状キャリア、例えば水を加えるだけでよい場合がある。即時注射液剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒、及び錠剤から調製することができる。

【0694】

投薬量
当業者には当然のことながら、複合体化合物、及び複合体化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに異なる可能性がある。最適な投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとあらゆるリスク又は危険な副作用との兼ね合いが関与することになる。選択される投薬量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、症状の重篤度、ならびに患者の種族、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の治療歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されることになるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されることになる。

【0695】

投与は、一つの用量で実現可能であり、その用量は治療課程を通じて連続的又は断続的（例えば、適切な間隔を開けた分割用量）である。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される配合物、治療目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象に合わせて変化することになる。一回又は複数投与は、担当医師、獣医師、又は臨床医により選択された用量レベル及びパターンに合わせて行うことができる。

【0696】

一般に、活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲にある。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そのため使用される実際の重量は、比例して増加する。

【0697】

１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。

【0698】

１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。

【0699】

１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。

【0700】

しかしながら、１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト患者に投与される：約５０又は約７５ｍｇ、１日３回又は４回。

【0701】

１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投薬レジメに従ってヒト患者に投与される：約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回。

【0702】

上記の投薬量は、複合体（ＰＢＤ部分及び抗体と接続するリンカーを含む）又は提供される有効量のＰＢＤ化合物に適用することができ、例えば、化合物の量は、リンカー切断後に放出可能な量である。

【0703】

疾患の予防又は治療の場合、本発明のＡＤＣの適切な投薬量は、上記で定義されるとおりの治療予定の疾患の種類、疾患の重篤度及び過程、分子が予防目的で投与されるのか治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する反応、ならびに担当医師の判断に依存することになる。分子は、患者に、一回で、又は一連の治療にわたって、適切に投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、例えば、一回で又は複数の分離した投与によるのか、又は持続点滴によるのかに関わらず、患者に投与する最初の投薬量候補である。典型的な１日投薬量は、上記の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲又はそれ以上になる可能性がある。患者に投与する予定のＡＤＣ投薬量の例は、約０．１～約１０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲にある。数日間又はそれより長期にわたる繰り返し投与の場合、状態に応じて、治療は、所望の疾患症候の抑制が生じるまで継続される。投薬レジメンの例は、最初の負荷投与を約４ｍｇ／ｋｇで投与し、続いてＡＤＣの追加用量を毎週、２週間、又は３週間投与するコースを含む。他の投薬レジメンが有用な場合もある。この治療の進行は、従来の技法及びアッセイにより容易にモニタリングされる。

【0704】

治療
「治療」という用語は、症状の治療の文脈において本明細書中使用される場合、ヒトであるか動物であるか（例えば、獣医学用途において）に関わらず、概して、ある所望の治療効果、例えば、症状の増悪の阻害などが達成される治療及び療法に関し、この用語は、増悪の速度の低下、増悪の速度の停止、症状の退行、症状の寛解、及び症状の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。

【0705】

「治療上有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、若しくは剤型の量に関する。

【0706】

同様に、「予防上有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の予防効果を生じるのに有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、若しくは剤型の量に関する。

【0707】

薬物複合体の調製
本発明の抗体薬物複合体は、以下の薬物リンカー：

【化25】

を、例えば、ｖａｎ Ｇｅｅｌ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１５， ２６， ２２３３－２２４２；ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｂｉｏｃｏｎｊｃｈｅｍ．５ｂ００２２４に記載されるとおりの方法により、アジド含有抗体と複合体形成させることにより、調製することができる。適切な方法として、例えば、水性条件下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡから選択される任意選択の共溶媒を用いる銅を含まない複合体形成が挙げられるが、これに限定されない。

【0708】

薬物リンカーは、実施例に従って、適切な修飾を行って合成することができ、例えば、リンカーの合成については、ＷＯ ２０１６／０５３１０７を参照し、及びＰＢＤ二量体については、例えば以下の文献を参照する：ＷＯ ２０１１／１３０５９８、ＷＯ ２０１３／０５５９８７、ＷＯ ２０１４／０５７０７４。

【0709】

対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、マーモット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス類（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ウシ類（例えば、ウシ）、霊長類、真猿類（例えば、サル又は類人猿）、サル類（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトの場合がある。

【0710】

そのうえさらに、対象／患者は、その発育形態のいずれの場合もあり、例えば、胎児の場合もある。１つの好適な実施形態において、対象／患者は、ヒトである。

【実施例】

【0711】

中間体３の合成

【化26】

Ｎ₂雰囲気下、ＢＣＮアルコール（０．３８４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を、０℃に冷却し、そこに、イソシアン酸クロロスルホニル（ＣＳＩ）を滴下して加えた（０．２５５ｍＬ、４１５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１５当量）。１５分撹拌後、Ｅｔ₃Ｎを滴下して加え（１．４２ｍＬ、１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、４当量）、さらに１０分間撹拌を続けた。次に、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２．４当量）をＨ₂Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、ＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。分液漏斗に入れた水層に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整してから、層を分離させた。水層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカのフラスコカラムクロマトグラフィーでＣＨ₂Ｃｌ₂から２０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配で溶出させて精製し、無色粘着ワックス状物として、中間体３を０．４２ｇ（１．０ｍｍｏｌ、３９％）得た。

【0712】

薬物リンカーの合成

【化27】

【化28】

化合物１は、ＷＯ２０１４／０５７０７４に記載されるとおりに合成可能である－化合物２２を参照。

【0713】

（ａ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、４．８ｍｇ、４．１５μｍｏｌ）を計量し、不活性雰囲気下におく。ピロリジン（５．０μＬ、４．３ｍｇ、６０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた溶液全体にＮ₂を吹き込むことにより、溶液を脱気する。化合物１（２７ｍｇ、２４μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた溶液全体にＮ₂を吹き込むことにより、溶液を脱気する。溶液全体にＮ₂を吹き込み続けながら、脱気したピロリジン溶液を加える。計量したＰｄ（ＰＰｈ₃）₄をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液のうち０．９ｍＬを加える。５０分間Ｎ₂を吹き込んだ後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗う。分離後、水層を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（３０－９０％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）含有Ｈ₂Ｏ（０．１％ギ酸）により精製する。画分をまとめて、ＳＰＥ（ＨＣＯ₃ ^-）カラムに通し、濃縮する。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた後、混合物を再び濃縮する。得られる残渣２を、次の工程に用いる。

【0714】

反応物の変換は、ＬＣＭＳ分析を通じてモニタリングすることができる。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｓｐｅｅｄ（ＩＳ）カラム、１３０Å、３．５μｍ（４．６ｍｍ×２０ｍｍ）。移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ（０．１％ギ酸）。ＰＤＡ及びＥＳＩ＋で検出。試料は、反応混合物をＭｅＣＮで希釈することにより調製可能である。

