特許 7190548 ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-07

(45)【発行日】2022-12-15

(54)【発明の名称】ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4406 20060101AFI20221208BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 38/15 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221208BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4406 ZMD

A61K31/167

A61K31/18

A61K31/343

A61K31/4045

A61K31/506

A61K38/15

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61K39/395 U

A61K45/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61P43/00 121

【請求項の数】 15

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021167100

(22)【出願日】2021-10-12

(62)【分割の表示】P 2018559885の分割

【原出願日】2017-05-11

(65)【公開番号】P2022017295

(43)【公開日】2022-01-25

【審査請求日】2021-11-09

(31)【優先権主張番号】62/335,056

(32)【優先日】2016-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512123949

【氏名又は名称】フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】レイド ピー． ビッソンネッテ

(72)【発明者】

【氏名】アラン ローランド

(72)【発明者】

【氏名】ミレイレ ギリングス

【審査官】伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１５７１６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2012年，69(4)，pp.901-909

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式の化合物を含む、それを必要とする対象においてがんを治療するための薬学的組成物であって、

【化1】

PD-L1阻害剤と組み合わせて使用される、前記薬学的組成物。

【請求項2】

前記対象が、過去にチェックポイント阻害剤で治療されていない、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記薬学的組成物が、レジメンとして投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記薬学的組成物が、1日1回（Q.D.）、1日おきに1回（Q.O.D.）、週1回（Q.W.）、週2回（BIW）、又は週3回（TIW）投与される、請求項３記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的組成物が、2週間毎に投与される、請求項３記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記薬学的組成物が、前記対象の体重の１kg当たり約0.05mg～200mg（mpk）BIWの量で投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記薬学的組成物が、前記対象の体重の１kg当たり約0.5mg～100mg（mpk）BIWの量で投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記薬学的組成物が、前記対象の体重の１kg当たり約0.5mg～10mg（mpk）BIWの量で投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記薬学的組成物が、前記対象の体重の１kg当たり約0.5mg（mpk）BIWの量で投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記PD-L1阻害剤が、約30分間にわたって静脈内注入として投与される、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記がんが、血液癌である、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記血液癌が、非ホジキンリンパ腫（NHL）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（MM）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性リンパ球性白血病（ALL）、又は慢性リンパ球性白血病（CLL）である、請求項１１記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項１記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記固形腫瘍が、扁平上皮細胞癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、又は悪性末梢鞘腫瘍（MPNST）である、請求項１３記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記PD-L1阻害剤が、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、BMS-936559、STI-A1010、STI-A1011、STI-A1012、STI-A1013、STI-A1014、又はSTI-A1015である、請求項１記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本発明は、２０１６年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／３３５，０５６
号の優先権を主張するものであり、これは、全ての表、図、および特許請求の範囲を含め
て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせ、およびがんの治療にお
けるそのような組み合わせの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
がんは、世界的に罹患率および死亡率の重要な原因である。多くの異なるがん型の治療
基準が長年にわたって大幅に改善されているが、現行の治療基準は、がんの治療を改善す
るための有効な治療の必要性を依然として満たしていない。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タ
ンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、ならびにプログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）および
そのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫腫瘍剤の臨床使用は、多くのがん型の治療にお
ける治療基準にわたって改善をもたらしている。これらのチェックポイント阻害剤は、こ
のようなある特定のがんにおいて改善された臨床応答を生成しているが、持続的な臨床応
答は、約１０～４５％の患者においてのみ起こる。さらに、かなりの数の腫瘍は、耐性で
あるか、または不応性になる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）などのエピ
ジェネティック修飾因子は、いくつかの血液悪性腫瘍の治療に成功しているが、固形腫瘍
に対する活性を示す前臨床データにもかかわらず、この結果は単独療法として臨床には移
行していない。したがって、当該技術分野において、例えば、がんの治療のための組み合
わせ療法を含む、新しい療法が必要とされている。本明細書に提供されるものは、当該技
術分野におけるこれらおよび他の問題に対する解決策である。

【発明の概要】

【0004】

概要
本明細書において、とりわけ、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤
を含む組み合わせが提供される。この組み合わせには、式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１阻
害剤が含まれる。ある場合には、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。

【0005】

第１の態様では、治療的有効量のＰＤ－Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を
含む組み合わせであり、

【化1】

【0006】

Ａは、任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－
Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル
アミノ、Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキチオ、Ｃ_１－Ｃ
_４ペルフルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキ
シカルボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１～４個の置換基
で置換される、フェニルまたは複素環基である。Ｂは、任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ
Ｈ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ
_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４ア
シルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペ
ルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカルボニル、およびフェニルからなる
群から選択される１～３個の置換基で置換される、フェニルである。Ｙは、直鎖である－
ＣＯ－を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、部分Ｙにおけ
る水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１－Ｗ２＝約
６．０Å、Ｗ１－Ｗ３＝約３．０Å～約６．０Å、およびＷ２－Ｗ３＝約４．０Å～約８
．０Åである。Ｚは、結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－
ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ－または－ＳＯ_２－である。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水
素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。Ｒ^３は、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。Ｒ
^４は、水素または－ＮＨ_２である。Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、ハロ
ゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－
Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２－Ｃ_４ア
シル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアル
キル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、またはハロゲンまたはＣ_１－Ｃ_４アルキ
ルで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ま
たはＸ^４の他のものは、独立して、水素であるが、ただし、Ｒ^４が水素である場合に、Ｘ
^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、－ＮＨ_２、アミノアルキル基、またはアル
キルアミノ基である。

【0007】

一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ－（２－アミノ－４－フルオロフェニル）－
４－［［［（２Ｅ）－１－オキソ－３－（３－ピリジニル）－２－プロペン－１－イル］
アミノ］メチル］ベンズアミド（本明細書ではＨＢＩ－８０００と称する）またはチダミ
ドである。

【0008】

別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパ
ク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、
またはその断片もしくはバリアントである。

【0009】

さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体である。

【0010】

さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ
、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、
ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０
１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

【0011】

別の態様では、本明細書に記載される組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を
含む薬学的組成物がある。

【0012】

さらに別の態様では、本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を含むキッ
トがある。

【0013】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成
物を、それを必要とする患者に投与することによってがんを治療するための方法がある。

【0014】

一実施形態において、本方法に含まれる組み合わせは、式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１
阻害剤抗体を含む。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズ
マブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ｒＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏ
ｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）であり得る。

【0015】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成
物を投与することによって、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの軽減を必
要とする患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。

【0016】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成
物を投与することによって、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの軽減を必要とする
患者におけるそのレベルを軽減させるための方法がある。

【0017】

別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投
与することによって、がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性ま
たは細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強するための方法がある。

【0018】

別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせまたは薬学的組成物を投
与することによって、がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するため
の方法である。

【0019】

別の態様では、ＰＤ－１阻害剤による治療に対して耐性を持つようになっているがんを
治療するための方法であって、かかるがんは、ＨＤＡＣ阻害剤とＰＤ－Ｌ１阻害剤との組
み合わせで治療される。この態様の実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＢＩ－８０
００（チダミドとしても知られている）を含む、式Ｉの化合物である。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】本明細書の実施例１に記載される研究における全ての群における時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ^３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。

【0021】

【図2】本明細書の実施例１に記載される研究における５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ－８０００）で処理したマウスにおける時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ^３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。

【0022】

【図3】は、本明細書の実施例１に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。

【0023】

【図4】本明細書の実施例１に記載される研究において５０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＨＢＩ－８０００）で処置したマウスの生存率（カプランマイヤー）を示す。

【0024】

【図5】本明細書の実施例２に記載される研究における全ての群に時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ^３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。

【0025】

【図6】本明細書の実施例２に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。

【0026】

【図7】本明細書の実施例３に記載される研究における全ての群における時間（日数、ｘ軸）に対する腫瘍体積の中央値（ｍｍ^３、ｙ軸）としての群の腫瘍成長を示す。

【0027】

【図8】本明細書の実施例３に記載される研究において試験した全ての群についての生存率（カプランマイヤー）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

詳細な説明
定義
本明細書で引用した全ての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、その全体が参
照により組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語お
よび科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ
意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学技術において知られてい
る化学原子価の標準規則に従って構築される。描写された構造とその構造に与えられた名
前との間に相違がある場合、描写された構造はより重視されるべきである。構造または構
造の一部の立体化学が、示された構造または図示された構造の一部に示されていない場合
、示された構造は、その可能な立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきで
ある。

【0029】

本明細書に記載されたものと類似または等価な任意の方法、デバイス、および材料は、
本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書において頻繁に使
用されるある特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定するも
のではない。本明細書の用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、このセクシ
ョンの定義が優先される。本明細書で使用される見出しは、組織的な目的のみのためであ
り、本明細書に記載される発明を決して限定するものではない。

【0030】

「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、ＰＤ－Ｌ１のその受容体、ＰＤ－１への活性、結
合、またはｈｕｍａ ＰＤ－Ｌ１（例えば、マウス）のバリアント、アイソフォーム、種
相同体、およびＰＤ－Ｌ１を有する少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含
むＰＤ－Ｌ１（例えば、プログラム細胞死１リガンド；ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）；ＧＩ
：３００８８８４３）の発現を低下させ、阻害し、遮断し、無効にする、または妨害する
部分（例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）を指す。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例え
ば、化合物（低分子化合物）、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ
、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）などの分子および高分子、ならびにその断片
またはバリアントを含む。したがって、本明細書で使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ
－Ｌ１活性、ＰＤ－１へのその結合、またはその発現に拮抗する任意の部分を指す。ＰＤ
－Ｌ１阻害剤効力は、例えば、５０％の阻害剤濃度（最大阻害剤濃度の半分またはＩＣ_５
０）によって測定することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載される例示的
な化合物および組成物を含む。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、本明細書に記載されるモノクロ
ーナルまたはポリクローナル抗体であるＰＤ－Ｌ１阻害剤を指す。

【0031】

「デュルバルマブ」、「アベルマブ」、「アテゾリズマブ」、「ＢＭＳ－９３６５５９
」、「ＳＴＩ－Ａ１０１０」、「ＳＴＩ－Ａ１０１１」、「ＳＴＩ－Ａ１０１２」、「Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３」、「ＳＴＩ－Ａ１０１４」、および「ＳＴＩ－Ａ１０１５」という用
語は、当該技術分野で理解されているように、それらの単純かつ通常の意味に従って使用
される。

【0032】

「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され
、少なくとも２個以上のアミノ酸を含む任意の分子を指す。

【0033】

「有効量」という用語は、記載された目的を達成する、またはそうでなければそれが投
与される効果に達するのに十分である治療剤（例えば、本明細書中に提供される組み合わ
せまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の量を指す。所与の疾患、障
害、もしくは病態および／またはそれに関連する症状の進行、発生、再発、重症度および
／または持続時間を低減および／または改善するのに十分であり得るか、またはポリペプ
チド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の活性または結合のレベルを低下させるのに十分であり得る
。有効量は、「治療有効量」であり得、例えば、所与の疾患、障害、もしくは病態の進歩
または進行の軽減または改善、所与の疾患、障害、もしくは病態の再発、発症、もしくは
発病の軽減または改善などの治療的利益を提供する、および／または別の治療法の予防的
もしくは治療的効果（複数可）を改善または増強するために十分な量を指す。本明細書に
記載される組成物の治療有効量は、別の治療剤の治療効果を高めることができる。

【0034】

「レジメン」という用語は、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を治療する
ための１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせまたは本明細書に記
載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を投与するおよびタイミングを決めるプロト
コルを指す。レジメンは、当該技術分野で知られているように、有効な投与期間および休
止期間を含み得る。有効な投与期間には、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物
の投与ならびにそのような組み合わせおよび組成物の有効性の持続時間が含まれる。本明
細書に記載されるレジメンの休止期間には、化合物が積極的に投与されない期間が含まれ
、場合によっては、そのような化合物の有効性が最小限であり得る期間も含まれる。本明
細書に記載されるレジメンにおける有効な投与と休薬の組み合わせは、本明細書に記載さ
れる組み合わせおよび組成物の投与の効力および／または持続時間を増加させることがで
きる。

【0035】

「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、疾
患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の症状の予防、治療、管理、および／また
は改善に使用することができる任意のプロトコル（複数可）、方法（複数可）、および／
または薬剤（複数可）を指す。場合によっては、この用語は、本明細書に記載される抗癌
剤などの活性剤を指す。「療法」および「療法」という用語は、抗ウイルス療法、抗細菌
療法、抗真菌療法、抗癌療法、生物学的療法、支持療法、および／あるいは当業者、例え
ば医師などの医学の専門家に知られている疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以
上の症状の治療、管理、予防、または改善に有用な他の療法を指す。

【0036】

「患者」または「対象」という用語は、ヒト、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、類
人猿、ヤギ、ヒツジ、ウシ、またはシカなどの哺乳動物を指す。一般に、本明細書に記載
される患者はヒトである。

【0037】

「阻害」、「阻害する」、「阻害している」という用語は、ポリペプチドの活性、結合
、もしくは発現の低下、または疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの症状の軽減も
しくは改善を指す。ここで使用されるような阻害は、刺激を部分的または完全に遮断し、
活性化または結合を減少、防止、または遅延させるか、またはタンパク質もしくは酵素の
活性もしくは結合を不活性化、脱感作、または下方制御することを含み得る。

【0038】

本明細書に記載される抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得、異種、
同種、もしくは同系の形態およびそれらの修飾されたバージョン（例えば、ヒト化または
キメラ）を含み得る。「抗体」とは、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一
のポリペプチド鎖の対で構成され、免疫グロブリンクラスのポリペプチド内のＢ細胞のポ
リペプチド産物を意味することを意図しており、各対は、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤ
ａ）および１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～
約１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は
、定常領域を含む（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ．）（１９９５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ．、Ｋｕｂｙ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参
照されたい）。本明細書に記載される抗体によって結合することができる特定の分子抗原
には、ＰＤ－Ｌ１およびそのエピトープが含まれる。

【0039】

「モノクローナル抗体（複数可）」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応
することができる１つの種の抗原結合部位を含む抗体分子の集団を指し、「ポリクローナ
ル抗体（複数可）」という用語は、特定の抗原と相互作用することができる複数の種の抗
原結合部位を含む抗体分子の集団を指す。モノクローナル抗体は、典型的には、免疫反応
する特定の抗原に対して単一の結合親和性を示す。例えば、本発明に従って使用されるモ
ノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉ
ｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏ
ｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，
（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ
ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａ
ｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６
８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許
第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈ
ｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）
、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（
２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０
１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参
照、ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部もしくは全部またはヒト免疫グロブリン
配列をコードする遺伝子を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技
術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３
３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖ
ｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇ
ｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）
、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２
５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、および同第５，６６１，
０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－
７８３（１９９２）、Ｌｏｎ ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６
－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（
１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
１４：８４５－８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、およびＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，
Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を含む、様々な
技術によって作製され得る。

【0040】

本明細書中のモノクローナル抗体はまた、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種
に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配
列と同一または相同性である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）も含むが、鎖（複数可）
の残りは、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体
中の対応する配列、およびそのような抗体の断片（それらが所望の生物学的活性を示す限
り）に対応する配列と同一または相同性である（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏ
ｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｐｐ．
６８５１－６８５５（１９８４））。「ヒト化抗体（複数可）」は、本明細書に記載され
るキメラ抗体のサブセットとして考えられ得る。

【0041】

「ヒト」という用語は、抗体またはその機能的断片（例えば、「ヒト化抗体（複数可）
」）に関して使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリンに対応するヒト可変領域ま
たはその一部分を有する抗体またはその機能的断片を指す。このようなヒト生殖系列免疫
グロブリン配列は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕ
ｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２に
記載されている。本発明の文脈におけるヒト抗体は、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１ま
たはそのバリアントに結合する抗体を含み得る。

【0042】

場合によっては、ヒト抗体は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応する
アミノ酸配列を有する抗体であり、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製
するための技術のいずれかを用いて作製されている。ヒト抗体は、ファージディスプレイ
ライブラリーを含む当該技術分野で既知の様々な技術を用いて産生され得る。Ｈｏｏｇｅ
ｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９
１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１
）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ
Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏ
ｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１
）に記載される方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ
Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，．２．：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原チャレン
ジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、内因性遺伝子座が無効
化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化されたゼノマウスに抗原を投与する
ことにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術に関しては、米国特
許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。ヒトＢ細
胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関しては、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（
２００６）も参照されたい。

【0043】

「ヒト化抗体」は、ヒト細胞によって作製され得る抗体により密接に類似するように改
変された可変または可変および定常領域を有する非ヒト細胞によって作製された抗体を指
す。例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列中に見出されるアミノ酸を組み込むように
非ヒト抗体アミノ酸配列を改変することによって。本発明のヒト化抗体は、例えば、ＣＤ
Ｒ中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例
えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細
胞突然変異によって導入された変異）を含むことができる。ヒト化抗体はまた、マウスな
どの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に
移植された抗体を含むことができる。

