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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-12
(45)【発行日】2022-12-20
(54)【発明の名称】イオンを分析するための装置
(51)【国際特許分類】
H01J 49/06 20060101AFI20221213BHJP
H01J 49/40 20060101ALI20221213BHJP
H01J 49/00 20060101ALI20221213BHJP
H01J 49/02 20060101ALI20221213BHJP
H01J 49/42 20060101ALI20221213BHJP
【ＦＩ】
H01J49/06 500
H01J49/40
H01J49/00 310
H01J49/00 500
H01J49/00 540
H01J49/02 500
H01J49/42 250
H01J49/06 700
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2021525577
(86)(22)【出願日】2019-11-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-19
(86)【国際出願番号】 EP2019081834
(87)【国際公開番号】W WO2020109091
(87)【国際公開日】2020-06-04
【審査請求日】2021-06-23
(31)【優先権主張番号】1819372.2
(32)【優先日】2018-11-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】000001993
【氏名又は名称】株式会社島津製作所
(74)【代理人】
【識別番号】110001069
【氏名又は名称】弁理士法人京都国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アリーナ ジャイルズ
(72)【発明者】
【氏名】ロジャー ジャイルズ
【審査官】中尾 太郎
(56)【参考文献】
【文献】特表２００７－５２７５９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５２３５５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５１２６３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００７／０６０７５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１１４４４２（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｈ０１Ｊ ４９／０６
Ｈ０１Ｊ ４９／４０
Ｈ０１Ｊ ４９／００
Ｈ０１Ｊ ４９／０２
Ｈ０１Ｊ ４９／４２
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
イオンを分析するための装置であって、各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから最初に形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御手段が、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計と
を含み、
前記装置が、前記イオン輸送装置内の各イオン群をそれぞれ輸送する前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸のいずれかの側または両側に空の１つ以上のポテンシャル井戸を残すように構成されていることを特徴とする、装置。
【請求項2】
前記装置が、各イオン群を使用して生成された前記質量スペクトルに基づいて２次元質量スペクトルデータを導出する導出手段を含み、２次元質量スペクトルデータは、複数のプリカーサイオン群のそれぞれのフラグメンテーションから生じるプロダクトイオンのそれぞれの質量スペクトルを含むデータを含み、各プリカーサイオン群は、異なるｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項3】
前記装置が、異なるそれぞれの期間に前記イオン輸送装置によって受け取られる各イオン群を受け取るように構成された群収集手段を含み、複数の群収集電極が、前記群収集手段の群収集領域の周りに配置され、前記制御手段が、前記群収集手段によって受け取られた各イオン群について、前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群収集領域内に収集されるように、前記群収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に導入するようにポテンシャルを前記群収集領域内に生成するように、前記群収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている、請求項１または２に記載の装置。
【請求項4】
前記群収集手段が、前記イオン輸送装置の一部であり、前記群収集電極が、前記イオン輸送装置の電極であり、前記群収集領域が、前記イオン輸送装置内の領域である、請求項３に記載の装置。
【請求項5】
前記フラグメンテーション手段が、イオンが前記イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成された前記イオン輸送装置の一部を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項6】
前記イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成された前記イオン輸送装置の前記一部が、ＵＶＰＤ、ＨＡＤ（水素付着解離）、ＮＡＤ（窒素付着解離）、ＯＡＤ（酸素付着解離）、ＥＣＤまたはＥＴＤのうちの１つ以上によってイオンをフラグメンテーションするように構成されている、請求項５に記載の装置。
【請求項7】
前記装置が、前記フラグメンテーション領域内に各イオン群を１０ｍｓ以上保持し続けるように構成されている、請求項５または６に記載の装置。
【請求項8】
前記フラグメンテーション領域が２０ｍｍ以上である、請求項５から７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項9】
前記フラグメンテーション手段が、前記第１の質量分析計を含み、前記第１の質量分析計が、そのプリカーサイオンが、ＣＩＤを引き起こすように十分に高い運動エネルギーで前記イオンを放出することによってイオントラップからプリカーサイオンが放出されている間にそれらのプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオントラップである、請求項１～８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項10】
前記第１の質量分析計がイオントラップである、請求項１～９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項11】
各ｍ／ｚ値窓が、２Ｔｈ未満の幅である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項12】