【0715】

（ｂ）上記残渣２をＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、中間体３（１５ｍｇ、３６μｍｏｌ、ｍｗ４１８ｇ／モル）をＣＨＣｌ₃（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液を加える。得られる混合物を、固形ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．７ｍｇ、２５μｍｏｌ）に加え、ＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、得られる混合物を、水（３０ｍＬ）で洗う。分離後、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（３０－９０％ＭｅＣＮ（酸を含まず）含有Ｈ₂Ｏ（０．０１％ギ酸））により精製する。ＨＰＬＣ収集管を５％（ＮＨ₄）ＨＣＯ₃水溶液で満たしておいてから、収集する。ＨＰＬＣ画分をまとめて、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめて、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。生成物４を、わずかに黄色／白色油状物として得る（２１ｍｇ、１６μｍｏｌ、ｍｗ１３２３ｇ／モル、２工程全体で６７％）。

【0716】

反応物の変換は、ＬＣＭＳ分析によりモニタリングすることができる。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｓｐｅｅｄ（ＩＳ）カラム、１３０Å、３．５μｍ（４．６ｍｍ×２０ｍｍ）。移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ（０．１％ギ酸）。ＰＤＡ及びＥＳＩ＋で検出。

【0717】

抗体修飾
反応条件
ワンポットグリカン再構築の反応条件は、以下のとおりである：
１５ｍｇ／ｍｌの抗体（約０．１ｍＭ）
０．１５ｍｇ／ｍＬのＥｎｄｏＳＨ（１％ｗ／ｗ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来
１．１３ｍｇ／ｍＬのＨｉｓ－ＴｎＧａｌＮＡｃＴ（７．５％ｗ／ｗ）ガラクトース－Ｎ－アセチルトランスフェラーゼ（ＧａｌＮＡｃＴ）酵素
２．５ｍＭの６－Ｎ₃ＧａｌＮＡｃ－ＵＤＰ（ＩｇＧに対して２５当量）
１０ｍＭのＭｎＣｌ₂
２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐｈ８．０）
１５０ｍＭのＮａＣｌ
３０℃で１６時間インキュベートする
これを、抗体１及び抗体２で行った。

【0718】

手順
この実施例は、２５ｍｇ規模のものであるが、必要に応じて変更可能である。個々の成分を順に加えて混合する：
２５ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌを、１０６．５μＬ（最終体積を１６６７μＬとするため）
２５ｍｇ／ｍＬの抗体含有２５ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌを、１ｍＬ
３．５ｍｇ／ｍＬのＥｎｄｏＳＨ含有２５ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を、７１．４μＬ
４．８２ｍｇ／ｍＬのＨｉｓ－ＴｎＧａｌＮＡｃＴ含有２５ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を、３８９μＬ
１ＭのＭｎＣｌ₂含有ＭＱを、１６．７μＬ
０．１Ｍの６－Ｎ₃ＧａｌＮＡｃ－ＵＤＰ含有ＭＱを、８３．４μＬ

【0719】

これを、３０℃で約１６時間混合する。ガラクトース残基の修飾の完了は、試料をＭＳ分析にかけることにより、評価することができる。タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量、ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる１種類の主要生成物（全重鎖の９０％）、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換Ａｂに転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）の形成を示す。

【0720】

精製手順
バッファー
結合／洗浄バッファー（ＴＢＳ（ｐＨ７．５））：
２０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐｈ７．５）
１５０ｍＭのＮａＣｌ
エンドトキシン除去用の洗浄バッファー（ＴＢＳ（ｐＨ７．５）＋Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００）：
２０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）
１５０ｍＭのＮａＣｌ
０．２％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００
溶離バッファー：
０．１Ｍのグリシン（ｐＨ２．７）
ＣＩＰバッファー：
０．５ＭのＮａＯＨ

【0721】

手順
１．試料を添加する前にＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅ ５ｍＬカラムを清浄にするため、以下のバッファーでカラムを順に洗う（５ｍＬ／分）：
カラムを少なくとも５カラム体積（ＣＶ）のＴＢＳ（ｐＨ７．５）で洗浄
カラムを１５ＣＶの０．５ＭのＮａＯＨで洗浄
カラムを５ＣＶのＴＢＳ（ｐＨ７．５）で洗浄
カラムを５ＣＶのグリシン（ｐＨ２．７）で洗浄
カラムを中性ｐＨになるまでＴＢＳ（ｐＨ７．５）で洗浄
２．遠心（４０００ｇで５分）又は濾過（０．２２若しくは０．４５μｍフィルター）により、反応混合物から沈殿物を除去する
３．試料を２ｍＬ／分でロードし、以下の工程を５ｍＬ／分で行う：
少なくとも２０ＣＶのＴＢＳ＝０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で洗浄
少なくとも２０ＣＶのＴＢＳで洗浄
０．１Ｍのグリシン（ｐＨ２．７）で溶離
４．１／５体積の１ＭトリスＨＣｌ（ｐｈ８．０）を加えて混合することにより、画分を直ちに中和する
５．試料を、３×≧５０体積のＰＢＳ（ｐＨ７．４）に対して、４℃で透析する（３×≧１時間）
６．スピンフィルター装置を用いて、試料を約２０ｍｇ／ｍＬに濃縮する

【0722】

生成物４と修飾抗体の複合体形成によるＣｏｎｊＡ及びＣｏｎｊＢの生成
反応条件
１５ｍｇ／ｍｌのアジド修飾抗体（０．１ＭのＩｇＧ）
０．５ｍＭの生成物４（ＩｇＧに対して５当量＝アジドあたり２．５当量）
１０％ＤＭＦ又は２５％プロピレングリコール
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）

【0723】

手順
１．９体積の１６．６７ｍｇ／ｍｌアジド修飾抗体含有ＰＢＳ（ｐＨ７）を加える。
２．１体積の５ｍＭの生成物４含有ＤＭＦを加え、直ちに混合する。
３．一晩インキュベートする。
４．ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＭＳにより変換を測定する。

【表1】

【0724】

ＡＤＣの精製
試料調製
カラムにロードする前に以下の必要条件を満たさなければならない：
有機溶媒は≦５％
試料体積合計は、ＣＶの≦３％（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ＧＬの場合は≦７２０μＬ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＨｉＬｏａｄ ２６／６００の場合は≦１０ｍｌ）
沈殿物なし

【0725】

上記の必要条件は、以下の手順を用いて達成可能である：
１．試料をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で希釈して、有機溶媒の最終濃度を≦５％にする
２．体積がＣＶの３％を超えた場合、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心フィルター（ＭＷＣＯ １０ｋＤａ）を用いて試料を濃縮した。
３．沈殿する恐れのあるものは、遠心により除去する（卓上型遠心機中１３０００ｒｐｍで１０分間）