【0044】

非ヒト（例えばマウス）抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限
の配列を含む抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領
域からの残基が、所望の特異性、親和性、および／または能力を有する、マウス、ラット
、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基に
よって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては
、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によっ
て置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出さ
れない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体の性能をさらに改良する
ために行うことができる。一般的に、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも１つ、典
型的には２つの可変ドメインを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免
疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域は、ヒトの免疫グロブリン配列のものである
が、ＦＲ領域は、抗体の性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ
以上の個々のＦＲ残基置換を含むことができる。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数
は、典型的にはＨ鎖では６以下、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、任意に、ヒト免
疫グロブリンであり得る免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含むことも
できる。例示的な方法およびヒト化抗体には、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ
３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ
３３２：３２３－３２９（１９８８）、およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒ
ｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍ
ｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１
１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ
２３：１０３５－１０３８（１９９５）、Ｂｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ
．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９
８２，３２１号および同第７，０８７，４０９号によって記載されるものが含まれる。

【0045】

「機能的断片」という用語は、抗体に関して使用される場合、その断片が由来する抗体
として結合活性の一部または全てを保持する重鎖または軽鎖ポリペプチドを含む抗体の一
部分を指す。そのよう機能的断片は、例えば、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（
ａｂ）、Ｆ（ａｂ’）_２、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テト
ラボディ、およびミニボディを含むことができる。他の機能的断片は、例えば、そのよう
な機能的断片が結合活性を保持する限り、重鎖または軽鎖ポリペプチド、可変領域ポリペ
プチド、またはＣＤＲポリペプチドもしくはその一部を含むことができる。そのような抗
体結合断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）、Ｍｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃ．
Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖ
ｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，
Ｉｎｃ．、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２２：１８
９－２２４（１９９３）、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ．，１７８：４９７－５１５（１９８９）、およびＤａｙ，Ｅ．Ｄ．，Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｌ
ｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９０）．Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉ
ｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｐｒｅｓｓ，１９９５に見出され記載され得る。

【0046】

「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約５０～７０ｋＤａのポリペプ
チド鎖を指し、アミノ末端部分は、約１２０～１３０個またはそれ以上のアミノ酸の可変
領域および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミ
ノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）
、およびミュー（μ）領域と称される、５つの異なる種類のうちの１つであり得る。異な
る重鎖はサイズが異なる：α、δ、およびγは約４５０個のアミノ酸を含むが、μおよび
εは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせる場合、これらの異なる種類の重鎖
は、５つの公知のクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを生じ
、それぞれ、４つのサブクラスのＩｇＧ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、お
よびＩｇＧ４を含む。重鎖は、ヒト重鎖であり得る。

【0047】

「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖
を指し、アミノ末端部分は約１００～約１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域、
および定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。軽鎖のおおよその長さは、２１１～２
１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づくラムダ（λ）のカッパ（κ）
と称される２つの異なる種類がある。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野で公知である。
軽鎖は、ヒト軽鎖であり得る。

【0048】

「可変ドメイン」または「可変領域」という用語は、軽鎖または重鎖のアミノ末端に一
般に位置し、重鎖では約１２０～１３０アミノ酸、軽鎖では約１００～１１０アミノ酸の
長さを有する、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指し、それぞれの特定の抗体のその特定の
抗原に対する結合および特異性に使用される。可変ドメインは、異なる抗体間で配列が大
きく異なっていてもよい。配列中の可変性はＣＤＲに集中しているが、可変ドメイン中の
可変が少ない部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。軽鎖および重鎖のＣＤＲは
、抗体と抗原との相互作用に主に関与する。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付
けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔのように、ＥＵインデック
スに従う。（米国保健社会福祉省、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）第５版の改訂。可
変領域は、ヒト可変領域であり得る。

【0049】

ＣＤＲは、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨβ－シートフレームワークの非フレ
ームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、またはＨ３）のうちの１つ、または
抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、
Ｌ２、またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配
列内に点在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に公知であり、例えば、Ｋａｂ
ａｔが、抗体可変（Ｖ）ドメイン内の最も超可変性の領域であると定義している（Ｋａｂ
ａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７
）、Ｋａｂａｔ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５（１９７８））。ＣＤＲ
領域配列はまた、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、したがって異なる
立体配座に適合することができる残基としてＣｈｏｔｈｉａによって構造的に定義されて
いる（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９
１７（１９８７））。両方の用語は、当該分野において十分に認識されている。カノニカ
ル抗体可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａ
ｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８
（１９９７）、Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７－２７９（２
０００））。超可変領域内の残基の数は異なる抗体で変化するので、カノニカル可変ドメ
イン番号付けスキームにおいて残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどでカノニカル位置に対する
追加の残基が通常付番される（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，上記参照（１９
９７））。そのような命名法は、当業者には同様に公知である。

【0050】

例えば、Ｋａｂａｔ（超可変性）、Ｃｈｏｔｈｉａ（構造性）、またはＭａｃＣａｌｌ
ｕｍ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））の名称のいずれに
従って定義されたＣＤＲを、以下の表１に示す。

【表1】

【0051】

「がん」という用語は、調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における任意
の生理学的状態を指す。本明細書に記載されるがんは、固形腫瘍および血液学的（血液）
がんを含む。「血液学的癌」は、任意の血液由来癌を指し、例えば、骨髄腫、リンパ腫、
および白血病を含む。「固形腫瘍」または「腫瘍」は、悪性または良性のいずれかの病変
および新生細胞の増殖および増殖、ならびに異常な組織増殖をもたらす全ての前癌性およ
び癌性の細胞および組織を指す。本明細書で使用される「新生物」は、異常な組織増殖を
もたらす悪性または良性のいずれかの形態の調節不全または調節されていない細胞増殖を
指す。

【0052】

「治療している」または「治療」という用語は、軽減；寛解；症状を減少させる、もし
くは患者がより耐容可能な傷害、病変、もしくは病態を生じさせること；変性もしくは衰
退の速度を遅延させること；衰弱させることなく最終点を変性させること；または患者の
身体的もしくは精神的健康を改善させることなどのような客観的または主観的パラメータ
を含む、疾患、病変または病態の進行、重症度、および／または持続時間の成功または改
善の任意の指標を指す。

【0053】

「増強する」という用語は、投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して、本
明細書に記載される組み合わせの投与またはそれとの接触後のタンパク質または細胞の機
能または活性の増加または改善を指す。

【0054】

「投与している」という用語は、経口、粘膜、局所、座薬、静脈内、非経口、腹腔内、
筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって、本明細書
に記載される組み合わせまたは組成物を対象に送達する行為を指す。非経口投与には、静
脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。
投与は、一般に、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状の発症後に起こるが、場合
によっては、疾患、障害、もしくは病態、またはその症状（例えば、そのような疾患、障
害、もしくは病態を起こす傾向がある患者に対する投与）の前に起こり得る。

【0055】

「共投与」という用語は、２種以上の薬剤（例えば、本明細書に記載される組み合わせ
および本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤）の投与を指す。共投与のタイミ
ングは、投与される組み合わせおよび組成物の一部に依存し、１つ以上の追加の治療、例
えば化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法などの癌療法の投与と同時、
直前または直後の投与を含み得る。本発明の化合物は、患者に単独で投与することもでき
るし、同時投与することもできる。共投与は、化合物を個別にまたは（１種を超える化合
物または薬剤を）組み合わせて同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する
。したがって、調製物は、所望される場合、（例えば、代謝分解を減少させるために）他
の活性物質と組み合わせることもできる。本明細書に記載される化合物は、がんを治療す
るのに有用であることが知られている他の活性薬剤と、互いに組み合わせて使用すること
ができる。

【0056】

「抗癌剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞
の増殖または増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。実施形態において、抗癌剤は化
学療法剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療する方法において有用性を有
する本明細書において特定される薬剤である。実施形態において、抗癌剤は、がんを治療
するために、米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された薬剤である
。

【0057】

「化学療法剤」または「化学療法剤」という用語は、その通常の意味に従って使用され
、抗新生物特性または細胞の増殖または増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化
合物を指す。「化学療法」は、本明細書に記載される化学療法剤または抗癌剤の投与を含
む療法またはレジメンを指す。

【0058】

「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂ
ｒ、および－Ｉを指す。

【0059】

それ自体で、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に明記し
ない限り、不飽和をもたない直鎖（例えば、非分枝鎖）または分岐鎖炭素鎖（または炭素
）、またはこれらの組み合わせを指し、モノ－、ジ－、および多価ラジカルを含み得る。
本明細書で定義されるアルキルは、その炭素原子の数によって示すことができる（例えば
、Ｃ_１－Ｃ_１０は１～１０個の炭素を意味する）。本明細書においてアルキルは、Ｃ_１－
Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４の長さを含むことができる。「ペル
フルオロアルキル」は、アルキル鎖中の全ての水素がフルオロで置換されているアルキル
を指す。

【0060】

「アルコキシ」という用語は、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残りに結合した
アルキル基（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４アルキ
ル）を指す。例示的なアルコキシ基には、式－ＯＲ（式中、Ｒは分枝鎖または直鎖アルキ
ルである）を有する基が含まれる。「ペルフルオロアルコキシ」部分は、アルキル鎖中の
全ての水素がフルオロで置換されているアルコキシを指す。

【0061】

「アミノアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がアミノ基で置換されているア
ルキル基（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４アルキル
）を指す。

【0062】

「アルキルアミノ」という用語は、窒素リンカー（－ＮＲ－）を介して分子の残りに結
合したアルキル基（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、およびＣ_１－Ｃ_４
アルキル）を指す。例示的なアルキルアミノ基には、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミ
ノ、Ｎ－イソプロピルアミノなどが含まれる。

【0063】

「アシル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル
、ハロアルキル、またはアミノ基である）を有する部分を指す。「アシルアミノ」という
用語は、結合したアミノ基を有するアシル部分を指し、例えば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノなどの部分を含む。

【0064】

「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」という用語は、硫黄リンカー（－Ｓ－）を介して
分子の残りに結合したアルキル基（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、お
よびＣ_１－Ｃ_４アルキル）を指す。例示的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオなどが含まれる。

【0065】

「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または不飽和であり、１個以
上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む安定した３～１５員の単環式基を指
す。例示的な複素環としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、
ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキセタニル、アゼチ
ジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物

【0066】

本明細書において、例えば、がんを含む様々な疾患、障害、およびそれらの症状を治療
するのに有用な組み合わせ（例えば、組み合わせ療法および組成物）が提供される。本明
細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される、式ＩのベンズアミドＨＤＡＣ阻
害剤およびＰＤ－Ｌ１阻害剤などのＨＤＡＣ阻害剤およびＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。一態
様では、治療有効量のＰＤ－Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わ
せがあり、

【化2】

式中、
Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アル
キル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、
Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフ
ルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカルボ
ニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１～４個の置換基で任意に
置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アル
キル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、
Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペル
フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカル
ボニル、およびフェニルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意に置換される
、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である－ＣＯ－を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ
２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、
それぞれ、Ｗ１－Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１－Ｗ３＝約３．０Å～約６．０Å、およびＷ２
－Ｗ３＝約４．０Å～約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ
Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素または－ＮＨ_２であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ
_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミ
ノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、
Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロア
ルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されるＣ_１－Ｃ
_４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４の他のものは、独立し
て、水素であり、
ただし、Ｒ^４が水素である場合、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、－Ｎ
Ｈ_２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。

【0067】

場合によっては、Ａは、フェニルであるか、またはハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－Ｎ
Ｏ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４ア
ミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ
、Ｃ_１－Ｃ_４アルキチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロア
ルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカルボニル、フェニル、または複素環式基で任意に
置換されるフェニルである。Ａは、－Ｎ－、－Ｓ－、または－Ｏ－部分を含む複素環式基
（例えば、５～１０員の複素環式基）であり得る。場合によっては、Ａは、例えば、ピロ
リジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル
、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピペリジニル、ピリ
ジニル、ピペリジニル、ジアジニル、テトラゾリル、トリアジニル、テトラジニル、アゼ
ピニル、ジアゼピニル、アゾカニル、またはアゾチニルなどの１個、２個、３個、４個、
またはそれ以上の窒素ヘテロ原子を有する５～１０員のＮ－複素環部分である。Ａは、飽
和または不飽和５～１０員のＮ－複素環部分であり得る。場合によっては、Ａは、６員の
Ｎ－ヘテロ環式部分、例えば、ピリジンである。

【0068】

ある特定の実施形態において、Ｂはフェニルである。Ｂは、例えば、ハロゲン、－ＯＨ
、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルなどの小さな部
分で任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｂは、ハロゲ
ンで置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｂは、電子供与基（ＥＤＧ）で
置換されている。さらに他の実施形態において、Ｂは、電子求引基（ＥＷＧ）で置換され
たフェニルである。さらに別の実施形態において、Ｂは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルで置換され
たフェニルである。Ｂは、メチル、エチル、またはプロピルで置換されたフェニルであり
得る。Ｂは、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシで置換されたフェニルであり得る。

【0069】

場合によっては、Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－である。ある特定の実施形態において
、Ｚは結合である。Ｚは、メチレン、エチレン、またはプロピレン部分であり得る。いく
つかの実施形態において、Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＳ－、－Ｓ
Ｏ－、または－ＳＯ_２－である。

【0070】

Ｒ^１およびＲ^２は、場合によっては、両方とも水素である。Ｒ^１およびＲ^２はともに、
Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり得、例えばＲ^１およびＲ^２はともに、メチル、エチル、または
プロピルであり得る。場合によっては、Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素である場合、他方は
Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ^３は、水素であり得る。他の実施形態
において、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。

【0071】

Ｒ^４は、－ＮＨ_２であり得る。場合によっては、Ｒ^４は－ＮＨ_２であり、式中、Ｘ^１、
Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つはハロゲンである。Ｒ^４が－ＮＨ_２である場合、Ｘ
^２またはＸ^３はハロゲンであり得る。一実施形態において、Ｒ^４は－ＮＨ_２であり、Ｘ^２
はハロゲンである。このような場合、Ｘ^２は、－Ｆであり得る。

【0072】

別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は水素であり、式中、Ｚは結合であり
、Ｒ^４は－ＮＨ_２であり、Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－である。このような実施形態に
おいて、Ａは、上記の複素環式部分であり得、Ｂは、フェニルであり得る。Ｘ^１、Ｘ^２、
Ｘ^３、またはＸ^４は、ハロゲン（例えば、－Ｆ）または－ＮＨ_２であり得る。

【0073】

式Ｉの化合物は、米国特許第７，２４４，７５１号および同第７，５５０，４９０号に
実質的に記載されている化合物であり得、その両方は、全ての目的のためにそれらの全体
が本明細書に組み込まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ－（２－アミノ－
４－フルオロフェニル）－４－［［［（２Ｅ）－１－オキソ－３－（３－ピリジニル）－
２－プロペン－１－イル］アミノ］メチル］ベンズアミドである。

【0074】

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に示す式Ｉａを有する。

【化3】

【0075】

本明細書に記載される式Ｉの化合物には、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な
立体異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、共結晶、およ
びそれらの多形が含まれる。

【0076】

場合によっては、この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１
０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５
０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ
、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉ（例えば、Ｉａ
）の化合物を含む。この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６
ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含
み得る。ある特定の例において、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇを超える量
で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～
約５０ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ
～約２５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約
２００ｍｇを超える量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。

【0077】

この組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ
、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ
、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５
０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わ
せは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ
、９ｍｇ、または１０ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式
Ｉの化合物は、少なくとも約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは
、少なくとも約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０ｍｇ、５ｍｇ
～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１０
ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で存
在する式Ｉの化合物を含み得る。

【0078】

この組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ
、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ
、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１
７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で存在する化合物を含み得る。この組み合わせは、約１
ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０
ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約５ｍ
ｇまたは約１０ｍｇの量で存在する。この組み合わせは、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ
～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ
～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ
、または１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する式Ｉの化合物を含み得る。

【0079】

式Ｉの化合物は、患者の体重（例えば、ｍｇ／ｋｇ）に関して本明細書に記載される組
み合わせで存在し得る。場合によっては、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～
約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ
～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ
～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～
約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ
～約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約
１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約
５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０
ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００
ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ
／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、
０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇに相当
する量で存在する。他の例では、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ
、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋ
ｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／
ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。

【0080】

本明細書に記載される組み合わせにおいて有用なＰＤ－Ｌ１阻害剤には、ＰＤ－Ｌ１の
ＰＤ－１への結合、ＰＤ－Ｌ１の活性または発現を阻害し、遮断し、無効にする、または
妨害することができる任意の分子が含まれる。特に、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物
、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断
片（ＳｃＦｖ）、またはその機能断片もしくはバリアントであり得る。一例では、ＰＤ－
Ｌ１阻害剤は、小分子化合物（例えば、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物）で
ある。他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０；
Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）である。他の例では、本明細書に記載される組み合わせにおける
有用なＰＤ－Ｌ１阻害剤には、核酸およびポリペプチドが含まれる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は
、米国特許出願公開第２０１４／０２９４８９８号に例示されているようなポリペプチド
（例えば、大環状ポリペプチド）であり得、これは、その全体が全ての目的のために参照
により本明細書に組み込まれる。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体、ペプチボディ、
ダイアボディ、ミニボディ、ＳｃＦｖ、またはその機能的断片である。別の例では、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、モノクローナ
ルまたはポリクローナル抗体であり得る。ある特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体は、モノクローナル抗体である。

【0081】

ＰＤ－Ｌ１抗体には、例えば、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、また
はキメラヒト化抗体などの本明細書に例示されているものを含むが、これらに限定されな
い、全ての既知のタイプの抗体およびその機能的断片が含まれる。

【0082】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体である。別の実施形態におい
て、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、マウス抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ－
Ｌ１阻害剤抗体は、キメラ抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤
抗体は、ヒト化抗体である。さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、キ
メラヒト化抗体である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る
。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９
３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－
Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５であり得る。いくつかの実
施形態において、２つ以上のＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組
み合わせて投与される。

