特許 7187310 ＶＥＧＦ阻害剤の局所投与による皮膚障害の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-02

(45)【発行日】2022-12-12

(54)【発明の名称】ＶＥＧＦ阻害剤の局所投与による皮膚障害の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/395 20060101AFI20221205BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20221205BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20221205BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20221205BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221205BHJP

【ＦＩ】

A61K31/395

A61K31/496

A61K31/439

A61K31/5386

A61P17/02

A61P17/00

A61P43/00 111

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2018538066

(86)(22)【出願日】2016-10-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-11-22

(86)【国際出願番号】 US2016056096

(87)【国際公開番号】W WO2017062837

(87)【国際公開日】2017-04-13

【審査請求日】2019-10-07

(31)【優先権主張番号】62/239,208

(32)【優先日】2015-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/271,993

(32)【優先日】2015-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】518122641

【氏名又は名称】エーエムディー セラピューティックス エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】芹沢 宏明

【審査官】松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】特開２００４－０７５６６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５２２８２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５３０５３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／００２８８６２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１５１１５２６（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０４６８８８０８（ＣＮ，Ａ）

【文献】PLOS ONE，2014, Vol.9, No.12, e113640，pp.1-21

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００－４５／０８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１～５％のリファマイシンＢ、リファマイシンＳＶ、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルおよびリファキシミンからなる群から選ばれるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、皮膚発赤、湿疹または皮膚炎を低減または予防するための皮膚外用医薬組成物。

【請求項2】

１～５％のリファマイシンＢ、リファマイシンＳＶ、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルおよびリファキシミンからなる群から選ばれるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、肥厚性瘢痕に伴う皮膚発赤を低減するための、または瘢痕形成を予防するための皮膚外用医薬組成物。

【請求項3】

１～５％のリファマイシンＢ、リファマイシンＳＶ、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルおよびリファキシミンからなる群から選ばれるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、肥厚性瘢痕を低減し、または瘢痕形成を予防するための皮膚外用医薬組成物であって、瘢痕形成が血管新生から少なくとも部分的にもたらされる、前記医薬組成物。

【請求項4】

１～５％のリファマイシンＢ、リファマイシンＳＶ、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルおよびリファキシミンからなる群から選ばれるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ざ瘡用皮膚外用医薬組成物。

【請求項5】

ざ瘡のサイズを低減するための、またはざ瘡の血管新生を阻害するための請求項４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書では、限定されないがリファマイシン化合物を含む血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤の局所投与により、皮膚障害を処置するための方法が提供される。したがって、本明細書では、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することにより、瘢痕形成または肥厚性瘢痕形成を処置および／または低減する方法が提供される。さらに、本明細書では、治療有効量のリファマイシン化合物を、それを必要とする対象に局所投与することにより、ざ瘡を処置および／または低減する方法が提供される。

【背景技術】

【0002】

肥厚性瘢痕（ＨＳ）形成は、特に熱傷後の、創傷治癒の一般的な合併症である。ＨＳ形成に対して利用できる現在考えられる処置は、ケミカルピーリング、充填剤注射、皮膚切除、レーザー処置、放射線療法、包帯、ステロイド、および／またはビタミンを含む。しかしながら、これらの処置は侵襲的かつ／または非効果的であり得る。加えて、ＨＳを処置するために市販されているＦＤＡに承認された薬物はない。したがって、ＨＳを処置するための非侵襲的でさらに効果的な療法が必要とされている。さらに、米国でおよそ１７００万人がざ瘡に罹患している。１２～２４歳の人のおよそ８５％がざ瘡を発症する。さらなる効果的なざ瘡処置が必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本明細書では、限定されないがリファマイシン化合物を含むＶＥＧＦ阻害剤の局所投与により、皮膚障害を処置するための方法が提供される。

【課題を解決するための手段】

【0004】

一態様では、本明細書では、肥厚性瘢痕を低減する方法、または瘢痕形成を予防する方法であって、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、肥厚性瘢痕は低減される。別の実施形態では、瘢痕形成は予防される。

