特許 7181442 環状ペプチド化合物を含む製剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-21

(45)【発行日】2022-11-30

(54)【発明の名称】環状ペプチド化合物を含む製剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/12 20060101AFI20221122BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20221122BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20221122BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221122BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20221122BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20221122BHJP

   C07K 7/50 20060101ALN20221122BHJP

【ＦＩ】

A61K38/12

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/34

A61K47/44

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K47/12

A61K47/22

A61K9/48

C07K7/50

【請求項の数】 63

(21)【出願番号】P 2022548967

(86)(22)【出願日】2022-05-06

(86)【国際出願番号】 JP2022019540

【審査請求日】2022-08-12

(31)【優先権主張番号】P 2021079015

(32)【優先日】2021-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000003311

【氏名又は名称】中外製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(72)【発明者】

【氏名】植戸 隆充

(72)【発明者】

【氏名】久保木 友香理

【審査官】横田 倫子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／１００１３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特許第６８８０３５２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】薬剤学，Vol.70 Suppl.，2010年，p.192(P-5)

【文献】日本薬剤学会年会講演要旨集，Vol.29，2014年，p.193(P20-32)

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３８／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１）：

【化1】

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤を含有し、
前記液体添加剤が、疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、およびカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、組成物。

【請求項2】

前記液体添加剤が、前記疎水性界面活性剤、および前記親水性界面活性剤の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記疎水性界面活性剤のＨＬＢ値が０以上１０未満であり、前記親水性界面活性剤のＨＬＢ値が１０以上３０以下である、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項２に記載の組成物。

【請求項8】

前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル３０ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポリオキシル４０ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項４に記載の組成物。

【請求項11】

前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項６に記載の組成物。

【請求項12】

組成物が油性成分を含む、請求項２に記載の組成物。

【請求項13】

前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記油性成分が、脂肪酸である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

組成物が、脂肪酸をさらに含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項19】

組成物が、脂肪酸をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。

【請求項20】

組成物が、オレイン酸をさらに含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項21】

組成物が、オレイン酸をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項22】

組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。

【請求項23】

組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。

【請求項24】

組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。

【請求項25】

組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。

【請求項26】

前記抗酸化剤が、dl－α－トコフェロールである、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記抗酸化剤が、dl－α－トコフェロール、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチン、およびＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２２に記載の組成物。

【請求項28】

前記抗酸化剤が、dl－α－トコフェロールである、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下である、請求項２に記載の組成物。

【請求項30】

前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２に記載の組成物。

【請求項31】

前記液体添加剤の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、５以上である、請求項２に記載の組成物。

【請求項32】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項33】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項34】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項35】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２３に記載の組成物。

【請求項36】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項37】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２５に記載の組成物。

【請求項38】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、請求項２６に記載の組成物。

【請求項39】

前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項40】

前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項41】

前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項42】

前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項43】

前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項２３に記載の組成物。

【請求項44】

前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項２４に記載の組成物。

【請求項45】

前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項２５に記載の組成物。

【請求項46】

前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、請求項２６に記載の組成物。

【請求項47】

請求項１～４６のいずれか一項に記載の組成物を含有する、医薬製剤。

【請求項48】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物の水和物である、請求項４７に記載の医薬製剤。

【請求項49】

前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物である、請求項４７に記載の医薬製剤。

【請求項50】

前記製剤の剤型がカプセル剤である、請求項４７に記載の医薬製剤。

【請求項51】

前記製剤の剤形がカプセル剤である、請求項４８に記載の医薬製剤。

【請求項52】

前記製剤の剤形がカプセル剤である、請求項４９に記載の医薬製剤。

【請求項53】

下記の工程を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の組成物の製造方法；
（１）下記式（１）：

【化2】

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および液体添加剤を提供する工程、
ここで、前記液体添加剤は、疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、およびカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である；
（２）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および液体添加剤を混合する工程；および、
（３）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程。

【請求項54】

前記工程（１）において提供される式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物の水和物である、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

請求項５４に記載の方法により前記組成物を提供する工程、および該組成物を製剤化して、医薬製剤を提供する工程、を含む、医薬製剤の製造方法。

【請求項56】

請求項５４に記載の方法により前記組成物を提供する工程、および該組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程、を含む、カプセル製剤の製造方法。

【請求項57】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項58】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１０個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項59】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項60】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項61】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１０個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項62】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１３個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項63】

前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項５４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、KRAS阻害活性を有する環状ペプチド化合物を含む製剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

従来経口薬として用いられてきた化合物は、リピンスキーの法則として知られているように、分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以下であることが望ましいとされてきた（非特許文献１）。近年、分子量が５００ｇ／ｍｏｌを超える化合物が、従来の低分子化合物では相互作用することが困難であり、タフターゲットと呼ばれている標的タンパクの表面での相互作用、すなわちタンパク－タンパク相互作用阻害等に寄与し得ることが知られるようになってきた。これらの分子は、経口薬として用いられてきた分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以下の低分子でもなく、抗体医薬品のように分子量が１０００００ｇ／ｍｏｌを超える高分子でもない、中分子化合物（分子量500-2000ｇ／ｍｏｌ）と呼ばれ、タフターゲットに対する創薬を実現し得る、新たなモダリティとして注目されている（非特許文献２）。

【0003】

高血糖症の治療に用いられているインスリンのように、天然アミノ酸からなるペプチドは、代謝安定性に乏しく、従来はペプチドを経口薬として開発することは困難とされてきた。しかし、ペプチドの環化や、ペプチド中にN-メチルアミノ酸に例示される非天然アミノ酸を用いることにより、ペプチドの代謝安定性や膜透過性が向上することが見出されてきた（非特許文献３、４）。

【0004】

非天然アミノ酸を含む環状ペプチドの中でも、特にＮ－置換アミノ酸を含む環状ペプチドが代謝安定性や膜透過性を有し得る、すなわちドラッグライクネスを有し得ることが知られるようになってきた（特許文献１）。

【0005】

非天然型アミノ酸を含む環状ペプチドのライブラリ化合物が、タンパク－タンパク相互作用の阻害剤の創生に有用であることが示唆されている（非特許文献５）。

【0006】

非天然型アミノ酸を含む環状ペプチドが医薬品として利用できる程度の膜透過性と代謝安定性を有するドラッグライクな分子であるための条件についても明らかにされ、医薬品モダリティとしての環状ペプチドの注目度はさらに高まっている（特許文献２、３）。

【0007】

特許文献６には薬理作用を示す環状ペプチドが開示されている。また、特許文献６には、シクロスポリンの製剤化技術について開示されている。ソマトスタチンの経口製剤化についての研究もおこなわれている（非特許文献６）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】国際公開第２０１３／１００１３２号

【文献】国際公開第２０１８／２２５８６４号

【文献】国際公開第２０２０／１２２１８２号

【文献】国際公開第２０１２／１２２０５９号

【文献】国際公開第２０１７／１８１０６１号

【文献】国際公開第２０１８／０３１７３０号

【文献】国際公開第２０１６／０７１５１５号

【非特許文献】

【0009】

【文献】Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3-25.

【文献】Future Med. Chem., 2009, 1, 1289-1310.

【文献】Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1331-1342.

【文献】Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 254-269.

【文献】Chem. Rev., 2019, 119, 10360-10391.

【文献】Ther. Deliv. (2017) 8(10), 867-878.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、非天然アミノ酸を含む環状化合物の製剤を提供することを課題とする。本発明は、効率的なRAS阻害作用を持つ環状化合物の製剤を製造する方法を提供することを課題とする。

【0011】

特許文献４では、RASとSOSの結合阻害が記載されており、また特許文献５では、RASと結合する化合物と競合するペプチドが記載されているが、これらの文献には、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用は示されていない。また、これらの文献には、ドラッグライクなペプチドは記載されていない。

【0012】

特許文献６、７では環状ペプチドの製剤化に関する記載があるが、いずれも特定の化合物の製剤化について、記載されているに過ぎない。

【0013】

非特許文献２には、医薬として用いられているペプチドが記載されているが、ドラッグライクなペプチドに関する記載や、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。

【0014】

非特許文献３，４には、Ｎ－メチルアミノ酸を含むペプチドが医薬として適応されうることが記載されているが、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。

【0015】

非特許文献５には、環状ペプチドが医薬として適応され得ることが記載されているが、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。

【0016】

非特許文献６では、ソマトスタチンが例示され、経口製剤化に必要な要素について述べられているが、単にソマトスタチンについて述べられているに過ぎない。

【0017】

したがって、非天然アミノ酸を含む環状化合物に対して、医薬として優れた製剤を提供することが必要である。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、有効成分に特定の添加剤を加えることにより、医薬として用いることのできる製剤化を行うことができることを見出した。特定の添加剤として、界面活性剤が有効であり、好ましくは疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤を組み合わせて用いることが有効であることを見出した。さらに、油性成分を添加することにより、製剤としてより有効なものとすることができることを見出した。有効成分とこれらの添加剤を混合したものを、製剤化して特定の剤型をもつ製剤に用いることができることを見出した。