【0083】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブであり得る。デュルバルマブは、潜在的な免
疫チェックポイント阻害および抗新生物活性を有する、ＰＤ－Ｌ１に対するＦｃ最適化モ
ノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、デュルバルマブ
はＰＤ－Ｌ１に結合し、それにより活性化Ｔ細胞上に発現され得るその受容体、ＰＤ－１
の結合および活性化を遮断する。これは、Ｔ細胞不活性化を逆転させ、ＰＤ－Ｌ１を発現
する腫瘍細胞に対する細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を発揮するように免疫系を活
性化することができる。デュルバルマブのＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）
または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）のいずれも誘導しないように修飾される。

【0084】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、アベルマブであり得る。アベルマブは、潜在的な免疫チェッ
クポイント阻害および抗腫瘍活性を有するＰＤ－Ｌ１に対するヒト免疫グロブリンＧ１（
ＩｇＧ１）モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ア
ベルマブはＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－Ｌ１とその受容体ＰＤ－１との相互作用を防止す
る。これは、ＰＤ－１およびその下流シグナル伝達経路の活性化を阻害する。これは、Ｐ
Ｄ－Ｌ１を過剰発現する腫瘍細胞を標的とする細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化
を介して免疫機能を回復させることができる。アベルマブは、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍
細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）応答を誘導すると思われる。

【0085】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、アテゾリズマブであり得る。アテゾリズマブは、潜在的な免
疫チェックポイント阻害および抗腫瘍活性を有する、タンパク質リガンドＰＤ－Ｌ１に対
するヒトＦｃ最適化モノクローナル抗体である。いかなる特定の理論に拘束されることな
く、アテゾリズマブはＰＤ－Ｌ１に結合し、活性化Ｔ細胞上に発現されるその受容体、Ｐ
Ｄ－１の結合および活性化を遮断し、新生物に対するＴ細胞媒介性免疫応答を増強し、Ｔ
細胞不活性化を逆転させ得る。加えて、ＰＤ－Ｌ１に結合することにより、アゼリズマブ
はまた、活性化Ｔ細胞上に発現されるＢ７．１へのＰＤ－Ｌ１の結合を妨げるようであり
、Ｔ細胞媒介免疫応答をさらに増強することができる。アテゾリズマブのＦｃ領域は、抗
体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）のいずれも誘導しな
いように修飾される。

【0086】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９であり得る。ＢＭＳ－９３６５５９は
潜在的な免疫チェックポイント阻害活性を有するＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ４モ
ノクローナル抗体である。いかなう特定の理論にも拘束されることなく、ＢＭＳ－９３６
５５９はＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１とＣＤ８０の両方へのその結合を阻害する。

【0087】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０
１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５であり得る
。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、ＳＴＩ－Ａ１０１４、およびＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ）は、それぞれ、ＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。

【0088】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、任意の抗体アイソタイプであり得る。アイソタイプという用
語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスを指す。所与の抗体または機
能性断片の重鎖は、その抗体または機能的断片のクラスを決定する：ＩｇＭ、ＩｇＧ、Ｉ
ｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ。各クラスは、κまたはλ軽鎖のいずれかを有し得る。サブク
ラスという用語は、サブクラスを識別する重鎖のアミノ酸配列のわずかな違いを指す。ヒ
トには、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１およびＩｇＡ２）の２つのサブクラスがあり、Ｉｇ
Ｇの４つのサブクラス（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）が
存在する。そのようなクラスおよびサブクラスは、当業者に公知である。

【0089】

有用なＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１の活性を阻害するのに十分な強度でＰＤ－Ｌ１に
結合する。本明細書で使用される結合という用語は、複合体を形成する分子間の相互作用
を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、および／または
ファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体は、共有結合また
は非共有結合、相互作用または力によって一緒に保持された２つ以上の分子の結合も含む
ことができる。抗体またはその機能的断片の結合は、例えば酵素結合免疫吸着アッセイま
たは当業者に公知の多くの方法のいずれか１つを用いて検出することができる。

【0090】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体または機能性断片上の単一の抗原結合部位とＰＤ－Ｌ１などの標
的分子の単一エピトープとの間の非共有結合相互作用全体の強度は、抗体またはそのエピ
トープにおける機能性断片の親和性である。一価抗原に対する抗体またはその機能的断片
の会合（ｋ_１）対解離（ｋ_－１）の比（ｋ_１／ｋ_－１）は、親和性の尺度である会合定数
Ｋである。Ｋの値は、抗体または機能的断片および抗原の異なる複合体について異なり、
ｋ_１およびｋ_－１の両方に依存する。本発明の抗体または機能性断片の会合定数Ｋは、本
明細書で提供される任意の方法または当業者に公知の任意の他の方法を用いて決定するこ
とができる。

【0091】

１つの結合部位における親和性は、抗体または機能的断片と抗原との間の相互作用の真
の強度を必ずしも反映しない。複数の反復抗原決定基を含む複雑な抗原が複数の結合部位
を含む抗体と接触すると、このような抗体または機能的断片の１つの部位での抗原との相
互作用は、第２の部位での反応の可能性が高まるであろう。多価抗体と抗原との間のその
ような複数の相互作用の強度は、結合活性（ａｖｉｄｉｔｙ）と呼ばれる。抗体または機
能的断片の結合活性は、その個々の結合部位の親和性よりも、その結合能力のより良い尺
度であり得る。例えば、高結合活性は、ＩｇＧよりも低い親和性を有し得る五量体ＩｇＭ
抗体で時々見られるような低親和性を補うことができるが、その多価から生じるＩｇＭの
高い結合活性は、抗原に効果的に結合することを可能にする。

【0092】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体またはその機能的断片の特異性は、単一の抗原（例えば、ＰＤ－
Ｌ１の単一エピトープ）と反応する個々の抗体またはその機能的断片の能力を指す。抗体
または機能的断片は、それが抗原の一次、二次、もしくは三次構造または抗原の異性体形
態における差異を識別できる場合に特異的であると考えられ得る。

【0093】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、それを必要とする患者の体重に関する尺度としての量で存在
することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ
／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、
０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍ
ｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ
～約７．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．
５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる
。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ
～約４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ～約２５ｍｇ／
ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、０
．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ、０．５ｍｇ／ｋ
ｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋ
ｇ～約１ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍ
ｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの量で存在する
ことができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇまたは
約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。

【0094】

さらに他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５
ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ
、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ
、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる
。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋ
ｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍ
ｇ／ｋｇの量で存在することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ、１０
ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。

【0095】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍ
ｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの量で組み合わせで存在することができ
る。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６
００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２０
０ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１
８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で組み合わせで存在することができ
る。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で組み合わせで存在
することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１０ｍｇ～約２０
ｍｇ、２５ｍｇ～約５０ｍｇ、３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍ
ｇ～約１００ｍｇ、７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、１００ｍｇ～約２００ｍｇ、２００ｍｇ～
約５００ｍｇ、５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、１０００
ｍｇ～約１５００ｍｇ、１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または１５００～約２０００ｍ
ｇの量で組み合わせで存在することができる。

【0096】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２
ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ
、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２
５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７
０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ
、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、または
５００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。一実施形態において、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／
ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ
／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬ
～約１００ｍｇ／ｍＬの量で組み合わせで存在することができる。

【0097】

場合によっては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体の治療有効量は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体が提供
される添付文書に提供される量として決定される。添付文書という用語は、米国以外の国
のＦＤＡまたは同様の規制当局によって承認された医薬品の市販パッケージに慣習的に含
まれている指示書を指し、これには、例えば、使用法、用量、投与、禁忌、および／また
はそのような医薬品の使用に関する警告が含まれる。

【0098】

本明細書に記載される式Ｉの化合物は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤の量と相乗作用のある量で提
供することができる。相乗作用という用語は、本明細書に記載される組み合わせ（例えば
、本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性剤との同時投与を含む、式Ｉの化合物とＰ
Ｄ－Ｌ１阻害剤の化合物）またはそれぞれの個々の治療法もしくはレジメンの相加効果よ
りも効果的である本明細書に記載されているようなレジメンの組み合わせを指す。

【0099】

本明細書に記載される組み合わせの相乗効果は、組み合わせの構成要素の１つ以上（例
えば、式Ｉの化合物またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）のより低い用量の使用を可能にすることが
できる。相乗効果は、投与された治療剤（例えば、式Ｉの化合物またはＰＤ－Ｌ１阻害剤
）のうちの少なくとも１つを、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を有する対
象にあまり頻繁に投与することが不可能である。そのようなより低い投薬量および減少し
た投与頻度は、治療の有効性を軽減させることなく、対象への治療剤（例えば、式Ｉの化
合物またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）のうちの少なくとも１つの投与に関連する毒性を軽減させ
ることができる。本明細書に記載される相乗効果は、任意の療法の使用に関連する有害な
または望ましくない副作用を回避または軽減する。

【0100】

薬学的組成物
本明細書に記載される組み合わせは、経口、粘膜（例えば、鼻、吸入、肺、舌下、膣、
頬、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈
内）、局所（例えば、点眼剤または他の眼科用調製物）、患者への経皮または経皮投与が
含まれるが、これらに限定されない、患者への本明細書に記載される任意の経路による投
与に好適な薬学的組成物として提供され得る。

【0101】

剤形の例には、錠剤；カプレット；カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）；カシェ；
ロゼンジ；座薬；粉剤；ゲル；患者への非経口投与に好適な液体剤形；および患者への非
経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶また
は非晶質固体）が含まれる。

【0102】

本明細書に記載される薬学的組成物および剤形は、典型的には、１つ以上の賦形剤を含
む。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者に公知である。特定の賦形剤が薬学的組成物また
は剤形への組み込みに好適であるかどうかは、例えば、患者への意図された投与経路など
の様々な要因に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物は、活性成分が特定の製剤
において分解することができる速度を低下させることができる安定剤、潤滑剤、緩衝剤、
および崩壊剤のような他の薬剤を含むことができる。

【0103】

本明細書に記載される薬学的組成物は、場合によっては、本明細書で提供される量で、
本明細書に記載された組み合わせにあるもの以外の追加の活性剤（例えば、本明細書に記
載されるものなどの抗癌剤）を含むことができる。

【0104】

一実施形態において、式Ｉの化合物は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で提供さ
れる。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁する
ことができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として供給される。

【0105】

本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、患者への投与に都合がよい、または患者へ
の投与を容易にする形態で提供することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が本明細書
に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である場合、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、非経口投与のため
のすぐに使用できる溶液として製剤化され得る。他の例において、例えばＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体を含むＰＤ－Ｌ１阻害剤は、非経口投与に好適な液体中に再懸濁することができる
粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として製剤化され得る。一実施形態において、この組み合
わせは、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を含む。さらに別の実施形態
において、この組み合わせは、経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）として製剤化
された式Ｉの化合物と、静脈内投与用に製剤化されたＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む。

【0106】

本明細書に記載される組み合わせは、それらの制御されていない対応物によって達成さ
れる薬物療法よりも薬物療法を改善することを目標とする制御放出医薬品として提供する
ことができる。制御放出製剤は、薬物の活性を延長し、投薬頻度を減少させ、対象のコン
プライアンスを増加させることができる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の開始
時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与え、したがって副作用（例えば有害
作用）の発生に影響を及ぼすことができる。

【0107】

キット
本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物は、キットの一部として提供する
ことができる。そのようなキットは、例えば、患者のコンプライアンスを改善するか、ま
たは組み合わせを投与するための正確性または調製の容易性を改善することができる。キ
ットは、式Ｉの化合物を含み、ここで、化合物は、本明細書に記載される製剤中に供給さ
れる。このキットはまた、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤も含む。いくつかの実
施形態において、キットは、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ）などのＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む
。いくつかの実施形態において、キットは、例えば、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ
－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５な
どの本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を含む。キットは、本明細書に記載され
るがん患者などの、それを必要とする患者への組み合わせの投与に有用な添付文書または
他の情報（例えば、処方情報）を含むことができる。

【0108】

本発明のキットは、同一または異なる製剤を有する本明細書に記載される組み合わせ（
例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体）を含むことができる。キット中の本
明細書に記載される組み合わせの各構成要素は、別個の個々の容器で供給することができ
る。代替的または追加的に、本明細書に記載される組み合わせの構成要素は、単一の容器
に供給され得る。このような場合、容器は、例えば、ＩＶバッグ、アンプル、またはシリ
ンジなどの、それを必要とする患者に投与するための準備ができている容器であり得る。
一実施形態において、キット中の式Ｉの化合物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル、
またはサシェ）のために製剤化される。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば粉末（例えば、凍結
乾燥粉末）として、または非経口投与用の溶液として供給することができる。場合によっ
ては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、静脈内投与による非経口投与のために製剤化された
本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。

【0109】

本明細書に記載されるキットの内容物は、滅菌形態で提供することができる。キットお
よびその内容物は、必要とする対象に投与するための準備が整った形態で提供することが
できる。このような場合、キットの組み合わせの構成要素は、製剤として、および任意に
、投与がユーザによるさらなる措置をほとんど必要としないように投与デバイス中に供給
される。キットが投与デバイスを含む場合、そのようなデバイスには、注射器、ポンプ、
バッグ、カップ、吸入器、点滴器、パッチ、クリーム、または注入器などであるが、これ
らに限定されない、本明細書に記載される投与経路については、当業者であれば既知であ
り、理解されるデバイスを含む。

【0110】

方法
本明細書に記載される組み合わせ、薬学的組成物、およびキットは、疾患、障害の治療
、または例えばがんなどの疾患および障害の症状の緩和または除去に有用である。本明細
書に記載される方法は、本明細書に記載される組み合わせおよび薬学的組成物の投与に関
するものであり、そのような組み合わせおよび薬学的組成物は、本明細書に記載されるキ
ットの形態で提供することができることを理解されたい。治療有効量の本明細書に記載さ
れる組み合わせを、それを必要とする患者に投与することによって、がんを治療する方法
が本明細書に提供される。また、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それ
を必要とする患者に投与することによって、がんを管理する方法も本明細書に提供される
。

【0111】

本明細書に記載される方法において有用な組み合わせは、式Ｉの化合物を含み、

【化4】

式中、
Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アル
キル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、
Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフ
ルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカルボ
ニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１～４個の置換基で任意に
置換される、フェニルまたは複素環基であり、
Ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アル
キル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、
Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペル
フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシカル
ボニル、およびフェニルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意に置換される
、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である－ＣＯ－を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ
２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、
それぞれ、Ｗ１－Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１－Ｗ３＝約３．０Å～約６．０Å、およびＷ２
－Ｗ３＝約４．０Å～約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ_１－Ｃ_４アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ
Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ_２－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４は、水素または－ＮＨ_２であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ
_２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４アミ
ノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２－Ｃ_４アシル、Ｃ_２－Ｃ_４アシルアミノ、
Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ペルフルオロア
ルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されるＣ_１－Ｃ
_４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４の他のものは、独立し
て、水素であり、
ただし、Ｒ^４が水素である場合、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの１つは、－Ｎ
Ｈ_２、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である。

【0112】

本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物には、上に実質的に記載される
化合物が含まれる。場合によっては、本明細書で提供される方法においてがんを治療する
ために使用される式Ｉの化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が水素である化合物を含む。
場合によっては、Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ_２－である。場合によっては、Ｒ^３は、上記
のＣ_１－Ｃ_４アルキルであり得る。式ＩのＡは、５～１０員の複素環部分であり得る。特
に、上記のように、式Ｉの化合物の有用な実施形態は、ＡがＮ－複素環である化合物、例
えば、５または６員の複素環部分などを含む。Ａは、場合によっては、ピリジニルであり
得る。

【0113】

本明細書に記載される方法において有用な式Ｉの化合物は、Ｒ^４が－ＮＨ_２であり、０
．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍ
ｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの量であり、少なくともＸ^１、Ｘ^２、
Ｘ^３、またはＸ^４が、－ＮＨ_２またはハロゲンである、化合物であり得る。場合によって
は、本明細書に記載される方法で使用するための式Ｉの化合物は、Ｒ^４が－ＮＨ_２であり
、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、またはＸ^４のうちの少なくとも１つがハロゲン（例えば、－Ｆ）で
ある、化合物を含む。一実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の式Ｉａの化合物であ
る。

【0114】

本明細書に記載される方法で使用するためのＰＤ－Ｌ１阻害剤は、本明細書に記載され
るＰＤ－Ｌ１阻害剤である。例えば、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペ
プチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）
、またはそれらの機能的断片もしくはバリアントであり得る。他の例では、ＰＤ－Ｌ１阻
害剤は、上記のＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体であり得る。一例では、本明細書に記載される方法
で使用するためのＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０
１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５である。別
の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ま
たはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0115】

このような方法で使用するための組み合わせを構成する式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１
阻害剤は、本明細書に記載される量で各治療剤を含み、本明細書に記載されるように投与
されることが理解されるべきである。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇま
たは約５ｍｇ～約１００ｍｇの量でそれを必要とする患者に投与される組み合わせで存在
することができる。別の例として、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～
約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ
～約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在するＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体であり得る。別の例では、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤は、例えば約１０００ｍｇ～２０００ｍｇの量で存在するＰＤ－Ｌ１阻害剤
抗体である。これらの量は、単なる例示であって、本明細書に記載される組み合わせで存
在し得る各治療剤の量をいかなる方法においても制限しない。