【0005】

別の態様では、本明細書では、肥厚性瘢痕を低減する方法、または瘢痕形成を予防する方法であって、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することを含み、瘢痕形成が血管新生から少なくとも部分的にもたらされる、方法が提供される。一実施形態では、肥厚性瘢痕は低減される。別の実施形態では、瘢痕形成は予防される。

【0006】

別の態様では、本明細書では、ざ瘡を処置する方法であって、限定されないがリファマイシン化合物等の治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象のざ瘡に局所投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、本明細書では、ざ瘡のサイズを低減する方法であって、治療有効量のリファマイシン化合物を、それを必要とする対象のざ瘡に局所投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、本明細書では、それを必要とする対象のざ瘡の血管新生を阻害する方法であって、治療有効量のリファマイシン化合物を、対象のざ瘡に局所投与することを含む、方法が提供される。例えば、参照により全体として本明細書に援用される欧州特許出願公開第２０１６９４４号明細書を参照のこと。本明細書で使用される場合、血管新生は、赤血球灌流での機能的な微小血管網の形成を指す。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルまたはリファキシミンである。好ましい実施形態では、リファマイシン化合物は、リファンピシンまたはリファンピンである。本明細書で提供される局所処置は、標準の処置と組み合わせたリファンピシンの経口投与が効果的ではないと予め見出されているので、驚くべきことである。Khorvasha et al., 2013 Iran J. Pharm. Res., 12(l):223-7を参照のこと。

【0007】

別の態様では、本明細書では、ざ瘡に伴うもの等の皮膚発赤を低減する、または湿疹もしくは皮膚炎を低減する方法であって、限定されないがリファマイシン化合物等の治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、本明細書では、皮膚発赤、湿疹または皮膚炎を予防する方法であって、本明細書で利用される化合物および組成物を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、皮膚発赤は予防される。別の実施形態では、湿疹は予防される。別の実施形態では、皮膚炎は予防される。別の態様では、本明細書では、肥厚性瘢痕に伴うもの等の、皮膚発赤、湿疹または皮膚炎を低減または予防する方法であって、限定されないが、リファマイシン化合物、好ましくはリファンピシン等の治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、本明細書では、肥厚性瘢痕に伴うもの等の皮膚発赤を低減する方法、または瘢痕形成を予防する方法であって、治療有効量の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法が提供される。

【0008】

別の態様では、本明細書では、皮膚発赤、湿疹または皮膚炎の処置、低減または予防のための薬学的に許容される組成物であって、限定されないが、リファマイシン化合物、好ましくはリファンピシン等の治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。一実施形態では、添加剤はワセリンである。別の実施形態では、限定されないが、リファマイシン化合物、好ましくはリファンピシン等のＶＥＧＦ阻害剤は、１～５％ｗ／ｗ濃度、好ましくは１．５～４％ｗ／ｗ濃度、より好ましくは２～３％ｗ／ｗ濃度の濃度で製剤化される。

【0009】

湿疹または皮膚炎に対する処置は、ステロイドを湿疹または皮膚炎に局所塗布することによるステロイドのクリーム剤または軟膏剤を含むが、処置される患者の皮膚は薄くなるか、または委縮する。したがって、短時間の治療を除いて、ステロイド塗布は中止する必要がある。結果的に、皮膚状態に伴う発赤は、低減および／または除去されない。

【0010】

一実施形態では、本明細書で利用されるリファマイシン化合物はリファンピシンである。本明細書で利用される様々な化合物は、それらの薬学的に許容される塩を含む。

【0011】

驚くべきことに、本明細書で使用されるもの等のリファンピシン軟膏剤を含有するワセリンは、ローション剤のように滑らかであることが観察された。皮膚に塗布する場合、濃厚で粘着するワセリンは皮膚の毛穴をふさぐが、これはざ瘡、湿疹または皮膚炎に関して、これらの障害に伴う発赤を増大し得る。しかしながら、本明細書で提供される結果から明らかなように、リファンピシンのワセリン製剤は、実質的に皮膚の毛穴をふさがず、皮膚発赤を低減した。本発明の組成物は室温で数週間、安定であると考えられる。

【0012】

皮膚組織へのリファンピシン吸収は急速であった。局所的な皮膚塗布後の約１～２時間で、リファンピシンはほとんど全て皮膚組織に吸収された。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】リファンピシンで処置されたざ瘡のような皮膚の発赤を低減させた２枚の画像を示す。