前記イオン輸送装置が、複数の引き出し電極を含み、前記制御手段は、そのイオン群を運ぶ前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸が前記輸送チャネルの１つ以上の引き出し領域に到達したときに、前記輸送チャネルから各イオン群を引き出すように構成された引き出しポテンシャルを生成するように前記引き出し電極を制御するように構成されている請求項１～１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項13】
前記第２の質量分析計が、好ましくは飛行時間型「ＴｏＦ」質量分析計であり、前記引き出しポテンシャルが、各イオン群を前記ＴｏＦ質量分析計に引き出すように構成されている、請求項１２に記載の装置。
【請求項14】
前記装置が、前記第１の質量分析計の上流に予備分析計を含み、前記予備分析計が、所定の順序で前記第１の質量分析計からプリカーサイオン群を放出するように構成されている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項15】
イオンを分析するための装置であって、
各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから最初に形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御手段が、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計と
を含み、
前記フラグメンテーション手段が、前記第１の質量分析計と前記イオン輸送装置との間に位置する領域にイオン光学素子を含み、前記イオン光学素子が、イオンを加速してＣＩＤによるイオンのフラグメンテーションを引き起こすように構成されている、装置。
【請求項16】
イオンを分析するための装置であって、
各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから最初に形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御手段が、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計と
を含み、
前記イオン輸送装置が、異なるそれぞれの期間に前記輸送ポテンシャルによって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送された各イオン群を受け取るように構成された群再収集領域を含み、複数の群再収集電極が前記群再収集領域の周りに配置され、前記制御手段が、前記群再収集領域によって受け取られた各イオン群について、
前記群再収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群再収集領域に再収集されるように、前記群再収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを導入して前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に戻すように、前記群再収集領域内にポテンシャルを生成するように、前記群再収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている、装置。
【請求項17】
イオンを分析するための装置であって、
各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから最初に形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御手段が、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計と
を含み、
前記装置が、複数のイオン輸送装置を含み、各イオン輸送装置が、前記輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有し、各イオン輸送装置の前記輸送チャネルが、前記第１の質量分析計から放出されたイオン群のそれぞれのサブセットを受け取るように構成されている、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、イオンを分析するための装置に関する。
【背景技術】
【0002】
エレクトロスプレーイオン源などの多くの荷電粒子源は、個別に分離した荷電粒子のバンチ（ｂｕｎｃｈ、群）ではなく、（時間的に連続した）荷電粒子の連続的な流れを生成する。しかしながら、荷電粒子を分析するように構成された多くの分析装置にとって、荷電粒子は、連続的な流れとしてよりもむしろ、バンチごとに分析されることが好ましい。そのような分析装置の例は、飛行時間型（「ＴｏＦ」）分析計である。
【0003】
したがって、荷電粒子を輸送チャネルに沿って、１つ以上のバンチにより輸送するように構成された輸送装置が開発されている。
【0004】
そのような輸送装置の例は、国際公開第２０１２／１５０３５１号（米国特許第９５３６７２１号、米国特許第９８１２３０８号としても公開）に記載されている。以下「Ａ機器」とも呼ぶこの輸送装置は、不均一な高周波電界を使用し、その疑似ポテンシャルは、それぞれが荷電粒子のそれぞれのバンチを輸送するのに適した複数のポテンシャル井戸を有する。
【0005】
デジタル手段ではなくアナログ手段によるものではあるが、Ａ機器と同様の品質を有するポテンシャルを生成する輸送装置は、米国特許出願公開第２００９／２７８０４３号にも開示されている。
【0006】
そのような輸送装置の別の例は、英国特許第２３９１６９７号に記載されている。以下「Ｔ波」機器、イオンガイドまたは衝突セルとも呼ぶこの輸送装置は、それぞれが荷電粒子のそれぞれのバンチを輸送するのに適した複数のポテンシャル井戸を含むＤＣ電界を生成する。「Ｔ波」機器では、半径方向の閉じ込め場を生成するように、積層リングシステム内の交互のリング電極に逆位相でＲＦ波形が印加される。進行するＤＣポテンシャルが電極に順次印加されて、半径方向に捕捉されたイオンを機器に沿って付勢するＤＣ障壁を生成する。捕捉されたイオンをバンチごとに分離するために、複数のＤＣ障壁が形成されてもよい。
【0007】
このように、Ａ機器およびＴ波機器の双方において、輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために複数の電極が制御され、この輸送ポテンシャルは、輸送チャネルに沿って荷電粒子を１以上のグループ／バンチにより輸送するように構成された複数のポテンシャル井戸を有する。
【0008】
国際公開第２０１８／１１４４４２号は、国際公開第２０１２／１５０３５１号に記載されているＡ機器の原理を実施する輸送装置を記載しており、例えば、輸送ポテンシャルが連続的に生成されるチャネルに荷電粒子のバンチが直接注入される方法と比較して、荷電粒子のこぼれおよび／または散乱を減らすのに役立つ方法で荷電粒子のバンチを選択されたポテンシャル井戸に提供するように、「バンチ形成ポテンシャル」が「バンチ形成領域」内に生成された。
【0009】
質量分析では、様々なＭＳ／ＭＳ技術がよく知られている。これらの技術は、典型的には、プリカーサイオンの選択、それらのプリカーサイオンのフラグメンテーションによるプロダクトイオンの生成、およびその後のプロダクトイオンに基づくスペクトルの生成を含む。
【0010】
従来のＭＳ／ＭＳ分析では、プリカーサイオンが選択されるたびに、プリカーサイオンが選択されると同時に選択されていないプリカーサイオンが廃棄される傾向がある。
【0011】
しかしながら、プリカーサイオンの損失を回避しようとするいくつかのＭＳ／ＭＳ技術が提案されている。
【0012】