【0019】

本発明に係る製剤は、製剤中での有効成分の安定性や製剤からの溶出性に優れていることを見出した。

【0020】

すなわち、本発明は、以下に関する。
〔１〕下記式（１）：

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分を含有する、組成物。
〔２〕前記液体添加剤が、界面活性剤である、〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記界面活性剤が、疎水性界面活性剤、および親水性界面活性剤の組み合わせである、〔２〕に記載の組成物。
〔４〕前記疎水性界面活性剤のＨＬＢ値が０以上１０未満であり、前記親水性界面活性剤のＨＬＢ値が１０以上３０以下である、〔３〕に記載の組成物。
〔５〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕または〔４〕に記載の組成物。
〔６〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕～〔５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルを含む、〔３〕～〔６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔８〕前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、〔５〕に記載の組成物。
〔９〕前記グリセリン脂肪酸エステルが、モノカプロン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、およびモノリノール酸グリセリルからなる群より選択される少なくとも１種である、〔５〕に記載の組成物。
〔１０〕前記ポリグリセリン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ジグリセリルである、〔５〕に記載の組成物。
〔１１〕前記ソルビタン脂肪酸エステルが、モノカプリル酸ソルビタン、モノカプリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔５〕に記載の組成物。
〔１２〕前記疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10からなる群より選択される少なくとも１種である、〔５〕に記載の組成物。
〔１３〕前記疎水性界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、〔３〕～〔７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１４〕前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１５〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１６〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む、〔３〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１７〕前記ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１４〕に記載の組成物。
〔１８〕前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル３０ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポリオキシル４０ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、〔１４〕に記載の組成物。
〔１９〕前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル３５ヒマシ油である、〔１４〕に記載の組成物。
〔２０〕前記親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１４〕に記載の組成物。
〔２１〕前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１４〕に記載の組成物。
〔２２〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、ポリソルベート80、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２３〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油を含む、〔３〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２４〕前記疎水性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸エステルであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油を含む、〔３〕に記載の組成物。
〔２５〕前記疎水性界面活性剤がモノカプリル酸プロピレングリコールであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、ポリソルベート80、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕に記載の組成物。
〔２６〕前記疎水性界面活性剤がモノカプリル酸プロピレングリコールであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油を含む、〔３〕に記載の組成物。
〔２７〕組成物が油性成分を含む、〔１〕～〔２６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２８〕前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔２９〕前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３０〕前記油性成分が脂肪酸を含む、〔１〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３１〕前記脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２８〕に記載の組成物。
〔３２〕前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２８〕に記載の組成物。
〔３３〕前記アシルグリセロールが、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリパルミチン、トリパルミトレイン、トリステアリン酸グリセリン、トリオレイン、トリリノレイン、トリリノレニン、および中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも１種である、〔２８〕に記載の組成物。
〔３４〕前記アシルグリセロールがトリアセチンである、〔２８〕に記載の組成物。
〔３５〕前記植物油が、オリーブ油、アーモンド油、ヤシ油、カカオ脂、マカデミアナッツ油、アボカド油、サフラワー油、ダイズ油、アマニ油、ナタネ油、ヒマシ油、コーン油、およびパーム油からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２８〕に記載の組成物。
〔３６〕前記油性成分が、オレイン酸またはトリアセチンである、〔１〕～〔３５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３７〕前記油性成分が、オレイン酸である、〔１〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔３８〕疎水性界面活性剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを含み、親水性界面活性剤としてポリオキシエチレンヒマシ油を含み、油性成分として脂肪酸を含む、〔３〕に記載の組成物。
〔３９〕疎水性界面活性剤としてモノカプリル酸プロピレングリコールを含み、親水性界面活性剤としてポリオキシル35ヒマシ油を含み、油性成分としてオレイン酸を含む、〔３〕に記載の組成物。
〔４０〕さらに抗酸化剤を含む、〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４１〕前記抗酸化剤が、dl－α－トコフェロール、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチン、およびＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩からなる群より選択される少なくとも１種である、〔４０〕に記載の組成物。
〔４２〕さらに可溶化剤を含む、〔１〕～〔４１〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４３〕前記可溶化剤が、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４２〕に記載の組成物。
〔４４〕前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物またはその水和物である、〔１〕～〔４３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４５〕前記水和物が、式（１）で表される化合物の水和物である、〔４４〕に記載の組成物。
〔４６〕前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物である、〔４４〕に記載の組成物。
〔４７〕前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以下である、〔１〕～〔４６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４８〕前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、８重量％以下である、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔４９〕前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、７重量％以下である、〔１〕～〔４８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５０〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５０重量％以上９７重量％以下である、〔１〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５１〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、５５重量％以上９６重量％以下である、〔１〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５２〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、７０重量％以上９０重量％以下である、〔１〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５３〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、２０重量％以上７０重量％以下である、〔３〕～〔５２〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５４〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、２５重量％以上６５重量％以下である、〔３〕～〔５３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５５〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、３０重量％以上５５重量％以下である、〔３〕～〔５４〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５６〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、２０重量％以上４０重量％以下である、〔３〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５７〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、２５重量％以上３５重量％以下である、〔３〕～〔５６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５８〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、２８重量％以上３３重量％以下である、〔３〕～〔５７〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔５９〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、０重量％以上５０重量％以下である、〔１〕～〔５８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６０〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、１重量％以上４０重量％以下である、〔１〕～〔５９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６１〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、１０重量％以上２０重量％以下である、〔１〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６２〕前記油性成分が、脂肪酸を含む、〔１〕～〔６１〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６３〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、０．５～３．０である、〔３〕～〔６２〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６４〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、１．０～２．５である、〔３〕～〔６３〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６５〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、１．５～２．０である、〔３〕～〔６４〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６６〕前記液体添加剤の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、５以上である、〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６７〕前記液体添加剤の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、１０以上である、〔１〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６８〕前記液体添加剤の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、５～２０００である、〔１〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔６９〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、１０以上である、〔１〕～〔６８〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７０〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、１０～２０００である、〔１〕～〔６９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７１〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、１０～１０００である、〔１〕～〔７０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７２〕前記組成物が液体である、〔１〕～〔７１〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７３〕前記組成物を水に分散させたときに形成される液滴の平均粒子径が、２００ｎｍ未満である、〔１〕～〔７２〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔７４〕前記液滴の平均粒子径が、１０ｎｍ以上２００ｎｍ未満である、〔７３〕に記載の組成物。
〔７５〕前記液滴の平均粒子径が、５０ｎｍ以上２００ｎｍ以下である、〔７４〕に記載の組成物。
〔７６〕〔１〕～〔７５〕のいずれか一項に記載の組成物を含有する、医薬製剤。
〔７７〕前記製剤の剤型がカプセル剤である、〔７６〕に記載の医薬製剤。
〔７８〕下記の工程を含む、〔１〕～〔７５〕のいずれか1項に記載の組成物の製造方法；
（１）下記式（１）：

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を提供する工程；
（２）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を混合する工程；および、
（３）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程。
〔７９〕前記工程（１）において提供される式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式（１）で表される化合物の水和物である、〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－１〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－２〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－３〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも４つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－４〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－５〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも６つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－６〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－７〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも８つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－８〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも９つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－９〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１０個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－１０〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１１個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－１１〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１２個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８０－１２〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折 において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－１〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－２〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－３〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも４つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－４〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－５〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも６つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－６〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－７〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－８〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１０個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－９〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１３個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－１０〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１５個のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８１－１０〕前記式（１）で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、〔７９〕に記載の方法。
〔８２〕〔１〕～〔７５〕のいずれか１項に記載の組成物を提供する工程、および該組成物を製剤化して、医薬製剤を提供する工程、を含む、医薬製剤の製造方法。
〔８３〕〔１〕～〔７５〕のいずれか１項に記載の組成物を提供する工程、および該組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程、を含む、カプセル製剤の製造方法。

【発明の効果】

【0021】

本発明に係る組成物は、製剤として必要な種々の特性に優れる。例えば、本発明に係る組成物は、液体状の組成物が乳化して液滴を形成した場合に望ましい粒子特性を有し、安定性や分散性に極めて優れるとともに、体内への吸収性にも優れている。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、調製例３で得られた化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の粉末Ｘ線回折測定の結果を示すグラフである。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。

【図2】図２は、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の熱重量・示差熱分析の結果を示す。横軸は温度（℃）および測定時間（分）であり、右縦軸は熱重量分析におけるサンプルの重量変化（mg）である。左縦軸は示差熱分析において観測された熱流（mW）を表す。

【図3】図３は、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の単結晶Ｘ線構造解析による結晶構造を示す。

【図4】図４は、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の動的水蒸気吸着測定の結果を示す。縦軸は重量変化（％）であり、横軸は相対湿度（％）である。図４において、「Cycle1 Sorp」（黒ダイヤモンド印）はサイクル１での吸着を示し、「Cycle1 Desorp」（黒四角印）はサイクル１での脱離を示し、「Cycle2 Sorp」（黒三角印）はサイクル２での吸着を示し、「Cycle2 Desorp」（黒四角印）はサイクル２での脱離を示す。

【図5】図５は、本発明に係る製剤（製剤C、製剤F）および比較例（製剤AJ）の空腹時人工腸液（FaSSIF）への分散度の時間的変化を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明の組成物は、下記式（１）：

で表される化合物（「(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド」、以下「化合物１」ということがある。）、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤とを含有する。

【0024】

さらに、本発明に係る組成物は、任意で油性成分を含有し、好ましくは油性成分を含有する。

【0025】

化合物（有効成分）
本発明で用い得る化合物は、前記式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である。化合物１の塩は、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明で用い得る化合物１またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明で用いられる化合物は、組成物中においては、好ましくは専らフリー体の態様であり得るが、組成物の態様によっては、塩または溶媒和物の態様を含む場合がある。

【0026】

本発明において、化合物１の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物１と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。

【0027】

本発明において、溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、医薬の投与に付随して摂取が許容される溶媒により形成された溶媒和物であれば特に限定されない。その例としては、水和物、アルコール和物（エタノール和物、メタノール和物、１－プロパノール和物、２－プロノール和物など）、ジメチルスルホキシドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、化合物１分子に対して複数個の溶媒と溶媒和物を形成したもの、または化合物１分子に対して複数種類の溶媒と溶媒和物を形成したものなどが挙げられる。溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本発明で使用される化合物１の水和物は、温度や湿度などの周囲環境によって化合物１に結合する水分子が脱着することにより、水分子の数が変化し得る。

【0028】

本発明において使用し得る、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、結晶、非晶質またはその混合物の形態で提供され得、好ましくは、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、結晶形態で提供され得る。本発明において使用し得る、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の結晶としては、好ましくは化合物１の水和物の結晶（Ｆｏｒｍ Ｃともよぶ）が挙げられる。

【0029】

化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の結晶は、当該技術分野で公知の技術、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、水分測定法（例えばカールフィッシャー法）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、固体ＮＭＲ、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような熱技術、又はいずれかその他の標準的定量測定法によって特徴付けできる。

【0030】

粉末Ｘ線回折における回折角２θは、好ましくはＣｕＫα放射線を用いて測定した回折ピークである。

【0031】

例えば、本発明において使用し得る、化合物１の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、下記のうちの少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、１７．８１３°（±０．２°）

【0032】

回折角２θの表記において、列記された回折角２θの最後に「（±０．２°）」と記載されている場合は、列記された全ての回折角２θにおいて、記載された各値に対して±０．２°の範囲が許容されることを意味する。

【0033】

本発明で用いる化合物１には、化合物１の全ての同位体を含む。化合物１の同位体は、少なくとも１個の原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子により、天然の存在比とは異なる存在比で置換されたものである。化合物１に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子があり、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ等が含まれる。特に、^３Ｈや^１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、時間の経過により存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。化合物１の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。化合物１の塩の形成に用いられる酸、または塩基、並びに化合物１の溶媒和物の形成に用いられる溶媒も全ての同位体を含みうる。