【図2】２．５％リファンピシン軟膏剤の局所塗布が、３年超持続した皮膚発赤を改善させた４枚の画像（図２Ａ～２Ｄ）を示す。

【図3】２枚の画像に、皮膚発赤を除去する２．５％リファンピシン軟膏剤の有効性が局所処置の終了後に持続することを示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本明細書中以下に、様々な実施形態を説明する。特定の実施形態は網羅的な説明として、または本明細書で説明するより広い態様に対する限定として意図されないことを留意されたい。特定の実施形態と関連して説明される一態様は、その実施形態に必ずしも限定されず、任意の他の実施形態（複数可）で実施することができる。本明細書で示され、図面で示される、好ましい実施形態の説明は、単に例示の目的のために提供される。

【0015】

定義
本明細書で、および付属の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかに指示されない限り、複数の指示物を含むことを留意しなければならない。したがって、例えば、「溶媒（単数）」についての言及は、複数のかかる溶媒を含む。

【0016】

「ざ瘡」という用語は、本明細書で使用される場合、皮脂分泌の増加に伴う慢性障害を指す。これは開放面皰（黒色面皰）および閉鎖面皰（白色面皰）により特徴付けられる。ざ瘡は一部の人でより重症化し、軽度、中等度、重度のざ瘡として特徴付けられる。また、ざ瘡には炎症性型および非炎症性型がある。非炎症性ざ瘡は、例えば、より軽度のタイプのざ瘡である。通常の吹き出物と異なり、ざ瘡は、より長い期間にわたって発症し、長くとどまる。ときに、赤い痣または瘢痕が残る。「正常な」吹き出物は、通常急速に形成され、その後すぐに消えて元通りになる。
○ 軽度のざ瘡：軽度のざ瘡を有する人は、面皰（黒色面皰または白色面皰）を有し、皮膚の毛穴がふさがれている。黒色面皰の濃い色は汚れによるものではない。これらが濃く見えるのは、この種類の黒色面皰が「開放」であり、皮膚色素であるメラニンが空気中の酸素と反応するからである。白色面皰は閉鎖しており、白色または黄色がかった先端部を有する。軽度のざ瘡は炎症性ざ瘡を導き得る。
○ 中程度のざ瘡：中程度のざ瘡を有する人は、より多くの目立つ吹き出物を有する。炎症性の吹き出物は、「丘疹」（小さな隆起）または「膿疱」（黄色い膿が詰まっている）と呼ばれる。
○ 重度のざ瘡：重度のざ瘡を有する人は、多くの丘疹および膿疱、ならびにその皮膚に小結節を有する。これらの小結節は多くの場合、赤みがかって痛みがあり、瘢痕の原因となり得る。

【0017】

本明細書で使用される場合、「含むこと」または「含む」という用語は、組成物および方法が列挙される要素を含むが、その他のものを排除しないことを意味すると意図される。「本質的に～からなる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、示される目的のための組み合わせに対して任意の本質的な重要度の他の要素を排除することを意味する。したがって、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物またはプロセスは、特許請求の範囲に示される発明の基本的かつ新しい特徴（複数可）に実質的に影響しない他の材料またはステップを排除しない。「～からなる」は、他の成分の微量元素および実質的な方法ステップを超える排除を意味する。これらの遷移用語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内である。

【0018】

別段の定めがなければ、明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語により修飾されるものと理解されるべきである。したがって、別段の定めがなければ、以下の明細書および付属の特許請求の範囲で示される数字パラメータは近似値である。各数字パラメータは、少なくとも報告される有効数字の数に照らして、かつ通常の端数処理技術を適用することにより解釈されるべきである。「約」という用語は、範囲を含む、数字表示、例えば温度、時間、量、および濃度の前に使用される場合、（＋）または（－）１０％、５％、または１％変動し得る近似値を示す。

【0019】

「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでなく、かつホスト（例えば動物またはヒト）に投与した場合に有害なアレルギー性または免疫学的反応を実質的に生成しない組成物を指す。かかる製剤は、任意の薬学的に許容される投与形態を含む。

