7187023 オキサビシクロヘプタンプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-02

(45)【発行日】2022-12-12

(54)【発明の名称】オキサビシクロヘプタンプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/08 20060101AFI20221205BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/34 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20221205BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20221205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221205BHJP

   C07H 15/252 20060101ALI20221205BHJP

   C07K 5/06 20060101ALI20221205BHJP

【ＦＩ】

C07D493/08 A

A61K9/127

A61K9/14

A61K31/34

A61K31/4188

A61K31/496

A61K31/704

A61K45/00

A61K47/54

A61K47/55

A61P35/00

A61P43/00 121

C07H15/252 CSP

C07K5/06

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2018511344

(86)(22)【出願日】2016-05-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-06-14

(86)【国際出願番号】 US2016032123

(87)【国際公開番号】W WO2016186963

(87)【国際公開日】2016-11-24

【審査請求日】2019-04-24

【審判番号】

【審判請求日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】62/162,501

(32)【優先日】2015-05-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】510090726

【氏名又は名称】リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100103034

【弁理士】

【氏名又は名称】野河 信久

(74)【代理人】

【識別番号】100179062

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 正

(74)【代理人】

【識別番号】100199565

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 茂

(74)【代理人】

【識別番号】100153051

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100162570

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 早苗

(72)【発明者】

【氏名】コバック、ジョン・エス．

(72)【発明者】

【氏名】ボルクマン、ロバート

(72)【発明者】

【氏名】マルファト、アンソニー

【合議体】

【審判長】瀬良 聡機

【審判官】冨永 保

【審判官】齊藤 真由美

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１０－５１８０８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第０３／０４５８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１８０２７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第０１／６２２４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／１３２１７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／００５０８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／００５０８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１１－５２９８８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／１６８９４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１０／００２９６８３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０２０－１８０１３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】ＮＡＴＵＲＥ ＲＥＶＩＥＷＳ．ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ、（２００８）、Ｖｏｌ．７、ｐｐ．２５５－２７０

【文献】Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９１、１６（５）、ｐｐ．４４３－４５８

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C07D,A61K

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造：

【化1】

を有する、化合物またはその塩。

【請求項2】

前記化合物が、

【化2】

である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

前記化合物が、

【化3】

である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

前記化合物が、

【化4】

である、請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

前記化合物が、

【化5】

である、請求項３に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含み、経口的に投与される医薬組成物。

【請求項7】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含み、経口的に投与される医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

この出願は、２０１５年５月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／１６２，５０１号の優先権を主張し、その仮出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

この出願を通して、様々な公開文献が参照される。これらの文献の開示はその全体が、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

【発明の背景】

【0003】

ビタミンＡの代謝物であるレチノイドは、神経膠腫を含む様々な腫瘍に対する治療に関して研究されてきた（Ｙｕｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９６）。核内受容体コリプレッサー（Ｎ－ＣｏＲ）は、レチノイド受容体と密接に関連しており、リガンドが受容体に結合すると放出される（Ｂａｓｔｉｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。タンパク質ホスファターゼ－１およびタンパク質ホスファターゼ－２Ａ（ＰＰ２Ａ）の作用を妨げることによって、抗ホスファターゼは、Ｎ－ＣｏＲのリン酸化形態を増加させ、その後の細胞質への移行を促進する（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００２）。

【0004】

ホスファターゼ阻害剤であるカンタリジンは、ヒトの肝臓の癌（ヘパトーマ）および上部消化管の癌に対して抗腫瘍活性があるが、尿路に対して毒性がある（Ｗａｎｇ、１９８９）。カンタリジンは、タンパク質ホスファターゼ阻害剤として作用するので、この種の化学構造を有する化合物に対し、より一般的な関心が寄せられることとなった（Ｌｉ ａｎｄ Ｃａｓｉｄａ １９９２）。より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤、エンドタールとして市販）に肝毒性があることが先に見出されている（Ｇｒａｚｉａｎｉ ａｎｄ Ｃａｓｉｄａ、１９９７）。複数の研究を結びつけることにより、特定のカンタリジン同族体の作用は、タンパク質ホスファターゼ－２Ａに対して直接的である一方、タンパク質ホスファターゼ－１に対しては間接的であることが示される（Ｈｏｎｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、１９９３；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９９３）。

【0005】

この種の化合物の公知の同族体のうち、親化合物であるカンタリジンおよびそのビス（ノルメチル）誘導体であるノルカンタリジンのみが抗癌薬物としての用途が示されており、ノルカンタリジンのみが抗新生物剤として使用されている（Ｔｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７）。

【0006】

これらの成功にもかかわらず、この種の化合物で抗腫瘍活性または細胞毒性活性についてスクリーニングされたものはほとんどない。現在、上記の公知の物質よりも活性が高く、毒性が少なく、作用がより特異的なタンパク質ホスファターゼ阻害剤の開発が大いに必要とされている。特に、小児および成人の高度悪性神経膠腫などの疾患に対して必要とされている。

【0007】

びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ：Diffuse intrinsic pontine glioma）は、小児の脳幹における制御不能な癌であり、延命のために適用される処置は放射線以外になく、最善の手当を尽くしても生存期間は約１２カ月である。補助的な化学療法が多数試みられたが、顕著な転帰の改善は得られていない（Ｗａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１１；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１１）。米国では毎年約３００件が新たな症例として診断される。多形膠芽腫（ＧＢＭ：Glioblastoma multiforme）は、米国で年間約２０，０００人の成人で生じる侵襲性の脳癌であり、標準的治療（最初に外科手術、次いで放射線とテモゾロミドを６週間、次いで経口テモゾロミドを毎日）では、５０年間の実験的治療の試験にもかかわらず、平均生存期間が１年未満から約１８カ月延びるにすぎない（Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．２００９）。これらの神経膠腫に対する新たな処置方法が早急に必要とされている。

【0008】

癌の処置に使用される多くの化学療法剤は、深刻な毒性を示し、患者に望ましくない副作用を与え、安全に投与できる用量に制限すると効果が減少する。インビボで活性薬物に変換されるプロドラッグは、親薬物に比べて多くの利点、例えば、溶解度の増加、増強された安定性、向上したバイオアベイラビリティ、低減された副作用、特定の組織に対する薬物の良好な選択性および改善された侵入性を与えうる。プロドラッグの活性化には、加水分解活性化を含む様々な機構を介して、多数の酵素が関与してもよい（Ｙａｎｇ、Ｙ．ｅｔ ａｌ．２０１１）。プロドラッグの加水分解活性化に関与する酵素としては、カルボキシエステラーゼおよびアミダーゼが挙げられる。

【0009】

エンドタール（endothal）は、７－オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン－２，３－ジカルボン酸の一般名である。エンドタールは、ＰＰ２Ａ阻害剤であり、ＰＰ２Ａは、植物と動物の両方に存在し、タンパク質の脱リン酸化に関与する酵素である。エンドタールは、ハンミョウ類の多くの種で分泌される化合物のカンタリジンと構造的に類似している。エンドタールは、活性な枯葉剤として知られており、多くの農業環境で強力な接触性枯葉剤として使用されている。エンドタールは、収穫前乾燥剤および選択的発芽前除草剤として有効と考えられている。エンドタールは、限られた数のヒト癌細胞株に対してしか試験されていない（Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．１９９９）。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、構造：

【0011】

【化1】

【0012】

（ここで、
Ｘは、ＯＲ₁、ＮＲ₂Ｒ₃、ＯＨ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アリール、Ｏ－アルキルアリール、Ｏ－ヘテロアリール、

【0013】

【化2】

【0014】

であり、
ここで、Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0015】

【化3】

【0016】

であり、
Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0017】

【化4】

【0018】

であり、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－Ｂｕまたは－ＣＨ₂ＣＮであり、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0019】

【化5】

【0020】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0021】

【化6】

【0022】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0023】

【化7】

【0024】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＹがＯＲ₉であり、Ｒ₉がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Ｘは、

【0025】

【化8】

【0026】

であり、
Ｘが

【0027】

【化9】

【0028】

であり、Ｒ₁₇がＣＨ₃である場合、Ｘは、－Ｏ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂または－ＮＨ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂以外である）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【0029】

また本発明は、構造：

【0030】

【化10】

【0031】

（ここで、
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールである）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【0032】

また本発明は、構造：

【0033】

【化11】

【0034】

（ここで、
Ｘ’は、ＯＨ、Ｏ（アルキル（alkly））またはＮＲ₂₂Ｒ₂₃であり、
Ｒ₂₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ₂₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、一緒になって、Ｎ－メチルピペラジンを形成し；
Ｙ’は、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子(anti-cancer agent)Ａであり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Ａであり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、

【0035】

【化12】

【0036】

であり、
ここで、Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルである）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1A】（Ａ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５３の濃度対時間曲線。

【図1B】（Ｂ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。

【図1C】（Ｃ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５７の濃度対時間曲線。

【図1D】（Ｄ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。

【図2A】（Ａ）ＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均血漿および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図2B】（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図2C】雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後の１０５およびエンドタールの平均血漿および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図3A】（Ａ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶまたはＰＯ投与後の１１３の平均血漿、脳および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図3B】（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図3C】（Ｃ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均血漿および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図3D】（Ｄ）雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶまたはＰＯ投与後の１１３、１００およびエンドタールの平均血漿、脳および肝臓濃度－時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。

【図4A】（Ａ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、１００の濃度対時間曲線。

【図4B】（Ｂ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の脳における、１００の濃度対時間曲線。

【図4C】（Ｃ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、１００の濃度対時間曲線。

【図4D】（Ｄ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、エンドタールの濃度対時間曲線。

【図4E】（Ｅ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。

【図5】ＬＢ１５１、ＬＢ１００ＰＯＭおよびＬＢ－１００カルボネート（Cabronate）についての肝Ｓ９安定性試験の結果の概要。

【図6A】（Ａ）サル肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6B】（Ｂ）ヒト肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6C】（Ｃ）ラット肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6D】（Ｄ）サル肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6E】（Ｅ）ヒト肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6F】（Ｆ）ラット肝Ｓ９試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図6G】（Ｇ）サル肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図6H】（Ｈ）ヒト肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図6I】（Ｉ）ラット肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図6J】（Ｊ）サル肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図6K】（Ｋ）ヒト肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図6L】（Ｌ）ラット肝Ｓ９試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図7】ＬＢ１５１、ＬＢ１００ＰＯＭおよびＬＢ－１００カルボネートについての全血半減期試験の結果の概要。

【図8A】（Ａ）イヌ全血試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図8B】（Ｂ）ヒト全血試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図8C】（Ｃ）サル全血試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図8D】（Ｄ）ラット全血試験におけるエンドタールの形成を示すチャート。

【図8E】（Ｅ）イヌ全血試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図8F】（Ｆ）ヒト全血試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図8G】（Ｇ）サル全血試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図8H】（Ｈ）ラット全血試験におけるＬＢ－１００の形成を示すチャート。

【図9】ＬＢ１５１、ＬＢ１００ＰＯＭおよびＬＢ－１００カルボネートについてのＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過試験の結果の概要。

【発明の詳細な説明】

【0038】

本発明は、構造：

【0039】

【化13】

【0040】

（ここで、
Ｘは、ＯＲ₁、ＮＲ₂Ｒ₃、ＯＨ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アリール、Ｏ－アルキルアリール、Ｏ－ヘテロアリール、

【0041】

【化14】

【0042】

であり、
ここで、Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0043】

【化15】

【0044】

であり、
Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0045】

【化16】

【0046】

であり、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－Ｂｕまたは－ＣＨ₂ＣＮであり、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0047】

【化17】

【0048】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0049】

【化18】

【0050】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0051】

【化19】

【0052】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＹがＯＲ₉であり、Ｒ₉がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Ｘは、

【0053】

【化20】

【0054】

であり、
Ｘが

【0055】

【化21】

【0056】

であり、Ｒ₁₇がＣＨ₃である場合、Ｘは、－Ｏ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂または－ＮＨ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂以外である）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【0057】

いくつかの態様において、Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0058】

【化22】

【0059】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0060】

【化23】

【0061】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0062】

いくつかの態様（emodiment）において、
Ｘは、ＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、
ここで、Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0063】

【化24】

【0064】

であり、
Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0065】

【化25】

【0066】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0067】

いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アリール、Ｏ－アルキルアリール、Ｏ－ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0068】

【化26】

【0069】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0070】

【化27】

【0071】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0072】

いくつかの態様において、構造：

【0073】

【化28】

【0074】

（ここで、
それぞれｎ＝０～１９、ｍ＝０～８およびｏ＝０～６であり、
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0075】

【化29】

【0076】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0077】

【化30】

【0078】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する、化合物。

【0079】

いくつかの態様において、構造：

【0080】

【化31】

【0081】

（ここで、
それぞれｎ＝０～１９、ｍ＝０～８およびｎ＝０～６であり、
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【0082】

