特許 7192489 眼科用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-12

(45)【発行日】2022-12-20

(54)【発明の名称】眼科用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/137 20060101AFI20221213BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20221213BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20221213BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/728 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/164 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/07 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221213BHJP

【ＦＩ】

A61K31/137

A61P27/02

A61P27/04

A61P43/00 105

A61P43/00 121

A61K31/728

A61K31/164

A61K31/197

A61K31/07

A61K45/00

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2018242926

(22)【出願日】2018-12-26

(65)【公開番号】P2020105086

(43)【公開日】2020-07-09

【審査請求日】2021-06-25

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002240

【氏名又は名称】弁理士法人英明国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】渡部 草太

(72)【発明者】

【氏名】渡邊 圭祐

【審査官】渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】特開２００４－２１７５９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－３４３８９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０４３６１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１１－２１３５９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】井上 佐智子,他2名，ドライアイとは? 原因から最新の治療まで，ファルマシア，2014年，50(3)，pp.201-206

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）ヒアルロン及びその塩、パンテノール、パントテン酸及びパントテン酸塩、ならびにビタミンＡから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物。

【請求項2】

（Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）ヒアルロン及びその塩、パンテノール、パントテン酸及びパントテン酸塩、ならびにビタミンＡから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物（但し、ビタミンＢ ₂ 類を配合する点眼用組成物を除く。）。

【請求項3】

（Ｂ）成分がヒアルロン又はその塩であり、その配合量が眼科用組成物中０．１ｗ／ｖ％以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物。

【請求項4】

（Ｂ）成分がパンテノール、パントテン酸又はパントテン酸塩であり、その配合量が眼科用組成物中０．０５ｗ／ｖ％以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物。

【請求項5】

（Ｂ）成分がビタミンＡであり、その配合量が眼科用組成物中１万単位／１００ｍＬ以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物。

【請求項6】

涙液層安定化剤である請求項１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。

【請求項7】

マイバム分泌促進剤である請求項１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。

【請求項8】

ＢＵＴ短縮型ドライアイ予防又は治療用である、請求項１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アドレナリンα１受容体作動薬を含有する眼科用組成物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ドライアイは有病率の高い疾患又は症状である。加えて日本を含むアジアでの有病率は欧米より高いことが報告されている。さらにドライアイのリスクファクターである「加齢」、「コンタクトレンズ装用」、「長時間のコンピュータ作業」に起因する有訴者数は、将来にわたって増え続けることが予想される。

【0003】

涙液層の破壊（不安定化）は、涙液油層の異常、液層の水分量の減少や分泌型ムチンの異常、あるいは上皮の水濡れ性の低下によって引き起こされる。現在、日本には、ドライアイを引き起こす涙液層の破壊の原因を眼表面の不足成分に求め、それを補うことでドライアイを治療するという、新しいドライアイの診断・治療のコンセプト（それぞれ、ＴＦＯＤ（ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ：眼表面の層別診断）及び、ＴＦＯＴ（ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ：眼表面の層別治療））が生まれ、ドライアイ診療にきわめて有用であるとされている。

【0004】

ドライアイの治療薬として、従来、医療用及び一般用医薬品における治療では、塩化ナトリウムや塩化カリウム等の無機塩類を含有した人工涙液が広く使用されてきたが、これらは涙液の補充を目的とした一時的な効果でしかなかった。近年では、ジクアホソルナトリウム、レバミピドのようにドライアイに対して有効な成分を配合した点眼薬も発売され始めている。これらの成分はムチンや水分の発現を促進し、涙液層を安定化する作用がある一方で、ジクアホソルナトリウムでは眼脂の発生や目の痛み、レバミピドでは味覚障害が成分特有の副作用として発生することが報告されている（特許文献１，２参照）。
上記の通り、ドライアイに対する有効成分の種類は少なく、副作用が問題になることもあるため、新たなドライアイ治療薬の開発が待ち望まれていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】特許第６２６７００３号公報