【0116】

また、本明細書に記載される方法で使用するための組み合わせが、上記のようなキット
として提供され得ることも理解される。このようなキットには、本明細書に記載されるよ
うな組み合わせの各構成要素、および任意に、例えば容器および上記のような投与デバイ
スを含む追加のキット構成要素が含まれる。

【0117】

がんは、固形腫瘍であり得る。がんは、血液癌であり得る。場合によっては、がんは、
扁平上皮細胞癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ
、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、
結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢鞘腫
瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである。

【0118】

特定の実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノー
マ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌から選択される固形腫瘍である
。がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。がんは、肝細胞癌であり得る。がん
は、メラノーマであり得る。がんは、卵巣癌であり得る。がんは、乳癌であり得る。がん
は、膵臓癌であり得る。がんは、腎細胞癌であり得る。がんは、結腸直腸癌であり得る。

【0119】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＮＳＣＬＣを治
療する方法が、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマ
ブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ
－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、または
ＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９
３６５５９である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＩＩＡ期またはＩＩＢ
期である。ＮＳＣＬＣは、ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期のがんであり得る。ＮＳＣＬＣは
、ＩＶ期のがんであり得る。本明細書に記載されるがんの病期分類は、当技術分野で十分
に理解されているように、悪性腫瘍のがんの病期分類の表記の米国癌合同委員会ＴＮＭ分
類によって記載されている。当業者は、他の病期分類システムが利用可能であり、本明細
書に記載される方法に適用可能であることを容易に理解するであろう。場合によっては、
本方法は、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ
－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－
Ｌ１阻害剤抗体を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩＩ
Ａ期またはＩＩＩＢ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９
である。さらに別の態様では、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリ
ズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選
択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む、本明細書に記載される組み合わせを投与する
ことによってＩＶ期のＮＳＣＬＣを治療する方法である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤
抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９で
ある。

【0120】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって肝細胞がんを治
療する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュル
バルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、
ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、
またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では
、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭ
Ｓ－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩ期のがんであ
る。別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期の
がんである。さらに別の実施形態において、肝細胞癌は、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期の癌で
ある。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与する
ことによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の肝細胞が
んを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベル
マブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１
１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ
１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９
である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせ
を投与することによって、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡ期またはＩＶＢ期）の肝細胞癌を治療
する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、ア
テゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５
から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は
、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0121】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってメラノーマを治
療する方法が、本明細書になおさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デ
ュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１
０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１
４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例
では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、または
ＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、メラノーマは、ＩＩＡ、Ｉ
ＩＢ、またはＩＩＣ期のがんである。別の実施形態において、メラノーマは、ＩＩＩＡ期
、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、メラノー
マは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される
組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期
）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバル
マブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、また
はＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、Ｐ
Ｄ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－
９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合
わせを投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ
期）のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ま
たはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、
ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ
－９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合
わせを投与することによって、ＩＶ期のメラノーマを治療する方法であり、この組み合わ
せは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６
５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１
０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ
、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0122】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することに
よって卵巣癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマ
ブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ
－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、または
ＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９
３６５５９である。いくつかの実施形態において、卵巣癌は、ＦＩＧＯ卵巣癌の病期分類
基準によって定義されるＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ期（例え
ば、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３期）のがんであり得る。別の実施形態において、卵巣
癌は、ＩＩ期のがんである。卵巣癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんであり得る。一態
様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによっ
てＩ期（例えば、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ１、ＩＣ２、またはＩＣ３期）の卵巣癌を治療する方
法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリ
ズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選
択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュ
ルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別の態
様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することに
よって、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の卵巣癌を治療する方法であり、この
組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ
－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－
Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、ア
ベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0123】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって乳癌を治療する
方法も、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、ア
ベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１
０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ
－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１
阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５
５９である。乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌であり得
る。乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。いくつかの実施形態において、乳癌は
、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＡ期またはＩ
ＩＢ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、
またはＩＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施形態において、乳癌は、ステージＩＶの
がんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投
与することによってＩ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、こ
の組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、
アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別の態様では、本方
法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＩ期（
例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉ
の化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９
、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９
である。さらに別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせ
を投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）
の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、ア
ベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１
０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ
－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１
阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５
５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与
することによって、ＩＶ期の乳癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合
物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－
Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－
Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む
。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ
、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0124】

膵臓癌を治療する方法が本明細書に提供される。１つの態様では、本方法は、治療有効
量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって膵臓癌を治療することを含
み、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズ
マブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１
０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒ
ｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を含む。
別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、
またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、局所的に
進行し、外科的に切除されるかまたは切除されていない膵臓癌、または転移性の膵臓腺癌
である。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＩＡ期またはＩＢ期のがんである。別
の実施形態において、膵臓癌は、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のがんである。さらに別の実施
形態において、膵臓癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、膵臓癌
は、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組
み合わせを投与することによってＩ期（例えば、ＩＡまたはＩＢ期）の膵臓癌を治療する
方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾ
リズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－
Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から
選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デ
ュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別の
態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
って、ＩＩ期（例えば、ＩＩＡまたはＩＩＢ期）の膵臓癌を治療する方法であり、この組
み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－
９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ
－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ
１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベ
ルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の態様において
、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｉ
ＩＩ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバル
マブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、また
はＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、Ｐ
Ｄ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－
９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わ
せを投与することによって、ＩＶ期の膵臓癌を治療する方法であり、この組み合わせは、
式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９
、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0125】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって腎細胞癌を治療
する方法が、本明細書にさらに提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ま
たはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、
ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ
－９３６５５９である。いくつかの実施形態において、腎細胞癌は、Ｉ期のがんである。
別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において
、腎細胞癌は、ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実施形態において、腎細胞癌は、ＩＶ
期のがんである。１つの態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合
わせを投与することによってＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、
式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９
、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量
の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩＩ期の腎細胞癌を治療する
方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾ
リズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－
Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から
選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デ
ュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さら
に別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与するこ
とによってＩＩＩ期の腎細胞癌を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物
、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９、
ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、
ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を
含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズ
マブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書
に記載される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期の腎細胞癌を治療する方法であ
り、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ
、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１
２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択され
るＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバル
マブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0126】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって結腸直腸癌を治
療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物、およびデュルバルマブ、アベルマ
ブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１
、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１
０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体を含む、方法もまた、本明細書に提供される。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である
。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、Ｉ期のがんである。別の実施形態におい
て、結腸直腸癌は、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、またはＩＩＣ期のがんである。さらに別の実施
形態において、結腸直腸癌は、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期、またはＩＩＩＣ期のがんである
。さらに別の実施形態において、結腸直腸癌は、ＩＶＡ期またはステージＩＶＢ期のがん
である。場合によっては、結腸直腸癌は、がんのグレードによってさらに特徴付けられる
。結腸直腸癌は、本明細書で提供される病期のいずれにおいても、グレード１、グレード
２、グレード３、またはグレード４のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効
量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期の結腸直腸癌を治療す
る方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ
－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５か
ら選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、
デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別
の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することに
よりＩＩ期（例えば、ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療する方法で
あり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０
１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択さ
れるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の
態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
って、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、またはＩＩＩＣ期）の結腸直腸癌を治療
する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、ア
テゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５
から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は
、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。
さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
って、ＩＶ期（例えば、ＩＶＡまたはＩＶＢ期）の結腸直腸癌を治療する方法であり、こ
の組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、
アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0127】

他の実施形態において、がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキン
リンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ球
性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫ま
たはリードステルベルグ病である。

【0128】

ある特定の実施形態において、がんを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載さ
れる組み合わせを投与することによってＮＨＬを治療する方法を含み、この組み合わせは
、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５
９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１
３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗
体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、ア
テゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。ＮＨＬは、例えばＡｎｎ Ａｒｂｏ
ｒ病期分類システムによるその病期によって特徴付けることができる。ＮＨＬは、ＮＨＬ
（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、辺縁帯リンパ
腫（ＭＺＬ）または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫）または進行性ＮＨＬ（例えば、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＩＩＩ期の濾胞性大細胞リンパ腫、未分
化大細胞リンパ腫、節外性ＮＫ－／Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽球
性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ
腫、リンパ芽球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫
）であり得る。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、Ｉ期（例えば、Ｉ（Ｉ）期（胸
腺）またはＩ（Ｅ）期（リンパ系））のがんである。別の実施形態において、ＮＨＬは、
ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）期（リンパ節）またはステージＩＩ（Ｅ）期（近くの器官）
）のがんである。さらに別の実施形態において、ＮＨＬは、ＩＩＩ期（例えばＩＩＩ（Ｉ
）期（リンパ節）、ＩＩＩ（Ｅ）期（近くの器官）、ＩＩＩ（Ｓ）期（膵臓）、またはＩ
ＩＩ（ＥＳ）期（近くの器官および脾臓））のがんである。さらに別の実施形態において
、ＮＨＬは、ＩＶ期のがんである。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載
される組み合わせを投与することによってＩ期（例えば、Ｉ（Ｉ）またはＩ（Ｅ）期）の
ＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、ア
ベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１
０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ
－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１
阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５
５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを
投与することによって、ＩＩ期（例えば、ＩＩ（Ｉ）またはＩＩ（Ｅ）期）のＮＨＬを治
療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、
アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１
５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である
。さらに別の態様において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを
投与することによって、ＩＩＩ期（例えば、ＩＩＩ（Ｉ）、ＩＩＩ（Ｅ）、ＩＩＩ（Ｓ）
、またはＩＩＩ（ＥＳ）期）のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの
化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を
含む。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与するこ
とによって、ＩＶ期のＮＨＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と
、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１
０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１
０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別
の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ま
たはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0129】

別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって
ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ま
たはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、
ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ
－９３６５５９である。ホジキンリンパ腫は、古典的または結節性リンパ球優勢であり得
る。いくつかの実施形態において、ホジキンリンパ腫は、リード－ステルベルグ細胞を含
み、リード－ステルベルグ病を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、ホジキン
リンパ腫は、Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩ期の
がんである。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＩＩ期のがんである
。さらに別の実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＩＶ期のがんである。一態様では
、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＩ期
のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュル
バルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、
ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、
またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では
、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭ
Ｓ－９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される
組み合わせを投与することによってＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、こ
の組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、
アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の態様にお
いて、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって
、ＩＩＩ期のホジキンリンパ腫を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物
と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ
１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ
１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。
別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、
またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載
される組み合わせを投与することによって、ＩＶ期のホジキンリンパ腫を治療する方法で
あり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０
１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択さ
れるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0130】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することに
よって慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉ
の化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、
を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリ
ズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。ＣＬＬは、ＲａｉシステムまたはＢｉｎｅ
ｔシステムに従って病期分類され得る。例えば、一実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ
Ｉ期のがんである。別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＩ期のがんである。
さらに別の実施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＩＩ期のがんである。さらに別の実
施形態において、ＣＬＬは、Ｒａｉ ＩＶ期のがんである。さらに別の実施形態において
、ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ａ期のがんである。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ｂ期のがんであり
得る。ＣＬＬは、Ｂｉｎｅｔ Ｃ期のがんであり得る。一態様では、本方法は、治療有効
量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ Ｉ期のＣＬＬを
治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ
、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、
ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０
１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗
体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９であ
る。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与するこ
とによって、Ｒａｉ ＩＩ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの
化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を
含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズ
マブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細
書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｒａｉ ＩＩＩ期のＣＬＬを治療す
る方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ
－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５か
ら選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、
デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。一
態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
って、Ｒａｉ ＩＶ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物
、およびデュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、または
ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、
ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を
含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズ
マブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細
書に記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ａ期のＣＬＬを治療す
る方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ
－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５か
ら選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、
デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。一
態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
って、Ｂｉｎｅｔ Ｂ期のＣＬＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合
物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－
Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－
Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む
。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ
、またはＢＭＳ－９３６５５９である。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に
記載される組み合わせを投与することによって、Ｂｉｎｅｔ Ｃ期のＣＬＬを治療する方
法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリ
ズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選
択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュ
ルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。

【0131】

さらになお別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与するこ
とによって、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、
式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９
、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテ
ゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。ＡＬＬは、世界保健機関（ＷＨＯ）の
分類に従って特徴付けることができる。ＡＬＬは、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病であり得る
。ＡＬＬは、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病であり得る。ＡＬＬは、以下から選択される再発
性遺伝的異常を有するＢ細胞リンパ芽球性白血病であり得る：
ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１．２）、ＢＣＲ－ＡＢＬ１を伴うＢリンパ芽球性白血
病／リンパ腫、
ｔ（ｖ；１１ｑ２３）ＭＬＬ再構成を伴うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）ＴＥＬ－ＡＭＬ１（ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１）を伴
うＢリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
高２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
低２倍体性Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、
ｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）ＩＬ３－ＩＧＨを伴うＢリンパ芽球性白血病／リン
パ腫、または
ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）ＴＣＦ３－ＰＢＸ１を伴うＢリンパ芽球性白血
病／リンパ腫。

【0132】

さらに別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することに
よって慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化
合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ
－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ
－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含
む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。ＣＭＬは、疾患の段階によって特徴付けること
ができる。一実施形態において、ＣＭＬは、慢性期のＣＭＬである（例えば、患者は、そ
の血液または骨髄において約１０％未満の芽球を有する）。別の実施形態において、ＣＭ
Ｌは、加速期のＣＭＬである（例えば、患者は、（１）１０％超の芽球を有するが、その
血液または骨髄では２０％未満の芽球を有する、（２）少なくとも約２０％の白血球（Ｗ
ＢＣ）数を含む、好塩基球数、（３）高いＷＢＣ数、（４）高もしくは低血小板数、また
は（５）白血病細胞における染色体変化を有する）。さらに別の実施形態において、ＣＭ
Ｌは、急性転化期のＣＭＬである（例えば、患者がその血液または骨髄に２０％超の芽球
を有する）。一態様では、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投
与することによって慢性期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化
合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ
－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ
－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含
む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。別の態様では、本方法は、治療有効量の本明細
書に記載される組み合わせを投与することによって加速期のＣＭＬを治療する方法であり
、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、
ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２
、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択される
ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマ
ブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。さらに別の態様
において、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによ
り、急性転化期のＣＭＬを治療する方法であり、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デ
ュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１
０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１
４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。別の例
では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、または
ＢＭＳ－９３６５５９である。

【0133】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによってＡＭＬを治療す
る方法も、本明細書に提供され、この組み合わせは、式Ｉの化合物と、デュルバルマブ、
アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ
１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴ
Ｉ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と、を含む。ＡＭＬは、例えば、Ｗ
ＨＯ分類システムによって特徴付けることができる。一実施形態において、ＡＭＬは、以
下に示すものを含む、ある特定の遺伝的異常を有することを特徴とする：
染色体８と２１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１６における転座または逆位を伴うＡＭＬ、
染色体９と１１との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体１５と１７との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）、
染色体６と９との間の転座を伴うＡＭＬ、
染色体３における転座または逆位を伴うＡＭＬ、または
染色体１と２２との間の転座を伴うＡＭＬ（巨核芽球）。

【0134】

ＡＭＬは、骨髄異形成に関連する変化を有すると特徴付けることができる。ＡＭＬは、
これまでの抗癌治療（例えば、化学療法または放射線療法）に関連するものとして特徴付
けることができる。ＡＭＬは、上記のＷＨＯグループに該当しないと考えられるＡＭＬと
して特徴付けることができ、例えば、以下を含む：
最小分化を伴うＡＭＬ（Ｍ０）、
成熟を伴わないＡＭＬ（Ｍ１）、
成熟を伴うＡＭＬ（Ｍ２）、
急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、
急性単球性白血病（Ｍ５）、
急性赤血球性白血病（Ｍ６）、
急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、
急性好塩基球性白血病、または
線維症を伴う急性汎髄症。

【0135】

本明細書に記載される組み合わせは、診断後の任意の時点でがん患者に投与することが
できる。例えば、がん患者は、治療未経験であり得る（例えば、診断されたがんのがん治
療を受けていない）。がん患者は、あるがんに対して治療未経験であり得るが、例えば、
転移または悪性腫瘍に起因する１つ以上の他のがんと診断され得る。がん患者は、１つ以
上のがんに対して未知の免疫チェックポイントであり得る。がん患者は、難治性のがんを
有し得る。場合によっては、本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とする患者
への一次治療（例えば、治療未経験のがん患者に投与される第１治療）として投与する。