米国特許第６７７０８７１号は、プリカーサイオンの損失を回避しようとするＭＳ／ＭＳ質量分析計を記載している。米国特許第６７７０８７１号のＭＳ／ＭＳ質量分析計は、第１の質量分析計、好ましくはイオントラップ、娘イオン生成のための衝突セル（衝突誘起解離（ＣＩＤ）またはＣＩＤと同等のフラグメンテーションを提供する赤外多光子解離（ＩＲＭＰＤ）によるフラグメンテーションを意味する）、および第１の質量分析計の走査速度よりもはるかに速く分析を実行する第２の質量分析計（好ましくはＴＯＦ）を有する。第６コラム３９～５２行目は、第２の（好ましくはＴｏＦ）イオン検出器は、ＭＳ／ＭＳ質量スペクトルデータの良好な分解能を提供するために第１のものよりもはるかに速い旨を述べている。図１および図２は、米国特許第６７７０８７１号によって提案された装置の概略図を提供し、図４は、例示目的のために計算された例示的な２次元ＭＳ／ＭＳスペクトル（またはプリカーサイオン×プロダクトイオンスペクトル）を示している。
【0013】
本発明者らは、米国特許第６７７０８７１号によって提案された装置の以下の制限に留意した：
・ イオンは、衝突セル内の滞留が短く、ＴｏＦによる質量分析に直接進む。したがって、米国特許第６７７０８７１号は、十分に高速であるため、フラグメンテーション方法としてＣＩＤに制限されていることが分かる。ＣＩＤは、翻訳後修飾（「ＰＴＭ」）情報を保存しないため、プロテオミクス研究における価値が限られている。
・ 第２の分析計は、第１の分析計に対して高速でなければならないが、これは、イオントラップから放出されたプリカーサイオンが一体に保たれず、それらが衝突セルを通って移動するにつれて時間および空間においていくらか広がり、それから生成されたプロダクトイオンは、ＴｏＦ分析計のプッシャ領域に進むにつれて時間的にさらに広がり、さらにまた、この時間的な広がりは質量に依存するためである。したがって、ＴｏＦ分析計は、ＴｏＦの「プッシャ領域」に入るときに時間分散イオンバンチを「サンプリング」するのに速くなければならず、これは、通常＜２０％の低デューティサイクルではあるが、十分な質量範囲のＣＩＤ由来のプロダクトイオンを分析することができる。
・ プリカーサイオンおよびプロダクトイオンの「拡散」のさらなる結果は、隣接する放出されたプリカーサイオンからのイオンが混合され、プリカーサイオン軸上の分解能を制限することである。このため、この先行技術システムのユーザは、クロマトグラフィ分解能、プロダクトイオン軸における質量分解能、娘イオンの質量範囲、前駆分析物の透過率または複雑さの間で妥協せざるを得ない。第７コラム１３～２７行目は、ＴｏＦプッシャ周波数に限界があるという事実に起因するＭＳ／ＭＳ質量スペクトルの分解能の主な限界を実証している。
・ 娘イオンが十分に冷却されるのに十分な時間がないという事実より、分解能および透過率のさらなる低下がもたらされる。
・ 最後の重要な制限は、米国特許第６７７０８７１号に開示されている３Ｄイオントラップでは電荷容量が限られているということであり、電荷が約４０００を超えるとイオン間の空間電荷力が分解能の損失をもたらし、放出時間の変化をもたらす。したがって、統計的に有意なＭＳ／ＭＳスペクトルを提供するためには、相当な数のＭＳ／ＭＳスペクトルを平均する必要があり、この先行技術のシステムはＬＣと一緒に用いることができない。
・ イオンは、衝突セル内の滞留が短く、ＴｏＦによる質量分析に直接進む。したがって、米国特許第６７７０８７１号は、十分に高速であるため、フラグメンテーション方法としてＣＩＤに制限されていることが分かる。ＣＩＤは、翻訳後修飾（「ＰＴＭ」）情報を保存しないため、プロテオミクス研究における価値が限られている。
・ 第２の分析計は、第１の分析計に対して高速でなければならないが、これは、イオントラップから放出されたプリカーサイオンが一体に保たれず、それらが衝突セルを通って移動するにつれて時間および空間においていくらか広がり、それから生成されたプロダクトイオンは、ＴｏＦ分析計のプッシャ領域に進むにつれて時間的にさらに広がり、さらにまた、この時間的な広がりは質量に依存するためである。したがって、ＴｏＦ分析計は、ＴｏＦの「プッシャ領域」に入るときに時間分散イオンバンチを「サンプリング」するのに速くなければならず、これは、通常＜２０％の低デューティサイクルではあるが、十分な質量範囲のＣＩＤ由来のプロダクトイオンを分析することができる。
・ プリカーサイオンおよびプロダクトイオンの「拡散」のさらなる結果は、隣接する放出されたプリカーサイオンからのイオンが混合され、プリカーサイオン軸上の分解能を制限することである。このため、この先行技術システムのユーザは、クロマトグラフィ分解能、プロダクトイオン軸における質量分解能、娘イオンの質量範囲、前駆分析物の透過率または複雑さの間で妥協せざるを得ない。第７コラム１３～２７行目は、ＴｏＦプッシャ周波数に限界があるという事実に起因するＭＳ／ＭＳ質量スペクトルの分解能の主な限界を実証している。
・ 娘イオンが十分に冷却されるのに十分な時間がないという事実より、分解能および透過率のさらなる低下がもたらされる。
・ 最後の重要な制限は、米国特許第６７７０８７１号に開示されている３Ｄイオントラップでは電荷容量が限られているということであり、電荷が約４０００を超えるとイオン間の空間電荷力が分解能の損失をもたらし、放出時間の変化をもたらす。したがって、統計的に有意なＭＳ／ＭＳスペクトルを提供するためには、相当な数のＭＳ／ＭＳスペクトルを平均する必要があり、この先行技術のシステムはＬＣと一緒に用いることができない。
【0014】
本発明者らは、（２００２年に出願された）米国特許第６７７０８７１号の開示を実施する市販の装置を知らないが、プロトタイプは作製されたようである［７］。本発明者らは、これは上記の制限限界によって説明され得ると考えている。
【0015】
米国特許第７５０７９５３号（例えば、図１を参照）は、１乃至複数の線形イオントラップ（ＬＩＴ－ＭＳ）からのイオンの３Ｄトラップを置き換えることによってＭＳ／ＭＳ機器の性能を改善する方法を記載し、ＬＩＴによって生成された細長い「リボン」によって放出されたイオンを受け入れるための様々な衝突セル形状を開示している。これらの方法は、米国特許第６７７０８７１号の空間電荷の問題を解消する方法を教示している。ＭＳ／ＭＳシステムの基本的な構成は、米国特許第６７７０８７１号と実質的に同等であり、したがって、米国特許第６７７０８７１号に列挙された全ての制限を共有する。それは、前駆体を走査するためのトラップ、フラグメンテーションセルおよび高速走査質量分析計（ＴＯＦ）である。米国特許第７５０７９５３号は、ＬＩＴおよびＴＯＦの走査速度およびイオンがＬＩＴから最終質量分析計（ＴＯＦ）までの移動に費やす時間に起因するＭＳ／ＭＳ実験の主な制限を論じている。第１６コラム１２～３２行目を参照のこと。
【0016】
本発明は、上記検討に鑑みてなされたものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の第１の態様は、
イオンを分析するための装置であって、
各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御ユニットが、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計とを含む、装置を提供する。
イオンを分析するための装置であって、
各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓にｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計からイオン群を放出するように構成された第１の質量分析計であって、前記第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、前記イオン群が放出される前に前記第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている、第１の質量分析計と、
輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有するイオン輸送装置であって、前記第１の質量分析計から放出された少なくともいくつかのイオン群を受け取るように構成されている、イオン輸送装置と、
前記輸送チャネル内に輸送ポテンシャルを生成するために前記イオン輸送装置の前記電極に印加される電圧を制御するように構成された制御手段であって、前記輸送ポテンシャルが、前記輸送チャネルに沿って移動するように構成された複数のポテンシャル井戸を有し、前記制御ユニットが、前記イオン輸送装置によって受け取られた各イオン群が前記輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように前記輸送ポテンシャルを生成するように構成されている、制御手段と、
プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段と、
前記イオン群が前記フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされ、前記輸送チャネルに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成された第２の質量分析計とを含む、装置を提供する。
【0018】
このようにして、複数のプリカーサイオン群のフラグメンテーションから生じるプロダクトイオンについて質量スペクトルを生成することができ、各プリカーサイオン群は、例えば２次元質量スペクトルデータまたはより複雑な形態の質量スペクトルデータ（以下を参照）の生成に使用するための異なるｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有し、先行技術と比較して、より高いスループットで、よりイオンのロスが少なく、異なるｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから形成されたイオンの群の分離が改善される。
【0019】
これらの利点を実現するために、（プリカーサイオンおよび／またはプロダクトイオンを含む）各イオン群の実質的に全てのイオンが、好ましくは異なるイオン群の混合を実質的に回避するように、輸送ポテンシャルによって輸送されている間、輸送ポテンシャルの同じ１つ以上の選択されたポテンシャル井戸（好ましくはただ１つの選択されたポテンシャル井戸）に留まることが好ましい。例えばイオンが隣接するポテンシャル井戸に漏れることを防止することによって、この効果を達成するのに役立ついくつかの特徴を以下により詳細に説明する。
【0020】
上述したように、第１の質量分析計は、各イオン群を放出するときに、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている。これは、所与のイオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他のイオンがある場合、それらのイオンの少なくともいくつかが第１の質量分析計によって保持され続けるべきであることを意味する。ここで「何らかの」の語に留意されたい。場合によっては、所与のイオン群が放出されているときに第１の質量分析計に他の何らかのイオンが存在しない可能性がある（その場合、第１の質量分析計によって保持されるイオンは残っていない）。これは、例えば、１つを除く全てのイオン群が第１の質量分析計から放出され、第１の質量分析計に保持される全てのイオンが、放出される最終イオン群のｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有する場合とすることができる。
【0021】
好ましくは、第１の質量分析計は、各イオン群を放出するとき、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの５０％以上、好ましくは実質的に全てを保持し続けるように構成されている。
【0022】
各イオン群を放出するときに、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように第１の質量分析計を構成することによって、装置は、ほとんどの従来のＭＳ／ＭＳ装置によって起こるように、イオンの群が放出されるたびに第１の質量分析計から他の全ての（選択されていない）プリカーサイオンを失うことを回避することができる。したがって、前記装置は、「保持され続けるプリカーサイオン」技術を実施するものとして記載され得る。
【0023】
第１の質量分析計が、各イオン群を放出するときに、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの実質的に全てを保持し続けるように構成されている場合、第１の質量分析計に当初保持されるほぼ全てのイオンが装置による分析に使用され得るため、装置は、「ほぼ無損失」の技術を実施するものとして記載され得る。第１の質量分析計は、イオン群が形成されるプリカーサイオンを保持するように構成されてもよい。プリカーサイオンは、例えば、試料に由来するものであり得る。
【0024】
イオン群を質量分析計から放出するときに他のイオンを保持し続けるための技術が以下に記載される。
【0025】
当然ながら、各イオン群を輸送する１つ以上の選択されたポテンシャル井戸は、他のイオン群を輸送するポテンシャル井戸とは異なるべきであり、すなわち、各イオン群は、各群からのイオンの混合を回避するために、異なるポテンシャル井戸によって輸送されるべきである。
【0026】
以下のことを明確にしておく。各イオン群は、２つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって運ばれてもよいが、イオン群ごとに１つのポテンシャル井戸が好ましい。２つ以上の選択されたポテンシャル井戸において各群を運ぶことは、スループットを低下させる可能性があるが、依然として本発明のシステムであり得る。
【0027】
ポテンシャル井戸は、好ましくは、例えば国際公開第２０１２／１５０３５１号に記載されている技術にしたがって生成された疑似ポテンシャル井戸である。
【0028】
前記装置は、各イオン群を使用して生成された前記質量スペクトルに基づいて２次元質量スペクトルデータを導出する導出手段を含むことができる。２次元質量スペクトルデータは、複数のプリカーサイオン群のそれぞれのフラグメンテーションから生じるプロダクトイオンのそれぞれの質量スペクトルを含むデータであり、各プリカーサイオン群は、異なるｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有すると理解され得る。
【0029】
前記装置は、２次元質量スペクトルデータを、例えば、プリカーサイオンのｍ／ｚ値に対応する第１の軸（ＭＳ１軸）およびプロダクトイオンのｍ／ｚ値に対応する第２の軸（ＭＳ２軸）を有する２Ｄプロット上に表示する表示手段を含むことができる。そのようなプロットは、ＭＳ１×ＭＳ２スペクトルと呼ばれることがある。
【0030】