【0034】

液体添加剤
本発明に係る組成物に用い得る「液体添加剤」は、医薬的に許容されるものであり、本発明で用いる化合物を溶解させることのできる添加剤である。本発明においては、「液体添加剤」とは、添加剤が組成物中において溶解した状態にあることを意味し、組成物の製造の原料として提供される段階において溶解していないものは、他の成分との混合や加熱等により製造過程で溶解させて、本発明に係る組成物の一成分とし得る。液体添加剤としては、室温において液体である添加剤を好ましく使用することができる。
本明細書において、「室温」は、本技術分野における通常の意味で用いられ特に限定されないが、特段の記載がない限り、例えば、好ましくは１～３０℃、より好ましくは１５～２８℃程度である。

【0035】

本発明で用いることのできる液体添加剤としては、好ましくは界面活性剤が挙げられ、界面活性剤としては、好ましくは疎水性界面活性剤と親水性界面活性剤が挙げられる。本発明においては、疎水性界面活性剤と親水性界面活性剤とを組み合わせて用いることが望ましい。

【0036】

本発明で用い得る疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤においては、好ましくは、疎水性界面活性剤のＨＬＢ値（Hydrophilic-Lipophilic Balance値）は、好ましくは１０未満であり、より好ましくは０以上１０未満であり、親水性界面活性剤のＨＬＢ値は、好ましくは１０以上であり、より好ましくは１０以上３０以下、さらに好ましくは１０以上２０以下であるものを用いることが望ましい。ＨＬＢ値は、界面活性剤の水と油(水に不溶性の有機化合物)への親和性の程度を表す値であり、当業者において公知であり、例えば、グリフィン法、アトラス法、デイビス法などで知られる方法に基づく値を採用することができる。

【0037】

疎水性界面活性剤としては、好ましくは、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらを組み合わせて用いることもできる。疎水性界面活性剤としては、より好ましくはプロピレングリコール脂肪酸エステル、またはソルビタン脂肪酸エステルを用いることができ、さらに好ましくはプロピレングリコール脂肪酸エステルを用いることができる。

【0038】

プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、好ましくは、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールが挙げられる。これらのうち、より好ましくはモノカプリル酸プロピレングリコールを用いることができる。

【0039】

グリセリン脂肪酸エステルとしては、好ましくは、モノカプロン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、およびモノリノール酸グリセリルなどが挙げられる。

【0040】

ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、好ましくは、モノオレイン酸ジグリセリルが挙げられる。

【0041】

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、好ましくは、モノカプリル酸ソルビタン、モノカプリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタンなどが挙げられる。

【0042】

本明細書において、疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、疎水性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、例えばＨＬＢ値が好ましくは１０未満、より好ましくは０以上１０未満のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０などが挙げられる。

【0043】

親水性界面活性剤としては、好ましくは、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリドなどが挙げられ、これらを組み合わせて用いることもできる。親水性界面活性剤としては、より好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、またはこれらの組合せを用いることができ、さらに好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができる。

【0044】

ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、好ましくは、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。

【0045】

ポリオキシエチレンヒマシ油としては、このましくはポリオキシル３０ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などが挙げられ、より好ましくはポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。

【0046】

本明細書において、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、親水性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、例えばＨＬＢ値が好ましくは１０以上、より好ましくは１０以上３０以下、さらに好ましくは１０以上２０以下のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。

【0047】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０などが挙げられる。

【0048】

親水性界面活性剤としては、さらに好ましくはポリオキシル３５ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリソルベート８０、またはこれらの組合せを望ましく用いることができる。

【0049】

界面活性剤は、疎水性界面活性剤として、好ましくはモノカプリル酸プロピレングリコールを用い、親水性界面活性剤として、好ましくはポリオキシル３５ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリソルベート８０、またはこれらの組合せを用いることができる。

【0050】

界面活性剤は、好ましくは、疎水性界面活性剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを用い、親水性界面活性剤として少なくともポリオキシエチレンヒマシ油を含有させることが望ましく、特に好ましくは、界面活性剤は、疎水性界面活性剤としてモノカプリル酸プロピレングリコールを用い、親水性界面活性剤として少なくともポリオキシル３５ヒマシ油を含有させることが望ましい。

【0051】

油性成分
本発明に係る組成物においては、油性成分を含有させることができる。油性成分としては、好ましくは、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せが挙げられる。油性成分としては、さらに好ましくは脂肪酸またはアシルグリセロールを用いることができ、より好ましくは脂肪酸を用いることができる。

【0052】

脂肪酸としては、好ましくは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸などが挙げられる。これらのうち、より好ましくはオレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸が挙げられ、さらに好ましくはオレイン酸が挙げられる。

【0053】

アシルグリセロールとしては、好ましくは、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリパルミチン、トリパルミトレイン、トリステアリン酸グリセリン、トリオレイン、トリリノレイン、トリリノレニン、および中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。これらのうち、より好ましくはトリアセチンが挙げられる。

【0054】

植物油としては、オリーブ油、アーモンド油、ヤシ油、カカオ脂、マカデミアナッツ油、アボカド油、サフラワー油、ダイズ油、アマニ油、ナタネ油、ヒマシ油、コーン油、およびパーム油などが挙げられる。

【0055】

このような油性成分としては、好ましくはオレイン酸、トリアセチン、またはこれらの組合せを用いることができ、さらに好ましくはオレイン酸を用いることが望ましい。

【0056】

本発明の組成物においては、界面活性剤としては、好ましくは、疎水性界面活性剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを用い、親水性界面活性剤として少なくともポリオキシエチレンヒマシ油を含有させ、油性成分として脂肪酸を用いることが望ましく、特に好ましくは、界面活性剤は、疎水性界面活性剤としてモノカプリル酸プロピレングリコールを用い、親水性界面活性剤として少なくともポリオキシル３５ヒマシ油を含有させ、油性成分としてオレイン酸を用いることが望ましい。

【0057】

本発明に係る組成物は、さらに抗酸化剤を含むことができる。抗酸化剤としては、好ましくは、dl－α－トコフェロール、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチン、およびＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩など、ならびにこれらの組合せが挙げられる。抗酸化剤としては、より好ましくは、dl－α－トコフェロールが挙げられる。

【0058】

本発明に係る組成物は、さらに可溶化剤を含むことができる。可溶化剤としては、好ましくは、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびこれらの組合せなどが挙げられる。可溶化剤としては、より好ましくはエタノールまたはプロピレングリコールであり、さらに好ましくはプロピレングリコールである。

【0059】

本発明に係る組成物においては、化合物１、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の含有量は、液体添加剤および任意に用いる油性成分中に溶解し、一定の有効性を発揮し得る濃度であればよく、その含有率は特に限定されないが、化合物１、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率は、上限値は、好ましくは、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、または２重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、８重量％以下、７重量％以下とすることができる。含有率の下限値は、特に限定されないが、好ましくは、ゼロ％を超える量、０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．３重量％以上、０．４重量％以上、０．５重量％以上、０．６重量％以上、０．７重量％以上、０．８重量％以上、０．９重量％以上、または１重量％以上とすることができ、より好ましくは、０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．３重量％以上、０．４重量％以上、または０．５重量％以上とすることができる。さらに含有率は、上記下限値および上限値の任意の組合せの範囲とすることができる。例えば、含有率の範囲は、好ましくは、０．１重量％以上１０重量％以下、０．２重量％以上１０重量％以下、０．３重量％以上１０重量％以下、０．４重量％以上１０重量％以下、０．５重量％以上１０重量％以下などとすることができる。

【0060】

本発明に係る組成物においては、液体添加剤、好ましくは界面活性剤が、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解し得るように含有されればよく、その含有率は特に限定されないが、液体添加剤の組成物全体に対する含有率は、好ましくは５０重量％以上９７重量％以下、より好ましくは５５重量％以上９６重量％以下、さらに好ましくは７０重量％以上９０重量％以下とすることができる。

【0061】

本発明に係る組成物においては、疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率は、好ましくは２０重量％以上７０重量％以下、より好ましくは２５重量％以上６５重量％以下、さらに好ましくは３０重量％以上５５重量％以下とすることができる。

【0062】

本発明に係る組成物においては、親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率は、好ましくは２０重量％以上４０重量％以下、より好ましくは２５重量％以上３５重量％以下、さらに好ましくは２８重量％以上３３重量％以下とすることができる。

【0063】

本発明に係る組成物においては、疎水性界面活性剤の親水性界面活性剤に対する重量比（疎水性界面活性剤／親水性界面活性剤）は、好ましくは０．５～３．０、より好ましくは１．０～２．５、さらに好ましくは１．５～２．０である。

【0064】

本発明に係る組成物においては、油性成分の組成物全体に対する含有率は、好ましくは０重量％以上５０重量％以下、より好ましくは１重量％以上４０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以上２０重量％以下である。

【0065】

本発明に係る組成物において抗酸化剤を含有させる場合、抗酸化剤の組成物全体に対する含有率は、製剤の医薬特性に悪影響を与えない範囲で特に限定されないが、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０１重量％以上５重量％以下、さらに好ましくは０．１重量％以上５重量％以下、さらに好ましくは０．１重量％以上２重量％以下程度である。

【0066】

本発明に係る組成物において可溶化剤を含有させる場合、可溶化剤の組成物全体に対する含有率は、製剤の医薬特性に悪影響を与えない範囲で特に限定されないが、好ましくは１重量％以上２０重量％以下、より好ましくは２重量％以上１５重量％以下程度である。

【0067】

本発明に係る組成物においては、式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する、液体添加剤の重量比（液体添加剤／化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物）は、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解し得ればよく、特に限定されないが、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上である。当該重量比の上限値は特に限定されないが、例えば、好ましくは２０００以下、さらに好ましくは１０００以下とすることができる。当該重量比は、下限値および上限値の任意の組合せの範囲とすることができ、例えば重量比は、好ましくは５～２０００、より好ましくは１０～２０００、さらに好ましくは１０～１０００とすることができる。液体添加剤は好ましくは界面活性剤である。

【0068】

本発明に係る組成物においては、式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する、液体添加剤および前記油性成分の合計の重量比（液体添加剤および前記油性成分の合計／化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物）は、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解し得えればよく、特に限定されないが、好ましくは１０以上である。当該重量比の上限値は特に限定されないが、例えば、好ましくは２０００以下、さらに好ましくは１０００以下とすることができる。当該重量比は、下限値および上限値の任意の組合せの範囲とすることができ、例えば重量比は、好ましくは１０～２０００、より好ましくは１０～２０００とすることができる。液体添加剤は好ましくは界面活性剤である。

