特許 7185636 カルバペネマーゼ阻害剤としての２－または３－イミダゾリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-11-29

(45)【発行日】2022-12-07

(54)【発明の名称】カルバペネマーゼ阻害剤としての２－または３－イミダゾリン

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/22 20060101AFI20221130BHJP

   C07D 233/20 20060101ALI20221130BHJP

   C07D 233/24 20060101ALI20221130BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221130BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20221130BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20221130BHJP

【ＦＩ】

C07D233/22 CSP

C07D233/20

C07D233/24

A61K45/00

A61P43/00 123

A61P43/00 121

A61P31/04

A61K47/54

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2019548714

(86)(22)【出願日】2018-03-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-04-02

(86)【国際出願番号】 EP2018055820

(87)【国際公開番号】W WO2018162670

(87)【国際公開日】2018-09-13

【審査請求日】2021-02-08

(31)【優先権主張番号】17305257.2

(32)【優先日】2017-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501089863

【氏名又は名称】サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ サイアンティフィク

(73)【特許権者】

【識別番号】520018392

【氏名又は名称】ユニベルシテ パリ－サクレー

(73)【特許権者】

【識別番号】505138886

【氏名又は名称】アシスタンス パブリク－オピトー ドゥ パリ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100092624

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴田 準一

(74)【代理人】

【識別番号】100114018

【弁理士】

【氏名又は名称】南山 知広

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(72)【発明者】

【氏名】ケビン カリウ

(72)【発明者】

【氏名】ロベール アシュ．ドッド

(72)【発明者】

【氏名】ウジェニー ロメロ

(72)【発明者】

【氏名】モハメド ベンチェクルン

(72)【発明者】

【氏名】ボグダン イオルガ

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー ナース

(72)【発明者】

【氏名】サウッセン ウスラーティ

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５３７５３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０４２７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－２５５３３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０１００４８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】Chen, Hui; Sanjaya, Stephen; Wang, Yi-Feng; Chiba, Shunsuke，Copper-catalyzed aliphatic C-H amination with an amidine moiety，Organic Letters ，2013年，15(1)，212-215

【文献】Venkatesan, A. M. et al.，Novel imidazole substituted 6-methylidene-penems as broad-spectrum beta-lactamase inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2004年，12(22)，5807-5817

【文献】Zhao, D et al.，Discovery of biphenyl imidazole derivatives as potent antifungal agents : Design, synthesis, and structure-activity relationship studies，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2017年，25，750-758

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２３３／

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩：

【化1】

｛式中、
Ａｒ₁およびＡｒ₂は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であって、以下のもので任意選択で置換され：
－ 以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；
－ 任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシで置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールまたは単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基；
Ａｒ₃は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり：
－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；
－ 任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシで置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基；
Ｒ₄は、水素原子であり；
Ｒ₆は、水素原子である｝。

【請求項2】

Ａｒ₁およびＡｒ₂が、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールであって、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ、あるいは、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基、から成る群から選択される１～３つの置換基で任意選択で置換されるものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａｒ₃が、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基、から成る群から選択される１～３つの置換基で置換される、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＡｒ₃が、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールであって、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、および式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基から成る群から選択される、１～３つの置換基で任意選択で置換されるものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

以下の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物：

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

。

【請求項6】

以下の化合物、ならびにその溶媒和物および塩から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物：

【表1-1】

【表1-2】

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、以下の連続ステップ：
ａ）Ａｒ₃およびＲ₆が、請求項１～６のいずれか一項に記載したとおりのものであり、かつ、ＬＧが、脱離基を表す、式（ＩＩ）の化合物：

【化6】

を、塩基Ｂ１の存在下で、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₄が、請求項１～６のいずれか一項に記載したとおりのものであり、かつ、Ｒ_4aが、水素である式（ＩＩＩ）の化合物に付加し：

【化7】

ｂ）請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物を単離すること、
を含む方法。

【請求項8】

カルバペネマーゼ酵素の阻害剤としての使用のための請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物を含む組成物。

【請求項9】

抗生物質と組み合わせた、請求項８に記載の使用のための式（Ｉａ）の化合物を含む組成物。

【請求項10】

少なくとも１つの請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。

【請求項11】

抗生物質をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

薬物としての使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物を含む組成物、または請求項１０または１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記薬物が抗生物質である、請求項１２に記載の使用のための組成物。

【請求項14】

前記抗生物質が、グラム陰性菌から選択される細菌に対して有効である、請求項９または１１に記載の使用のための組成物。

【請求項15】

同時、連続および別々の使用のための組み合わせ製品としての、以下：
－ 第一の治療的に活性な、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物を含有する少なくとも１つの第一のコンテナ、および
－ 抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する少なくとも１つの第二のコンテナ、
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗生物質療法に有用である３－イミダゾリン誘導体、およびそれを調製する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

世界保健機構による最近の報告では、多剤耐性（すなわち、いくつかの薬物および／または薬物クラスに対して耐性）細菌－または汎薬物耐性（すなわち、これまでに知られているすべての薬物および／または薬物クラスに対して耐性）細菌さえ－の数に関して関心が高まっており、そしてそれは、世界中で指数関数的に増加している。特に、かなりの期間、あらゆる感染症との闘いのために有効であったβ－ラクタムは、現在、細菌が新しい酵素的耐性経路を発達させたので、効果がなくなってきている。

【0003】

ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムおよびカルバペネムなどのβ－ラクタムは、β－ラクタム部分を含有しており、そしてそれが、β－ラクタマーゼと呼ばれる細菌酵素の標的である。現在、β－ラクタマーゼ媒介耐性は、最も新しく、かつ、最も強力なβ－ラクタム（カルバペネム）でさえ容認しない(not spare)。

【0004】

β－ラクタマーゼは、ラクタム環のＣ（Ｏ）－Ｎ結合を開環することによって作用し、そしてそれが、カルボニルに隣接する窒素の非結合電子の非局在化によって弱められる。酵素機構については、以下のスキームで示されるように説明され得る：

【化1】

【0005】

β－ラクタマーゼは、４つのクラス、すなわち、クラスＡ～Ｄに分類される。
カルバペネマーゼは、カルバペネムを加水分解する能力を有する、特異的β－ラクタマーゼである。カルバペネマーゼは、２つの異なったタイプのもの：セリン－β－ラクタマーゼ（ＳＢＬ、クラスＡおよびＤのβ－ラクタマーゼに属する）およびメタロ－β－ラクタマーゼ（ＭＢＬ、クラスＢのβ－ラクタマーゼに属する）が存在する。クラスＡカルバペネマーゼとしては、ＳＭＥ、ＩＭＩ、ＮＭＣ、ＧＥＳおよびＫＰＣファミリーから成るメンバーが挙げられる。クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）が最も一般的であり、（クレブシエラ・ニューモニアの）ほとんどプラスミドに見られる。クラスＤカルバペネマーゼは、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）において頻繁に検出されるＯＸＡ－タイプβ－ラクタマーゼから成る。活性部位に亜鉛を含有するメタロβ－ラクタマーゼであるクラスＢカルバペネマーゼは、ＮＤＭ、ＩＭＰ、ＶＩＭ、ＳＰＭ、ＧＩＭ、およびＳＩＭファミリーに属し、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）において主に検出され、そして、エンテロバクテリア科において報告されることが増えてきた。特に、広範囲の細菌、例えばＫ．ニューモニエ（K.pneumoniae）、Ｅ．コリ（E.coli）およびＥ．クロアカ（E.cloacae）などの抗生物質耐性は、数タイプのカルバペネマーゼ：クラスＢのメタロ－酵素ＮＤＭ－１（１２％）、クラスＤのオキサシリナーゼＯＸＡ－４８（６７％）、およびクラスＡのＫＰＣ－２（１４％）、に関与している。

【0006】

最近まで、３種類の市販のクラスＡβ－ラクタマーゼ阻害剤：クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタム、しか存在しなかった。しかしながら、それらのうちで、カルバペネマーゼに対して活性であるものは存在しなかった。

【0007】

言及すべきは、新規阻害剤アビバクタムであり、そしてそれは、クラスＡのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）と一部のクラスＤのカルバペネマーゼ（ＯＸＡ－４８）を阻害し、かつ、それは、最近、米国および仏国で商品化され、さらに、別のクラスＡのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）阻害剤であるリレバクタムは、現在、第ＩＩＩ相臨床試験中である。また、ナクバクタム（Nacubactam）、ザイデバクタム（Zidebactam）、ＥＴＸ－２５１４もまた、現在、第一相臨床試験中であり、およびバボルバクタム（Vaborbactam）は、第ＩＩＩ相臨床試験を受けている。しかしながら、これまで、規制当局に承認されたＭＢＬ（メタロ－β－ラクタマーゼ）阻害剤も、カルバペネマーゼ汎阻害剤（すなわち、すべてのクラスのカルバペネマーゼ、すなわち、クラスＡ、ＢおよびＤのカルバペネマーゼを阻害する）も存在しなかった。

【0008】

【化2】

【0009】

ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）では、特にクラスＢ、ＤおよびＡのβ－ラクタマーゼに対する、具体的には、それぞれ、メタロ－酵素ＮＤＭ－１、オキサシリナーゼＯＸＡ－４８およびペニシリナーゼＫＰＣ－２に対するカルバペネマーゼ阻害剤としてのアゼチジンイミンを開示する。
しかしながら、新しいカルバペネマーゼ阻害剤、および特に、異なった選択性プロファイルを有するカルバペネマーゼ汎阻害剤（すなわち、すべてのクラスのカルバペネマーゼ、すなわち、クラスＡ、ＢおよびＤのカルバペネマーゼを阻害する）、例えばクラスＡ／Ｂ／Ｄのカルバペネマーゼ阻害剤など、の必要性が今もなお存在している。

【発明の概要】

【0010】

出願人は、驚いたことに、３－イミダゾリン部分を含有する化合物が、特にクラスＡおよびＢのカルバペネマーゼに対して活性である、カルバペネマーゼポリ阻害剤（polyinhibitors）として効果的であることを見出した。

【0011】

第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉａ）の化合物など、またはその溶媒和物もしくは塩に関する：