好ましくは、前記制御手段は、各イオン群についてそのイオン群が前記輸送ポテンシャルによって前記輸送チャネルに沿って輸送される前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸、および（例えば、そのイオン群に対応するｍ／ｚ値窓の中央を表すｍ／ｚ値を示すデータの形態で）そのイオン群が形成されたプリカーサイオンのｍ／ｚ値を示す対応データを、各イオン群について記憶するように構成されている。そのような対応データは、一般に、第２の質量分析計によって生成された質量スペクトルから２次元質量スペクトルデータまたは他のより複雑な形態の質量スペクトルデータを導出するために必要とされる。ここで参照される「より複雑な」形態の質量スペクトルデータは、例えば、第２の質量分析計によって生成された質量スペクトルを含む質量スペクトルデータであってもよく、前記装置は、（以下により詳細に記載されるように）第１の質量分析計に加えて予備分析計を含む。
【0031】
前記装置は、異なるそれぞれの期間に前記イオン輸送装置によって受け取られる各イオン群を受け取るように構成された群収集手段を有することができ、複数の群収集電極は、前記群収集手段の群収集領域の周りに配置され、前記制御手段は、前記群収集手段によって受け取られた各イオン群について、
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群収集領域内に収集されるように、前記群収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に導入するようにポテンシャルを前記群収集領域内に生成するように、前記群収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群収集領域内に収集されるように、前記群収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に導入するようにポテンシャルを前記群収集領域内に生成するように、前記群収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
【0032】
このようにして、各イオン群は、輸送チャネル内の輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に別々に導入され得る。
【0033】
この目的のために使用することができるイオン輸送装置の一部を形成する例示的な群収集手段は、例えば国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されており、群収集手段は、イオン輸送装置の「バンチ形成領域」と呼ばれる。
【0034】
群収集手段は、国際公開第２０１８／１１４４４２号の「バンチ形成領域」に関連して記載されている任意選択の特徴のいずれかを含むことができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0035】
したがって、例えば、収集ポテンシャルは、イオンを群収集領域に収集するためのポテンシャル井戸を含むことができる。ポテンシャル井戸は、好ましくは、輸送チャネルに沿って延在する長手方向軸に対して荷電粒子を軸方向に閉じ込めるように構成されている。
【0036】
したがって、例えば、収集ポテンシャルに含まれるポテンシャル井戸は、静的なものとすることができる。
【0037】
したがって、例えば、収集ポテンシャルは、例えば、ポテンシャル井戸に加えて、半径方向の閉じ込めポテンシャルを含むことができ、半径方向の閉じ込めポテンシャルは、イオンを群収集領域内の半径方向（例えば、輸送チャネルに沿って延在する長手方向軸に対して半径方向）に閉じ込めるように構成されている。半径方向の閉じ込めポテンシャルは、ＡＣポテンシャル、例えばＲＦポテンシャル、例えば多重極の電極にＲＦポテンシャルを印加することによって生成されるＲＦ多重極場（ＲＦ＝高周波）とすることができる。
【0038】
したがって、例えば、ポテンシャル井戸は、上流ポテンシャル障壁および下流ポテンシャル障壁を有することができ、上流ポテンシャル障壁は、下流ポテンシャル障壁よりもイオン輸送装置の入口に近い。
【0039】
前記群収集手段は、好都合には前記イオン輸送装置の一部とすることができ、前記群収集電極は、前記イオン輸送装置の電極であり、前記群収集領域は、前記イオン輸送装置内の領域である。
【0040】
あるいは、群収集手段は、イオン輸送装置とは別個であってもよく、例えばイオン輸送装置の上流、好ましくはすぐ上流に配置されてもよい。
【0041】
本開示の文脈において、別の構成要素に関して「下流」と記載されている１つの構成要素は、イオンが他の（上流の）構成要素と相互作用した（例えば、通過した）後にそれらのイオンと相互作用するように構成されているその（下流の）構成要素を指すことを意図している。同様に、別の構成要素に関して「上流」と記載されている１つの構成要素は、イオンが他の（下流の）構成要素と何らかの相互作用を有する前にそれらのイオンと相互作用するように構成されているその（上流の）構成要素を指すことを意図している。
【0042】
制御手段は、好ましくは、イオン群の放出、群収集領域（群収集手段が存在する場合）におけるイオンの収集、および輸送ポテンシャルの生成が、イオン輸送装置によって受け取られる各イオン群が輸送ポテンシャル内の１つ以上の選択されたポテンシャル井戸によって輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送されるように調整されるように、第１の質量分析計、群収集手段（存在する場合）、およびイオン輸送装置の動作を調整するように構成されている。当業者は、本開示に基づいて、そのような動作を調整するように制御手段を容易に構成することができる。
【0043】
いくつかの例では、前記フラグメンテーション手段は、前記第１の質量分析計を含むことができる。例えば、前記第１の質量分析計は、プリカーサイオンがイオントラップから放出されている間にそれらプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオントラップとすることができる。したがって、以下のことを明確にしておく。イオン群は、イオン輸送装置によって受け取られる時点までに、部分的または全体的にプロダクトイオンから構成され得る。
【0044】
前記フラグメンテーション手段が前記第１の質量分析計を含む場合、前記第１の質量分析計は、ＣＩＤを引き起こすように十分に高い運動エネルギーで前記イオンを放出することによってイオントラップからプリカーサイオンが放出されている間にそれらのプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオントラップとすることができる。当業者が理解するように、これは、例えば、プリカーサイオンが最小のフラグメンテーションを有するまたはフラグメンテーションを有しないイオントラップから放出される場合（例えば、装置の別の部分で、ＣＩＤ、またはＥＣＤ、ＥＴＤなどの別のフラグメンテーション技術、または以下に記載される他の技術を使用してイオンをフラグメンテーションすることが望ましい場合）と比較して、上昇した緩衝ガス圧、放出が起こるマシューパラメータｑの上昇した値、および／またはイオントラップからイオンを放出するための励起場の上昇した強度を有するイオントラップによって達成され得る。
【0045】
上述したようにプリカーサイオンがイオントラップから放出されている間にそれらのプリカーサイオンをＣＩＤによってフラグメンテーションすることは、エネルギーが典型的にはフラグメンテーションされた（プロダクト）イオンを保持し続ける必要性によって制限される従来のイオントラップ質量分析計（共鳴ＣＩＤとして知られる）内で行われる従来のＣＩＤと比較して利点を提供する。それは、励起電圧であり、プリカーサイオンに蓄積されるエネルギーの量は、従来のＣＩＤでは、イオンをイオントラップに保持し続けるために使用される疑似ポテンシャルの深さによって制限される（共鳴ＣＩＤは、典型的には、放出したいイオンの経時周波数に一致する周波数で追加のまたは補足のＡＣ電圧を印加することを含む）。
