▶ シャントン、シュアンチュー、ファーマ、カンパニー、リミテッドの特許一覧 ▶ シュアンチュー（ハイナン）バイオファーマシューティカル カンパニー，リミティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-06
(45)【発行日】2022-12-14
(54)【発明の名称】大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 471/22 20060101AFI20221207BHJP
C07D 498/22 20060101ALI20221207BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20221207BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20221207BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20221207BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221207BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20221207BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221207BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20221207BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20221207BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20221207BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20221207BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20221207BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20221207BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20221207BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20221207BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221207BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20221207BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221207BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221207BHJP
【ＦＩ】
C07D471/22
C07D498/22 CSP
A61K31/4375
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P29/00
A61P25/04
A61P25/02 101
A61P25/28
A61P37/06
A61P11/00
A61P1/04
A61P1/02
A61P1/16
A61P1/18
A61P11/02
A61P11/04
A61P13/08
A61P13/12
A61P15/00
A61P17/00
A61P19/08
A61P21/00
A61P25/00
A61P27/16
A61P35/02
A61K45/00
【請求項の数】
24
(21)【出願番号】P 2021524402
(86)(22)【出願日】2019-11-08
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-17
(86)【国際出願番号】 CN2019116459
(87)【国際公開番号】W WO2020094112
(87)【国際公開日】2020-05-14
【審査請求日】2021-04-30
(31)【優先権主張番号】201811328658.X
(32)【優先日】2018-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910091922.0
(32)【優先日】2019-01-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521191089
【氏名又は名称】シャントン、シュアンチュー、ファーマ、カンパニー、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＸＵＡＮＺＨＵ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(73)【特許権者】
【識別番号】520005406
【氏名又は名称】シュアンチュー バイオファーマシューティカル カンパニー，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】リウ、ビン
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５０３８６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５０２０４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２１－５０２４１３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４７１／２２
Ｃ０７Ｄ ４９８／２２
Ａ６１Ｋ ３１／４３７５
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ ２５／０４
Ａ６１Ｐ ２５／０２
Ａ６１Ｐ ２５／２８
Ａ６１Ｐ ３７／０６
Ａ６１Ｐ １１／００
Ａ６１Ｐ １／０４
Ａ６１Ｐ １／０２
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ １／１８
Ａ６１Ｐ １１／０２
Ａ６１Ｐ １１／０４
Ａ６１Ｐ １３／０８
Ａ６１Ｐ １３／１２
Ａ６１Ｐ １５／００
Ａ６１Ｐ １７／００
Ａ６１Ｐ １９／０８
Ａ６１Ｐ ２１／００
Ａ６１Ｐ ２５／００
Ａ６１Ｐ ２７／１６
Ａ６１Ｐ ３５／０２
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体であって、【化1】
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７はそれぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）とＮから選ばれ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選ばれ、
環Ａは、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－８員モノアリール基、８－１０員縮合アリール基、５－１０員モノヘテロアリール基及び８－１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－１０員シクロアルキル基及び３－１０員ヘテロ環基から選ばれ、環Ｂが存在しない場合に、Ｘ２とＸ３は、化学結合によって直接連結され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１つ又は複数のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基と５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１つ又は複数のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、前記３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基及び５－６員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる。
【請求項2】
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
環Ａは、６－８員モノアリール基及び５－８員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基、６－８員アリール基及び５－８員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基Ｃ１－６アルキル基、アミノ基Ｃ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－８員シクロアルキル基又は３－８員ヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－８員シクロアルキル基又は３－８員ヘテロ環基を形成し、前記３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基及び５－６員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項3】
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、Ｘ１及びＬ１は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、
Ｘ２及びＸ３は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
環Ａは、フェニル基と５－６員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－６員シクロアルキル基、３－６員ヘテロ環基、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－６員モノヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、前記３－６員モノヘテロ環基、５－６員モノヘテロアリール基、及び３－６員モノシクロアルキル基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、
ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選ばれ、かつ、
ｔは０又は１である、
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項4】
前記化合物は、一般式（ＩＩ）の構造を有し、【化2】
請求項１～３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項5】
前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）の構造を有し、【化3】
環Ｃは、３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基から選ばれ、前記３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結され、
環Ａは、フェニル基と５－６員モノヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
ｎは、０、１又は２である、
請求項１～４の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項6】
環Ｃが、５－６員飽和モノヘテロ環基である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項7】
環Ａが、５－６員窒素含有ヘテロアリール基である、請求項５又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項8】
前記化合物は、一般式（ＩＶ）の構造を有し、【化4】
請求項１～７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項9】
環Ｃは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペリジニル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、それらは、それぞれ任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる置換基で置換され、環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる、
請求項１～８の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項10】
環Ａは、【化5】
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される、
請求項１～９の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項11】
下記化合物：【化6】
から選ばれる、
請求項１～１０の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項12】
前記化合物は、【化7】
請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項13】
前記化合物は、一般式（Ｖ）の構造を有する、【化8】
【請求項14】
Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ４）－であり、Ｌ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－であり、
環Ａは、フェニル基及び５－６員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、かつ、
ｎは、０、１又は２である、
請求項１～４の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項15】
環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる、
請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項16】
環Ａは、【化9】
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される、
請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項17】
前記化合物は、【化10】
請求項１４～１６の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項18】
請求項１～１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む、医薬品製剤。
【請求項19】
請求項１～１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体と、Ｎａｖ１．７チャネル調節剤、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、鎮静剤、選択的／非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗鬱薬、局所麻酔薬、５－ＨＴ受容体遮断薬、５－ＨＴ受容体作動薬、麦角アルカロイド、β－受容体遮断薬、Ｍ受容体遮断薬、硝酸エステル類及びビタミンＫから選ばれる痛み治療用の医薬品、
細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞成長阻害剤、標的抗体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイソプレニル基タンパク質転移酵素阻害剤から選ばれるがん治療用の医薬品、
ドーパミン作用薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン代謝に影響を与える薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤、ＤＡの放出と再取り込みに影響を与える薬、中枢性抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、５－ＨＴ作用剤、α２アドレナリン受容体拮抗剤、抗鬱薬、コリン受容体作動剤、β／γセクレターゼ阻害剤、Ｈ３受容体拮抗剤及び抗酸化薬から選ばれる神経変性疾患治療用の医薬品、
病状を改善する抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド薬、ＴＮＦ拮抗剤、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル及びシクロスポリンから選ばれる自己免疫疾患治療用の医薬品、及び、
ステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる炎症治療用の医薬品
から選ばれる１つ又は複数の第２治療活性剤とを含む、
医薬品組成物。
【請求項20】
ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された、痛み、がん、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患のうちの１つ又は複数から選ばれる疾患及びその関連病症を治療及び／又は予防するために使用される、請求項１～１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項21】
ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療及び／又は予防するために使用され、前記疾患が、ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１の治療活性剤に対して既に少なくとも部分的に薬物耐性を生じたがんである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項22】
前記ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患はがんであり、前記がんは、肺がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、白血病、黒色腫、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、未分化大細胞リンパ腫及び神経芽細胞腫から選ばれる、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項23】
前記肺がんが、小細胞肺がんと非小細胞肺がんから選ばれる、請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体。
【請求項24】
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは立体異性体の調製方法であって、【化11】
中間体１及び中間体２が、有機溶媒及び触媒の存在下で、適当な温度で、置換反応、脱保護反応、アシル化反応（アシル化試薬を用いる）を経て、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬技術分野に属し、具体的に、大環状チロシンキナーゼ阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体に関する。前記チロシンキナーゼはＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数である。本発明はさらに、前記化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を含む医薬品組成物又はその製剤、前記化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を調製する方法、及び前記化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体の用途に関する。
【背景技術】
【0002】
がんは、悪性腫瘍とも呼ばれ、人間の健康や命を深刻に脅かしている。２００４年、全世界で７４０万人ががんで亡くなった。２００８年、中国で行われた第３回全国死因状況調査によると、中国のがん死亡率が過去３０年間で８割程度増加し、毎年がんで死亡した人が２００万近くに達し、非常に厳しい状況であることが明らかになる。
分子標的治療は、近年、がんの治療における飛躍的進歩になっている。手術、放射線療法や化学療法などの伝統的な治療手段に対して、分子標的治療は、その高い特異性と比較的低い有害反応をもって、がんの治療で新境地を切り開き、末期がんの患者の標準治療法になっている。タンパク質キナーゼは、標的治療の１つの大きな分野として、細胞成長・増殖・生存の重要なモジュレーターであり、その遺伝と後成的変化でも、がんの発生を引き起こす恐れがある。