【化32】

【0083】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0084】

いくつかの態様において、構造：

【0085】

【化33】

【0086】

であり、
Ｙは、ＯＲ₉であり、
（ここで、Ｒ₉は、

【0087】

【化34】

【0088】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0089】

いくつかの態様において、構造：

【0090】

【化35】

【0091】

（ここで、
それぞれｎ＝０～１９、ｍ＝０～８およびｎ＝０～６であり、
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0092】

【化36】

【0093】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0094】

いくつかの態様において、構造：

【0095】

【化37】

【0096】

であり、
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
（ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0097】

【化38】

【0098】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0099】

いくつかの態様において、構造：

【0100】

【化39】

【0101】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0102】

【化40】

【0103】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0104】

【化41】

【0105】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する、化合物。

【0106】

いくつかの態様において、構造：

【0107】

【化42】

【0108】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【0109】

【化43】

【0110】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0111】

いくつかの態様において、構造：

【0112】

【化44】

【0113】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【0114】

【化45】

【0115】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0116】

いくつかの態様において、構造：

【0117】

【化46】

【0118】

（ここで、
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【0119】

【化47】

【0120】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0121】

いくつかの態様において、構造：

【0122】

【化48】

【0123】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0124】

【化49】

【0125】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0126】

いくつかの態様において、構造：

【0127】

【化50】

【0128】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0129】

【化51】

【0130】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0131】

いくつかの態様において、構造：

【0132】

【化52】

【0133】

（ここで、
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0134】

【化53】

【0135】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）
を有する、化合物。

【0136】

いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0137】

【化54】

【0138】

であり、
Ｒ₂は、Ｈであり、
Ｒ₃は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0139】

【化55】

【0140】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0141】

【化56】

【0142】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0143】

【化57】

【0144】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。

【0145】

いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ₁であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0146】

【化58】

【0147】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0148】

【化59】

【0149】

ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。

【0150】

いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ₁であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0151】

【化60】

【0152】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0153】

【化61】

【0154】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。

【0155】

いくつかの態様において、
Ｘは、ＮＲ₂Ｒ₃であり、
ここで、Ｒ₂は、Ｈであり、
Ｒ₃は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0156】

【化62】

【0157】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0158】

【化63】

【0159】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。

【0160】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、

【0161】

【化64】

【0162】

である、化合物。

【0163】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、

【0164】

【化65】

【0165】

である、化合物。

【0166】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、

【0167】

【化66】

【0168】

である、化合物。

【0169】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、

【0170】

【化67】

【0171】

である、化合物。

【0172】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0173】

【化68】

【0174】

である、化合物。

【0175】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0176】

【化69】

【0177】

である、化合物。

【0178】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0179】

【化70】

【0180】

である、化合物。

【0181】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【0182】

【化71】

【0183】

である、化合物。

【0184】

いくつかの態様において、
Ｒ₁およびＲ₉は、それぞれ独立して、

【0185】

【化72】

【0186】

である、化合物。

【0187】

いくつかの態様において、
Ｒ₁およびＲ₉は、それぞれ独立して、

【0188】

【化73】

【0189】

である、化合物。

【0190】

いくつかの態様において、
Ｒ₁およびＲ₉は、それぞれ独立して、

【0191】

【化74】

【0192】

である、化合物。

【0193】

いくつかの態様において、
Ｒ₁およびＲ₉は、それぞれ独立して、

【0194】

【化75】

【0195】

である、化合物。

【0196】

いくつかの態様において、
Ｒ₃およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、

【0197】

【化76】

【0198】

である、化合物。

【0199】

いくつかの態様において、
Ｒ₃およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、

【0200】

【化77】

【0201】

である、化合物。

【0202】

いくつかの態様において、
Ｒ₃およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、

【0203】

【化78】

【0204】

である、化合物。

【0205】

いくつかの態様において、
Ｒ₃およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、

【0206】

【化79】

【0207】

である、化合物。

【0208】

いくつかの態様において、構造：

【0209】

【化80】

【0210】

（ここで、
Ｒ₉は、

【0211】

【化81-1】

【0212】

【化81-2】

【0213】

である）
を有する、化合物。

【0214】

いくつかの態様において、構造：

【0215】

【化82】

【0216】

（ここで、
Ｒ₁₁は、

【0217】

【化83-1】

【0218】

【化83-2】

【0219】

である）
を有する、化合物。

【0220】

いくつかの態様において、構造：

【0221】

【化84】

【0222】

（ここで、
Ｒ₉は、

【0223】

【化85-1】

【0224】

【化85-2】

【0225】

である）
を有する、化合物。

【0226】

いくつかの態様において、構造：

【0227】

【化86】

【0228】

（ここで、
Ｒ₁₁は、

【0229】

【化87-1】

【0230】

【化87-2】

【0231】

である）
を有する、化合物。

【0232】

いくつかの態様において、構造：

【0233】

【化88】

【0234】

（ここで、
Ｒ₁₁は、

【0235】

【化89】

【0236】

である）
を有する、化合物。

【0237】

いくつかの態様において、構造：

【0238】

【化90】

【0239】

（ここで、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0240】

【化91】

【0241】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃

【0242】

【化92】

【0243】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0244】

いくつかの態様において、構造：

【0245】

【化93】

【0246】

（ここで、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅

【0247】

【化94】

【0248】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルアリールである）
を有する、化合物。

【0249】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、Ｈまたはアルキルである、化合物。

【0250】

いくつかの態様において、
Ｒ₉は、－Ｈ、
－ＣＨ₃
－ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、または
－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃
である、化合物。

【0251】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₈は、－Ｈまたは－ＣＨ₃であり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄である、化合物。

【0252】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₈は、－Ｈまたは－ＣＨ₃であり、
Ｒ₁₉は、－ＣＨ₂－Ｏ（ＣＯ）ＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）－Ｏ（ＣＯ）ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）－Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ₃である、化合物。

【0253】

いくつかの態様において、Ｒ₉は、

【0254】

【化95】

【0255】

である、化合物。

【0256】

また本発明は、構造：

【0257】

【化96】

【0258】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－Ｂｕまたは－ＣＨ₂ＣＮであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）
を有する、化合物。

【0259】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。

【0260】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり、
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、アルキルである、化合物。

【0261】

いくつかの態様において、
Ｒ₁₇は、メチルであり、
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、アルキルである、化合物。

【0262】

いくつかの態様において、構造：

【0263】

【化97】

【0264】

を有する、化合物またはその塩。

【0265】

いくつかの態様において、構造：

【0266】

【化98】

【0267】

を有する、化合物またはその塩。

【0268】

【化99】

【0269】

またはその化合物の塩。

【0270】

また本発明は、構造：

【0271】

【化100】

【0272】

（ここで、
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールである）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【0273】

いくつかの態様において、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、またはＣＨ₂（フェニル）である、上記化合物。

【0274】

いくつかの態様において、Ｒ₂₀とＲ₂₁は、両方ともＨである、上記化合物。

【0275】

いくつかの態様において、Ｒ₂₀とＲ₂₁は、両方ともメチルである、上記化合物。

【0276】

本発明は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0277】

本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0278】

本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも一つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0279】

いくつかの態様において、医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、医薬組成物。

【0280】

いくつかの態様において、化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または化合物および抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、医薬組成物。

【0281】

また本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、対象に、本発明の化合物を投与することを含み、ここで、化合物における１つまたは２つの結合が、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法を提供する。

【0282】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、構造

【0283】

【化101】

【0284】

（ここで、結合αおよび結合βの一方または両方が、対象におけるインビボ加水分解切断を受ける）
を有する。

【0285】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、構造

【0286】

【化102】

【0287】

（ここで、結合χ、δ、ε、およびφの１つ以上が、対象におけるインビボ加水分解切断を受ける）
を有する。

【0288】

上記方法のいくつかの態様において、対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う対象における疾患を処置するために有効である。

【0289】

上記方法のいくつかの態様において、疾患は、癌である。

【0290】

上記方法のいくつかの態様において、癌は乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。

【0291】

上記方法のいくつかの態様において、癌は、脳癌である。

【0292】

上記方法のいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。

【0293】

上記方法のいくつかの態様において、方法は、さらに対象に抗癌作用因子を投与することを含む。

【0294】

上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線または電離放射線から選択される。

【0295】

上記方法のいくつかの態様において、標的細胞は、癌細胞である。

【0296】

上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（promylocytic leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leuemia）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である。

【0297】

上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、脳癌細胞である。

【0298】

上記方法のいくつかの態様において、脳癌細胞は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である。

【0299】

上記方法のいくつかの態様において、標的細胞は、対象の脳にある。

【0300】

上記方法のいくつかの態様において、エンドタールは、対象の脳の標的細胞に送達される。

【0301】

上記方法のいくつかの態様において、結合αおよび／またはβの加水分解切断は、対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される。

【0302】

上記方法のいくつかの態様において、結合χ、δ、ε、およびφの加水分解切断は、対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される。

【0303】

また本発明は、構造：

【0304】

【化103】

【0305】

（ここで、
Ｘ’は、ＯＨ、Ｏ（アルキル（alkly））またはＮＲ₂₂Ｒ₂₃であり、
Ｒ₂₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ₂₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、一緒になって、Ｎ－メチルピペラジンを形成し；
Ｙ’は、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Ａであり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Ａであり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、

【0306】

【化104】

【0307】

であり、
ここで、Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルである）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステルを提供する。

【0308】

いくつかの態様において、構造：

【0309】

【化105】

【0310】

（ここで、
Ａは、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合している）
を有する、化合物。

【0311】

いくつかの態様において、構造：

【0312】

【化106】

【0313】

（ここで、
Ａは、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合している）
を有する、化合物。

【0314】

いくつかの態様において、構造：

【0315】

【化107】

【0316】

（ここで、
Ｑは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ₂₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ₂₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、一緒になって、Ｎ－メチルピペラジンを形成し、
Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、少なくとも１つのカルボン酸または第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸または第一級アミドのカルボニル炭素が、Ｑに直接的に共有結合している）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0317】

いくつかの態様において、構造：

【0318】

【化108】

【0319】

（ここで、
Ｒ₂₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ₂₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールであり、または
Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0320】

いくつかの態様において、構造：

【0321】

【化109】

【0322】

（ここで、
Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子のカルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している）
を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0323】

いくつかの態様において、Ａが、アデニン、エムトリシタビン、バプレオチド、トロキサシタビン、トリプトレリン、トリメトレキセート、グルクロネート、トリメトレキセート、チピファルニブ、チアゾフリン、チオグアニン、スクアラミンラクテート、ピリトレキシムイセチオネート、ペンテトレオチド、ペメトレキセド、ペルデシン、オキサリプラチン、ネララビン、ミトグアゾン、メチルアミノレブリネート、メトトレキセート、メルファラン、リュープロリド、ランレオチド、イダルビシン、ヒスタミン、ゴセレリン（goderelin）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲムシタビン、フルダラビン、エピルビシン、エフロルニチン、ドキソルビシン、デシタビン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、シタラビン、クロファラビン、クラドリビン、シレンギチド（cliengtide）、セトロレリクスアセテート、セトロレリクス、ブレオマイシン、アザシチジン、アミノレブリン酸、アミノグルテチミド（aminogluthethimide）、アミフォスチン、アバレリックス、アミフォスチン、アバレリックス、フェンテルミン、コルチコレリン、メチロシンまたはモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である、上記化合物。

【0324】

いくつかの態様において、Ａが、アバレリックス、アザシチジン、ブレオマイシン、ブロクスウリジン、カペシタビン、セトロレリクス、セトロレリクスアセテート、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エムトリシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトポシドホスフェート、フルダラビン、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン、ゴセレリンアセテート、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イロフルベン、ランレオチドアセテート、ランレオチド、リュープロリド、リュープロリドアセテート、ミトブロニトール、ミトラクトール、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ネララビン、パクリタキセル、パツピロン、ペントスタチン、プリカマイシン、プリチデプシン、ポルフィマー、ポルフィマーナトリウム、スクアラミンラクテート、ストレプトゾシン、タキソール、テムシロリムス、テザシタビン、テニポシド、チアゾフリン、トラベクテジン、トレオスルファン、トリプトレリン、トロキサシタビン、バルルビシンまたはゾスキダル三塩酸塩である、上記化合物。

【0325】

いくつかの態様において、Ａが、アシトレチン、アミノレブリン酸、ベキサロテン、カルボプラチン、セトロレリクスアセテート、クロラムブシル、シレンギチド、コルチコレリン、エフロルニチン、エキシスリンド、フマギリン、イリノテカン、メルファラン、メトトレキセート、メチロシン、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、フェニルブチレート、ポルフィマー、スリンダク、ベルテポルフィンまたはテモゾロミドである、上記化合物。

【0326】

いくつかの態様において、構造：

【0327】

【化110】

【0328】

を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0329】

いくつかの態様において、構造：

【0330】

【化111】

【0331】

を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。

【0332】

また本発明は、対象の癌細胞にエンドタールおよび抗癌作用因子をインビボ送達するための方法であって、対象に、本発明の化合物を投与することを含み、それにより、前記対象における癌細胞にエンドタールおよび抗癌作用因子を送達することを含む方法を提供する。

