特許 7192766 眼科用組成物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-12

(45)【発行日】2022-12-20

(54)【発明の名称】眼科用組成物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/185 20060101AFI20221213BHJP

   A61K 36/47 20060101ALI20221213BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20221213BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/23 20060101ALI20221213BHJP

【ＦＩ】

A61K36/185

A61K36/47

A61P27/04

A61K9/107

A61K47/44

A61K47/10

A61K47/26

A61K47/14

A61K31/23

【請求項の数】 3

(21)【出願番号】P 2019513679

(86)(22)【出願日】2018-04-19

(86)【国際出願番号】 JP2018016107

(87)【国際公開番号】W WO2018194119

(87)【国際公開日】2018-10-25

【審査請求日】2021-03-05

(31)【優先権主張番号】P 2017084378

(32)【優先日】2017-04-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002240

【氏名又は名称】弁理士法人英明国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】田中 愛美

(72)【発明者】

【氏名】吉田 雅貴

(72)【発明者】

【氏名】高村 裕美

【審査官】渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１２－１４４５２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００８－２７３９５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／００８７１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５２８８７６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上、及び
（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有し、
（Ｂ）成分が、下記（Ｂ－１）～（Ｂ－３）から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含み、
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油、
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
（Ｂ－３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
これらの配合質量比が、
０．５≦［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）
［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋
［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］≦７．５
を満たし、（Ａ－１）成分と（Ａ－２）成分との合計配合量が、０．００１～０．８Ｗ／Ｖ％であり、透過率が９０％以上である眼科用組成物。

【請求項2】

（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１記載の眼科用組成物。

【請求項3】

瞬目時の摩擦軽減用である請求項１又は２記載の眼科用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物及びその製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢やホルモン変化により、前記脂質の飽和化が進行することが知られている。さらにそれはコンタクトレンズ装用により助長されることが知られている。飽和化が進行することにより、涙液油層が不安定になり、ドライアイや眼精疲労を引き起こす一因となる。この涙液油層の安定化に植物油を含む水性組成物が有効であることが報告されており（特許文献１：国際公開第２０１３／００８７１４号）、植物油を含む水性眼科用組成物が種々提案されてきた。しかしながら、これらの組成物は涙液油層へ油を十分に供給できるものではなかった。また、油の供給量を多くするために植物油の配合量を多くすると、懸濁した製剤となり異物混入の有無の判断が困難となる課題があった。また、懸濁した製剤は点眼後に目の前が白くぼやける等、使用感に課題があった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】国際公開第２０１３／００８７１４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上が、涙液希釈によって組成物から放出されやすく、それらを涙液油層に供給でき、外観が澄明な眼科用組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上を用いて、非イオン界面活性剤の種類と比を限定した組成物とすることにより、組成物としては澄明性を確保し、眼への適用後、涙液希釈により（Ａ）成分が分離・浮遊し、涙液希釈による油放出性（以下、（Ａ）成分の希釈放出性と略す場合がある）を付与できることを見出し、本発明をなすに至ったものである。

【0006】

従って、本発明は眼科用組成物及びその製造方法を提供する。
[１]．（Ａ）（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有し、（Ｂ）成分が（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｂ－３）その他の非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含み、これらの配合質量比が、
０．０５≦［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）
［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋
［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］≦１０．０
を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。
[２]．（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む[１]記載の眼科用組成物。
[３]．瞬目時の摩擦軽減用である[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．高圧乳化による微細化工程を含む、[１]～[３]のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、組成物としては澄明性を確保し、眼への適用後、涙液希釈により油成分が分離・浮遊し、涙液希釈による油放出性を付与できる眼科用組成物を提供することができ、瞬目時の摩擦軽減用として好適に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ－１）ゴマ油及び（Ａ－２）ヒマシ油から選ばれる１種以上
ゴマ油、ヒマシ油は、脂肪酸トリグリセリドを主成分とする植物油である。ゴマ油は不飽和脂肪酸であるオレイン酸、リノール酸を多く含み、ヒマシ油は不飽和脂肪酸であるリシノール酸を多く含む。本発明の眼科用組成物に配合できるゴマ油、ヒマシ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。澄明性や涙液希釈による放出性の観点から、第１７改正日本薬局方の規格に適合するゴマ油、ヒマシ油が好適である。