【0020】

「薬学的に許容される塩」または「その塩」は、上記に定義されるように、薬学的に許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩として、有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等で形成される酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩は、有機塩基および無機塩基、例えばナトリウム、アンモニア、カリウム、カルシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリン等で形成することができる。本明細書中の式のいずれの薬学的に許容される塩または化合物も含まれる。

【0021】

「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用される場合、その構造によって、化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩を指す。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソネート（amsonate）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート（benzonate）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（clavulariate）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３ヒドロキシ２ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エインボネート（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。

【0022】

「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは状態もしくはその１つもしくは複数の症状を緩和する、和らげる、もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻止すること、例えば疾患もしくは状態の発症を抑止もしくは抑制すること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の後退をもたらすこと、疾患もしくは状態により引き起こされた状態を軽減すること、または疾患もしくは状態の症状を抑制することを含み、予防を含むと意図される。また、この用語は、疾患または状態を軽減すること、例えば臨床症状の後退をもたらすことを含む。この用語は、治療的利益および／または予防的利益を達成することをさらに含む。治療的利益により、処置される根底にある障害の根絶または改善が意味される。また、治療的利益は、根底にある障害に伴う生理学的症状の１つまたは複数の根絶または改善であって、個体がまだ根底にある障害に侵されているにもかかわらず、個体で改善が観察されるような改善で達成される。予防的利益のためには、特定の疾患を発症する危険性のある個体に、または疾患の生理学的症状の１つまたは複数を報告する個体に、この疾患の診断がなされていないとしても、組成物を投与する。処置の方法は、肥厚性瘢痕を含む瘢痕の処置、例えば限定されないが、ざ瘡の直径等のサイズを低減する、および／またはざ瘡の発赤を低減する等の、ざ瘡およびその症状の処置を含む。

【0023】

「予防すること」または「予防」という用語は、疾患または障害を獲得する危険性の低減（すなわち、疾患に曝露されるか、または素因を有する可能性があるが、まだ疾患を経験していないか、または疾患の症状を示していない対象において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症しないようにすること）を指す。この用語は、例えばかかる疾患または障害に罹患する危険性のある対象において、臨床症状を発症しないようにし、これにより疾患または障害の開始を実質的に防ぐことをさらに含む。予防は、肥厚性瘢痕を含む瘢痕を予防し、ざ瘡およびそれらに起因する発赤を予防する等を含む。

【0024】

化合物もしくは組成物の「治療有効量」という用語または用量は、患者の症状の低減または阻害を含む処置をもたらす、化合物または組成物の量を指す。結果は、複数の用量の化合物または組成物を必要としてもよい。

【0025】

「担体」および「媒体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞、例えば真皮細胞、または組織への化合物の取り込みを促進する比較的非毒性の化学化合物または作用物質を指す。本明細書で有用な担体および媒体は、非毒性であり、かつそれが含有される製剤の他の構成成分と有害な様式で相互作用しない、本分野で公知の任意のかかる物質を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、あらゆる全ての溶媒、分散媒体等を含み、それは薬学的に許容される。

【0026】

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、投与後、少なくとも１つの特性についての活性形態またはより活性な形態に代謝されるか、または別の方法で変換される化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物を、より活性を低くするか不活性にするように化学修飾してよいが、この化学修飾は、化合物の活性形態が代謝または他の生物学的プロセスにより生成されるようなものである。プロドラッグは、この薬物と比較して、変更した代謝安定性もしくは輸送特徴、より少ない副作用、またはより低い毒性を有してよい。例えば、参考文献Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照のこと。また、プロドラッグは、薬物ではない化合物を用いて調製することができる。限定されないが、リファマイシン化合物等のＶＥＧＦ阻害剤のプロドラッグは、本発明の一実施形態に含まれる。

【0027】

「リファマイシン化合物」という用語は、アンサマイシンファミリーに属する一群の抗生物質化合物を指し、多くのグラム陽性細菌およびいくつかのグラム陰性細菌に対して抗菌活性を呈する二次代謝物のファミリーである。リファマイシン化合物は、リファマイシンＢ、リファマイシンＳＶ、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジルもしくはリファキシミン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル等のその誘導体を含むが、これらに限定されない。