【0726】

精製
精製は、Ａｋｔａ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ－１０にＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ＧＬカラム（ＣＶ＝２３ｍｌ、ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて行った。以下の洗浄工程を、０．５ｍｌ／分の流速で行う：
カラムを１ＣＶの水で洗浄。
カラムを１ＣＶの０．５ＭのＮａＯＨで洗浄。
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８５３７）を用いて、中性ｐＨになるまでカラムを平衡化。
試料を、０．５ｍｌ／分のＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて注入し、１ｍｌずつ画分を収集する（合計精製量＝１．５ＣＶ）。モノマー画分をプールし、３×１Ｌの配合バッファ（３０ｍＭのヒスチジン、２００ｍＭのソルビトール、０．０２％（ｗ／ｖ）のｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ６．０）に対して４℃で透析する。試料を０．２２μｍフィルターで滅菌濾過し、液体窒素を用いて瞬間凍結させ、－８０℃で貯蔵する。

【0727】

ＦａｂＲＩＣＡＴＯＲで消化した試料の質量スペクトル分析は、複合体を形成したＦｃ／２断片に相当する１種類の主要生成物（観測された質量２５６９１Ｄａ、Ｆｃ／２断片合計の約９０％）を示した。還元した試料のＲＰ－ＨＰＬＣ分析は、平均ＤＡＲが１．９８であることを示した。

【0728】

グリカン再構築（Ａｂ３ ＡＤＣ、ＣｏｎｊＣ）
抗体調製
抗体３約６０ｍｇを、Ｇ２５脱塩カラムを介して、２５ｍＭのトリス／Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０に緩衝液交換した；４×２．５ｍＬ、４×ＰＤ１０脱塩カラム（ＧＥ １７０８５１０１）に６ｍｇ／ｍＬで添加。次いで、緩衝液交換した抗体を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍ ＵＶ分析により、２８．４ｍｇ／ｍＬであることを確認した。

【0729】

再構築反応
グリカン再構築は、室温で一晩（１６時間）のワンポット反応で行った。溶液／試薬を、以下に詳細に示す順序で加えて、以下の反応混合物を調製した：

【表2】

【0730】

タンパク質Ａ精製手順
タンパク質Ａの結合及び溶出を、５ｍＬのＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅカラム（ＧＥ １１－００３４－９４）で行った。全てのクロマトグラフィー工程は、ＡＫＴＡ Ｐｒｉｍｅプラスシステムを用いて、流速２４０ｃｍ／ｈｒで行った。カラムは、以下のとおり準備して使用した：

【表3】

【0731】

タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる主要生成物（全重鎖の９０％）１種類、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換抗体に転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）を示す。

【0732】

ポストタンパク質Ａ緩衝液交換
再構築＆精製を行った抗体３を、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）へと緩衝液交換し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて、約１６．６ｍｇ／ｍＬに濃縮した。タンパク質Ａ溶出液を、ＰＢＳで１：１に希釈し、次いで、濃縮して元の体積に戻し、これを、６回繰り返した。体積は、最終的に、目的とする１６～１７ｍｇ／ｍＬに減少させ、装置から試料を回収した。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍＵＶ分析により、１６．４ｍｇ／ｍＬであることを確認した。合計２．７ｍＬを回収した。

【0733】

化合物４と修飾抗体との複合体形成によるＣｏｎｊＣの生成
反応条件
１６．４ｍｇ／ｍＬのアジド修飾抗体３を２．７ｍＬ
１０ｍＭの化合物４を含有するジメチルアセトアミドを０．３ｍＬ

【0734】

反応物を完全に混合し、室温で一晩（１６時間）放置して、複合体形成させた。複合体混合物を、０．２μｍ ＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＬＧＶ０３３ＲＳ）で濾過してから、最終精製及び配合を行った。

【0735】

ＣｏｎｊＣの精製
濾過した複合体混合物を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて精製した。複合体混合物を、３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０で１：１に希釈し、そして濃縮して元の体積に戻した。これを１２回繰り返してから、精製ＡＤＣバルクを、遠心装置から回収した。

【0736】

タンパク質濃度は、追加の３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０を用いて約５ｍｇ／ｍＬに希釈した抗体及び複合体の較正曲線を用いて、定量ＳＥＣ分析により求めた。３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０を溶媒とする１％原液にＴｗｅｅｎ２０を加えて０．０２％ｗ／ｖとし、定量ＳＥＣ分析により濃度を再試験した。試験用に試料を取り、残部は、１ｍＬずつに等分して－８０℃で凍結させた。

【0737】

生成物の分析は、以下の特性を示した：
透明、無色、粒子を含まない
ＳＥＣにより、５．１７［タンパク質］
平均ＤＡＲは１．８７（ＲＰクロマトグラフィーによる）
０．０９ＥＵ／ｍｇのエンドトキシン
≦４．５％の遊離薬物リンカー
ｐＨ６．０６

【0738】

グリカン再構築（Ａｂ４ ＡＤＣ、ＣｏｎｊＤ）
抗体の調製
抗体４約１５０ｍｇ（ＰＢＳ中６．１３ｍｇ／ｍＬで約２５ｍＬ、ｐＨ７．４）を、２５ｍＭのトリス／Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０に緩衝液交換し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて＞２５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。最初に、抗体を１２ｍＬに濃縮し、次いで、２５ｍＭのトリス／Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０で１：１に希釈し、次いで濃縮して１２ｍＬに戻した。この手順を６回繰り返した。最後に、緩衝液交換した原液を、さらに濃縮して６ｍＬにした。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍＵＶ分析により確認し、次いで２５ｍＭのトリス／Ｃｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０で２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。

【0739】

再構築反応
グリカン再構築は、室温で一晩（１６時間）のワンポット反応で行った。溶液／試薬を、以下に詳細に示す順序で加えて、以下の反応混合物を調製した：

【表4】

【0740】

タンパク質Ａ精製手順
タンパク質Ａの結合及び溶出を、４．７ｍＬのＨｉＳｃｒｅｅｎ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅカラム（ＧＥ ２８－９２６９－７７）で行った。全てのクロマトグラフィー工程は、ＡＫＴＡ Ｐｒｉｍｅプラスシステムを用いて、流速２４０ｃｍ／ｈｒで行った。カラムは、以下のとおり準備して使用した：

【表5】

【0741】

タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる主要生成物（全重鎖の９０％）１種類、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換抗体に転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）の形成を示す。

【0742】

ポストタンパク質Ａ緩衝液交換
再構築／精製を行った抗体４を含有するタンパク質Ａ溶出液に１．５Ｍのトリス塩基を３．２％ｖ／ｖで加えることでｐＨを調整し、次いで、ＰＢＳへと緩衝液交換し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて、約１７ｍｇ／ｍＬに濃縮した。最初に、ｐＨ調整したプールを、ＰＢＳで１：１に希釈し、次いで、濃縮して元の体積に戻し、このプロセスを、６回繰り返した。最後に、緩衝液交換した原液を、さらに濃縮して、目的とする約１７ｍｇ／ｍＬにした。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍＵＶ分析により、１６．５ｍｇ／ｍＬであることを確認した。合計７．９ｍＬを回収し、収率は８８％であった。