【化3】

【0012】

｛式中、

【化4】

は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合

【化5】

のうち一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；

【0013】

Ａｒ₁およびＡｒ₂は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、
（ここで、アリールまたはヘテロアリール基が、以下のもので任意選択で置換され：
－ 以下から成る群から独立に選択される１～３の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；

【0014】

－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールまたは単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基）；

【0015】

Ａｒ₃は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり：

【0016】

－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；
－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基；

【0017】

Ｒ₄は、炭素１と窒素原子との間の結合

【化6】

が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合

【化7】

が二重結合である場合に不存在であり；

【0018】

Ｒ_4aは、炭素２と窒素原子との間の結合

【化8】

が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合

【化9】

が二重結合である場合に不存在であり；

【0019】

Ｒ₄は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基；
Ｒ_4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基；

【0020】

Ｒ₆は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、あるいは、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールまたは単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基｝。

【0021】

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である：

【化10】

【0022】

別の態様において、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続的ステップ：
ａ）先に規定したＡｒ₃およびＲ₆、ならびにＬＧ脱離基を有する式（ＩＩ）の化合物：

【化11】

を、塩基の存在下で、先に規定したＡｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₄を有する式（ＩＩＩ）の化合物に付加し：

【化12】

ｂ）先に規定したように、式（Ｉ）の化合物を単離すること、
を含む方法に関する。

【0023】

特定の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩａ）の化合物であるか、または式（Ｉｂ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩｂ）の化合物である：

【化13】

。

【0024】

別の態様において、カルバペネマーゼ酵素、特にクラスＡ、Ｂおよび／またはＤ、好ましくはＮＤＭ－１タイプ、ＯＸＡ－４８タイプまたはＫＰＣ－タイプ酵素のカルバペネマーゼの阻害剤としての使用のための、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、例えば、式（Ｉ’ａ）の化合物など、あるいは先に規定した式（Ｉ）の化合物に関する：

【化14】

【0025】

｛式中、

【化15】

は、単結合または二重結合を表し、但し、２つの結合

【化16】

のうちの一方が単結合であり、そしてもう片方が二重結合であり；

【0026】

Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片であり、

【0027】

ここで、該Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片は、以下のもので任意選択で置換される：

【0028】

－ １もしくは複数（１～３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、３～８員複素環化合物、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ、

【0029】

－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基、および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基（該断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である場合、該架橋基が、特に企図される）；

【0030】

Ｒ₄は、炭素１と窒素原子との間の結合

【化17】

が単結合である場合に存在し、そして、炭素１と窒素原子との間の結合

【化18】

が二重結合である場合に不存在であり；

【0031】

Ｒ_4aは、炭素２と窒素原子との間の結合

【化19】

が単結合である場合に存在し、そして、炭素２と窒素原子との間の結合

【化20】

が二重結合である場合に不存在であり；

【0032】

Ｒ₄は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基；

【0033】

Ｒ_4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基；

【0034】

Ｒ₅は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールまたはＣ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、各基は、以下から成る群から独立に選択される置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基｝。

【0035】

特定の態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｂ）の化合物である：

【化21】

【0036】

別の態様において、本発明は、特に、ペニシリン結合タンパク質（すなわち、抗生物質として）、およびカルバペネマーゼ酵素、特にクラスＡ、Ｂおよび／またはＤの、好ましくは、ＮＤＭ－１タイプ、ＯＸＡ－４８タイプまたはＫＰＣ－タイプ酵素のカルバペネマーゼの同時阻害剤としての使用のための、抗生物質と式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体に関する。
別の態様において、本発明は、抗生物質、典型的には、β－ラクタム部分を含有する抗生物質と式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体に関する。
別の態様において、本発明は、薬物としての使用のための、先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体に関する。

【0037】

別の態様において、本発明は、少なくとも１つの先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体、および医薬的に許容し得る担体を含む、特に、薬物としての使用のための医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、特に、抗生物質療法における同時、連続または別々の使用のための、組み合わせ製品としてのキットであって、以下の：
－ 第一の治療的に活性な、先に規定した式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または抗生物質とのその複合体、およびその混合物を含有する少なくとも１つの第一のコンテナ、ならびに、
－ 抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する少なくとも１つの第二のコンテナ、
を含むキットに関する。

【0038】

定義
本明細書中に使用する場合、「鏡像異性体の混合物」とは、鏡像異性体の任意の混合物を意味する。上記混合物は、ラセミ体、すなわち５０／５０重量（ｗ／ｗ）％の各鏡像異性体、または非ラセミ体、すなわち鏡像異性体の一方またはもう一方が豊富であって、重量比ｗ／ｗが一方の鏡像異性体がもう一方と比較して５０／５０％と７５／２５％の間、７５／２５％と９０／１０％の間または９５％より多いものであることができる。典型的には、本発明の化合物は、ラセミ体であるか、または９５％超、好ましくは９６％超、好ましくは９７％超、好ましくは９８％超、より一層好ましくは９９％超のいずれかである。
本明細書中に使用する場合、「ジアステレオ異性体の混合物」とは、任意の割合でのジアステレオ異性体の混合物を意味する。

【0039】

当該技術における慣例として、本発明においては、「Ｍｅ」はメチル（－ＣＨ₃）を表し、Ｂｎはベンジル（－ＣＨ₂－Ｃ₆Ｈ₅）を表し、Ｐｈはフェニル（－Ｃ₆Ｈ₅）を表す。

【0040】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル」／「アルキル」（すなわち「アルキル」における炭素数は明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどから選択される基である。

【0041】

本発明において「Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル」／「シクロアルキル」（すなわち「シクロアルキル」における炭素数は、明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、３～１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルなどから選択される基である。

【0042】

本明細書中に使用される場合、「３～８員複素環化合物」とは、Ｏ、Ｎ（または必要に応じてＮＨ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）₂から成る群から選択される、環原子のうちの１または２つのヘテロ原子、炭素原子である他の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の３～８員環と理解される。３～８員複素環化合物の例としては、エポキシド、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、チエタンオキシド、チエタンジオキシド、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピペリジン、モルホリン、チオキサン、ピペラジンなどが挙げられる。好ましくは、３～８員複素環化合物は、３～６－複素環化合物である。

【0043】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル」なる表現は、チオール基、すなわちＳＨまたはその塩によって置換された、本明細書に定義したとおりのＣ₁－Ｃ₁₀アルキル部分を意味する。

【0044】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ」なる表現は、「（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）－Ｓ－」基、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、１～６個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。

【0045】

本発明において「（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル」なる表現は、本明細書に定義したとおりの「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」の任意の炭素原子にそのイオウ原子によって結合された本明細書に定義したとおりの「（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ」を表す。

【0046】

「Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ」／「Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルオキシ」なる表現は、「（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）－Ｏ－」基、すなわち、酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１～１０個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ基などである。

【0047】

本発明において「（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、２つの隣接する炭素原子は各々ヒドロキシル基に結合されている。上記「１，２」は、その残りの分子に結合した第１および第２の炭素原子に対する位置を制限しない。実際に、本発明の一般的な関連において、上記ヒドロキシル基が２つの隣接する炭素、例えば位置２，３；３，４；４，５…、すなわち「ｎ、ｎ＋１」（ｎはアルキル部分上の位置であり、従って、ｎ＋１は全炭素原子数より多いことはできない）に結合されていることを意味する。

【0048】

本発明において「（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、少なくとも１個の炭素原子は、フラグメント「ＣＯＯＨ」、「ＣＯＯ－」またはその塩に結合されている。好ましくは、上記「ＣＯＯＨ」または「ＣＯＯ－」基またはその塩は、前記Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。

【0049】

本発明において「（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりアルコキシ基を表し、少なくとも１つの炭素原子が、カルボン酸基によって式－ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルのカルボン酸エステル基に結合されている。好ましくは、上記カルボン酸エステル基は、前記Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。

【0050】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₆ ＮＨ₂置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも１つの炭素原子がアミノ（ＮＨ₂）基によって置換されている。好ましくは、Ｎ₃基は、前記Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に連結されている。

【0051】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル」なる表現は、「（Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）－」、すなわち一酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１～１０個の炭素原子のアルキル部分を表す。

【0052】

本発明において「Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル」なる表現は、「（Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）_２－」、すなわち二酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１～１０個の炭素原子のアルキル部分を表す。

【0053】

本発明において「（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」基の任意の炭素原子にその酸素原子によって結合された上記で定義したとおりの「（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ」を表し、後ろのアルキル部分はその残りの分子に結合されている。

【0054】

本発明において「ホルミル」なる用語は、Ｈ－Ｃ（＝Ｏ）－基を表す。

【0055】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル」なる表現は、カルボニルに結合された本明細書に定義したとおりのアルキル基を意味し、上記カルボニルはそれ自体その残りの分子（例えば式（Ｉ）の）に結合されている。

【0056】

本発明において「Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール」／「アリール」（すなわち「アリール」における炭素の数は、明確に示されていない）なる表現は、特に指定されない限り、５～１２個の炭素原子を含む環式（単環あるいは多環）芳香族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアリール基の例は、フェニル、ナフチルなどである。

【0057】

本発明において「単環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール」なる表現は、１個だけの炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント（例えばフェニルフラグメント）を表す。

【0058】

本発明において「多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール」なる表現は、１個を超える炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント（例えばナフタレン、アントラセンまたはフェナントレンフラグメント）を表す。

【0059】

本発明において「ヘテロアリール」なる表現は、炭素原子および／またはヘテロ原子（例えば窒素、酸素またはイオウ）であることができる５個と１２個の間の原子を含む環式（単環または多環）芳香族基を意味する（例えば上記ヘテロアリールは３～９個の炭素原子と１個と５個の間のヘテロ原子を含むことができる）。本発明の範囲によって包含されるヘテロアリール基の例は、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、キノリン、インドール、ピリダジン、キノキサリン、ジヒドロベンゾフランなどである。

【0060】

本発明において「単環Ｃ₅－Ｃ₁₂ヘテロアリール」なる表現は、１個だけの複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント（例えばピリジル、チアゾール、イミダゾールなどのフラグメント）を表す。

【0061】

本発明において「多環Ｃ₅－Ｃ₁₂ヘテロアリール」なる表現は、１個を超える複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント（例えばキノリン、インドール、キノキサリンなどのフラグメント）を表す。