【0009】

（Ａ）：（Ａ－１）成分と（Ａ－２）成分との合計配合量は、組成物中０．００１～２Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ、以下同じ。）が好ましく、０．００１～１．８Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．８Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。上記範囲内で、澄明性及び（Ａ）成分の希釈放出性がより良好となる。

【0010】

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）非イオン界面活性剤としては、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ－３）その他の非イオン界面活性剤に分類される。（Ｂ）成分としては、比較的高濃度配合しても（Ａ）成分の希釈放出性を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を用いることが好ましい。さらに、組成物の保存安定性や澄明性の点から、非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。

【0011】

（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等（数値は酸化エチレンの平均付加モル数）が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、より低刺激であるという点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。

【0012】

（Ｂ－１）成分を配合する場合の配合量は、下記比を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００５～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００００５～９Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０００１～４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。上記範囲内で、澄明性及び（Ａ）成分の希釈放出性がより良好となる。

【0013】

（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等（数値は酸化エチレンの平均付加モル数）が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、より低刺激であるという点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。

【0014】

（Ｂ－２）成分を配合する場合の配合量は、下記比を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００５～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００００５～９Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０００１～４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。上記範囲内で、澄明性及び（Ａ）成分の希釈放出性がより良好となる。

【0015】

（Ｂ－３）その他の非イオン界面活性剤
（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）に代表されるポロクサマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール（モノステアリン酸ＰＥＧ）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、（Ａ）成分の希釈放出性の点から、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類等の以外の非イオン界面活性剤から選ばれることが好ましく、上記レシチン等は実質的に含まないほうが好ましい。

【0016】

（Ｂ－３）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００５～１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００００５～０．９Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０００１～０．４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。上記範囲内で、澄明性及び（Ａ）成分の希釈放出性がより良好となる。

【0017】

（Ｂ）非イオン界面活性剤
非イオン界面活性剤は以下のような配合質量比で配合する。
０．０５≦［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）
［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋
［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
[（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］≦１０．０
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｂ－３）その他の非イオン界面活性剤

【0018】

なお、本発明において、各成分の配合量は、「Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ）の単位を使用しているが、上記式において質量比も、Ｗ／Ｖ％で表される比も同じ値となる。

【0019】

［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）は、（Ｂ）成分の配合下限であり、０．０５≦［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）を満たさないと、目的とする透過率が得られない。なお、上記比は０．５≦がより好ましく、１．０≦がさらに好ましい。なお、上限値は特に限定されないが、通常１０以下である。

【0020】

配合上限は、
［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋
［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／
（（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］≦１０．０
であり、≦８．０が好ましく、≦７．５がより好ましい。１０．０を超えると、目的とする（Ａ）成分の希釈放出性が得られない。なお、下限値は特に限定されないが、通常０．０１以上である。

【0021】

配合上限を決定する上記式は、（Ｂ）非イオン界面活性剤／（Ａ）成分である。（Ｂ）非イオン界面活性剤の種類により配合上限が異なるため、（Ｂ）成分の種類毎にその量を（Ｂ）成分の種類に固有の係数で除している。固有の係数の意味は、例えば、（Ｂ－１）／０．２と（Ｂ－３）／０．０５に関しては、（Ｂ－１）の配合上限は（Ｂ－３）の４倍（０．２／０．０５）高いことを示す。また、（Ａ）成分の種類によって、（Ｂ）成分の各活性剤配合上限が異なるため［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］は、（Ａ－１）に対する各（Ｂ）成分の配合上限を表し、［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］は、（Ａ－２）に対する各（Ｂ）成分の配合上限を示す。それらを（Ａ）成分の和（Ａ－１）＋（Ａ－２）で除している。さらに、（Ａ－１）と（Ａ－２）の両者を含む場合その配合割合によって影響力が異なり、大小するため、その重み付けとして（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］と（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］をかけている。

【0022】

（Ｃ）テルペノイド
本発明の組成物は、さらに（Ｃ）テルペノイドを含有するとよい。テルペノイドの配合により、（Ａ）成分の希釈放出性をさらに高めることができる。（Ｃ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイド類は、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。特に好ましくは、メントールである。なお、本発明において、テルペノイド類として、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。（Ａ）成分の希釈放出性を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。