【0743】

化合物４と修飾抗体との複合体形成によるＣｏｎｊＤの生成
１６．５ｍｇ／ｍＬの修飾抗体４を７．９ｍＬ用意し、そこに、１０ｍＭのＰＬ１６０１含有ＤＭＦ０．７８８ｍＬを加えた（ＤＭＦの最終ｖ／ｖは１０％）。反応物を完全に混合し、室温で一晩（１６時間）放置して、複合体形成させた。複合体混合物を、０．２２μｍ ＰＥＳフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＬＧＶ０３３ＲＳ）で濾過してから、最終精製及び配合を行った。

【0744】

ＣｏｎｊＤの精製
濾過した複合体混合物を、膜面積約５０ｇ／ｍ²の３０ｋＤａ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ ３膜を用い、クロスフロー５．０±０．２５Ｌ／分／ｍ２、ＴＭＰ１．０±０．２ｂａｒで、合計１２透析体積の緩衝液をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に交換する定容連続透析により、精製した。透析したプールを、ＵＦＤＦから回収し、０．２２μｍ ＰＥＳ膜フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＬＧＶ０３３ＲＳ）で濾過して滅菌エッペンドルフに入れた。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍＵＶ分析により求め、４．９ｍｇ／ｍＬであると特定した。試験用の試料を取り、残部は４℃で貯蔵した。

【0745】

生成物の分析は、以下の特性を示した：
透明、無色、粒子を含まない
Ａ２８０／３３０ｎｍ分光測定により、４．９ｍｇ／ｍｌ［タンパク質］
平均ＤＡＲは１．９（ＲＰクロマトグラフィーによる）
０．０７ＥＵ／ｍｇのエンドトキシン
３％の遊離薬物リンカー
サイズ排除クロマトグラフィーにより単量体９８．３％

【0746】

グリカン再構築（抗体５ ＡＤＣ、ＣｏｎｊＥ）
抗体の調製
抗メソテリン抗体５約６０ｍｇを、Ｇ２５脱塩カラムを介して、２５ｍＭのトリス／Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０に緩衝液交換した；４×２．５ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬで４×ＰＤ１０脱塩カラム（ＧＥ １７０８５１０１）に添加。次いで、緩衝液交換した抗体を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて少なくとも２５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍ ＵＶ分析により確認した。

【0747】

再構築反応
グリカン再構築は、室温で一晩（１６時間）のワンポット反応で行った。溶液／試薬を、以下に詳細に示す順序で加えて、以下の反応混合物を調製した：

【表6】

【0748】

タンパク質Ａ精製手順
タンパク質Ａの結合及び溶出を、５ｍＬのＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅカラム（ＧＥ １１－００３４－９４）で行う。全てのクロマトグラフィー工程は、ＡＫＴＡ Ｐｒｉｍｅプラスシステムを用いて、流速２４０ｃｍ／ｈｒで行う。カラムは、以下のとおり準備して使用する：

【表7】

【0749】

タンパク質Ａ親和性精製後、生成物の試料を少量ＤＴＴで還元し、続いてＭＳ分析にかけることができる。転移反応が成功していた場合の典型的な質量スペクトルは、修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｕｃ）置換Ａｂに転移することから生じる主要生成物（全重鎖の９０％）１種類、及び修飾ガラクトースが核ＧｌｃＮＡｃ（フコースを持たない）置換抗体に転移することから生じる少量生成物（全重鎖の±１０％）を示す。

【0750】

ポストタンパク質Ａ緩衝液交換
再構築＆精製を行った抗体５を、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）へと緩衝液交換し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて、約１６．６ｍｇ／ｍＬに濃縮する。タンパク質Ａ溶出液を、ＰＢＳで１：１に希釈し、次いで、濃縮して元の体積に戻し、これを、６回繰り返す。最後に、体積を、目的とする１６～１７ｍｇ／ｍＬに減少させ、装置から試料を回収する。タンパク質濃度は、吸光係数１．５を用いて、Ａ２８０－３２０ｎｍＵＶ分析により、確認する。

【0751】

化合物４と修飾抗体との複合体形成によるＣｏｎｊＥの生成
反応条件
約１５ｍｇ／ｍＬのアジド修飾抗体５を２．７ｍＬ
１０ｍＭの化合物４を含有するジメチルアセトアミドを０．３ｍＬ

【0752】

反応物を完全に混合し、室温で一晩（１６時間）放置し、複合体形成させる。複合体混合物を、０．２μｍ ＰＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＬＧＶ０３３ＲＳ）で濾過してから、最終精製及び配合を行う。

【0753】

ＣｏｎｊＥの精製
濾過した複合体混合物を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（Ｓｉｇｍａ Ｚ６１４６３７）を用いて精製する。複合体混合物を、３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０で１：１に希釈し、そして濃縮して元の体積に戻す。これを１２回繰り返してから、精製ＡＤＣバルクを、遠心装置から回収する。

【0754】

タンパク質濃度は、追加の３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０を用いて約５ｍｇ／ｍＬに希釈した抗体及び複合体の較正曲線を用いて、定量ＳＥＣ分析により求める。３０ｍＭのヒスチジンＨＣｌ、２００ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０を溶媒とする１％原液にＴｗｅｅｎ２０を加えて０．０２％ｗ／ｖとし、定量ＳＥＣ分析により濃度を再試験する。試験用に試料を取り、残部は、１ｍＬずつに等分して－８０℃で凍結させる。

【0755】

ＣｏｎｊＡのＩｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
上記で使用した抗体１に対応する抗原を持つ細胞を、ＡＴＣＣから入手した。細胞培地は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１０％Ｇｉｂｃｏ ＦＢＳを補充したものであった。細胞を、加湿インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ₂で増殖させた。細胞浮遊液を、９６ウェル平底プレートに分注した（１ウェルあたり１０⁴個の細胞）。ＡＤＣ原液の８×１０倍希釈液のセットを、細胞培養液で調製した。各ＡＤＣ希釈液（１ウェルあたり５０μｌ）を、９６ウェルプレートの細胞浮遊液の入った４つの複製ウェルに分注した。対照ウェルは、培養液のみを同体積で添加することにより調製した。９６時間インキュベーション後、細胞生存率を、製造業者の取扱説明書に従い３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシ－フェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ５４２１）で測定した。吸光度を４９０ｎｍで測定した。細胞生存率（％）は、４つの対照ウェルでの平均吸光度（１００％）に対する４つのＡＤＣ処理ウェルでの平均吸光度から計算した。３回の反復実験の平均データから用量反応曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、様々な傾きでデータをシグモイド用量反応曲線に当てはめることにより、ＥＣ₅₀値を求めた。エラーバーは、標準偏差（ＳＤ）を示す。