【0062】

本明細書に使用しているように、「架橋基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、上記架橋基が上記アリールまたはヘテロアリールの２つの炭素、好ましくは２つの隣接している炭素を置換し、前記アリールまたはヘテロアリールと一緒に縮合多環基を形成するアリールまたはヘテロアリールと理解されている。例えば、上記アリールまたはヘテロアリールが単環である場合には、架橋基によって置換された前記単環アリールまたはヘテロアリールは縮合二環基である。一般に、上記架橋基は、上記アリール（またはヘテロアリール）基について２つの隣接する原子を置換する。架橋基によって置換された斯かるアリールまたはヘテロアリールの例としては、１，３－ベンゾジオキソールおよび１，４－ベンゾジオキサンが挙げられる。

【0063】

本発明において「（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル」基の任意の炭素原子に結合された上記で定義したとおりの「（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール」を表し、上記アルキル部分はその残りの分子に結合されている。

【0064】

本発明において「Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル」なる表現は、「（Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール）－Ｓ（＝Ｏ）２－」、すなわち二酸化されているイオウ原子に結合された上記で定義したとおりの５～１２個の炭素原子のアリール部分を表す。

【0065】

本発明において「アリールイミド」なる発現は、先に規定したようにＡｒがアリール基を表す、式＝Ｎ－Ａｒの基を表す。

【0066】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル」／「アルケニル」（すなわち「アルケニル」における炭素数は明確に示されていない）なる表現は、少なくとも１つの不飽和、すなわち少なくとも１つの二重結合を含む、特に指定されない限り、２～１０個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基は、例えば、エチレン、プロピル－１－エン、プロピル－２－エン、ブチル－１－エン、ブチル－２－エンなどから選択される基である。

【0067】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ」なる表現は、「（Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル）－Ｓ－」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２～１０個の炭素原子を表す。

【0068】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ」なる表現は、「（Ｃ₁－Ｃ₆アルケニル）－Ｏ－」、すなわち酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２～１０個の炭素原子のアルケニル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルケニルオキシ基の例は、エチレンオキシ、プロピル－１－エンオキシ基などである。

【0069】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル」／「アルキニル」（すなわち「アルキニル」における炭素数は、明確に指定されていない）なる表現は、少なくとも１つの二重の不飽和、すなわち少なくとも１つの三重結合を含む、特に指定されない限り、２～１０個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基の例は、アセチレン、プロピル－１－イン、プロピル－２－イン、ブチル－１－イン、ブチル－２－インなどである。

【0070】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ」なる表現は、酸素原子に結合した上記で定義したアルキニル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキニルオキシ基の例は、アセチレンオキシ、プロピン－１－イルオキシ基などである。

【0071】

本発明において「Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ」なる表現は、「（Ｃ₂－Ｃ₆₁０アルキニル）－Ｓ－」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、２～１０個の炭素原子のアルキニル部分表す。

【0072】

本明細書中に使用される場合、「フェノキシ基」とは、式Ｃ₆Ｈ₅Ｏ－の基を指し、および「チオフェノキシ基」とは、式Ｃ₆Ｈ₅Ｓ－の基を指す。また、本明細書中に使用される場合、「フェノール」とは、Ｃ₆Ｈ₅ＯＨを指し、および「チオフェノール」とは、Ｃ₆Ｈ₅ＳＨを指す。

【0073】

本発明において「ハロゲン原子」（使用される場合「ハロ」と同義）なる表現は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の少なくとも１つの原子を意味する。

【0074】

本明細書中に使用される場合、「Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル」とは、同じ炭素原子数の、本明細書に規定したＣ₁－Ｃ₁₀アルキル基と理解され、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子によって置換されている。Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルの例は、－ＣＨ₂Ｆ₁、－ＣＨＦ₂－、－ＣＦ₃、－ＣＨ₂Ｃｌ₁、－ＣＨＣｌ₂－、－ＣＣｌ₃、－ＣＨ₂Ｂｒ₁、－ＣＨＢｒ₂－、－ＣＢｒ₃、－ＣＨ₂Ｉ₁、－ＣＨＩ₂－、－ＣＩ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂Ｆ₁、－ＣＨ₂－ＣＨＦ₂－、－ＣＨ₂－ＣＦ₃、－ＣＦＨ－ＣＨ₃－ＣＦ₂－ＣＨ₃などである。

【0075】

アルキルを含む、先に規定したＣ₁－Ｃ₁₀アルキルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ₁－Ｃ₄アルキルである。

【0076】

アルケニルを含む、先に規定したＣ₁－Ｃ₁₀アルケニルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ₁－Ｃ₆アルケニル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ₁－Ｃ₄アルケニルである。

【0077】

アルキニルを含む、先に規定したＣ₁－Ｃ₁₀アルキニルおよびその誘導体のすべてにおいて、別の方法で指定されない限り、好ましい実施形態は、Ｃ₁－Ｃ₆アルキニル基であり、そして、より好ましい実施形態は、先に規定したとおりＣ₁－Ｃ₄アルキニルである。

【0078】

本発明において「ニトロ」なる表現は、ＮＯ₂基を意味する。
本明細書中に使用される場合、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキレン基は、１～１０個の炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基である。本発明の範囲によって網羅されるアルキレン基は、例えばメチレン（－ＣＨ₂－）、エチレン（－ＣＨ₂－ＣＨ₂）、プロピレン（－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－）、イソプロピレン（－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－）などから選択される群である。

【0079】

本発明に関連して「脱離基」（または「ＬＧ」）なる表現は、分子フラグメントまたは脱離基が最初に属した分子から離れる原子を表し、典型的には電子対が前記分子から引き離されている。本発明による斯かる「脱離基」は、アミド（例えばアセトアミド）、スルホニル（例えばトシレート、メシレート）、オキシ－カルボニル（すなわちカルボキシレート）、カルバメート（例えばＢｏｃ）、二窒素（Ｎ_２ ^＋）、ペルフルオロアルキルスルホネート（トリフレート）、ハロゲン（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミン、チオレート、ホスフェート、フェノキシドから成る群から選ぶことができる。好ましくは、本発明の「脱離基」は、アミド（例えばアセトアミド）、スルホニル（例えばトシレート、メシレート）、オキシ－カルボニル（すなわちカルボキシレート）、カルバメート（例えばＢｏｃ）から成る群から選択される。

【0080】

「電子求引性基」（「ＥＷＧ」）は、本発明に関連して、上記フラグメントが電子誘引フラグメント、例えばパラハロゲノフェニル、ＣＦ₃、フェニル、カルボニル、シアノ、３－ピリジル、４－メトキシフェニル、アミド、スルホンアミド、カルバメート、３，４，５－トリメトキシフェニル、４－メチルチオ－フェニル、４－エトキシ－フェニル、４－ヨード－フェニル、４－ニトロフェニルまたは４－［（２，３ジオール）－プロポキシ］－フェニルフラグメントを含むフラグメント、好ましくは誘導性誘引フラグメント（例えばパラハロゲノフェニル、ＣＦ₃、フェニル、３－ピリジル、４－メトキシフェニル、３，４，５－トリメトキシフェニル、４－メチルチオ－フェニル、４－エトキシ－フェニル、４－ヨード－フェニル、４－ニトロフェニルまたは４－［（２，３ジオール）－プロポキシ］－フェニルフラグメント）であることを意味する。

【0081】

本発明による「マイクロ波」（「ＭＷ」）なる用語は、３００ＭＨｚと３００ＧＨｚ間の周波数において、メートルほどの長いものからミリメートルまでの短いものの範囲にある波長を有する任意の電磁放射線を含む。実際的な観点で、上記マイクロ波の周波数と他の特徴は、使用する溶媒に適している。例えば、水のような極性溶媒の場合、２．４６ＧＨｚの周波数を使用する。従って、本発明に関連して、上記ＭＷの周波数は、好ましくは１ＧＨｚと１０ＧＨｚの間、より詳しくは２～３ＧＨｚを含み、例えば２．４６Ｇｈｚが使用される。

【0082】

本発明に関連して「周囲温度」（「ＡＴ」）なる表現は、２０℃と２５℃の間に含まれる温度を意味する。

【0083】

本発明による「抗生物質活性」は、当業者によって理解されるように一般的な定義、すなわち「抗生物質製剤」の効果である。斯かる「抗生物質製剤」は、１種以上の細菌の発育を死滅、阻止または抑制する物質である。「発育」とは、本発明の範囲において細胞の体積増加（すなわち細菌の）、細胞分裂（細菌の）または細胞再生（細菌の）につながる任意の細胞操作が含まれる。

【0084】

本発明において「医薬組成物」なる表現は、本発明の化合物の治療的に効果的な投与量および少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含む任意の組成物を意味する。前記賦形剤は、その医薬形態および望ましい投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。

【0085】

「医薬的に許容し得る塩」なる用語は、本発明の枠内での、医薬的に許容し得る化合物の塩（すなわち、それは、医薬組成物の調製に有用であるもの、および医薬用途のために概して安全かつ無毒性であるもの）、さらに、対応する化合物の薬理活性を有することを意味するように意図されている。斯かる塩には、以下のものが含まれる：
（１）水和物および溶媒和物、
（２）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を用いて形成された酸付加塩；または、例えば、酢酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩、ならびに
（３）化合物中に存在している酸プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されると形成される塩；または有機もしくは無機塩基と配位結合すると形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。

【0086】

「薬物」または「医薬品」なる用語は、本発明との関連において同義である。

【0087】

「治療」なる表現は、すべての種類の動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは、ヒトに関することを意味する。ヒトではない種類の動物の治療の場合には、獣医学的治療と呼ばれる。

【発明を実施するための形態】

【0088】

１．式（Ｉ）の化合物
本発明の化合物（単数もしくは複数）は、２つの立体中心を含んでいる。これにより、それらは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、ｃｉｓ－またはｔｒａｎｓジアステレオマーとして存在し得る。典型的には、式（Ｉ）の化合物は、ｃｉｓ－ジアステレオマーである。

【0089】

Ａｒ₁およびＡｒ₂
特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、同一である。別の特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、異なっている。

【0090】

特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
－ 以下から成る群から独立に選択される１～３、好ましくは１または２の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；
－ Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換されるモノＣ₅－Ｃ₆アリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0091】

特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
－ 以下から成る群から独立に選択される１～３、好ましくは１または２の置換基：ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0092】

特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択で、１～３つの電子供与基（ＥＤＧ）、例えば、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ、あるいは、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基、で置換される。