【0046】
（上述したように）それらのプリカーサイオンがイオントラップから放出されている間にそれらのプリカーサイオンをＣＩＤによってフラグメンテーションする場合、例えば放出スリットまたは他の開口を介して、イオントラップからのプリカーサイオン（および生成されたプロダクトイオン）の放出中に、励起が起こるため、エネルギーは同じように制限されない。同様に、「低質量カット」制限が適用されないため、高い値のｑが放出のために選択され得る。ここで、共鳴ＣＩＤが従来のイオントラップで行われる場合、例えばＭＳｎ実験（連続的な質量選択および共鳴ＣＩＤステップを含む）では、（プリカーサイオンのｍ／ｚよりも低い）プロダクトイオンのｍ／ｚがＭＬＭＣ／Ｍｐｒｅｃｕｒｓｏｒ＝ｑｅｊｅｃｔ／ｑｂｏｕｎｄａｙによって与えられるため、比較的低い値のｑが選択されなければならないことに留意されたい。ここで、ＭＬＭＣは、イオントラップに保持され続け得る最も低いｍ／ｚイオンのｍ／ｚであり、それは、より低いｍ／ｚのイオンは安定していない状態であり、ｑｅｊｅｃｔは、放出が行われるマシューパラメータｑであり、ｑｂｏｕｎｄａｒｙは、より高い値を有するイオンが安定ではなく、したがってイオントラップによって捕捉されない、安定領域の境界におけるマシューパラメータｑである。
【0047】
より高いｑｅｊｅｃｔの値は、より高いエネルギーを有するイオンの放出をもたらすが、これは、イオンがイオントラップを脱出するためにより高い疑似ポテンシャルに打ち勝たなければならないためである（疑似ポテンシャル井戸の深さは、ｑＶＲＦに比例し、ＶＲＦは、ＲＦトラップ電圧である）。この場合、選択されたプリカーサイオンおよび生成されたプロダクトイオンは、全てともに放出され、他の場所に記載されているように外部領域内に捕捉されるため、ＬＭＣは適用されない。
【0048】
いくつかの例では、フラグメンテーション手段は、第１の質量分析計の下流かつイオン輸送装置の上流に配置されたフラグメンテーション装置を含むことができる。
【0049】
例えば、前記フラグメンテーション手段は、前記第１の質量分析計とイオン輸送装置との間に位置する領域にイオン光学素子を含むことができる。イオン光学素子が位置する領域は、後述するように集束領域とすることができる。前記イオン光学素子は、イオンを加速してＣＩＤによるイオンのフラグメンテーションを引き起こすように構成され得る（例えば、前記イオン光学素子へのＤＣ電圧の印加によって）。この場合、プロダクトイオンは、イオンがイオン輸送装置に入る前に（好ましくは、存在する場合、さらに群収集手段に入る前に）形成され得る。
【0050】
いくつかの例では、フラグメンテーション手段はイオン輸送装置の一部を含む。
【0051】
例えば、前記フラグメンテーション手段は、ＣＩＤ、ＩＲＭＰＤ、ＵＶＰＤ、ＨＡＤ、ＮＡＤ、ＯＡＤ、ＥＣＤ、ＥＴＤなどの任意の１つ以上の公知のフラグメンテーション技術によって、イオンが（輸送ポテンシャルによって）前記イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成された前記イオン輸送装置の一部を含むことができる。そのような技術は、周知であり、以下に詳細に記載される。
【0052】
いくつかの例では、前記イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成された前記イオン輸送装置の前記一部は、ＵＶＰＤ、ＨＡＤ、ＮＡＤ、ＯＡＤ、ＥＣＤまたはＥＴＤのうちの１つ以上によってイオンをフラグメンテーションするように構成されている。以下により詳細に記載されるように、これらのフラグメンテーション技術は、低速であり、完了するまでに数１０ミリ秒または数１００ミリ秒かかる可能性がある。そのような技術は、以下により詳細に記載されるように、本装置によって実施され得る。
【0053】
したがって、いくつかの例では、前記装置は、例えば、１ｍｓ以上、または１０ｍｓ以上、または１００ｍｓ以上などの比較的長い時間、例えばより遅いフラグメンテーション技術が実行され得るように、前記フラグメンテーション領域に各イオン群を保持し続けるように構成され得る。長いフラグメンテーション期間が必要であるが、装置のスループットを維持することが望まれる場合、スループットは、適切に長い長さのフラグメンテーション領域を有することによって達成され得る（以下を参照）。
【0054】
イオン輸送装置の一部が、イオンが（上述したように）イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されている場合、イオン輸送装置は、好ましくはフラグメンテーション領域の下流（好ましくはすぐ下流）に位置するイオン冷却領域を含むことが好ましく、装置は、イオンが（輸送ポテンシャルによって）冷却領域を通って輸送されるときにイオンを冷却するように構成されている。
【0055】
イオン輸送装置の一部が、イオンが（上述したように）イオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されている場合、イオン輸送装置は、好ましくはフラグメンテーション領域の下流（例えばすぐ下流）に位置する圧力勾配領域を含むことが好ましい。装置は、イオンが（輸送ポテンシャルによって）圧力勾配領域を通って輸送されるときにイオンを取り囲むガス圧を減少させるように構成されたガス圧減少手段（例えば、１つ以上の差動圧送チャンバおよびガス流制限開口）を含むことができる。圧力勾配領域の出口端の圧力は、入力端の圧力よりも３倍以上低い因子とすることができる。圧力勾配領域の出口端の圧力は、１０－３ｍｂａｒ以下とすることができる。
【0056】
実施されているフラグメンテーション技術（上記を参照）に応じて、フラグメンテーション領域は、例えば、装置が依然として高いスループットを有することを可能にしながら、より遅いフラグメンテーション技術が実行され得るように、例えば、２０ｍｍ以上、または３０ｍｍ以上、さらには４０ｍｍ以上など、比較的長くすることができる。４０ｍｍのフラグメンテーション領域が必要とされる場合があり、例えば、実施されるフラグメンテーション技術は、１ｋＨｚのウェルレートおよび４ｍｍの波長を有する装置において１０ｍｓの移動時間を必要とする。
【0057】
イオン輸送装置内のフラグメンテーション領域によって実施されるフラグメンテーションの例が、図４および図５を参照して以下に記載される。この例では、フラグメンテーション領域において実施されているフラグメンテーション技術はＣＩＤである。
【0058】
フラグメンテーション手段が、（上述したように）イオンがイオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオン輸送装置の一部を含む場合、フラグメンテーションプロセスは、ポテンシャル井戸内のイオンにエネルギーを付与させることができ、各群のイオンを隣接する井戸にこぼさせることができる。
【0059】
したがって、各イオン群をそれぞれ輸送する前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸のいずれかの側（好ましくは両側）に空の１つ以上のポテンシャル井戸を残すように装置が構成されることが賢明であるとすることができる。このようにして、フラグメンテーションプロセスの一部として隣接するウェルにこぼさせるようにされた特定のイオン群からの何らかのイオンは、他の群からのイオンとの混合を回避することができる。
【0060】
