特許 7191799 ピリミジン化合物及びその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-09

(45)【発行日】2022-12-19

(54)【発明の名称】ピリミジン化合物及びその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20221212BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20221212BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20221212BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

C07D403/04

C07D403/14

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/506

A61K31/5377

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2019192510

(22)【出願日】2019-10-23

(62)【分割の表示】P 2019519419の分割

【原出願日】2018-01-26

(65)【公開番号】P2020023554

(43)【公開日】2020-02-13

【審査請求日】2021-01-26

(31)【優先権主張番号】10-2017-0012766

(32)【優先日】2017-01-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】516132149

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】ハム、 ヨン ジン

(72)【発明者】

【氏名】カン、 ソク ジョン

(72)【発明者】

【氏名】チェ、 ジェ ユル

(72)【発明者】

【氏名】キム、 ソ ヒ

(72)【発明者】

【氏名】キム、 テ ウ

(72)【発明者】

【氏名】ベ、 イン ファン

(72)【発明者】

【氏名】アン、 ヨン ギル

(72)【発明者】

【氏名】ス、 ケ ヒュン

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０１８３９７５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１５４０３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０５１７８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５３１３１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／０４９７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】BLOOD，2012年，120，347-355

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩：

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
Ｒ^２は、クロロ、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロＣ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^３は、水素、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基又はＣ_２－４アルキニル基であり、
それぞれのＲ^４は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、－ＳＲ_ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｃ、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＣＯ_２Ｒ_ｂ又は－ＣＯ－ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_ｃは、Ｃ_１－４アルキル基又は－ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ｋは、０～４の整数であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基又はＣ_３－９ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基及びＣ _３－９ ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、又はハロＣ_１－４アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、
Ｒ^７は、水素、直鎖型又は分枝型のＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－９ヘテロシクロアルキル基、又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
Ｙは、直接結合であるか、又は－（ＣＨ_２）_ｍ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^９－、－ＮＲ^９（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^９－（ＣＨ_２）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２－、－ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｍ－もしくは－（ＣＨ_２）_ｍ－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
ここで、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基又はＣ_３－９ヘテロシクロアルキル基であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１～３の整数であり、
Ｚは、下記化学式２の構造であり、

【化2】

前記化学式２において、

【化3】

は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基又はＣ_２－１１ヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのＲ^１０は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルカルボニル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ_２－９ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲ^１１Ｒ^１２ 、－ＣＯＯＲ^１３又は－ＳＯ_２Ｒ^１４であり、
Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基又はＣ_２－４アルキニル基であり、
Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基又はＣ_２－９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ基、ハロＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は－ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ｑは、１～５の整数である。

【請求項2】

Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－、－Ｏ－又は－Ｃ（＝Ｏ）－である請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｙが－ＣＨ_２－又は－（ＣＨ_２）_２－である請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｚが、化学式３～化学式５から選択されるいずれか一つである請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の化合物：

【化4】

【化5】

【化6】

ただし、前記化学式３～化学式５において、
ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ^８は、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシ基、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ_１－４アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ_１－４アルコキシ基からなる群より選択され、
Ｒ^１１とＲ^１２は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^１５は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、又はハロゲンであり、
ｐは、０～４の整数であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、０～４である。

【請求項5】

Ｒ^１が水素、ヒドロキシ基又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
Ｒ^２がクロロ、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基であり、
ｋは０～２の整数であり、
Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、
Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、

【化7】

は、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ_３－_６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ^１０は互いに独立して、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ _３－１０シクロアルキル基、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ_２－９ヘテロシクロアルキル基又は－ＮＲ^１１Ｒ^１２ であり、
ｑは０～３の整数であり、
Ｒ^１１とＲ^１２とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^１３は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基である請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

前記化学式１の化合物が、下記化合物からなる群より選択される請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の化合物：

【表1】

。

【請求項7】

Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ水素であり、
Ｒ^２がクロロであり、
Ｒ^４がＣ_１－４アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒ^７が、水素、直鎖型又は分枝型のＣ_１－６アルキル基、又はＣ_１－４アルコキシ基であり、
Ｙが、直接結合、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、エチレンオキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｚが、化学式３～化学式５から選択されるいずれか一つである、請求項４～請求項６のいずれか１項に記載の化合物：

【化8】

【化9】

【化10】

ただし、前記化学式３～化学式５において、
ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ^８は、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、ヒドロキシ基、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ_１－４アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ_１－４アルコキシ基からなる群より選択され、
Ｒ^１１とＲ^１２は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基であり、
Ｒ^１５は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、又はハロゲン基であり、
ｐは、０～４の整数であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、０～４である。

【請求項8】

Ｒ^７が水素であり、
Ｙが直接結合又は－ＣＨ_２－であり、
Ｚが化学式４又は化学式５であり、
Ｒ^８ が直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのＲ^１５は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ_１－４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル基、又はハロゲンである請求項４～請求項７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の化合物を有効量で含む癌の治療用の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のピリミジン化合物、その製造方法及びその医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、高エネルギー分子、特に、ＡＴＰのリン酸基を基質に移す反応を媒介する。該キナーゼは、リン酸無水結合を安定化させ、基質とリン酸基とを特定位置を占めさせ、反応速度を速める役割を担当する。負電荷を帯びたリン酸基と相互作用して示される転移状態は、ほとんどの場合、正電荷を帯びた周辺のアミノ酸を介して静電気的に安定化され、一部キナーゼは、金属補助因子を利用し、リン酸基と配位結合を行ったりもする。

【0003】

キナーゼは、基質と特性とにより、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼのように、多様なグループにも分けられる。タンパク質、脂質または炭水化物は、リン酸化状態により、活性、反応性、他の分子との結合能などが変化する。キナーゼは、細胞内信号伝逹（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）に広範囲な影響を及ぼし、細胞内部の複雑な生体メカニズムを調節する。ある分子は、リン酸化を介して、活性が強化されたり阻害されたりし、他の分子との相互作用能が調節されたりする。多くのキナーゼが、環境条件や信号によって反応するために、細胞は、キナーゼを介して、状況により、細胞内分子を統制することができる。従って、キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖、生存、物質代謝、信号伝逹、細胞輸送、分泌及びそれ以外にも、数多くの細胞反応経路に、非常に重要な役割を担当する。

【0004】

キナーゼは、バクテリアから、かび、昆虫、哺乳類に至るまで多様な種で発見され、人間には、５００個以上のキナーゼが現在まで発見された。

【0005】

タンパク質キナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）は、タンパク質の活性を増減させ、安定化させたり、分解のための標識になったりし、特定細胞区画に位置させもし、他のタンパク質との相互作用を開始させたり撹乱させたりもする。タンパク質キナーゼは、全体キナーゼのほとんどを占めると知られており、重要な研究対象になってきた。タンパク質キナーゼは、リン酸分解酵素と共に、細胞信号伝逹だけではなく、タンパク質及び酵素の調節役割を担当するが、細胞タンパク質は、数多くの共有結合の対象であるが、リン酸化反応のように、可逆的な共有結合は、多くないために、タンパク質のリン酸化が調節的機能を有するとも説明される。タンパク質キナーゼは、おいおい多数の基質を有することもあり、時には、特定タンパク質が１以上のキナーゼに基質としても作用する。そのような理由により、タンパク質キナーゼは、自体の活性を調節する因子を使用して命名される。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンの調節を受ける。時には、キナーゼは、下部グループに分けられたりもする。例えば、第１型環状及び第２型環状のＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼは、同一酵素小単位で構成されるが、他の調節小単位が、環状ＡＭＰに結合して調節される。