【0093】

好ましくは、電子供与基（ＥＤＧ）は、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ、あるいは、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基である。より好ましくは、それは、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシである。例えば、それは、ＯＨまたは直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、例えば、メトキシ基などである。

【0094】

特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、１～３つの先に列挙した置換基、具体的には、先に列挙したものなどの電子供与基で任意選択で置換される、例えば、フェニル基またはナフチル基などの単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール（好ましくはフェニル基）である。例えば、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、フェニル基であって、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ、あるいは、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基、から成る群から選択される１～３つの置換基で、任意選択で置換されるものである。より好ましくは、それは、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシである。例えば、Ａｒ₁およびＡｒ₂は、独立に、フェニル基であり、１～３つのＯＨまたは直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、例えば、メトキシ基などで任意選択で置換される。

【0095】

特定の実施形態において、Ａｒ₁およびＡｒ₂は独立に、任意選択で、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、および式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基、から成る群から選択される、１～３つの置換基、特に、１つの置換基で置換される、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールである。有利なことには、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン原子およびＣ₁－Ｃ₆アルコキシから成る群から選択される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特に塩素、臭素またはヨウ素である。
特定の実施形態において、Ａｒ₁は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル（特に、２，４－ジクロロフェニル）、フルオロフェニル、（パラ－）メトキシビフェニルまたはメトキシフェニル、例えば、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルなどであり、そして、好ましくは、それは、フェニルまたはメトキシフェニルである。別の特定の実施形態において、Ａｒ₂は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルであり、好ましくは、それは、メトキシフェニルである。よって、Ａｒ₁およびＡｒ₂は独立に、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルであり得る。典型的には、Ａｒ₁は、フェニルまたはメトキシフェニルであり、かつ、Ａｒ₂は、メトキシフェニルである。

【0096】

Ａｒ₃
有利なことには、Ａｒ₃は、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、好ましくは、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；
－ Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、モノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0097】

さらに有利なことには、Ａｒ₃は、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、好ましくは、例えばフェニル基などの単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、以下のもので任意選択で置換される：
－ ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0098】

好ましくは、Ａｒ₃は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオ基、および／またはＣ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基で任意選択で置換される単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換されるモノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基から成る群から選択される１～３つの置換基で置換され；および／またはＡｒ₃は、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基で置換される。

【0099】

有利なことには、Ａｒ₃は、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、ＯＨ、およびメトキシまたはエトキシ基などのＣ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換されるフェニル基から成る群から選択される、１、２または３つ、好ましくは、１または２つの置換基で任意選択で置換される。より好ましくは、Ａｒ₃は、任意選択で、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される、１、２または３つ、好ましくは、１または２つの置換基で置換される。より一層好ましくは、Ａｒ₃は、任意選択で、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される、１、２または３つ（好ましくは、１または２つ）の置換基で置換される。最も好ましくは、Ａｒ₃は、任意選択で、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＨから成る群から選択される、１または２つ（好ましくは、１つ）の置換基で置換される。

【0100】

特定の実施形態において、Ａｒ₃は、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基であり、任意選択で、先に規定した群から独立に選択される１～３つの置換基で置換される。

【0101】

より好ましくは、Ａｒ₃は、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基であり、任意選択で、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシおよびＯＨ、好ましくは、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、臭素または塩素原子など）、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシおよびＯＨから成る群から選択される１または２つの置換基で置換される。より好ましくは、Ａｒ₃は、任意選択で、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃およびＯＨから成る群から選択される、１または２つ（好ましくは、１つ）の置換基で置換される。例えば、Ａｒ₃は、ヨウ素、臭素、塩素、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃（およびＯＨ）から成る群から選択される１つの置換基で任意選択で置換されるフェニル基である。

【0102】

特定の実施形態において、Ａｒ₃は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、および式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基、から成る群から選択される１、２または３、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニル基である。有利なことには、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆アルコキシから成る群から選択される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、より特に、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0103】

特定の実施形態において、Ａｒ₃は、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ヨードフェニル、メトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである。

【0104】

Ｒ₄
特定の実施形態において、Ｒ₄は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基。

【0105】

特定の実施形態において、Ｒ₄は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル。

【0106】

好ましい実施形態において、Ｒ₄は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ₄はＨである。

【0107】

Ｒ_4a
特定の実施形態において、Ｒ_4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１～３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。

【0108】

特定の実施形態において、Ｒ_4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、任意選択で置換されるアリールイミド、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１～３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。

【0109】

特定の実施形態において、Ｒ_4aは、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基である：オキソ（＝Ｏ）および任意選択で置換されるアリールイミド。有利なことには、アリールイミド、好ましくはフェニルイミドは、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１～３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される。

【0110】

特定の実施形態において、Ｒ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₇｛Ｘは、ＯまたはＮＲ₈、好ましくはＮＲ₈を表し、Ｒ₇は、メチルなどのＣ₁－Ｃ₆アルキルを表し、およびＲ₈は、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される、好ましくは、例えば塩素または臭素などのハロゲン原子から選択される、１～３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される、フェニルなどのアリールを表す｝の基である。

【0111】

好ましい実施形態において、Ｒ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛Ｘは、ＯまたはＮＲ₈、好ましくはＮＲ₈を表し、およびＲ₈は、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルおよびＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される、好ましくは、例えば塩素または臭素などのハロゲン原子から選択される、１～３つ、好ましくは１つの置換基で任意選択で置換される、フェニルを表す｝の基である。

【0112】

Ｒ₆
Ｒ₆において、各Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、および単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基。

【0113】

特定の実施形態において、Ｒ₆は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、任意選択で置換される。好ましくは、各Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基。

【0114】

特定の実施形態において、Ｒ₆は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ₆アリール基。

【0115】

特定の実施形態において、Ｒ₆は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル。好ましい実施形態において、Ｒ₆は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ₆はＨである。

【0116】

組み合わせ
Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_4aおよびＲ₆の特定のおよび／または好ましい実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明によって網羅される。

【0117】

第一の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、そして、Ｒ₄およびＲ₆のうちの少なくとも１つがＨである。例えば、Ｒ₄がＨであるか、もしくはＲ₆がＨであるか、またはＲ₄およびＲ₆の両方がＨである。この特定の実施形態において、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＡｒ₃は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルとＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。

【0118】

第二の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、かつ、Ｒ₆はＨであり、および／またはＲ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₇、好ましくは－Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ₈である｝の基である。好ましくは、Ｒ₆はＨであり、かつ、Ｒ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₇、好ましくは－Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ₈である｝の群である。この特定の実施形態において、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＡｒ₃は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルとＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。

【0119】

例えば、本発明の化合物は、以下：

【化22】

またはその溶媒和物もしくは（医薬的に許容し得る）塩である。

【0120】

本発明の化合物はまた、以下：

【化23】

【0121】

【化24】

【0122】

【化25】

またはその溶媒和物もしくは（医薬的に許容し得る）塩である。

【0123】

本発明の化合物はまた、化合物１～３１（以下の実施例を参照）およびその溶媒和物または（医薬的に許容される）塩から選択されてもよい。

【0124】

２．式（Ｉ’）の化合物
本発明は、先に規定した式（Ｉ’）の化合物にさらに関する。
式（Ｉ’）の化合物は、いくつかの立体中心を含有している。これにより、それらは、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。

【0125】

Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃
特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である。

【0126】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である。

【0127】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である。

【0128】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、互いに独立に、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である。

【0129】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１が、Ｃ₁－Ｃ₁₀フルオロアルキルなどのＣ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、例えば、ＣＦ₃である。特に、Ｒ₁は、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルなどのＣ₁－Ｃ₁₀フルオロアルキル、例えば、ＣＦ₃であってもよい。
別の実施形態において、Ｒ₁は、先に規定したとおりのものであるが、ＣＦ₃基を除く。別の実施形態において、Ｒ₁は、先に規定したとおりのものであるが、Ｃ₁－Ｃ₁₀フルオロアルキルまたはＣ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルを除く。

【0130】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１つが、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニルまたはＣ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニルである。特に、Ｒ₃は、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニルまたはＣ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニルであってもよい。

【0131】

別の特定の実施形態において、Ｒ₃は、先に規定したとおりのものであるが、ＣＦ₃基を除く。別の実施形態において、Ｒ₁は、先に規定したとおりのものであるが、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニルまたはＣ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニルを除く。

【0132】

すべての実施形態において、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片（まとめて「断片」と呼ばれる）は、以下のもので任意選択で置換される：

【0133】

－ １もしくは複数（１～３、好ましくは１または２）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、３～８員複素環化合物、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；

【0134】

－ Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、フェニル基などの単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基（該断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である場合、該架橋基が、特に企図される）；

【0135】

そして、好ましくは、該断片は、以下のもので任意選択で置換される：
－ １もしくは複数（１～３、好ましくは１または２）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、３～８員複素環化合物、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルチオおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0136】

注意すべきは、断片がアリールまたはヘテロアリール部分を含有する場合、すなわち、それが、Ｃ₆－Ｃ₁₃アリールカルボニル、Ｃ₄－Ｃ₁₃ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール断片である場合、架橋基が、特に企図される。

【0137】

すべての実施形態において、有利なことには、断片は、以下のもので任意選択で置換される：
－ １もしくは複数（１～３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；
－ Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される、フェニル基などの単環Ｃ₅－Ｃ₆アリール基；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0138】

すべての実施形態において、好ましくは、断片は、以下のもので任意選択で置換される：
－ １もしくは複数（１～３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニルオキシおよび／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシ；および／または
－ 式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基。

【0139】

すべての実施形態において、好ましくは、断片は、１もしくは複数（１～３）のハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、アミノ－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（カルボン酸（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルエステル）－Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、（１，２ジオール）－Ｃ₂－Ｃ₁₀アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－Ｏ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－ＯＨ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₂－Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシアルキル、Ｃ₂－Ｃ₆ハロアルキルカルボニル、および／または単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基で任意選択で置換されるＣ₁－Ｃ₆アルコキシで任意選択で置換される。