【0069】

本発明の組成物の形態は、液体、ゲル状、あるいは半固体であり得、好ましくは液体である。

【0070】

本発明に係る組成物は、組成物を水等の液体中に分散させたときに形成される液滴の平均粒子径が小さく、粒子径分布の幅が狭いという特徴を有する。

【0071】

例えば、本発明の組成物および水を混合した混合溶液に関し、一定の希釈倍率（例えば、組成物が混合溶液全体に対して０．０１～１体積％）下、組成物の撹拌や混合などの取扱いに適した温度、および／または組成物中に含まれる物質の安定性に影響のない温度、たとえば室温付近（約２５℃）で混合溶液を撹拌し、本発明の組成物を溶液中に分散させたときに形成される液滴の平均粒子径が、好ましくは２００ｎｍ未満、より好ましくは１０ｎｍ以上２００ｎｍ未満、さらに好ましく５０ｎｍ以上２００ｎｍ未満である。また、本発明の組成物は、粒子径分布を表す指標である多分散性指数（polydispersity index、PDI）が、好ましくは０．５未満、より好ましくは０．４以下、さらに好ましくは０．３以下である。組成物中の化合物の平均粒子径および多分散性指数は、動的光散乱法（DLS：Dynamic Light Scattering）等の公知の方法を用いて求めることができる。

【0072】

また、例えば、体内の模擬環境（例えば、腸溶性製剤の崩壊試験に用いられる、日本薬局方溶出試験第１液, ｐＨ１．２、体内模擬温度（例えば３６～３７℃））の溶液を使用した場合の混合溶液に関しても、一定の希釈倍率下（例えば、組成物が混合溶液全体に対して０．０１～１体積％）、で撹拌して本発明の組成物を溶液に分散させたときに形成される液滴の粒子径分布は、同様に、液滴の平均粒子径が小さく、粒子径分布の幅が狭いという特徴を奏し得る。すなわち、消化管内でも平均粒子径が小さく、粒子径分布の幅が狭い液滴を形成しうる。

【0073】

このような、本発明の組成物は、液体中において優れた分散性を有し得るとともに、優れた体内吸収性を有し得る。

【0074】

＜医薬製剤＞
本発明に係る医薬製剤は、本発明の化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分を含有する組成物を含む、医薬製剤である。

【0075】

本発明に係る医薬製剤は、本発明の化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分、さらに任意で抗酸化剤、可溶化剤などに加えて、医薬的に許容し得る担体を導入することで製造することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、ｐＨ調製剤、防腐剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することができる。

【0076】

本発明にかかる製剤の投与は、経口投与、または非経口投与のどちらでもよい。好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。

【0077】

例えば、経口製剤を製造するには、本発明の化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、任意の油性成分などに、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により液剤、カプセル剤等とする。本発明の組成物は、好ましくは液体であることから、液体製剤においては、注射剤またはカプセル剤とすることができる。

【0078】

本発明の組成物をカプセル剤とする場合、カプセルは、カプセル製剤において通常用いられているものを用いることができる。

【0079】

カプセルの種類は特に限定されず、本技術分野において通常使用されるものを用いることができる。例えば、カプセルとしては、硬カプセル（ハードカプセル）、軟カプセル（ソフトカプセル）などが挙げられる。ハードカプセルは、通常、キャップとボディとからなり、製剤を充てんしたボディにキャップを被せて製造することができる。ハードカプセルの原料としては、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、あるいはこれらの混合物などを含むものを好ましく用いることができ、その大きさは、９号、５号、４号、３号、２号、１号、０号、００号、０００号などの規格により規定し得る。ソフトカプセルは、例えば製剤をゼラチン等の基剤で包み込んで製造することができる。ソフトカプセルの原料としては、例えば、ゼラチン、でん粉、カラギーナン、寒天、グリセリン、ソルビトール、あるいはこれらの混合物などを含むものを好ましく用いることができる。

【0080】

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。

【0081】

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。

【0082】

崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。

【0083】

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。

【0084】

着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

【0085】

シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明で用いる化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。

【0086】

例えば、非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。経鼻投与剤型の例としては、例えば製剤中の有効成分を鼻腔粘膜からの吸収させることまたは鼻腔を通じて製剤を投与することなどにより、全身または局部的に投与することができる。経肺投与剤型の例としては、例えば気管を通じて製剤を肺に投与することなどにより、全身または局部的に投与することができる。経皮投与型の例としては、例えば皮膚に製剤を貼付することなどにより、全身または局部的に投与することができる。

【0087】

また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明で用いる化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬製剤の投与量としては、例えば、一回につき体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇから１００ｍｇの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり０．１から１０００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。

【0088】

＜組成物および医薬製剤の製造方法＞
本発明に係る組成物の製造方法は、
（１）下記式（１）：

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を提供する工程（工程１）；
（２）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を混合する工程（工程２）；および、
（３）該式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程（工程３）を含む。

【0089】

本発明の組成物の製造方法において、工程（１）で供給される化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、好ましくは、式（１）で表される化合物の水和物であり、より好ましくは式（１）で表される化合物の１以上の水分子が含まれることが望ましい。式（１）で表される化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、温度や湿度などの周囲の環境により脱着しうる。

【0090】

さらに、本発明の組成物の製造方法において、工程（１）で供給される化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物は、好ましくは化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物１の結晶であり、より好ましくは式（１）で表される化合物の水和物の結晶である。式（１）で表される化合物の水和物の結晶中の水分子は、１以上の水分子が含まれることが望ましいが、水分子の数は、温度や湿度などの周囲の環境により脱着しうることは前述のとおりである。

【0091】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のうちの、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0092】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0093】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0094】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0095】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0096】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも４つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0097】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0098】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のうちの、少なくとも６つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。

【0099】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、７．９２１°、９．９５６°、１０．４３５°１１．７２９°、１２．７０４°、１５．８９５°、および１６．６４３°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することが好ましい。

【0100】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することがより好ましい。

【0101】

式（１）で表される化合物の水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１４．７５２°、１４．９６８°、１５．８９５°、１６．１９０°、１６．６４３°、１７．８１３°、および１９．４２４°（±０．２°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することがさらに好ましい。

【0102】

本発明の、粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。また、日本薬局方によれば、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２°の範囲内で一致すると説明されている。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

【0103】

化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および油性成分などの各成分の使用割合は、上述のとおりである。

【0104】

各成分を混合する工程においては、式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分の各成分、さらに、必要に応じ医薬品の賦形剤等として通常用いられる成分を、公知の攪拌混合装置等に投入して混合する。

【0105】

各成分の混合温度および混合時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されない。たとえば、混合温度は、好ましくは０～５０℃、より好ましくは１０～３０℃であり、混合時間は、好ましくは５分～６０分程度である。

【0106】

本発明に係る医薬製剤の製造方法は、本発明の組成物を提供する工程、および該組成物を製剤化して、医薬製剤を提供する工程を含むことができる。

【0107】

本発明に係る医薬製剤の製造方法は、本発明の組成物を提供する工程、および該組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を製造する工程を含むことができる。

【0108】

本発明に係る医薬製剤の製造方法は、前記組成物の製造方法より得られた組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程を含むことができる。すなわち、前記組成物の製造方法における工程（１）～（３）により得られた組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程を含むことができる。

【0109】

本発明において、「および／または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）ＡおよびＢ、（ｖ）ＡおよびＣ、（ｖｉ）ＢおよびＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、およびＣ。

【0110】

本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％および－１０％の値の範囲を意味する。

【0111】

本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。

【0112】

本明細書における分子量の単位は「ｇ／ｍｏｌ」である。本明細書においては分子量の単位を省略することがある。

【0113】

本明細書および特許請求の範囲の両方における冠詞「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」の使用は、本明細書において特に示されるかまたは文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるものとする。

【0114】

本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

【実施例】

【0115】

本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳの分析条件は表１に記載した。

【0116】

【表1】

【0117】

本明細書中で他に示される場合を除き、本明細書中の英語表記および略語の意味は下記のとおりである。
Triacetin：トリアセチン
Oleic acid：オレイン酸
Propylene glycol(PG) monocaprylate：モノカプリル酸プロピレングリコール
Glycerol monooleate：モノオレイン酸グリセロール
Sorbitan trioleate：トリオレイン酸ソルビタン
Polyoxyl 35 castor oil：ポリオキシル３５ヒマシ油
Polyoxyethylene (15) hydroxystearate：ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート
PEG-8 Caprylic/Capric Glycerides：カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド
Polysorbate 80：ポリソルベート80
Propylene glycol(PG)：プロピレングリコール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００
D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate：Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩
dl-α-tocopherol：dl-α-トコフェロール

【0118】

Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＳＡ：（＋）－１０－カンファースルホン酸
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ：炭酸Ｎ－スクシンイミジル９－フルオレニルメチル
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
ＭＴＢＥ：メチルtert-ブチルエーテル ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＴＥＳ：トリエチルシラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＴｓＯＨ：p-トルエンスルホン酸
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

【0119】

本発明の実施に用いた液体添加剤、界面活性剤、油性成分、可溶化剤、抗酸化剤、または溶媒などの試薬類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。

【0120】

添加剤の混合、式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と添加剤や製剤との混合は、通常の実験機器を用い、混合物が均一になるように振盪、または撹拌などの当業者に周知の方法で行った。

【0121】

式（１）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の溶解度の測定は、該化合物に添加剤、または製剤を加えた後に振盪、または撹拌などの操作を行い、目視で溶解を確認し、加えた液体量から算出した。高速液体クロマトグラフィーなどの装置で測定することも可能である。

【0122】

試験法１：動的散乱（DLS）による粒子径分布測定
ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ Ｎａｎｏ－ＺＳ (Malvern)を用いて動的散乱（DLS）による粒子径分布を求める。サンプルをディスポーザブルセル（少量量キュベット）に入れ、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ Ｎａｎｏ－ＺＳ(Malvern)にセットして動的散乱（DLS）による粒子径分布求める。粒子径分布を表す指標として、平均粒子径（Z-averageサイズ）と多分散性指数（polydispersity index, PDI）を用いる。Ｚ－ａｖｅｒａｇｅはキュムラント法を用いた散乱強度基準の平均粒子径である。また、ＰＤＩは粒子径分布の幅を表す指標であり、０から１の範囲で示される。ＰＤＩ＝０は粒子径の分布が無い懸濁液を表し、０．１以下のＰＤＩを示す分散体は単分散であり、ＰＤＩが０．１から０．５の間の値を示す分散体は狭い分布を有すると考えられる。一方、ＰＤＩが０．５を超える分散体は多分散であると考えられる。