【0006】

タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基及びトレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当し（Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３（２００４）， ９９３）、癌細胞においては、特定キナーゼの非正常的な発現または突然変異が頻繁であると報告されている。

【0007】

一般的には、外部の刺激を細胞が認知する方法のうち一つとして、細胞膜にある受容体であるチロシンキナーゼを介した認知が知られている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外に露出された細胞外部分、細胞内細胞質に露出された細胞内部分、及びその中間に位置する原形質膜を通過する膜通過部分から構成されている。受容体の細胞外部分は、特定リガンドが結合する部分であり、細胞内部分は、リガンドによって活性化された受容体の活性信号を、細胞内に伝達する機能を遂行する。受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出されたＣ末端部位に、チロシンキナーゼ活性を有するドメインが存在し、細胞外部分に特定リガンドが付着すれば、受容体タンパク質の細胞質部分に露出されたＣ末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素が活性化され、二重体上において、互いのＣ末端にあるチロシンをリン酸化させる。そのようなチロシンのリン酸化過程は、細胞外の刺激に対する信号を細胞内に伝達する最も重要な過程になる。そのようなメカニズムをもって、細胞外刺激を細胞内に伝達するチロシンキナーゼ活性を有する受容体は、多く知られている。代表的な例として、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ＩＲ、ＩＧＦＲ、ｃ－ｆｍｓ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＡＸＬ、ＣＬＫ２、ＮＵＡＫ１などを挙げることができる。

【0008】

それらのうち、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞成長因子受容体）は、新生血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）過程の調節に関与すると知られているキナーゼである。特に、正常組織に比べ、固形腫瘍においては、さらに多くの栄養分と酸素とを必要とするために、正常状態に比べ、不足した血液供給が非常に重要であり、ＶＥＧＦＲの過発現または過活性化は、新生血管形成を誘導し、腫瘍細胞の成長と増殖とに必要な血管形成に非常に重要な作用を行うことになる（Ｋｌｉｃｈｅ， Ｓ． ａｎｄ Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ， Ｊ．， Ｌｉｆｅ， ５２， （２００２）， ６１）。従って、新生血管形成抑制を介して腫瘍を治療するための多様な臨床的研究がなされており、多くの有望な結果が導き出された。また、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）は、血液癌で重要な役割を行う、各種悪性固形腫瘍で過発現されるが、それは、悪性腫瘍の疾病進行と高い相互関連性を有すると知られている。ＶＥＧＦＲは、亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３から構成されており、特に、それらのうち、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ）は、代表的なＶＥＧＦＲ発現を有する腫瘍疾患の代表的なターゲットである。ＶＥＧＦＲ－２の過発現などによって引き起こされる代表的な疾患としては、肺癌腫、乳癌腫、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、卵巣癌腫、膵臓癌などがある。ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、その新生血管形成活性以外にも、腫瘍細胞において、直接的な生存促進（ｐｒｏ－ｓｕｒｖｉｖａｌ）効果により、腫瘍成長を促進することができる（（Ｓｉｍｏｎｓ， Ｍ．， Ｇｏｒｄｏｎ， Ｅ． ａｎｄ Ｃｌａｅｓｓｏｎ－Ｗｅｌｓｈ， Ｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， １７， （２０１６）， ６１１）。

【0009】

ＡＸＬ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＵＦＯ）キナーゼは、ビタミンＫ依存性タンパク質成長調節遺伝子６（ＧＡＳ６）のような結合成長因子により、細胞外基質の信号を細胞質に伝達する役割を行うキナーゼであり（Ｗｕ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ５， （２０１４）， ９５４６）、細胞の増殖と生存とに多くの関与を行うキナーゼである。ＡＸＬは、同種性結合による細胞凝集を媒介することができる。ＡＸＬタンパク質は、骨髄間質及び骨髄細胞、腫瘍細胞及び腫瘍血管系で発現され、腫瘍細胞においては、ＡＸＬが、樹枝状細胞、大食細胞及びＮＫ細胞を始めとする免疫細胞だけではなく、腫瘍細胞でも発現される。ＡＸＬは、増殖、侵入及び移動、上皮・間葉転移、幹・血管の形成、及び免疫調節を含み、腫瘍の発生、成長及び拡散に決定的な役割を行う多様な細胞過程の要素であり、発癌遺伝子に関連しており、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、血液癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌及び卵巣癌などを含んだ多様な腫瘍の生存と増殖とに関連がある（Ｐａｃｃｅｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １３４， （２０１４）， １０２４）。

【0010】

ＮＵＡＫ１キナーゼは、ＡＲＫ５（ＡＭＰＫ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ５）としても知られており、最近の研究結果を介して、さまざまな癌腫、特に、肝細胞癌の代謝変化を介して、腫瘍の増殖と生存とを調節するのに重要な役割を行うということを示している。腫瘍及び代謝性疾患において、ＮＵＡＫの生理学的及び病理学的な役割は、ＮＵＡＫが細胞極性や細胞運動性のような細胞生理活性の調節において、重要な調節因子であると明らかされ、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）との関連キナーゼとの相互作用を介して、腫瘍の成長と増殖とに対して恒常性を維持する。従って、腫瘍がエネルギー恒常性を目標にすることに対する阻害が、癌及び関連疾患に対する重要な戦略になる可能性があるということを示す（Ｓｕｎ， Ｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ５１， （２０１３）， Ｒ１５）。

【0011】

ＣＬＫ２（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）キナーゼは、ＳＲ（ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ）タンパク質が、ＲＮＡスプライシング（ｓｐｌｉｃｉｎｇ）を調節させる調節メカニズムの一部であるスプライソソーム結合体（ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌ ｃｏｍｐｌｅｘ）のＳＲタンパク質と相互作用してリン酸化させる役割を行う。このタンパク質キナーゼは、多様な腫瘍細胞成長過程に調節因子として関与し、細胞周期進行、細胞死滅及びテロメア長調節の間の連結リンクの役割を行う（Ａｒａｋｉ， Ｓ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ， １０， （２０１５）， ｅ０１１６９２９）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0012】