【0333】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、構造：

【0334】

【化112】

【0335】

を有し、ここで、結合ηが、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象における癌細胞にエンドタールおよび抗癌作用因子を送達する。

【0336】

上記方法のいくつかの態様において、Ａは、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の窒素が炭素γに直接的に共有結合しており、η結合の加水分解切断が、対象におけるアミダーゼにより促進される。

【0337】

上記方法のいくつかの態様において、Ａは、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、抗癌作用因子の酸素が炭素γに直接的に共有結合しており、ηの加水分解切断が、対象におけるカルボキシエステラーゼにより促進される。

【0338】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、構造：

【0339】

【化113】

【0340】

を有し、ここで、結合κおよびλが、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象における癌細胞にエンドタールおよび抗癌作用因子を送達する。

【0341】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、構造：

【0342】

【化114】

【0343】

を有し、ここで、結合κおよびλが、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象における癌細胞にエンドタールおよび抗癌作用因子を送達する。

【0344】

上記方法のいくつかの態様において、κ結合および／またはλ結合の加水分解切断が、対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される。

【0345】

上記方法のいくつかの態様において、対象の癌細胞へのエンドタールおよび抗癌作用因子の送達が、癌を患う対象における癌を処置するために有効である。

【0346】

上記方法のいくつかの態様において、癌は乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。

【0347】

上記方法のいくつかの態様において、癌は、脳癌である。

【0348】

上記方法のいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。

【0349】

上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である。

【0350】

上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、脳癌細胞である。

【0351】

上記方法のいくつかの態様において、脳癌細胞は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である。

【0352】

上記方法のいくつかの態様において、標的細胞は、対象の脳にある。

【0353】

上記方法のいくつかの態様において、エンドタールおよび抗癌作用因子が、対象の脳の癌細胞に送達される。

【0354】

上記方法のいくつかの態様において、化合物は、抗癌作用因子と共投与される。

【0355】

本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。

【0356】

本発明は、癌を患う対象において抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるための方法であって、本発明の化合物を、抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるために有効な量で対象に投与することを含む方法に関する。

【0357】

本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、
ａ）ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ある量の抗癌作用因子、
とを対象に周期的に投与することを含み、
ここで、一つに合わせたそれらの量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法に関する。

【0358】

本発明は、癌を患う対象を処置するための組み合わせの調製における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子の使用であって、ある量の化合物およびある量の抗癌作用因子を同時にまたは同期的に投与する、使用に関する。

【0359】

本発明は、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、アドオン治療として、または抗癌作用因子との同時的、同期的もしくは付随的な組み合わせにより、癌を患う対象の処置に使用するための医薬組成物に関する。

【0360】

いくつかの態様において、癌を患う対象の処置におけるアドオン治療としてまたは抗癌作用因子との組み合わせにより使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0361】

いくつかの態様において、癌を患う対象の処置のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子であって、化合物および抗癌作用因子を同時に、別個にまたは連続的に投与する、化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子。

【0362】

いくつかの態様において、癌を患う対象の処置において同時に、別個にまたは連続的に使用するための、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩とある量の抗癌作用因子とを含む製品。

【0363】

いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0364】

いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、抗癌作用因子との組み合わせでの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0365】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。

【0366】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、脳癌である。

【0367】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。

【0368】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物は、対象の血液脳関門を通過する。

【0369】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物および／または化合物の代謝物は、対象の血液脳関門を通過する。

【0370】

本発明は、ヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。

【0371】

本発明は、翻訳制御される腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）を過剰発現しているヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。

【0372】

上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、Ｎ－ＣｏＲを過剰発現していない。

【0373】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線または電離放射線から選択される。

【0374】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ－１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ－ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される。

【0375】

上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、対象はヒトである。

【0376】

上記方法、使用、医薬組成物、化合物または生成物のいずれかのいくつかの態様において、癌は、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌、喉頭癌、脳癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌腫、前立腺癌腫、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌または肝細胞癌のいずれか１つである。

【0377】

一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物。一態様において、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【0378】

方法の一態様において、本発明の化合物は、対象におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の脳におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の血液脳関門を通過する。

【0379】

いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００のエステル誘導体であり、化合物１００のプロドラッグとして作用する。

【0380】

いくつかの態様において、本発明の化合物は、１００のエステル誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによって１００に変換可能なプロドラッグとして作用する。

【0381】

いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、エンドタールのプロドラッグとして作用する。

【0382】

いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによってエンドタールに変換可能なプロドラッグとして役立つ。

【0383】

いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血液脳関門を通過し、エンドタールを脳へ送達させるプロドラッグとして役立つ。

【0384】

エンドタールのプロドラッグの投与は、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよい。

【0385】

エンドタールの代謝プロファイルは、エンドタールのプロドラッグの投与が、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよいというものである。

【0386】

いくつかの態様において、化合物がインビボで化合物１００にまず変換され、次いでインビボでエンドタールに変換される、方法。

【0387】

本明細書に開示の化合物は、エンドタールのプロドラッグとして作用し、１つまたは２つの酸基をアミドまたはエステル部分でマスキングすることによって代謝が変化している。プロドラッグの設計により、毒性が低減され、対象におけるエンドタールの全身曝露が増加する。

【0388】

送達方法のいくつかの態様において、化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【0389】

本明細書で使用する場合、疾患に関連する「症状」は、疾患に関連する任意の臨床上または実験室上の徴候を含み、対象が知覚または確認可能なものに限定されない。

【0390】

本明細書で使用する場合、「疾患の処置」、「損傷の処置」、または、例えばある疾患を「処置すること」は、疾患もしくは損傷またはその疾患もしくは損傷に関連する症状もしくは状態の、阻害、逆行または停滞を包含する。

【0391】

本明細書で使用する場合、疾患の「阻害」は、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または軽減することを包含する。

【0392】

本明細書で使用する場合、「Ｎ－ＣｏＲを過剰発現していること」は、試験された組織の細胞内で発現された核内受容体コリプレッサー（Ｎ－ＣｏＲ）のレベルが、同様の条件で同じ種類の組織の標準的正常細胞を測定したレベルと比較して、上昇していることを意味する。本発明の核内受容体コリプレッサー（Ｎ－ＣｏＲ）は、ＤＮＡ－結合甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）（米国特許第６，９４９，６２４号、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．）のリガンド結合ドメインに結合する任意の分子であってよい。Ｎ－ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の例としては、多形膠芽腫、乳癌（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００５）、結腸直腸癌（Ｇｉａｎｎｉｎｉ ａｎｄ Ｃａｖａｌｌｉｎｉ ２００５）、小細胞肺癌（Ｗａｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２００４）または卵巣癌（Ｈａｖｒｉｌｅｓｋｙ ｅｔ ａｌ．２００１）が挙げられる。

【0393】

本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸部分」または「ＡＡ」は、その塩形態、エステル誘導体、保護されたアミン誘導体および／またはその異性体形態を含む任意の天然または非天然アミノ酸を指す。アミノ酸には、非限定的な例として、以下が含まれる：アグマチン、アラニンβ－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルβ－アラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン。アミノ酸は、ＬまたはＤアミノ酸であってよい。アミノ酸は、酸を介して接続されてエステルリンカーを形成してもよく、またはアミンを介して接続されて第二級アミンリンカーを形成してもよい。

【0394】

本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸部分」は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、－（ＣＨ₂）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－（ＣＨ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ₂）₅Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、プロピル、ブチル、－（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）ＮＨ₂、－（ＣＨ₂）ＳＨ、－（ＣＨ₂ＣＨ₂）ＳＨ、－（ＣＨ₂）ＳＣＨ₃、－（ＣＨ₂ＣＨ₂）ＳＣＨ₃、－（ＣＨ₂ＣＨ₂）ＯＨ、－（ＣＨ₂）ＯＨ、－（ＣＨ₂）－インドール、－（ＣＨ₂）－チオフェン、－（ＣＨ₂）－イミダゾール、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（ＳＨ）（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂（４－メトキシフェニル）または－（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂を指す。

【0395】

本明細書で使用する場合、「アルキル」は、分枝と直鎖の両方の特定された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。したがって、「Ｃ₁～Ｃ_nアルキル」などのＣ₁～Ｃ_nは、直鎖状または分枝の配置の１、２．．．．ｎ－１またはｎ個の炭素原子を有する基を包含すると定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどが挙げられる。一態様は、Ｃ₁～Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂～Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₃～Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄～Ｃ₂₀アルキルなどであってもよい。一態様は、Ｃ₁～Ｃ₃₀アルキル、Ｃ₂～Ｃ₃₀アルキル、Ｃ₃～Ｃ₃₀アルキル、Ｃ₄～Ｃ₃₀アルキルなどであってもよい。「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合している上記のアルキル基を表す。

【0396】

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の非芳香族炭化水素ラジカルを指し、非芳香族炭素－炭素二重結合が最大限可能な数まで存在してもよい。したがって、Ｃ₂～Ｃ_nアルケニルは、１、２．．．．ｎ－１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有し、例えばＣ₆アルケニルの場合は、それぞれ最大３個の炭素原子－炭素原子を有する、アルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖状または分枝部分または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換されたアルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ₂～Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₃～Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃～Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₃₀アルケニルまたはＣ₃～Ｃ₃₀アルケニルであってもよい。

【0397】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、非芳香族炭素－炭素三重結合が最大限可能な数まで存在してもよい直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ₂～Ｃ_nアルキニルは、１、２．．．．ｎ－１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル」は、２もしくは３個の炭素原子と１つの炭素原子－炭素原子三重結合、または４もしくは５個の炭素原子と最大２つの炭素原子－炭素原子三重結合、または６個の炭素原子と最大３つの炭素原子－炭素原子三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上述したように、アルキニル基の直鎖状または分枝部分は、三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ₂～Ｃ_nアルキニルであってもよい。一態様は、Ｃ₂～Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂～Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₂～Ｃ₃₀アルキニル、またはＣ₃～Ｃ₃₀アルキニルであってもよい。

【0398】

本明細書で使用する場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、各環が最大で１０個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香環である炭素環を意味することを意図している。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香環である場合、結合は芳香環を介すると理解される。本発明に包含される置換されたアリールとしては、任意の適切な位置にアミン、置換されたアミン、アルキルアミン、ヒドロキシおよびアルキルヒドロキシを有する置換基が挙げられ、ここでアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は、上記で定義されるＣ₂～Ｃ_nアルキルである。置換されたアミンは、上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）またはアリール基で置換されていてもよい。

【0399】

アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、他に特に明記がない限り、無置換であっても無置換であってもよい。例えば、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニルなどから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0400】

本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１つ以上の水素原子を、本明細書に記載の水素以外の基で可能な程度まで置き換えることによってさらに置換されていてもよい。これらの基としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが挙げられる。

【0401】

本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、所与の構造が、上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアリール基でありうる置換基を有することを意味する。この用語は、指定された置換基による複数回の置換を含むと認められる。複数の置換部分が開示されているまたは請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されたまたは特許請求の範囲に記載された置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0402】

置換基の例としては、上記に記載した官能基、およびハロゲン（つまり、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ；アリールオキシ基、例えばフェノキシ；アリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシ（フェニルメトキシ）およびｐ－トリフルオロメチルベンジルオキシ（４－トリフルオロメチルフェニルメトキシ）；ヘテロアリールオキシ基；スルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルおよびｐ－トルエンスルホニル；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；スルファニル基、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニルおよびプロピルスルファニル；シアノ；アミノ基、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノ；ならびにカルボキシルが挙げられる。複数の置換部分が開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されているまたは請求の範囲に記載されている置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0403】

本発明の化合物において、置換基は、他に具体的に定義されていない限り、置換されていてもよく無置換であってもよい。

【0404】

本発明の化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環式、二環式、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、１つ以上の水素原子が代替的に水素以外の基に置き換わることによってさらに置換されていてもよい。これらは、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノまたカルバモイルを包含する。

【0405】

本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から、当技術分野で公知の技術ならびに下記に記載の方法により速やかに合成できる化合物が得られるように、当業者が選択できると理解される。置換基がそれ自体、１より多くの置換基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上または異なる炭素上にあってもよいと理解される。

【0406】

本明細書で使用する場合、「化合物」は、タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸を含まない小分子である。

【0407】

本明細書で使用する場合、「単離された」化合物は、積極的な単離操作により粗反応混合物または天然源から単離された化合物である。単離操作には、混合物または天然源の他の成分から化合物を分離することが必要であり、いくらかの不純物、未知の複製生物、および残る可能性がある残余量の他の成分を伴う。精製は、単離の積極的操作の一例である。

【0408】

「対象に投与すること」または「（ヒト）患者に投与すること」は、医薬、薬物、または療法を、緩和のため、治癒のため、または病態、例えば病理学的状態に関連する症状の軽減のために、対象／患者に与えること、施すこと、または適用することを意味する。投与は、周期的投与であってもよい。本明細書で使用する場合、「周期的投与」は、一定の期間で分けられた繰り返し／反復的投与を意味する。投与の間の時間は、好ましくは、始終一定である。周期的投与としては、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週に２回、週に３回、週に４回などが挙げられる。