【0123】

試験法２：分散性評価
製剤の空腹時人工腸液（FaSSIF）への分散性能を推定するためにμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ(Pion Inc.)を用いて分散プロファイルを解析する。各製剤１００μＬを３７°Ｃに保温された１０ｍＬのＦａＳＳＩＦ表面に加え、２００ｒｐｍの速度で攪拌した。５、１０、１５、２０、２５、３０および６０分の時点でガイドプラスチックチューブを通して溶液５０μＬを容器の中央から分取し、ＵＰＬＣによって対象化合物の濃度を決定する。次の式により、分散度（％）を求める。
分散度（％）＝（分取した溶液中の化合物の濃度／製剤全量が均一に分散したときの化合物の濃度）X１００

【0124】

試験法３：薬物動態パラメータの算出
採取した血液は遠心分離により血漿を分離し、アセトニトリルによる除タンパク処理後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置を用いて血漿中濃度を測定する。得られた血漿中濃度推移より、薬物動態解析ソフトＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．２(Certara L. P.)を用いてノンコンパートメント解析により血漿中薬物濃度対時間曲線下面積（AUC）および最高血漿中濃度（Cmax）を算出する。

【0125】

調製例１：
化合物１の製造
下記の構造を有する化合物１（「(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド」）は下記のスキーム１に従って合成した。

【0126】

化合物１

【0127】

スキーム１

【0128】

化合物ａａ０３３－ｂ（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）の合成

【0129】

【0130】

Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、ＣＡＳ番号１４６９８２－２４－３）（２００ｇ，５０６ｍｍｏｌ），ｐ－トルエンスルホン酸（５．７ｇ，０．０５当量）、パラホルムアルデヒド（４５．６ｇ，３当量）をトルエンに混合し、１１０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～３０／７０）で精製し、化合物ａａ０３３－ａ（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル （４Ｓ）－５－オキソ－４－（２－オキソ－２－プロプ－２－エノキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート）（１７５ｇ，８５％）を得た。同様に合成した別のバッチを混合し、次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．４０７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）

【0131】

化合物ａａ０３３－ａ（１００ｇ，２４５ｍｍｏｌ），臭化亜鉛（ＺｎＢｒ_２）（１１０ｇ，４９６ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（ＴＥＳ）（５６ｇ，４８１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１Ｌ）混合溶液を、窒素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌した。同じスケールの４バッチの反応液を混合し、減圧下溶媒留去した。残渣をＭＴＢＥに溶解し、０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝約７．５）で１０回抽出した。水層を混合し５Ｍ塩酸水でｐＨを２に調整し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）で２回抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。ＩＰＡＣを除くため、得られた残渣にＭＴＢＥを添加し減圧下溶媒留去することを６回繰り返し、化合物ａａ０３３－ｂ（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）を得た。（２７０ｇ，５４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．９５６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０５）

【0132】

化合物ａａ０１１－ａの合成
窒素雰囲気下、氷冷下にてＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２７．４ｇ，１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１７ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（１７．７２ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を加え、更に化合物ａａ０３３ｂ（４８．８ｇ，１１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）とＤＭＦ（９０ｍＬ）の混合溶液として加え、０℃で３０分攪拌した。そこにジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／ｌ，６５．６ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（４８８ｍＬ）で希釈し、有機相を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，３９０ｍＬ）で２回洗浄し、続いて水で洗浄し、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液（１：１，４８８ｍＬ））で２回洗浄し、さらに、飽和食塩水と水の混合溶液（１：１、４８８ｍＬ）で１回洗浄後、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ０１１－ａを得た。（５１．１６ｇ，収率９８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．２６２分（分析条件ＳＭＤＦＡ０５）

【0133】

化合物ａａ０７９、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ）の合成

【0134】

化合物ａａ０７９－ａ（（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］酢酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ）（ＣＡＳ番号：２２０４９７－６１－０）（３０．０ｇ，８２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７．３９ｇ，２４６ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（０．９５４ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）混合液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（９．０ｍＬ）を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、化合物ａａ０７９－ｂを粗生成物として得た。これ以上の精製は実施せずに次の反応を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）

【0135】

上記で得られた化合物ａａ０７９－ｂの全量を用いて、トリエチルシラン（ＴＥＳ）（６５．５ｍＬ，４１０ｍｍｏｌ）とａａ０７９－ｂのジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０ｍＬ）の混合液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７６ｍＬ，９８４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後に減圧濃縮し、得られた固体をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（９５／５）で洗浄し、減圧乾燥することで化合物22７９（（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ）を得た（２９．１ｇ，２工程９３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）

【0136】

化合物１２１７－ａの合成
化合物ａａ０７９（４２．２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）とＯｘｙｍａ（１９．９９ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９１ｍＬ）溶液に、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３１．５ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３０分攪拌して溶液Ａを得た。

【0137】

窒素雰囲気下、化合物ａａ０１１－ａ（５１．１６ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９１ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１７．４９ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を室温で滴下にて加え、５分攪拌した。そこにピリジン塩酸塩（１４．９ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。得られた反応液に溶液ＡとＤＩＰＥＡ（２２．４６ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４２２ｍＬ）で希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，４２２ｍＬ）で２回洗浄した、得られた水相を酢酸エチル（４２２ｍＬ）で２回抽出した。すべての有機相を混合し、水（４２２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液（１：１，４２２ｍＬ）、飽和食塩水と水の混合溶液（１：１、４２２ｍＬ）で順に洗浄後、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にＤＣＭ（５１２ｍＬ）を加えて０．５時間攪拌した。そこに硫酸マグネシウム（３０ｇ）を加え、３０分攪拌したのちに、濾過にて固形物を取り除いた。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１２１７－ａを得た。（５５．５５ｇ、収率８７％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋
保持時間：１．３２０分（分析条件ＳＭＤＡＭ０５）

【0138】

化合物１２１７－ｂの合成
窒素雰囲気下、室温にて化合物１２１７－ａ（５５．５５ｇ，９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９３ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１５ｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、更にフェニルシラン（８．３１ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、３０分攪拌した。反応液をＭＴＢＥ（５５６ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液（１：１，５５６ｍｌ）で抽出した。得られた有機相を水（２７８ｍｌ）で抽出した。水相を混合し、ＤＣＭ（５５６ｍｌ）を加えた。そこにリン酸（５６．７ｇ，５７９ｍｍｏｌ）を滴下にて加えてｐＨを２～３に調整し、有機相を分離後、水相をＤＣＭ（５５６ｍｌ）にて抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水と水の混合溶液（１：１、５５６ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物１２１７－ｂを得た。（４８．８７ｇ，収率９５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．１３８分（分析条件ＳＭＤＡＭ０５）

【0139】

化合物１２１７－ｂ－ｒｅｓｉｎの合成
フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジン（ＳＵＮＲＥＳＩＮ社から購入、１．３６ｍｍｏｌ／ｇ，１１４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）をセットし、ＤＣＭ（１１４０ｍＬ）を加え、２５℃で４５分攪拌後、フィルターから溶媒を排出した。反応容器に化合物１２１７－ｂ（４８．８７ｇ，９１ｍｍｏｌ）とメタノール（２９．６ｍＬ，７３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７６ｍＬ，４３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７９８ｍＬ）溶液を加え、２５℃で６０分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。続けて、反応容器にメタノール（１１１ｍＬ，２７３７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７６ｍＬ，４３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６８４ｍＬ）溶液を加え、２５℃で９０分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。反応容器にＤＣＭ（５７０ｍＬ）を加えて５分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。このレジンの洗浄操作を更に４回繰り返し、得られたレジンを減圧下乾燥して化合物１２１７－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た（１４０．５ｇ）。本実施例に記載のレジンの定量法により、担持量を０．４８２ｍｍｏｌ／ｇと算出した。

【0140】

化合物１２１７－ｃ－ｒｅｓｉｎの合成
上記で得られたレジン（０．４８２ｍｍｏｌ／ｇ、６０ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）をプラスチック製固相反応容器にセットした。室温にて、この固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加しＦｍｏｃ基の脱保護を行った。１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．９６ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。

【0141】

Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ（４０．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号：１１７３２２－３０－２）とＯｘｙｍａ（１０．３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０％、２１６ｍＬ）を混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を５０℃にて２４時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に５回繰り返した。得られたレジンを減圧下にて乾燥し、化合物１２１７－ｃ－ｒｅｓｉｎ（６２．５ｇ）を得た。

【0142】

化合物ａａ１３４の合成

【0143】

化合物ａａ１３４、（２Ｓ）－４－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨの合成

【0144】

化合物ａａ１３２－ａ、（１－Ｏ－ベンジル ５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル） （２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）の合成

【0145】

（４Ｓ）－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－オキソ－５－フェニルメトキシペンタン酸（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ、ＣＡＳ番号３０９２４－９３－７）（２００ｇ，５９２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１０６ｇ，６４９．７８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＭＡＰ（３．６ｇ，２９．４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＤＩＣ（１３８ｍＬ，１．５４当量）を滴下にて加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、固形物をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をトルエンで希釈し、生じた固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を再結晶（アセトン／ヘプタン）にて精製し、化合物ａａ１３２－ａ（１－Ｏ－ベンジル ５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル） （２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）を得た。（２３０ｇ，８０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋
保持時間：０．９９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１６）

【0146】

臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ_２・３Ｈ_２Ｏ）（１３．５ｇ，４９．７ｍｍｏｌ，０．３当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（１３．３ｇ，４９．７ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＡ（４００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。

【0147】

化合物ａａ１３２－ａ（１－Ｏ－ベンジル ５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル） （２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）（８０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５４．２ｇ，８２９ｍｍｏｌ，５当量）および４－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号１５６２４３－６４－０，８６．６ｇ，３３２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（４００ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌し、先に調整したＮｉ溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（８００ｍＬ，１０％）を加え、固体をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ１３４－ａを得た。（５７．２ｇ，６９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｎａ）^＋
保持時間：１．５４４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１５）

【0148】

化合物ａａ１３４－ａ（５７．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（６９０ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（５４．４ｇ，３６２ｍｍｏｌ，３当量）を滴下にて加えた。室温で１時間撹拌後、水（５８ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、６０ｇの残渣を得た。残渣にアセトニトリル／水（４００／４００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨを７に調整した。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３６．６ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨを８．０に調整後、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリル／水（１／１）で洗いこみながら反応液をろ過して固体成分を除去し、ろ液をアセトニトリルで希釈し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水で酸性に調整することで析出した固体をろ過にて集めることで、化合物ａａ１３４（（２Ｓ）－４－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ）を得た。（５２ｇ，８３％）

【0149】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２８．４５（Ｍ＋Ｎａ）^＋
保持時間：３．５３８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１４）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．２０（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，１Ｈ）

【0150】

化合物ａａ１１３、（２Ｓ）－２－［エチル（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）の合成

【0151】

窒素雰囲気下、化合物ａａ１１３－ａ（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）（５．６２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号１９９００６－５４－７）をジクロロエタン（ＤＣＥ）（１７．５ｍＬ）に懸濁させ、パラアルデヒド（５．６１ｍＬ，４２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（９．６５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０度で６時間撹拌した。得られた化合物ａａ１１３－ｂを含む反応液をそのまま次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）