【0756】

ＣｏｎｊＡのＥＣ₅₀は、０．０５５４μｇ／ｍＬであることがわかった。

【0757】

抗原結合試験
Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートを、上記で使用した抗体１に対応するヒト抗原を用いて、＋４℃で一晩コーティングした（５０ｎｇ／ウェル；ＰＢＳ溶液のバッチ）。非反応性部位を、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋバッファーでブロックした（＋４℃又は室温で一晩）。ＡＤＣ原液の８×３倍又は５倍希釈液のセットを、試料バッファー／ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で調製した。各ＡＤＣ希釈液（６０μＬ／ウェル）を、コーティングしたプレートの４つの複製ウェルに分注した。対照ウェルは、試料バッファー／ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０を同体積で添加することにより調製した。抗ヒトカッパＩｇＧ－西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合体を、二次抗体として用いた（１：５０００、室温で１時間）。ＨＲＰを、１－Ｓｔｅｐ Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ－ＥＬＩＳＡ基質溶液を用いて検出した（７５μＬ／ウェル；室温で５分間）。０．６ＭのＨＣｌ（７５μＬ／ウェル）で基質反応を停止させた。吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにて４５０ｎｍペルオキシダーゼプログラムを用いて４５０ｎｍで測定した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、３回の反復実験の平均データから抗原結合曲線を作成した。図１は、得られた結果を示し、図中、▲は、ＣｏｎｊＡである。エラーバーは、平均の標準偏差（ＳＥＭ）を示す。ＣｏｎｊＡは、プレート上にコーティングされた抗体の細胞外ドメインに、高い親和性で結合した。

【0758】

Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
上記で使用した抗体１に対応する抗原を持つ腫瘍細胞５×１０⁶個を、メス胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植した。腫瘍体積が８８～１７２ｍｍ³に到達した時点で、ビヒクル又は試験薬物を用いたＡＤＣ投与を開始した。ＣｏｎｊＡは、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで１回、尾静脈注射により、静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。投与体積は、１０ｍＬ／体重ｋｇであり、各動物個体の体重に合わせて増加させた。動物は、腫瘍体積が終了体積１５００ｍｍ³に到達する、又は試験の終了日、いずれか早い時点で安楽死させた。動物体重、あらゆる副作用の兆候、治療関連副作用、及び臨床兆候を、試験期間にわたりモニタリングした。群の平均腫瘍体積の計算に関して、以下の規則を適用した：動物が腫瘍寸法を理由に試験から除外された場合、その動物について記録された最終腫瘍体積を、その後の時点の平均体積の計算に使用されるデータに含めた。腫瘍体積及び体重値は、試験中、群に残存する動物が５０％未満になったら、集団の平均腫瘍体積／体重を計算するのに使用しなかった。グラフ表示及び統計分析にＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた。図２は、得られた結果を示し、図中、▲はＣｏｎｊＡであり、

は、ビヒクル単独である。エラーバーは、ＳＥＭを示す。

【0759】

１ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＡの単回用量は、腫瘍増殖を強力に阻害し、１０／１０匹のマウスが、投与６０日後、腫瘍を持たなかった。

【0760】

ラット毒性試験
方法
ＣｏｎｊＡ１を、単回静脈内用量のラット忍容性試験で評価した。オスｓｐｒａｇｕｅ－ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３／群）に、１日目、ＣｏｎｊＡを３及び６ｍｇ／ｋｇで投与し、投与後２１日目に死体解剖した。体重及び摂食量は、頻繁にモニタリングし、臨床病理学用に生存中サンプリング（８日目及び２１日目に採血）及び薬物動態学用に繰り返しサンプリングを行った。死体解剖では、選択した臓器について、目視で観察し、重量を測定し、予想される組織病理学検査のため保存した。

【0761】

ＣｏｎｊＡは、３及び６ｍｇ／ｋｇで臨床上十分に忍容性があった。体重の増加は、３ｍｇ／ｋｇ群及び６ｍｇ／ｋｇ群でそれぞれ、１１％及び２１％減少し、摂食量の減少と一致した。複数の血液学的パラメーターが、８日目、主に６ｍｇ／ｋｇ用量群において低下したが（網状赤血球（－７６％）、ヘモグロビン（－２９％）、白血球（－６６％）、及び血小板（－３７％））、２１日目に回復のいくつかのエビデンスが得られた。死体解剖では、全ての動物で胸腺重量の減少が観察された。したがって、ＣｏｎｊＡの最大耐用量（ＭＴＤ）は、６ｍｇ／ｋｇであった。

【0762】

Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
メス重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験１日目において、１０週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は１８．０～２１．６ｇであった。腫瘍移植当日、５×１０⁶のＳＮ１２Ｃ細胞（５０％マトリゲル（登録商標）マトリクス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））含有リン酸緩衝生理食塩水に加えた細胞浮遊液０．１ｍＬ）を、各試験マウスの右側腹部に皮下移植した。このモデルは、抗体１発現に対して高レベルの抗原を発現する（１細胞あたり約８８，０００コピー）異種移植モデルである。

【0763】

腫瘍成長は、平均寸法が標的範囲の１００～１５０ｍｍ³に接近していくところをモニタリングした。腫瘍は、ノギスを用いて二次元で測定し、以下の式を用いて体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝ｗ²×ｌ／２
式中、腫瘍のｗ＝幅、及びｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍の重さは、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に等しいという仮定を用いて推定可能である。

【0764】

腫瘍移植から２５日後を試験の１日目に指定し、この日、動物を、５つの群に分けた（ｎ＝８）。個々の腫瘍体積は１０８～１７２ｍｍ³であり、群平均の腫瘍体積は１２０～１２３ｍｍ³であった。試験１日目、全ての処置を、外側尾静脈から、単回注射でｉ．ｖ．投与した。投薬体積は、体重２０グラムあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、各動物個体の体重に比例させた。腫瘍は、ノギスを用いて週に２回測定し、各動物を、腫瘍が終了体積２０００ｍｍ³に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は、６０日目に終了した。１ｍｇ／ｋｇの用量では、ＣｏｎｊＡは、６０日目の試験終了日に、７／８匹の完全奏功（ＣＲ）及び６／８匹の無腫瘍生存（ＴＦＳ）をもたらした。

【0765】

図３は、得られた結果を示し、図中：

は、ビヒクル単独；
◇は、ＣｏｎｊＢを１ｍｇ／ｋｇで投与；
□は、ＣｏｎｊＡを０．３ｍｇ／ｋｇで投与；
△は、ＣｏｎｊＡを０．６ｍｇ／ｋｇで投与；
▽は、ＣｏｎｊＡを１ｍｇ／ｋｇで投与、したものである。
エラーバーは、ＳＥＭを示す。

【0766】

Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験－（Ａｂ１陰性）
メス重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験１日目において、９週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は１７．０～２２．５ｇであった。腫瘍移植当日、１×１０⁷のＫａｒｐａｓ－２９９細胞（ＰＢＳに加えた細胞浮遊液０．１ｍＬ）を、各試験マウスの右側腹部に皮下移植した。