【0028】

リファマイシンクラスの抗生物質は元々、放線菌（Streptomyces mediterranei）の培養物から単離された。リファマイシンの多数のアナログおよび誘導体は入手可能である、または合成生成される。

【0029】

リファマイシン化合物の合成は本分野で周知であり、例えばリファンピン（米国特許第３，３４２，８１０号明細書）、リファブチン（米国特許第４，２１９，４７８号明細書）、およびリファラジル（米国特許第４，９８３，６０２号明細書）の合成は本分野で公知であり、参照により本明細書に援用される。

【0030】

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の組成物により処置されるべき生物を指す。かかる生物は、動物（家畜動物種、野生動物）、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳類、好ましくはヒトを含む。患者および対象という用語は、相互変換可能に使用してよい。

【0031】

「界面活性剤」という用語は、エネルギー的に水による溶媒和を好む極性頭基、および水によりあまり溶媒化されない疎水性尾部の両方を有する任意の分子を指す。界面活性剤は、イオン性または非イオン性であってよい。「イオン性界面活性剤」という用語は、陽イオン性、陰イオン性、および双性イオン性界面活性剤を含む。「陽イオン性界面活性剤」という用語は、陽イオン性頭基を有する界面活性剤を指す。「陰イオン性界面活性剤」という用語は、陰イオン性頭基を有する界面活性剤を指す。

【0032】

方法と投与
一態様では、本明細書では、肥厚性瘢痕形成を低減する方法であって、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法が提供される。

【0033】

別の態様では、本明細書では、瘢痕形成を低減する方法であって、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤を、それを必要とする患者に局所投与することを含み、瘢痕形成が血管新生から少なくとも部分的にもたらされる、方法が提供される。

【0034】

一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、リファマイシン化合物、またはその塩もしくはそのカルボキシルエステルである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファンピシンである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファブチンである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファペンチンである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファラジルである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファキシミンである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファマイシンＢである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、リファマイシンＳＶである。一実施形態では、リファマイシン化合物は、任意の上記の塩またはカルボキシルエステルを含む。

【0035】

一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ペガプタニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラニビズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ラパチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スニチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アキシチニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、パゾパニブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、アフリベルセプトである。

【0036】

一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物として投与される。

【0037】

ＶＥＧＦ阻害剤は、本発明による投与のために様々な方法で製剤化される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ゲル剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、クリーム剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、貼付剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スプレー剤として投与される。

【0038】

本明細書で利用されるＶＥＧＦ阻害剤、リファマイシン化合物および／または組成物は、単独で、または他の化合物と組み合わせて使用してよい。別の剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において現れるような任意の様式であってよい。したがって、共投与は、本発明の化合物および他の剤の両方の投与に単一の医薬組成物、同じ投与形態、もしくは同じ投与経路でさえ使用されることを必要とせず、あるいはこれらの２つの剤が正確に同時に投与されることを必要としない。しかしながら、共投与は、最も便利なことに、同じ投与形態および同じ投与経路により実質的に同時に達成される。明らかに、かかる投与は、本発明による医薬組成物中で両方の活性成分を同時に送達することにより、最も有利に進行する。

【0039】

リファマイシン化合物の有効量は、本明細書で提供される場合、インビトロまたはインビボで治療的に有益な効果を生成するために必要とされる量である。いくつかの実施形態では、インビトロでの有効量は、約０．１ｎＭ～約１ｍＭである。いくつかの実施形態では、インビトロでの有効量は、約０．１ｎＭ～約０．５ｎＭ、または約０．５ｎＭ～約１．０ｎＭ、または約１．０ｎＭ～約５．０ｎＭ、または約５．０ｎＭ～約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、または約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、または約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、または約５００ｎＭ～約１ｍＭ、または約１ｍＭ～約２００ｍＭである。いくつかの実施形態では、インビボでの効果のための有効量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、または好ましくは約１ｍｇ～約５０ｍｇ、またはより好ましくは約１ｍｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態では、インビボでの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日～約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日～約７０ｍｇ／ｋｇ／日、または約５０ｍｇ／ｋｇ／日～約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、インビボでの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、インビボでの有効量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日～約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態では、インビボでの有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効量は、約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0040】