前記イオン輸送装置は、異なるそれぞれの期間に前記輸送ポテンシャルによって前記輸送チャネルに沿ってそれぞれ輸送された各イオン群を受け取るように構成された群再収集領域を含むことができ、複数の群再収集電極が前記群再収集領域の周りに配置され、前記制御手段は、前記群再収集領域によって受け取られた各イオン群について、
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群再収集領域に再収集されるように、前記群再収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを導入して前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に戻すように、前記群再収集領域内にポテンシャルを生成するように、前記群再収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群再収集領域に再収集されるように、前記群再収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを導入して前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に戻すように、前記群再収集領域内にポテンシャルを生成するように、前記群再収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
【0061】
そのような再収集領域は、例えば、イオン輸送装置（上記を参照）に実施されたフラグメンテーションプロセスが各群のイオンを隣接する井戸にこぼさせる場合に、イオンをそれらの元々意図された１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に戻すのに有用とすることができる。群再収集領域は、国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されている教示および原理を使用して容易に実施され得る。
【0062】
群再収集手段は、国際公開第２０１８／１１４４４２号の「バンチ形成領域」に関連して記載されている任意選択の特徴、または上述した群収集手段のいずれかを含むことができる。
【0063】
第１の質量分析装置は、イオントラップを含むことができる。イオントラップは、線形イオントラップとすることができる。第１の質量分析計は、複数のイオントラップを含むことができる。
【0064】
本発明の第１の態様によれば、第１の質量分析計は、各イオン群を放出するとき、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている。
【0065】
各イオン群が異なる時間窓の間に放出されかつそれぞれのｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから形成され、そのイオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつか（好ましくは実質的に全て）を保持し続けるように、所定の順序で質量分析計から複数のイオン群を選択的に放出する技術は周知である。そのような技術は、例えば、共鳴イオン放出の周知のプロセスを含むことができ、例えば、米国特許第６７７０８７１号、米国特許第７５０７９５３号、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ １」、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｅ．ＭａｒｃｈおよびＪｏｈｎ Ｆ．Ｊ．Ｔｏｄｄの第４章を参照されたい。好ましくは、例えば、「Ａ ｄｉｇｉｔａｌ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｏｎ ｓｏｕｒｃｅｓ」（Ｄｉｎｇら、Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、２００４年５月、３９（５）；４７１～８４）に開示されているように、デジタルイオントラップが使用される。
【0066】
イオンはまた、「Ａ ｎｅｗ ｌｉｎｅａｒ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」（Ｈａｇｅｒ、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２、１６、５１２～５２６）に記載されているように、質量選択的軸方向イオン放出として知られているプロセスである線形イオントラップから軸方向に放出されてもよい。このタイプの放出は、例えば、本発明の第１の質量分析計に使用され得る。
【0067】
各ｍ／ｚ値窓は、１０Ｔｈ未満の幅、より好ましくは５Ｔｈ未満の幅、より好ましくは２Ｔｈ未満の幅とすることができる。各ｍ／ｚ値窓は、好都合には約１Ｔｈ幅とすることができる。より広いまたはより狭いｍ／ｚ値窓も可能である。隣接する窓は、例えば重なり合う窓を避けるために、例えば少量だけ互いに離間されてもよい。
【0068】
各時間窓は、好ましくは１０ｍｓ以下、より好ましくは１ｍｓ以下であり、０．５ｍｓ以下とすることができる。
【0069】
狭いｍ／ｚ値窓（好ましくは約１Ｔｈ幅）および広い時間窓は、得られる情報量を最大化するのに役立つ場合があるが、分析時間を長くする。以下の詳細な説明において例が与えられる。
【0070】
本明細書では、ポテンシャル井戸が輸送チャネルに沿って固定位置を通過する速度を意味する「ウェルレート」を参照することができる（例えば、ヘルツ単位で測定した場合）。各イオン群が単一の選択されたポテンシャル井戸によって受け取られ、占有されたポテンシャル井戸の間に占有されていない井戸が存在しない場合、ウェルレートは、１／ｗｔ以下であるべきであり、ここで、ｗｔは、時間窓の幅（秒単位）である。明らかに、各イオン群が複数の選択されたポテンシャル井戸によって受け取られるか、またはイオンが受け取られる選択されたポテンシャル井戸の間にポテンシャル井戸が空のままである場合、ウェルレートとｗｔとの間の関係は、異なっていてもよい。
【0071】
装置は、例えば第１の質量分析計とイオン輸送装置との間の集束領域に配置された装置の軸に向かって各イオン群を集束させるように構成された１つ以上のイオン集束電極を含むことができる。以下のことを明確にしておく。軸は、直線である必要はなく、例えば、１つ以上の湾曲領域を含むことができる。
【0072】
好ましくは、複数のイオン群は、所定の順序で放出される。好都合には、この所定の順序において、各群のｍ／ｚ値窓は、前の群よりも増分的に高くても低くてもよいが、他の順序も可能である。イオンに関する先験的情報が利用可能である場合（例えば、標的化分析において）、プリカーサイオンを所定の質量窓内に選択的に放出することも可能である。イオン輸送装置（および存在する場合には群収集領域）は、好ましくは、イオン群を別個に所定の順序で受け取る。
【0073】
前記イオン輸送装置は、好ましくは、複数の引き出し電極を含み、前記制御手段は、そのイオン群を運ぶ前記１つ以上の選択されたポテンシャル井戸が前記輸送チャネルの１つ以上の引き出し領域に到達したときに、前記輸送チャネルから各イオン群を引き出すように構成された引き出しポテンシャルを生成するように前記引き出し電極を制御するように構成されている。
【0074】
第２の質量分析計は、引き出し電極によって引き出された後に各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成され得る。
【0075】