【0140】

すべての実施形態において、断片がアリール部分を含有する場合、前記アリール部分は、式－Ｏ－ＣＨ₂－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ₂ＣＨ₂－Ｏ－の架橋基で置換されてもよい。
特定の実施形態において、Ｒ₁は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ₁を表す。他の、特定の実施形態、Ｒ₂は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ₂を表す。他の、特定の実施形態、Ｒ₃は、（式（Ｉ）の化合物に関して先に規定した）Ａｒ₃を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ₁はＡｒ₁を表り、かつ、Ｒ₂はＡｒ₂を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ₁はＡｒ₁を表し、かつ、Ｒ₃はＡｒ₃を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ₂はＡｒ₂を表し、かつ、Ｒ₃はＡｒ₃を表す。別の特定の実施形態において、Ｒ₁はＡｒ₁を表し、Ｒ₂はＡｒ₂を表し、かつ、Ｒ₃はＡｒ₃を表す。

【0141】

Ｒ₄
好ましくは、Ｒ₄は、式（Ｉ）の化合物に関して先に規定したとおりのものである。
Ｒ_4a
好ましくは、Ｒ_4aは、式（Ｉ）の化合物に関して先に規定したとおりのものである。

【0142】

Ｒ₅
Ｒ₅において、各Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、３～８員複素環化合物、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキルカルボニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルキニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキルカルボニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルキニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールおよび単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基。

【0143】

特定の実施形態において、Ｒ₅は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であり、任意選択で置換される。好ましくは、各Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃－Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－ハロアルコキシ－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀チオアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルチオ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキルスルホニル、Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールスルホニル、ホルミル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニルチオ、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニル、Ｃ₁－Ｃ₁₀ハロアルキルチオ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルオキシ、Ｃ₂－Ｃ₁₀ハロアルケニルチオ、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル、（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール－（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキルエステル、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－アリール、（Ｃ₁－Ｃ₆）－アルキル－（Ｃ₅－Ｃ₁₂）－ヘテロアリール、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール、または単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基は、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ ₆ アリール基。

【0144】

特定の実施形態において、Ｒ₅は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、およびモノＣ₅－Ｃ₆アリール基。

【0145】

特定の実施形態において、Ｒ₅は、水素原子または以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される直鎖Ｃ₁－Ｃ₄アルキル基である：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（直鎖Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、直鎖Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、直鎖Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル。

【0146】

特定の実施形態において、Ｒ₅は、－ＣＨ₂Ｒ₆｛式中、Ｒ₆は、式（Ｉ））の化合物に関して先に規定したとおりのものである｝を表す。好ましくは、Ｒ₅はＣＨ₃である。
好ましい実施形態において、Ｒ₅は、メチル基またはＨである。最も好ましくは、Ｒ₅はＨである。

【0147】

組み合わせ
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_4aおよびＲ₅の特定のおよび／または好ましい実施形態のあらゆる組み合わせが、本発明によって網羅される。
特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１つが、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールおよび単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であって、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基。

【0148】

別の特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも２つが、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリールおよび単環もしくは多環Ｃ₃－Ｃ₁₂ヘテロアリール基であって、以下から成る群から独立に選択される１～３つの置換基で任意選択で置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシル（ＯＨ）、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ₃－Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₆－アルコキシ、アミノ、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆チオアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、Ｓ（Ｏ₂）（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、および単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基。

【0149】

別の特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ａ）の化合物であり、そして、Ｒ₄のうちの少なくとも１つがＨであり、かつ、Ｒ₅はＣＨ₃である。例えば、Ｒ₄はＨであり、および／またはＲ₅はＣＨ₃であり、同時に、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一であるかまたは異なり、先に規定したとおりのものである。この特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、先に規定したとおりであり、そして、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルとＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。

【0150】

別の特定の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’ｂ）の化合物であり、そして、Ｒ₅はＣＨ₃であり、および／またはＲ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₇、好ましくは、－Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ₈である｝の群である。例えば、Ｒ₅はＣＨ₃であり、Ｒ_4aは、式－Ｃ（＝Ｘ）Ｒ₇、好ましくは、－Ｃ（＝Ｘ）Ｍｅ｛有利なことには、ＸはＮＲ₈である｝の群であり、同時に、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一であるかまたは異なり、先に規定したとおりのものである。この特定の実施形態において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、有利なことには、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル基、より好ましくはフェニルであり、それぞれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃に関して先に列挙した１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、独立に、単環もしくは多環Ｃ₅－Ｃ₁₂アリール基、好ましくはフェニル基であり、ハロゲン原子、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキルとＣ₁－Ｃ₆ハロアルコキシから成る群から選択される１、２または３つ（好ましくは１つ）の置換基で任意選択で置換される。

【0151】

３．式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を調製する方法
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、文献で知られている様々な方法、例えば、特許出願ＤＥ１ ０６９ ６３５に記載の方法、またはKirchnerら（Justus Liebigs Ann. Chem., 625, 98-103 (1959)）もしくはSteglichら（Chem. Ber. 113, 770-786 (1980)）によって説明されている方法など、を使用して調製され得る。
しかしながら、本発明は、特に式（Ｉ）の化合物を調製するための新しい手法を開発した。

【0152】

そのため、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の連続したステップを含む方法に関する：
ａ）式（ＩＩ）の化合物：

【化26】

（先に規定したＡｒ₃およびＲ₆およびＬＧ 脱離基を有する）を、式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、式（ＩＩＩａ）の化合物など：

【化27】

（先に規定したＡｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₄を有する）に、塩基の存在下で加え；
ｂ）先に規定したように、式（Ｉ）の化合物を単離する。

【0153】

好ましくは、Ｒ₄およびＲ₆は、必要であれば、その反応性官能基の保護基を伴って、式（ＩＩ）において、式（Ｉ）の場合と同じ定義を有する。
好ましくは、ＬＧは、電子求引性基、例えば、カルバマート、スルホンアミド、アミドおよび／またはスルホニルなどである。より好ましくは、ＬＧは、Ｂｏｃ（すなわち、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、アセトアミド、メシラートまたはトシラートから成る群において選択される。特に、ＬＧは、カルバマート、例えばＢｏｃ基などである。

【0154】

好ましくは、式（ＩＩ）の化合物／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、１より大きく、より好ましくは、それが１．５以上である。例えば、式（ＩＩ）の化合物／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、２～１０である。

【0155】

ステップ（ａ）の添加は、塩基の存在下で起こり、そしてそれは、Ｂ１と呼ばれる。好ましくは、Ｂ１は、典型的には、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺またはＫ⁺などを伴う、水酸化物塩、またはＣ₁－Ｃ₆アルコキシド塩もしくはフェノキシド塩、特に、水酸化物塩、またはｔｅｒｔ－ブトキシド塩、メトキシド塩もしくはフェノキシド塩、である。好ましくは、Ｂ１は、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ｔ－ＢｕＯＫまたはｔ－ＢｕＯＮａなどのｔｅｒｔ－ブトキシド塩である。最も好ましくは、Ｂ１は、ｔ－ＢｕＯＬｉである。

【0156】

塩基Ｂ１は、典型的には、過剰である、すなわち、Ｂ１／式（ＩＩＩ）の化合物（および／またはＢ１／式（ＩＩ）の化合物）のモル比は、１より大きい。言い換えれば、Ｂ１は、（モル単位で）式（ＩＩＩ）の化合物に対して、１．５当量超の量で添加される。より好ましくは、Ｂ１は、化合物（ＩＩＩ）に対して、２当量～１０当量の量で添加される。
特定の実施形態において、Ｂ１の当量は、化合物（ＩＩ）の当量と同じである。

【0157】

ステップ（ａ）の添加は、典型的には、好ましくは水分含量が５モル％未満、より好ましくは水分含量が１モル％未満（すなわち「乾燥」）が、より好ましい実施態様においては実質的に水を含まない（すなわち「超乾燥」）極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）の存在下で実施される。最も好ましい実施態様において、ステップ（ａ）は、乾燥または超乾燥ＤＭＦ中で実施される。
好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の添加は、マイクロ波加熱下で、好ましくは１分と２４時間の間、より好ましくは５分と５時間の間、さらにより好ましくは１０分と１時間の間に含まれる時間、例えば約（±５分）２０分、３０分、４０分または５０分間実施される。

【0158】

好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、シリカの存在下、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．５～５当量のシリカの存在下で実施される。より好ましくは、ステップ（ａ）は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．８～２当量のシリカの存在下で実施される。より一層好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、約（±０．１当量）１当量のシリカの存在下で実施される。

【0159】

好ましくは、ステップ（ａ）の反応は、圧力下、および／または５０℃より高い温度にて実施される。例えば、圧力は、１．５ｂａｒ超、より好ましくは２ｂａｒ超、より一層好ましくは３ｂａｒ超である。この実施形態において、加熱は、マイクロ波の加熱によって提供されても、または従来型の加熱によって提供されてもよい。

【0160】

ステップ（ａ）の反応の温度は、好ましくは６０℃超、より好ましくは７５℃超、より一層好ましくは８５℃超である。本発明の特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の温度は、約１００℃、すなわち、１００℃±５℃である。マイクロ波下で実施される場合、温度は、１分間～２４時間、より好ましくは５分間～５時間、より一層好ましくは１０分間～１時間、例えば約（±５分間）２０分間、３０分間、４０分間または５０分間など、の一定期間にわたり、約１００℃、すなわち、１００℃±５℃の温度にて好ましくは維持される。

【0161】

典型的には、本発明の調製方法は、酸化型または還元型形の下で、金属または金属塩、例えば、銅、銅塩など、の存在下で実施される。
特定の実施形態において、ステップａ）は、極性溶媒、例えば乾燥もしくは超乾燥ＤＭＦなど、の中で、水酸化物塩またはｔｅｒｔ－ブトキシド塩、メトキシド塩もしくはフェノキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように、式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。

【0162】

特定の実施形態において、ステップａ）は、圧力下、および／または５０℃より高い、好ましくは７５℃超、例えば、８５℃±５℃または１００℃±５℃など、の温度にて、極性溶媒、例えば、乾燥または超乾燥ＤＭＦなど、の中、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ⁺など、のｔｅｒｔ－ブトキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。

【0163】

特定の実施形態において、ステップａ）は、マイクロ波下、圧力下、および／または５０℃より高い、好ましくは７５℃超、例えば、８５℃±５℃または１００℃±５℃など、の温度にて、極性溶媒、例えば、乾燥または超乾燥ＤＭＦなど、の中、アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ⁺など、のｔｅｒｔ－ブトキシド塩から選択される塩基Ｂ１の存在下、先に規定したように式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ）の化合物の添加を含む。