分子標的治療は、近年、がんの治療における飛躍的進歩になっている。手術、放射線療法や化学療法などの伝統的な治療手段に対して、分子標的治療は、その高い特異性と比較的低い有害反応をもって、がんの治療で新境地を切り開き、末期がんの患者の標準治療法になっている。タンパク質キナーゼは、標的治療の１つの大きな分野として、細胞成長・増殖・生存の重要なモジュレーターであり、その遺伝と後成的変化でも、がんの発生を引き起こす恐れがある。
【0003】
ＡＬＫ、即ち、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）は、未分化大細胞リンパ腫ＡＭＳ３細胞株において初めて発見されたために、名付けられている。ＥＭＬ４は棘皮動物微小管結合様タンパク質ファミリーに属し、Ｎ末端塩基域、疎水性の棘皮動物微小管結合タンパク質域及びＷＤ繰り返し域という３つの部分から構成される。ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合遺伝子は腫瘍の形成と繋がりがあり、その中で、Ｎ末端塩基域の作用が最も重要であると報告した文献がある。Ｓｏｄａらは２００７年に、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子融合を初めて報告したが、この融合は、第２染色体の短腕が逆位になることによって発生され、その中で、ＥＭＬ４は、Ｎ－末端で細胞内のＡＬＫキナーゼ領域に融合される。ＥＭＬ４－ＡＬＫの融合部位は様々で、少なくとも８種のＥＭＬ４－ＡＬＫ変異体が形成されている。未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非小細胞肺がん、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、大腸がん、乳がん及びその他の若干のがんを含む複数種のがんには、ＡＬＫ変異が発見された。
ＲＯＳ１も現在よく注目されているチロシンキナーゼ受容体である。ＲＯＳ１は６ｑ２１領域にあり、全長ｃＤＮＡは４４個のエクソンを含む。それは、２３４７個のアミノ酸をコードし、分子量が２５９ ｋＤａである。その基本的な構造は、膜外領域（アミノ酸１－１８６１）、膜貫通領域（アミノ酸１８６２－１８８２）及び膜内のチロシンキナーゼ活性領域（アミノ酸１８８３－２３４７）から構成される。ＲＯＳ１の１番目のガン原遺伝子融合部位（ＦＩＧ－ＲＯＳ１）は膠芽細胞腫から発見されたが、６ｑ２１において２４０個の塩基の間にＦＩＧ－ＲＯＳ１融合タンパク質を生成する発現が欠けていることで、チロシンキナーゼの活性を活性化することができる。同様に、膠芽細胞腫、非小細胞肺がん、大腸がん、乳がんなどのがんを含む複数種のがんには、ＲＯＳ１変異が発見された。
ＲＯＳ１も現在よく注目されているチロシンキナーゼ受容体である。ＲＯＳ１は６ｑ２１領域にあり、全長ｃＤＮＡは４４個のエクソンを含む。それは、２３４７個のアミノ酸をコードし、分子量が２５９ ｋＤａである。その基本的な構造は、膜外領域（アミノ酸１－１８６１）、膜貫通領域（アミノ酸１８６２－１８８２）及び膜内のチロシンキナーゼ活性領域（アミノ酸１８８３－２３４７）から構成される。ＲＯＳ１の１番目のガン原遺伝子融合部位（ＦＩＧ－ＲＯＳ１）は膠芽細胞腫から発見されたが、６ｑ２１において２４０個の塩基の間にＦＩＧ－ＲＯＳ１融合タンパク質を生成する発現が欠けていることで、チロシンキナーゼの活性を活性化することができる。同様に、膠芽細胞腫、非小細胞肺がん、大腸がん、乳がんなどのがんを含む複数種のがんには、ＲＯＳ１変異が発見された。
【0004】
Ｔｒｋは、一種の神経成長因子によって活性化されたチロシンキナーゼファミリーであり、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢとＴｒｋＣの３つの亜型を含み、それぞれＮＴＲＫ１（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）、ＮＴＲＫ２とＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる。Ｔｒｋキナーゼは、リン酸化されると、下流シグナル分子を活性化することにより、細胞の増殖・分化・代謝・自然死などを調節する機能を果たすことができる。ＮＴＲＫ遺伝子は、他の遺伝子と融合することにより、Ｔｒｋキナーゼの発現が高くなり、又は、Ｔｒｋキナーゼ活性が上昇し続けるようにすることができ、その結果、がんの発生を引き起こす可能性がある。ＮＴＲＫ遺伝子融合は、乳がん、大腸がん、非小細胞肺がん、及び各種の肉腫を含む複数種の成人と小児の固形腫瘍に現れる。
上記３種のチロシンキナーゼは、高い相同性がある。ＲＯＳ１遺伝子とＡＬＫ遺伝子は、チロシンキナーゼ領域配列で４９％の相同性を有する一方、キナーゼ触媒領域のＡＴＰ結合部位で両者の相同性が７７％にも達する。ＴＲＫ Ａ／Ｂ／Ｃのキナーゼ領域配列は、８０％以上の相同性を有する。ＴＲＫ Ａ遺伝子、ＲＯＳ１遺伝子とＡＬＫ遺伝子は、チロシンキナーゼチロシンキナーゼ領域配列で４０％程度の相同性を有する。市販されているＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＲＯＳ１とＴＲＫ阻害活性を同時に持ち、また、ＴＲＫ阻害剤であるエヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）も、ＡＬＫとＲＯＳ１阻害活性を持つ。
上記３種のチロシンキナーゼは、高い相同性がある。ＲＯＳ１遺伝子とＡＬＫ遺伝子は、チロシンキナーゼ領域配列で４９％の相同性を有する一方、キナーゼ触媒領域のＡＴＰ結合部位で両者の相同性が７７％にも達する。ＴＲＫ Ａ／Ｂ／Ｃのキナーゼ領域配列は、８０％以上の相同性を有する。ＴＲＫ Ａ遺伝子、ＲＯＳ１遺伝子とＡＬＫ遺伝子は、チロシンキナーゼチロシンキナーゼ領域配列で４０％程度の相同性を有する。市販されているＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＲＯＳ１とＴＲＫ阻害活性を同時に持ち、また、ＴＲＫ阻害剤であるエヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）も、ＡＬＫとＲＯＳ１阻害活性を持つ。
【0005】
現在、市販されているＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤及び２０１７年に新薬承認申請を提出したＮＴＲＫ阻害剤は、何れも長期間の投与過程において薬物耐性現象を生じているが、これは、主に、遺伝子の変異により、キナーゼタンパク質におけるアミノ酸配列が変更されてしまうことが原因であり、例えば、ＡＬＫキナーゼによく見られる変異部位としては、Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２６９Ａ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌなどがあり、ＲＯＳ１キナーゼによく見られる変異部位としては、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒなどがあり、また、ＮＴＲＫキナーゼによく見られる変異部位としては、Ｇ５９５Ｒ、Ｇ６２３Ｒ、Ｇ６６７Ｃ、Ｇ６２３Ｅ、Ｌ６８６Ｍなどがある。従って、効果が高く、毒性が低く、薬物耐性の問題を解決することができる抗腫瘍薬を開発することは、非常に重要な臨床的価値と意義を持っている。
【発明の概要】
【発明の解決しようとする課題】
【0006】
本発明の解決しようとする技術的問題は、構造が新規で、チロシンキナーゼ受容体の阻害作用をもつ化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供することにある。前記チロシンキナーゼ受容体は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１のうちの１つ又は複数であってもよい。また、このような化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣキナーゼのうちの１つ又は複数に対して何れも良い阻害活性をもち、生体内において高い暴露量と生物学的利用率を有してもよい。
本発明の解決しようとする技術的問題は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体により、ＴＲＫ、ＡＬＫとＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼ受容体に誘発されたがん性疾患を治療することを提供することをさらに含む。前記がん性疾患は、既存の１つ又は複数の治療活性剤に対して既に薬物耐性を生じていてもよく、前記薬物耐性は、標的点をコードする遺伝子の変異によって引き起こされてもよい。好ましくは、前記変異遺伝子は、ＮＴＲＫ遺伝子である。
本発明の解決しようとする技術的問題は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体により、ＴＲＫ、ＡＬＫとＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼ受容体に誘発されたがん性疾患を治療することを提供することをさらに含む。前記がん性疾患は、既存の１つ又は複数の治療活性剤に対して既に薬物耐性を生じていてもよく、前記薬物耐性は、標的点をコードする遺伝子の変異によって引き起こされてもよい。好ましくは、前記変異遺伝子は、ＮＴＲＫ遺伝子である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
１つの態様において、本願は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、
【化1】
【0008】
ここで、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７はそれぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）とＮから選ばれ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選ばれ、
環Ａは、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－８員モノアリール基、８－１０員縮合アリール基、５－１０員モノヘテロアリール基及び８－１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－１０員シクロアルキル基及び３－１０員ヘテロ環基から選ばれ、環Ｂが存在しない場合に、Ｘ２とＸ３は、化学結合によって直接連結され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１つ又は複数のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基と５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１つ又は複数のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、前記３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基及び５－６員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる。
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７はそれぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）とＮから選ばれ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－から選ばれ、
環Ａは、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－８員モノアリール基、８－１０員縮合アリール基、５－１０員モノヘテロアリール基及び８－１０員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－１０員シクロアルキル基及び３－１０員ヘテロ環基から選ばれ、環Ｂが存在しない場合に、Ｘ２とＸ３は、化学結合によって直接連結され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１つ又は複数のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基と５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１つ又は複数のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－１０員シクロアルキル基又は３－１０員ヘテロ環基を形成し、前記３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基及び５－６員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－１０員シクロアルキル基、３－１０員ヘテロ環基、６－１０員アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる。
【0009】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
環Ａは、６－８員モノアリール基及び５－８員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基、６－８員アリール基及び５－８員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基Ｃ１－６アルキル基、アミノ基Ｃ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＬ１は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
環Ａは、６－８員モノアリール基及び５－８員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基、６－８員アリール基及び５－８員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基Ｃ１－６アルキル基、アミノ基Ｃ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、
【0010】
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－８員シクロアルキル基又は３－８員ヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－８員シクロアルキル基又は３－８員ヘテロ環基を形成し、前記３－８員シクロアルキル基、３－８員ヘテロ環基及び５－６員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる。
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－８員シクロアルキル基及び３－８員ヘテロ環基から選ばれ、かつ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０、１、２、３、４及び５から選ばれる。
【0011】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｘ１及びＬ１は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、
Ｘ２及びＸ３は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６及びＭ７は、それぞれ独立してＣ、Ｃ（Ｒ１）及びＮから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｘ１及びＬ１は、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、
Ｘ２及びＸ３は、現れるたびに、それぞれ独立して－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｏ－から選ばれ、
【0012】
環Ａは、フェニル基と５－６員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂは、存在せず、又は、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－６員シクロアルキル基、３－６員ヘテロ環基、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－６員モノヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、前記３－６員モノヘテロ環基、５－６員モノヘテロアリール基、及び３－６員モノシクロアルキル基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、
ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選ばれ、かつ、
ｔは０又は１である。
環Ｂは、存在せず、又は、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３－６員シクロアルキル基、３－６員ヘテロ環基、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－３個のＱ２で置換された、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、Ｘ１とＬ１は、共に、３－６員モノヘテロ環基又は５－６員モノヘテロアリール基を形成し、及び／又は、Ｌ１と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、及び／又は、Ｘ２と環Ａの一部の環原子は、共に、３－６員モノシクロアルキル基又は３－６員モノヘテロ環基を形成し、前記３－６員モノヘテロ環基、５－６員モノヘテロアリール基、及び３－６員モノシクロアルキル基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、３－６員シクロアルキル基及び３－６員ヘテロ環基から選ばれ、
ｍは１、２又は３であり、
ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選ばれ、かつ、
ｔは０又は１である。
【0013】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は、一般式（ＩＩ）の構造を有し、
【化2】
【0014】
ここで、
Ｍ２、Ｍ５及びＭ６は、それぞれ独立してＣＨとＮから選ばれ、かつ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の一般式（Ｉ）についての記載通りである。
Ｍ２、Ｍ５及びＭ６は、それぞれ独立してＣＨとＮから選ばれ、かつ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ１、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の一般式（Ｉ）についての記載通りである。
【0015】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化3】
【0016】
ここで、
環Ｃは、３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、５－６員飽和モノヘテロ環基であり、前記３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結され、
環Ａは、フェニル基と５－６員モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、５－６員窒素含有ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
ｎは０、１又は２であり、かつ、
Ｍ１、Ｍ５及びＭ６は、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）についての記載通りである。
環Ｃは、３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、５－６員飽和モノヘテロ環基であり、前記３－６員飽和モノヘテロ環基及び５－６員窒素含有モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結され、
環Ａは、フェニル基と５－６員モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、５－６員窒素含有ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
ｎは０、１又は２であり、かつ、
Ｍ１、Ｍ５及びＭ６は、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）についての記載通りである。