【0409】

本明細書で使用する場合、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知の任意の様々な方法または送達システムを使用して実施してもよい。投与は、例えば、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経口腔的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣内に、眼内に、局所送達で、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、大脳室内もしくは脳室内に（intraventicularly）、腫瘍内に、大脳実質内にもしくは脳実質内に実施することができる。

【0410】

本明細書で使用する場合、「組み合わせ」は、同時または同期投与のいずれかにより治療で使用される試薬の取り合せを意味する。同時投与は、化合物と抗癌作用因子との混合物（純粋混合物、懸濁液、乳化液、または他の物理的組み合わせのいずれでもよい）の投与を指す。組み合わせは、混合物であってもよく、投与直前に組み合わせられる別個の容器（container）であってもよい。付随的投与は、各々単独の場合の活性と比較して相乗的活性が観察されるほど十分に近い時間で別々に投与されることを指す。

【0411】

本明細書で使用する場合、「付随的投与」または「付随的に」投与することは、所要の２つの薬剤の投与が、各薬剤の個々の治療的効果をオーバーラップさせるために十分に時間的に近接して投与されることを意味する。

【0412】

本明細書で使用する場合、「アドオン」または「アドオン治療」は、治療に使用する試薬の取り合せであって、この場合に対象は、１つまたは複数の試薬からなる第１の処置レジメンが開始された後、異なる１つまたは複数の試薬からなる第２の処置レジメンが第１の処置レジメンに追加して開始され、したがって、治療に使用される試薬の全てが一度に同時には開始されない、治療を受ける。

【0413】

通常使用されるいくつかの医薬担体を利用する以下の送達システムが使用されてよいが、これらは本発明に従って投与される組成物について構想される多くの可能な送達システムの単なる例示にすぎない。

【0414】

注射可能な薬物送達システムとしては、例えば、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェアおよび高分子注射液が挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、可溶性改変剤（例えばエタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）ならびにポリマー（例えばポリカプリラクトンおよびＰＬＧＡのポリマー）が含まれていてもよい。

【0415】

他の注射可能な薬物送達システムとしては、溶液、懸濁液、ゲルが挙げられる。経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。

【0416】

埋め込み可能システムとしては、ロッドおよびディスクが挙げられ、これらのシステムには賦形剤、例えばＰＬＧＡおよびポリカプリラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）が含まれていてもよい。

【0417】

経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられる。これらのシステムには、賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。

【0418】

経粘膜送達システムとしては、パッチ、錠剤、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリームが挙げられ、これらのシステムには、例えば、賦形剤、例えば溶解剤およびエンハンサー（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）、ならびに他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ならびに親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸）が含まれていてもよい。

【0419】

皮膚送達システムとしては、例えば、水性および非水性のゲル、クリーム、複数のエマルジョン、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性および非水性の溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素基剤およびパウダーが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、溶解剤、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）および親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル、およびポリビニルピロリドン）が含まれていてもよい。一態様において、医薬的に許容される担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。

【0420】

復元可能な送達システムのための溶液、懸濁液、および粉末には、ビヒクル、例えば懸濁化剤（例えば、ゴム、ザンタン（zanthans）、セルロース系物質、および糖類）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、溶解剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎｓ、Ｔｗｅｅｎｓ、およびセチルピリジン）、保存剤、および酸化防止剤（例えば、パラベン、ビタミンＥおよびＣ、ならびにアスコルビン酸）、固結防止剤、被覆剤およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が含まれていてもよい。

【0421】

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物に対して不適当な有害副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）を与えることなく、合理的な利益／リスク比に見合った、適切に使用することができる担体または賦形剤を指す。それらは、対象に直接化合物を送達するための、医薬的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルであってもよい。

【0422】

本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用する場合、「塩」は、化合物の酸性または塩基性塩を調製するような改変されたその化合物の塩である。感染または疾患を処置するために使用される化合物の塩において、塩は医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、塩基性残基、例えばアミン、の無機もしくは有機酸塩；酸性残基、例えばフェノール、のアルカリまたは有機性塩類が挙げられる。塩は、有機酸を使用して作られるものでも無機酸を使用して作られるものでもよい。そのような酸の塩としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウム塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、これらに関連して、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチューで調製することができ、または個別に本発明の精製された化合物の遊離の塩基または遊離の酸形態を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と反応させて、形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩類としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９参照）。

【0423】

本明細書で使用する場合、ミリグラムで規定される薬剤の「量」または「用量」は、医薬品の形態にかかわらず、医薬品に存在する薬剤のミリグラムを指す。

【0424】

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」は、本発明の様式に従って使用した場合に、有害な副作用（例えば、毒性、炎症、またはアレルギー反応）を生じさせることなく所望の治療的効果を生じさせるために十分な、合理的な利益／リスク比に見合った成分の量を指す。特定の有効量は、処置される特別の条件、患者の健康状態、処置される哺乳動物の種類、処置期間、併用される治療（もしあれば）の性質、採用する特定の処方、および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変動する。

【0425】

本明細書に示される範囲は、範囲内の全ての整数および０．１単位、ならびにその部分範囲を包含すると理解される。例えば、７７～９０％の範囲は、７７、７８、７９、８０および８１％などの開示である。

【0426】

本明細書で使用する場合、「約」は、示される数に関して、示される値の＋１％から－１％の範囲を含む。それゆえ、例として、約１００ｍｇ／ｋｇは、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、１００、１００．１、１００．２、１００．３、１００．４、１００．５、１００．６、１００．７、１００．８、１００．９および１０１ｍｇ／ｋｇを包含する。したがって、約１００ｍｇ／ｋｇは、一態様において、１００ｍｇ／ｋｇを包含する。

【0427】

パラメータの範囲が示されている場合、範囲内の全ての整数、およびその１０分の１も本発明により提供されていると理解される。例えば「０．２～５ｍｇ／ｋｇ／日」は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日などで、最大５．０ｍｇ／ｋｇ／日の開示である。

【0428】

本明細書に開示されている各態様は、他の開示された態様にそれぞれ適用されうることを目的とする。したがって、本明細書に開示された様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。

【0429】

本発明は、以下の実験的詳細を参照することによって一層よく理解されるが、当業者であれば、詳述された特定の実験が、後に続く特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の、単なる例示にすぎないことを容易に認識するであろう。

【0430】

［実施例］
実験の詳細
略語
ＡＣＮ－アセトニトリル；ＡＵＣ_last－時間０から最終定量濃度までの濃度－時間曲線下面積；ＡＵＣ_INF－時間０から無限時間までの濃度－時間曲線下面積；ＢＱＬ－定量限界未満；ＣＬ－クリアランス；Ｃ_max－最大血漿濃度；ｈｒまたはＨｒ－時間；ＩＶ－静脈内；ｋｇ－キログラム；Ｌ－リットル；ＬＣ－液体クロマトグラフィー；ＬＬＯＱ－定量下限；ＭｅＯＨ－メタノール；ｍｇ－ミリグラム；ＭＳ－質量分析；ＮＨ₄ＯＡｃ－酢酸アンモニウム；ＰＫ－薬物動態 ＰＯ－経口；ＳＤ標準偏差；ｔ_1/2－終末半減期；Ｔ_max－最大血漿濃度に達するまでの時間；Ｖ_ss－定常状態での分布容積
材料および方法
プロドラッグの調製のための代表的な方法：

【0431】

【化115】

【0432】

エキソ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）とトルエン中の適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を７０～７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルと共に加熱しながら粉砕し、ろ過して、固体を得る。アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ－メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物をカラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。

【0433】

【化116】

【0434】

エキソ－３，６－エポキシ－１，２，３，６－テトラヒドロフタル酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）と適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を７０～７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルを用いて加熱しながら粉砕し、ろ過して、固体を得る。
アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）、次いでＮ－メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。

【0435】

【化117】

【0436】

酸と塩化メチレンとの混合物に、ＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）、次いで酸（１ｍｍｏｌ）および臭化アルキル（１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製し、純粋なプロドラッグを得る。

【0437】

【化118】

【0438】

酸と塩化メチレンとの混合物に、ＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）、次いで塩化アルキル（１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製し、純粋なプロドラッグを得る。

【0439】

【化119】

【0440】

酸と塩化メチレンとの混合物に、ＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）、次いで塩化アルキル（１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製し、純粋なプロドラッグを得る。

【0441】

【化120】

【0442】

酸と塩化メチレンとの混合物に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）、次いで塩化アルキル（１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ₂Ｏで希釈する。水性相を、ジクロロメタンで抽出（３×）する。次いで、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（３×）する。次いで、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製し、純粋なプロドラッグを得る。

【0443】

化合物１００は、構造：

【0444】

【化121】

【0445】

を有する。

【0446】

化合物１０５は、構造：

【0447】

【化122】

【0448】

を有する。

【0449】

化合物１１３は、構造：

【0450】

【化123】

【0451】

を有する。

【0452】

化合物１５１は、構造：

【0453】

【化124】

【0454】

を有する。

【0455】

化合物１５３は、構造：

【0456】

【化125】

【0457】

を有する。

【0458】

化合物１５７は、構造：

【0459】

【化126】

【0460】

を有する。

【0461】

例１．化合物１５３および１５７の薬物動態研究
１５３、１５７およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇで、および１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで、ｉｖおよびｐｏ経路でＳＤラットに投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を応用して、血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールを測定した。この報告では、ｉｖ投与後の血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールの濃度を示した。１５３と１５７のバイオアベイラビリティも計算した。化合物を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ₃溶液である）。

【0462】

合計で３０匹の雌ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：

【0463】

【表1】

【0464】

化合物１５３を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ₃溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬであった。１５３の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。化合物１５７を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ₃溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬであった。１５７の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。

【0465】

グループあたり１２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｉｖ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。

【0466】

血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－７０℃で保存した。

【0467】

グループあたり２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｐｏ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｐｏ投与から３０分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。

【0468】

化合物１５３についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、２０μＬのＩＳ－Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。

【0469】

アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、２００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ－Ｄを添加し、混合した。６００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、４００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を復元した後、３分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。

【0470】

化合物１５７についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、３０μＬのＩＳ－Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。

【0471】

アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を含んだプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、１００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ－Ｄを添加し、混合した。５００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を再構成した後、３分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。

【0472】

エンドタールについての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で完全に解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を２．０ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。５０μＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エチルを、各試料に加えた。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を１５０μＬのＩＳ－Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳組織試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。１５０μＬの各ホモジネートを、新たなエッペンドルフチューブに移し、１５０μＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エーテルを各ホモジネート試料に添加した。試料混合物を撹拌し、１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離した。６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を２００μＬのＩＳ－Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

【0473】

化合物１５３についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５３の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２．００、４．００、１０．０、５０．０、１００、５００、９００および１０００ｎｇ／ｍＬであった。

【0474】

２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５３を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：１．００、２．００、５．００、２５．０、５０．０、２５０、４５０および５００ｎｇ／ｇ）。

【0475】

化合物１５７についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５７の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬであった。

【0476】

２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５７を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬ）。

【0477】

エンドタールについての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬのエンドタールの標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｍＬであった。

【0478】

２）肝臓組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓組織試料におけるエンドタールを定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｇ）。

【0479】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った。ＨＰＬＣシステム：島津製作所ＵＦＬＣ ２０－ＡＤ ＸＲ；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＩ－５０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；データシステム：Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳバージョン７．２。

【0480】

１）化合物１５３についてのクロマトグラフィーの条件

【0481】

【表2】

【0482】

２）化合物１５３についての質量分析条件

【0483】

【表3】

【0484】

１）化合物１５７についてのクロマトグラフィーの条件

【0485】

【表4】

【0486】

２）化合物１５７についての質量分析条件

【0487】

【表5】

【0488】

１）エンドタールについてのクロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した。

【0489】

【表6】

【0490】

２）エンドタールについての質量分析条件

【0491】

【表7】

【0492】

定量
１５３、１５７およびエンドタールについて、外部標準法により定量を達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ²）を使用して計算した。

【0493】

薬物動態解釈
薬物動態パラメータは、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（バージョン７．２）を使用し、薬物吸収および分布の非コンパートメントモデルを仮定して評価した。

【0494】

－ ＡＵＣ_0-t（ＡＵＣ_last）は、線形台形則により計算した時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度－時間曲線下面積である。

【0495】

－ ＡＵＣ_0-∞（ＡＵＣ_INF）は、消失速度定数に基づき外挿した最終濃度を用いた血漿濃度－時間曲線下面積である。

【0496】

結果
ラット血漿における１５３の検量線は、試験全体にわたって２．００～１０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２５２ｘ＋０．０１２７およびＲ²＝０．９９５７である。