【0152】

得られた化合物ａａ１１３－ｂの反応液に、ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１７．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１９．３ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（ＴＥＳ）（２０．１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０度で１７時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して、化合物ａａ１１３（（２Ｓ）－２－［エチル（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）を得た。（４．４ｇ，２工程７３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）

【0153】

以降のＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：７１９８９－３１－６）、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ（化合物ａａ１３４）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：７７１２８－７０－２）、Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ１１３）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１３６５５２－０６－２）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：８４０００－０７－７）およびＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：７１９８９－２３－６）の伸長はＩｎｔａｖｉｓ社製ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ ＲＳｉ）を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成法により合成した。操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。

【0154】

上記により得られた化合物１２１７－ｃ－ｒｅｓｉｎ（固相反応容器１本に対して２００ｍｇ）を３０本の固相反応容器に加え、ペプチド合成機にセットした。この３０本すべての固相反応容器にジクロロメタン（ＤＣＭ）を加えて１時間静置することでレジンの膨潤を行った。その後、溶媒をフリットから排出した。

【0155】

Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨの伸長
３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３０℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（ＣＡＳ番号７１９８９－３１－６）（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて４時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0156】

Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ（化合物ａａ１３４）の伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ（化合物ａａ１３４）（０．４５ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて２．５時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0157】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて２．５時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0158】

Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ１１３）の伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、前述のとおり製造したＦｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて２．５時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0159】

Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨの伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＯＢｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰとＤＭＳＯの混合溶液（７：３）（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、６０℃にて５時間静置した。その後、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を３０本すべての固相反応容器に対して添加し、６０℃にて５時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0160】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨの伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨ（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて２．５時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。

【0161】

Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの伸長
上記で得られたレジンを含む３０本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を添加し、３５℃に加温して１０分後に溶液をフリットから排出した。この３０本すべての固相反応容器にＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。続いて、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（０．６ｍｏｌ／Ｌ）とＨＯＡｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮＭＰ溶液（固相反応容器１本に対して０．６ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、固相反応容器１本に対して０．７２ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ ｖｉａｌで混合した後に３０本すべての固相反応容器に対して添加し、４０℃にて１０時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。３０本すべての固相反応容器に対してＤＭＦ（固相反応容器１本に対して１．４ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に２回繰り返した。続いて、３０本すべての固相反応容器に対してＤＣＭ（固相反応容器１本に対して１．６ｍＬ）を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に５回繰り返した。３０本すべての固相反応容器からレジンを回収し、混合して続く操作を行った。

【0162】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨ（ＣＡＳ番号：１０３４７８－６２－２）の伸長
上記で得られたレジンを２００ｍＬのプラスチック製固相反応容器に加え、ここにＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にトルエン（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のトルエン溶液（２ｖ／ｖ％、４５ｍＬ）を添加し、３０℃で５分振盪後に溶液をフリットから排出した。

【0163】

この固相反応容器にトルエン（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器に、Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨ（４．２５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｙｍ）（６．１０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０３ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液を加え、３０℃で３時間振盪した。その後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。この固相反応容器にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。その後、得られたレジンは減圧下乾燥した。

【0164】

上記の固相反応容器にＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４５ｍＬ）を添加し、３０℃で１５分振盪後に溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。この固相反応容器にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、３０℃で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返し、化合物１２１７－ｄが担持されたレジンを得た。

【0165】

化合物１２１７－ｄの合成（ペプチドのレジンからの切り出し）
上記により得られたレジンを含む固相反応容器に、２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（６０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．９０９ｍＬ）の混合溶液を加え、室温にて２時間振盪した。その後、溶液をフリットから回収した。この固相反応容器に２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温にて５分間振盪後、溶液をフリットから回収した。更にこの固相反応容器に、２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温にて５分間振盪後、溶液をフリットから回収した。回収したすべての溶液を混合し、減圧下にて溶媒留去して化合物１２１７－ｄを粗生成物として得た。（３．８５ｇ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５３．９（Ｍ－Ｈ）－
保持時間：０．６７分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）

【0166】

化合物１の合成（ペプチドの環化と精製）
上記により得られた化合物１２１７－ｄ（３．８５ｇ）を酢酸イソプロピル（５２９ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．９１５ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）の混合液に溶解し、ＨＣＴＵ（Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸、ＣＡＳ番号３３０６４５－８７－９）（１．８０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。その後、溶液量が約半分になるまで減圧下溶媒留去した。得られた溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶液を加え、酢酸イソプロピル（３５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶液、飽和食塩水（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶液で順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して３．３６ｇの残渣を得た。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ－１２０－４０／６０－ＯＤＳ－ＲＰＳ、溶出液としてアセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）／水（０．１％のギ酸を含む）を使用）で精製し、目的物を含む溶出液を凍結乾燥することでアモルファス状態の化合物１（１．３６ｇ、収率３４％）を得た。得られた化合物１のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は下記のとおりであった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４３７．７（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間：７．４９６分（分析条件ＳＳＣ－Ａ－ＡＦ－０１）

【0167】

調製例２：
調製例３で使用した種結晶の調製
調製例１において得られたアモルファス状態の化合物１（１２２．３ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．６１２ｍＬ）に溶解させ、この溶解液（０．０１５ｍＬ）を－２０℃で２日間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物に水－アセトニトリル混合液（３：１，０．０１５ｍＬ）を加え、室温にて７日間振とう攪拌することで化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）を得た。

【0168】

調製例３：
化合物１の結晶化：（(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド）の水和物結晶 Ｆｏｒｍ Ｃの合成
窒素で置換した化合物１を含む溶液が入った反応釜に入れ、反応釜の外温を４０℃に設定し、フィルター（CCF-G100-D1N）を用いて濾過した精製水（１０．９ｋｇ）を加えた。アセトン（５９．２ｇ）／水（６１．２ｇ）の混合液に、調製例２と同様の操作により得られた、化合物１の粉砕結晶（１０．２ｇ）を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン（５９．２ｇ）／水（６１．２ｇ）の混合液で洗いこみながら反応釜に加えた後、２時間１分間撹拌した。フィルター（CCF-G100-D1N）を用いて濾過した精製水（２．７ｋｇ）を加え、７時間１０分間撹拌した。さらに、アセトン（５９．２ｇ）／水（６１．２ｇ）の混合液に、調製例２と同様の操作により、得られた化合物１の粉砕結晶（１０．２ｇ）を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン（５９．２ｇ）／水（６１．２ｇ）の混合液で洗いこみながら、反応釜に加え、１２時間４０分間撹拌した。フィルター（CCF-G100-D1N）を用いて濾過した精製水（２．７ｋｇ）を加え、２時間撹拌した。反応釜の外温を４０℃から２５℃へ１時間かけて降温後、反応混合物を１８時間４４分間攪拌した。反応混合物を、濾布（PF-020）を用いて加圧濾過し、反応釜内と濾過機を、フィルター（CCF-G100-E1N）を用いて濾過したアセトン（７．５ｋｇ）と精製水（７．５ｋｇ）の混合液で洗浄しながら得られた結晶を洗浄した。得られた結晶を、フィルター（CCF-G100-E1N）を用いて濾過した精製水（１７．０ｋｇｘ２）で洗浄し、結晶を回収した濾過装置を減圧し、濾過装置の外温を７０℃に設定して結晶を１７時間乾燥した。さらに、外温を室温～３０℃にて結晶を２７時間乾燥した。乾燥末を濾過機から回収し、白色の粉末（２．６ｋｇ）を得た。

【0169】

得られた白色の粉末は、調製例１の「化合物１の合成（ペプチドの環化と精製）」で得られた化合物と同一の構造であることを確認した。

【0170】

以下に示すHPLC分析法により、保持時間を確認した。
HPLC分析条件
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速：0.3 mL/min
カラム温度：50 ℃
検出波長：２２０ ｎｍ（ＰＤＡ）
HPLC分析による保持時間：１８．１９９分

【0171】

以下に示すXRPD装置を用いた粉末X線解析を行った。
XRPD測定条件
測定装置：X’pert-pro MPD（PANalytical社製）
線源：CuKα
管電圧：45 kV
管電流：40 mA
走査範囲：3～40°
走査速度：4.2°／分
サンプリング幅：0.017°

【0172】

測定の結果、２θ値は、４．９６４°、７．９２１°、８．２９６°、８．８５５°、９．９５６°、１０．４３５°、１１．７２９°、１２．７０４°、１３．５５２°、１３．９０１°、１５．８９５°、１６．６４３°、および１７．８１３°（±０．２°）が主要なピークとして観測された。分析結果を図１に示す。

【0173】

前記調製例３と同様の方法で得られた化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の熱重量・示差熱分析を以下の条件で測定した。結果を図２に示す。
測定装置：ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ製）
測定範囲：２５～３５０℃
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：乾燥窒素

【0174】

前記調製例３と同様の方法で得られた化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の水分量を、カールフィッシャー滴定法で測定した。測定は、試料を実験室環境下で馴化させた後にＣＡ－３１０（日東精工アナリテック製）を用いて行った。測定の結果、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の水分量は６．５０ｗｔ％であった。

【0175】

前記調製例３と同様の方法で得られた化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の単結晶Ｘ線構造解析を以下の条件で行った。
測定装置：Rigaku R-AXIS RAPID-II with a VariMax Cu diffractometer（リガク社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ ｋＶ
管電流：３０ ｍＡ
温度：－１８０℃
測定：構造解析に十分な回折斑点が得られると考えらえるストラテジー、露光時間で測定を行った。
構造解析：初期構造決定は直接法（SIR2004、CrystalStructure、Rigaku)で行い、構造精密化はfull-matrix least-squares法（SHELXL-2017/1、APEX3、Bruker)で行った。全ての非水素原子は異方性温度因子で精密化した。水分子の水素原子はリストレインを用いて適切な位置に置き、結合している酸素原子の１．５倍の大きさの等方性温度因子で精密化した。そのほかの水素原子はライディングモデルを用いて適切な位置に置き、結合している非水素原子の１．２倍の大きさの等方性温度因子とした。
結果を図３に示す。

【0176】

熱重量・示差熱分析、カールフィッシャー滴定、単結晶X線構造解析の結果から、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）は、まさに結晶構造中に水分子を有する水和物結晶であることが確認された。

【0177】

調製例３と同様の方法で得られた化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）の動的水蒸気吸着測定を実施した。結果を図４に示す。
測定装置：DVS Intrinsic（Surface Measurement Systems製）
温度：２５℃
相対湿度（％）測定点：
サイクル１：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０（％）；
サイクル２：１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０（％）
閾値：０．００１ ｄｍ／ｄｔ（％／分）
最小収着時間：１０分
最大収着時間：１４４０分