いくつかの実施形態では、組成物は任意に安定化剤または抗酸化剤を含んでよい。好適な安定化剤および抗酸化剤は本分野で公知であり、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、グルタチオン重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、８－ヒドロキシキノリン、チオ尿素、トコフェロール、ＥＤＴＡ、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム二水和物、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０重量％の抗酸化剤または安定化剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の抗酸化剤または安定化剤を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、組成物は、任意に滑沢剤を含んでよい。好適な滑沢剤の例として、グリセロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の滑沢剤を含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、組成物は、任意に保存剤を含んでよい。保存剤の例として、イミダゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、チメロサール、クロロブタノールソルビン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０重量％の保存剤を含む。いくつかの実施形態では、本組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の保存剤を含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、組成物は、任意に、組成物のｐＨを局所組成物に一般的に許容される範囲に維持する１つまたは複数の緩衝剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、本組成物は、ｐＨ約４～８、好ましくは３～７．５、または約７に緩衝される。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、約６．８～約７．８である。好適な緩衝剤の例として、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸等の酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の塩基；およびクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウム等の緩衝剤、ならびにこれらの組み合わせを含む、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、ナトリウム塩、カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを経皮的に許容される範囲内に維持するために必要な量で含まれる。

【0044】

組成物は、追加的に本分野で公知の好適な希釈剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、希釈剤は好適なｐＨに、例えば約４．０～約８．０の範囲内に緩衝された経皮的担体であり、有効量の湿潤剤および抗細菌剤を含有する。

【0045】

一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ゲル剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、クリーム剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、貼付剤として投与される。別の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、スプレー剤として投与される。組成物は、本分野で公知の方法により製造することができる。

【0046】

一実施形態では、リファマイシン化合物は、ゲル剤として投与される。別の実施形態では、リファマイシン化合物は、クリーム剤として投与される。別の実施形態では、リファマイシン化合物は、貼付剤として投与される。別の実施形態では、リファマイシン化合物は、スプレー剤として投与される。組成物は、本分野で公知の方法により製造することができる。

【0047】

ゲル製剤は、対象の体のどこにでも塗布することができる。ゲル剤は、ｐＨ、均一性、粒状性、薬物含有量、粘性、展延性、押出性、皮膚刺激および安定性を含むが、これらに限定されない様々なパラメータにより区別される。理論に縛られないが、ゲル剤は、大量の液体により散在させた構造物質の架橋された３次元ネットワークである。構造物質は、構造内に液体を固定し含有する剛構造を形成する。構造物質は、ポリマーを含む、無機または有機物質から作製することができる。ゲル形成ポリマーは、天然ポリマー、半合成ポリマー、合成ポリマー、無機物、および／または界面活性剤を含むが、これらに限定されない。天然ポリマーの非限定的な例として、ゼラチンおよびコラーゲン等のタンパク質、ならびに、アルギン酸、寒天、トラガント、ナトリウム型またはカリウム型のカラギーナン、ペクチン、ゲラムガム（gellum gum）、キサンタン、エビスグサおよびグアーガム等の多糖類が挙げられる。半合成ポリマーの非限定的な例として、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体が挙げられる。合成ポリマーの非限定的な例として、カルボマー、ｃａｒｂｏｐｏｌ－９４１、ｃａｒｂｏｐｏｌ－９４０、ｃａｒｂｏｐｏｌ－９３４、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレン、およびポリエチレンのコポリマーが挙げられる。無機物の非限定的な例として、ベントナイトおよび水酸化アルミニウムが挙げられる。界面活性剤の非限定的な例として、Ｂｒｉｊ－９６およびセトステアリルアルコールが挙げられる。参照により全体として本明細書に援用されるKaur, et al., Topical Gel: A Recent Approach for Novel Drug Delivery, Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, 3(17) 2015, p. 1-5を参照のこと。