【0164】

注目すべきは、式（ＩＩ）のイナミド化合物は、式Ａｒ₃－ＮＨ₂の対応するアニリンから３ステップ、すなわち、（ｉ）式Ａｒ₃－ＮＨ₂（好ましくは、Ｂｏｃなどのカルバマート基を有する）のアニリンの窒素の保護、（ｉｉ）（式≡－Ｒ₆の対応するアルキンの臭素化によって得られる）式Ｂｒ≡－Ｒ₆のブロモアルキンとカップリングし、それに続いて、当該技術分野で知られている方法を使用して、（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合には、酸性条件下で）窒素保護基の脱保護、で容易に調製される。Ｒ₆がＨである場合、そのとき、対応するトリ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルシリルアルキンは、臭素化トリ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキルシリルアルキン（Ｂｒ≡Ｓｉ（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）₃）を製造するのに使用され（特に、トリイソプロピルシリルアセチレン ＴＩＰＳ－≡）、そして、対応するトリアルキルシリル（triakylsilyl）基が、臭素化ステップまたはカップリングステップの後に、後で脱保護される（総説に関して、Evano et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2840 - 2859を参照）。当業者は、代表的な調製方法に関して、特に、ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）を参照する。

【0165】

また、式（ＩＩＩ）のイミン化合物は、例えば、当該技術分野で知られている方法を使用して、対応するアルデヒド（aldehyle）Ａｒ₁ＣＨＯとアミンＡｒ₂ＣＨＲ₄ＮＨ₂を縮合するか、または対応するケトンＡｒ₁Ｒ_4aＣＨＯとアミンＡｒ₂ＣＨ₂ＮＨ₂を縮合することによって、１ステップで容易に調製される。当業者は、代表的な調製方法に関して、特に、ＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）を参照する。

【0166】

式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）のアルジミン｛Ｒ₄＝Ｈ｝と反応させる場合、Ｒ_4aが式－Ｃ（ＣＨ₂Ｒ₆）＝ＮＡｒ₃の基である、式（Ｉｂ）の化合物を形成するために、２つの化合物（ＩＩ）の分子を、１つの式（ＩＩＩａ）の分子と反応させる。

【0167】

４．複合体
本発明は、リンカーによって、抗生物質、典型的には、β－ラクタム部分を含有する抗生物質と、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物との複合体にさらに関する、すなわち、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物と抗生物質は、一緒に共有結合され、そして、単一分子を形成する。

【0168】

斯かる複合体は、当該技術分野において一般的である。当業者は、特に、市販の化合物スルタミシリンを参照してもよく、そしてそれは、アンピシリン（抗生物質）とスルバクタム（エンハンサー）との複合体である。スルタミシリンの合成は、特に、del Pozoら（Tetrahedron, 2001, 57, 6209-6214）によって記載されている。類似体もまた、記載されている（ＵＳ４，８６８，２９７）。

【0169】

これにより、本発明の複合体は、以下の式（ＩＶ）によって表され得る：
阻害剤－リンカー－Ａｎｔｉｂｉｏ （ＩＶ）
｛式中、
阻害剤は、好ましくは、フェノキシまたはチオフェノキシ基を介してリンカーに連結された、先に規定される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物であり、
リンカーは、共有結合による連結基であるか、または結合であり、
Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、エステルまたはアミド結合を介してリンカーに連結された、抗生物質またはその誘導体である｝。

【0170】

阻害剤
阻害剤は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、エステル（－ＣＯＯ－または－ＯＯＣ－）、チオエステル（－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｓ（Ｏ）Ｃ－）、アミド（－ＣＯＮＨ－または－ＮＨＣＯ－）、チオアミド（－ＣＳＮＨ－または－ＮＨＣＳ－）、カルボナート（－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－）またはカルバマート（ＯＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）基を含む、式（Ｉ）または（Ｉ’）、好ましくは式（Ｉ）の化合物であり、そしてそれは、エーテル、チオエーテル、アミノ、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート結合を介して阻害剤をリンカーに接続するのに使用される。

【0171】

有利なことには、阻害剤は、好ましくは、フェノール（Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ）、チオフェノール（Ｃ₆Ｈ₄ＳＨ）、アニリン（Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ₂）、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート基を含む、式（Ｉ）の化合物である。

【0172】

特定の実施形態において、阻害剤は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＡｒ₃の少なくとも１つが、１つのＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ₂基、好ましくは１つのＯＨ基で置換される｝である。例えば、Ａｒ₁は、１つのＯＨ基で置換され、Ａｒ₂は、１つのＯＨ基で置換され、またはＡｒ₃は、１つのＯＨ基で置換される。より好ましくは、Ａｒ₁が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ₂が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ₃が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基である。

【0173】

リンカー
特定の実施形態において、リンカーは、エステラーゼによってインビボにおいて分解され得るあらゆるタイプのリンカーを表す。
別の実施形態において、リンカーは、阻害剤、特に、式（Ｉ）の化合物と、相互作用しないあらゆるタイプのリンカーを表す。
例えば、リンカーは、Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキレン、より好ましくは、メチレン（－ＣＨ₂－）などのＣ₁－Ｃ₄アルキレンである。いくつかの実施形態において、リンカーは直鎖であり、その一方で、ある他の実施形態において、リンカーは分枝鎖である。

【0174】

リンカーはまた、－Ａ¹－（Ｃ₁－Ｃ₁₀）アルキレン－Ａ²－、さらには－Ａ¹－（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキレン－Ａ²－、例えば－Ａ¹－ＣＨ₂－Ａ²－基など｛式中、Ａ¹およびＡ²は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏであり、および式中、メチレン単位（－ＣＨ₂－）（１または複数、例えば、１、２または３）は、酸素原子によって置換されてもよい｝であってもよい。

【0175】

Ａｎｔｉｂｉｏ
Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、カルボキシラート基（－ＣＯＯ－または－ＯＯＣ－）、チオカルボキシラート基（－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｓ（Ｏ）Ｃ－）、アミド基（－ＣＯＮＨ－または－ＮＨＣＯ－）、チオアミド基（－ＣＳＮＨ－または－ＮＨＣＳ－）、カルボナート基（－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－）またはカルバマート基（ＯＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ））を含む抗生物質またはその誘導体であり、共有結合エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、カルボナートまたはカルバマート結合によって、好ましくは、共有結合エステル、アミド、カルボナートまたはカルバマート結合によって、Ａｎｔｉｂｉｏをリンカーに接続する。

【0176】

本発明の組成物に使用され得る抗生物質の例は、β－ラクタム系（例えばアモキシシリンおよび／またはアンピシリン、および／またはセファロスポリン系（例えばセファゾリンなど）など）、テトラサイクリン系（例えばクロルテトラサイクリンなど）、リファマイシン系（例えばリファンピシンなど）、ペプチド系（例えばポリミキシンなど）、アミノシド系（例えばストレプトマイシンなど）、フェニコール系（例えばクロラムフェニコールなど）、マクロライド系（例えばエリスロマイシンなど）からなる系の少なくとも１種に属することができる。

【0177】

好ましくは、組み合わせは、少なくとも１種の既知のβ－ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβ－ラクタムの例は、カルバペネム（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「ＰＺ－６０１」（Razupenemとしても知られている）として一般に知られている化合物を含む。セファロスポリンの例は、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファピリン；セファトリジン、カファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セファドリン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セホニシド、コフラニド、セフプロジル、ロラクラベフ、セホテタン、セホキシチン、セホチアムヘキセチル、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セホペラゾン、セフスロジン、セフチブテン、セフィキシム、セファタメト、セフポドキシムプロキセチル、セフェピム、セフピロム、セフタジダイム、セホタキシム、セファロチンなどである。さらに別の実施態様において、既知の抗生物質は、β－ラクタム（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、および／またはセファロスポリン、例えば、先に列挙したものなど）、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0178】

より好ましくは、既知の抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、メロペネム、エルタペネム、ＰＺ－６０１、アモキシシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、ピバンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、スルバクタム、タゾバクタム、イミペネム、セファレキシン、セフィドロキシル、セファクロル、セファトリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セホキシチン、セファマンドール、セホテタン、セフロキシム、セホタキシム、セフスロジン、セフェピム、セホペラゾン、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、コリスチン、ラタモキセフ、アズトレオナム、バンコマイシン、バンコシン、テイコプラニン、ポリミキシンＢ、コリスチン、バシトラシン、チロトリシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ジベカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、セフタジジム、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バージニアマイシン、プリスチナマイシン、ダルホプリスチン・キヌプリスチン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フシジン酸、リネゾリド、リファマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピペミド酸、フルメキン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ニトロキソリン、チルボキノール、ニトロフラントイン、ニフロキサジド、メトロニダゾール、オルニダゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、トリメトプリム、イソニアジドおよびその誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される。前記抗生物質、より具体的にはアモキシシリンは、さらに少なくとも別のβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸など、別の３－イミダゾリン（本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物）、またはＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）で規定したアゼチジンイミンに関連して使用されてもよい。

【0179】

特定の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、セファロスポリン（具体的には、先に列挙したようなもの）またはアンピシリン誘導体である。

【0180】

プロドラッグ
第一の実施形態において、リンカーは、エステラーゼによってインビボにおいて分解され、これにより、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方を放出する。この第一の実施形態において、複合体は、これにより、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方のプロドラッグと見なされ得る。

【0181】

これは、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方の溶解性および浸透性を増強することを可能にし得る。これは、抗生物質（Ａｎｔｉｂｉｏ）および増強剤（阻害剤）の両方が、同じ生体分布プロファイルで、同じ位置（身体の同じ部位）において放出され、これにより、それらの相乗活性を高めることを確実にする。

【0182】

この治療アプローチは、例えば、スルタミシリンに使用されるものである。Ａｎｔｉｂｉｏが、例えば、－ＣＯＯ－基などのエステル結合を介してリンカーに連結される場合、斯かるアプローチが、特に使用される。
そのため、この実施形態において、ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくは、アンピシリンの誘導体またはセファロスポリン（具体的には、先に列挙したもの）、好ましくはセファロスポリンである。