【0017】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、環Ｃは、任意に置換された５－６員飽和モノヘテロ環基であり、より好ましくは、任意に置換された５－６員飽和窒素含有ヘテロ環基である。
【0018】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は一般式（ＩＶ）の構造を有し、
【化4】
【0019】
ここで、環Ｃにおける任意な置換基は、それぞれ独立してＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる。
【0020】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
環Ｃは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペリジニル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、それらは、それぞれ任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる置換基で置換され、
環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる。
環Ｃは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペリジニル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、それらは、それぞれ任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる置換基で置換され、
環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる。
【0021】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
環Ａは、
環Ａは、
【化5】
【0022】
から選ばれ、好ましくは、１で表記された波線が環ＡとＬ１の連結点を示し、２で表記された波線が環ＡとＸ２の連結点を示し、
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
【0023】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は一般式（Ｖ）の構造を有する。
【0024】
【化6】
【0025】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ４）－であり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－であり、
環Ａは、フェニル基及び５－６員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、かつ、
ｎは、０、１又は２である。
Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ４）－であり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－であり、
環Ａは、フェニル基及び５－６員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に１－３個のＱ１で置換された、Ｃ１－４アルキル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂから選ばれる基であり、Ｑ１は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－４アルキル）アミノ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシＣ１－４アルキル基、アミノＣ１－４アルキル基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒａ及びＲｂは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に１－２個のＱ２で置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｑ２は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びＣ１－４アルコキシ基から選ばれ、かつ、
ｎは、０、１又は２である。
【0026】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる。
環Ａは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
Ｒ２は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
Ｒ４は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓ－ブチル基から選ばれる。
【0027】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、ここで、
環Ａは、
環Ａは、
【化7】
【0028】
から選ばれ、好ましくは、１で表記された波線が環ＡとＬ１の連結点を示し、２で表記された波線が環ＡとＸ２の連結点を示し、
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
－（Ｘ２）ｐ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－及び－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Ａに連結され、また、右側の化学結合がＸ３に連結され、
－（Ｘ３）ｑ－は、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｎ（Ｒ４）－及び－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｏ－から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がＸ２に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
【0029】
本願の上記技術的解決手段における何れの置換基及びその何れの選択可能な基は、互いに組み合わせて新しい完全な技術的解決手段を形成することができ、形成された新しい技術的解決手段は本発明の範囲内に含まれる。
【0030】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は、下記から選ばれる。
【0031】
【化8-1】
【化8-2】
【0032】
ある実施形態において、本願は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体を提供し、前記化合物は、下記から選ばれる。
【0033】
【化9】
【0034】
他の態様において、本願は、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む医薬品製剤を提供する。該医薬品製剤は、薬学的に許容される任意の剤型であってもよい。薬学的に許容される賦形剤は、毒性がなく、活性成分と相溶し、かつその他の面の生物学的特性で生体に適用される物質である。特定の賦形剤は、特定の患者を治療するための投与方式又は疾患の種類と状態によって選択される。薬学的に許容される賦形剤は、その実例として、薬学分野で一般的な溶媒、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、接着剤、潤滑剤、安定剤、水和剤、乳化促進剤、緩衝剤、吸収剤、着色剤、イオン交換剤、離型剤、コーティング剤、矯味剤及び酸化防止剤などを含むが、これらに限定されない。必要な場合は、医薬品組成物に香味剤、防腐剤及び甘味剤などを加えてもよい。
【0035】
ある実施形態において、前記医薬品製剤は、経口、胃腸外、直腸や経肺などの投与方式により、該治療を必要とする患者又は受験者に投与することができる。経口投与の場合、前記医薬品組成物は、経口製剤に製造されてもく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤などの一般的な経口固形製剤に製造されてもよく、経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液状製剤に製造されてもよい。経口製剤を製造する場合、充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを適宜に添加してもよい。胃腸外投与の場合、前記医薬品製剤は、注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液を含む注射剤に製造されてもよい。注射剤に製造される場合は、製薬分野における一般的な方法により生産することができ、注射剤を調製する際に、添加剤を入れなくてもよいが、医薬品の性質に応じて適宜に添加剤を入れてもよい。直腸投与の場合、前記医薬品組成物は、坐剤などに製造されてもよい。経肺投与の場合、前記医薬品組成物は、吸入製剤、エアロゾル剤、粉末スプレー剤又は噴霧剤などに製造されてもよい。
【0036】
他の態様において、本願は、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体と、１つ又は複数の第２治療活性剤とを含む医薬品組成物を提供し、前記第２治療活性剤は、本願のチロシンキナーゼ阻害剤化合物と併用して、チロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症、例えば、痛み、がん、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患などの治療及び／又は予防に用いられる。
【0037】
前記痛みは、何れの由来又は病因による痛みであってもよく、炎症性痛み、内臓痛、がんによる痛み、化学療法による痛み、外傷痛、手術及び術後の痛み、分娩による痛み、急性痛、慢性痛、難治性痛み、身体痛、侵害受容性痛み、神経性痛み、血液供給由来の痛み、免疫由来の痛み、内分泌由来の痛み、代謝性病変による痛み、心因性の痛み、頭痛、幻肢痛及び歯痛のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。痛みに対する併用治療に適用される活性剤は、Ｎａｖ１．７チャネル調節剤、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、鎮静剤、選択的／非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗鬱薬、局所麻酔薬、５－ＨＴ受容体遮断薬、５－ＨＴ受容体作動薬、麦角アルカロイド、β－受容体遮断薬、Ｍ受容体遮断薬、硝酸エステル類、ビタミンＫなどを含むが、これらに限定されない。
前記がんは、肺がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍と未分化大細胞リンパ腫のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。がんに対する併用治療に適用される第２治療活性剤は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞成長阻害剤、標的抗体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイソプレニル基タンパク質転移酵素阻害剤などを含むが、これらに限定されない。
前記がんは、肺がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍と未分化大細胞リンパ腫のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。がんに対する併用治療に適用される第２治療活性剤は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞成長阻害剤、標的抗体、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びイソプレニル基タンパク質転移酵素阻害剤などを含むが、これらに限定されない。
【0038】
前記炎症は、アテローム性動脈硬化、アレルギー、及び感染や損傷による炎症を含むが、これらに限定されない。炎症に対する併用治療に適用される治療活性剤は、ステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性抗炎症薬を含むが、これらに限定されない。
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症及びハンチントン病のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、ドーパミン作用薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン代謝に影響を与える薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤、ＤＡの放出と再取り込みに影響を与える薬、中枢性抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、５－ＨＴ作用剤、α２アドレナリン受容体拮抗剤、抗鬱薬、コリン受容体作動剤、β／γセクレターゼ阻害剤、Ｈ３受容体拮抗剤又は抗酸化薬などを含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、１型糖尿病及びエリテマトーデスのうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。自己免疫疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、病状を改善する抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド薬、ＴＮＦ拮抗剤、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンなどを含むが、これらに限定されない。
前記感染性疾患は、例えば、トリパノソーマ症などである。
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症及びハンチントン病のうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、ドーパミン作用薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン代謝に影響を与える薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤、ＤＡの放出と再取り込みに影響を与える薬、中枢性抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、５－ＨＴ作用剤、α２アドレナリン受容体拮抗剤、抗鬱薬、コリン受容体作動剤、β／γセクレターゼ阻害剤、Ｈ３受容体拮抗剤又は抗酸化薬などを含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、１型糖尿病及びエリテマトーデスのうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。自己免疫疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、病状を改善する抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド薬、ＴＮＦ拮抗剤、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンなどを含むが、これらに限定されない。
前記感染性疾患は、例えば、トリパノソーマ症などである。
【0039】
ある実施形態において、前記医薬品組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、前記賦形剤は上述した通りである。
【0040】
ある実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体と第２治療活性製剤は、同一製剤に同時に存在し、即ち、複合製剤の形で存在してもよく、それぞれ異なる製剤に存在し、同時又は相次いで受験者に投与してもよい。
【0041】
他の態様において、本願は、さらに、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体の医薬品調製における用途に関し、前記医薬品は、ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療及び／又は予防することに用いられる。
【0042】
ある実施形態において、前記ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症は、痛み、がん、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患などを含むが、これらに限定されない。前記がんは、肺がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、白血病、黒色腫、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、未分化大細胞リンパ腫、又は神経芽細胞腫などを含むが、これらに限定されない。前記痛み、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染性疾患は、上記に定義された通りである。
【0043】
ある実施形態において、前記肺がんは、小細胞肺がんと非小細胞肺がんを含む。ある実施形態において、前記非小細胞肺がんは、肺腺がん、扁平上皮細胞がん及び大細胞がんを含む。
【0044】
ある実施形態において、前記ＴＲＫ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発されたがんは、既存の１つ又は複数の該標的点治療活性剤に対して少なくとも部分的に薬物耐性を生じたがんを含む。
【0045】
ある実施形態において、前記がんの薬物耐性は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１キナーゼ受容体をコードする遺伝子のうちの１つ又は複数の変異により引き起こされる。
【0046】
ある実施形態において、ＡＬＫ標的点の変異部位は、ポリペプチドのＬ１１９６Ｍ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｇ１２６９Ａ、Ｇ１２６９Ｓ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｓ１２０６Ｒ、Ｓ１２０６Ｙ／Ｃ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｒ１０５０Ｈ、Ｆ１２４５Ｃ／Ｉ／Ｌ／Ｖ、Ｒ１２７５Ｌ／Ｑ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｍ１１６６Ｒ、Ｉ１１７０Ｎ、Ｉ１１７０Ｓ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｉ１１８３Ｔ、Ｌ１１９６Ｍ、Ａ１２００Ｖ、Ｌ１２０４Ｆ、Ｌ１２４０Ｖ、Ｄ１２７０Ｇ、Ｙ１２７８Ｓ、Ｒ１１９２Ｐ、Ｇ１１２８Ａ、Ｇ１２８６Ｒ、Ｔ１３４３Ｉ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｅ１２１０Ｋ、Ｆ１１７４Ｓ、Ｆ１１７４Ｃ／Ｌ／Ｖ、Ｆ１２４５Ｃ／Ｌ、Ｌ１２５２Ｒ、Ｇ１２９６Ｍ／Ｑ、Ｔ１１５１Ｋ／Ｍ、Ｖ１１８０Ｌなどにある。ある実施形態において、ＲＯＳ１標的点の変異部位は、ポリペプチドのＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｇ２１０１Ａ、Ｋ２００３Ｉなどにある。ある実施形態において、ＴＲＫ標的点の変異部位は、ポリペプチドのＧ５１７Ｒ、Ａ５４２Ｖ、Ｖ５７３Ｍ、Ｆ５８９Ｌ、Ｆ５８９Ｃ、Ｇ５９５Ｒ、Ｇ５９５Ｓ、Ｄ５９６Ｖ、Ｆ６００Ｌ、Ｆ６４６Ｖ、Ｃ６５６Ｙ、Ｃ６５６Ｆ、Ｌ６５７Ｖ、Ｇ６６７Ｓ、Ｇ６６７Ｃ、Ｙ６７６Ｓ、Ｇ６２３Ｒ、Ｇ６６７Ｃ、Ｇ６２３Ｅ、Ｌ６８６Ｍ、Ｇ５４５Ｒ、Ａ５７０Ｖ、Ｑ５９６Ｅ、Ｑ５９６Ｐ、Ｖ６０１Ｇ、Ｆ６１７Ｌ、Ｆ６１７Ｃ、Ｇ６２３Ｓ、Ｄ６２４Ｖ、Ｒ６３０Ｋ、Ｃ６８２Ｙ、Ｃ６８２Ｆ、Ｌ６８３Ｖ、Ｇ６９３Ｓ、Ｇ７１３Ｓ、Ｃ６８５Ｆ、Ｃ６８５Ｙ、Ｌ６８６Ｖ、Ｇ６９６Ａ、Ｇ６３９Ｒなどにある。
【0047】
ある実施形態において、本願の化合物は、さらに、ＪＡＫ２、ＳＲＣ、ＦＹＮ、ＬＹＮ、ＹＥＳ、ＦＧＲ、ＦＡＫ、ＡＲＫ５又はその何れか１つの組合せから選ばれるチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療することに用いられ、好ましくは、前記疾患はがんである。
【0048】