【文献】Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３， （２００４）， ９９３

【文献】Ｋｌｉｃｈｅ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ， ５２， （２００２）， ６１

【文献】Ｓｉｍｏｎｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， １７， （２０１６）， ６１１

【文献】Ｗｕ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ５， （２０１４）， ９５４６

【文献】Ｐａｃｃｅｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １３４， （２０１４）， １０２４

【文献】Ｓｕｎ， Ｘ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ５１， （２０１３）， Ｒ１５

【文献】Ａｒａｋｉ， Ｓ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ， １０， （２０１５）， ｅ０１１６９２９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の一様相は、キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供することである。

【0014】

本発明の他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の製造方法を提供することである。

【0015】

本発明のさらに他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の医薬用途を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明の一様相は、下記化学式１の物質、その立体異性体、互換体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供する：

【0017】

【化1】

【0018】

前記化学式１で、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１－４アルコキシであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロＣ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキルまたはＣ_２－４アルケニルまたはＣ_２－４アルキニルであり、
それぞれのＲ^４は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、－ＳＲ_ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｃ、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＣＯ_２Ｒ_ｂまたは－ＣＯ－ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ_ｃは、Ｃ_１－４アルキルまたは－ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ｋは、０ないし４の整数であり、
Ｒ^５とＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはＣ_３－９ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキルで置換されても置換されなくともよく、
Ｒ^７は、水素、直鎖型または分枝型のＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－９ヘテロシクロアルキル、またはＣ_１－４アルコキシであり、
Ｙは、直接結合であるか、あるいは－（ＣＨ_２）ｍ－、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－、－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^９－、－ＮＲ^９（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^９－（ＣＨ_２）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２－、－ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｍ－または－（ＣＨ_２）_ｍ－ＳＯ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
ここで、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはＣ_３－９ヘテロシクロアルキルであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１ないし３の整数であり、
Ｚは、下記化学式２の構造であり、

【0019】

【化2】

【0020】

前記化学式２で、

【0021】

【化3】

【0022】

は、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはＣ_２－１１ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ^１０は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、直鎖型または分枝型のハロＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルカルボニル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＣＯＲ^１３、－ＣＯＯＲ^１３または－ＳＯ_２Ｒ^１４であり、
Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニルまたはＣ_２－４アルキニルであり、
Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、ハロＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、アリールまたは－ＮＲ_ａＲ_ｂである。
ｑは、０ないし５の整数である。

【0023】

本発明の他の一様相は、前記化学式１の化合物を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。

【発明の効果】

【0024】

本発明の一様相による化学式１の化合物は、キナーゼ抑制活性を有するので、キナーゼ抑制が必要な用途に使用される。

【発明を実施するための形態】

【0025】

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

【0026】

本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が、一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示がなくとも、「およそ」の意味を含むと見なす。本明細書に、参考文献として記載される全刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

【0027】

前記化学式１で、Ｒ^１ないしＲ^１５に列挙された残基は、通常の当業者が一般的に理解するような意味で使用される。

【0028】

用語「ハロゲン」は、他の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、具体的には、フッ素、塩素である。

【0029】

用語「アルキル」は、飽和された一価の炭化水素ラジカルを指す。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指すが、このとき、それぞれの二重結合は、Ｅ型またはＺ型の立体配置形態を有することができる。本発明に使用された用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直線型、すなわち、直鎖型であるか、あるいは側鎖がある分枝型でもある。それぞれの定義により、アルキル基内において、炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個または６個、あるいは１個、２個、３個または４個でもある。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、ｎ－ブチル・ｓｅｃ－ブチル・イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル、ｎ－ペンチル・１－メチルブチル・イソペンチル・ネオペンチル及びｔｅｒｔ－ペンチルを含むペンチル、ｎ－ヘキシル・３，３－ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合のそれぞれは、任意の位置に存在することができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル（＝アリル）、ブト－２－エニル、２－メチルプロプ－２－エニル、３－メチルブト－２－エニル、ヘキス－３－エニル、ヘキス－４－エニル、プロプ－２－イニル（＝プロパギル）、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、ヘキス－４－イニルまたはヘキス－５－イニルである。それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望目的に適してさえいれば、置換された、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置でも置換される。

【0030】

本明細書において、用語「シクロアルキル」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の環状アルキルを意味し、例えば、モノシクロ脂肪族またはビシクロ脂肪族を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、２，５－シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマント－１－イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－イル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。

【0031】

本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、他の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上、具体的には、１個ないし４個のヘテロ原子を含む単一環であるか、あるいは２以上の環を有する、置換もしくは非置換の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。

【0032】

本明細書において、用語「アリール」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。

【0033】

本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、他の言及がなければ、Ｏ、Ｎ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば、１個ないし４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、プロピリジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。

【0034】

本明細書において、用語「ないし」を利用して表示された数値範囲は、用語「ないし」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。

【0035】

本発明の一様相による前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－４アルコキシまたはヒドロキシである化合物でもある。

【0036】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルまたはハロＣ_１－４アルキルである化合物でもある。

【0037】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^３が水素である化合物でもある。

【0038】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルキルである化合物でもある。

【0039】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである化合物でもある。

【0040】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ_７は、Ｃ_３－７シクロアルキルである化合物である。

【0041】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｙは、－（ＣＨ_２）_ｍ－、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ここで、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１または２の整数である化合物である。

【0042】

前記化学式１の化合物は、さらに他の一具体例において、Ｚが化学式２の構造である化合物である。

【0043】

【化4】

【0044】

このとき、前記化学式２で、

【0045】

【化5】

【0046】

は、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１，２個のヘテロ原子を含むＣ_３－_６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２または－ＣＯＲ^１３であり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、または直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ_１－４アルキル、または直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキルであり、
ｑは、それぞれ独立して、０ないし５の整数である化合物でもある。

【0047】

前記化学式１の化合物は、他の一具体例において、
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシまたはＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルまたはハロＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキルまたはＣ１－４アルキルであり、
ｋが０ないし２の整数であり、
Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^７がシクロプロピルであり、
Ｙが、直接結合であるか、あるいは－（ＣＨ_２）_ｍ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
Ｚが化学式２であり、

【0048】

【化6】

【0049】

このとき、前記化学式２で、

【0050】

【化7】

【0051】

は、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１，２個のヘテロ原子を含むＣ_３－_６ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ^１０は、互いに独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ^１１Ｒ^１２または－ＣＯＲ^１３であり、
Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシＣ_１－４アルキル、ハロＣ_１－４アルキルまたはＣ_１－４アルキルであり、
ｑは、０ないし３の整数である化合物でもある。

【0052】

化学式１の化合物は、さらに他の具体的実施例において、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６が水素であり、
Ｒ^２が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ^４がＣ_１－４アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ^７が、水素、直鎖型または分枝型のＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、またはＣ_１－４アルコキシであり、
Ｙが、直接結合、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、エチレンオキシまたは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｚが、化学式３ないし化学式５のうちから選択されるいずれか一つであるが、