【0497】

試験組織における１００の検量線は、試験全体にわたって１．００～５００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２３３ｘ＋０．０２１３およびＲ²＝０．９９３９である。

【0498】

ラット血漿における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０～２５０ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．３３３ｘ－０．０１３６およびＲ²＝０．９９８６である。

【0499】

試験組織における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０～２５０ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０４６７ｘ＋０．００３４およびＲ²＝０．９９８９である。

【0500】

ラット血漿におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０～４０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００１５５ｘ－０．００１６２およびＲ²＝０．９９８６である。

【0501】

ラットの肝臓組織におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０～４０００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００３４９ｘ＋０．０１７７およびＲ²＝０．９９７である。

【0502】

ＳＤラットへの１５３のｉｖおよびｐｏ単独投与後、１５３とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１～６．８および図１Ａ～１Ｂに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．９～６．１２に列挙する。

【0503】

１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃ_maxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。

【0504】

１５３をｉｖ投与した後の血漿における平均Ｃ_maxは、５５７ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃ_maxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣ_lastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ_1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。

【0505】

表６．５～６．８および図１Ｂに示されるように、エンドタールは、１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇでｉｖ単独投与した後の血漿および肝臓試料では検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。

【0506】

ＳＤラットへの１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後、１５７とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を上記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１３～６．２０および図１Ｃ～１Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．２１～６．２４に列挙する。１５７は、ＳＤラットに対して、１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃ_maxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。

【0507】

血漿における平均Ｃ_maxは、ＳＤラットに１５７を１．５ｍｇ／ｋｇでｉｖ投与した後で１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃｍａｘは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣ_lastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ_1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。

【0508】

表６．１７～６．２０および図１Ｄに示されるように、エンドタールは、１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。

【0509】

１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃ_maxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。血漿における平均Ｃ_maxは、１５３のｉｖ投与後、５５７ｎｇ／ｍｌであった。
肝臓および脳における平均Ｃ_maxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣ_lastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ_1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。

【0510】

エンドタールは、１５３の１．２５ｍｇ／ｋｇでの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。

【0511】

１５７は、ＳＤラットに対して１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃ_maxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。

【0512】

ＳＤラットに１．５ｍｇ／ｋｇで投与した１５７のｉｖ投与後の血漿における平均Ｃ_maxは、１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃ_maxは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣ_lastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ_1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。

【0513】

エンドタールは、１５７の１．５ｍｇ／ｋｇの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。

【0514】

表６．１：ＰＯ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0515】

【表8】

【0516】

表６．２：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度の分析データ（ｎｇ／ｍＬ）

【0517】

【表9】

【0518】

^*濃度は９．４２ｎｇ／ｍＬであり、これは通常でなく、計算には含めなかった。

【0519】

表６．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0520】

【表10】

【0521】

表６．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0522】

【表11】

【0523】

表６．５：１５３のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ

【0524】

【表12】

【0525】

表６．６：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ

【0526】

【表13】

【0527】

表６．７：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0528】

【表14】

【0529】

表６．８：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0530】

【表15】

【0531】

表６．９：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５３の主な薬物動態パラメータ

【0532】

【表16】

【0533】

表６．１０：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５３の主な薬物動態パラメータ

【0534】

【表17】

【0535】

表６．１１：１５３の単独ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ

【0536】

【表18】

【0537】

表６．１２：１５３の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ

【0538】

【表19】

【0539】

表６．１３：ｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0540】

【表20】

【0541】

表６．１４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0542】

【表21】

【0543】

表６．１５：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0544】

【表22】

【0545】

表６．１６：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0546】

【表23】

【0547】

表６．１７：１５７のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ

【0548】

【表24】

【0549】

表６．１８：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ

【0550】

【表25】

【0551】

表６．１９：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0552】

【表26】

【0553】

表６．２０：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0554】

【表27】

【0555】

表６．２１：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の主な薬物動態パラメータ

【0556】

【表28】

【0557】

表６．２２：ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５７の主な薬物動態パラメータ

【0558】

【表29】

【0559】

表６．２３：１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ

【0560】

【表30】

【0561】

表６．２４：１５７の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ

【0562】

【表31】

【0563】

例２．化合物１０５の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１０５を単独静脈内投与した後の血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１０５を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ₃含有生理食塩水に溶解した。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。

【0564】

使用した動物：

【0565】

【表32】

【0566】

１３匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。一匹のさらなる動物を、ブランクの肝臓および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓および血漿を、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。

【0567】

Ｉｎ－ｌｉｆｅ試験設計

【0568】

【表33】

【0569】

投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。動物は投与前に食事および水を自由に摂取できるようにした。

【0570】

動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ１５０μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内に遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃）。

【0571】

動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結させる。

【0572】

血漿および肝臓試料は、およそ－８０℃で分析まで保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ－ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。

【0573】

１０５についてのＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析の解析方法

【0574】

【表34】

【0575】

エンドタールについてのＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析の解析方法

【0576】

【表35】

【0577】

薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて決定した。

【0578】

「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿および肝臓ホモジネートにおいて１０５に対してＬＬＯＱ＝１０．００ｎｇ／ｍＬ、エンドタールに対して２０．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％～１２０％以内の濃度データは、通常の機器の変動の範囲内と考え、結果に含めた。

【0579】

終末ｔ _1/2 の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期の推定のための「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法で終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。

【0580】

臨床観察
ＩＶ投与後のラット血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの濃度－時間データおよび薬物動態パラメータを、表７．１～７．８に列挙し、図２Ａ～２Ｃに示した。

【0581】

表７．１：雄のＳＤラットでの１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均血漿濃度－時間データ

【0582】

【表36】

【0583】

血漿試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0584】

血漿試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0585】

ＢＬＱ：定量限界未満
表７．２：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均肝臓濃度－時間データ

【0586】

【表37】

【0587】

肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0588】

１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。

【0589】

肝臓ホモジネート試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0590】

肝臓ホモジネート試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0591】

ＢＬＱ：定量限界未満
表７．３：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の肝臓－血漿濃度比率

【0592】

【表38】

【0593】

表７．４：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度－時間データ

【0594】

【表39】

【0595】

血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0596】

血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0597】

ＢＬＱ：定量限界未満
表７．５：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度－時間データ

【0598】

【表40】

【0599】

肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0600】

１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。

【0601】

肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0602】

肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0603】

ＢＬＱ：定量限界未満
表７．６：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓－血漿濃度比率

【0604】

【表41】

【0605】

表７．７．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均薬物動態パラメータ

【0606】

【表42】

【0607】

表７．８．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ

【0608】

【表43】

【0609】

ＩＶ－１ｍｇ／ｋｇの１０５
雄のＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇで１０５をＩＶ投与後、ラット血漿における１０５の濃度は終末半減期（Ｔ_1/2）０．３０９時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣ_last）および時間０から無限時間までの（ＡＵＣ_INF）の曲線下面積は、それぞれ１５１１および１５２６ｈｒ^*ｎｇ／ｍＬであった。全身クリアランスＣＬおよび定常状態での分布容積Ｖ_ssは、それぞれ０．６５５Ｌ／ｈｒ／ｋｇおよび０．２１５Ｌ／ｋｇであった。

【0610】

肝臓におけるＣ_maxの平均値は、１０２９ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)の平均値は、１０１９ｎｇ／ｇ^*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は、６７．４であった。

【0611】

エンドタール
雄のＳＤラットへの１ｍｇ／ｋｇの１０５の静脈内投与後、ラット血漿におけるエンドタールの濃度は終末半減期（Ｔ_1/2）１０．１時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣ_last）および時間０から無限時間まで（ＡＵＣ_INF）の曲線下面積は、それぞれ３５５および６７３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣ_maxおよびＴ_maxの平均値はそれぞれ２２６ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。

【0612】

肝臓におけるＣ_maxの平均値は、４６９ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)およびＡＵＣ_(0-∞)の平均値は、それぞれ３１５２および４８９６ｎｇ／ｇ＊時間であった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は８８８であった。

【0613】

例３．化合物１１３の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１１３を静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）で単独投与した後の１１３、１００およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１１３を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ３含有生理食塩水に溶解させた。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。

【0614】

使用した動物：

【0615】

【表44】

【0616】

１５匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。ＰＯ投与グループは、動物を一晩絶食させてから投与し、食事は投与から４時間後に開始させた。一匹の余剰の動物を、ブランクの肝臓、脳および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓、脳および血漿は、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。

【0617】

Ｉｎ－ｌｉｆｅ試験設計

【0618】

【表45】

【0619】

投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。ＰＯは、経口胃管栄養により実施した。

【0620】

血液採取：動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ２００μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内で遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃の下）。

【0621】

肝臓採取：動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。

【0622】

脳の採取：動物の頭皮の中線に切り込みを入れ、皮膚を引っ込ませる。小さな骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳の上にある頭蓋骨を除去する。へらを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。脳組織を、分析直前に、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ｐＨ７．４）で２分間、ホモジネートする。血漿、脳および肝臓試料は、分析までおよそ－８０℃で保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ－ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。

【0623】

１１３についてのＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析の解析方法

【0624】

【表46】

【0625】

エンドタールについてのＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析の解析方法

【0626】

【表47】

【0627】

化合物１００についてのＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析の解析方法

【0628】

【表48】

【0629】

薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルによって決定した。

【0630】

「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいて１１３に対してＬＬＯＱ＝１．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいてエンドタールに対してＬＬＯＱ＝２０．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿において１００に対してＬＬＯＱ＝３．００ｎｇ／ｍＬ、ラット脳および肝臓ホモジネートにおいて１００に対して６．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％～１２０％以内の濃度データは、通常の機器分析の変動の範囲内と考え、結果に含めた。

【0631】

終末期ｔ _1/2 の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期推定についての「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法では終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。

【0632】

結果
異常な臨床症状は、ＩＶおよびＰＯ投与後に観察されなかった。

【0633】

ＩＶおよびＰＯ投与後のラット血漿、脳および肝臓における１１３、１００およびエンドタールの濃度－時間データおよび薬物動態パラメータを、表８．１～８．１９に列挙し、図３Ａ～３Ｄに示した。

【0634】

表８．１：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度－時間データ

【0635】

【表49】

【0636】

血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。

【0637】

血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0638】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．２：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度－時間データ

【0639】

【表50】

【0640】

血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。

【0641】

血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0642】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．３：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均肝臓濃度－時間データ

【0643】

【表51】

【0644】

肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0645】

１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。

【0646】

肝臓ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。

【0647】

肝臓ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0648】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．４：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の肝臓－血漿濃度比率

【0649】

【表52】

【0650】

表８．５：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均脳濃度－時間データ

【0651】

【表53】

【0652】

脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0653】

１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。

【0654】

脳ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。

【0655】

脳ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0656】

ＢＬＱ：定量限界未満。

【0657】

表８．６：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の脳－血漿濃度比率

【0658】

【表54】

【0659】

表８．７：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度－時間データ

【0660】

【表55】

【0661】

血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0662】

血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0663】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．８：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度－時間データ

【0664】

【表56】

【0665】

肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0666】

１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。

【0667】

肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0668】

肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0669】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．９：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓－血漿濃度比率

【0670】

【表57】

【0671】

表８．１０：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均脳濃度－時間データ

【0672】

【表58】

【0673】

脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0674】

１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。

【0675】

脳ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。

【0676】

脳ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0677】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１１：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの脳－血漿濃度比率

【0678】

【表59】

【0679】

表８．１２：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均血漿濃度－時間データ

【0680】

【表60】

【0681】

血漿試料中の１００のＬＬＯＱは、３．００ｎｇ／ｍＬである。

【0682】

血漿試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0683】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１３．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均肝臓濃度－時間データ

【0684】

【表61】

【0685】

肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ｐＨ７．４）でホモジネートする。

【0686】

１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。

【0687】

肝臓ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。

【0688】

肝臓ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0689】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１４．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の肝臓－血漿濃度比率

【0690】

【表62】

【0691】

表８．１５．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均脳濃度－時間データ

【0692】

【表63】

【0693】

脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。

【0694】

１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。

【0695】

脳ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。

【0696】

脳ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。

【0697】

ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１６：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の脳－血漿濃度比率

【0698】

【表64】

【0699】

表８．１７：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の平均薬物動態パラメータ

【0700】

【表65】

【0701】

表８．１８：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ

【0702】

【表66】

【0703】

表８．１９：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均薬物動態パラメータ

【0704】

【表67】

【0705】

ＩＶ－１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
雄のＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣ_lastは、１５５ｈｒ^*ｎｇ／ｍＬであった。

【0706】

肝臓におけるＣ_maxの平均値は、４６．２ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)の平均値は、２８．１ｎｇ／ｇ^*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は、１８．１であった。

【0707】

脳におけるＣ_maxの平均値は、９０．４ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)の平均値は、４７．５ｎｇ／ｇ^*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は、３０．６であった。

【0708】

ＰＯ－１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
１１３の１．４ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与後、ラット血漿のＣ_max値は１７．７ｎｇ／ｍＬであり、対応する平均Ｔ_max値は０．２５０時間であった。時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣ_lastは、１５．７ｈｒ^*ｎｇ／ｍＬであった。１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与および１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の、ＳＤラットにおけるこの化合物のバイオアベイラビリティは、１０．１％と推定された。