【0136】

しかしながら、がんの罹患率および死亡率は、効果のない治療またはがんが１つ以上の
がん治療に耐性を示すかまたは難治性になることと関連することが多い。したがって、本
明細書に記載される組み合わせは、治療の二次、三次、四次、五次、六次、またはそれ以
上の治療として、それを必要とする患者に投与することができる。本明細書に記載される
組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療または抗癌剤で治療されているがん患者に投与
することができる。場合によっては、患者は、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術
、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせを含む少なくとも１つの抗癌治療を受
けている。患者は、少なくとも１つの抗癌剤による治療に耐性／難治性のがんを有し得る
。本明細書においてがんを治療する方法は、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤で治療され
、治療への応答がない、部分応答、もしくは安定した疾患に対する応答を経験していない
が、その後、疾患の進行を伴う治療に耐性になるか、または治療への完全な応答を経験し
たが、その後、疾患の進行（ＲＥＣＩＳＴまたは他の基準によって定義される）に伴う治
療に耐性になる、対象を治療することを含む。耐性は、治療中の疾患の進行または治療に
対する応答の欠如として定義される。このようなＰＤ－１阻害剤抗体治療の失敗は、ＨＢ
Ｉ－８０００、またはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、もしくはＨＤＡＣ３のうちの１つ以上か
ら選択されるがん関連クラスＩ ＨＤＡＣを阻害するＨＤＡＣ阻害剤などであるが、これ
らに限定されない、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせたＰＤ－Ｌ１で治療することができる。
場合によっては、ＨＤＡＣ阻害剤はまた、クラスＩＩｂ ＨＤＡＣ１を阻害する。ＨＢＩ
－８０００は、ＨＤＡＣ１、２、３、および１０の低ナノモル濃度を阻害することが報告
されている（Ｚｈｉ－Ｑｉａｎｇ Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１２）６９：９０１－９０９を参照）。それはまた
、ＨＤＡＣ８および１１での活性を有する。Ｎｉｎｇらはまた、ＨＢＩ－８０００がＨＤ
ＡＣ１、２、３、８、１０、および１１でＥｎｔｉｎｏｓｔａｔよりも活性であることを
報告している。さらに、ＨＢＩ－８０００は、連続投与－経口投与ｐＫ（ｔ_１／２約１７
時間）を可能にする良好な薬物動態プロファイルおよび安全性プロファイルを有する。

【0137】

応答基準

【0138】

ＲＥＣＩＳＴ：

【0139】

ＲＥＣＩＳＴは、一連の確立された基準または標準であり、臨床試験および臨床業務に
おける患者の応答、安定性、および進行を評価するために国際的に認められている。元々
、２０００年に公表され、２００９年に改訂され（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡら；固形
腫瘍における新しい応答基準：ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）改訂、Ｅ
ｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９；４５：２２８－４７）、欧州癌研究治療期間、米国
国立癌研究所、および国立がん研究所カナダ臨床試験グループの共同努力として、ＲＥＣ
ＩＳＴは、伝統的に化学療法に対する応答の評価に利用されている。

【0140】

標的病変の評価：

【0141】

完全応答（ＣＲ）：全ての標的病変の消失；部分応答（ＰＲ）：標的病変のＬＤ（最長
径）の合計が少なくとも３０％減少し、ベースライン総和ＬＤを基準とする；安定性疾患
（ＳＤ）：治療開始以来、最小の総和ＬＤを基準として、ＰＲの資格を得るための十分な
収縮も、ＰＤの資格を得るための十分な増加もない；進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以来
記録された最小の総和ＬＤまたは１つ以上の新しい病変の出現を基準として、標的病変の
ＬＤの合計が少なくとも２０％増加する。

【0142】

非標的病変の評価

【0143】

完全応答（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化；不完
全な応答／安定性疾患（ＳＤ）：１つ以上の非標的病変（複数可）の持続性または／およ
び正常な限度を超える腫瘍マーカーレベルの維持；進行性疾患（ＰＤ）：１つ以上の新し
い病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。

【0144】

他の応答基準

【0145】

他の応答基準には、２００９年にＷｏｌｃｈｏｋらによって定義されるように、免疫関
連応答基準またはｉＲＥＣＩＳＴ（Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．；Ｇｕｉｄｅｌ
ｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅ
ｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９
；１５（２３）：７４１２－２０）および改訂された国際ワーキンググループ応答基準（
Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ，．Ｒｅｖｉｓｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒ
ｉａ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２
００７；２５：５７９－５８６）が含まれる。

【0146】

がんを治療する方法には、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与するこ
とによって、細胞増殖を阻害するための方法が含まれ、この組み合わせは、本明細書に記
載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤
は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ
１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ
１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。別の
例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、また
はＢＭＳ－９３６５５９である。

【0147】

治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、がんの転移の
阻害を必要とする患者におけるそれを阻害するための方法もまた、本明細書に提供され、
この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含
む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、Ｂ
ＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、
ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰ
Ｄ－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、ア
ベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態に
おいて、転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％
、７０％、８０％、９０％、または１００％阻害される。

【0148】

別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって
、既存の腫瘍転移の減少を必要とするがん患者におけるそれを減少させる方法であり、こ
の組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む
。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベ
ルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態にお
いて、既存の腫瘍転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％
、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。

【0149】

さらに別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される
組み合わせを投与することによって、個体における腫瘍負荷を減少させるための方法も提
供し、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と
、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマ
ブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０
１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択さ
れるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマ
ブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施
形態において、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０
％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。

【0150】

別の態様では、がんを治療する方法はまた、治療有効量の本明細書に記載される組み合
わせを投与することによって個体における腫瘍負荷を減少させるための方法も提供し、こ
の組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む
。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベ
ルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態にお
いて、腫瘍負荷は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０
％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。

【0151】

本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、ある特定の段階（本明細書に記載さ
れるＩＩＩおよびＩＶ期のがんなどの進行した段階のがんを含む）の疾患の進行までの時
間を増加させるか、そうでなければ延長する方法も提供する。疾患の進行までの時間は、
治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、患者において延
長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害
剤と、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリ
ズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選
択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバ
ルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの
実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない疾患
の進行と、治療を行う疾患の進行までの時間との比較である。いくつかの実施形態におい
て、本明細書に記載される方法は、疾患の進行までの時間を少なくとも１週間、２週間、
３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、
９カ月、１０カ月、１１カ月、１年またはそれ以上延長し、これには、その中の値が含ま
れる。

【0152】

本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断さ
れた患者の生存（全生存を含む）を増加させるか、そうでなければ延長するための方法も
提供する。患者の生存は、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与すること
によって延長され得、この組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ
－Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ
、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、
ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０
１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は
、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。
いくつかの実施形態において、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行
わない生存と治療を行う生存との比較である。いくつかの実施形態において、本明細書に
記載される方法は、生存を少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月
、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１
年、２年、またはそれ以上を延長し、これには、その中の値が含まれる。

【0153】

本明細書に記載されるがんを治療する方法はまた、本明細書に記載されるがんと診断さ
れた患者の無増悪生存期間を増加させるための方法も提供する。患者の無増悪生存期間は
、治療有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって延長され得、こ
の組み合わせは、本明細書に記載される、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む
。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭ
Ｓ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベ
ルマブ、アテゾリズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。いくつかの実施形態にお
いて、増加は、本明細書に記載される組み合わせによる治療を行わない無増悪生存期間と
、それによる治療を行う無増悪生存期間との比較である。いくつかの実施形態において、
本明細書に記載される方法は、無増悪生存期間を少なくとも１週間、２週間、３週間、４
週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１
０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ以上増加させ、これには、その中の値が含ま
れる。

【0154】

有効量の本明細書に記載される組み合わせを投与することによって、骨髄由来サプレッ
サー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを低下させる
ための方法もまた、本明細書に提供され、この組み合わせは、本明細書に記載される、式
Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式Ｉの化
合物またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の単独での投与と比較して、デュルバルマブ、アベルマブ、
アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１
５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗
体である。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾ
リズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。ＭＤＳＣの減少は、本明細書に記載され
るがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＭＤＳＣのレベルは、本明細書に記載
される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。いくつかの
実施形態において、患者におけるＭＤＳＣの投与前および投与後の量を比較することが有
用であり得る。投与後のＭＤＳＣの量、レベル、または数の減少は、例えば、本明細書に
記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる。ＭＤＳＣレベル
は、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、本明細書に記載される
組み合わせでモニターすることができる。このような場合、投与過程の様々な時点でのＭ
ＤＳＣレベルの判定は、レジメンの有効性を示すことができる。

【0155】

Ｔｒｅｇ細胞の割合またはレベルの低下を必要とする患者においてその割合またはレベ
ルを低下させる方法も、本明細書に提供される。このような方法は、有効量の本明細書に
記載される組み合わせを投与することを含み、この組み合わせは、本明細書に記載される
、式Ｉの化合物と、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、患者
への、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－
Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－
Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体であり、こ
の投与は、投与前のレベルと比較して患者におけるＴｒｅｇ細胞の割合またはレベルを低
下させる。別の例では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾ
リズマブ、またはＢＭＳ－９３６５５９である。Ｔｒｅｇ細胞の減少は、本明細書に記載
されるがんの治療に有益であり得る。ヒト患者におけるＴｒｅｇ細胞のレベルは、本明細
書に記載される組み合わせの投与前、投与中、および投与後に測定することができる。い
くつかの実施形態において、患者におけるＴｒｅｇ細胞の投与前および投与後の量を比較
することが有用であり得る。投与後のＴｒｅｇ細胞の量、レベル、または数の減少は、例
えば、本明細書に記載されるがんの治療における組み合わせの有効性を示すことができる
。Ｔｒｅｇ細胞レベルは、本明細書に記載される治療またはレジメンの過程にわたって、
本明細書に記載される組み合わせでモニタリングすることができる。このような場合、投
与過程の様々な時点でのＴｒｅｇ細胞レベルの判定は、レジメンの有効性を示すことがで
きる。

【0156】

本明細書に記載される組み合わせは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性を増強する
方法において有用であり得る。本明細書に記載される組み合わせはまた、細胞傷害性Ｔ細
胞の活性を増強する方法において有用であり得る。増強する方法は、ＮＫ細胞または細胞
傷害性Ｔ細胞を、本明細書に記載される組み合わせと接触させることを含み、この組み合
わせは、接触前のその活性と比較してＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の活性を増強する
。いくつかの実施形態において、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞の増強された活性は、
本明細書に記載される組み合わせを投与されたがん患者にある。

【0157】

本明細書に記載される組み合わせはまた、本明細書に記載される組み合わせの投与時に
がん患者において抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強させることができる。

【0158】

本明細書に記載される組み合わせは、各治療剤（例えば、式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ
１阻害剤）の投与を含み得、投与は、同時にまたは連続的に（いずれかの順序で）実施さ
れる。一実施形態において、式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同時に（例えば、
互いに少なくとも１～５分以内に）投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物お
よびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、連続的に（例えば、互いに少なくとも１０分、１５分、３０分
、１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、１日、２日、５日、７日、１４日、ま
たは２１日以内に）投与される。

【0159】

一例では、式Ｉの化合物は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－
９３６５５９、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、
ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５から選択されるＰ
Ｄ－Ｌ１阻害剤抗体と同時に投与される。別の例では、式Ｉの化合物は、デュルバルマブ
の投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アベルマブの投与前に
投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アテゾリズマブの投与前に投与す
ることができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＢＭＳ－９３６５５９の投与前に投与す
ることができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ
１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴ
Ｉ－Ａ１０１５の投与前に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、デュル
バルマブの投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アベルマブの
投与後に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、アテゾリズマブの投与後
に投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、ＢＭＳ－９３６５５９の投与後
に投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物は、ＳＴＩ－Ａ１０１０、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ま
たはＳＴＩ－Ａ１０１５の投与後に投与することができる。

【0160】

式Ｉの化合物は、例えば、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、週１回（ＱＷ）、
週２回（ＢＩＷ）、週３回（ＴＩＷ）、または月１回（ＱＭ）、定期的に週２回などの連
続ベースまたは間欠的なベースで３ヶ月間投与し、その後１ヶ月後に再開することができ
る。例えば、式Ｉの化合物は、１日２回投与することができる。式Ｉの化合物は、週３回
投与することができる。場合によっては、式Ｉの化合物は、１週間に２～３回投与される
。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１日１回投与する。化合物は、約１日～約７
日、１日～約１４日、１日～約２１日、１日～約２８日、または疾患の進行または許容不
可能な毒性まで毎日１日１回投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、部分的には
、より大きな耐性がより多いまたはより頻繁な投与を可能にし得る患者の耐性に依存し得
る。あるいは、患者が式Ｉの化合物に対して耐性が低い場合、化合物の量を少なくするか
、投与回数を少なくすることができる。式Ｉの化合物は、本明細書に記載される任意のレ
ジメンで投与することができる。

【0161】

例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１
５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６
０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍ
ｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉ
の化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍ
ｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍ
ｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ
、または２００ｍｇの量で週２回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１
ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３
０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８
０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、また
は２００ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、
２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ
、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ
、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量
で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、
４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０
ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１０
０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの量で２週間隔で投与
することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で１日１回
投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週２
回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で週
３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で
週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量
で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの
化合物の投与は、断続的であり得る。

【0162】

例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５
０ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約
２５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２０
０ｍｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ～約１
０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２
５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ
～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で週２回投与することができる。
例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０
ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２
５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２００
ｍｇの量で週３回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ～約１０ｍ
ｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０ｍｇ、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍ
ｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２５ｍｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約
１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で週１回投与することができる。例え
ば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１ｍｇ～約２５ｍｇ、１ｍｇ～約５０ｍｇ
、５ｍｇ～約１０ｍｇ、５ｍｇ～約２５ｍｇ、５ｍｇ～約５０ｍｇ、１０ｍｇ～約２５ｍ
ｇ、１０ｍｇ～約５０ｍｇ、５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または１００ｍｇ～約２００ｍｇ
の量で２週間隔で投与することができる。式Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式
Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。

【0163】

例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００
１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０
１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０
１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍ
ｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍ
ｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ
／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍ
ｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ
～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約
５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ
／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる
。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．００
１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍ
ｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／
ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約
１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で週２回投与することが
できる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０
．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０
．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．５
ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋ
ｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与する
ことができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋ
ｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋ
ｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、
０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍ
ｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投
与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍ
ｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍ
ｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／
ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０
．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で２
週間隔で投与することができる。一例では、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約７５
ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、約２０
ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの
化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１
ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／
ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋ
ｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋ
ｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍ
ｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。式
Ｉの化合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。

【0164】

例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１
５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ
、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／
ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で１日１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、
約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋ
ｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ
／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇの量で週２回
投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ
、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／
ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ
／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で週３回投与することができる。例え
ば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍ
ｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍ
ｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～
約５ｍｇ／ｋｇの量で週１回投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ
／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約１
００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、
１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔
で投与することができる。一例では、式Ｉの化合物は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／
ｋｇの量で１日１回投与することができる。別の例では、式Ｉの化合物は、約２０ｍｇ／
ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。さらに別の例では、式Ｉの化合物
は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／
ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、
５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３
０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８
０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋ
ｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。式Ｉの化
合物の投与は、連続的であり得る。式Ｉの化合物の投与は、断続的であり得る。

【0165】

本明細書で使用される場合、毎日という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載さ
れる組み合わせの治療化合物が、ある期間中、毎日１回または１回より多く投与すること
を意味することが意図される。連続という用語は、式Ｉの化合物などの本明細書に記載さ
れる組み合わせの治療化合物が、少なくとも１０日間～５２週間の中断されない期間にわ
たって毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用される間欠的ま
たは断続的という用語は、規則的または不規則のいずれかの間隔で停止および開始するこ
とを意味することが意図される。例えば、式Ｉの化合物などの本明細書に記載される組み
合わせの治療化合物の断続的投与には、１週間あたり１～６日間（例えば週２～３回また
は１日１回）、サイクル（例えば、２～８週間連続して毎日投与し、次いで、少なくとも
１日投与しない休止期間）、または例えば、１日おきの投与が含まれる。

【0166】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である場合、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、添付文書
に提供されるような確立されたレジメンに従って投与することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体は、本明細書に記載される量で投与することができ、週１回、２週間に１回（２週
間隔で）、３週間に１回（３週間隔で）、または４週間に１回（４週間隔で）投与するこ
とができる。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔でまたは４週間隔
で投与される。別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、２週間隔で投与される
。さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、３週間隔で投与される。さら
に別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、週２回少なくとも３週間投与する。
さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、４週間隔で投与される。

【0167】

例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１
ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、
２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋ
ｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば
、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋ
ｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／
ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍ
ｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍ
ｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、デ
ュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、
０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ
、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／
ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／
ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例えば、デュル
バルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．
３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３
ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ
、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ
、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で２回（４週毎に２回）投与することができる
。例えば、デュルバルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１
ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、
２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋ
ｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例
えば、デュルバルマブは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１
１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ
を含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、デュルバルマブは、約１００
０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３０
０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で３週間隔で投与する
ことができる。例えば、デュルバルマブは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、
１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍ
ｇ、１６００ｍｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。デュルバルマブの投
与は、連続的であり得る。デュルバルマブの投与は、断続的であり得る。

【0168】

デュラバルマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上
にわたって静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブは、１、２、３、４
、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与する
ことができる。デュルバルマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入と
して投与することができる。デュルバルマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって
静脈内注入として投与することができる。デュラバルマブは、４週間毎に１回、約６０分
間にわたって静脈内注入として投与することができる。デュラバルマブは、添付文書に従
って静脈内注入として投与することができる。デュルバルマブの投与は、連続的であり得
る。デュルバルマブの投与は、断続的であり得る。

【0169】

例えば、アベルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ
／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍ
ｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、
８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５
ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で投与することができる。例えば、アベルマブ
は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３
ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍ
ｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、
９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３
０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例えば、アベルマブは、約０
．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋ
ｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ
、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／
ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／
ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１
～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ
、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍ
ｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ
、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３
週間隔で投与することができる。例えば、アベルマブは、約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ（
例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、
１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋ
ｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２
０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与すること
ができる。アベルマブの投与は、連続的であり得る。アベルマブの投与は、断続的であり
得る。

【0170】

アベルマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分以上にわたって静脈内
注入として投与することができる。アベルマブは、１、２、３、４、５週間毎もしくはそ
れ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。アベル
マブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる
。アベルマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与すること
ができる。アベルマブは、４週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与
することができる。アベルマブは、添付の添付文書に従って投与することができる。アベ
ルマブの投与は、連続的であり得る。アベルマブの投与は、断続的であり得る。