【0023】

（Ｃ）成分を配合する場合の配合量は、（Ｃ）成分の種類、他の配合成分（特に界面活性剤）の種類及び含有量等にもよるが、組成物中０．０００１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。これらの配合濃度範囲では、他の配合成分の種類や配合量に関わらず、（Ｃ）テルペノイドが析出するおそれが少ない。また、（Ａ）成分の希釈放出性と澄明性とを高める点から、０．００５Ｗ／Ｖ％以上がさらに好ましく、刺激感を低減する観点から、０．０７５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。

【0024】

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、ゴマ油、ヒマシ油以外の油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。

【0025】

ゴマ油、ヒマシ油以外の油成分として、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、酢酸－ｄ－α－トコフェロール、ミックストコフェロール、流動パラフィン、レチノールパルミチン酸エステルなどのビタミンＡ等が挙げられる。油成分の配合量は組成物中０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。

【0026】

防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、本発明の組成物中の（Ａ）成分が涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。

【0027】

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0028】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0029】

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５～８．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

【0030】

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

【0031】

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0032】

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0033】

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0034】

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

【0035】

[製造方法]
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましい。より好ましくは高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は１００～２４５ＭＰａが好ましく、２００～２４５ＭＰａがより好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、３～１０ＭＰａが好ましく、３～５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１～１０回が好ましく、１～５回がより好ましい。

【0036】

また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

【0037】

[眼科用組成物]
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から、組成物中９０．０～９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０～９９．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。

【0038】

本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

【0039】

本発明の組成物の透過率は、異物混入時の発見を容易にする点から、７０％以上であり、９０～１００％が好ましく、９５～１００％以上がより好ましい。なお、透過率は分光光度計（例えば、ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率である。

【0040】

本発明の組成物中に含有される界面活性剤と（Ａ）成分の会合体の粒子径（中位径）は透過率と相関しており、３００ｎｍ以下が好ましく、２００ｎｍ以下がより好ましく、５０ｎｍ以下がさらに好ましい。なお、粒子径は粒子径測定装置（例えば、ＥＬＳＺ－２００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定する。

【0041】

本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、（Ａ）成分の希釈放出性がよいため、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等に特に限定されない。

【0042】

点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき３０～６０μＬを１日につき５～６回点眼することが好ましく、より好ましくは１回につき３０～５０μＬを１日につき５～６回点眼することが好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３～６ｍＬを１日につき３～６回洗眼することが好ましい。

【0043】

本発明の組成物は、（Ａ）成分の希釈放出性が良く、多くの油を涙液油層へ補給し、瞬目時の摩擦を軽減することができる。瞬目時の摩擦軽減用として好適であり、眼瞼縁結膜と角膜表面との間の摩擦によって生じる諸症状（異物感、乾燥感）の改善に有効である。また、瞬目時の摩擦によってドライアイ症状を呈することから、ドライアイ症状（眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血など）の改善に有効である。上記の点から、ドライアイ患者用として有用である。なお、コンタクトレンズ装用により、眼瞼との摩擦が大きくなることから、コンタクトレンズ装用者用、特にソフトコンタクトレンズ装用者用とすることが好ましい。

【0044】

有効量、投与方法、製剤化等は上記に記載した通りであり、例えば、（Ａ）成分量として、成人１人当たり０．０００１～１ｍｇを、１日１～６回に分けて、眼に投与する。

【実施例】

【0045】

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％、比は「質量比」を示す。

【0046】

［実施例、比較例］
下記表の各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃１５分間加温混合した。同時に、（Ａ）成分と（Ｂ）非イオン界面活性剤のプレミックスを作製し、９０℃１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを水溶液に所定量加え、さらに９０℃１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、全量が１００ｍＬになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧２００ＭＰａ背圧３ＭＰａにて５回処理を行ない、点眼剤を調製した（表中、残部は水。）。得られた点眼剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

【0047】

［透過率］
製造直後の組成物を、紫外可視近赤外分光光度計ＵＶ－１８００（株式会社島津製作所）を用いて、波長６００ｎｍの透過率を測定した。７０％以上を合格とする。

【0048】

［希釈による（Ａ）成分の放出性］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０～６０μＬを点眼した場合、約１．１２～１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物（試料）の涙液希釈により（Ａ）成分が気液界面に浮遊してくること（放出性）を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率１．２倍で組成物を希釈した時の水面上への油成分遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコ（開口部の内径は約１５０ｍｍ²）を使用した（具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ）。水面上の（Ａ）成分の観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、以下の基準で評価した。●以上を合格とする。
[評価基準]
◎：油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部の全面を占めている。
○：油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部の全面を覆ってはいないが、５割以上である。
●：油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部を占める割合が５割未満である。
×：油の干渉光は観察されない。