【0053】

【化8】

【0054】

【化9】

【0055】

【化10】

【0056】

このとき、前記化学式３ないし５で、
ＶとＷは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ_１－４アルキル、及び直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルコキシからなる群のうちから選択し、
Ｒ^１１とＲ^１２は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキルであるか、あるいは直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキルであり、
それぞれのＲ^１５は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、またはハロゲンであり、
ｐは、整数として０～４であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ^８が水素であるときには、０～５であり、Ｒ^８が水素ではないときには、０～４である。

【0057】

さらに具体的には、前述のこの実施例において、化学式１の化合物は、
Ｒ^７が、水素またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｙが、直接結合または－ＣＨ_２－であり、
Ｚが、化学式４または化学式５であり、
Ｒ^８が、水素、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ^１５が互いに独立して、直鎖型または分枝型のＣ_１－４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１－４アルキル、またはハロゲンである。

【0058】

一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記表１に列挙された化合物で構成された群のうちから選択された化合物でもある：

【0059】

【表1】

【0060】

【0061】

【0062】

【0063】

【0064】

本明細書において、用語「光学異性体」は、本発明による化合物に対して存在することができる多様な立体異性体と幾何異性体とを言う。本発明の一様相による化学式１の化合物は、非対称炭素中心（不斉炭素）を有することができるので、鏡像異性体（Ｒ異性体またはＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。前記光学的に活性である（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体は、一般的な技術を使用して分解されるか、あるいはキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラル試薬を使用して製造することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換体は、Ｅ形態またはＺ形態でもある。化合物が２置換されたシクロアルキルを含む場合には、シス形態またはトランス形態でもある。また、前記化学式１の化合物がブリッジされた環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）を含む場合、エキソ異性体またはエンド異性体としても存在する。また、全ての互換異性体形態も含まれる。

【0065】

前記一様相による化学式１の化合物、及びその光学異性体は、溶媒化物形態で存在することができる。前記用語「溶媒化物」は、前記化合物、及び１以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は、「水和物」とも称される。

【0066】

前記一様相による化学式１の化合物、その光学異性体、及びその溶媒化物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質とに悪影響を与えるものであってはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸、及び化学式１の塩基化合物の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、有機塩基、及び化学式１のカルボン酸構造との有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが可能であるが、それらに制限されるものではない。

【0067】

前記塩は、一般的な方法によっても製造される。例えば、前述の化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４－ジオキサンのような水と混ざる溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後で結晶化させて製造することができる。

【0068】

本発明は、他の一様相において、下記化学式６の化合物、及び化学式７の化合物を反応させる段階を含む前記化学式１の化合物の製造方法を提供する。

【0069】

【化11】

【0070】

【化12】

【0071】

前記化学式６及び７で、前掲のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｙ、Ｚ及びｋは、前記化学式１及び２での定義と同一であり、Ｖ^２は、ハロゲンである。

【0072】

前記反応は、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；トリフルオロアセトサン、トルエンスルホン酸などの有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸を添加するか、あるいは添加せずにも遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール、２－ブタノールなどの極性プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４－ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０ないし１５０℃でもあり、具体的には、室温ないし１００℃でもある。

【0073】

前記化学式６の化合物、及び化学式７の化合物は、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。

【0074】

一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記反応式１に示された方法によっても製造される。

【0075】

【化13】

【0076】

前記反応式１で、前掲のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｙ、Ｚ及びｋは、前記化学式１及び２で定義した通りであり、Ｖ^１及びＶ^２は、それぞれ独立して、ハロゲンである。

【0077】

前記化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させ、化学式６の化合物を製造する段階において、前記反応は、有機金属化合物を添加しても遂行され、具体的には、前記有機金属化合物は、アルキルマグネシウム化合物、アルキルリチウム化合物である。

【0078】

前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４－ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０ないし１００℃でもあり、具体的には、０ないし６０℃でもある。

【0079】

前記化学式７の化合物を製造する段階において、
Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－である場合、ｍは、それぞれ独立して、０と１であり、
Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－である場合、ｍは、０であり、ｎは、それぞれ独立して、０と２であり、
Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－である場合、ｍとｎは、いずれも０であり、
下記製造式１～３のように、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。

【0080】

Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－である場合；

【0081】

【化14】

【0082】

前記製造式１で、前掲のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、

【化15】

【0083】

及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りであり、Ｖ^３は、ハロゲンであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなどである。

【0084】

Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－である場合；

【0085】

【化16】

【0086】

前記製造式２で、前掲のＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、

【化17】

【0087】

及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなどである。

【0088】

Ｙが－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－である場合；

【0089】

【化18】

【0090】

前記製造式３で、前掲のＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、

【化19】

【0091】

及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りである。

【0092】

前記化学式１の製造方法について、具体的な例を挙げて説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書に説明されたところだけに限定されるものではなく、いかなる形においても、本発明の権利範囲を制限すると解釈されるものではない。

【0093】

本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による化学式１の化合物を活性成分として含む薬学組成物を提供する。

【0094】

本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による薬学組成物の癌の予防用または治療用の医薬用途を提供する。

【0095】

本発明は、他の一様相において、本発明の一様相による化学式１の化合物の癌の予防用または治療用の医薬を製造するための医薬用途を提供する。

【0096】

一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。

【0097】

本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体または添加剤の例としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体または添加剤としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。そのような製剤化方法は、当該製剤学分野で一般的な知識を有した者に公知されている。

【0098】

前記活性成分である化学式１の化合物の投与量は、個体または患者の治療または予防に有効な量であり、目的とするところにより、経口投与または非経口投与を行うことができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１，０００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし３００ｍｇの量で投与され、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし５０ｍｇの量で投与されるように、１回ないし数回に分けて投与することができる。特定個体または患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のようなさまざまな関連因子に照らして決められるものであり、専門家によリ、適切に加減されると理解されなければならず、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。

【0099】

本発明のさらに他の一様相は、前記一様相による化学式１の化合物、その光学異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を、個体または患者に投与する段階を含む癌を予防または治療する方法を提供する。

【0100】

前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明がそのまま適用される。

【0101】

本明細書において、用語「治療」は、疾病の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）をいずれも含む概念として使用される。

【0102】

本明細書において、用語「予防する」または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向があり得るが、疾患の病理または徴候をまだ経験していなかったり、示していなかったりする個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。

【0103】

本明細書において、用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラット及びその他齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類並びにヒトを含む任意の動物を言う。

【0104】

以下、本発明について、下記実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解の一助とするものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。

【0105】

以下の製造例、製造方法及び実施例で使用される略語は、それぞれ次を意味する：

【0106】

ＢＩＮＡＰ：（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）

【0107】

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）

【実施例】

【0108】

実施例１：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール
段階１）４－シクロプロピル－２－ニトロアニリンの製造

【0109】

【化20】

【0110】

４－ブロモ－２－ニトロアニリン（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．２２ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．５ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン１２ｍＬと水６ｍＬとに溶かし、１００℃で１７時間、密封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、水を滴加した。それをクロロホルムで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物８８０ｍｇを７２％収率で得た。