【0767】

腫瘍成長は、平均寸法が標的範囲の１００～１５０ｍｍ³に接近していくところをモニタリングした。腫瘍は、ノギスを用いて二次元で測定し、以下の式を用いて体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝ｗ²×ｌ／２
式中、腫瘍のｗ＝幅、及びｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍の重さは、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に等しいという仮定を用いて推定可能である。

【0768】

腫瘍移植から１０日後を試験の１日目に指定し、この日、動物を、４つの群に分けた。個々の腫瘍体積は１０８～１２６ｍｍ³であり、群平均の腫瘍体積は１１３～１１７ｍｍ³であった。試験１日目、全ての処置を、外側尾静脈から、単回注射でｉ．ｖ．投与した。投薬体積は、体重２０グラムあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、各動物個体の体重に比例させた。腫瘍は、ノギスを用いて週に２回測定し、各動物を、腫瘍が終了体積２０００ｍｍ³に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は、２９日目に終了した。

【0769】

図４は、得られた結果を示し、図中：

は、ビヒクル単独；
□は、ＣｏｎｊＡを１ｍｇ／ｋｇで投与したものである。
エラーバーは、ＳＥＭを示す。

【0770】

Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験－患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデル
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手したメスｎｕ／ｎｕマウス（ＮＵ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）は、試験０日目において、少なくとも８週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は２２．０～３０．０ｇであった。移植当日、腫瘍（細胞は、抗体１に対応する抗原を持っている）断片を、ヌードマウスの異種移植片から得た。ドナーマウスから摘出後、腫瘍を断片（３～４ｍｍの縁長）に切り分け、１０％ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＰＢＳに入れた。レシピエント動物に、イソフルラン吸入麻酔をかけ、側腹部に、片側又は両側で腫瘍を皮下移植した。

【0771】

動物及び腫瘍移植片を、十分な個体数の動物で移植片体積が標的範囲の５０～２５０ｍｍ³に接近していくところをモニタリングした。腫瘍は、ノギスを用いて二次元で測定し、以下の式を用いて体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝ｗ²×ｌ／２
式中、腫瘍のｗ＝幅、及びｌ＝長さ（ｍｍ）である。

【0772】

無作為化の日を実験０日目に指定した。実験１日目、皮下異種移植片を担持するメスｎｕ／ｎｕマウス（群平均腫瘍体積は１０９．０～１１０．１ｍｍ³）を、群に分け（１群あたりｎ＝８）、投与を開始した。投薬体積は、体重２０グラムあたり０．１ｍＬ（５ｍＬ／ｋｇ）であり、各動物個体の体重に比例させた。全ての処置を、１日目に単回注射で（ｑｄ×１）静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。腫瘍は、ノギスを用いて週に２回測定し、各動物を、腫瘍が終了体積２０００ｍｍ³に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は、４２日目に終了した。ＣｏｎｊＡの各単回用量（０．３、０．６、及び１ｍｇ／ｋｇ）は、試験終了日、腫瘍の完全な根絶をもたらした。

【0773】

図５は、得られた結果を示し、図中：
○は、ビヒクル単独；
◇は、ＣｏｎｊＢを１ｍｇ／ｋｇで投与；
□は、ＣｏｎｊＡを０．３ｍｇ／ｋｇで投与；
△は、ＣｏｎｊＡを０．６ｍｇ／ｋｇで投与；
▽は、ＣｏｎｊＡを１ｍｇ／ｋｇで投与、したものである。
エラーバーは、ＳＥＭを示す。垂直の点線は、投与開始日（１日目）を示す。

【0774】

ＣｏｎｊＣのＩｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
Ｃ１細胞又はＣ２細胞（両方とも抗体３に対する抗原を発現する）いずれかを含むフラスコを、トリプシン処理し、遊離細胞を洗浄して、新たな培地に再懸濁させた。トリパンブルー（０．４％（ｗ／ｖ）、Ｓｉｇｍａ ＴＢ１５４）と１：１で混合し、Ｌｕｎａ ＩＩ自動細胞カウンター（Ｌｏｇｏｓ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で透明／青色（生／死）細胞を計数することにより、細胞密度を測定した。細胞浮遊液を必要な播種密度（２０×１０⁴／ｍｌ）に希釈し、白色９６ウェル平底マイクロプレートに分注し（５０μｌ／ウェル）、一晩インキュベートした。

【0775】

フィルター滅菌ＣｏｎｊＣを同じ細胞培地に希釈することにより、ＣｏｎｊＣの原液（２０μｇ／ｍｌ）（１ｍｌ）を作成した。ＣｏｎｊＣ原液の８×１０倍希釈液のセットを、滅菌２４ウェルプレートにおいて、１００μｌを９００μｌの細胞培養液に移し入れて系列希釈することにより、作成した。各ＣｏｎｊＣ希釈液を、９６ウェルプレートの細胞浮遊液の入った４つの複製ウェルに５０μｌ／ウェルで分注した。対照ウェルには、培養液のみを同体積で添加した。

【0776】

ＣｏｎｊＣ接触期間後、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプロトコルを用いて、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを１００μｌ／ウェルで加え、２分間撹拌し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読むことにより、細胞生存度を測定した。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析した。

【0777】

Ｃ１細胞に対するＣｏｎｊＣのＥＣ₅₀は、０．０１７６５μｇ／ｍＬであることがわかった。ＡＤＣ対照のＥＣ₅₀は、０．５３２６μｇ／ｍＬであった（図６Ａ^*を参照）。

【0778】

Ｃ２細胞に対するＣｏｎｊＣのＥＣ₅₀は、０．１５６５μｇ／ｍＬであることがわかった。ＡＤＣ対照のＥＣ₅₀は、５×１０⁵μｇ／ｍＬであった（図６Ｂ^*を参照）。

【0779】

^*図６Ａ及び図６Ｂ両方において、▼はＣｏｎｊＣであり、●はＣｏｎｊＢである。

【0780】

ＣｏｎｊＣを用いたＩｎ ｖｉｖｏ有効性試験
患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおけるＩｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性
種腫瘍（抗体３に対する抗原を発現する）をＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下で生き返らせ、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下で維持してから、移植した。腫瘍体積が７００～１５００ｍｍ³に達したら、腫瘍を収集し、直径約２～３ｍｍ３の小片に切断した。腫瘍又は腫瘍片を、氷冷したＲＰＭＩ１６４０培地（無血清）で洗い、引き続き、使用するため氷冷した培地に入れた。

【0781】

５～６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部の皮膚を、ヨードホールで消毒してから、腫瘍移植した。腫瘍を発生させるため、各マウスは、麻酔せずに、右上側腹部にて、腫瘍断片を皮下に播種した。

【0782】

腫瘍播種後、動物を、毎日、罹患率及び死亡率についてチェックした。腫瘍寸法は、ノギスにより、週に２回、二次元で計測した。腫瘍体積は、式：ＴＶ＝０．５ａ×ｂ²を用いてｍｍ³で表した。式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である。