【0049】

実施例１３、比較例２、５～７について下記評価を行った。
［動摩擦係数］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０～６０μＬを点眼した場合、約１．１２～１．２３倍希釈されることになる。本試験ではポリスチレンシャーレにモデル涙液として生理食塩水１．５ｍＬを加え、希釈倍率約１．２倍となるように各点眼剤８．５ｍＬを加えた。さらに、両面テープでバイオスキン（（株）トリニティーラボ）をハンディー摩擦計（ＴＬ－７０１、（株）トリニティーラボ）の端子に接着させ、この端子を先のポリスチレンシャーレの底面に押し当てて荷重が０．６Ｎになるように調整する。その状態でポリスチレンシャーレを８０ｍｍ／ｓで回転させている間の動摩擦係数を測定した。動摩擦係数が低ければ低いほど、シャーレ表面が滑りやすくなったことを示す。シャーレ表面での摩擦軽減は、本発明が、眼瞼結膜と角膜表面との間に生じる摩擦を軽減させることにより、まばたきを滑らかにする効果を有することを示唆するものである。

【0050】

［瞬目時の摩擦軽減の評価］
被験者は瞬目時の摩擦の程度が、以下評価基準にて７点以上の人とした。点眼液を３０μＬずつ両眼に点眼し、点眼後における瞬目時の摩擦の程度について数値的評価スケールを用いて評価した。すなわち、「瞬目時の摩擦」について、０（まったく摩擦を感じない）から１０（非常に摩擦を感じる）までの１１種類の数値の中から１つを選択することによって、その人物がどのくらい瞬目時の摩擦を感じているのかをスコア化した。結果を３名の平均値で示す。

【0051】

【表1】

【0052】

【表2】

【0053】

【表3】

【0054】

【表4】

【0055】

【表5】

【0056】

【表6】

【0057】

【表7】

【0058】

【表8】

【0059】

【表9】

【0060】

【表10】

【0061】

０．０５＞［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）となる組成物（比較例１，３）では透過率が７０％未満となるが、０．０５≦［（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３）］／（Ａ）となる組成物とすることで透過率が７０％以上になる。また、［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／[（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＞１０．０となる組成物（比較例２，４）では（Ａ）成分（油成分）の希釈放出性が得られないが、［（Ｂ－１）／０．５＋（Ｂ－２）／０．５＋（Ｂ－３）／０．０５］／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－１）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］＋［（Ｂ－１）／０．２＋（Ｂ－２）／０．２５＋（Ｂ－３）／０．０５］／[（Ａ－１）＋（Ａ－２）］×（Ａ－２）／［（Ａ－１）＋（Ａ－２）］≦１０．０となる組成物とすることで（Ａ）成分（油成分）の希釈放出性が得られることが分かる。

【0062】

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
ゴマ油：（株）カネダ製
ヒマシ油：マルトクＡ、伊藤製油（株）製
ＰＯＥヒマシ油３５：ユニオックスＣ３５、日油（株）製
ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０：ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業（株）製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊１：酸化エチレンの平均付加モル数１０（ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊２：酸化エチレンの平均付加モル数４０（ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業(株)製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊３：酸化エチレンの平均付加モル数１００（ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション（株）製）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル：ポリソルベート８０、花王（株）製
ＰＯＥＰＯＰグリコール：ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製
ホウ酸：関東化学（株）製
トロメタモール：関東化学（株）製
エデト酸ナトリウム水和物：クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製
塩化ナトリウム：富田製薬（株）製
水酸化ナトリウム：和光純薬工業（株）製
メントール：ｌ－メントール、鈴木薄荷（株）製
ｄｌ－カンフル：日本精化（株）製
ボルネオール：ｄ－ボルネオール、柳沢正巳商店（株）製
ゲラニオール：高砂香料工業（株）製
シネオール：高砂香料工業（株）製
リナロール：高砂香料工業（株）製
ベルガモット油：山本香料（株）製
ユーカリ油：小川香料（株）製