【0171】

例えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、
０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／
ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍ
ｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／
ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例
えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例
えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例
えば、アテゾリズマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。例
えば、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１
１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ
を含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブは、約１００
０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３０
０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇを含む）の量で３週間隔で投与する
ことができる。例えば、アテゾリズマブは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、
１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍ
ｇ、１６００ｍｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。一例では、アテゾリ
ズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの量で２週間隔または４週間隔で投与することができる。一
例では、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇまたは１５００ｍｇの量で月１回投与するこ
とができる。アテゾリズマブの投与は、連続的であり得る。アテゾリズマブの投与は、断
続的であり得る。

【0172】

アテゾリズマブは、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそれ以上
にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、１、２、３、４
、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与する
ことができる。アテゾリズマブは、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入と
して投与することができる。アテゾリズマブは、３週間毎に１回、約６０分間にわたって
静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブは、４週間毎に１回、約６０分
間にわたって静脈内注入として投与することができる。アテゾリズマブの投与は、連続的
であり得る。アテゾリズマブの投与は、断続的であり得る。

【0173】

例えば、ＢＭＳ－９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、
０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／
ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍ
ｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／
ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができる。例
えば、ＢＭＳ－９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で２週間隔で投与することができる。例
えば、ＢＭＳ－９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができる。例
えば、ＢＭＳ－９３６５５９は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／
ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ
、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で４週間隔で投与することができる。Ｂ
ＭＳ－９３６５５９の投与は、連続的であり得る。ＢＭＳ－９３６５５９の投与は、断続
的であり得る。

【0174】

ＢＭＳ－９３６５５９は、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分もしくはそ
れ以上にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ－９３６５５９は、１
、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入と
して投与することができる。ＢＭＳ－９３６５５９は、２週間毎に１回、約６０分間にわ
たって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ－９３６５５９は、３週間毎に２
回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＢＭＳ－９３６５５
９は、６週間毎に３回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。
ＢＭＳ－９３６５５９の投与は、連続的であり得る。ＢＭＳ－９３６５５９の投与は、断
続的であり得る。

【0175】

例えば、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ
１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、およびＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例
えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１
ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ
、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０
ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で週１回投与することができ
る。例えば、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－
Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、約０
．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０
．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍ
ｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、
１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを
含む）の量で２週間隔で投与することができる。例えば、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－
Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ま
たはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば
、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ
／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７
ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ
／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを含む）の量で３週間隔で投与することができ
る。例えば、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－
Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、約０
．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０
．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍ
ｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、
１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを
含む）の量で４週間隔で投与することができる。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１
１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ
１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴ
Ｉ－Ａ１０１５の投与は、連続的であり得る。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１
、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１
０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ
－Ａ１０１５の投与は、断続的であり得る。

【0176】

ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３
、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１
０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、約１０分、２０
分、３０分、４０分、５０分、または６０分もしくはそれ以上にわたって静脈内注入とし
て投与することができる。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１
２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ
１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独
立して、１、２、３、４、５週間毎もしくはそれ以上毎に１回、約６０分間にわたって静
脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１
、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１
０１５は、独立して、２週間毎に１回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与する
ことができる。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ
－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、
ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、３
週間毎に２回、約６０分間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ－
Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳ
ＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、Ｓ
ＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５は、独立して、６週間毎に３回、約６０分
間にわたって静脈内注入として投与することができる。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ
１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、また
はＳＴＩ－Ａ１０１５の投与は、連続的であり得る。ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１
０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、またはＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ
－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、または
ＳＴＩ－Ａ１０１５の投与は、断続的であり得る。

【0177】

本明細書に記載される組み合わせは、レジメンで投与することができる。レジメンは、
所定の期間（例えば、投与時間）にわたり、治療有効量の式Ｉの化合物およびＰＤ－Ｌ１
阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体を提供するように構成することができる。レジメン
は、本明細書に記載される組み合わせの各構成要素の副作用または望ましくない合併症を
制限または防止するように構成することができる。レジメンは、組み合わせの両方の療法
に対する効果（例えば、相乗作用）が増加する方法で構成することができる。がんを治療
するのに有用なレジメンは、必要に応じて繰り返すことができる任意の投与日数を含み得
る。投与期間は、少なくとも１つの療法の投与を含まない休止期間によって中断してもよ
い。例えば、レジメンは、２、３、５、７、１０、１５、２１、２８日、またはそれ以上
を含む投与期間を含み得る。これらの期間は、繰り返すことができる。例えば、レジメン
は、レジメンが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３回、また
はそれ以上繰り返される場合に、先に記載したように、設定された日数を含むことができ
る。

【0178】

レジメンは、少なくとも１つの療法がもはや患者に投与されない、少なくとも１、２、
３、５、７、１０日、またはそれ以上の休止期間を含むことができる。休止期間は、例え
ば、薬物に対する患者の反応をモニタリングすることによって、または治療の有効性を測
定することによって決定することができる。休止期間は、本明細書に記載される組み合わ
せの１つの療法のみが休止期間に中止されるが、他の療法（複数可）が依然として施され
るように、単一の療法に適用可能であり得る。休止期間は、対象が、休止期間中に一定期
間、治療を受けないように、対象に投与される全ての療法に適用され得る。

【0179】

本明細書に記載される組み合わせを用いてがんを治療するための本明細書に記載される
レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで続けることができる。

【0180】

本明細書に記載される組み合わせの投与レジメンには、例えば、式Ｉの化合物の週２回
または週３回の投与およびＰＤ－Ｌ１阻害剤の投与が含まれる。例えば、式Ｉの化合物は
、１日１回約２１日間投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体
は、２週間隔または４週間隔で）投与することができる。例えば、式Ｉの化合物は、週２
回または週３回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、２
週間隔で投与することができる。別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回ま
たは週３回投与することができ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、週２回２または３週間投与す
ることができる。さらに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回または週３
回投与することができ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、４週間隔で投与することができる。さ
らに別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、週２回投与することができ、本明細書
に記載されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与すること
ができる。場合によっては、そのようなレジメンには、２週間隔、３週間隔、または４週
間隔で投与されたＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体の投与が含まれる。さらに別の例示的なレジメン
では、式Ｉの化合物は、週３回投与することができ、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１阻
害剤は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与することができる。場合によっては
、そのようなレジメンには、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与されたＰＤ－Ｌ
１阻害剤抗体の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１日１回投
与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。場合によっては、そのようなレジメンには、１
日１回少なくとも２１日間投与された式Ｉの化合物の投与が含まれる。さらに別の例示的
なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回または週１回投与することができ、ＰＤ－Ｌ
１阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体）は、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で
投与される。

【0181】

レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアベルマブの投与のためのレジメン
であり得る。アベルマブを含む１つの例示的なレジメンにおいて、式Ｉの化合物は、週２
回または週３回投与することができ、アベルマブは、例えば、添付文書に提供される処方
情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目
に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不
可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週
３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍ
ｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒
性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与
される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに４週間隔で投与することができ、式Ｉの化
合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。ア
ベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物、例え
ば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに別の例示
的なレジメンでは、アベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔または４週間隔で投与
することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回
または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる
。

【0182】

アベルマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与すること
ができ、アベルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与される。別
の例示的なレジメンでは、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍ
ｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で投
与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジメン
では、アベルマブは、レジメンの１日目に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与
され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合
物が同じ期間にわたって１日１回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに４週
間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、このようなレジメンの過程において１日１
回投与される。アベルマブは、式Ｉの化合物とともに２週間隔で投与することができ、式
Ｉの化合物は、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。そのようなレジ
メンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。

【0183】

レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とデュルバルマブの投与のためのレジ
メンであり得る。デュルバルマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、
週２回または週３回投与することができ、デュルバルマブは、例えば、添付文書に提供さ
れる処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日
目に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容
不可能な毒性まで２週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または
週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１
ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な
毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投
与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、２週間隔で投与するこ
とができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週
３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、４週間隔で投与
することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回ま
たは週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、２週間隔
または４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの
過程において１日１回または週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（
例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）
繰り返すことができる。

【0184】

デュルバルマブを含む別の例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、１日１回投与する
ことができ、デュルバルマブは、例えば、添付文書に提供される処方情報に従って投与さ
れる。別の例示的なレジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０
ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで２週間隔で
投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的な
レジメンでは、デュルバルマブは、１日目に約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投
与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化
合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュ
ルバルマブは、２週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレ
ジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバ
ルマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメ
ンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、デュルバルマ
ブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの
過程において１日１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すこと
ができる。

【0185】

レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアテゾリズマブの投与のためのレジ
メンであり得る。アテゾリズマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、
週２回または週３回投与することができ、アテゾリズマブは、例えば、添付文書に提供さ
れる処方情報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日
目に約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許
容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回また
は週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約
１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可
能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３
回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋ
ｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され
、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例示的
なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後
、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間
にわたって週２回または週３回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブ
は、１日目に約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行また
は許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回
または週３回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目
に約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可
能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３
回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇ
～約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週
間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さ
らに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇ～約１５０
０ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与
され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって週２回または週３回投与される。さらに別の例
示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物
は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。さらに
別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの
化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において週２回または週３回投与される。
さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、２週間隔または４週間隔で投与す
ることができ、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回ま
たは週１回投与される。そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４
、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。

【0186】

レジメンは、本明細書に記載される式Ｉの化合物とアテゾリズマブの投与のためのレジ
メンであり得る。アテゾリズマブを含む１つの例示的なレジメンでは、式Ｉの化合物は、
１日１回投与することができ、アテゾリズマブは、例えば、添付文書に提供される処方情
報に従って投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０
ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な
毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。
さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ～約２
０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔
で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的なレジ
メンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患
の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわた
って１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目
に約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４
週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。別の例示的
なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で投
与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化
合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示的なレジメンでは、アテ
ゾリズマブは、１日目に約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で投与され、その後、疾患
の進行または許容不可能な毒性まで４週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわた
って１日１回投与される。別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１
２００ｍｇまたは約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能
な毒性まで３週間隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される
。さらに別の例示的なレジメンでは、アテゾリズマブは、１日目に約１２００ｍｇまたは
約１５００ｍｇの量で投与され、その後、疾患の進行または許容不可能な毒性まで４週間
隔で投与され、式Ｉの化合物が同じ期間にわたって１日１回投与される。さらに別の例示
的なレジメンでは、アテゾリズマブは、３週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は
、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的な
レジメンでは、アテゾリズマブは、４週間隔で投与することができ、式Ｉの化合物は、例
えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。さらに別の例示的なレジ
メンでは、アテゾリズマブは、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で投与することがで
き、式Ｉの化合物は、例えば、このようなレジメンの過程において１日１回投与される。
そのようなレジメンは、上記のように（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２回、またはそれ以上）繰り返すことができる。

【0187】

がんを治療するための本明細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される組み
合わせ（例えば、抗癌剤）に存在するもの以外の他の活性薬剤と同時投与することができ
ることも理解されるべきである。上記の例示的なレジメンを含む、本明細書に記載される
組み合わせの投与のためのレジメンは、そのような活性薬剤の投与を含むように必要に応
じて変更することができる。このような活性薬剤、例えば抗癌剤の投与は、１日１回、週
１回、月１回、１日２回、週２回、週３回、２週間隔、３週間隔、または４週間隔で、ま
たは例えば、添付文書に記載されるそのような抗癌剤の処方情報に従って行うことができ
る。例示的な抗癌剤としては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ、アビラテロン、ａｃｅ－１１、アクラ
ルビシン、アシビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アクチノマイシン、アシルフル
ベン、アデシペノール、アドゼルジン、アドリアマイシン、アルデスロイキン、全てのト
ランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アルテラミン、アンバムスティーン、アンボマイシ
ン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレ
ブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログ
ラホリド、アンタレリックス、アントラマイシン、アフィジコリングリシネート、アプリ
ン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、ＡＲＲＹ－１６２、
ＡＲＲＹ－３００、ＡＲＲＹ－１４２２６６、ＡＳ７０３０２６、アスパラギナーゼ、ア
スペリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシ
ナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アザ
シチジン、ＡＺＤ８３３０、アゼチパ、アゾトマイシン、バラノール、バチマスタット、
ＢＡＹ１１－７０８２、ＢＡＹ４３－９００６、ＢＡＹ８６９７６６、ベンダムスチン、
ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータ－アレチン、ベタク
ラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂ－ＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスア
ジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビスナフィドジメシレート、ビストラチンＡ、塩
酸ビスアントレン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ビゼレシン、
ブレフラート、ボルテゾミブ、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブ
チオニンスルホキシミン、ブリオスタチン、カクチノマイシン、カラステロン、カルシポ
トリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド－
アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ
７００、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン
、カルゼレジン、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セレコキシブ
、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ク
ロラムブシル、クロロフシン、サイロレマイシン、シスプラチン、ＣＩ－１０４０、シス
－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシ
ンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲ
ニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリスナトールメシレート、クリプトフ
ィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン類、シ
クロプラタム、シピマイシン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンオクホスフ
ェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビ
シン、塩酸ダウノルビシン、デカルバジン、ダクリシマブ、ダサチニブ、デシタビン、デ
ヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デキサゾキ
サン、デクスベラパミル、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート
、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ５アザ
シチジン、ジヒドロタクソール、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ド
コサノール、ドラセトロン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドキ
シフルリジン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタ
ノン、ドロナビノール、デュアゾマイシン、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコ
ムスティン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン
、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エルサミトルシン、エンロプラチン、エン
プロメート、エピプロピジン、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド、エル
ブロゾール、エリブリン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチ
ンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメ
スタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィル
グラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアセロン、フロ
クスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン
、ホルフェニメキス、ホルメスタン、フルオロウラシル、フラックスウリジン、フルロシ
タビン、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、フォストリシン、ホテムスチン、ガ
ドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ
阻害剤、ゲムシタビン、ゲルダナマイシン、ゴシポール、ＧＤＣ－０９７３、ＧＳＫ１１
２０２１２／トラメチニブ；ハーセプチン；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム；ヘレグ
リン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イブルチニブ；
イダルビシン；塩酸イダルビシン；イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；
イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イ
ミダゾピリドン；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；ヨーベングアン
；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；塩酸イリノテカン；イルソグ
ラジン；イソベンザゾール；イソホロンハリコンドリンＢ；イタセトロン；イイモホシン
；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＬ－２またはｒｌＬ_２を含む）；イ
ンターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンア
ルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；イン
ターフェロンガンマ－１ｂ；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメララミンＮトリア
セテート；ランレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトス
タチン；レトロゾール；リュープロレリン；レバミゾール；レナリドミド；レンバチニブ
；リアロゾール；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール
；ロニダミン；ロゾキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルーテテカン；ルテチ
ウムテキサフィリン；リゾフィリン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レトロゾール；ロ
イコボリン；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロム
スチン；塩酸ロキサントロン；ポマリドマイド；ＬＹ２９４００２；マイタンシン；マン
ノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；メノ
ガリル；メルバロン；メレレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；
ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミ
トナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；マイ
ケルペルオキシドＢ；ミリオポロン；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲスト
ロール；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキ
サート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ
）；ミトイドマイド；ミトカルシン；ミトクロムミン；ミトギリン；マイトマルシン；マ
イトマイシン；ミトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナフ
ァレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン；ナフテルピン；ナトグラ
スチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；酸化
窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトリルン；ノコダゾール；ノガラマイシン；オブ
リメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド
；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン
誘導剤；オルマプラチン；オキシラン；オキサロプラチン；オセテロン；オキサリプラチ
ン；オキサウママイシン；パラオアミン；パルミトイルリソキシン；パミドロン酸；パナ
キトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリチジン；ペグスパルガーゼ；ペルデ
シン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロ
ン；パーコサミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホ
スファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム
；プラセインＡ；プラセインＢ；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロスタグランジ
ンＪ２；ピラゾロアクリジン；パクリタキセル；ＰＤ０３５９０１；ＰＤ１８４３５２；
ＰＤ３１８０２６；ＰＤ９８０５９；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペロマイシ
ン；ＰＫＣ４１２；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイ
シン；プロメスタン；ポドフィロトキシン；ポリフェノールＥ；ポルフィマーナトリウム
；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；塩酸プロカルバジン；ピュ
ーロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；ラルチトレキセド；ラモセトロン
；レチェリチジン脱メチル化；リゾキシン；リツキシマブ；ＲＩＩレチンアミド；ロゲッ
トイミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；リ
ボプリン；ロミデプシン；サフィンゴール；塩酸サファンゴル；サントピン；サルコフィ
トールＡ；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテー
トナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソネルミン；ソラフェニブ；ス
ニチニブ；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；脾臓ペプチド；スポンジ
スタチン１；スポンジスタチン２；スポンジスタチン３；スポンジスタチン４；スポンジ
スタチン５；スポンジスタチン６；スポンジスタチン７；スポンギスタチン８；およびス
ポンギスタチン９；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシ
ン；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；ＳＢ２３９０６３；セルメチニブ／ＡＺ
Ｄ６２４４；シムトラジン；ＳＰ６００１２５；酒石酸ナトリウム；スパルソマイシン；
塩酸スピロゲルマニウム；スピロプラチン；ストレプトギグリン；ストレプトゾシン；ス
ルフォヌール；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン
；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テモポリン；テモゾロマイド
；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリ
ン；トロンボポエチン；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン
；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トップセンチン；トレミフェン；トレチノイン；
トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセ
トロン；ツロステリド；チルホスチン；タリソマイシン；ＴＡＫ－７３３；タキソテール
；テガフール；トルロキサントロン塩酸塩；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリ
ン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；ト
ラスツズマブ；トレストロンアセテート；トリシリビンホスフェート；トリメトレキセー
ト；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；腫瘍壊死
因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；Ｕ０
１２６；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラ
レソール；ベラミン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；
ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシ
ン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン
；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマンニン；ＸＬ５１８；
ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；
および塩酸ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。