【文献】特許第６０６０１６８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

上記状況に鑑み、本発明者らは、アドレナリンα１受容体作動薬が、液層安定化効果、マイバム分泌促進効果に優れることを知見した。アドレナリンα１受容体作動薬は、液層安定化効果、マイバム分泌促進効果に優れ、ドライアイ予防剤又は治療剤として有用であるが、さらに、高い効果を有する眼科用組成物が望まれている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）アドレナリンα１受容体作動薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）ヒアルロン酸類、ビタミンＡ類及びパントテン酸類から選ばれる１種以上とを併用することにより、顕著な液層安定化効果及びマイバム分泌促進効果が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

【0008】

従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
１．（Ａ）アドレナリンα１受容体作動薬から選ばれる１種以上と、（Ｂ）ヒアルロン及びその塩、パンテノール、パントテン酸及びパントテン酸塩、ならびにビタミンＡから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物。
２．（Ａ）成分が、フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上である１記載の眼科用組成物。
３．（Ｂ）成分がヒアルロン又はその塩であり、その配合量が眼科用組成物中０．１ｗ／ｖ％以上である１又は２記載の眼科用組成物。
４．（Ｂ）成分がパンテノール、パントテン酸又はパントテン酸塩であり、その配合量が眼科用組成物中０．０５ｗ／ｖ％以上である１又は２記載の眼科用組成物。
５．（Ｂ）成分がビタミンＡであり、その配合量が眼科用組成物中１万単位／１００ｍＬ以上である１又は２記載の眼科用組成物。
６．涙液層安定化剤である１～５のいずれかに記載の眼科用組成物。
７．マイバム分泌促進剤である１～５のいずれか１項記載の眼科用組成物。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、顕著な液層安定化効果及びマイバム分泌促進効果を有する眼科用組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】試験１の結果を示すグラフである。

【図2】試験２の結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分は、アドレナリンα１受容体作動薬であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる
アドレナリン受容体作動薬としては、アドレナリンα１受容体作動薬、アドレナリンα２受容体作動薬、アドレナリンβ１受容体作動薬、アドレナリンβ２受容体作動薬、アドレナリンβ３受容体作動薬が挙げられる。これらの中で、アドレナリンα１受容体作動薬は血管収縮剤として機能する。本発明はアドレナリンα１受容体作動薬を用いるものであり、アドレナリンα１受容体作動薬としては、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニルプロパノラミン、エチレフリン、ミドドリン、トラマゾリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン及びこれらの薬学的に許容される塩等の選択的α１受容体作動薬；エピネフリン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン及びこれらの薬学的に許容される塩等のα１及β１受容体作動薬；エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン及びこれらの塩（薬学的に許容される塩）等のα１、β２及びβ３受容体作動薬等が挙げられる。
中でも、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン及びこれらの塩が好ましく、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン及びこれらの塩がより好ましく、フェニレフリン及びその塩がさらに好ましい。

【0012】

アドレナリンα１受容体作動薬が、涙液層安定化効果、マイバム分泌促進効果を有する理由は不明であるが、例えば、以下のように推測することができる。アドレナリンα１受容体作動薬は一般的に平滑筋に作用し血管を収縮させる。具体的な例として、フェニレフリンは涙液量を増加させずに涙液層を安定化させる作用がある。このことからは、マイボーム腺からのマイバム分泌作用があることが予測される。マイボーム腺は皮脂腺の一種だが、一般的な皮脂腺と異なり平滑筋を有さないため、血管収縮剤の作用は直接受けないと考えられるが、マイボーム腺周辺のミューラー筋に作用する等、間接的に関与していることが推測される。

【0013】

（Ａ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．００００５～２０ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ、以下同様であり、％で記載する。）が好ましく、０．０００１５～１０％がより好ましい。