【0783】

試験１２日目、マウスを１群あたり８匹で無作為に５群に分けた；平均腫瘍体積は、コホートにまたがり約１７０ｍｍ³であった。試験１３日目（グラフにおいて垂直の点線で示される、１日目）、マウスに試験薬物を投与した。この試験の試験マウスは、それぞれに割り当てられた試験物質及び用量レベルを１日目に単回用量で投与され、腫瘍成長を、その後最長５１日目までモニタリングした。

【0784】

結果を図７Ａに示すが、図中：
○ ＝ ビヒクル、ｑｄ×１
◇ ＝ ＣｏｎｊＢ、１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
□ ＝ ＣｏｎｊＣ、０．１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
Δ ＝ ＣｏｎｊＣ、０．３ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
▼ ＝ ＣｏｎｊＣ、１．０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１

【0785】

図７Ａから明らかなとおり、ＣｏｎｊＣは、１．０ｍｇ／ｋｇで、腫瘍成長を最も遅らせ、続いて０．３ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＣであった。そのうえ、試験した最高用量で、ＣｏｎｊＣは、３／８のＰＲ及び２／８のＣＲをもたらしたが、ビヒクル又はＣｏｎｊＢ（１ｍｇ／ｋｇ、単回用量）で処置されたマウスでは、どのようなＰＲ、ＣＲ、又はＴＦＳも見られなかった。

【0786】

異種移植片モデルにおけるＩｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性
メスのＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスは、移植日に６週齢であった。対数期増殖中の抗体３に対する抗原を発現する細胞を収穫し、５０％マトリゲル含有リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁させた。２６Ｇシリンジを用いて、細胞懸濁混合物１００μＬ（３×１０⁶細胞）を、各マウスの右側腹部に皮下注射した。動物は、週に２回、それぞれの体重及び腫瘍寸法について検査した。腫瘍寸法は、デジタルノギスを用いて測定し、以下の式に従って計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝（短軸）²×（長軸）×π／６

【0787】

癌細胞の移植から１８日後、５０匹のマウスの腫瘍体積は、９９．０ｍｍ³～１５５．２ｍｍ³であった（平均１１６．２ｍｍ³）。これらのマウスを、５群（１群あたりＮ＝１０）に分けた。投薬日、試験対象に、尾静脈から静脈内注射により投与した。試験の終了点は、各腫瘍が、終了体積１０００ｍｍ³に到達した時点又は試験の終了日（投薬から６０日後）、いずれか先に訪れた方と設定した。

【0788】

結果を図７Ｂに示すが、図中：
◇ ＝ ビヒクル、ｑｄ×１
○ ＝ ＣｏｎｊＢ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
□ ＝ ＣｏｎｊＢ、１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
Δ ＝ ＣｏｎｊＣ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
▼ ＝ ＣｏｎｊＣ、１．０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１

【0789】

図７Ｂから明らかなとおり、ＣｏｎｊＣは、１．０ｍｇ／ｋｇで、腫瘍成長を最も遅らせ、続いて０．５ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＣであった。

【0790】

ヒト由来異種移植片モデルでは、ＣｏｎｊＣの０．５又は１ｍｇ／ｋｇでの単回用量は、ビヒクル及びアイソタイプ対照ＡＤＣ処置マウスに比べて、用量依存的抗腫瘍活性を示した。

【0791】

試験した最高用量で、ＣｏｎｊＣは、１／９匹の部分レスポンダー（ＰＲ）及び４／９匹の完全レスポンダー（ＣＲ）をもたらし、その中の１匹は、試験終了日の６０日目において、無再発生存個体（ＴＦＳ）であった（この群の最初の１０匹のうち１匹は、処置とは無関係の理由により最終の数字から除外された）。

【0792】

ラット毒性試験
方法
ＣｏｎｊＣを、単回静脈内用量のラット忍容性試験で評価した。オスｓｐｒａｇｕｅ－ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３／群）に、１日目、５ｍｇ／ｋｇで投与し、投与後２１日目に死体解剖した。体重及び摂食量は、頻繁にモニタリングし、臨床病理学用に生存中サンプリング（８日目及び２１日目に採血）及び薬物動態学用に繰り返しサンプリングを行った。死体解剖では、選択した臓器について、目視で観察し、重量を測定し、予想される組織病理学検査のため保存した。

【0793】

結果
ＣｏｎｊＣは、５ｍｇ／ｋｇで臨床上十分に忍容性があり、有害な臨床兆候として目立つものはなかった。体重の増加は減少し、試験終了時、動物は、対照群より１５％前後軽かった。白血球数は、８日目において減少していた（好中球は、同時対照より９５％前後減少していた）が、２２日目に回復のエビデンスが得られた。

【0794】

総合結論
ＣｏｎｊＣは、十分な安定性があり、十分な忍容性があり、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇで半減期９日間という好ましい薬物動態特性を示した。このことは、ラットにおけるＭＴＤが、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ以上であることを示唆する。

【0795】

ＣｏｎｊＤのＩｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
Ｄ１細胞又はＤ２細胞（両方とも抗体４に対する抗原を発現する）いずれかを含むフラスコを、トリプシン処理し、遊離細胞を洗浄して、新たな培地に再懸濁させた。トリパンブルー（０．４％（ｗ／ｖ）、Ｓｉｇｍａ ＴＢ１５４）と１：１で混合し、Ｌｕｎａ ＩＩ自動細胞カウンター（Ｌｏｇｏｓ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で透明／青色（生／死）細胞を計数することにより、細胞密度を測定した。細胞浮遊液を必要な播種密度（２０×１０⁴／ｍｌ）に希釈し、白色９６ウェル平底マイクロプレートに分注し（５０μｌ／ウェル）、一晩インキュベートした。

【0796】

フィルター滅菌ＣｏｎｊＤを同じ細胞培地に希釈することにより、ＣｏｎｊＤの原液（２０μｇ／ｍｌ）（１ｍｌ）を作成した。ＣｏｎｊＤ原液の８×１０倍希釈液のセットを、滅菌２４ウェルプレートにおいて、１００μｌを９００μｌの細胞培養液に移し入れて系列希釈することにより、作成した。各ＣｏｎｊＤ希釈液を、９６ウェルプレートの細胞浮遊液の入った４つの複製ウェルに５０μｌ／ウェルで分注した。対照ウェルには、培養液のみを同体積で添加した。

【0797】

ＣｏｎｊＤ接触期間後、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプロトコルを用いて、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを１００μｌ／ウェルで加え、２分間撹拌し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読むことにより、細胞生存度を測定した。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析した。