【0178】

測定の結果、化合物１の水和物結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）は、相対湿度０～９５％の範囲で、水和数変化に伴い３．３％重量変化する水和物結晶であることが確認された。

【0179】

調製例３で得られた化合物１の水和物の結晶（Ｆｏｒｍ Ｃ）（以下、「化合物Ｉ」ということがある）を以下の組成物または製剤の調製、評価に用いた。以下、実施例で用いた有効成分となる化合物を「化合物Ｉ」として記載するが、液体添加剤などに溶解した化合物Ｉは、フリー体の化合物１を意味する。

【0180】

化合物Iを含む組成物の探索
試験例１（各種添加剤への化合物Iの溶解度評価）
各種添加剤への化合物Iの溶解度を求めた。化合物Iに液体状の各種添加剤を添加して攪拌し、化合物Iが溶けない場合はさらに添加剤を添加して攪拌した。この操作を化合物Iが溶けるまで繰り返し、化合物Iを溶かすために必要な添加剤量からおおよその溶解度を求めた。なお、Polyoxyethylene (15) hydroxystearate (Solutol HS15)は室温（R.T.）で固体であるため３７℃に加熱して液体にして溶解度を求めた。その他の添加剤は室温で溶解度を求めた。結果を表２に示す。その結果、PG monocaprylateは化合物Ｉに対して高い溶解性を示すことが判明した。

【0181】

【表2】

【0182】

試験例２（各製剤への化合物Iの溶解度評価）
高い溶解性を示したPG monocaprylateを用いた添加剤混合液を表３の処方に基づいて調製した。次に、各添加剤混合液１～４への化合物Iの溶解度を測定した。カプセル剤として製剤化した際のカプセル剤皮からの水分移行を想定し、水を３％添加した添加剤混合液についても溶解度を測定した。その結果、表４に示すとおり、添加剤混合液１～４は化合物Iを１００ｍｇ／ｍＬ以上の高い濃度で溶かすことができることが判明した。また、水を各添加剤混合液に添加すると、化合物Ｉの溶解度が６０～７０ｍｇ／ｍＬに低下したことから、以降の化合物Iの各添加剤混合液への溶解度評価には水を添加して評価することとした。

【0183】

【表3】

【0184】

【表4】

【0185】

更に、最適な処方を探索するため、表５～１０の処方に基づき添加剤混合液５～４５を調製した。

【0186】

【表5】

【0187】

【表6】

【0188】

【表7】

【0189】

【表8】

【0190】

【表9】

【0191】

【表10】

【0192】

次に、水を添加した各製剤５～４５への化合物Iの溶解度を測定した。結果を表１１に示す。

【0193】

【表11】

【0194】

実施例１～２２
表１２の処方に基づき、以下の方法により本発明組成物である製剤Ａ～Ｖを調製した。

【0195】

【表12】

【0196】

実施例１（製剤Ａの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ａを得た。

【0197】

実施例２（製剤Ｂの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｂを得た。

【0198】

実施例３（製剤Ｃの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｃを得た。

【0199】

実施例４（製剤Dの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｄを得た。

【0200】

実施例５（製剤Ｅの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液７を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｅを得た。

【0201】

実施例６（製剤Ｆの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１９を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｆを得た。

【0202】

実施例７（製剤Ｇの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２０を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｇを得た。

【0203】

実施例８（製剤Ｈの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２１を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｈを得た。

【0204】

実施例９（製剤Ｉの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２５を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｉを得た。

【0205】

実施例１０（製剤Ｊの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２６を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｊを得た。

【0206】

実施例１１（製剤Ｋの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２８を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｋを得た。

【0207】

実施例１２（製剤Ｌの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２９を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｌを得た。

【0208】

実施例１３（製剤Ｍの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３０を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｍを得た。

【0209】

実施例１４（製剤Ｎの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３２を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｎを得た。

【0210】

実施例１５（製剤Ｏの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｏを得た。

【0211】

実施例１６（製剤Ｐの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３４を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｐを得た。

【0212】

実施例１７（製剤Ｑの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３５を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｑを得た。

【0213】

実施例１８（製剤Ｒの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４０を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｒを得た。

【0214】

実施例１９（製剤Ｓの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４１を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｓを得た。

【0215】

実施例２０（製剤Ｔの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４２を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｔを得た。

【0216】

実施例２１（製剤Ｕの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４４を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｕを得た。

【0217】

実施例２２（製剤Ｖの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４５を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｖを得た。

【0218】

実施例１～実施例２２の製剤中に含まれる各成分の製剤全体に対する重量％を下表にまとめた。

【表13】

【0219】

比較例１～１９
表１４の処方に基づき、以下の方法により本発明組成物である製剤Ｗ～ＡＯを調製した。

【0220】

【表14】

【0221】

比較例１（製剤Ｗの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液８を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｗを得た。

【0222】

比較例２（製剤Ｘの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液９を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｘを得た。

【0223】

比較例３（製剤Ｙの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１０を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｙを得た。

【0224】

比較例４（製剤Ｚの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤Ｚを得た。

【0225】

比較例５（製剤ＡＡの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１４を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＡを得た。

【0226】

比較例６（製剤ＡＢの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１５を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＢを得た。

【0227】

比較例７（製剤ＡＣの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１６を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＣを得た。

【0228】

比較例８（製剤ＡＤの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１７を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＤを得た。

【0229】

比較例９（製剤ＡＥの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１８を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＥを得た。

【0230】

比較例１０（製剤ＡＦの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２２を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＦを得た。

【0231】

比較例１１（製剤ＡＧの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＧを得た。

【0232】

比較例１２（製剤ＡＨの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２４を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＨを得た。

【0233】

比較例１３（製剤ＡＩの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液２７を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＩを得た。

【0234】

比較例１４（製剤ＡＪの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３１を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＪを得た。

【0235】

比較例１５（製剤ＡＫの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３６を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＫを得た。

【0236】

比較例１６（製剤ＡＬの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３７を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＬを得た。

【0237】

比較例１７（製剤ＡＭの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３８を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＭを得た。

【0238】

比較例１８（製剤ＡＮの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３９を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＮを得た。

【0239】

比較例１９（製剤ＡＯの調製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液４３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認して製剤ＡＯを得た。

【0240】

比較例１～比較例１９の製剤中に含まれる各成分の製剤全体に対する重量％を下表にまとめた。

【表15】

【0241】

試験例３（DLSによる粒子径分布測定）
次に、実施例１から２２で調製した製剤Ａから製剤Ｖおよび比較例１から１９で調製した製剤Ｗから製剤ＡＯに水を加え、分散体を生成させた。分散体中に生じた液滴の粒子径を測定し、室温（約２５℃）における粒子径分布を評価した。バイアルに各製剤４μＬを入れ、さらに水を３９６μＬ加えてたのち、攪拌したサンプルについて試験法１に示した方法で動的散乱（DLS）による粒子径分布求めた。粒子径分布を表す指標として、平均粒子径（Z-averageサイズ）と多分散性指数（polydispersity index, PDI）を用いた。ＤＬＳにおいて、ＰＤＩは粒子径分布の幅を表す指標でであり、０から１の範囲で示される。ＰＤＩ＝０は粒子径の分布が無い懸濁液を表し、０．１以下のＰＤＩを示す分散体は単分散であり、ＰＤＩが０．１から０．５の間の値を示す分散体は狭い分布を有すると考えられる。一方、ＰＤＩが０．５を超える分散体は多分散であると考えられる。表１６に示したとおり、製剤ＡからＶはいずれも平均粒子径も小さく（200nm未満）かつＰＤＩが０．５未満の狭い分布を示す良好な分散体であった。一方、製剤Ｗから製剤ＡＯの平均粒子径は大きく（200nm以上）、ＰＤＩが０．５を超えて多分散であった。

【0242】

【表16】

【0243】

試験例４（８０℃安定性試験）
医薬品の長期安定性を見積もるため安定性試験を行った。まず実施例１、３、６、８、１０で調製した製剤Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｊそれぞれ１０ｍｇをガラスバイアルにとり、シリカゲルおよび脱酸素剤を入れた褐色瓶に入れて密閉した。各褐色瓶を８０℃の恒温槽にいれ、２週間保存した。保存前後の化合物Ｉの濃度をＵＰＬＣで定量し、次の式により残存率を求めた。
残存率（％）＝（保存後の化合物Iの濃度／保存前の化合物I濃度）X１００

【0244】

表１７に示すように、いずれの製剤でも化合物Iは９５％以上の高い残存率を示し、医薬品として開発できる製剤であることが判明した。

【0245】

【表17】

【0246】

試験例５（４０℃安定性試験）
自己乳化製剤は液体であるため、医薬品として開発するためには主にカプセル剤に充填される。そこで実施例１、３、６で調製した製剤Ａ、Ｃ、Ｆそれぞれ１０ｍｇを硬カプセルにとり、シリカゲルおよび脱酸素剤を入れた褐色瓶に入れて密閉した。各褐色瓶を４０℃の恒温槽にいれ、６か月間保存した。保存前後の化合物Ｉの濃度をＵＰＬＣで定量し、次の式により残存率を求めた。
残存率（％）＝（保存後の化合物Iの濃度／保存前の化合物I濃度）X１００

【0247】

表１８に示すように、いずれの製剤でも化合物Ｉは９５％以上の高い残存率を示し、医薬品として開発できる製剤であることが判明した。

【0248】

【表18】

【0249】

試験例６（分散性評価）
試験法２で示した分散性評価方法にしたがって、製剤Ｃ、Ｆおよび比較として製剤ＡＪの空腹時人工腸液（FaSSIF）への分散性能を推定するために、制御された温度と攪拌速度(37℃、200 rpm)を提供するμＤＩＳＳ装置を用いて分散プロファイルを解析した。各製剤１００μＬを３７℃に保温された１０ｍＬのＦａＳＳＩＦ表面に加え、200 rpmの速度で攪拌した。５、１０、１５、２０、２５、３０および６０分の時点でガイドプラスチックチューブを通して溶液５０μＬを容器の中央から分取し、ＵＰＬＣによって化合物Ｉの濃度を決定した。次の式により、分散度（％）を求めた。
分散度（％）＝（分取した溶液中の化合物Iの濃度／製剤全量が均一に分散したときの化合物Iの濃度）X１００