【0709】

エンドタール
雄ＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３の静脈内投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣ_lastは、７０．７ｈｒ^*ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣ_maxおよびＴ_maxの平均値はそれぞれ４３．１ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。

【0710】

肝臓におけるＣ_maxの平均値は、１０６６ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は１．００時間であった。ＡＵＣ_(0-last)およびＡＵＣ_(0-∞)の平均値は、それぞれ８０８６および８６７８ｎｇ／ｇ^*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は、１１４３８であった。

【0711】

化合物１００
血漿におけるＣ_maxおよびＴ_maxの平均値はそれぞれ５５４ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)およびＡＵＣ_(0-∞)の平均値は、それぞれ７０３ｎｇ／ｍＬ^*ｈｒおよび７０７ｎｇ／ｍＬ^*ｈｒであった。

【0712】

肝臓におけるＣ_maxの平均値は、１８９５ｎｇ／ｇであり、対応するＴ_max値は０．２５時間であった。ＡＵＣ_(0-last)およびＡＵＣ_(0-∞)の平均値は、それぞれ２８０４ｎｇ／ｇ^*ｈｒおよび２８３４ｎｇ／ｇ^*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ_(0-t)比率は、３９９であった。

【0713】

例４．化合物１５１の薬物動態研究
１５１の薬物動態研究をＳＤラットで実施した。この研究は、１．０（ｉｖ）および１０（経口）ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで構成した。血液試料を所定時間にラットから回収し、遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料中の試験物質を決定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。ＳＤラットへのｉｖおよび経口投与後の１５１の薬物動態パラメータを計算した。絶対的バイオアベイラビリティを評価した。

【0714】

試験設計
合計で５匹の雄ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：

【0715】

【表68】

【0716】

用量調製および用量投与
１５１（ＭＷ２８２．３４、純度９９．２％、ロット番号２０１１０５１２）を、投与当日に試験物質をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解させることにより調製した。試験物質の最終濃度は、ｉｖ投与では０．２ｍｇ／ｍＬであり、経口投与では１．０ｍｇ／ｍＬであった。試験物質溶液は、各動物についての直近の体重に基づいて投与した。

【0717】

試料採取
血液（およそ０．３ｍＬ）を、経口投与の０．２５、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後、ならびにｉｖ投与の５分、１５分、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後に、眼窩神経叢（ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）経由でヘパリンナトリウム含有チューブに採取した。試料を、１１，０００ｒｐｍの遠心分離設定で５分間、４℃で遠心分離し、血漿を分離した。得られた血漿試料は、分析まで、約－７０℃の温度で凍結して保存した。

【0718】

血漿試料の調製
凍結された血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、血漿の分取物（３０μＬ）を１．５ｍＬのコニカルポリプロピレンチューブに移した。各試料に、１６０μＬのアセトニトリルを加えた。次いで、試料を１分間、十分に撹拌して混合した。１１０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した後、上清の１５μＬ分取物を、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

【0719】

較正試料の調製
較正標準は、３０μＬの１５１の標準溶液を、３０μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。標準曲線における公称標準濃度は、１．００、３．００、１０．０、３０．０、１００、３００、１０００および３０００ｎｇ／ｍＬであった。

【0720】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った－ＨＰＬＣシステム：Ｇ１３１２Ｂ真空脱ガス装置、Ｇ１３２２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３１６Ｂカラムオーブン、およびＧ１３６７Ｄオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）からなるＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ機器；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＣＩインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６４６０三連四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；データシステム：ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）。

【0721】

クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した－分析カラム：Ｃ₈カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；移動相：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（７５：２５、ｖ／ｖ）；流量：０．８０ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ。

【0722】

質量分析条件
質量分析計はポジティブモードで操作した。イオン化は以下のパラメータを適用して実施した：ガス温度、３２５℃；気化器温度、３５０℃；ガスフロー、４Ｌ／分；ネブライザー、２０ｐｓｉ；キャピラリー電圧、４５００Ｖ；コロナ電流、４μＡ。１５１を、ＭＲＭ遷移ｍ／ｚ２８３ → ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２８３ → ｍ／ｚ２５１を同時に使用して検出した。ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２５１に対して最適化衝突エネルギー２５ｅＶおよび１０ｅＶをそれぞれ使用した。

【0723】

定量
定量は外部標準法によって達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ²）を使用して計算した。

【0724】

薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。

【0725】

－ ＡＵＣ_0-tは、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度－時間曲線下面積である。

【0726】

－ ＡＵＣ_0-∞は、外挿時間０から無限時間までの血漿濃度－時間曲線下面積である。

【0727】

－ Ｔ_1/2は、終末期（ｌｏｇ－線形）消失相と関連する消失半減期であり、時間対ｌｏｇ濃度の線形回帰式により見積もられる。

【0728】

－ ＣＬは、全身クリアランスである。

【0729】

－ Ｖ_ssは、定常状態での分布容積である。

【0730】

血漿試料についての検量線
ラット血漿におけるＬ１５１の検量線は、試験全体にわたって１．００～３０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形回帰式はｙ＝８８５．６４４８ｘ＋７９１．９６２２、ｒ²＝０．９９２７であり、ここでｙは１５１のピーク面積を表し、ｘは１５１の血漿濃度を表す。

【0731】

ＳＤラットにおける１５１の血漿濃度
ＳＤラットへ１５１をｉｖ（１．０ｍｇ／ｋｇ）および経口（１０ｍｇ／ｋｇ）投与した後、試験物質の血漿濃度を、上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。各試料採取時間での血漿濃度を、表９．１および９．２に列挙してある。

【0732】

薬物動態解釈
血漿中の１５１の主な薬物動態パラメータを、表９．３および９．４にまとめている。
ＳＤラット（ｎ＝３）への１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、１５１は迅速に吸収され、血漿ピーク濃度は投与後０．５時間であった。１５１の消失は早く、平均半減期は１．２６時間であった。１．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）のｉｖ投与後、１５１の消失半減期は０．８９時間であった。ラット血漿由来の１５１の平均クリアランスおよび定常状態の分布容積は、８５９ｍｌ／ｈ／ｋｇおよび７３６ｍｌ／ｋｇであった。曝露（ＡＵＣ_0-∞）に基づくと、１５１の絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、５４．６％であった。

【0733】

表９．１：１０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0734】

【表69】

【0735】

表９．２：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0736】

【表70】

【0737】

表９．３ １０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ

【0738】

【表71】

【0739】

表９．４：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ

【0740】

【表72】

【0741】

ＬＢ１５１血漿試料におけるＬＢ１００の濃度も測定し、薬物動態パラメータを計算した。ＬＢ１５１はＬＢ１００に変換した（表９．５～９．８参照）。

【0742】

表９．５：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【0743】

【表73】

【0744】

表９．６：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）

【0745】

【表74】

【0746】

表９．７：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００のＰＫパラメータ

【0747】

【表75】

【0748】

表９．８：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００のＰＫパラメータ

【0749】

【表76】

【0750】

例５．化合物１００の薬物動態研究
１００およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１００は、０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでＳＤラットにｉｖ経路で投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールを測定するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。この報告では、血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールの濃度を示した。

【0751】

試料採取
グループあたり１２匹の雌のＳＤラットに１００をｉｖで投与した。ラットを、投与前に一晩絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。
各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へ採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０℃で保存した。

【0752】

薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。ＡＵＣ_0-t（ＡＵＣ_last）は、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度－時間曲線下面積である。ＡＵＣ_0-∞（ＡＵＣ_INF）は、消失速度定数に基づいて外挿した最終濃度を用いた血漿濃度－時間曲線下面積である。

【0753】

ＳＤラットにおける試験物質の血漿、肝臓および脳組織濃度
ＳＤラットへの１００の単独ｉｖ投与後、１００とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表１０．１～１０．６および図４Ａ～４Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表１０．７～１０．８に列挙する。１００は、ＳＤラットへの０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでのｉｖ投与後、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できた。血漿中の平均Ｃ_maxは、１１１０～３６６４ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃ_maxは、それぞれ５８６～２５４８ｎｇ／ｋｇおよび１７．４～４３．５ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣ_lastは６９５．８～７３９９．６ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では７５８．６～９０８１．０ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では１０．８～１２５．５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ_1/2は、それぞれ０．３１～２．２０時間、０．７８～２．０１時間および１．６７～１．９３時間であった。

【0754】

表１０．４～１０．６および図４Ｄ～４Ｅに示されるように、エンドタールは、１００を０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であり、血漿および肝臓における濃度は１００の用量レベルに応じて増加したが、エンドタールは脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ５７７～１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９～２９６４ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ５４６～４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８～１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ６．２５～７．０６時間および４．５７～１０．１時間であった。

【0755】

単独ｉｖ投与後、血漿における１００の平均Ｃ_maxは、１１１０～３６６４ｎｇ／ｍｌであり、血漿におけるＴ_1/2は０．３１～２．２０時間であった。血漿におけるＡＵＣ_lastは６９５．８～７３９９．６ｎｇ^*ｈ／ｍｌであり、ＡＵＣは、１００の用量レベルに比例して増加した。単独ｉｖ投与後、１００は、肝臓と脳組織試料の両方で検出可能であった。肝臓試料における１００の濃度は、同じ試料採取時間点で脳試料における濃度よりも高かったが、肝臓および脳組織における１００はいずれもｉｖ投与後２４時間で定量限界未満であった。１００の単独ｉｖ投与後、エンドタールは血漿および肝臓組織で検出可能であり、長期間留まった。血漿および肝臓における平均Ｃ_maxは、それぞれ５７７～１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９～２９６４ｎｇ／ｍであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣ_lastは、それぞれ５４６～４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８～１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ_1/2は、それぞれ６．２５～７．０６時間および４．５７～１０．１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳の組織では検出されなかった。

【0756】

表１０．１：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ

【0757】

【表77】

【0758】

表１０．２ ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0759】

【表78】

【0760】

表１０．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0761】

【表79】

【0762】

表１０．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0763】

【表80】

【0764】

表１０．５：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0765】

【表81】

【0766】

表１０．６：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ

【0767】

【表82】

【0768】

表１０．７ ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の主な薬物動態パラメータ

【0769】

【表83】

【0770】

表１０．８ １００の単独ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ

【0771】

【表84】

【0772】

１００の血漿試料におけるエンドタールの濃度を測定し、薬物動態パラメータを計算した。ＬＢ１００はエンドタールに変換された。

【0773】

例６．化合物の投与
化合物１００、１０５、１１３、１５３および１５７は、ＰＰ２Ａ阻害剤である。本発明は、１００、１０５、１１３、１５３および１５７のアナログを提供する。これらのアナログは、インビトロでのヒト癌細胞ならびに非経口投与されたマウス内のヒト腫瘍細胞異種移植片における、ＰＰ２Ａの阻害剤である。これらの化合物は、マウスモデル系において癌細胞の成長を阻害する。１００、１０５、１１３、１５３および１５７のアナログをマウスに腹腔内投与し、ＰＰ２Ａ活性を肝臓および脳で測定する。１００、１０５、１１３、１５３および１５７のアナログは、肝臓および脳におけるＰＰ２Ａ活性を減少させる。

【0774】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の処置に有効である。

【0775】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。

【0776】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。

【0777】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0778】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0779】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0780】

例７．化合物と抗癌作用因子との組み合わせ投与
ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。

【0781】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。

【0782】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。

【0783】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。

【0784】

例８．エンドタールプロドラッグ
本明細書に含まれるデータで実証されるように、化合物１０５、１１３、１５３および１５７は、インビボでエンドタールに代謝される。本明細書に含まれる１０５、１１３、１５３および１５７のアナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。本明細書に含まれるエンドタール（edothal）二量体アナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。

【0785】

さらに、理論によって拘束されないが、本出願のプロドラッグは、対象の特定の細胞、つまり癌細胞へのエンドタールの標的送達を可能にすると考えられる。エンドタールの直接投与は、毒性のために望ましくない。プロドラッグは、吸収を改善し、活性化合物のバイオアベイラビリティの向上を導く。

【0786】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。

【0787】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における脳癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。

【0788】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象におけるびまん性内在性橋膠腫細胞または多形膠芽腫細胞にエンドタールを到達させるために有効である。

【0789】

ある量の本発明の化合物のいずれか１つを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、エンドタールに前記対象の血液脳関門を通過させるために有効である。

【0790】

例９．エンドタール／化学療法薬二重プロドラッグ
本明細書に含まれるデータで実証されるように、化合物１０５、１１３、１５３および１５７は、インビボでエンドタールに代謝される。本明細書に含まれる１０５、１１３、１５３および１５７のアナログも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタール／化学療法薬二重プロドラッグとして作用する。本明細書に含まれる二重プロドラッグも、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。ただし、エンドタールへの代謝は同時に、化学療法薬を放出する。

【0791】

さらに、理論によって拘束されないが、本出願の二重プロドラッグは、対象の特定の細胞、つまり癌細胞へのエンドタールおよび化学療法薬の標的送達を可能にすると考えられる。エンドタールおよび／または化学療法薬の直接投与は、毒性のために望ましくない。