【0111】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）

【0112】

段階２）２－ブロモ－４－シクロプロピル－６－ニトロアニリンの製造

【0113】

【化21】

【0114】

前記段階１）で製造した４－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（８８０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を酢酸１６ｍＬに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９２２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。それを常温で１．５時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。それをジエチルエーテルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物１．２４ｇを９８％収率で得た。

【0115】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0116】

段階３）１－ブロモ－３－シクロプロピル－５－ニトロベンゼンの製造

【0117】

【化22】

【0118】

前記段階２）で製造した２－ブロモ－４－シクロプロピル－６－ニトロアニリン（１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をエタノール２４ｍＬに溶かし、硫酸（１．６ｍＬ、３０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。それを６０℃に加温した後、亜硝酸ナトリウム（１．０６ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１００℃で４時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、酢酸エチルと水とを入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物７９０ｍｇを６８％収率で得た。

【0119】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）

【0120】

段階４）２－（４－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0121】

【化23】

【0122】

前記段階３）で製造した１－ブロモ－３－シクロプロピル－５－ニトロベンゼン（７９０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１－（２－ヒドロエチル）ピペラジン（６３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン６ｍＬに溶かし、１００℃で１５時間密封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却して水を滴加した。それをクロロホルム、メタノールで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物２３４ｍｇを２４％収率で得た。

【0123】

段階５）２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0124】

【化24】

【0125】

鉄（２２０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０３ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を５０％エタノール４ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階４）で製造した２－（４－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１５２ｍｇを７４％収率で得た。

【0126】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）

【0127】

段階６）２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0128】

【化25】

【0129】

前記段階５）で製造した２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２－ブタノール１．２ｍＬに溶かし、１２０℃で３．５時間密封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６５ｍｇを６７％収率で得た。

【0130】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0131】

実施例２：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0132】

【化26】

【0133】

前記実施例１段階６）において、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７２ｍｇを８９％収率で得た。

【0134】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0135】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．０３（ｂｓ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，９Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0136】

実施例３：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0137】

【化27】

【0138】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４８ｍｇを５８％収率で得た。

【0139】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，６Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0140】

実施例４：（Ｓ）－１－（（１－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール

【0141】

【化28】

【0142】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５２ｍｇを５８％収率で得た。

【0143】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0144】

実施例５：（Ｓ）－１－（（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール

【0145】

【化29】

【0146】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５８ｍｇを６５％収率で得た。

【0147】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７５（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）

【0148】

実施例６：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0149】

【化30】

【0150】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物８６ｍｇを８６％収率で得た。

【0151】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0152】

実施例７：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0153】

【化31】

【0154】

前記実施例１段階６）において、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５ｍｇを６％収率で得た。

【0155】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0156】

実施例８：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0157】

【化32】

【0158】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６８ｍｇを７６％収率で得た。

【0159】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0160】

実施例９：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0161】

【化33】

【0162】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６４ｍｇを６９％収率で得た。

【0163】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0164】

実施例１０：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0165】

【化34】

【0166】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２０ｍｇを２３％収率で得た。

【0167】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，２Ｈ）、０．６１（ｄ，２Ｈ）

【0168】

実施例１１：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0169】

【化35】

【0170】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４イル）ピロリジン－３－オール（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物９ｍｇを１０％収率で得た。

【0171】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）

【0172】

実施例１２：２－（４－（３－（（４－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0173】

【化36】

【0174】

前記実施例１段階６）において、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６０ｍｇを６７％収率で得た。

【0175】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９－７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）

【0176】

実施例１３：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－モルホリノ－ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0177】

【化37】

【0178】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、３－シクロプロピル－５－（４－モルホリノ－ピペリジン－１－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１００ｍｇを５６％収率で得た。

【0179】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，６Ｈ）、２、４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｑ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0180】

実施例１４：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（エチル（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0181】

【化38】

【0182】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルピペリジン－４－アミン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを３０％収率で得た。

【0183】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0184】

実施例１５：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0185】

【化39】

【0186】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを３０％収率で得た。

【0187】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0188】

実施例１６：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0189】

【化40】

【0190】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１１０ｍｇを５４％収率で得た。

【0191】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0192】

実施例１７：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール

【0193】

【化41】

【0194】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３６ｍｇを２９％収率で得た。

【0195】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0196】

実施例１８：Ｎ－（３－（４－アミノピペリジン－１－イル）－５－シクロプロピルフェニル）－５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0197】

【化42】

【0198】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３２ｍｇを２９％収率で得た。

【0199】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0200】

実施例１９：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0201】

【化43】

【0202】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－アミノ－５－）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１１ｍｇを１０％収率で得た。

【0203】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７５（ｂｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８６（２Ｈ）、０．６２（２Ｈ）

【0204】

実施例２０：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール

【0205】

【化44】

【0206】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３０ｍｇを３３％収率で得た。

【0207】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｓ，４Ｈ）、２．６０（ｂｓ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0208】

実施例２１：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0209】

【化45】

【0210】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７ｍｇを６％収率で得た。

【0211】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0212】

実施例２２：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0213】

【化46】

【0214】

前記実施例１段階６）において、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、６－クロロ－３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物８４ｍｇを５９％収率で得た。

【0215】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0216】

実施例２３：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0217】

【化47】

【0218】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、３－シクロプロピル－５－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１３５ｍｇを７３％収率で得た。

【0219】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，７Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１，４３（ｄ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0220】

実施例２４：１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール

【0221】

【化48】

【0222】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１３０ｍｇを７１％収率で得た。

【0223】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｍ，５Ｈ）、２．７２（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0224】

実施例２５：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0225】

【化49】

【0226】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２５ｍｇを２７％収率で得た。

【0227】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）

【0228】

実施例２６：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0229】

【化50】

【0230】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２３ｍｇを２８％収率で得た。

【0231】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）

【0232】

実施例２７：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0233】

【化51】

【0234】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノフェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２０ｍｇを２５％収率で得た。

【0235】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｑ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）

【0236】

実施例２８：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0237】

【化52】

【0238】

前記実施例１段階６）において、２２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３３ｍｇを３９％収率で得た。

【0239】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）

【0240】

実施例２９：５－クロロ－Ｎ－（３－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0241】

【化53】

【0242】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４７ｍｇを６６％収率で得た。

【0243】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．１２（ｑ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｄ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）

【0244】

実施例３０：５－クロロ－Ｎ－（３－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0245】

【化54】

【0246】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２６ｍｇを３８％収率で得た。

【0247】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）

【0248】

実施例３１：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0249】

【化55】

【0250】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４０ｍｇを５０％収率で得た。

【0251】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．０６（ｂｓ，４Ｈ）、２．４９（ｂｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）

【0252】

実施例３２：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－イソプロポキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0253】

【化56】

【0254】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－イソプロポキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６１ｍｇを６７％収率で得た。

【0255】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．２０（ｍ，６Ｈ）

【0256】

実施例３３：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－イソプロポキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0257】