【0188】

他の例示的な抗癌剤には、エルブロゾール（例えば、Ｒ－５５１０４）；ドラスタチン
１０（例えば、ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８）；ミボブリンイセチオネート
（例えば、ＣＩ－９８０）；ＮＳＣ－６３９８２９；ディスコデルモライド（例えば、Ｎ
ＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６）；ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ－７０１０）；
アルトリチンＡ；アルトリチンＣ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ－１０３７９３および
ＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロン
Ｄ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ－オキシド；エポチロンＡ Ｎ－オ
キシド；１６－アザ－エポチロンＢ；２１－アミノエポチロンＢ；２１－ヒドロキシエポ
チロンＤ；２６－フルオロエポチロン；オーリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ－６５４６
６３）；ソブリドン（例えば、ＴＺＴ－１０２７）；ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ；例えば、ＬＳ－４５７７）；ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、Ｌ
Ｓ－４７７－Ｐ）；ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ）；ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃ
ｈｉ）ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ－９２６５Ｂ）；ＧＳ－１
６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａ
ｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ；例
えば、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１）；ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／
Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ－
９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ－１
３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；ク
リプトフィシン５２（例えば、ＬＹ－３５５７０３）；ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏ
ｔｏ；例えば、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌ）；ＡＣ－７７００（Ａｊ
ｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ－８０６２；ＡＶＥ－８０６２Ａ；ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓ
ｅｒ．ＨＣｌ；ＲＰＲ－２５８０６２Ａ）；ビタミン；ツブリシンＡ；カナデンソール；
ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ－１０６９
６９）；Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ－６７；ＴＬ－１３８０６７お
よびＴＩ－１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓ
ｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（例えば、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）；ＤＤＥ－３
１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノライドＢ；ラウ
リマリド；ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ－
１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えばＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）；３
－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；
例えばＭＦ－５６９）；ナルコシン（例えば、ＮＳＣ－５３６６）；ナスカピン；Ｄ－２
４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステ
リン；３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ；例えば、ＭＦ－１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）
；モンサトロール；イナノシン（例えば、ＮＳＣ－６９８６６６）；３－ＩＡＡＢＥ（Ｃ
ｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）
；Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；例えば、Ｔ－９０
０６０７）；ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エールテロビン（例えば、デス
メチルロイテロビン；デサオレテレロビン；イソセレウロビンＡ；およびＺ－エリューテ
ロビン）；カリビオシド；カリバエリン；ハリコンドリンＢ；Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ
Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ－
２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タカロノライドＡ
；ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオスタス
タチン；（－）－フェニルヒスチジン（例えば、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）；Ｄ－６２６
３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ－６２６３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）；ミヨセ
ベリンＢ；Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ－８１８６２）；Ａ－２８９
０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ－２８６（例えば
、ＳＰＡ－１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａ
ｒｉｓ）；Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）；レバベ
スタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；およびＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆ
ｉ））；ゴセレリン；ロイプロリド；トリプトライド；ホモハリングトニン；トポテカン
；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジ
ミン；５－ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ
（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）
；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（Ｃ
ＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ－１０３３／カネルチニブ；
ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２；ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－２８５；ＡＳＴ－１３０６
；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ－３８０；ＡＧ－１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９
９８０４；ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；
ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９；ＣＵＤＣ－１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３
１４６；ＡＧ－４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５－アザチオプリン；５－アザ
－２’－デオキシシチジン；１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシ
ン（１７－ＡＡＧ）；２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラ
シル；およびＢＭＳ－５９９６２６が含まれる。

【0189】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、上記の抗癌剤と共
投与され、抗癌剤は、特定のがんに対する既知の活性を有する（例えば、膵臓癌を治療す
るために本明細書に記載される組み合わせで同時投与されるゲムシタビン）。上記の抗癌
剤は、ある特定の適応症（例えば、ある特定のがん）を、濃度、量、および当該技術分野
で公知の治療レジメンを用いて治療する際の使用について承認され得る。

【0190】

本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない修飾も、本明細書で提供さ
れる本発明の定義内に含まれることが理解される。したがって、以下の実施例は、本発明
を説明することを意図するが、本発明を限定するものではない。

【実施例】

【0191】

実施例：
実施例１：

【0192】

実施例１では、ＨＢＩ－８０００を単独療法として２回の用量で、５ｍｇ／ｋｇのＰＤ
－Ｌ１阻害剤抗体と組み合わせた２回の用量で試験した。この実験には、ビヒクル治療群
およびＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体の単独療法群が含まれ、効力の分析のための対照群として役
立った。研究が４７日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が
１０００ｍｍ^３のエンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか
早い方に達したときに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算
した。処置応答は、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ
）の中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％）の分析から、ならび
に群間の生存のログランクの有意差および回帰反応によって決定した。

【0193】

マウス：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）は８週齢であり、研究の１日目に体重（ＢＷ）範囲は１５．４～２２．０ｇであ
った。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質
、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウス
を、２０～２２℃（６８～７２°Ｆ）および４０～６０％湿度で１２時間の照明サイクル
において、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ－ｏ’ｃｏｂｓ（商標
）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。

【0194】

腫瘍細胞培養：ＭＣ３８マウス結腸癌腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグル
タミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプ
トマイシン、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル
培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。細胞培養物を、５％ＣＯ_２および９５％大気の雰囲気中
、３７℃で、加湿されたインキュベーターで、組織培養フラスコ中で維持した。

【0195】

腫瘍移植：細胞を、指数増殖期に採取し、冷ＤＭＥＭ中に再懸濁した。各マウスに、１
×１０^６細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。腫瘍の平均体積が所
望の１００～１５０ｍｍ^３の範囲に近づくにつれて、腫瘍を成長をモニタリングするため
に２次元でキャリパーで測った。腫瘍負荷を、式を使用して計算した：

【数1】

式中、腫瘍の、ｗ＝幅（ｍｍ）、ｌ＝長さ（ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍
体積の１ｍｍ^３と等しいという仮定で推定されてもよい。研究の１日目として表される腫
瘍移植から１４日後に、７５～２２１ｍｍ^３の個々の腫瘍体積を有する動物を、１１の群
（ｎ＝１０匹／群）に分類し、群平均腫瘍体積は１３０～１３３ｍｍ^３であった。

【0196】

試験物質：ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ
－８０００（Ｌｏｔ Ｎｏ．１３８４：００３３）を提供した。抗体抗ＰＤＬ－１ １０
Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ－１、ロット番号５７８６－７－８／０８１５）をＢｉｏ Ｘ ｃ
ｅｌｌ（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの
指示に従って調製した。

【0197】

投与溶液：０．２％ＣＭＣ：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈することによりＨＢＩ－８
０００を調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で
保存した。抗ＰＤＬ－１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（５．３７ｍｇ／ｍＬ）
を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって調製した。抗ＰＤＬ
－１抗体投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。

【0198】

Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、表２に示されるＭＣ３８－ｅ０６３プロトコルに従って投与
した。全ての用量は、上記のように調製した。ＨＢＩ－８０００を、１日１回２１日間（
ｑｄ×２１）経口投与（ｐ．ｏ．）した。投与は、動物の体重あたりに調整した。全ての
抗体レジメンを、５ｍｇ／ｋｇで、週２回３週間（ｂｉｗｋ×３）腹腔内（ｉｐ）投与し
、投与は、動物の体重あたりに調整した。

【0199】

表２：

【表2】

【0200】

腫瘍増殖遅延：腫瘍を、キャリパーを用いて週２回測定し、各動物は、その腫瘍が１０
００ｍｍ^３の体積に達したとき、または研究の終わり（４７日目）のいずれか早い時点で
殺処分した。エンドポイントの腫瘍体積について研究を終了した動物を、殺処分の日付と
ともに腫瘍進行（ＴＰ）について殺処分したものとして文書化した。分析のためのエンド
ポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて以下の式によって計算した：

【数2】

式中、ＴＴＥは日数で表され、エンドポイントの体積はｍｍ^３で表され、ｂは切片であ
り、ｍはログ変換された腫瘍成長データセットの線形回帰によって得られた線の傾きであ
る。データセットは、分析に使用されたエンドポイントの体積を超えた最初の観察と、こ
のエンドポイントの体積の達成の直前の３回の連続観察とからなった。計算されたＴＴＥ
は、通常、動物が腫瘍負荷のために殺処分した日であるＴＰ日よりも小さい。エンドポイ
ント体積に達していない腫瘍を有する動物には、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当
てた。ログ変換された計算されたＴＴＥがエンドポイントに到達する前の日の前、または
腫瘍体積のエンドポイントに到達した日を超えた場合、線形補間を行ってＴＴＥを近似し
た。事故（ＮＴＲａ）または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しな
い）死として分類されたいかなる動物も、ＴＴＥ計算（および全てのさらなる分析）から
除外した。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない
死）と分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。

【0201】

治療の結果：治療の結果は、対照群と比較した治療群において、治療群のエンドポイン
トまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加として定義される腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から評
価された：

【数3】

日数で、または対照群のＴＴＥの中央値の割合として表した：

【数4】

式中、Ｔ＝治療群のＴＴＥの中央値、およびＣ＝指定された対照群のＴＴＥの中央値。

【0202】

治療有効性：治療有効性は、研究における最終日に残っている動物の腫瘍体積から決定
することができる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイントの体積に達していない残って
いる動物数（ｎ）における研究最終日の腫瘍体積の中央値として定義された。治療有効性
はまた、研究中に観察された回帰反応の発生率および大きさから決定され得る。治療は、
動物の腫瘍の部分的退行（ＰＲ）または完全退行（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応に
おいて、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続した測定については、１日目の
体積の５０％以下であり、これらの３回の測定のうちの１回以上については１３．５ｍｍ
^３以上であった。ＣＲ反応において、腫瘍体積は、研究の経過の間における３回の連続し
た測定については１３．５ｍｍ^３未満であった。研究の終了時にＣＲ反応を有する動物は
、さらに、無腫瘍生存者（ＴＦＳ）として分類される。動物を、回帰反応についてモニタ
リングした。

【0203】

統計：Ｗｉｎｄｏｗｓ ６．０７用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）は、基本図形に
よる報告および統計的分析に使用した。全生存経験を評価するログランク検定を用いて、
２つの群のＴＴＥ値間の有意差を分析した。ログランク分析は、ＮＴＲ死亡と評価された
ものを除き、群内の全ての動物のデータを含む。有意水準Ｐ＝０．０５で両側統計学的分
析を行った。群中央値腫瘍体積を時間の関数としてプロットした。腫瘍負荷のために動物
が研究を終了したとき、その動物について記録された最終腫瘍体積を、その後の時点にお
ける体積中央値を計算するために使用したデータに含めた。カプランマイヤープロットは
、研究において各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。

【0204】

実施例１の動物を、表１に記載されるプロトコルに従って処置した。図１は、全ての研
究群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、図２は、単一薬剤およびビヒクル対照に対する５０
ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ－８０００とＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体との組み合わせにおける腫瘍体積
の中央値を示す。図３は、全ての群のＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒプロットを示し、図４は
、単一の薬剤対照に対する５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ－８０００とＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体と
の組み合わせにおけるＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒプロットを示す。表２．１は、各治療群
におけるＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について計算された値を記載する。
表２．１：ＴＴＥの中央値およびＴＧＤ（％）

【表3】

【0205】

実施例２：

【0206】

本実施例では、ＨＢＩ－８０００を単独療法として、および５ｍｇ／ｋｇのＰＤ－Ｌ１
阻害剤抗体と組み合わせて試験した。この実験は、ビヒクル処置群およびＰＤ－Ｌ１阻害
剤抗体の単独療法群が含まれ、有効性の分析のための対照群の役割を果たした。研究が５
０日目に終了するまで、腫瘍を週２回測定した。各動物は、その腫瘍が１０００ｍｍ^３の
エンドポイント腫瘍体積に達したとき、または研究の最終日のいずれか早い方に達したと
きに殺処分し、各マウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。処置応答は
、処置マウス対対照マウスに対するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加
率として定義される腫瘍増殖遅延率（ＴＧＤ（％））の分析から、ならびに群間の生存の
ログランクの有意差および回帰反応によって決定した。

【0207】

マウス：この実施例で使用される動物の詳細は、段落［００１９３］に見出すことがで
きる。

【0208】

腫瘍細胞培養：この実施例で使用される腫瘍細胞の詳細は、段落［００１９４］に見出
すことができる。

【0209】

腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は
、段落［００１９５］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０^５
細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。

【0210】

試験物質：この実施例で使用される試験物質の詳細は、段落［００２０６］に見出すこ
とができる。

【0211】

投与溶液：この実施例で使用される投与溶液の詳細は、段落［００２０７］に見出すこ
とができる。

【0212】

処置：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の４つの群に、表３中のプロトコルに従って
投与した。特に記載がない限り、１日目に投与を開始した。ＨＢＩ－８０００を、５０ｍ
ｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ－１阻害剤抗体および抗ＰＤＬ－１はそれぞれ、５ｍｇ／
ｋｇで腹腔内投与した。ビヒクル（０．２％カルボキシメチルセルロース：脱イオン水中
の０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）に、経口投与した。全ての薬剤は、個々の動物の体重当た
りに調整された１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で送達された。

【0213】

表３：

【表4】

【0214】

腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延測定および計算の詳細は、段落［００２００］に見出すこ
とができる。

【0215】

治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２０１］に見出すこと
ができる。

【0216】

治療有効性：治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２０２］に見出すこと
ができる。

【0217】

統計：この研究で使用されている統計およびソフトウェアの詳細は、段落［００２０３
］に見出すことができる。図５は、全ての群についての腫瘍体積の中央値の測定値を示し
、図６は、カプランマイヤープロットを示し、研究において各群の残っている動物の割合
を時間に対して示す。表３．１は、各治療群におけるＴＴＥおよびＴＧＤ（％）について
計算された値を記載する。
表３．１：ＴＴＥおよびＴＧＤ（％）

【表5】

【0218】

実施例３

【0219】

このモデルでは、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤抗体を用いて第１選択で処置された
動物の割合は、完全な腫瘍退行を経験する。しかしながら、ＰＤ－１阻害剤抗体で第１選
択で処置された動物の同様の割合は、急速な腫瘍進行を経験する。このような方法で処置
された動物のバランスは、腫瘍の進行の遅延、または安定した疾患を経験し、これは、Ｐ
Ｄ－１阻害剤抗体療法を受けている多数のヒトがん患者の状況に近似した結果であり、す
なわち、過渡の部分反応を経験し、安定した疾患を含むが、ＰＤ－１阻害剤抗体療法に失
敗すると耐性を生じ、急速に進行する。この実施例では、第２選択療法として単独で及び
ＰＤＬ－１阻害剤抗体１０Ｆ．９Ｇ２（抗ＰＤＬ－１）と組み合わせたＨＢＩ－８０００
（ＤＺ１）の有効性を、免疫応答性Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＭＣ３８ネズミ結腸癌腫同系
モデルにおけるＰＤ－１阻害剤抗体の第１選択療法の後に腫瘍が進行した動物における腫
瘍増殖遅延（ＴＧＤ）を引き起こす能力について評価した。したがって、ＰＤ－１阻害剤
抗体治療に失敗したヒト患者のための診療所での必要性に対応する。

【0220】

皮下ＭＣ３８腫瘍（治療開始時に平均腫瘍体積：１１４ｍｍ^３）を有する雌Ｃ５７ＢＬ
／６マウスを、ＰＤ－１阻害剤抗体治療の第１選択療法で治療し、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内
に（ｉｐ）、週２回２週間（週２回×２）投与した。腫瘍が失敗基準を満たし、腫瘍体積
が２回連続して増加し、腫瘍体積が＜５００ｍｍ^３であることが示されたとき、これらは
、６つの群（１群当たりｎ＝１０）のマウスからなる第２選択療法有効性研究で再導入さ
れた（ＭＣ３８－ｅ０９４－ｅ０９９研究）。健康回復の日を示し、マウス（これは各群
に対して正規化された）によって異なるＤ１で投与が開始された。第２選択療法は、以下
の通りであった。ビヒクルを、経口投与（ｐ．ｏ．）した。ＨＢＩ－８０００を、５０ｍ
ｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ－１阻害剤抗体および抗ＰＤＬ－１はそれぞれ、５ｍｇ／
ｋｇで腹腔内に（ｉ．ｐ）投与した。群１のマウスは対照として役立ち、脱イオン水（ビ
ヒクル）中の０．２％カルボキシメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０を１日１
回２１日間（１日１回×２１）投与した。群２は、ＨＢＩ－８０００を１日１回×２１受
けた。群３は、ＰＤ－１阻害剤抗体の第２コースを週２回×２受けた。群４は、ＨＢＩ－
８０００を１日１回×２１およびＰＤ－１阻害剤抗体を週２回×２投与した。群５は、抗
ＰＤＬ－１を週２回×２受けた。群６は、ＨＢＩ－８０００を１日１回×２１および抗Ｐ
ＤＬ－１を週２回×２受けた。研究のエンドポイントは、腫瘍体積が１５００ｍｍ^３であ
るか、または４５日間のいずれか早い時点であった。腫瘍体積エンドポイントに達した時
点で、個々の動物が研究を終了するＤ４４まで、腫瘍の測定を週２回行った。