【0048】

本開示のゲル剤は、当業者に周知であるゲル剤調製技術により作製することができる。滅菌水および／または精製水は、ＶＥＧＦ阻害剤が溶解するまで、ＶＥＧＦ阻害剤と混合することができる。同様に、滅菌水および／または精製水は、リファマイシン化合物が溶解するまで、リファマイシン化合物と混合することができる。上で説明したようなゲル化剤は、均一性に達するまで、ゆっくりと添加することができる。その後、保存剤を含む、プロピレングリコールおよび他の添加物質を添加することができる。保存剤の例として、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

例えば、限定されないが、局所製剤のための水中油系または油中水系、ならびに塩基（媒体または担体）は、活性成分の有効性をもたらすために、ならびに／または、塩基の成分または活性成分によって引き起こされたアレルギー性および刺激性反応（例えば、接触性皮膚炎）を避けるために選択することができる。

【0050】

ＶＥＧＦ阻害剤またはリファマイシン化合物は、乳化剤で製剤化される。この点で有用な乳化剤の非限定的な例として、グリコールエステル、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸グリコールエステル、脂肪エステル、脂肪エーテル、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、ソルビタン無水物のエステル、カルボン酸コポリマー、グルコースのエステルおよびエーテル、エトキシル化エステル、エトキシル化アルコール、リン酸アルキル、ポリオキシエチレン脂肪エーテルリン酸塩、脂肪酸アミド、アシルラクチレート（lactylate）、石鹸、ポリエチレングリコール２０モノラウリン酸ソルビタン（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５ダイズステロール（polyethylene glycol 5 soya sterol）、ステアレス－２、ステアレス－２０、ステアレス－２１、セテアレス－２０、ジステアリン酸ＰＰＧ－２メチルグルコースエーテル、セテス－１０、ポリソルベート８０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリソルベート６０、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ－１００ステアリン酸塩、トラガントガム、ポリ（アクリルアミド－ｂ－アクリル酸）、１０－３０アクリル酸アルキルクロスポリマー、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0051】

経皮的貼付剤の特定の成分は、限定されないが、保管中に貼付剤を保護し、使用前に取り除くライナー；例えば、剥離ライナーに直接接触させる、溶液または懸濁液としてのＶＥＧＦ阻害剤（もしくは薬物）またはリファマイシン化合物；皮膚に貼付剤を付着させると共に貼付剤の成分を付着させるのに役立つ粘着剤；任意にリザーバーおよび多層パッチからの薬物の放出を制御する膜；外環境から貼付剤を保護する裏材；任意に、薬物の送達を増加する透過促進剤；ならびに、任意にマトリックスにバルクをもたらすと同時に、いくつかの充填剤がマトリックス剛化剤として作用するマトリックス充填剤が挙げられる。他の成分は、安定化剤（抗酸化剤）、保存剤等を含んでよい。本発明で利用される製剤は、当業者に周知である方法により、または本開示の観点からかかる方法を適応することにより調製することができる。例えば、Japanese Journal of Hospital Pharmacy Vol. 13 (1987) No. 3 P 163-167を参照のこと（参照により本明細書に援用される）。

【実施例】

【0052】

以下に実施例を示すが、本明細書で提供される発明（複数可）に限定されない。

【0053】

実施例１Ａ
リファンピシン粉末をワセリンおよび従来の皮膚クリーム剤に、例えば、これらの局所的皮膚製剤の２％の濃度で溶解した。

【0054】

実施例２Ａ
雌のＦＡＢマウス（８週齢）を用いて、リファンピシンの経皮送達を試験する。イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）での麻酔下で、各マウスの背側を剃毛し、７０％イソプロピルアルコールで払拭する。３ｃｍの線状の全層切開創を、各マウスの脊柱の右側に作成する。創は３つのステンレス鋼ステープルで閉じる。リファンピシンを含有する局所的クリーム剤または軟膏剤を、マウスに作成した創に塗布する。これらのマウスは以下の時点で屠殺する：（１）１時間、（２）３時間、（３）７時間、（４）２４時間、（５）４８時間、および（６）１２０時間（５日間）。皮膚組織に（局所的に）塗布されたリファンピシンを抽出し、ＬＣ／ＭＳ分析のために液体窒素で凍らせて、創組織に吸収されたリファンピシンを定量する。