【化57】

【0258】

前記実施例１段階６）において、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－イソプロポキシフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７４ｍｇを７８％収率で得た。

【0259】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｍ，６Ｈ）

【0260】

実施例３４：５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0261】

段階１）３－ブロモ－５－ニトロベンゾ酸の製造

【0262】

【化58】

【0263】

３－ニトロベンゾ酸（１１．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、３０ｍＬ）に溶かし、温度を６０℃に上昇させた。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４．３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を１５分間３回にわたって添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷に添加した。生成された固体を濾過し、５０℃オーブンで１２時間乾燥させ、目的化合物１６．４ｇを９９％収率で得た。

【0264】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）

【0265】

段階２）（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）メタノールの製造

【0266】

【化59】

【0267】

前記段階１）で製造した３－ブロモ－５－ニトロベンゾ酸（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に冷却した。ボラン－ジメチルスルフィド（ＴＨＦ内で２．０Ｍ、３２．５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を４５分間徐々に滴加した。常温で１２時間撹拌し、追加して７０℃で１．５時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３．０ｇを８０％収率で得た。

【0268】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）

【0269】

段階３）（３－シクロプロピル－５－ニトロフェニル）メタノールの製造

【0270】

【化60】

【0271】

前記段階２）において製造した（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）メタノール（５ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（５．９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）、並びにＰｄ（ＯＡｃ）_２（５１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．６ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をトルエン／Ｈ_２Ｏ混合溶媒（２：１７５ｍＬ）に溶かし、窒素で５分間ガス除去をした。反応混合物を密閉し、温度を１００℃に加温させ、１２時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却させ、混合溶液をセライトで充填したフィルタに濾過て、セライト層は酢酸エチルで洗浄した。フィルタされた混合溶液から有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．２５ｇを５０％収率で得た。

【0272】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）

【0273】

段階４）２－（４－（３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0274】

【化61】

【0275】

前記段階３）において製造した（３－シクロプロピル－５－ニトロフェニル）メタノール（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水＝１０：１（４４ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）と塩化ｐ－トルエンスルホニル（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；１．６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３；１．３３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）と２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１オール（０．７５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とを添加し、１００℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、混合溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６０２ｍｇを４７％収率で得た。

【0276】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，１０Ｈ）

【0277】

段階５）２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0278】

【化62】

【0279】

鉄（Ｆｅパウダー）に５０％エタノールを入れ、濃塩酸（ｃｏｎｃ．ＨＣｌ）を徐々に滴加した後、１２０℃で１時間還流撹拌して活性化させた。前記段階４）で製造した２－（４－（３－ニトロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（６０２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、前述の活性化された鉄混合物に添加し、１２０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液にクロロホルム／２－プロパノール混合溶液（３：１）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。混合溶液において、有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物３３０ｍｇを６２％収率で得た。

【0280】

段階６）２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【0281】

【化63】

【0282】

前記段階５）で製造した２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（ＷＯ２０１３０１４４４８において製造；５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２－ブタノールに溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴｓＯＨ；３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで２回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３１ｍｇを３５％収率で得た。

【0283】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，９Ｈ）

【0284】

実施例３５：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0285】

【化64】

【0286】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物７９ｍｇを５９％収率で得た。

【0287】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９６（ｂｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，１０Ｈ）

【0288】

実施例３６：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0289】

【化65】

【0290】

前記実施例３５段階６）において、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物５３ｍｇを５２％収率で得た。

【0291】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｍ，９Ｈ）

【0292】

実施例３７：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0293】

【化66】

【0294】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物４４ｍｇを４７％収率で得た。

【0295】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｍ，９Ｈ）

【0296】

実施例３８：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール

【0297】

【化67】

【0298】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物３１ｍｇを４５％収率で得た。

【0299】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｂｓ，２Ｈ）、２．３３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，１０Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0300】

実施例３９：（Ｓ）－１－（（１－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール

【0301】

【化68】

【0302】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物２６ｍｇを３０％収率で得た。

【0303】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0304】

実施例４０：（Ｓ）－１－（（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール

【0305】

【化69】

【0306】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）プロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物６７ｍｇを７５％収率で得た。

【0307】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0308】

実施例４１：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール

【0309】

【化70】

【0310】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物４０ｍｇを５２％収率で得た。

【0311】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0312】

実施例４２：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0313】

【化71】

【0314】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物６０ｍｇを６９％収率で得た。

【0315】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0316】

実施例４３：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0317】

【化72】

【0318】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを５６％収率で得た。

【0319】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0320】

実施例４４：（Ｓ）－１－（１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール

【0321】

【化73】

【0322】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（１－（３－アミノ－５－サイクルでプロピルベンジル）ピペリジン－４－イル）ピロリジン－３－オール（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－デ－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物２９ｍｇを３０％収率で得た。

【0323】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0324】

実施例４５：１－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－オール

【0325】

【化74】

【0326】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペリジン－４－オール（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１００ｍｇを８８％収率で得た。

【0327】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）

【0328】

実施例４６：（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－アミン

【0329】

【化75】

【0330】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、（Ｓ）－１－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１８０ｍｇを９６％収率で得た。

【0331】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｔ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）

【0332】

実施例４７：１－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン

【0333】

【化76】

【0334】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）２－ヒドロキシエタン－１－オン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１９ｍｇを１９％収率で得た。

【0335】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９５（ｂｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｂｓ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）

【0336】

実施例４８：１－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン

【0337】

【化77】

【0338】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、１－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）２－ヒドロキシエタン－１－オン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物３１ｍｇを３２％収率で得た。

【0339】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）

【0340】

実施例４９：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール

【0341】

【化78】

【0342】

前記実施例３５段階６）において、２－（４－（３－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－エチル－１Ｈ－インドール（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物７０ｍｇを６５％収率で得た。

【0343】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｑ，２Ｈ）、２．７２（ｑ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，４Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0344】

実施例５０：（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン

【0345】

段階１）３－メトキシ５－塩化ニトロベンゾイルの製造

【0346】

【化79】

【0347】

３－メトキシ－５－ニトロベンゾ酸（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。そこにう、塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとを３～４滴添加した。常温で３時間撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物１．０９ｇを９９％収率で得た。

【0348】

段階２）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）（３－メトキシ５－ニトロフェニル）メタノンの製造

【0349】

【化80】

【0350】

前記段階１）で製造した３－メトキシ５－塩化ニトロベンゾイル（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、並びに２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（２．０ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、常温で１７時間撹拌した。反応が完結した後、水とクロロホルムとを滴加した。有機層を分離して水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．０８ｇを６９％収率で得た。

【0351】

段階３）（３－アミノ－５－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの製造

【0352】

【化81】

【0353】

鉄（９７５ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、塩酸（０．１２ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を５０％エタノール１２ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階２）において製造した（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）（３－メトキシ５－ニトロフェニル）メタノン（１．０８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物８０６ｍｇを８３％収率で得た