【0798】

Ｄ１細胞に対するＣｏｎｊＤのＥＣ₅₀は、０．０６６３μｇ／ｍＬであることがわかった。ＡＤＣ対照のＥＣ₅₀は、検出不可であった（図８Ａ^*を参照）。

【0799】

Ｄ２細胞に対するＣｏｎｊＤのＥＣ₅₀は、０．２２６μｇ／ｍＬであることがわかった。ＡＤＣ対照のＥＣ₅₀は、またしても検出不可であった（図８Ｂ^*を参照）。

【0800】

^*図８Ａ及び図８Ｂ両方において、

はＣｏｎｊＤであり、●は、ＡＤＣ対照ＣｏｎｊＢである。

【0801】

ＣｏｎｊＤを用いたＩｎ ｖｉｖｏ有効性試験
メス胸腺欠損ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験１日目において、８週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は２０．７～３１．２ｇであった。

【0802】

移植当日、対数期増殖中の腫瘍細胞（抗体４に対する抗原を発現する）を収穫し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に５×１０⁷細胞／ｍＬで再懸濁させた。５×１０⁶細胞（細胞浮遊液０．１ｍＬ）を、各マウスの右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍は、それぞれの体積が標的範囲の１００～１５０ｍｍ³に接近していくところをモニタリングした。腫瘍は、デジタルノギスを用いて二次元で測定し、以下の式に従って体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝ｗ²×ｌ／２
式中、腫瘍のｗ＝幅、及びｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍の重さは、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に等しいという仮定を用いて推定可能である。

【0803】

腫瘍移植から１６日後を試験の１日目に指定し、この日、動物を、１群８匹のマウスからなる群に分けた。個々の腫瘍体積は１０８～１４４ｍｍ³であり、群平均の腫瘍体積は１１２．５～１２３．８ｍｍ³であった。試験１日目、全ての処置を、各動物個体の体重に比例して、体重２０グラムあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の投薬体積で、尾静脈から、単回注射（ｑｄｘ１）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。腫瘍は、ノギスを用いて週に２回測定し、各動物を、腫瘍が終了体積１５００ｍｍ³に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は、５９日目に終了した。

【0804】

結果を図９に示すが、図中：
○ ＝ ビヒクル、ｑｄ×１（上側線）
□ ＝ ＣｏｎｊＢ、０．６ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１
○ ＝ ＣｏｎｊＤ、０．６ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１（下側線）

【0805】

図９から明らかなとおり、ＣｏｎｊＤは、０．６ｍｇ／ｋｇで、腫瘍成長を著しく遅らせた。

【0806】

異種移植片モデルにおけるＣｏｎｊＤのＩｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性
メス重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験１日目において、９週齢であり、体重（ＢＷ）範囲は１５．４～２２．２ｇであった。

【0807】

腫瘍移植当日、５×１０⁶の細胞（抗体４に対する抗原を発現する）（５０％マトリゲル（登録商標）マトリクス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））含有リン酸緩衝生理食塩水に加えた細胞浮遊液０．１ｍＬ）を、各試験マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍成長は、平均寸法が標的範囲の１００～１５０ｍｍ³に接近していくところをモニタリングした。腫瘍は、デジタルノギスを用いて二次元で測定し、以下の式に従って体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ³）＝ｗ²×ｌ／２
式中、腫瘍のｗ＝幅、及びｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍の重さは、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ³に等しいという仮定を用いて推定可能である。

【0808】

腫瘍移植から２３日後を試験の１日目に指定し、この日、動物を、９つの群に分けた（ｎ＝８）。個々の腫瘍体積は１０８～１７２ｍｍ³であり、群平均の腫瘍体積は１２９ｍｍ³であった。

【0809】

試験１日目、全ての処置を、各動物個体の体重に比例して、体重２０グラムあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の投薬体積で、尾静脈から、単回注射（ｑｄ×１）で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。腫瘍は、ノギスを用いて週に２回測定し、各動物を、腫瘍が終了体積１０００ｍｍ³に到達した時点で、又は試験の終了日、いずれか先に訪れた時点で安楽死させた。試験は、６０日目に終了した。

【0810】

データを図１０に示すが、ＡＤＣ（ＣｏｎｊＤ）の投与が、用量依存的様式で腫瘍成長を遅らせたことが、見て取れる。

【0811】

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性
抗体５に対する抗原を発現する細胞を含むフラスコを、トリプシン処理し、遊離細胞を洗浄して、新たな培地に再懸濁させる。トリパンブルー（０．４％（ｗ／ｖ）、Ｓｉｇｍａ ＴＢ１５４）と１：１で混合し、Ｌｕｎａ ＩＩ自動細胞カウンター（Ｌｏｇｏｓ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で透明／青色（生／死）細胞を計数することにより、細胞密度を測定する。細胞浮遊液を必要な播種密度（２０×１０⁴／ｍｌ）に希釈し、白色９６ウェル平底マイクロプレートに分注し（５０μｌ／ウェル）、一晩インキュベートする。

【0812】

フィルター滅菌ＣｏｎｊＥを同じ細胞培地に希釈することにより、ＣｏｎｊＥの原液（２０μｇ／ｍｌ）（１ｍｌ）を作成する。ＣｏｎｊＥ原液の８×１０倍希釈液のセットを、滅菌２４ウェルプレートにおいて、１００μｌを９００μｌの細胞培養液に移し入れて系列希釈することにより、作成する。各ＣｏｎｊＥ希釈液を、９６ウェルプレートの細胞浮遊液の入った４つの複製ウェルに５０μｌ／ウェルで分注する。対照ウェルには、培養液のみを同体積で添加する。

【0813】

ＣｏｎｊＥ接触期間後、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプロトコルを用いて、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを１００μｌ／ウェルで加え、２分間撹拌し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読むことにより、細胞生存度を測定する。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析する。

【0814】

ＣｏｎｊＥを用いたＩｎ ｖｉｖｏ有効性試験
異種移植モデルにおけるＩｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性
種腫瘍（抗体５に対する抗原を発現する）をＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下で生き返らせ、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下で維持してから、移植する。腫瘍体積が７００～１５００ｍｍ³に達したら、腫瘍を収集し、直径約２～３ｍｍ³の小片に切断する。腫瘍又は腫瘍片を、氷冷したＲＰＭＩ１６４０培地（無血清）で洗い、引き続き、使用するため氷冷した培地に入れる。

【0815】

５～６週齢のメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部の皮膚を、ヨードホールで消毒してから、腫瘍移植する。腫瘍発生させるため、各マウスに、麻酔せずに、右上側腹部にて、腫瘍断片を１つ皮下に播種する。

【0816】

腫瘍播種後、動物を、毎日、罹患率及び死亡率についてチェックする。腫瘍寸法は、ノギスにより、週に２回、二次元で計測する。腫瘍体積は、式：ＴＶ＝０．５ａ×ｂ²を用いてｍｍ³で表す。式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である。

【0817】

試験１２日目、マウスを１群あたり８匹で無作為に５群に分ける；標的平均腫瘍開始体積は、コホートにまたがり約１７０ｍｍ³である。試験１３日目、マウスに試験薬物を投与する。この試験の試験マウスは、それぞれに割り当てられた試験物質及び用量レベルを１日目に単回用量で投与され、腫瘍成長を、その後最長５１日目までモニタリングする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】