【0792】

さらに、理論によって拘束されないが、本出願の二重プロドラッグは、対象の特定の細胞、つまり癌細胞への、エンドタールおよび化学療法薬の標的送達を可能にすると考えられる。さらに、二重プロドラッグは、２つの生物活性化合物が１つの薬物（新規構造）に組み合わされているという利点を有する。その構造単独で、独自の利点、例えば、改善された吸収によっていずれかの成分のバイオアベイラビリティの向上を導くという利点がある。さらに、エンドタールおよび／または化学療法薬の直接投与は、いずれかの固有の毒性のために望ましくない可能性がある。

【0793】

例１０．ＬＢ－１００ＰＯＭエステルおよびＬＢ－１００カルボネートの合成
ＬＢ－１００ＰＯＭエステル

【0794】

【化127】

【0795】

ＬＢ－１００（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。５分間撹拌した後、クロロメチルビバレート（１７８ｍｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で一晩撹拌する。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去する。残渣をヘキサンで滴定し、ろ過し、白色固体（１０３ｍｇ、収率６８％）を得る。¹H NMR (CDCl₃) 1.20 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.84 (d, 2H), 2.28-2.52 (m, 7H), 2.88 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.36-3.52 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.72 (d, 1H).
ＬＢ－１００カルボネート

【0796】

【化128】

【0797】

ＬＢ－１００（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（５４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加える。５分間撹拌した後、クロロメチルエチルカルボネート（２３２ｍｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、室温で一晩撹拌する。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去する。残渣をヘキサンで滴定し、ろ過し、白色固体（１２４ｍｇ、収率６０％）を得る。¹HNMR (CDCl3) 1.23 (t, 3H), 1.52 (d, 2H), 1.84 (d, 2H), 2.28-2.52 (m, 7H), 2.84 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.36-3.52 (m, 3H), 3.72 (m, 1H),4.20 (q, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.80 (d, 1H).
例１２．ＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭの投与
ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。

【0798】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。

【0799】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。

【0800】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0801】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0802】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。

【0803】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。

【0804】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。

【0805】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。

【0806】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。

【0807】

例１３．ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭプロドラッグ
本明細書に含まれるデータで実証されるように、ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭは、インビボでエンドタールに代謝され、エンドタールのプロドラッグとして作用する。さらに、理論によって拘束されないが、本出願のプロドラッグは、対象の特定の細胞、つまり癌細胞へのエンドタールの標的送達を可能にすると考えられる。エンドタールの直接投与は、毒性のために望ましくない。プロドラッグは、吸収を改善し、活性化合物のバイオアベイラビリティの向上を導く。

【0808】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。

【0809】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における脳癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。

【0810】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象におけるびまん性内在性橋膠腫細胞または多形膠芽腫細胞にエンドタールを到達させるために有効である。

【0811】

ある量のＬＢ－１００カルボネートまたはＬＢ－１００ＰＯＭを、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、エンドタールに前記対象の血液脳関門を通過させるために有効である。

【0812】

例１４．肝臓および全血アッセイ
ＬＢ１００、ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭの安定性（全血、肝Ｓ９、ＳＧＦ、ＳＩＦ、およびＰＢＳバッファー）ならびにＭＤＣＫ－ＭＤＲ１単層透過性を評価した。

【0813】

分析法の開発
分析物シグナルを、ＥＳＩ正または負イオン化モードにより、各化合物について最適化した。ＭＳ２スキャンまたはＳＩＭスキャンを使用してフラグメンタ電圧（fragmenter voltage）を最適化し、生成物イオン分析を使用して分析のための最適フラグメントを同定し、衝突エネルギーを生成物イオンまたはＭＲＭスキャンを使用して最適化した。イオン化の順位を割り当て、化合物のイオン化の容易性を示した。

【0814】

３．３試料分析（化学的安定性、全血安定性およびＳ９安定性アッセイ）
試料分析（化学的安定性、全血安定性、およびＳ９安定性アッセイ）
試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０ ＨＰＬＣ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ、ＣＴＣ ＰＡＬ冷却オートサンプラーに連結された、全てＡｎａｌｙｓｔソフトウェアによって制御されるＳＣＩＥＸ ＱＴｒａｐ５５００質量分析計を使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。アセトニトリル－水勾配系を用いて、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１．８、２．１×５０ｍｍ）で分離した後、ピークをＭＲＭモードでのＥＳＩイオン化を使用した質量分析（ＭＳ）により分析した。

【0815】

試料分析（ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過アッセイ）
試料を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ、ＣＴＣ ＰＡＬ冷却オートサンプラーに連結された、全てＭａｓｓＬｙｎｘ（Ｗａｔｅｒｓ）によって制御されるＸｅｖｏ ＩＩ質量分析計を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。アセトニトリル－水勾配系を用いて、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８ｕｍ １×５０ｍＭ）で分離した後、ピークをＭＲＭモードでのＥＳＩイオン化を使用した質量分析（ＭＳ）により分析した。

【0816】

【表85】

【0817】

実験手順：化合物を、二連で、ＰＢＳバッファー（ｐＨ７．４）、ＳＧＦ（ｐＨ１．２）またはＳＩＦ（ｐＨ６．５）のいずれかと共に３７℃でインキュベートした。示された時間で、アリコートを各実験反応物から取り出し、３体積の氷冷停止液（分析内部標準としてプロプラノロール／ジクロフェナク／ブセチンを含むメタノール）と混合した。停止された反応物を、１０分間、－２０℃でインキュベートした。試料を遠心分離して、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、残余の親および代謝物の形成について定量化した。データを、時間ゼロの濃度値で割って、残余％へ変換した。データを一次減衰モデルに当てはめ、半減期を決定した。

【0818】

肝Ｓ９安定性：実験条件
実験手順：試験物質を二連で肝Ｓ９と共に３７℃でインキュベートする。反応物は、１００ｍＭのリン酸カリウム、２ｍＭのＮＡＤＰＨ、３ｍＭのＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．４中に肝Ｓ９タンパク質を含んでいる。対照は、ＮＡＤＰＨなしの分解を検出するために、ＮＡＤＰＨを除いた各試験物質について実施する。示された時間で、アリコートを各実験および対照反応物から取り出し、等体積の氷冷停止液（内部標準プロプラノロールを含むメタノール）と混合する。停止された反応物を、１０分間、－２０℃でインキュベートする。試料を遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、残余の親および代謝物の形成について定量化する。データは、時間ゼロの濃度値で割って、残余％として報告する。

【0819】

【表86】

【0820】

全血安定性：実験条件
実験手順：最初に、ストック溶液を、所望の最終濃度の１００×である濃度にアセトニトリルで希釈した。希釈物を、二連で全血と共に３７℃でインキュベートした。示された時間で、アリコートを各実験および対照反応物から取り出し、３体積の氷冷停止液（内部標準としてプロプラノロールを含むメタノール）と混合した。停止された反応物を、少なくとも１０分間、－２０℃でインキュベートした。試料を遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析して、残余の親および代謝物の形成について定量化した。

【0821】

データを、時間ゼロの濃度値で割って、残余％へ変換した。データを一次減衰モデルに当てはめ、半減期を決定した。

【0822】

【表87】

【0823】

ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性：実験条件
実験手順：組織培養フラスコ中で増殖させたＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞をトリプシン処理し、培地に懸濁させ、懸濁液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ９６ウェルプレートのウェルに適用した。細胞を、３週間、２日間隔で栄養を与えながら増殖および分化させる。頂端から基底へ（Ａ→Ｂ）の透過性については、試験物質を頂端（Ａ）側に加え、透過量を基底（Ｂ）側で決定し；基底から頂端へ（Ｂ→Ａ）の透過性については、試験物質をＢ側に加え、透過量をＡ側で決定する。Ａ側バッファーは、１００μＭのＬｕｃｉｆｅｒ黄色染料を含むＴｒａｎｓｐｏｒｔバッファー（１．９８ｇ／Ｌのグルコースを含む１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×ハンクス平衡塩溶液）、ｐＨ７．４であり、Ｂ側バッファーは、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔバッファー、ｐＨ７．４である。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞をこれらのバッファーと共に２時間インキュベートし、受け側のバッファーを取り出してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（分析内部標準としてプロプラノロールを使用）により分析する。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層が適切に形成されていることを確認するために、細胞バッファーのアリコートを蛍光により分析して、不透過性Ｌｕｃｉｆｅｒ黄色染料の移動を測定する。対照値からのあらゆる偏差を報告する。

【0824】

質量分析法の開発：ＭＳ／ＭＳ
ＬＢ－１５１（ＬＢ－１００、エンドタール、およびエンドタールメチルエステル）、ＬＢ－１００カルボネート（ＬＢ－１００およびエンドタール）、ならびにＬＢ－１００ＰＯＭ（ＬＢ－１００およびエンドタール）の代謝物をモニターした。

【0825】

【表88】

【0826】

肝Ｓ９安定性試験において、代謝物ＬＢ－１００およびエンドタール（endothall）が、ＮＡＤＰＨ（交差種（cross species））ありまたはなしで、ＬＢ－１００カルボネートとＬＢ－１００ＰＯＭエステルの両方において観察され、これらの代謝物が、非ＮＡＤＰＨ依存性酵素（例えば、エステラーゼおよびアミダーゼ）により形成されることが示唆された。ＬＢ－１５１試料において代謝物は観察されなかった（図５参照）。ラット、イヌ、サルおよびヒトにおいて、ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭエステル代謝物を試験した（図６参照）。

【0827】

全血（whole blode）半減期試験において、エンドタールおよびＬＢ－１００の形成が、ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭエステル（交差種）で観察された。ＬＢ－１５１において代謝物は検出されなかった（図７参照）。全血代謝物試験では、ラット、イヌ、サルおよびヒトにおいて、ＬＢ－１００カルボネートおよびＬＢ－１００ＰＯＭエステルは、エンドタールおよびＬＢ－１００に代謝された（図８参照）。

【0828】

ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性試験において、全ての試料で代謝物は観察されなかった（図９参照）。

【0829】

考察
ＰＰ２Ａの抑制は、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）機構における複数の側面と、有糸分裂からの脱却に干渉する。これらの機構は、癌の処置に対する癌細胞の感受性を高め、急性ＤＮＡ損傷を引き起こす。化合物１００（米国特許第７，９９８，９５７Ｂ２号参照）は、単独で使用する場合、抗癌活性を有し（Ｌｕ ｅｌ ａｌ．２００９ａ）、さらにインビボで標準的な細胞毒性抗癌薬、例えば、テモゾロミド（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２００９ｂ、Ｍａｒｔｉｎｉｏｖａ ｅｔ ａｌ．２０１０）、ドキソルビシン（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）、およびドセタキセルの抗腫瘍活性を、検出可能な毒性の増加なしに、有意に増強させる。１００は、最近、単独およびドセタキセルとの併用で、フェーズＩ臨床評価について承認を受け、臨床試験中である。

【0830】

化合物１００は、標準的な化学療法薬および放射線の活性を増強するセリン／スレオニンホスファターゼ阻害剤である。増強のメカニズムは、ＤＮＡ損傷修復過程の複数のステップの妨害、および有糸分裂から抜けることに対する阻害である。化合物１００は、皮下異種移植片で成長する様々なヒト癌細胞株に対するテモゾロミド、ドキソルビシン、タキソテールおよび放射線の活性を増強することが示されている。化合物１００の処置により、放射線量増強因数は１．４５となる。Ｕ２５１ヒトＧＢＭ細胞の皮下（ｓｃ）異種移植片を有するマウスを、化合物１００の腹腔内処置と放射線処置との併用で、それぞれ５日間×３課程、毎日適用した。薬物／放射線の併用により、毒性は放射線単独適用以下で、異種移植片が６０％消失した（６カ月＋経過観察）。前記併用で処置された異種移植片の残りの４０％は、放射線のみで処置した異種移植片よりも再発が２カ月遅かった。Ｗｅｉ
ｅｔ ａｌ．（２０１３）は、ＰＰ２Ａを化合物１００で阻害することにより、標的化された放射線の効果が増大し、モデル動物におけるヒト膵臓癌異種移植片の成長が阻害されることを示した。したがって、１００は、放射線と組み合わせて脳腫瘍などの局在性の癌を処置する上で理想的な薬剤と考えられる。

【0831】

化合物１００は、テモゾロミドおよび／または放射線との組み合わせると、ヒト神経膠腫の異種移植片に対して非常に有効である。化合物１００は、広範囲のヒト癌細胞株について１～３μＭのＩＣ₅₀を有し、ラットおよび非霊長類で測定されるように、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易には通過しない非常に水溶性の両性イオンである。化合物１００を５日間毎日静脈内投与するＧＬＰ毒物動態研究をラットおよびイヌで実施した。標的酵素であるＰＰ２Ａをインビボで阻害するために見積もられる臨床的耐用量（３～５ｍｇ／ｍ²）での予測される主要な毒性は、腎臓の近位尿細管における可逆的な微視的変化と、心外膜細胞における微視的変化である。ＰＰ２Ａの選択的阻害剤である天然産物のフォストリエシンが、数年前に、フェーズＩ治験で、５日間にわたり毎日ｉｖ投与して評価されたことは興味深い。用量限界毒性は、確実な薬物供給に満たなかったために、試験が終了するまでには到達しなかった。これらの研究において、主要な毒性は、血漿クレアチニンおよび肝臓酵素の可逆的な非累積的増加であった。