【0354】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｂｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，６Ｈ）

【0355】

段階４）（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノンの製造

【0356】

【化82】

【0357】

前記段階３）において製造した（３－アミノ－５－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２－ブタノール１．２ｍＬに溶かし、１２０℃で１７時間密封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物２５ｍｇを２６％収率で得た。

【0358】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．４６（ｍ，６Ｈ）

【0359】

実施例５１：１－（２－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール

【0360】

段階１）２－アミノ３－ブロモ－５－ニトロフェノールの製造

【0361】

【化83】

【0362】

２－アミノ－５－ニトロフェノール（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサン混合溶液（１：１）で撹拌した後、生成された固体を濾過し、目的化合物３１．５ｇを８３％で得た。

【0363】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）

【0364】

段階２）３－ブロモ－５－ニトロフェノールの製造

【0365】

【化84】

【0366】

前記段階１）で製造した２－アミノ３－ブロモ－５－ニトロフェノール（７５．６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶かし、－１０℃に冷却した。硫酸（６２．３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、－１０～－２℃で３０分間添加した。反応混合物の温度を５０℃に上げ、亜硝酸ナトリウムを３０分間徐々に添加した。反応混合物の温度を８０℃に上げ、３時間還流撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を３回抽出し、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝０．５：１０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６０ｇを８５％収率で得た。

【0367】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）

【0368】

段階３）３－シクロ－５－ニトロフェノールの製造

【0369】

【化85】

【0370】

前記段階２）で製造した３－ブロモ－５－ニトロフェノール（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．５４ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．８ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに溶かし、１００℃で１６時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルムで洗浄した。有機層を分離し、水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．５２ｇを６２％収率で得た。

【0371】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｍ，２Ｈ）

【0372】

段階４）１－（２－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オールの製造

【0373】

【化86】

【0374】

前記段階３）における３－シクロ－５－ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、１，２－ジブロモエタン（０．３７ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（７ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、４－ヒドロキシピペリジン（５４４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物の温度を９０℃に上げ、４時間還流撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物４６４ｍｇを５６％収率で得た。

【0375】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）

【0376】

段階５）１－（２－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オールの製造

【0377】

【化87】

【0378】

前記段階４）で製造した１－（２－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール（４６４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。水素ガス下で、３時間撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液を減圧下で除去し、目的化合物４２９ｍｇを９９％収率で得た。

【0379】

段階６）１－（２－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール

【0380】

【化88】

【0381】

前記段階５）で製造した１－（２－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２－ブタノールに溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴｓＯＨ；１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで２回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１０５ｍｇを５６％収率で得た。

【0382】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．４３－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）

【0383】

実施例５２：１－（２－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ－５－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール

【0384】

【化89】

【0385】

前記実施例５１段階６）において、１－（２－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オールの代わりに、１－２－（３－アミノ－５－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５１段階６）の過程を反復し、目的化合物１５０ｍｇを７９％収率で得た。

【0386】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）

【0387】

実施例５３：（Ｒ）－２－（３－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0388】

段階１）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造

【0389】

【化90】

【0390】

実施例５１段階３）で製造した３－シクロ－５－ニトロフェノール（３．０ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かし、１００℃で１４時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３．９ｇを６７％収率で得た。

【0391】

段階２）（Ｒ）－２－（３－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン－イル）エタン－１－オールの製造

【0392】

【化91】

【0393】

前記段階１）で製造したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した。反応が完結した後、有機溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣、ブロモエタノール（１．６５ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．５５ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、常温で１７時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．８ｇを５５％収率で得た。

【0394】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）

【0395】

段階３）（Ｒ）－２－（３－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－イル）エタン－１－オールの製造

【0396】

【化92】

【0397】

鉄（１．７ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）、塩酸（０．２１ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を５０％エタノール２０ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階２）において製造した（Ｒ）－２－（３－（３－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）ピロリジン－イル）エタン－１－オール（１．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．４８ｇを８７％収率で得た。

【0398】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ５．８３（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）

【0399】

段階４）（Ｒ）－２－（３－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0400】

【化93】

【0401】

前記実施例５１段階６）において、１－（２－（３－アミノ－５－シクロフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オールの代わりに、（Ｒ）－２－（３－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オール（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５１段階６）の過程を反復し、目的化合物１９５ｍｇを４４％収率で得た。

【0402】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0403】

実施例５４：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（６－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0404】

【化94】

【0405】

前記実施例５３段階４）において、（Ｒ）－２－（３－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５３段階４）の過程を反復し、目的化合物１８５ｍｇを４０％収率で得た。

【0406】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0407】

実施例５５：２－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

【0408】

【化95】

【0409】

前記実施例５３段階４）において、（Ｒ）－２－（３－（３－アミノ－５－シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン－イル）エタン－１－オールの代わりに、２－（４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５３段階４）の過程を反復し、目的化合物８１ｍｇを４０％収率で得た。

【0410】

ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）

【0411】

試験例
前記実施例で製造した化合物に対して、次のようにキナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価し、該結果を示した。

【0412】

試験例１：キナーゼ抑制活性評価
前記化合物において、代表的な化合物に対して、ＡＸＬ，ＣＬＫ２，ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ），ＮＵＡＫ１キナーゼに対する阻害活性を測定した。ＡＸＬのために、ｚ－ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ４１２２）Ｔｙｒペプチッド６、ＣＬＫ２のために、ｚ－ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３１７９）Ｓｅｒ／Ｔｈｒペプチド６、ＶＥＧＦＲのために、ｚ－ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３１９０）、ＮＵＡＫ１（ＡＲＫ５）活性のために、Ａｄａｐｔａアッセイキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）が使用され、当該試験は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社で行われた。１００ｎＭでの化合物濃度で、当該キナーゼに対する活性抑制（％）を下記の表２から表５に示す。

【0413】

【表2】

【0414】

【表3】

【0415】

【表4】

【0416】

【表5】

【0417】

試験例２：細胞成長抑制活性評価
ＲＳ４－１１細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０培養媒質（１０％ＦＢＳ）３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０×１０^４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＲＰＭＩ１６４０媒質に試験化合物を、１０μＭから０．１ｎＭまで、１／１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。細胞の生存能を測定するために、ＭＴＳ試験法を使用し、細胞株の５０％成長抑制値（ＧＩ_５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表６に示されている。

【0418】

【表6】

【0419】

ＭＶ４－１１細胞株を、ＩＭＤＭ ｍｅｄｉｕｍ（１０％ ＦＢＳ）３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０×１０^４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＩＭＤＭ ｍｅｄｉｕｍで、試験化合物を、１μＭから０．０１ｎＭまで、１／１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。細胞の生存能を測定するために、ＭＴＳ試験法を使用し、細胞株の成長抑制値（ＧＩ_５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表７に示されている。