他の態様において、本願は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、必要がある患者に対して、有効量の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体、前記医薬品製剤、又は前記医薬品組成物を投与することを含み、前記ＴＲＫ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症は前述の通りである。
前記「有効量」とは、受験者の病症を緩和、遅延、抑制又は治癒することができる医薬品用量である。投与量の大きさは、医薬品の投与方式、薬剤の薬物動態学、疾患の重症度、受験者のそれぞれの身体的特徴（性別、体重、身長、年齢）などによって決定される。
他の態様において、本願は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、
前記「有効量」とは、受験者の病症を緩和、遅延、抑制又は治癒することができる医薬品用量である。投与量の大きさは、医薬品の投与方式、薬剤の薬物動態学、疾患の重症度、受験者のそれぞれの身体的特徴（性別、体重、身長、年齢）などによって決定される。
他の態様において、本願は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、
【0049】
【化10】
【0050】
中間体１及び中間体２が、有機溶媒及び触媒の存在下で、適当な温度で、置換反応、脱保護反応、アシル化反応（アシル化試薬を用いる）などの複数の反応段階を経て、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。
前記構造式における置換基と変数は、上記に定義された通りである。
前記有機溶媒は、当業者に知られた通常使用されている反応溶媒を含み、それは、極性溶媒又は非極性溶媒、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒であってもよく、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどである。
前記触媒は、脱水触媒、塩基触媒を含む。前記脱水触媒は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、トリ－ｎ－ブチルホスフィンなどである。前記塩基触媒は、有機塩基と無機塩基を含むが、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン塩基である。
前記置換反応は、例えば、酸とアルコールによりエステルが生成される反応、アルコール間の脱水によりエーテルが生成される反応、カルボン酸間の脱水により酸無水物が生成される反応などであってもよい。
前記脱保護反応は、例えば、ヒドロキシ基又はアミン基保護基を除去する反応であってもよい。
前記アシル化反応は、例えば、アシル化試薬とアミン基又はヒドロキシ基によりアミド又はエステルが生成される反応であってもよい。
前記構造式における置換基と変数は、上記に定義された通りである。
前記有機溶媒は、当業者に知られた通常使用されている反応溶媒を含み、それは、極性溶媒又は非極性溶媒、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒であってもよく、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどである。
前記触媒は、脱水触媒、塩基触媒を含む。前記脱水触媒は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、トリ－ｎ－ブチルホスフィンなどである。前記塩基触媒は、有機塩基と無機塩基を含むが、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン塩基である。
前記置換反応は、例えば、酸とアルコールによりエステルが生成される反応、アルコール間の脱水によりエーテルが生成される反応、カルボン酸間の脱水により酸無水物が生成される反応などであってもよい。
前記脱保護反応は、例えば、ヒドロキシ基又はアミン基保護基を除去する反応であってもよい。
前記アシル化反応は、例えば、アシル化試薬とアミン基又はヒドロキシ基によりアミド又はエステルが生成される反応であってもよい。
【0051】
本願の調製方法に係る中間体は、市販されているものであってもよく、自製するものであってもよいが、当業者は、既知の一般的な化学反応によって該中間体を調製して得ることができ、その調製方法も本願の保護範囲内に含まれる。
本願において、化合物は、何れも化学構造によって命名されるが、同一の化合物を示す化合物名が化学構造に合致しない場合は、化学構造に準じる。
本願において、別途説明がない限り、本明細書に使用される科学・技術用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するが、本発明がより良く理解されるために、以下、一部の用語の定義を提供する。本願に提供される用語の定義は、当業者に一般的に理解されている意味と一致しない場合に、本願に提供される用語の定義と解釈に準じる。
本願に記載される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本願に記載される「Ｃ１－６アルキル基」は、１－６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えば、「Ｃ１－５アルキル基」、「Ｃ１－４アルキル基」、「Ｃ１－３アルキル基」、「Ｃ１－２アルキル基」、「Ｃ２－６アルキル基」、「Ｃ２－５アルキル基」、「Ｃ２－４アルキル基」、「Ｃ２－３アルキル基」、「Ｃ３－６アルキル基」、「Ｃ３－５アルキル基」、「Ｃ３－４アルキル基」、「Ｃ４－６アルキル基」、「Ｃ４－５アルキル基」、「Ｃ５－６アルキル基」などを含む。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基などを含むが、これらに限定されない。本願に記載される「Ｃ１－４アルキル基」とは、１－４個の炭素原子を含むＣ１－６アルキル基の具体例である。
本願において、化合物は、何れも化学構造によって命名されるが、同一の化合物を示す化合物名が化学構造に合致しない場合は、化学構造に準じる。
本願において、別途説明がない限り、本明細書に使用される科学・技術用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するが、本発明がより良く理解されるために、以下、一部の用語の定義を提供する。本願に提供される用語の定義は、当業者に一般的に理解されている意味と一致しない場合に、本願に提供される用語の定義と解釈に準じる。
本願に記載される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本願に記載される「Ｃ１－６アルキル基」は、１－６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えば、「Ｃ１－５アルキル基」、「Ｃ１－４アルキル基」、「Ｃ１－３アルキル基」、「Ｃ１－２アルキル基」、「Ｃ２－６アルキル基」、「Ｃ２－５アルキル基」、「Ｃ２－４アルキル基」、「Ｃ２－３アルキル基」、「Ｃ３－６アルキル基」、「Ｃ３－５アルキル基」、「Ｃ３－４アルキル基」、「Ｃ４－６アルキル基」、「Ｃ４－５アルキル基」、「Ｃ５－６アルキル基」などを含む。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基などを含むが、これらに限定されない。本願に記載される「Ｃ１－４アルキル基」とは、１－４個の炭素原子を含むＣ１－６アルキル基の具体例である。
【0052】
本願に記載される「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、「Ｃ１－６アルキル－Ｏ－」であり、前記「Ｃ１－６アルキル基」は、上記に定義された通りである。本願に記載される「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、「Ｃ１－４アルキル－Ｏ－」であり、前記「Ｃ１－４アルキル基」は、上記に定義された通りである。
本願に記載される「Ｃ２－６アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を含み、炭素数が２－６である直鎖、分岐鎖又は環状のアルケニル基であり、例えば、「Ｃ２－５アルケニル基」、「Ｃ２－４アルケニル基」、「Ｃ２－３アルケニル基」、「Ｃ３－６アルケニル基」、「Ｃ３－５アルケニル基」、「Ｃ３－４アルケニル基」、「Ｃ４－６アルケニル基」、「Ｃ４－５アルケニル基」、「Ｃ５－６アルケニル基」などを含む。その例としては、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、１，３－ペンタジエニル基、１，４－ペンタジエニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、１，４－ヘキサジエニル基、シクロペンテニル基、１，３－シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、１，４－シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」、「アミノＣ１－６アルキル基」及び「ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基」とは、それぞれ、Ｃ１－６アルキル基における水素原子が１つ又は複数のヒドロキシ基、アミノ基又はハロゲンで置換されて得られた基であり、前記Ｃ１‐６アルキル基は、上記に定義された通りである。
本発明に記載される「ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基」とは、「Ｃ１－６アルコキシ基」における水素原子が１つ又は複数のハロゲンで置換されて得られた基である。
本願に記載される「Ｃ２－６アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を含み、炭素数が２－６である直鎖、分岐鎖又は環状のアルケニル基であり、例えば、「Ｃ２－５アルケニル基」、「Ｃ２－４アルケニル基」、「Ｃ２－３アルケニル基」、「Ｃ３－６アルケニル基」、「Ｃ３－５アルケニル基」、「Ｃ３－４アルケニル基」、「Ｃ４－６アルケニル基」、「Ｃ４－５アルケニル基」、「Ｃ５－６アルケニル基」などを含む。その例としては、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、１，３－ペンタジエニル基、１，４－ペンタジエニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、１，４－ヘキサジエニル基、シクロペンテニル基、１，３－シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、１，４－シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」、「アミノＣ１－６アルキル基」及び「ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基」とは、それぞれ、Ｃ１－６アルキル基における水素原子が１つ又は複数のヒドロキシ基、アミノ基又はハロゲンで置換されて得られた基であり、前記Ｃ１‐６アルキル基は、上記に定義された通りである。
本発明に記載される「ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基」とは、「Ｃ１－６アルコキシ基」における水素原子が１つ又は複数のハロゲンで置換されて得られた基である。
【0053】
本願に記載される「Ｃ１－６アルキルアミノ基」及び「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」は、それぞれ、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－と
【化11】
【0054】
である。
【0055】
本願に記載される「環Ｂが存在しない」とは、Ｘ２とＸ３が化学結合によって直接連結されることを意味する。
本願に記載される「３－１０員シクロアルキル基」は、「３－８員シクロアルキル基」及び「８－１０員縮合シクロアルキル基」を含む。
本願に記載される「３－１０員シクロアルキル基」は、「３－８員シクロアルキル基」及び「８－１０員縮合シクロアルキル基」を含む。
【0056】
本願に記載される「３－８員シクロアルキル基」とは、３－８個の環炭素原子を含む飽和又は部分的飽和で、芳香族性を有しない単環式環状アルキル基であり、「３－８員飽和シクロアルキル基」と「３－８員部分的飽和シクロアルキル基」を含むが、好ましくは、「３－４員シクロアルキル基」、「３－５員シクロアルキル基」、「３－６員シクロアルキル基」、「３－７員シクロアルキル基」、「４－５員シクロアルキル基」、「４－６員シクロアルキル基」、「４－７員シクロアルキル基」、「４－８員シクロアルキル基」、「５－６員シクロアルキル基」、「５－７員シクロアルキル基」、「５－８員シクロアルキル基」、「６－７員シクロアルキル基」、「６－８員シクロアルキル基」、「７－８員シクロアルキル基」、「３－６員飽和シクロアルキル基」、「５－８員飽和シクロアルキル基」、「５－７員飽和シクロアルキル基」、「５－６員飽和シクロアルキル基」などである。前記「３－８員飽和シクロアルキル基」の具体例は、シクロプロパン基（シクロプロピル基）、シクロブタン基（シクロブチル基）、シクロペンタン基（シクロペンチル基）、シクロヘキサン基（シクロヘキシル基）、シクロヘプタン基（シクロヘプチル基）、シクロオクタン基（シクロオクチル基）などを含むが、これらに限定されず、また、前記「３－８員部分的飽とシクロアルキル基」の具体例は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシル－１，３－ジエニル基、シクロヘキシル－１，４－ジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプチル－１，３－ジエニル基、シクロヘプチル－１，４－ジエニル基、シクロヘプチル－１，３，５－トリエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクチル－１，３－ジエニル基、シクロオクチル－１，４－ジエニル基、シクロオクチル－１，５－ジエニル基、シクロオクチル－１，３，５－トリエニル基、シクロシクロオクタテトラエニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0057】
本願に記載される「８－１０員縮合シクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する炭素原子を共用することで形成された、８－１０個の環炭素原子を含む飽和又は部分的飽和で、芳香族性を有しない環状アルキル基であり（前記縮合シクロアルキル基における１つの環が芳香族性の環であってもよいが、縮合シクロアルキル基の全体が芳香族性を有しない）、「８－９員縮合シクロアルキル基」、「９－１０員縮合シクロアルキル基」などを含み、その縮合方式は、５－６員シクロアルコ５－６員シクロアルキル基、ベンゾ５－６員シクロアルキル基などであってもよい。その例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ジシクロ［４．１．０］ヘプタン基、ジシクロ［２．２．０］ヘキサン基、ジシクロ［３．２．０］ヘプタン基、ジシクロ［４．２．０］オクタン基、オクタヒドロペンタレニル基、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル基、デカヒドロナフチル基、テトラデカヒドロフェナントリル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル－２－エニル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル－３－エニル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル－３－エニル基、ビシクロ［４．２．０］オクチル－３－エニル基、１，２，３，３ａ－テトラヒドロペンタレニル基、２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル基、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ－オクタヒドロナフチル基、１，２，４ａ，５，６，８ａ－ヘキサヒドロナフチル基、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０－デカヒドロフェナントリル基、ベンゾシクロペンチル基、ベンゾシクロヘキシル基、ベンゾシクロヘキセニル基、ベンゾシクロペンテニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「３－１０員ヘテロ環基」は、「３－８員ヘテロ環基」と「８－１０員縮合ヘテロ環基」を含む。
本願に記載される「３－１０員ヘテロ環基」は、「３－８員ヘテロ環基」と「８－１０員縮合ヘテロ環基」を含む。
【0058】
本願に記載される「３－８員ヘテロ環基」とは、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ）の環ヘテロ原子を含み、環原子数が３－８個の飽和又は部分的飽和で、芳香族性を有しない単環式環状基であり、また、前記ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。任意に、環原子（例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子）は、オキソ（ｏｘｏ）基で置換されてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２環メンバーが形成される）。「３－８員ヘテロ環基」は、「３－８員飽和ヘテロ環基」と「３－８員部分的飽和ヘテロ環基」を含む。好ましくは、「３－８員ヘテロ環基」が、１－３個のヘテロ原子を含み、例えば、１つ又は２つの窒素原子と酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含み、又は、１つの窒素原子を含む。好ましくは、「３－８員ヘテロ環基」が、「３－７員ヘテロ環基」、「３－６員ヘテロ環基」、「４－７員ヘテロ環基」、「４－６員ヘテロ環基」、「６－８員ヘテロ環基」、「５－７員ヘテロ環基」、「５－６員ヘテロ環基」、「３－６員飽和ヘテロ環基」、「５－６員飽和ヘテロ環基」、「３－６員窒素含有ヘテロ環基」、「３－６員飽和窒素含有ヘテロ環基」、「５－６員窒素含有ヘテロ環基」、「５－６員飽和窒素含有ヘテロ環基」などである。それは、例えば、１つ又は２つの窒素原子のみを含み、又は、１つの窒素原子及び１つ又は２つの他のヘテロ原子（例えば、酸素原子及び／又は硫黄原子）を含んでもよい。「３－８員ヘテロ環基」の具体例は、アジリジニル基、２Ｈ－アジリジニル基、ジアジリジニル基、３Ｈ－ジアジリニル基、アゼチジニル基、１，４－ジオキサニル基、１，３－ジオキサニル基、１，３－ジオキソラニル基、１，４－ジオキシニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、４，５－ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリジル基、４，５－ジヒドロピラゾリル基、２，５－ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリドニル基、テトラヒドロピリドニル基、ジヒドロピペリドニル基、ピペラジル基、モルホリル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル基、２，３－ジヒドロイソオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、２Ｈ－１，２－オキサジニル基、４Ｈ－１，２－オキサジニル基、６Ｈ－１，２－オキサジニル基、４Ｈ－１，３－オキサジニル基、６Ｈ－１，３－オキサジニル基、４Ｈ－１，４－オキサジニル基、４Ｈ－１，３－チアジニル基、６Ｈ－１，３－チアジニル基、２Ｈ－ピラニル基、２Ｈ－ピラニル－２－ケト基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0059】