【0014】

具体的には下記範囲が好ましい。なお、これらの薬学的に許容される塩量も下記量となる。
フェニレフリンは、０．００２５～２０％が好ましく、０．００５～１０％がより好ましい。下限は０．０１％以上がさらに好ましく、０．０１～５％、０．０５～１％、０．１～０．５％、０．１～０．２％の順に好ましい。
メトキサミン、エチレフリン、ミドドリンは、０．００２５～２０％が好ましく、０．００５～１０％がより好ましく、０．０１～０．２％がさらに好ましい。
エピネフリン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリンは、０．００００５～１％が好ましく、０．０００１５～０．０１２％がより好ましく、０．０００３～０．００６％がさらに好ましい。
エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリンは、０．００２５～１％が好ましく、０．００５～０．４％がより好ましく、０．０１～０．２％がさらに好ましい。
テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリンは、０．００１～１％が好ましく、０．００２５～０．２％がより好ましく、０．００５～０．１％がさらに好ましい。
ナファゾリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン、フェニルプロパノラミン、トラマゾリンは、０．００００５～１％が好ましく、０．０００１５～０．１％がより好ましく、０．０００３～０．００６％がさらに好ましい。

【0015】

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は、ヒアルロン及びその塩、パンテノール、パントテン酸及びパントテン酸塩、ならびにビタミンＡから選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ヒアルロン酸塩としては、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。パントテン酸塩としては、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が挙げられる。ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体も含まれる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００～１８０万国際単位／ｇ（以下、Ｉ．Ｕ．／ｇと略記する場合がある）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ）、シグマアルドリッチ製パルミチン酸レチノール等が挙げられる。

【0016】

（Ｂ）成分の眼科用組成物中の配合量は、液層安定化効果及びマイバム分泌促進効果の点から、下記範囲が好ましい。
ヒアルロン又はその塩を配合する場合、０．０１～１％が好ましく、０．０５～０．５％がより好ましく、下限は０．１％以上がさらに好ましく、０．１～０．３％が特に好ましい。
パンテノール、パントテン酸又はパントテン酸塩を配合する場合、０．００５～１％が好ましく、０．０１～０．５％がより好ましく、下限は０．０５％以上がさらに好ましく、０．０５～０．１％が特に好ましい。
ビタミンＡを配合する場合、国際単位として、１，０００単位～５０万単位／１００ｍＬが好ましく、５，０００単位～１０万単位／１００ｍＬがより好ましく、下限は１万単位／１００ｍＬ以上がさらに好ましく、１万単位～５万単位／１００ｍＬが特に好ましい。ビタミンＡが１７４万単位の場合、０．０００５～０．３％が好ましく、０．００２～０．０６％がより好ましく、０．００５％以上がさらに好ましく、０．００５～０．０３％が特に好ましい。

【0017】

なお、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比は、以下の範囲が好ましい。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
ヒアルロン又はその塩を配合する場合、０．０５～５が好ましく、０．１～３がより好ましく、０．２～２がさらに好ましい。
パンテノール、パントテン酸又はパントテン酸塩を配合する場合、０．００５～５が好ましく、０．０１～３がより好ましく、０．０５～２がさらに好ましい。
ビタミンＡを配合する場合、０．００５～２が好ましく、０．０１～１がより好ましく、０．０５～０．６がさらに好ましい。

【0018】

［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、水、油性成分、界面活性剤、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、多価アルコール、粘稠剤、（Ａ）成分、（Ｂ）成分以外の薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。なお、水の配合量は組成物の残部とすることができる。

【0019】

油性成分として、例えば、流動パラフィン、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、ミックストコフェロール、ラノリン等が挙げられる。油成分を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～１．０％が好ましく、０．００１～０．５％がより好ましく、０．００１～０．２５％がさらに好ましい。

【0020】

界面活性剤としては、例えば、下記非イオン界面活性剤が挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。

【0021】

ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。

【0022】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。

【0023】

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）は特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４～２００が好ましく、２０～２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５～１００が好ましく、２０～７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール：プルロニックＦ－８７（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：プルロニックＦ－６８（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：プルロニックＰ１２３（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール：プルロニックＰ８５（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール：プルロニックＬ－４４、テトロニック（ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。

【0024】

ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリエチレングリコール－２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール－４０等が挙げられ、中でもステアリン酸ポリエチレングリコール－４０が好ましい。