【0183】

ベクター化
第二の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、事実上、ベクター化剤として作用する：それは、β－ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼの基質として使用され、そしてそれは、（β－ラクタム部分を含めた）複合体の「Ａｎｔｉｂｉｏ」部分を分解し、そして、その所望の作用部位にて、すなわち、阻害されるβ－ラクタマーゼ、および／またはカルバペネマーゼに隣で、直接的に増強剤（阻害剤）を同時放出する。

【0184】

斯かる治療戦略は、必ずしも抗生物質の分野ではないが、他の作用物質に関して記載された。セファロスポリン－タキソール複合体（Lee et al. Current Biology, 1995, vol2, n°4, 223-227）、マスクされたＭＫ８０１（Yang et al. e.Life 2015, 4, e10206）、セフェム（セファロチン）－プリマキン複合体（Blau et al Molecules 2008, 13, 841-854）の言及がおこなわれ得る。

【0185】

この第二の実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、β－ラクタムファミリーに属する抗生物質である。β－ラクタムファミリーに属する抗生物質の例は、先に列挙されている。より具体的には、この実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、セファロスポリン誘導体である。

【0186】

好ましい実施形態
好ましい実施形態において、Ａｎｔｉｂｉｏは、エステル、アミド、カルボナートまたはカルバマート結合を介して、好ましくは、エステルまたはアミド結合、好ましくはエステル結合を介して、ＬＩＮＫＥＲに連結された、セファロスポリンまたはその誘導体、アンピシリンまたはその誘導体である。

【0187】

有利なことには、この実施形態において、阻害剤は、フェノキシ（Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ）、アニリン（Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ₂）、エステルまたはアミド基を含む、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、阻害剤において、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＡｒ₃の少なくとも１つが、１つのＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ₂基、好ましくは１つのＯＨ基で置換される。例えば、Ａｒ₁は、１つのＯＨ基で置換され、Ａｒ₂は、１つのＯＨ基で置換され、またはＡｒ₃は、１つのＯＨ基で置換される。より好ましくは、Ａｒ₁が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ₂が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒ₃が、１つのＯＨ基で置換されたフェニル基である。

【0188】

リンカーは、好ましくは、メチレン（－ＣＨ₂－）などのＣ₁－Ｃ₄アルキレン、または－Ａ¹－（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキレン－Ａ²－、例えば－Ａ¹－ＣＨ₂－Ａ²－基など｛式中、Ａ¹およびＡ²は、同一であるかまたは異なり、かつ、独立に、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏである｝である。

【0189】

本発明の複合体の代表的な式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、以下に示される：

【化28】

【0190】

式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）では、Ａｎｔｉｂｉｏは、好ましくはセファロスポリンであり、具体的には、先に列挙したものである。

【0191】

４．医薬組成物
本発明はまた、有効成分として（具体的には、式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＶ）の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で）、少なくとも１つの式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、または現在開示している抗生物質およびその混合物を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）、ならびに医薬的に許容し得る担体、を含む医薬組成物にも関する。

【0192】

好ましくは、組成物は、別の治療的活性物質、有利なことには、抗生物質、例えば、そういうものとして既に知られており、かつ、この分野の特定の薬剤として既に使用されており、そして、その活性が、式（Ｉ）および／または（Ｉ’）の化合物、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）によって促進される抗生物質を含む。しかしながら、抗生物質は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物（それらもまた抗生物質活性を発揮する場合）、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）であってもよい。

【0193】

本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、現在開示した式（Ｉ）または（Ｉ’）のある化合物、または抗生物質を伴ったその複合体（特に、式（ＩＶ）の複合体）、および有効成分としての抗生物質または抗生物質の組み合わせ、ならびに医薬的に許容し得る担体を含む。

【0194】

好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも２つの治療的活性物質を含み、そのうちの１つが、別のもの（単数もしくは複数）に対して促進作用を発揮する。

【0195】

本発明の組成物に使用され得る抗生物質の例は、β－ラクタム系（例えばアモキシシリンおよび／またはアンピシリン、および／またはセファロスポリン、例えばセファゾリンなど）、テトラサイクリン系（例えばクロルテトラサイクリンなど）、リファマイシン系（例えばリファンピシンなど）、ペプチド系（例えばポリミキシンなど）、アミノシド系（例えばストレプトマイシンなど）、フェニコール系（例えばクロラムフェニコールなど）、マクロライド系（例えばエリスロマイシンなど）からなる系の少なくとも１種に属することができる。

【0196】

好ましくは、組み合わせは、少なくとも１種の既知のβ－ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβ－ラクタムの例は、カルバペネム（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「ＰＺ－６０１」として一般に知られている化合物を含み、具体的には、セファロスポリンは、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファピリン；セファトリジン、カファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セファドリン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セホニシド、コフラニド、セフプロジル、ロラクラベフ、セホテタン、セホキシチン、セホチアムヘキセチル、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セホペラゾン、セフスロジン、セフチブテン、セフィキシム、セファタメト、セフポドキシムプロキセチル、セフェピム、セフピロム、セフタジダイム、セホタキシム、セファロチンなどである。

【0197】

さらに別の実施態様において、既知の抗生物質は、β－ラクタム（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、およびセファロスポリン）、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0198】

より好ましくは、既知の抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、メロペネム、エルタペネム、ＰＺ－６０１、アモキシシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、ピバンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、スルバクタム、タゾバクタム、イミペネム、セファレキシン、セフィドロキシル、セファクロル、セファトリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セホキシチン、セファマンドール、セホテタン、セフロキシム、セホタキシム、セフスロジン、セフェピム、セホペラゾン、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、コリスチン、ラタモキセフ、アズトレオナム、バンコマイシン、バンコシン、テイコプラニン、ポリミキシンＢ、コリスチン、バシトラシン、チロトリシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ジベカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、セフタジジム、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バージニアマイシン、プリスチナマイシン、ダルホプリスチン・キヌプリスチン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フシジン酸、リネゾリド、リファマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピペミド酸、フルメキン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ニトロキソリン、チルボキノール、ニトロフラントイン、ニフロキサジド、メトロニダゾール、オルニダゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、トリメトプリム、イソニアジドおよびその誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される。前記抗生物質、より具体的にはアモキシシリンは、さらに少なくとも別のβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸など、別の３－イミダゾリン（本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物）、またはＰＣＴ出願番号ＥＰ２０１６／０７１１１５（ＷＯ２０１７／０４２２３３）で規定したアゼチジンイミンに関連して使用されてもよい。

【0199】

もちろん、本発明による医薬組成物は、前述のその抗生物質の使用にのみ制限されない。実際に、は式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＶ）の化合物で規定された化合物によって発揮される増強作用を考慮して、他の既知のまたは将来の抗生物質もまた成功のうちに使用することができる。

【0200】

これらの医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、筋肉内にまたは皮膚および粘膜上の局所適用による局所的に投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、経口的にまたは非経口的に（具体的には、静脈内に）投与される。
全ての場合において、本発明の医薬組成物の医薬形態は、その使用に適している。例えば、上記医薬組成物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤…の形で使用することができる。一般に、非経口投与のための組成物は、使用の直前に調製されてもよい医薬的に許容し得る滅菌溶液または懸濁液である。その水溶液はそのｐＨが適切に調節される限り静脈内投与に適するものであり、例えば充分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって、等張になる。

【0201】

本発明による組成物は、固体または液体であり、ヒト医薬での現在の使用または動物への使用において医薬形態で存在することができる（例えば、簡単な錠剤または被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤；これらは、通常の方法に従って調製される）。１種または複数種の活性成分をこれらの医薬組成物に通常使用される賦形剤に混入することができる、例えば、セルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ミクロクリスタリンセルロースなど）、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または他の媒体、動物または植物由来の脂肪を含む本体、パラフィン誘導体、グリコール、異なる湿潤剤、分散剤をまたは乳化剤、防腐剤。これらの組成物は、特に、適切な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水に必要に応じて溶解されるように設計された凍結乾燥物の形を用いることができる。

【0202】

本発明による化合物（単数もしくは複数）および／または医薬組成物（単数もしくは複数）は、前記本発明による式（Ｉ）または（Ｉ’）の少なくとも１種の化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤（単数もしくは複数）の同時または逐次投与に適しているように製剤化することができる。

【0203】

従って、本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物または、任意選択で、上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤（単数もしくは複数）との組み合わせの投与量を使用して耐性微生物により引き起こされる局所あるいは全身感染症の治療を可能にする。

【0204】

斯かる組み合わせの場合には、組み合わせた活性物質の用量は、同上の本発明による式（Ｉ）の前記化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤単独のどちらか一方と感受性のある微生物に起因して同上の感染症の治療に必要とする投与量の単一添加（simple addition）より少ないことが好ましい。

【0205】

結果は、少なくとも下記の有利な点を有する治療を与えることである：
－耐性のない微生物に対して非常に低用量での有効性、
－少なくとも１種の治療薬に耐性のある微生物に対する有効性、
－再発現象の制御、および／または
－耐性のある微生物選択の現象の制御。

【0206】

有利なことには、非常に低用量の投与を可能にする相乗作用の結果、毒性および／または副作用のリスクが著しく減少する（既知の抗生物質については当業者によく知られている）。

【0207】

そのため、本発明は、特に、以下を含むキットに関する：
－ 第一の治療的に活性な、先に規定した式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物およびその混合物を含有する、少なくとも１つの第一のコンテナ、および、
－ 特に、抗生物質療法において、同時、連続および別々の使用のための組み合わせ製品としての、抗生物質である第二の治療的活性物質を含有する、少なくとも１つの第二のコンテナ。

【0208】

本発明のキットは、使用説明書を含有することが好ましい。前記キットは、医療従事者が要求に応じて、同時投与のための、望ましい第１の治療物質の適切な投与量と望ましい抗生物質の混合物、もしくは少なくとも１種の前記第１の治療的に活性な物質の適切な投与量、続いて少なくとも１種の前記第２の治療的に活性な物質、すなわち、適切な抗生物質の適切な投与量、またはその逆を逐次および別個に投与するために、調製することを可能にする。しかしながら、同時使用のための混合物が投与の容易さのために好ましい。

【0209】

これにより、本発明はまた、細菌感染症を治療するかまたは予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の抗生物質と組み合わせた、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を含む本発明の組成物の治療的に有効量、または本発明のキットを投与することを含む方法に関する。