【0221】

マウス：最初のＰＤ－１阻害剤抗体処置の開始時に、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は８週齢であり、ＢＷ範囲は１８．１～２４．１ｇであった。動
物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０
％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ
Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２０
～２２℃（６８～７２°Ｆ）および４０～６０％湿度で１２時間の照明サイクルにおいて
、静電マイクロソレーターの放射線照射したＥｎｒｉｃｈ－ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｂｅｄ
ｄｉｎｇに収容した。

【0222】

腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は
、段落［００１９５］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０^５
細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。

【0223】

試験物質：ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからＨＢＩ
－８０００（Ｌｏｔ Ｎｏ．１３８４：００３３）を提供した。ＰＤ－１阻害剤抗体ＲＭ
ＰＩ－１４（ロット番号５６１１－１０／０６１５）およびＰＤＬ－１抗体１０Ｆ．９Ｇ
２（抗ＰＤＬ－１、ロット番号５７８６－７－８／０８１５）をＢｉｏ Ｘ ｃｅｌｌ（
Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての薬剤は、プロトコルの指示に従
って調製した。

【0224】

０．２％ＣＭＣ：０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０で希釈することによりＨＢＩ－８０００を
調製し、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。投与溶液を毎週新たに調製し、４℃で保存した
。ＰＤ－１阻害剤抗体抗体投与溶液は、ストックのアリコート（８．６２ｍｇ／ｍＬ）を
滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することにより調製した。投与溶液を週
２回調製し、４℃で保存した。抗ＰＤＬ－１抗体投与溶液は、ストックのアリコート（５
．３７ｍｇ／ｍＬ）を滅菌ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈することによって
調製した。抗ＰＤＬ－１抗体投与溶液を週２回調製し、４℃で保存した。

【0225】

処置：この研究の最初のＰＤ－１阻害剤抗体の失敗部分については、１２０ Ｃ５７Ｂ
Ｌ／６マウスに、５ｍｇ／ｋｇで第１選択のＰＤ－１阻害剤抗体を週２回×２腹腔内投与
した。再登録の基準を満たしている動物は、有効性研究を構成し、これには、腫瘍体積が
２回連続して増加し、５００ｍｍ^３未満である動物が含まれた。利用可能になった最初の
６０匹の動物を、群が満たされるまで順番に６つの有効性群に入れ、これは、第１選択の
投与の開始後、１６日または２２日のいずれかに発生した。有効性研究のために、Ｃ５７
ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の６つの群に、表４中のプロトコルに従って投与した。第２
選択療法は、各個々の動物の登録日である１日目に開始した。

【0226】

表４：

【表6】

【0227】

腫瘍増殖遅延：腫瘍増殖遅延の測定および計算の詳細は、段落［００２００］に見出す
ことができる。

【0228】

治療の結果：治療の結果の測定および計算の詳細は、段落［００２０１］に見出すこと
ができる。

【0229】

治療有効性：治療有効性の測定および計算の詳細は、段落［００２０２］に見出すこと
ができる。

【0230】

統計：この研究で使用されている統計およびソフトウェアの詳細は、段落［００２０３
］に見出すことができる。表５は、受けた治療に対する無応答（ＮＲ）、部分応答（ＰＲ
）、および完全応答（ＣＲ）として分類された各群の応答を示す。図７は、全ての群につ
いての平均腫瘍体積の測定値を示し、図８は、カプランマイヤープロットを示し、研究に
おいて各群の残っている動物の割合を時間に対して示す。

【0231】

表５．実施例３におけるＰＤ－１阻害剤抗体を用いた初期療法に失敗した後の進行性ＭＣ
３８腫瘍を担持するマウスにおける異なる処置に対する応速度

【表7】

【0232】

実施例４－ＨＤＡＣ酵素阻害アッセイ

【0233】

ＨＤＡＣアイソタイプのチダミド阻害の選択性および効力のアッセイは、ヒト組換えＨ
ＤＡＣタンパク質を使用し、Ｎｉｎｇらに記載されるように行う。全ての酵素反応物を、
ＨＤＡＣアッセイ緩衝液（ＢＰＳカタログ番号５００３１）、５μｇのＢＳＡ、ＨＤＡＣ
基質、精製された組換えＨＤＡＣ酵素、および試験化合物を所定の濃度で含む５０μｌの
反応混合物中、室温で１７時間インキュベートする。酵素反応後、５０μｌの２９ ＨＤ
ＡＣ現像液（ＢＰＳカタログ番号５００３０）を各ウェルに添加し、プレートを室温でさ
らに２０分間インキュベートする。蛍光強度は、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ
，ＵＳＡ）からのＳｙｎｅｒｇｙ（商標）２マイクロプレートリーダーを用いて、３６０
ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光で測定する。各化合物の濃度は二重に行う。濃度反応
阻害曲線を分析することにより、ＩＣ_５０値を決定する。

【0234】

本発明は、開示された実施形態を参照して説明されているが、当業者は、上に詳述した
特定の実施例および研究は、本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることを理解されたい。
したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
治療有効量のＰＤ－Ｌ１阻害剤および治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせであ
って、
（化１）

式中、
Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ _２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アル
キル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、
Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペル
フルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシカル
ボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１～４個の置換基で任意
に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ _２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アル
キル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、
Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペル
フルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシカル
ボニル、およびフェニルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意に置換される
、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である－ＣＯ－を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ
２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、
それぞれ、Ｗ１－Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１－Ｗ３＝約３．０Å～約６．０Å、およびＷ２
－Ｗ３＝約４．０Å～約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ
Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ _２ －であり、
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は、独立して、水素またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり、
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり、
Ｒ ^４ は、水素または－ＮＨ _２ であり、
Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ のうちの１つは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ
_２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミ
ノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、
Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロア
ルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルで任意に置換されるＣ _１ －Ｃ
_４ アルコキシカルボニルであるが、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ の他のものは、独立し
て、水素であり、
ただし、Ｒ ^４ が水素である場合、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ のうちの１つは、－Ｎ
Ｈ _２ 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、組み合わせ。
（態様２）
Ｚは結合である、態様１に記載の組み合わせ。
（態様３）
Ｒ ^３ は水素である、態様１または２に記載の組み合わせ。
（態様４）
Ａはピリジンである、態様１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様５）
Ｘ ^２ はハロゲンである、態様１～４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様６）
Ｘ ^２ はフルオロである、態様１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様７）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は、独立して、水素である、態様１～６のいずれか１項に記載の組み合
わせ。
（態様８）
Ｒ ^３ は水素である、態様１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様９）
Ｒ ^４ は－ＮＨ _２ である、態様１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１０）
Ｙは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ _２ である、態様１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１１）
前記式Ｉの化合物が、以下の式を有する、態様１に記載の組み合わせ
（化２）

。
（態様１２）
前記式Ｉの化合物は、Ｎ－（２－アミノ－４－フルオロフェニル）－４－［［［（２Ｅ
）－１－オキソ－３－（３－ピリジニル）－２－プロペン－１－イル］アミノ］メチル］
ベンズアミドである、態様１に記載の組み合わせ。
（態様１３）
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇを超える量で存在する、態様１～１２のいずれか１項に
記載の組み合わせ。
（態様１４）
前記式Ｉの化合物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの量で存在する、態様１～１２のいずれか
１項に記載の組み合わせ。
（態様１５）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチ
ボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もし
くはバリアントである、態様１に記載の組み合わせ。
（態様１６）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗体である、態様１５に記載の組み合わせ。
（態様１７）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体はモノクローナル抗体である、態様１５または１６に記載の
組み合わせ。
（態様１８）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、また
はキメラヒト化抗体を含む、態様１５～１７のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様１９）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、態様１５～１８のい
ずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２０）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ
－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、態様１５～１８のいずれか１項に記載の組み合わせ
。
（態様２１）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、または
ＢＭＳ－９３６５５９を含む、態様１５～２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２２）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する
、態様１５～２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２３）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの量で存在する
、態様１５～２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２４）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ
、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ
の量で存在する、態様１５～２０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様２５）
前記組み合わせは、がん患者への投与に好適である、態様１～２４のいずれか１項に記
載の組み合わせ。
（態様２６）
態様１～２５のいずれか１項に記載の組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を
含む、薬学的組成物。
（態様２７）
態様１～２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物
を含む、キット。
（態様２８）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、前記キット中の個
々の容器に供給される、態様２７に記載のキット。
（態様２９）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、異なる製剤を含む
、態様２７または２８に記載のキット。
（態様３０）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、経口投与のために製剤化される、態様２７～２
９のいずれか１項に記載のキット。
（態様３１）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤前記組み合わせは、非経口投与用に製剤化される、態様２７～３
０のいずれか１項に記載のキット。
（態様３２）
前記非経口投与は、静脈内（ＩＶ）投与を含む、態様３１に記載の方法。
（態様３３）
少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む、態様２７～３２のいずれか１項に記載の
キット。
（態様３４）
前記キット中の構成要素は、滅菌されている、態様２７～３３のいずれか１項に記載の
キット。
（態様３５）
がんを治療するための方法であって、治療有効量の態様１～２５のいずれか１項に記載
の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する
ことを含む、方法。
（態様３６）
前記がんは、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、
メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠
芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪
性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍がんである、態様３５に
記載の方法。
（態様３７）
前記がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵
臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌である、態様３６に記載の方法。
（態様３８）
前記がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードス
テルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であ
る、態様３５に記載の方法。
（態様３９）
前記がん患者は、治療未経験である、態様３５～３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４０）
前記がん患者は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌
、膵臓癌、腎細胞癌、または結腸直腸癌に対して治療未経験である、態様３９に記載の方
法。
（態様４１）
前記組み合わせは、一次治療として前記がん患者に投与される、態様３５～４０のいず
れか１項に記載の方法。
（態様４２）
前記組み合わせは、二次、三次、四次、五次、または六次治療として前記がん患者に投
与される、態様３５～３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４３）
前記組み合わせは、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与され
る、態様３５～３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４４）
前記抗癌治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはこれ
らの組み合わせを含む、態様４３に記載の方法。
（態様４５）
前記がんは、少なくとも１つの抗癌剤に耐性がある、態様３５～４４のいずれか１項に
記載の方法。
（態様４６）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物および前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、同時にまたは連続
的に投与される、態様３５～４４のいずれか１項に記載の方法。
（態様４７）
前記式Ｉの化合物は、１週間に２～３回投与される、態様３５～４６のいずれか１項に
記載の方法。
（態様４８）
前記式Ｉの化合物は、毎日投与される、態様３５～４６のいずれか１項に記載の方法。
（態様４９）
ＰＤ－Ｌ１阻害剤および前記式Ｉの化合物は、投与レジメンの１日目に併用投与される
、態様３５～４７のいずれか１項に記載の方法。
（態様５０）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチ
ボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそのバリアン
トである、態様３５～４８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（態様５１）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体である、態様５０に記載の方法。
（態様５２）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ
－９３６５５９、ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴ
Ｉ－Ａ１０１３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む、態様５１に記載の方法。
（態様５３）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、または
ＢＭＳ－９３６５５９を含む、態様５１に記載の方法。
（態様５４）
前記組み合わせは、レジメンとして前記患者に投与される、態様３５に記載の方法。
（態様５５）
前記レジメンは、疾患の進行または許容不可能な毒性まで繰り返される、態様５３に記
載の方法。
（態様５６）
前記レジメンは、連続投与期間の間に少なくとも１日の休止期間を含む、態様５３に記
載の方法。
（態様５７）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて１週間に２～３回投与さ
れ、前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、２～３週間毎に投与される、態様５３に記載の方法。
（態様５８）
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物は、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与さ
れ、前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤抗体は、２～３週間毎に投与される、態様５３に記載の方法。
（態様５９）
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの転移を阻害する、態様３５～５７の
いずれか１項に記載の方法。
（態様６０）
前記がんを治療する方法は、前記患者の腫瘍または腫瘍負荷を減少させる、態様３５～
５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６１）
前記がんを治療する方法は、前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する、態様
３５～５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６２）
前記がんを治療する方法は、前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する、
態様３５～５７のいずれか１項に記載の方法。
（態様６３）
前記がんを治療する方法は、前記患者の生存を延長させる、態様３５～５７のいずれか
１項に記載の方法。
（態様６４）
前記がんを治療する方法は、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、態様３５～５７
のいずれか１項に記載の方法。
（態様６５）
骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルの低下を必要とする患者におけるその
レベルを低下させるための方法であって、治療有効量の態様１～２５のいずれか１項に記
載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与する
ことと、前記投与後のＭＤＳＣのレベルを判定することと、を含む、方法。
（態様６６）
調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルの低下を必要とする患者におけるそのレベルを
低下させる方法であって、治療有効量の態様１～２５のいずれか１項に記載の組み合わせ
または態様２６に記載の薬学的組成物をそれを必要とする患者に投与することと、前記投
与後のＴｒｅｇ細胞のレベルを判定することと、を含む、方法。
（態様６７）
がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性または細胞傷害性Ｔ細
胞活性を増強するための方法であって、治療有効量の態様１～２５のいずれか１項に記載
の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学的組成物を、前記患者に投与することを含み、
前記組み合わせは、前記組み合わせの非存在と比較して前記ＮＫまたは細胞傷害性Ｔ細胞
の活性を増加させる、方法。
（態様６８）
がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するための方法であって、治
療有効量の態様１～２５のいずれか１項に記載の組み合わせまたは態様２６に記載の薬学
的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（態様６９）
がんを治療するための方法であって、治療有効量の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（
ＨＤＡＣ阻害剤）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせを、治療を必要とし、かつそのが
んがＰＤ－１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与することを含む、方法
。
（態様７０）
ＰＤ－１阻害剤による治療後の前記がんは、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進
行に伴ってＰＤ－１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７１）
ＰＤ－１阻害剤による治療後のがんは、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行
に伴ってＰＤ－１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７２）
ＰＤ－１阻害剤による治療後のがんは、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に
伴ってＰＤ－１に対する耐性を生じる、態様６９に記載の方法。
（態様７３）
ＰＤ－１阻害剤による治療後のがんは、治療に応答しない、態様６９に記載の方法。
（態様７４）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチ
ボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはその断片もし
くはバリアントである、態様６９～７３に記載の方法。
（態様７５）
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体を含む、態様６９～７４に記載の方法。
（態様７６）
前記抗体は、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、
ＳＴＩ－Ａ１０１０、ＳＴＩ－Ａ１０１１、ＳＴＩ－Ａ１０１２、ＳＴＩ－Ａ１０１３、
ＳＴＩ－Ａ１０１４、またはＳＴＩ－Ａ１０１５のうちの１つ以上を含む、態様７５に記
載の方法。
（態様７７）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、式Ｉの化合物を含み、
（化３）

式中、
Ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ _２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アル
キル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、
Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペル
フルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシカル
ボニル、フェニル、および複素環式基からなる群から選択される１～４個の置換基で任意
に置換される、フェニルまたは複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ _２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アル
キル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、
Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペル
フルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシカル
ボニル、およびフェニルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意に置換される
、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である－ＣＯ－を含む部分であり、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ
２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、
それぞれ、Ｗ１－Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１－Ｗ３＝約３．０Å～約６．０Å、およびＷ２
－Ｗ３＝約４．０Å～約８．０Åであり、
Ｚは、結合またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキレン、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、－Ｃ
Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ _２ －であり、
Ｒ ^１ およびＲ ^２ は、独立して、水素またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり、
Ｒ ^３ は、水素またはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルであり、
Ｒ ^４ は、水素または－ＮＨ _２ であり、
Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ のうちの１つは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ _２ 、－ＮＯ
_２ 、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ －Ｃ _４ アミ
ノアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルアミノ、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシル、Ｃ _２ －Ｃ _４ アシルアミノ、
Ｃ _１ －Ｃ _４ アルキルチオ、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロアルキル、Ｃ _１ －Ｃ _４ ペルフルオロア
ルキルオキシ、またはハロゲンもしくはＣ _１ －Ｃ _４ アルキルで任意に置換されるＣ _１ －Ｃ
_４ アルコキシカルボニルであるが、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ の他のものは、独立し
て、水素であり、
ただし、Ｒ ^４ が水素である場合、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、またはＸ ^４ のうちの１つは、－Ｎ
Ｈ _２ 、アミノアルキル基、またはアルキルアミノ基である、態様６９～７６に記載の方法
。
（態様７８）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｎ－（２－アミノ－４－フルオロフェニル）－４－［［［（２
Ｅ）－１－オキソ－３－（３－ピリジニル）－２－プロペン－１－イル］アミノ］メチル
］ベンズアミドである、態様７７に記載の方法。
（態様７９）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、以下の式を有する、態様７７に記載の方法
（化４）

。
（態様８０）
前記ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノス
タット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、
キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ－３９９６、およびＡＲ－４２からなる群
のうちの１つ以上から選択される、態様６９～７６に記載の方法。
（態様８１）
治療される前記がんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む
非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、
ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリ
ンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸
直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞
肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多
形性膠芽腫のうちの１つ以上である、態様６９～８０に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】