【0025】

界面活性剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．０１～２．０％が好ましく、０．０５～１．５％がより好ましく、０．１～１．２％がさらに好ましい。

【0026】

防腐剤としては、アルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、塩化ベンザルコニウム等の４級アンモニウム塩、ソルビン酸又はその塩等が挙げられる。防腐剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．０００１～０．５％が好ましく、０．１％以下が好ましく、０．０１％以下がさらに好ましく、０．００１％以下が特に好ましい。

【0027】

糖類としては、例えば、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０％が好ましく、０．００１～１％がより好ましく、０．００１～０．１％がさらに好ましい。

【0028】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０％が好ましく、０．００１～２％がより好ましく、０．００１～１％がさらに好ましい。

【0029】

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。眼科用組成物のｐＨは３．５～８．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

【0030】

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。眼科用組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

【0031】

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０％が好ましく、０．００１～１％がより好ましく、０．００１～０．１％がさらに好ましい。

【0032】

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体、またはｄｌ体のいずれでも使用することができる。清涼化剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．０００１～０．２％が好ましい。

【0033】

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０％が好ましく、０．００１～１％がより好ましく、０．００１～０．１％がさらに好ましい。

【0034】

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０％が好ましく、０．００１～１％がより好ましく、０．００１～０．１％がさらに好ましい。

【0035】

（Ａ）成分、（Ｂ）成分以外の薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、消炎・収斂剤（例えば、イプシロンアミノカプロン酸、ネオスチグミンメチル硫酸塩、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩等）、脂溶性ビタミン類（酢酸トコフェロール等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼科用組成物中０．００１～５％が好ましく、０．００１～１％がより好ましく、０．００１～０．１％がさらに好ましい。

【0036】

［製造方法］
本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、水性成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整後、総体積を精製水により調整することにより得ることができる。混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、具体的には２０～９５℃の範囲から適宜選定される。

【0037】

［眼科用組成物］
本発明の眼科用組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２０℃における粘度は、涙液との混合を容易にする点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、２ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。下限は特に限定されないが、１ｍＰａ・ｓとすることもできる。

【0038】

本発明の眼科用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、ドライアイ予防又は治療効果の点から、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）等の点眼剤として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、詳細には、シリコンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。コンタクトレンズはマイボーム腺の形態変化に影響を与え、ドライアイの一因となることが報告されており、特にコンタクトレンズ用点眼剤としてが好適である。

【0039】

眼科用組成物を点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０～１００μＬを１～３滴、１日につき１～６回点眼することが好ましく、１回につき１０～５０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がより好ましく、１回につき１０～３０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３～６ｍＬ、１日につき３～６回洗眼することが好ましい。

【0040】

また、得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に窒素等の不活性ガスを封入してもよく、組成物を樹脂製容器に充填後、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

【0041】

〈涙液層安定化剤〉
本発明の眼科用組成物は涙液層安定化効果を有し、涙液層安定化剤として好適である。涙液層安定化効果の測定は、例えば、ＮＩ（Ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ）ＢＵＴ（非侵襲的涙液層破壊時間）で測定できる。具体的には後述の実施例の方法である。

【0042】

涙液層安定化効果が得られると、ドライアイ予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。ドライアイは、「さまざまな要因により、涙液層の安定性が低下する疾患又は症状であり、眼不快感や視機能異常を生じ、眼表面の障害を伴うことがある。」と定義され、その診断基準は、自覚症状とフルオレセインＢＵＴ（涙液層破壊時間）が５秒以下の２項目である。ＢＵＴの測定は、フルオレセインを用いるのが一般的ではあるが、眼内に染色試薬を投与する必要があり、若干ではあるが涙液量が変化すること、染色試薬が顔や衣服に付く可能性があり、非侵襲的に涙液層の破壊までの時間（ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｋｕｐ ｔｉｍｅ：ＮＩＢＵＴ）を調べる方法も広く知られている。フルオレセインＢＵＴに比べて、一般にＮＩＢＵＴは長いとされている。