【0420】

【表7】

【0421】

前記表から分かるように、本願発明の化合物は、キナーゼ及び細胞成長の抑制活性にすぐれるということが分かった。

【0422】

以上、本発明について、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において当業者は、本発明が、本発明の本質的な特性からはずれない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるあろう。従って、前述の具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
＜１＞ 下記化学式１の物質及びその薬剤学的に許容可能な塩から選択される化合物：

【化96】

前記化学式１において、Ｒ ^１ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ _１－４ アルコキシ基であり、Ｒ ^２ は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロＣ _１－４ アルキル基又はＣ _１－４ アルキル基であり、Ｒ ^３ は、水素、ハロＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基又はＣ _２－４ アルキニル基であり、それぞれのＲ ^４ は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、－ＳＲ _ｃ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ _ｃ 、－Ｓ（＝Ｏ） _２ Ｒ _ｃ 、ハロＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルコキシ基、ヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基、Ｃ _２－４ アルキニル基、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、－ＣＯ _２ Ｒ _ｂ 又は－ＣＯ－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ であり、ここで、Ｒ _ａ 及びＲ _ｂ は、それぞれ独立して、水素又はＣ _１－６ アルキルであり、Ｒ _ｃ は、Ｃ _１－４ アルキル基又は－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ であり、ｋは、０～４の整数であり、Ｒ ^５ 及びＲ ^６ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ _１－４ アルコキシ基、ヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基、Ｃ _２－４ アルキニル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基又はＣ _３－９ ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ _１－４ アルキル基、又はハロＣ _１－４ アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、Ｒ ^７ は、水素、直鎖型又は分枝型のＣ _１－６ アルキル基、Ｃ _３－９ ヘテロシクロアルキル基、又はＣ _１－４ アルコキシ基であり、Ｙは、直接結合であるか、又は－（ＣＨ _２ ） _ｍ －、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｍ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ ^９ －、－ＳＯ _２ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ －Ｏ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －、－ＣＯ（ＣＨ _２ ） _ｍ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ ＣＯ－、－（ＣＨ _２ ） _ｍ －ＣＯ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ ＮＲ ^９ －、－ＮＲ ^９ （ＣＨ _２ ） _ｍ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ －ＮＲ ^９ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ ＳＯ _２ －、－ＳＯ _２ （ＣＨ _２ ） _ｍ －もしくは－（ＣＨ _２ ） _ｍ －ＳＯ _２ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、ここで、Ｒ ^９ は、水素、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基又はＣ _３－９ ヘテロシクロアルキル基であり、ｍ及びｎは、互いに独立して、１～３の整数であり、Ｚは、下記化学式２の構造であり、

【化97】

前記化学式２において、

【化98】

は、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基又はＣ _２－１１ ヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのＲ ^１０ は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキルカルボニル基、Ｃ _２－４ アルケニル基、Ｃ _２－４ アルキニル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基、Ｃ _２－９ ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ _２－９ ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、－ＣＯＲ ^１３ 、－ＣＯＯＲ ^１３ 又は－ＳＯ _２ Ｒ ^１４ であり、Ｒ ^１１ とＲ ^１２ は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基又はＣ _２－４ アルキニル基であり、Ｒ ^１３ は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、ハロＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基、Ｃ _２－４ アルキニル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基又はＣ _２－９ ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ ^１４ は、ヒドロキシ基、ハロＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _１－４ アルキル基、Ｃ _２－４ アルケニル基、Ｃ _２－４ アルキニル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基、Ｃ _２－９ ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ であり、ｑは、０～５の整数である。
＜２＞ Ｙが－（ＣＨ _２ ） _ｍ －、－Ｏ－又は－Ｃ（＝Ｏ）－である＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ Ｙが－ＣＨ _２ －又は－（ＣＨ _２ ） _２ －である＜１＞又は＜２＞に記載の化合物。
＜４＞ Ｚが、化学式３～化学式５から選択されるいずれか一つである＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の化合物：

【化99】

【化100】

【化101】

ただし、前記化学式３～化学式５において、ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、Ｒ ^８ は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、ヒドロキシ基、－ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ _１－４ アルコキシ基からなる群より選択され、Ｒ ^１１ とＲ ^１２ は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基であり、Ｒ ^１５ は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、又はハロゲン基であり、ｐは、０～４の整数であり、ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ ^８ が水素であるときには、０～５であり、Ｒ ^８ が水素ではないときには、０～４である。
＜５＞ Ｒ ^１ が水素、ヒドロキシ基又はＣ _１－４ アルコキシ基であり、Ｒ ^２ が水素、ハロゲン、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基であり、Ｒ ^３ が水素であり、Ｒ ^４ がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基であり、ｋは０～２の整数であり、Ｒ ^５ 及びＲ ^６ が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、Ｙが－（ＣＨ _２ ） _ｍ －、－（ＣＨ _２ ） _ｍ －Ｏ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －又は－（ＣＨ _２ ） _ｍ －ＣＯ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －であり、

【化102】

は、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ _３ － _６ ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ ^１０ は互いに独立して、ヒドロキシ、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、Ｃ _３－１０ シクロアルキル基、Ｃ _２－９ ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ _２－９ ヘテロシクロアルキル基、－ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 又は－ＣＯＲ ^１３ であり、ｑは０～３の整数であり、Ｒ ^１１ とＲ ^１２ とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基であり、Ｒ ^１３ は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基である＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜６＞ 前記化学式１の物質が、下記化合物からなる群より選択される＜１＞～＜５＞のいずれか１項に記載の化合物：

【表8】

。
＜７＞ Ｒ ^１ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^５ 及びＲ ^６ がそれぞれ水素であり、Ｒ ^２ が水素又はハロゲンであり、Ｒ ^４ がＣ _１－４ アルキル基又はハロゲンであり、Ｒ ^７ が、水素、直鎖型又は分枝型のＣ _１－６ アルキル基、又はＣ _１－４ アルコキシ基であり、Ｙが、直接結合、－ＣＨ _２ －、－Ｏ－、エチレンオキシ又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｚが、化学式３～化学式５から選択されるいずれか一つである、＜１＞～＜６＞のいずれか１項に記載の化合物：

【化103】

【化104】

【化105】

ただし、前記化学式３～化学式５において、ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、Ｒ ^８ は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、ヒドロキシ基、－ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ _１－４ アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ _１－４ アルコキシ基からなる群より選択され、Ｒ ^１１ とＲ ^１２ は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基であり、Ｒ ^１５ は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、又はハロゲン基であり、ｐは、０～４の整数であり、ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ ^８ が水素であるときには、０～５であり、Ｒ ^８ が水素ではないときには、０～４である。
＜８＞ Ｒ ^７ が水素であり、Ｙが直接結合又は－ＣＨ _２ －であり、Ｚが化学式４又は化学式５であり、Ｒ ^８ が水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのＲ ^１５ は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ _１－４ アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ _１－４ アルキル基、又はハロゲンである＜１＞～＜７＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜９＞
賦形剤と、＜１＞～＜８＞のいずれか１項に記載の化合物を有効量で含む癌の予防用又は治療用の医薬組成物。