【0250】

図５に示す通り、製剤Ｃは試験開始直後より全量が分散することが判明した。また、製剤Ｆも６０分経過時点で８０％を超える分散度を示し、製剤ＡＪと比較しても良好な製剤であることが判明した。

【0251】

次に、ラットでの吸収性評価を行うため、製剤ＡＰ～ＡＳを作製した。
実施例２３（ラット投与用カプセル製剤ＡＰの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ６０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を９号ゼラチンカプセルに充填して製剤ＡＰを作製した。

【0252】

実施例２４（ラット投与用カプセル製剤ＡＱの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ６０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液１９を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を９号ゼラチンカプセルに充填して製剤ＡＱを作製した。

【0253】

比較例２０（ラット投与用カプセル製剤ＡＲの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ６０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３１を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を９号ゼラチンカプセルに充填して製剤ＡＲを作製した。

【0254】

比較例２１（ラット投与用溶液製剤ＡＳの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ １０ｍｇあたり１ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて溶解させた。さらにポリオキシル３５ヒマシ油を０．５ｍＬ、水を８．５ｍＬ加えてよく攪拌、混合して溶液製剤ＡＳを作製した。

【0255】

実施例２３、２４、比較例２０の製剤中に含まれる各成分の製剤全体に対する重量％を下表にまとめた。

【表19】

【0256】

試験例７（ラット吸収性評価）
実施例２３、２４のカプセル製剤ＡＰ、ＡＱおよび比較例２０、２１のカプセル製剤ＡＲおよび溶液製剤ＡＳをラット（Wister Hannover, male）に１０ ｍｇ／ｋｇの容量で各製剤４例ずつ経口投与した。製剤ＡＰ、ＡＱおよびＡＲはカプセル剤をそのまま強制経口投与し、さらに水を５ｍＬ／ｋｇの容量で強制経口投与した。溶液製剤ＡＳはそのまま強制経口投与した。投与後、約０．５、１、２、４、７、２４および４８時間後に採血を行い、試験法３に示した方法で血漿中に含まれる化合物Ｉの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量し、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積（AUC）および最高血漿中濃度（Cmax）を算出した。

【0257】

各製剤投与後のＡＵＣおよびＣｍａｘを表２０に示す。実施例２３、２４のカプセル製剤ＡＰおよびカプセル製剤ＡＱは比較例２０のカプセル製剤ＡＲよりも高いＡＵＣおよびＣｍａｘを示すことが判明した。また、実施例２３のカプセル製剤ＡＰは、比較例２１の溶液製剤ＡＳと比べても同程度のＡＵＣおよびＣｍａｘを示すことが判明した。

【0258】

【表20】

【0259】

次に、サルでの吸収性評価を行うため、カプセル製剤ATおよび溶液製剤AUを作製した。
実施例２５（サル投与用カプセル製剤ＡＴの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ ５０ｍｇあたり１ｍＬの添加剤混合液３を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Ｉが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を１号ゼラチンカプセルに充填して製剤ＡＴを作製した。

【0260】

比較例２２（サル投与用溶液製剤ＡＵの作製）
化合物Ｉをバイアルに秤取し、化合物Ｉ １５ｍｇあたり１ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて溶解させた。さらにポリオキシル３５ヒマシ油を０．２５ｍＬ、水を８．７５ｍＬ加えてよく攪拌、混合して溶液製剤ＡＵを作製した。

【0261】

試験例８（サル吸収性評価）
実施例２５のカプセル製剤ＡＴおよび比較例２２の溶液製剤ＡＵをカニクイザル（cynomolgus monkey）に３ｍｇ／ｋｇの容量で各製剤４例ずつ経口投与した。カプセル製剤ＡＴはそのまま強制経口投与し、さらに水を４ｍＬ／ｋｇの容量で強制経口投与した。溶液製剤ＡＵはそのまま強制経口投与した。投与後、約０．５、１、２、４、７、２４および４８時間後に採血を行い、試験法３に示した方法で血漿中に含まれる化合物Ｉの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量し、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積（AUC）および最高血漿中濃度（Cmax）を算出した。

【0262】

各製剤投与後のＡＵＣおよびＣｍａｘを表２１に示す。実施例２５のカプセル製剤ＡＴは、比較例２２の溶液製剤ＡＵと比べても同程度のＡＵＣおよびＣｍａｘを示すことが判明した。

【0263】

【表21】

【0264】

実施例２６（カプセル剤（ハードカプセル）の製造１）
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物Ｉ ０．５ｍｇあたり５１．５ｍｇのPropylene glycol monocaprylate、13.3 mgのOleic acid、31.1 mgのPolyoxyl 35 castor oil および0.2 mgのdl-α-tocopherol を加え、ホモジナイザーを用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液を3号ゼラチンカプセルに充填し、バンドシールして製剤AVを作製した。

【0265】

実施例２７（カプセル剤（ハードカプセル）の製造２）
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物Ｉ １２ｍｇあたり１２３．６ｍｇのPropylene glycol monocaprylate、３１．９ｍｇのOleic acid、７４．６ｍｇのPolyoxyl 35 castor oil および０．５ｍｇのdl-α-tocopherol を加え、ホモジナイザーを用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液を３号ゼラチンカプセルに充填し、バンドシールして製剤ＡＷを作製した。

【0266】

実施例２８（カプセル剤(ソフトカプセル)の製造３）
化合物Ｉをステンレス容器に秤取し、化合物Ｉ １９．１ｍｇあたり２０６．４ｍｇのPropylene glycol monocaprylate、５３．３ｍｇのOleic acidおよび１２４．６ｍｇのPolyoxyl 35 castor oilおよび０．８ｍｇのdl-α-tocopherolを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤ＡＸを作製した。

【0267】

実施例２９（カプセル剤(ソフトカプセル)の製造４）
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物Ｉ ４．５ｍｇあたり４６．４ｍｇのPropylene glycol monocaprylate、１２．０ｍｇのOleic acidおよび２８．０ｍｇのPolyoxyl 35 castor oilを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤ＡＹを作製した。

【0268】

実施例３０（カプセル剤(ソフトカプセル)の製造５）
化合物Ｉをステンレス容器に秤取し、化合物Ｉ ６．０ｍｇあたり６１．８ｍｇのPropylene glycol monocaprylate、１６．０ｍｇのOleic acidおよび３７．３ｍｇのPolyoxyl 35 castor oilを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤ＡＺを作製した。

【0269】

実施例２５～３０の製剤中に含まれる各成分の製剤全体に対する重量％を下表にまとめた。

【表22】

【0270】

試験例９（ＤＬＳによる粒子径分布測定）
次に、実施例２６～３０で調製した製剤ＡＶ、製剤ＡＷ、製剤ＡＸ、製剤ＡＹ、および製剤ＡＺを水に分散したときの粒子径分布を評価した。バイアルに日本薬局方溶出試験第１液, ｐＨ１．２を９．９ｍＬ入れ、さらに各製剤１００μＬを加えたのち攪拌したサンプルを１００μＬ分取して、日本薬局方溶出試験第１液, ｐＨ１．２を０．９ｍＬ入れたバイアルに加えたのち攪拌した。これらのサンプルについて、試験法１に示した方法で動的散乱（DLS）による粒子径分布を求めた。粒子径分布を表す指標として、試験例３と同様に、平均粒子径（Z-averageサイズ）と多分散性指数（polydispersity index, PDI）を用いた。表２３に示したとおり、製剤ＡＶ、製剤ＡＷ、製剤ＡＸ、製剤ＡＹ、および製剤ＡＺはいずれも平均粒子径も小さく（200 nm未満）かつＰＤＩが０．５未満の狭い分布を示す良好な分散体であった。

【0271】

【表23】

【0272】

試験例１０（薬理学的試験例）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを用いたＫｒａｓとＳＯＳ１のタンパクタンパク相互作用阻害活性（KrasG12D-SOS PPI）
ＫｒａｓとＳＯＳ１のタンパク－タンパク相互作用阻害活性（protein-protein interaction inhibition; PPI）は、商業的供給業者より入手可能な装置、試薬などを用い、当業者であれば公知の方法により実施可能である。具体的には、大腸菌で発現し、精製後にＧＤＰをローディングしたビオチンタグ付きヒトＫｒａｓとＨｉｓタグ付きヒトＳＯＳ１エンザイムを用い、ニッケルを結合させたドナービーズからストレプトアビジンを結合させたアクセプタービーズへのエネルギー伝達により測定した。ドナービーズに６８０ｎｍの光を照射することで、一重項酸素を介したアクセプタービーズへのエネルギー伝達が起こり、アクセプタービーズから５２０～６２０ｎｍの光が検出されることを本測定は利用している。化合物１を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。

【0273】

化合物１のＩＣ_５０値は０．００１０μＭであった。化合物１は、ＫｒａｓとＳＯＳ１とのタンパク－タンパク相互作用を阻害することが示された。Ｋ－ｒａｓとＳＯＳ１の結合阻害により、Ｋｒａｓの下流のシグナル伝達を阻害することが知られている。したがって化合物１は、細胞増殖阻害活性も持つことが示唆された。

【0274】

ＡｓＰＣ－１細胞生育阻害活性の測定（AsPC-1 CGI）
ＡｓＰＣ－１細胞生育阻害活性は、商業的供給業者より入手可能な装置、試薬、細胞株などを用い、当業者であれば公知の方法により実施可能である。具体的には、化合物１をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて２００ｎＬをＵ底９６穴プレートに分注した。ヒトすい臓がん株ＡｓＰＣ－１は、ＲＰＭＩ－１６４０培地に１５％牛胎児血清を添加した培地で、１０００細胞／１００μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を、化合物１を添加済みプレートに１ウェルあたり１００μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。９６時間後、８０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（プロメガ）を各ウェルに添加し、蛍光を測定した。化合物１無添加の対照に対する化合物１添加時の増殖阻害率より、被験化合物の細胞生育阻害活性(cell growth inhibition, CGI)を５０％増殖阻害濃度（ＩＣ_５０値）として算出した。化合物１のＩＣ_５０値(μM)は、０．０２μＭ以下であり、抗腫瘍効果を持つことが示された。

【産業上の利用可能性】

【0275】

本発明に係る組成物は、特定の化合物に対して、特定の成分を含有することにより、本発明の組成物は製剤として必要な種々の特性に優れたものとすることができる。例えば、このような特定の成分を含有する組成物は、望ましい粒子特性を有し、有効成分の安定性や分散性に優れ、また、体内への吸収性にも優れる。したがって、本発明に係る組成物は、医薬製剤としての利用に好適である。

【要約】

本発明は、下記式（１）：

で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分を含有する、組成物に関する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】