【0043】

特に、アドレナリンα１受容体作動薬は、ＢＵＴ短縮型ドライアイに対して顕著な効果を示す。ＢＵＴ短縮型ドライアイとは、涙液分泌や角結膜上皮はほぼ正常だが、ＢＵＴの短縮が検出され、これが原因となり、眼疲労、目のかわき、コンタクトレンズを装着しているときの不快感及び目のかすみ、異物感、目の痛み、目がまぶしい、目が重い、目の不快感、眼脂ならびに流涙等の症状を生じるドライアイのことである。本発明の涙液層安定化剤は、涙液分泌量の増加を伴っても伴わなくてもよく、涙液分泌量の増加がなくても、顕著なドライアイ予防又は治療効果を示すことができる。

【0044】

涙液層が不安定化することによって発生する疾患又は症状としては以下のような症状が挙げられ、本発明の涙液層安定化剤は、下記疾患又は症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
涙液減少症、加齢乾性眼、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ－ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ及びコンタクトレンズ装用に関連したドライアイから選ばれる疾患又は症状。
ドライアイを原因とする、眼疲労、目のかわき、目の疲れ、コンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかすみ、リッドワイパーエピテリオパシー、角結膜上皮障害、角膜上皮剥離、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍及び眼感染症から選ばれる疾患又は症状。

【0045】

さらに、涙液層が不安定化することによって発生する疾患又は症状としては以下のような症状が挙げられ、本発明の涙液層安定化剤は下記症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
眼疲労、目のかわき、コンタクトレンズを装着しているときの不快感及び目のかすみ、異物感、目の痛み、目がまぶしい、目が重い、目の不快感、眼脂ならびに流涙。

【0046】

〈マイバム分泌促進剤〉
本発明の眼科用組成物はマイバム分泌促進効果を有し、マイバム分泌促進剤として好適である。マイバムはマイボーム腺から分泌される成分であり、マイバム分泌促進により涙液油層が増加する。本発明において、マイバム分泌促進効果は涙液油層の厚さを測定する。具体的には後述の実施例の方法である。

【0047】

眼瞼内に存在するマイボーム腺は、脂質を分泌し、涙液油層の供給源として重要である。この涙液油層は、涙液の表面張力の低下、涙液の蒸発防止等、涙液が膜として安定であるために重要である。しかしながら、マイボーム腺の分泌メカニズムに関する報告は少なく、十分に解明されていない。

【0048】

マイボーム腺からのマイバム分泌が阻害されることによって、発生する疾患又は症状として、上記ドライアイの他に、マイボーム腺機能不全、ものもらい（麦粒腫、霰粒腫）等がある。
マイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ； ＭＧＤ）は、マイボーム腺の分泌障害により引き起こされる涙液及び眼表面の異常と定義される。自覚症状とマイボーム腺開口部周囲異常所見、マイボーム腺閉塞所見の三つによって診断される。ＭＧＤ患者の自覚症状は多彩で異物感、乾燥感、眼疲労感、灼熱感等を訴える。治療は、マイボーム腺の閉塞を改善するために、温熱療法や物理的な力を加えることによる圧出、海外ではマイボーム腺に細い針金様の器具で直接閉塞を解除する方法等が行われている。また、近年、涙液油層を干渉像で評価し、眼瞼を内側から温熱とマッサージ効果で治療するシステム、Ｌｉｐｉｖｉｅｗ／Ｌｉｐｉｆｌｏｗシステムも開発されており、今後の治療効果が注目されている。ただし、これらの方法は全て医療機関内での処置となるため、簡便な治療法が待ち望まれていた。

【0049】

一般的にものもらいと呼ばれている麦粒腫と霰粒腫は、マイボーム腺に発生する疾患又は症状である。麦粒腫は細菌感染による急性化膿性炎症である。治療は、薬物療法と手術療法がある。薬物療法は、膿点の自壊・排膿がみられた場合に抗菌剤を投与する。手術療法は、膿点が浅層になく自壊・排膿とならない場合は、注射針等を用いて穿刺・切開を行い、排膿を促す。すなわち、治療にはマイボーム腺からの排膿が必要であるが、これまでは、自然に排膿されるまで待つか、侵襲性のある強制的な排膿しか選択肢がなかった。霰粒腫は、脂質に対する異物反応といわれており、感染症ではない。治療は手術が基本である。すなわち、麦粒腫と霰粒腫は、マイボーム腺からの膿や脂質の排出が必要であるにもかかわらず、手術以外の方法がこれまでなかった。