【0832】

化合物１００は、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトのミクロソームの存在下で、ベラパミルと比較して安定であると考えられる。化合物１００は、吸収性が低く、または腸内で分解されることから、経口投与後、血漿中にはほとんど存在しない。雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットのｇｌｐ試験において、遅いｉｖボーラスを毎日５日間にわたり投与した化合物１００のＰＫパラメータもまた、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．５、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌ラットについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃ_o（ｎｇ／ｍｌ）１４９７、２３４７、および３８４９；ＡＵＣ_last（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４５２、６９１、および２３５９；ＳＣ ＡＵＣ_last（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）１７．７、５４．０、および７４７；ＤＮ ＡＵＣ_last ９０４、９２１、および１８８７；ＡＵＣ^*（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４７９、９４９、および２８５３；％ＡＵＣ^*外挿５．６、２７、および１７；Ｔ_1/2（ｈ）０．２５、０．５９、および１．８；Ｃｌ（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）１０４５、７９０、４３８（雄１０７１、１３３９、９４５）；Ｖ_z（ｍｌ／ｋｇ）３７８、６７７、および１１３８。雄および雌のイヌのＧＬＰ試験において、１日１５分間にわたり５日間ｉｖ投与した化合物１００の毒物動態パラメータは、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．１５、０．３０および０．５０ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌イヌについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃ_o（ｎｇ／ｍｌ）５６６、８５７、および１９３０；ＡＵＣ_last（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）３３５、１０２０、および２１２０；Ｃ_max（ｎｇ／ｍｌ）３７０、７３１、１２６０；Ｔ_max（ｈｒ）０．２５、０．３５、および０．２５；ならびに、Ｔ_1/2（ｈ）０．４７、０．８１、および１．２（ＩＮＤ番号１０９，７７７：化合物１００の注射）。循環白血球（Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅにより単離）における多量のＰＰ２Ａの阻害について、用量依存的に、ラットにおける１００の０．３７５、０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇでの遅いｉｖ投与で、それぞれ９、１５および２５％の阻害に至ることが示された。

【0833】

１００のメチルエステルである化合物１５１は、経口バイオアベイラビリティが化合物１００の１％に対して約６０％である。この化合物１５１をラットに口から与えた。化合物１５１の処置により、かなりのレベルの化合物１００が血漿中に生じ、静脈内投与で１００を投与する場合と比べて顕著に半減期が長かった。

【0834】

例８～１１に含まれるデータに基づくと、化合物１０５、１１３、１５３および１５７は、ラットに投与されると、血漿中でエンドタールに変換される。したがって、化合物１０５、１１３、１５１、１５３および１５７ならびにそれらの誘導体は、エンドタールのプロドラッグとして有用である。本出願の化合物は、対象に投与されたときにインビボで切断されてエンドタールを放出する、様々な置換基を含む。これらの化合物は、インビボでより効率よく切断されるＸまたはＹ基を含む。

【0835】

びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、一様に致死的な小児脳腫瘍であり、放射線以外には利用可能な標準的治療法がない。小児科の神経腫瘍医は、従前に未処置の患者さえ、新たなアプローチを提供する治験的実施要領により処置することが適切と考えている。多形膠芽腫（ＧＢＭ）患者における全生存率については、手術後に放射線にテモゾロミドを加えることによってわずかに改善することが数年前に示されて以来、進展はない。再発性ＧＢＭは、アバスチンを二次的治療法として用いて処置されることが多い。しかし、アバスチン後に再発した後は、実験的処置が標準となる。脳腫瘍におけるＰＰ２Ａの阻害に関し興味深いのは、ＧＢＭではＰＰ２Ａのレベルが増加しており、神経膠腫においてＰＰ２Ａのレベルが最も高い患者は予後が最も悪くなるとする最近の報告である（Ｈｏｆｆｓｔｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２）。

【0836】

本明細書で提示されるＰＫおよびＰＤ試験で示されるように、ＬＢ１００自体が組織に入るが、一部は組織内でエンドタールに変換される。ＬＢ－１００の精製標的タンパク質プロテインであるホスファターゼＰＰ２Ａの阻害剤として、エンドタールは強力で、約９０ｎＭのＩＣ50を有する。インビボで、エンドタールは、ＬＢ－１００より長い半減期を有し、その半減期がおよそ６時間であるのに対して、ＬＢ－１００は約１時間以下である。したがってＬＢ－１００は、それ自体活性な抗癌作用因子であるとともに、さらにインビボでエンドタールへ変換されることによって組織内の目的の標的ＰＰ２Ａに対する有効な阻害期間が増加している。数時間の活性の半減期は、はるかに短い持続期間よりも、臨床的に望ましい。ＬＢ－１００の置換基の修飾は、ＬＢ－１００の臨床的有用性、例えば、経口吸収を改善し、疾患プロセスを有する特定の器官、例えば脳への取り込みを改善し、さらには、組織への親化合物および／またはエンドタールの有効な送達のための変換率を改変することによって臨床的有用性をさらに増強する機会をもたらす。
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以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
構造：

【化129】

（ここで、
Ｘは、ＯＲ₁、ＮＲ₂Ｒ₃、ＯＨ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アリール、Ｏ－アルキルアリール、Ｏ－ヘテロアリール、

【化130】

であり、
ここで、Ｒ₁はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化131】

であり、
Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化132】

であり、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－Ｂｕまたは－ＣＨ₂ＣＮであり、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化133】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化134】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化135】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、ＹがＯＲ₉であり、Ｒ₉がＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールである場合、Ｘは、

【化136】

であり、
ここで、Ｘが

【化137】

であり、Ｒ₁₇がＣＨ₃である場合、Ｘは、－Ｏ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂または－ＮＨ（Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂以外である）を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
［２］
構造：

【化138】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ_13、

【化139】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化140】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）を有する、項１に記載の方法。
［３］
前記化合物が、構造：

【化141】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【化142】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項２に記載の方法。
［４］
前記化合物が、構造：

【化143】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【化144】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項３に記載の方法。
［５］
構造：

【化145】

（ここで、
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、

【化146】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項４に記載の化合物。
［６］
構造：

【化147】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはアルキルアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化148】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項２に記載の化合物。
［７］
構造：

【化149】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化150】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項６に記載の化合物。
［８］
構造：

【化151】

（ここで、
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化152】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、アミノ酸置換基であり、
ＡＡは、アミノ酸部分である）を有する、項７に記載の化合物。
［９］
Ｘは、ＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化153】

であり、
Ｒ₂は、Ｈであり、
Ｒ₃は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化154】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉またはＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化155】

であり、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化156】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項１に記載の化合物。
［１０］
Ｘは、ＯＲ₁であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化157】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化158】

ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項９に記載の化合物。
［１１］
Ｘは、ＯＲ₁であり、
ここで、Ｒ₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化159】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化160】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項９に記載の化合物。
［１２］
Ｘは、ＮＲ₂Ｒ₃であり、
ここで、
Ｒ₂は、Ｈであり、
Ｒ₃は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化161】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり、
ここで、
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁₂）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₁₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、

【化162】

であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₃はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₁₆はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項９に記載の化合物。
［１３］
Ｒ₉は、

【化163】

である、項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
Ｒ₉は、

【化164】

である、項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
Ｒ₉は、

【化165】

である、項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
Ｒ₉は、

【化166】

である、項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化167】

である、項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化168】

である、項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化169】

である、項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］
Ｒ₁₀は、Ｈであり、
Ｒ₁₁は、

【化170】

である、項６から８のいずれか一項に記載の化合物。
［２１］
構造：

【化171】

（ここで、
Ｒ₉は、

【化172】

【化173】

である）を有する、項５に記載の化合物。
［２２］
構造：

【化174】

（ここで、
Ｒ₁₁は、

【化175】

【化176】

である）を有する、項５に記載の化合物。
［２３］
構造：

【化177】

（ここで、
Ｒ₁₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔ－Ｂｕまたは－ＣＨ₂ＣＮであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである）を有する、項１に記載の化合物。
［２４］
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項２３に記載の化合物。
［２５］
Ｒ₁₇は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂（フェニル）であり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、アルキルである、項２４に記載の化合物。
［２６］
Ｒ₁₇は、メチルであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、ここで、Ｒ₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₁₂であり、
ここで、Ｒ₁₂はそれぞれの出現において、アルキルである、項２５に記載の化合物。
［２７］
構造：

【化178】

を有する、項２３に記載の化合物またはその塩。
［２８］
構造：

【化179】

（ここで、
Ｒ₁₈は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＲ₄Ｒ₅、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＣ（Ｏ）Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₄）₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニル）ＣＯ₂Ｒ₄、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）ＮＨ₂、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、

【化180】

であり、
ここで、Ｒ₄はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₅はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ₈はそれぞれの出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＯＲ₉であり、
ここで、Ｒ₉は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルアリールである）を有する、項１に記載の化合物。
［２９］
Ｒ₁₈は、－Ｈまたは－ＣＨ₃であり、
Ｒ₁₉は、（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）Ｒ₄または（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル）－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ₄である、項２８に記載の化合物。
［３０］
Ｒ₁₈は、－Ｈまたは－ＣＨ₃であり、
Ｒ₁₉は、－ＣＨ₂－Ｏ（ＣＯ）ＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）－Ｏ（ＣＯ）ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）－Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ₃である、項２９に記載の化合物。
［３１］
構造：

【化181】

（ここで、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアリールである）を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
［３２］
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、またはＣＨ₂（フェニル）である、項３１に記載の化合物。
［３３］
項１から３２のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［３４］
項１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［３５］
前記医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、項３３または３４に記載の医薬組成物。
［３６］
前記化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または前記化合物および前記抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、項３３または３４に記載の医薬組成物。
［３７］
対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、前記対象に、項１から３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、ここで、前記化合物における１つまたは２つの結合が、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象の標的細胞にエンドタールを送達することを含む方法。
［３８］
前記化合物が、構造：

【化182】

（ここで、結合αおよび結合βの一方または両方が、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受ける）を有する、項３７に記載の方法。
［３９］
前記化合物が、構造：

【化183】

（ここで、結合χ、δ、ε、およびφの１つ以上が、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受ける）を有する、項３７に記載の方法。
［４０］
前記対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う前記対象における疾患を処置するために有効である、項３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
［４１］
構造：

【化184】

（ここで、
Ｘ’は、ＯＨ、Ｏ（アルキル（ａｌｋｌｙ））またはＮＲ₂₂Ｒ₂₃であり、
Ｒ₂₂は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ₂₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、または
Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、一緒になって、Ｎ－メチルピペラジンを形成し；
Ｙ’は、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Ａであり、前記抗癌作用因子の前記窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子Ａであり、前記抗癌作用因子の前記酸素が炭素γに直接的に共有結合しているか、または
Ｙ’は、

【化185】

であり、
ここで、Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記カルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しており、Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルである）を有する、化合物またはその塩もしくはエステル。
［４２］
構造：

【化186】

（ここで、
Ａは、少なくとも１つのアミン窒素を含有する抗癌作用因子Ａであり、前記抗癌作用因子の前記窒素が炭素γに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つのヒドロキシル酸素を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記酸素が炭素γに直接的に共有結合している）を有する、項４１に記載の化合物。
［４３］
構造：

【化187】

（ここで、
Ｒ₂₄は、Ｈまたはアルキルであり、
Ａは、少なくとも１つのカルボン酸を含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記カルボン酸のカルボニル炭素が、酸素φに直接的に共有結合しているか、またはＡは、少なくとも１つの第一級アミドを含有する抗癌作用因子であり、前記抗癌作用因子の前記第一級アミドのカルボニル炭素が、窒素φに直接的に共有結合している）を有する、項４１に記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
［４４］
構造：

【化188】

を有する、項４２に記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
［４５］
構造：

【化189】

を有する、項４３に記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
［４６］
対象の癌細胞にエンドタールおよび抗癌剤をインビボ送達するための方法であって、前記対象に、項４２から４５のいずれか一項に記載の構造を有する化合物を投与することを含み、それにより、前記対象の癌細胞にエンドタールおよび前記抗癌剤を送達することを含む方法。
［４７］
前記化合物が、構造：

【化190】

（ここで、結合ηが、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受け、それにより、前記対象の癌細胞にエンドタールおよび前記抗癌剤を送達する）を有する、項４６に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図6G】

【図6H】

【図6I】

【図6J】

【図6K】

【図6L】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図8F】

【図8G】

【図8H】

【図9】