本願に記載される「８－１０員縮合ヘテロ環基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共用することで形成された、８－１０個の環原子を含み、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である飽和又は部分的飽和で、芳香族性を有しない環状基であり（前記縮合ヘテロ環基における１つの環が芳香族性の環であってもよいが、縮合ヘテロ環基の全体が芳香族性を有しない）、また、前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。任意に、環原子（例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子）は、オキソ基で置換されてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２環メンバーが形成される）。「８－１０員縮合ヘテロ環基」は、「８－９員縮合ヘテロ環基」、「９－１０員縮合ヘテロ環基」などを含み、その縮合方式は、５－６員ヘテロシクロ５－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロシクロ５－６員アルキル基、ベンゾ５－６員ヘテロ環基、５－６員ヘテロアロ５－６員ヘテロ環基であってもよく、そのうち、５－６員ヘテロアリール基は、下記のように定義される。「８－１０員縮合ヘテロ環基」の例としては、ピロリジノシクロプロピル基、シクロペントアザシクロプロピル基、ピロリジノシクロブチル基、ピロリジノピロリジニル基、ピロリジノピペリジニル基、ピロリジノピペラジニル基、ピロリジノモルホリル基、ピペリジノモルホリル基、ベンゾピロリジニル基、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピルジル基、３，４－ジヒドロキナゾリニル基、１，２－ジヒドロキノキサリニル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル基、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル基、２Ｈ－クロメニル基、２Ｈ－クロメニル－２－ケト基、４Ｈ－クロメニル基、４Ｈ－クロメニル－４－ケト基、クロマニル基、４Ｈ－１，３－ベンゾオキサジニル基、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－フラノ［３，４－ｄ］イミダゾリル基、３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－フラノ［３，４－ｄ］イミダゾリル基、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾリル基、４，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリジル基、オクタヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、デカヒドロキノリル基、ヘキサヒドロチエノイミダゾリル基、ヘキサヒドロフラノイミダゾリル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ベンゾオキサゾリジニル基、ベンゾチアゾリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、４Ｈ－１，３－ベンゾオキサジニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「６－１０員アリール基」は、「６－８員モノシクロアリール基」と「８－１０員縮合シクロアリール基」を含む。
本願に記載される「６－８員モノシクロアリール基」とは、６－８個の環炭素原子を含むモノシクロアリール基であり、その例としては、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基などを含むが、これらに限定されず、好ましくは、フェニル基である。
本願に記載される「８－１０員縮合シクロアリール基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する炭素原子を共用することで形成された、８－１０個の環炭素原子を含み、芳香族性を有する環状基であり、好ましくは、「９－１０員縮合シクロアリール基」、例えば、ナフチル基などである。
本願に記載される「５－１０員ヘテロアリール基」は、「５－８員モノヘテロアリール基」と「８－１０員縮合ヘテロアリール基」を含む。
本願に記載される「６－１０員アリール基」は、「６－８員モノシクロアリール基」と「８－１０員縮合シクロアリール基」を含む。
本願に記載される「６－８員モノシクロアリール基」とは、６－８個の環炭素原子を含むモノシクロアリール基であり、その例としては、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基などを含むが、これらに限定されず、好ましくは、フェニル基である。
本願に記載される「８－１０員縮合シクロアリール基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する炭素原子を共用することで形成された、８－１０個の環炭素原子を含み、芳香族性を有する環状基であり、好ましくは、「９－１０員縮合シクロアリール基」、例えば、ナフチル基などである。
本願に記載される「５－１０員ヘテロアリール基」は、「５－８員モノヘテロアリール基」と「８－１０員縮合ヘテロアリール基」を含む。
【0060】
本願に記載される「５－８員モノヘテロアリール基」とは、５－８個の環原子（ここで、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子で、例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である）を含み、芳香族性を有する単環式環状基である。任意に、環原子（例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子）は、オキソ基で置換されてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２環メンバーが形成される）。「５－８員モノヘテロアリール基」は、「５－７員モノヘテロアリール基」、「５－６員モノヘテロアリール基」、「５－６員窒素含有モノヘテロアリール基」、「６員窒素含有モノヘテロアリール基」などを含み、前記「窒素含有モノヘテロアリール基」における環ヘテロ原子のうちの少なくとも１つが窒素原子であり、例えば、それは、１つ又は２つの窒素原子のみを含み、又は、１つの窒素原子及び１つ又は２つの他のヘテロ原子（例えば、酸素原子及び／又は硫黄原子）を含み、又は、２つの窒素原子及び１つ又は２つの他のヘテロ原子（例えば、酸素原子及び／又は硫黄原子）を含んでもよい。「５－８員モノヘテロアリール基」の具体例は、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、２－ピリドニル基、４－ピリドニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，２，３－トリアジニル基、１，３，５－トリアジニル基、１，２，４，５－テトラジニル基、アザシクロヘプタトリエニル基、１，３－ジアザシクロヘプタトリエニル基、アザシクロオクタテトラエニル基などを含むが、これらに限定されない。前記「５－６員モノヘテロアリール基」の具体例は、前記「５－８員モノヘテロアリール基」の具体例における５－６個の環原子含有のものを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「８－１０員縮合ヘテロアリール基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共用することで形成された、８－１０個の環原子（ここで、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子で、例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である）を含み、芳香族性を有する環状構造である。任意に、環原子（例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子）は、オキソ基で置換されてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２環メンバーが形成される）。「８－１０員縮合ヘテロアリール基」は、「９－１０員縮合ヘテロアリール基」、「８－９員縮合ヘテロアリール基」などを含み、その縮合方式は、ベンゾ５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリーロ５－６員ヘテロアリール基などであってもよい。「８－１０員縮合ヘテロアリール基」の具体例は、ピロロピロリル基、ピロロフラニル基、ピラゾロピロリル基、ピラゾロチエニル基、フラノチエニル基、ピラゾロオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、２－キノリノニル基、４－キノリノニル基、１－イソキノリノニル基、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プリニル基、ナフチリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「８－１０員縮合ヘテロアリール基」とは、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共用することで形成された、８－１０個の環原子（ここで、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子で、例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である）を含み、芳香族性を有する環状構造である。任意に、環原子（例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子）は、オキソ基で置換されてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２環メンバーが形成される）。「８－１０員縮合ヘテロアリール基」は、「９－１０員縮合ヘテロアリール基」、「８－９員縮合ヘテロアリール基」などを含み、その縮合方式は、ベンゾ５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリーロ５－６員ヘテロアリール基などであってもよい。「８－１０員縮合ヘテロアリール基」の具体例は、ピロロピロリル基、ピロロフラニル基、ピラゾロピロリル基、ピラゾロチエニル基、フラノチエニル基、ピラゾロオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、２－キノリノニル基、４－キノリノニル基、１－イソキノリノニル基、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プリニル基、ナフチリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
【0061】
本願に記載される「任意に・・・で置換される」は、「・・・で置換される」と「・・・で置換されていない」という２つの場合を含む。
本願に記載される「薬学的に許容される塩」とは、化合物がその中における酸性官能基（例とえば、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈなど）で適当な無機又は有機塩基と合わせて形成された塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び窒素含有有機塩基と合わせて形成された塩を含む）、又は、化合物がその中における塩基性官能基（例えば、－ＮＨ２など）で適当な無機又は有機酸（例えば、カルボン酸など）と合わせて形成された塩である。
本願に記載される「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ又は複数の不斉中心を含む場合、ラセミ体とラセミ混合物、単一鏡像異性体、非鏡像異性体混合物及び単一非鏡像異性体の形で存在することができるものである。本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、これにより、２つの光学異性体が存在することになる。本発明の範囲は、全ての有り得る光学異性体及びそれらの混合物を含む。本発明の化合物には、オレフィン二重結合がある場合、別途説明がない限り、本発明の範囲は、シス異性体とトランス異性体を含む。本発明に記載される化合物は、互変異性体（官能基異性体の１種）の形で存在することができ、それは１つ又は複数の二重結合の変位によって異なる水素の連結点を有し、例えば、ケトンとそのエノール形は、ケトンーエノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。化合物の鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体、メソマー、シストランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びその混合物などは、何れも本発明の範囲に含まれる。
本願に記載される「剤型」とは、臨床的応用に適する医薬品形式であり、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（注射液、注射用無菌粉末と注射用濃溶液を含む）、噴霧剤、エアロゾル剤、粉末スプレー剤、ローション、塗布薬、軟膏製剤、硬膏製剤、パップ、パッチ、うがい薬又は座薬を含むが、これらに限定されず、より好ましくは、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏製剤、うがい薬又は坐剤である。
本願に記載される「薬学的に許容される塩」とは、化合物がその中における酸性官能基（例とえば、－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈなど）で適当な無機又は有機塩基と合わせて形成された塩（アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び窒素含有有機塩基と合わせて形成された塩を含む）、又は、化合物がその中における塩基性官能基（例えば、－ＮＨ２など）で適当な無機又は有機酸（例えば、カルボン酸など）と合わせて形成された塩である。
本願に記載される「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ又は複数の不斉中心を含む場合、ラセミ体とラセミ混合物、単一鏡像異性体、非鏡像異性体混合物及び単一非鏡像異性体の形で存在することができるものである。本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、これにより、２つの光学異性体が存在することになる。本発明の範囲は、全ての有り得る光学異性体及びそれらの混合物を含む。本発明の化合物には、オレフィン二重結合がある場合、別途説明がない限り、本発明の範囲は、シス異性体とトランス異性体を含む。本発明に記載される化合物は、互変異性体（官能基異性体の１種）の形で存在することができ、それは１つ又は複数の二重結合の変位によって異なる水素の連結点を有し、例えば、ケトンとそのエノール形は、ケトンーエノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。化合物の鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体、メソマー、シストランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びその混合物などは、何れも本発明の範囲に含まれる。
本願に記載される「剤型」とは、臨床的応用に適する医薬品形式であり、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（注射液、注射用無菌粉末と注射用濃溶液を含む）、噴霧剤、エアロゾル剤、粉末スプレー剤、ローション、塗布薬、軟膏製剤、硬膏製剤、パップ、パッチ、うがい薬又は座薬を含むが、これらに限定されず、より好ましくは、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏製剤、うがい薬又は坐剤である。
【0062】
本願に引用された参照文献における技術的解決手段は、何れも本発明の開示範囲に含まれ、本発明の内容の解釈に用いることができる。
【発明の効果】
【0063】
本発明により提供される有益な効果は、以下を含むが、これらに限定されない。
１、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼの阻害活性に優れており、体内で良好な薬物動態学特性を有する。持続的な有効性を持ち、生物学的利用率が高く、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療及び／又は予防することができる。
２、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発されたがん疾患、特に、既存の抗がん活性剤に対して薬物耐性を生じたがん疾患に対して治療効果が高い。
３、本発明の化合物は、調製プロセスが簡単で、高純度で調製することができ、品質が安定化し、工業化される大量生産が容易に行われる。
１、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼの阻害活性に優れており、体内で良好な薬物動態学特性を有する。持続的な有効性を持ち、生物学的利用率が高く、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療及び／又は予防することができる。
２、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、ＴＲＫ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１のうちの１つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発されたがん疾患、特に、既存の抗がん活性剤に対して薬物耐性を生じたがん疾患に対して治療効果が高い。
３、本発明の化合物は、調製プロセスが簡単で、高純度で調製することができ、品質が安定化し、工業化される大量生産が容易に行われる。
【発明を実施するための形態】
【0064】
以下、実施例と合わせて本発明の技術的解決手段を説明し、本発明の上記内容についてさらに詳しく説明するが、本発明の範囲が下記実施例のみに限定されると理解してはならない。本発明の上記内容によって実現される技術は本発明の範囲内にある。
本明細書において、化合物の構造に「＊」符号が表記された炭素原子は、この炭素原子が単一構造、例えば、Ｒ構造又はＳ構造の不斉炭素原子であることを示す。
化学物の命名時に、「２２Ｒ／Ｓ」は、該化合物が単一異性体であり、その対応する不斉炭素の構造が「２２Ｒ」又は「２２Ｓ」であることを示す。
本明細書において、化合物の構造に「＊」符号が表記された炭素原子は、この炭素原子が単一構造、例えば、Ｒ構造又はＳ構造の不斉炭素原子であることを示す。
化学物の命名時に、「２２Ｒ／Ｓ」は、該化合物が単一異性体であり、その対応する不斉炭素の構造が「２２Ｒ」又は「２２Ｓ」であることを示す。
【実施例】
【0065】
実施例１ （２２Ｒ／Ｓ，６Ｓ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物２）
【化12】
【0066】
１．６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミンの調製
【化13】
【0067】
５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジル－２－イル）ピリジル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えて、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて、ろ過する。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物（３．２ｇ、収率９４．１％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0068】
２．６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミンの調製
【化14】
【0069】
６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液に溶解させ、ラネーニッケル（２００ｍｇ）を加えて、２５℃で水素雰囲気で１６時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0070】
３．５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジルの調製
【化15】
【0071】
６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミン（前のステップの粗製品、約３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリエチル（４．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃まで加熱し、４時間反応させる。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物（０．８５ｇ、収率９０．４％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0072】
４．３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化16】
【0073】