【0210】

これにより、本発明の組成物およびキットは、薬物として、特に抗生物質療法において有用である。本発明の組成物は、抗生物質として特に有用である。

【0211】

５．治療的適用
本発明の化合物、複合体、医薬組成物は、主に治療薬に対する耐性および高用量の使用から生じる治療薬の毒性を含む、一般の微生物因子に関連した問題に取り組むための簡単で効率的な手段である。

【0212】

式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物、ならびにその複合体は、カルバペネマーゼ酵素、具体的には、クラスＡ、Ｂおよび／またはＤのカルバペネマーゼの、好ましくはＮＤＭ－１タイプ、ＯＸＡ－４８タイプまたはＫＰＣ－タイプ酵素のの阻害剤として有効である。このように、それらは、好ましくは抗生物質の、増強剤として有用である。

【0213】

実際に、式（Ｉ）（および／または（Ｉ’））の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の抗生物質との組み合わせは、増強効果を与えることが有利である。すなわち「増強効果／作用」とは、本発明によれば、その活性化合物の少なくとも一方がもう一方の活性成分を活性であることを可能にする前述したような「自殺分子」としていずれかに作用しかつ／または生物学的（すなわち抗生物質）活性の観点で存在するもう一方の化合物の少なくとも１種の活性を、例えば相乗効果によって増加させることを意味する。

【0214】

これにより、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物もまた、薬物として、特に、抗生物質療法で有用である。これにより、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、本発明の組成物またはキットに関して以下に記載するように、抗生物質と組み合わせて特に使用される。斯かる場合では、抗生物質および／または組み合わせは、好ましくは、グラム陰性菌（例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ）から選択される細菌、好ましくは、β－ラクタマーゼの産生によりβ－ラクタムを含む１もしくは複数のクラスの抗生物質に対して薬剤耐性形態のグラム陰性菌に対して有効である。

【0215】

式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物およびそれを含む組成物はまた、抗生物質として使用され得る。この場合では、それは、好ましくは、グラム陰性菌（例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ）から選択される細菌、好ましくは、β－ラクタマーゼの産生によりβ－ラクタムを含む１もしくは複数のクラスの抗生物質に対して薬剤耐性形態のグラム陰性菌に対して有効である。

【0216】

そのため、本発明による式（Ｉ）の前記化合物は、単独で、または互いに、もしくは少なくとも１つの既知の他の抗生物質と組み合わせて使用され得る。その誘導体も、それらが抗生物質活性を有する場合、使用され得る。

【0217】

特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物の形態で、薬物（抗生物質）として使用される。
本発明はさらに、薬剤、特に、抗生物質の増強剤または抗生物質、の製造のための式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関がある。

【0218】

本発明はまた、細菌感染症を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効用量の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、任意選択で、有効量の抗生物質と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

【0219】

式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物（単数もしくは複数）の治療的に有効な用量は、治療される症状の重症度と種類、個々の対象、投与経路および必要とする他の抗菌製品に依存して変動し得る。上記投与量は、例えば、ヒトまたは動物への経口経路で、１日１ｋｇにつき０．１ｍｇと１ｇの間、またはヒトまたは動物への筋肉内または静脈内経路で、１日１ｋｇにつき０．０５ｍｇと０．５ｇの間であることができる。また、上記既知の抗菌化合物の投与量は、治療される症状、個々の対象、投与経路および必要とする製品に依存して変動することができるが、一般に、開業医によって処方される、例えばフランスの医薬品集に記載されているようにヒト投与のための、典型的な投与量に従う。この投与量は、１患者につき１日１０ｇまでの範囲またはそれ以上であることもできる。しかし、一般式（Ｉ）の化合物と既知の抗菌化合物によって示される相乗作用の結果として、組み合わせの一部としての抗菌化合物の投与量は、標準用量と比較して減少させることができる。また、本発明の組み合わせは、外科用器具のための消毒剤として使用することができる。

【実施例】

【0220】

本発明は、様々な実施態様を説明する下記の実施例においてより明白になるが、それは、具体的な説明のためにだけに示され、いかなる形であっても本発明を限定するものとして構成させるべきではない。

【0221】

実施例１：合成
１．材料と方法
融点は、Buechi B-540装置上の毛細管において測定し、補正されてない。赤外スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIRスペクトロメータに記録した。プロトン（１Ｈ）および炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Brukerスペクトロメータ：Avance 300MHz（ＱＮＰ－１３Ｃ、３１Ｐ、１９Ｆ－プローブまたは１３Ｃデュアルプローブ）およびAvance 500MHz（ＢＢ０－ＡＴＭプローブまたはＢＢＩ－ＡＴＭプローブ）に記録した。炭素ＮＭＲ（１３Ｃ）スペクトルは、１２５または７５ＭＨｚにおいてＪＭＯＤまたはＤＥＰＴシーケンスを使用して得られた多重度を有する広帯域デカップリングモードを使用して記録した。ＮＭＲ実験は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）において実施し、化学シフト（δ）はＣＤＣｌ₃によって百万分の１部（ｐｐｍ）で報告される（１Ｈ：７．２６；１３Ｃ：７７．００）。プロトンスペクトル多重度に対して下記の略語を使用する：ｓ：一重線、ｂｓ：広い一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。質量スペクトルは、電気スプレー電離（ＥＳ）を使用したＬＣＴ（Micromass）機器あるいは高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）のための飛行時間型質量分析計（ＥＳＩ－ＭＳ）のいずれかから得た。元素分析は、カサロメータによる検出を備えたPerkin Elmer CHN 2400アナライザーで行った。薄層クロマトグラフィは、アルミニウムプレート上のシリカゲル６０ Ｆ２５４（Merck）で行い、UVP Mineralight UVLS-28ランプ（２５４ｎｍ）の下でエタノール中ニンヒドリンと燐モリブデン酸によって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、中圧（３００ｍｂａｒ）のMerckシリカゲル６０（４０～６３μｍ）でまたは標準設定を使用したCombiFlash装置（Serlabo Technologies）で行った。キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、Separations ModuleがダイオードアレイＵＶ検出器（２５４ｎｍ）およびDaicel CHIRACEL IAカラム（４．６^＊２５０ｎｍ、５ｍｍ）を備えたWaters 2695 Separations Moduleで行った。データは、次のよう報告されている：カラム温度、溶離剤、流量、保持時間。マイクロ波照射実験は、内部光ファイバまたはＩＲ温度制御付きのAnton Paar Monowave 300またはMonowave 50機器において実施した。

【0222】

すべての試薬は、特に明記しない限り商業的な供給業者から入手した。必要な場合、有機溶媒は、日常的に乾燥しかつ／または使用前に蒸留し、商業的なＤＭＦを窒素下にモレキュラーシーブで保存した（無水ＤＭＦは、Sure/Seak（商標）ボトルでSigma-Aldrichから、またはAcroSeal（商標）ボトルでAcrosから購入した。有機抽出液は、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥した。

【0223】

２．一般手順
一般手順Ａ：イミンの形成
イミンが市販のものでない場合、以下のプロトコールを使用して、それを合成してもよい。アルデヒド（１．０当量）、アニリン（１．０当量）およびシリカ（１．０当量）を丸底フラスコに連続して添加し、続いてエタノール（０．７Ｍ）を添加する。次いでこの混合物を５～１０分間（ＴＬＣによってモニタする）超音波ユニットに配置し、濾過してシリカを除去する。減圧下で濃縮した後、上記粗イミンを無水エタノール中で再結晶させる。

【0224】

一般手順：３－イミダゾリンの形成
イミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イナミド（０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＳｉＯ₂（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マイクロ波封管内に連続して添加し、そして、アルゴン下に配置した後、ＴＨＦ（１８２μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液中の２．２Ｍのｔ－ＢｕＯＬｉを添加し、続くいて、超乾燥ＤＭＦ（０．３Ｍ）を添加する。封管を、１００℃にて１時間マイクロ波装置内に置く。その原料を、溶出液として石油エーテル中の酢酸エチルの混合物を使用した、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

【0225】

以下のイミダゾリンを、上記の一般手順を用いることで得た（収率をパーセンテージとして大括弧内に示す）。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0226】

３．本発明による３－イミダゾリンの分析データ
化合物１（３９％）

【化29】

【0227】

化合物２（５４％）

【化30】

【0228】

化合物３（３６％）

【化31】

【0229】

化合物４（３３％）

【化32】

【0230】

化合物５（４０％）

【化33】

【0231】

化合物６（１３％）

【化34】

【0232】

化合物７（１９％）

【化35】

【0233】

化合物８（５％）

【化36】

【0234】

化合物９（３０％）

【化37】

【0235】

化合物１０（５４％）

【化38】

【0236】

化合物１１（５％）

【化39】

【0237】

化合物１２（３０％）

【化40】

【0238】

化合物１３（２４％）

【化41】

【0239】

化合物１４（２０％）

【化42】

【0240】

化合物１５（５２％）

【化43】

【0241】

化合物１６（５４％）

【化44】

【0242】

化合物１７（５７％）

【化45】

【0243】

化合物１８（５０％）

【化46】

【0244】

化合物１９（３１％）

【化47】

【0245】

化合物２０（５４％）

【化48】

【0246】

化合物２１（４１％）

【化49】

【0247】

化合物２２（４２％）

【化50】

【0248】

化合物２３（６％）

【化51】

【0249】

化合物２４（２０％）

【化52】

【0250】

化合物２５（２６％）

【化53】

【0251】

化合物２６（２９％）

【化54】

【0252】

化合物２７（２２％）

【化55】

【0253】

化合物２８（２２％）

【化56】

【0254】

化合物２９（１８％）

【化57】

【0255】

化合物３０（９％）

【化58】

【0256】

化合物３１（４０％）

【化59】

【0257】

実施例２：生物学的試験
これらの試験を、酵素の存在下、イミペネム単独と、次に所定の濃度における関係する３－イミダゾリンを伴ったイミペナムのＵＶ吸光度の傾斜の測定値を比較することによって実施した。これにより、イミペナムの加水分解を観察することが可能になった。傾斜値が低いほど、酵素阻害のパーセンテージはより高くなる。
本発明の化合物に対して得られたさまざまな生物学的試験結果を、表１にまとめる。

【0258】

表１：生物学的試験結果の概要

【表2】