【0050】

本発明のマイバム分泌促進剤は上記涙液層安定化剤と同様の症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
さらに、本発明のマイバム分泌促進剤により、マイバム分泌が向上することによって、ＭＧＤやドライアイ、麦粒腫と霰粒腫（ものもらい）を予防又は治療することができる。

【実施例】

【0051】

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はｗ／ｖ％、比率は質量比（ｗ／ｖ％比と同じ値）を示す。

【0052】

［実施例、比較例］
下記表１の各成分を所定量の精製水に加えて溶解させた後、よく撹拌した。なお、（Ｂ）成分がレチノールパルミチン酸エステルである場合には、界面活性剤に混合しよく撹拌した後に精製水に加えてよく撹拌した。その後、１００ｍＬになるように精製水を加えた。なお、得られた組成物の２５℃におけるｐＨを表１中に示す。なお、２５℃における組成物の粘度は１～２０ｍＰａ・ｓの範囲であった。得られた組成物について下記評価を行った。

【0053】

〈試験１：涙液層安定性：ＮＩ（Ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ）ＢＵＴ（非侵襲的涙液層破壊時間）〉
サンプルを各１週間ずつ点眼し、点眼前後のＮＩＢＵＴ変化について比較した。点眼は２名（４眼）で実施し、１回１滴（５０μＬ）、１日６回実施した。
ＮＩＢＵＴの評価には、ＤＲ－１（興和製）を用いた。最後に点眼して５分以上経過後に測定した。
ＤＲ－１を用いて、涙液干渉像を観察し、開瞼後、涙液層が破壊（均一な灰色又は白色の干渉像が消失する）されるまでの時間（秒）を計測し、その平均値を求めた。
群間比較は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。結果を表２～４、点眼前後の差を図１に示す。

【0054】

〈試験２：マイバム分泌促進：涙液油層厚さ〉
サンプルを各１週間ずつ点眼し、点眼前後の涙液油層厚さ変化について比較した。点眼は２名（４眼）で実施し、１回１滴（５０μＬ）、１日６回実施した。
涙液油層の厚さの評価には、Ｌｉｐｉｖｉｅｗ（Ｔｅａｒｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いた。最後に点眼して５分以上経過後に以下の手順で測定した。
Ｌｉｐｉｖｉｅｗを用いて、涙液油層厚さを計測し、その平均値を求めた。
群間比較は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定を実施した。結果を表５～７、点眼前後の差を図２に示す。

【0055】

【表1】

【0056】

【表2】

【0057】

【表3】

【0058】

【表4】

【0059】

【表5】

【0060】

【表6】

【0061】

【表7】

【0062】

点眼前後の差を比較すると、涙液層安定性試験、マイバム分泌促進試験のいずれにおいても、（Ａ）フェニレフリン塩酸塩、（Ｂ）ヒアルロン酸ナトリウム、（Ｂ）レチノールパルミチン酸エステル、（Ｂ）パンテノールに比べ、（Ａ）フェニレフリン塩酸塩＋（Ｂ）ヒアルロン酸ナトリウム、（Ａ）フェニレフリン塩酸塩＋（Ｂ）レチノールパルミチン酸エステル、（Ａ）フェニレフリン塩酸塩＋（Ｂ）パンテノールとすることによる相乗効果が確認された。

【0063】

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
フェニレフリン塩酸塩：フェニレフリン塩酸塩（結晶） 岩城製薬（株）
ヒアルロン酸ナトリウム：バイオヒアルロン酸ナトリウム（ＳＺＥ）（株）資生堂
パンテノール：パンテノール ＤＳＭ（株）
レチノールパルミチン酸エステル：レチノールパルミチン酸エステル〔１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ〕 ＤＳＭ（株）

【図1】

【図2】