５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル（０．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール溶液（７ｍＬ）に加えて、９０℃までマイクロ波加熱し、４０分間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて、濃縮する。中圧分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的生成物（０．５８ｇ、収率７１．４％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0074】
５．（（２Ｓ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの調製
【化17】
【0075】
３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えて、アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（５１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、目的生成物（３４０ｍｇ、収率７４．４％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0076】
６．（２Ｓ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミンの調製
【化18】
【0077】
（（２Ｓ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、２５℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0078】
７．（６Ｓ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物２－１）の調製
【化19】
【0079】
（２Ｓ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミン（前のステップの粗製品、約０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をカルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に滴下し、２５℃で４時間反応させる。反応液を濃縮し、中圧分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的生成物の粗製品（３００ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0080】
８．（２２Ｒ／Ｓ，６Ｓ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物２）の調製
【化20】
【0081】
（６Ｓ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（粗製品）を高圧分取クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝７：３）で分離し、表題化合物（５０ｍｇ、７－９の３ステップの収率：１９．９％）を得る。
表題化合物を１．１２ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」（２０１５年版）四部の通則の０６２１旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が－４７．６２である。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ （Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
表題化合物を１．１２ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」（２０１５年版）四部の通則の０６２１旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が－４７．６２である。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ （Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0082】
実施例２ （２２Ｒ／Ｓ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物３）
【化21】
【0083】
１．３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化22】
【0084】
５－フルオロ－３－（１－（３－（トリフルオロメタンスルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル］ピリジル－２－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３３５．２ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃で１６時間反応させる。塩酸で反応液をｐＨ６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的生成物（３６０ｍｇ、収率７５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0085】
２． （（２Ｒ）－（１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの調製
【化23】
【0086】
３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（３１６．１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボニルジピペリジン（４５５．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（３６５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護で５０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、目的生成物（２８０ｍｇ、収率５１％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0087】
３．（２Ｒ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミンの調製
【化24】
【0088】
（（２Ｒ）－（１－（（３－（１－（３－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、２５℃で０．５間反応させる。反応液を濃縮し、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0089】
４． （６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物３－１）の調製
【化25】
【0090】
（２Ｒ）－（１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミン（前のステップの粗製品、約０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ））及びトリエチルアミン（２ｍＬ）をカルボニルジイミダゾール（１４９．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加えて、２５℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、目的生成物の粗製品を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0091】
５．（２２Ｒ／Ｓ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物３）の調製
【化26】
【0092】
（６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（粗製品）を高圧逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝７：３）で分離し、表題化合物（１２ ｍｇ、３－５の３ステップの収率：５．１％）を得る。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0093】
実施例３ （２２Ｒ／Ｓ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物１１）
【化27】
【0094】
１．（Ｒ）－ブチル－３－アルキニル－２－イル（（２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化28】
【0095】
（（２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルエステル（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ブチル－３－アルキニル－２－アルコール（１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガスの保護でアゾジカルボン酸ジエチル（２．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的生成物（３．１６ｇ、収率５６．９％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0096】
２．（Ｒ）－ブチル－３－アルキニル－２－イルカルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化29】
【0097】
（Ｒ）－ブチル－３－アルキニル－２－イル（（２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルエステル（３．１６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（２．４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及びメルカプト酢酸（２．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、分液し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的生成物（８９０ｍｇ、収率５３．９％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0098】
３．６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミンの調製
【化30】
【0099】
５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジル－２－イル）ピリジル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えて、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて、ろ過し、固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物（３．２ ｇ、収率９４．１％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0100】
４．６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミンの調製
【化31】
【0101】
６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液に溶解させ、ラネーニッケル（２００ｍｇ）を加えて、２５℃で水素雰囲気で１６時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0102】
５．５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジルの調製
【化32】
【0103】
６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミン（前のステップの粗製品、約３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリエチル（４．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃まで加熱し、４時間反応させる。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物（０．８５ｇ、収率９０．４％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0104】
６．３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化33】
【0105】
５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル（０．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール溶液（７ｍＬ）に加えて、９０℃までマイクロ波加熱し、４０分間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて、濃縮する。中圧分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的生成物（０．５８ｇ、収率７１．４％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0106】
７．５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルの調製
【化34】
【0107】
３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（０．５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８４ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的生成物（０．７３ｇ、収率６７．０％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ （Ｍ／ｅ）：５６４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ （Ｍ／ｅ）：５６４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
【0108】
８．（（２Ｒ）－４－（５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化35】
【0109】
５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（０．７３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護で、５０℃で０．５時間反応させる。（Ｒ）－ブチル－３－アルキニル－２－イルカルバミン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を徐々に加えて、５０℃で引き続き４時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物（０．５３ｇ、収率６６．３％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0110】
９．（（２Ｒ）－４－（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化36】
【0111】
（（２Ｒ）－４－（５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．５３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間反応させる。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて、分液し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的生成物（０．４ｇ、収率９６．２％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0112】
１０．（２Ｒ）－４－（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）ブチル－２－アミンの調製
【化37】
【0113】
（（２Ｒ）－４－（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気で２０℃で１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、目的生成物の粗製品を得て、精製せずに次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0114】
１１．（６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物１１－１）の調製
【化38】
【0115】
Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に（２Ｒ）－４－（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）ブチル－２－アミン（前のステップの粗製品）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加えて、２５℃で２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的生成物の粗製品（４０ｍｇ）を得る。
【0116】
１２．（２２Ｒ／Ｓ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物１１）の調製
【化39】
【0117】
（６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（粗製品）を高圧分取クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝８：２）で分離し、表題化合物（３ｍｇ、１０－１２の３ステップの収率０．９５％）を得る。
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ
分子量：３８０．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ
分子量：３８０．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【0118】
実施例４ （３Ｒ，７Ｓ）－４５－フルオロ－３，７－ジメチル－１３Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－４（３，２）－ピリジルシクロノニル－９－ケトン（化合物１３）
【化40】
【0119】
１．３－（１－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イルアミノ）エチル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化41】
【0120】
５－（（１－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）エチル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（４００ｍｇ、１０４ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール溶液（６ｍＬ）に溶解させ、８５℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミンでｐＨ８に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー（０－２０％のアセトニトリル／水）で精製し、目的生成物（１００ｍｇ、収率３５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0121】
２．（（２Ｓ）－１－（（３－（１－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）アミノ）エチル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ））プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル
【化42】
【0122】