【0055】

切開創で皮膚組織に対する送達効率が増加するかを明らかにするために、リファンピシンのクリーム剤または軟膏剤を切開創のない通常の皮膚に塗布し、また、縫合ステープルを取り除いた１日後、切開創に塗布する。本明細書で説明されるものと類似する時間依存的実験を行う。皮膚組織に送達されたリファンピシンは、ＬＣ／ＭＳで定量する。

【実施例1】

【0056】

粉末状のリファンピシンをワセリンに溶解した。化合物の濃度を２．５％に増加し、局所的皮膚製剤を調製した。

【実施例2】

【0057】

１６歳の男性が、顔面にざ瘡を有していた。直径がおよそ３ｍｍのざ瘡の６つの異なる部位を男性の顔面で選択し、これらの直径を第０日に記録した。２．５％リファンピシン軟膏剤を１日に２回特定のざ瘡部位に局所塗布し、ざ瘡部位の直径を１日に１回記録した。ざ瘡部位の直径はｐ＝０．０００９の統計学的評価で、３日目に著しく減少した。また、図１を参照のこと。

【0058】

対照試験で、直径がおよそ３ｍｍのざ瘡の５つの異なる部位を男性の顔面で選択し、これらの直径を第０日に記録した。１％クリンダマイシンゲル剤を１日に２回、特定の部位に局所塗布し、ざ瘡部位の直径を１日に１回記録した。ざ瘡部位の直径は変化しなかった。

【0059】

【表1】

【実施例3】

【0060】

前臨床効率試験を行って、局所塗布による創の皮膚組織に送達されたリファンピシンが、血管新生を阻害することを実証した。３ｃｍの線状の全層切開創を、各マウスの脊柱の右側に作成する。創は３つのステンレス鋼ステープルで閉じる。リファンピシンを含有する局所的クリーム剤または皮膚貼付剤を、マウスに作成した創に塗布する。ステープルは５日後に取り除いた。マウスを屠殺し、創または瘢痕の組織サンプルを、創作成の２４時間後または１４日後に採取した。サンプルは、組織学的解析のために固定する。創組織の毛細血管を測定するために、血小板内皮細胞接着分子（ＰＥＣＡＭ）に対する免疫組織学的染色法を用いて、創の血管を識別する。創の瘢痕サイズを測定するために、組織を、例えばWilgus et al. in 2008により発表された論文で説明される、マッソントリクロームにより染色する。

【実施例4】

【0061】

粉末状のリファンピシンをワセリンに溶解した。化合物の濃度を２．５％に増加し、局所的皮膚製剤を調製した。

【実施例5】

【0062】

５３歳の女性が、腕に発赤を有していた。発赤のサイズは、１～２インチの両寸法であった。発赤は３年超、持続していた。女性は多くの処置を試みたが、発赤を除去する効果のある処置はなかった。２．５％リファンピシン軟膏剤を１日に２回、発赤に局所塗布した。処置を開始して２～３日後、発赤を低減する有効性が見られた。開始１５日で瘢痕の発赤は著しく除去された。開始１７日で処置は終了した。２４日で発赤を低減する有効性は持続し、発赤は再発しなかった。図２～３を参照のこと。

【実施例6】

【0063】

粉末状のリファンピシンをワセリンに２．５％濃度で溶解した。２．５％リファンピシン軟膏剤の物理化学的特徴はローション剤と多少類似しており、皮膚組織に塗布する場合、滑らかであった。リファンピシン軟膏剤は皮膚組織の毛穴をふさがないと考えられる。リファンピシン軟膏剤は室温で数週間、安定であった。

【実施例7】

【0064】

２．５％リファンピシン軟膏剤を５４歳の男性の手に局所塗布した。１～２時間で、化合物の赤色は皮膚組織に吸収されることで消え、３時間で、赤色はほとんど見えなくなった。これらの観察により、化合物は吸収される皮膚組織に高い親和性を有することが示唆される。

【実施例8】

【0065】

２．５％リファンピシン軟膏剤の急速な皮膚吸収により、５４歳の男性などに、手や顔面に生成物を塗布することができた。化合物は洗浄剤に容易に溶解したので、生成物を洗浄し、布材に付着した場合通常の洗濯機で洗濯できた。

【図1】

【図2】

【図3】