３－（１－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イルアミノ）エチル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（９６．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボニルジピペリジン（１３８．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１１１．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護で５０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、目的生成物（４０ｍｇ、収率２５％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0123】
３．Ｎ－（１－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－５－フルオロピリジル－３－イル）エチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－アミンの調製
【化43】
【0124】
（（２Ｓ）－１－（（３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、２５℃で０．５時間反応させる。反応液を濃縮し、粗製品は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0125】
４．（７Ｓ）－４５－フルオロ－３，７－ジメチル－１３Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－４（３，２）－ピリジルシクロノニル－９－ケトン（化合物１３－１）の調製
【化44】
【0126】
Ｎ－（１－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－５－フルオロピリジル－３－イル）エチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－アミン（前のステップの粗製品）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）をカルボニルジイミダゾール（２２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加えて、２５℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、目的生成物の粗製品を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0127】
５．（３Ｒ，７Ｓ）－４５－フルオロ－３，７－ジメチル－１３Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－４（３，２）－ピリジルシクロノニル－９－ケトン（化合物１３）の調製
【化45】
【0128】
（７Ｓ）－４５－フルオロ－３，７－ジメチル－１３Ｈ－５－オキサ－２，８－ジアザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－４（３，２）－ピリジルシクロノニル－９－ケトンを高圧逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝７０％）で分離し、表題化合物（３ｍｇ、３－５の３ステップの収率９％）を得る。
表題化合物を１．１２ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」（２０１５年版）四部の通則の０６２１旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が＋１７５．３である。
分子式：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２
分子量：３５６．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．５６－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．
表題化合物を１．１２ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」（２０１５年版）四部の通則の０６２１旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が＋１７５．３である。
分子式：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２
分子量：３５６．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．５６－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）．
【0129】
実施例５ （２２Ｒ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物３’）
【化46】
【0130】
１．（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミンの調製
【化47】
【0131】
（Ｒ）－５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジル－２－イル）ピリジル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロピリジル－２－アミン（８８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えて、ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えて、ろ過する。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物（１．６５ｇ、収率９７．０％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0132】
２．（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミンの調製
【化48】
【0133】
（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．６５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１ｇ）を添加し、２０℃で水素雰囲気で１６時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0134】
３．（Ｒ）－５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジルの調製
【化49】
【0135】
（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミン（前のステップの粗製品、約３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（５．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃まで加熱し、５時間反応させる。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的生成物（１．５ｇ、収率９６．８％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0136】
４．（Ｒ）－３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化50】
【0137】
（Ｒ）－５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール溶液（３０ｍＬ）に溶解させ、９０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えてｐＨを塩基性に調整し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的生成物（１．４ｇ、収率９７．９％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0138】
５．（（Ｒ）－１－（（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル
【化51】
【0139】
（Ｒ）－３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（４１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（９４５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護でアゾジカルボニルジピペリジン（１．１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えて、３０℃で２時間反応させる。反応液を濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（５００ｍｇ、収率４６．７％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0140】
６．（Ｒ）－１－（（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミンの調製
【化52】
【0141】
（（Ｒ）－１－（（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えて、２０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミンでｐＨを塩基性に調整し、濃縮して、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物の粗製品（４００ ｍｇ）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0142】
７．（２２Ｒ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物３’）の調製
【化53】
【0143】
（Ｒ）－１－（（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）オキシ）プロピル－２－アミン（前のステップの粗製品、４００ｍｇ、約１．１ｍｍｏｌ）をジトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（５３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃まで昇温して２時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物の粗製品（３００ｍｇ）を得て、さらにＨＰＬＣ高圧逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１０％－７０％）で分離し、表題化合物（１００ｍｇ、２３．８％）を得る。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．５０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物３と化合物３’が同一の化合物であることを確認した。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２
分子量：３８２．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．５０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物３と化合物３’が同一の化合物であることを確認した。
【0144】
実施例６ （２２Ｒ，６Ｓ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－４－オキサ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物２’）
【化54】
【0145】
ステップ５で（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルの代わりに（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）カルバミン酸ｔ－ブチルエステルを利用する以外、その調製プロセスは実施例５と同様である。
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物２と化合物２’が同一の化合物であることを確認した。
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物２と化合物２’が同一の化合物であることを確認した。
【0146】
実施例７ （２２Ｒ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物１１’）
【化55】
【0147】
１．（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミンの調製
【化56】
【0148】
（Ｒ）－５－フルオロ－２－メトキシ－３－（ピロリジル－２－イル）ピリジル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－３－ニトロピリジル－２－アミン（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えて、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて、ろ過する。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物（３．２７ｇ、収率９６．２％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0149】
２．（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミンの調製
【化57】
【0150】
（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３－ニトロピリジル－２－アミン（３．２７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（２ｇ）を加えて、２０℃で水素雰囲気で３時間反応させる。反応液をろ過し、濃縮して、残留物は次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0151】
３．（Ｒ）－５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジルの調製
【化58】
【0152】
（Ｒ）－６－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）ピリジル－２，３－ジアミン（前のステップの粗製品、約９．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（１０．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物（３．０５ｇ、収率９９．０％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0153】
４．（Ｒ）－３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコールの調製
【化59】
【0154】
（Ｒ）－５－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジル－３－イル）ピロリジル－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル（３．０５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を塩化水素のエタノール溶液（１００ｍＬ）に加えて、８０℃まで加熱し、１６時間反応させる。反応液を濃縮し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的生成物（２．８ｇ、収率９６．２％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【0155】
５．（Ｒ）－５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルの調製
【化60】
【0156】
（Ｒ）－３－（１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－アルコール（２．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、１，１，１－トリフルオロ－ＮＮ－フェニル－－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で１６時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的生成物（４．４６ｇ、収率８４．６％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：５６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：５６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0157】
６．（（Ｒ）－４－（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化61】
【0158】
（Ｒ）－５－フルオロ－３－（１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（４．４６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護で、５０℃で０．５時間反応させる。（Ｒ）－ブチル－３－アルキニル－２－イルカルバミン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を徐々に加えて、５０℃で引き続き５時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的生成物（３．７ｇ、収率７５．８％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0159】
７．（（Ｒ）－４－（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【化62】
【0160】
（（Ｒ）－４－（５－フルオロ－３－（（Ｒ）－１－（３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）ピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（３．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で２時間反応させる。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて、分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的生成物（２． ｇ、収率８９．６％）を得る。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0161】
８．（Ｒ）－４－（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－２－アミンの調製
【化63】
【0162】
（（Ｒ）－４－（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－３－アルキニル－２－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気で２０℃で１６時間反応させる。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、目的生成物の粗製品（７００ｍｇ）を得て、精製せずに次のステップに直接用いられる。
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0163】
９．（２２Ｒ，６Ｒ）－３５－フルオロ－６－メチル－１３Ｈ－７－アザ－１（５，３）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－３（３，２）－ピリジル－２（１，２）－ピロリジルシクロオクチル－８－ケトン（化合物１１’）の調製
【化64】
【0164】
Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（４１２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、次に（Ｒ）－４－（３－（（Ｒ）－１－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－イル）ピロリジル－２－イル）－５－フルオロピリジル－２－イル）－ブチル－２－アミン粗製品（３００ｍｇ、約０．８５ｍｍｏｌ）のジトルエン（２５ｍＬ）溶液を加えて、２０℃で２時間反応させ、１３０℃まで昇温して５時間反応させる。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物の粗製品を得て、ＨＰＬＣで高圧分取クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１０％－８０％）で分離し、表題化合物（７０ｍｇ、収率２１．７％）を得る。
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ
分子量：３８０．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物１１と化合物１１’が同一の化合物であることを確認した。
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ
分子量：３８０．４
ＬＣ－ＭＳ（Ｍ／ｅ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
水素スペクトル、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、比旋光度などの方法により、化合物１１と化合物１１’が同一の化合物であることを確認した。
【0165】
活性試験
以下、本発明の化合物の有効な活性と有益な技術的効果を示すために、本発明の一部の化合物の例示的な活性試験を提供する。なお、下記の実験方案は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下、本発明の化合物の有効な活性と有益な技術的効果を示すために、本発明の一部の化合物の例示的な活性試験を提供する。なお、下記の実験方案は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0166】
実験例１ 本発明の化合物のインビトロ細胞学的阻害活性
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１ Ｇ５９５Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３－Ｇ６２３Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３－Ｇ６２３Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１ Ｇ５９５Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３－Ｇ６２３Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３－Ｇ６２３Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
【0167】
実験方法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ）
１． 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ ＦＢＳであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が９０％以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液９０μＬを９６ウェルプレートに加える。
１． 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ ＦＢＳであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が９０％以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液９０μＬを９６ウェルプレートに加える。
【表1】
【0168】
２．試験化合物の調製
２．１ 濃度が表２に示されるように、試験化合物のＤＭＳＯ原液を調製する。
２．１ 濃度が表２に示されるように、試験化合物のＤＭＳＯ原液を調製する。
【表2】
【0169】
２．２ 試験化合物の作業原液の調製
ＤＭＳＯを用いて試験化合物の原液を１０ｍＭから１ｍＭに希釈し、次にＤＭＳＯを用いて３倍連続勾配で合計９つの濃度に希釈する。ＤＭＳＯにより勾配で希釈された化合物溶液２μＬをそれぞれ取り、培養液９８μＬに加えて、試験化合物の作業原液（化合物の濃度が最終濃度の１０倍であり、ＤＭＳＯの濃度が１％で、最高濃度が１０μＭである）を得る。
最大値はＤＭＳＯ溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
２．３ 化合物の処理
細胞を接種した９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液１０μＬ（１０倍希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％である）を加える。
試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ、３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭである。
５％のＣＯ２の細胞インキュベーターに７２時間培養する。
３．検出
ＣＴＧ試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで３０分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬（セルタイターグロ検定キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ））６０μＬを加えて、オシレーターで２分間揺れて均一に混ぜ（遮光）、室温で１０分間インキュベートする（遮光）。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
４．データ処理
１）阻害率（％）＝（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－試験物ウェルの表示数値）／（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）×１００％、
２）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０に入力して図を作成し、曲線及びＩＣ５０を得る。
ＤＭＳＯを用いて試験化合物の原液を１０ｍＭから１ｍＭに希釈し、次にＤＭＳＯを用いて３倍連続勾配で合計９つの濃度に希釈する。ＤＭＳＯにより勾配で希釈された化合物溶液２μＬをそれぞれ取り、培養液９８μＬに加えて、試験化合物の作業原液（化合物の濃度が最終濃度の１０倍であり、ＤＭＳＯの濃度が１％で、最高濃度が１０μＭである）を得る。
最大値はＤＭＳＯ溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
２．３ 化合物の処理
細胞を接種した９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液１０μＬ（１０倍希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％である）を加える。
試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ、３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭである。
５％のＣＯ２の細胞インキュベーターに７２時間培養する。
３．検出
ＣＴＧ試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで３０分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬（セルタイターグロ検定キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ））６０μＬを加えて、オシレーターで２分間揺れて均一に混ぜ（遮光）、室温で１０分間インキュベートする（遮光）。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
４．データ処理
１）阻害率（％）＝（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－試験物ウェルの表示数値）／（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）×１００％、
２）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０に入力して図を作成し、曲線及びＩＣ５０を得る。
【0170】
実験結果及び結論
【表3】
【0171】
表３から分かるように、本発明の化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３－Ｇ６２３Ｒなどの細胞の増殖を有効に阻害することができ、本発明の化合物は、ＮＴＲＫ遺伝子の変異による薬物耐性をもつがん疾患を治療する臨床的応用の見込みがあることが明らかになる。
【0172】
実験例２ 本発明の化合物のインビトロ細胞学的阻害活性
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ｂａ／Ｆ３ ＳＬＣ３４Ａ２／ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＳＬＣ３４Ａ２／ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ｂａ／Ｆ３ ＳＬＣ３４Ａ２／ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ細胞系：
Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＳＬＣ３４Ａ２／ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
【0173】
実験方法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ）
１． 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ ＦＢＳであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が９０％以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液９０ μＬを９６ウェルプレートに加える。
１． 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ ＦＢＳであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が９０％以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液９０ μＬを９６ウェルプレートに加える。
【表4】
【0174】
２． 試験化合物の調製
２．１ 濃度が表５に示されるように、試験化合物のＤＭＳＯ原液を調製する。
２．１ 濃度が表５に示されるように、試験化合物のＤＭＳＯ原液を調製する。
【表5】
【0175】
２．２ 試験化合物の作業原液の調製
ＤＭＳＯを用いて試験化合物の原液を１０ｍＭから１ｍＭに希釈してから、ＤＭＳＯを用いて３．１６倍連続勾配で合計９つの濃度に希釈する。ＤＭＳＯにより勾配で希釈された化合物溶液２μＬをそれぞれ取り、培養液９８μＬに加えて、試験化合物の作業原液（化合物の濃度が最終濃度の１０倍であり、ＤＭＳＯの濃度が１％で、最高濃度が１０μＭである）を得る。
最大値はＤＭＳＯ溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
２．３ 化合物の処理
細胞を接種した９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液１０μＬ（１０倍希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％である）を加える。
試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３１．６ｎＭ、１０ｎＭ、３．１６ｎＭ、１ｎＭ、０．３１６ｎＭ、０．１ｎＭである。
５％のＣＯ２の細胞インキュベーターに７２時間培養する。
３．検出
ＣＴＧ試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで３０分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬（セルタイターグロ検定キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ））１００μＬを加えて、オシレーターで５分間揺れて均一に混ぜ（遮光）、室温で２０分間インキュベートする（遮光）。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
４．データ処理
１）細胞生存率（％）＝（試験物ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）／（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）×１００％、
２）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０に入力して図を作成し、曲線及びＩＣ５０を得る。
ＤＭＳＯを用いて試験化合物の原液を１０ｍＭから１ｍＭに希釈してから、ＤＭＳＯを用いて３．１６倍連続勾配で合計９つの濃度に希釈する。ＤＭＳＯにより勾配で希釈された化合物溶液２μＬをそれぞれ取り、培養液９８μＬに加えて、試験化合物の作業原液（化合物の濃度が最終濃度の１０倍であり、ＤＭＳＯの濃度が１％で、最高濃度が１０μＭである）を得る。
最大値はＤＭＳＯ溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
２．３ 化合物の処理
細胞を接種した９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液１０μＬ（１０倍希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％である）を加える。
試験化合物の最終濃度は、１０００ｎＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３１．６ｎＭ、１０ｎＭ、３．１６ｎＭ、１ｎＭ、０．３１６ｎＭ、０．１ｎＭである。
５％のＣＯ２の細胞インキュベーターに７２時間培養する。
３．検出
ＣＴＧ試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで３０分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬（セルタイターグロ検定キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ））１００μＬを加えて、オシレーターで５分間揺れて均一に混ぜ（遮光）、室温で２０分間インキュベートする（遮光）。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
４．データ処理
１）細胞生存率（％）＝（試験物ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）／（ＤＭＳＯ溶媒対照ウェルの表示数値－ブランクウェルの表示数値）×１００％、
２）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０に入力して図を作成し、曲線及びＩＣ５０を得る。
【0176】
実験結果及び結論
【表6】
【0177】
表６から分かるように、本発明の化合物は、Ｂａ／Ｆ３ ＳＬＣ３４Ａ２／ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ細胞の増殖を有効に阻害することができ、本発明の化合物は、ＲＯＳ遺伝子の変異による薬物耐性をもつがん疾患を治療する臨床的応用の見込みがあることが明らかになる。
【0178】
実験例３ ＢａＦ３－ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒの安定細胞株の皮下異種移植モデルにおける本発明の化合物の薬効研究実験
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
陽性対照薬：化合物ＬＯＸＯ－１９５は、従来技術ＷＯ２０１１１４６３３６に開示された方法によって調製され、その構造は下記の通りである。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
陽性対照薬：化合物ＬＯＸＯ－１９５は、従来技術ＷＯ２０１１１４６３３６に開示された方法によって調製され、その構造は下記の通りである。
【化65】
【0179】
実験方法
１．１ 細胞の接種
ＲＰＭＩ １６４０の無血清培地に再懸濁したＢａＦ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒの安定細胞株を、１×１０６個の細胞／匹（０．１ｍｌ／匹）で、マウス（ＮＯＤ－ＳＣＩＤ）の右肩甲骨部皮下に接種する。
１．２ 群分け・投与
平均腫瘍体積が５００ｍｍ３程度である場合は、ランダムに担体群、化合物３（１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）群、ＬＯＸＯ－１９５群（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）に分ける。
詳しい投与方法、投与量及び投与経路は、表７－１及び表７－２に示される。
１．１ 細胞の接種
ＲＰＭＩ １６４０の無血清培地に再懸濁したＢａＦ３ ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒの安定細胞株を、１×１０６個の細胞／匹（０．１ｍｌ／匹）で、マウス（ＮＯＤ－ＳＣＩＤ）の右肩甲骨部皮下に接種する。
１．２ 群分け・投与
平均腫瘍体積が５００ｍｍ３程度である場合は、ランダムに担体群、化合物３（１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）群、ＬＯＸＯ－１９５群（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）に分ける。
詳しい投与方法、投与量及び投与経路は、表７－１及び表７－２に示される。
【表8】
【0180】
【表9】
【0181】
１．３ 実験評価指標
１）腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）
ＴＧＩ（％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％
２）治療群／対照群の腫瘍体積比Ｔ／Ｃ（％）
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％
＊ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、ここで、Ｖｔは群分け後のｔ日目の腫瘍体積で、Ｖ０は群分け当日の腫瘍体積であり、
ＴＲＴＶ：投与群の平均相対腫瘍体積、ＣＲＴＶ：溶媒対照群の平均相対腫瘍体積。
３）有効性の評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０％が無効、Ｔ／Ｃ（％）≦４０％が有効、ＴＧＩ≧６０％が有効である。
１）腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）
ＴＧＩ（％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％
２）治療群／対照群の腫瘍体積比Ｔ／Ｃ（％）
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％
＊ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、ここで、Ｖｔは群分け後のｔ日目の腫瘍体積で、Ｖ０は群分け当日の腫瘍体積であり、
ＴＲＴＶ：投与群の平均相対腫瘍体積、ＣＲＴＶ：溶媒対照群の平均相対腫瘍体積。
３）有効性の評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０％が無効、Ｔ／Ｃ（％）≦４０％が有効、ＴＧＩ≧６０％が有効である。
【0182】
実験結果及び結論
【表10】
【0183】
【表11】
【0184】
実験データから明らかなように、有効量の本発明の化合物を経口投与することにより、ＮＴＲＫ融合遺伝子含有の細胞系ＢａＦ３－ＬＭＮＡ－ＮＴＲＫ１－Ｇ５９５Ｒの腫瘍薬効モデルを著しく阻害することができ、即ち、本発明の化合物は、ＮＴＲＫ融合遺伝子の変異による腫瘍に対して良好な腫瘍阻害効果を示し、臨床的応用の見通しが明るい。