引き出しポテンシャルは、輸送チャネルに沿って延在する軸に対して非平行（好ましくは実質的に直交）な方向にイオン輸送装置の出口を通ってイオン輸送装置の外に各イオン群を引き出すように構成され得る。これを達成するための構成は、例えば、国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されている。
【0076】
直交引き出しに関連して本発明者らによって特定された１つの問題は、いくつかの実施形態では、隣接するポテンシャル井戸内のイオンを破壊／引き出すことなく、単一の標的ポテンシャル井戸からイオンを引き出すことが困難な場合があるということである。
【0077】
したがって、このタイプの引き出しのために、各イオン群をそれぞれ輸送する１つ以上の選択されたポテンシャル井戸のいずれかの側（好ましくは両側）に空の１つ以上のポテンシャル井戸を残すように装置が構成されることが賢明である。このようにして、１つのイオン群の直交引き出しは、他のイオン群の破壊／引き出しをより容易に回避することができる。
【0078】
しかしながら、引き出しポテンシャルは、輸送チャネルに沿って延在する軸に対して直交する方向にイオン輸送装置の出口を通ってイオン輸送装置の外に各イオン群を引き出すように構成される必要はない。例えば、引き出しポテンシャルは、輸送チャネルに沿って延在する長手方向軸に対して平行な方向にイオン輸送装置の出口を通ってイオン輸送装置の外に各イオン群を引き出すように構成されてもよい。
【0079】
前記第２の質量分析計は、好ましくは飛行時間型（「ＴｏＦ」）質量分析計である。前記引き出しポテンシャル（引き出し電極が存在する場合、上記参照）は、各イオン群を前記ＴｏＦ質量分析計に引き出すように構成されてもよい。
【0080】
輸送チャネルは、１つ以上の引き出し領域を含むことができる。その／各々の引き出し領域は、輸送チャネルの輸送領域内に配置されてもよい。このようにして、荷電粒子は、バンチごとにその／各々の引き出し領域に輸送され得る。
【0081】
前記装置は、前記第１の質量分析計の上流に予備分析計を含むことができ、前記予備分析計は、所定の順序で前記第１の質量分析計に送達されるイオン群を放出するように構成されている。これは、上述したように、より複雑な形態の質量スペクトルデータをもたらすことができる。
【0082】
予備分析計は、第３の質量分析計によって放出される各イオン群が異なる時間窓の間に放出されかつそれぞれのｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有するイオンから最初に形成されるように、所定の順序で第１の質量分析計に送達されるイオン群を放出するように構成された第３の質量分析計を含むことができ、第１の質量分析計は、第３の質量分析計によって放出された各イオン群を受け取るように構成されている。
【0083】
一例では、第３の質量分析計は、複雑な分子イオンの断片を貯蔵し、第３の質量分析計によって放出された各イオン群が異なる時間窓の間に放出され、かつそれぞれのｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有するイオンから形成されるように、それらをイオン群に放出するように構成されたイオントラップとすることができる。
【0084】
一例では、第３の質量分析計（単独で、または第１の質量分析計と組み合わせて）は、Ｎ回のプリカーサ質量選択から生じるプロダクトイオンが第１の質量分析計から群で放出される前に、同じＮ回の質量選択およびフラグメンテーションを実行するように構成され得、ここで、Ｎは１以上の整数値である。このようにして、第１の質量分析計内のプリカーサイオンは、Ｎ回前の質量選択およびフラグメンテーションから生じるプロダクトイオンとすることができる。
【0085】
例として、第３の質量分析計は、第３の質量分析計によって放出された各ＭＳ１イオン群が、第１の質量分析計におけるフラグメンテーションのために第１の質量分析計に送達され（質量選択およびフラグメンテーションの１回の予備ラウンド、すなわちＮ＝１）、ＭＳ２イオンを生成するように、第３の質量分析計からＭＳ１イオン群を放出するように構成され得る（第３の質量分析計によって放出された各ＭＳ１イオン群は、異なる時間窓の間に放出され、それぞれのｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有するＭＳ１イオンから最初に形成される）。次いで、各ＭＳ１イオン群から得られたＭＳ２イオンは、上述したように第１の質量分析計、イオン輸送装置および第２の質量分析計によって処理され得、それによってさらなるラウンドの質量選択およびフラグメンテーションを実行することができる。この場合、第３の質量分析計によって放出されたＭＳ１イオン群のｍ／ｚ値の第１の軸、第１の質量分析計から放出されたＭＳ２イオン群のｍ／ｚ値の第２の軸、および各ＭＳ２イオン群のフラグメンテーションから生じるＭＳ３イオンの質量スペクトルを示す第３の軸を有する３次元質量スペクトルデータが表示され得る。
【0086】
別の例では、第３の質量分析計は、米国特許第７５０７９５３号によって教示されているように、限定されているが比較的広い質量範囲、例えば１００Ｔｈの範囲内でプリカーサイオン群を放出するように構成されたイオントラップとすることができる。この例では、第１の質量分析計によってイオンが部分的に処理され得、それによって第１の質量分析計内のイオンの空間電荷密度を減少させることによってその性能を改善することができる。例えば、第３の質量分析計は、第１の質量分析計として作用するイオントラップと同じ分解能要件を有することなく、より多くのイオンを保持し続けることができる。例えば、研究されているｍ／ｚ窓が５００から１０００Ｔｈであり、第３の質量分析計が５０Ｔｈの質量窓において第１の質量分析計にイオンを通過させた場合、第１の質量分析計は、第１の質量分析計が一度に５００Ｔｈから１０００Ｔｈの範囲のイオンを保持しなければならない状況と比較して、各窓に１０倍多くのイオンを保持することができる。
【0087】
質量範囲を連続的に狭めるためにいくつかのイオントラップが同様の方法で配置され得、それによってイオントラップによって（集合的に）提供される全体的な空間電荷容量を増加させ、各下流のイオントラップ内のイオンの空間電荷密度を減少させる。
【0088】
（質量分析計以外の）他の形態の予備分析計も可能である。例えば、予備分析計は、イオン移動度分析計、示差移動度分析計、または液体クロマトグラフもしくはガスクロマトグラフなどのクロマトグラフィ装置とすることができる。予備分析計は、イオンの電荷状態を選択するように、またはイオンの電荷状態を単一の電荷状態に、例えば全てが単一に帯電したイオンに変換するように構成されてもよい。
【0089】
第１の質量分析計、イオン輸送装置、制御手段、フラグメンテーション手段、および第２の質量分析計は、上述した方法で各プリカーサイオン群を処理するように構成されてもよい。
【0090】
第１の組の例では、装置は、ただ１つの第１の質量分析計および１つのイオン輸送装置を含むことができ、イオン輸送装置は、第１の質量分析計から放出された各イオン群を受け取るように構成されている。これは、以下の詳細な説明に記載された全ての例において採用される構成である。しかしながら、以下の他の組の例が実証するように、第１の質量分析計からの異なるイオン群は、異なるイオン輸送装置に向けられることができるため、イオン輸送装置が第１の質量分析計から全てのイオン群を受け取る必要はない。
【0091】
第２の組の例では、前記装置は、複数のイオン輸送装置を含むことができ、各イオン輸送装置は、前記輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有し、各イオン輸送装置の前記輸送チャネルは、前記第１の質量分析計から放出されたイオン群のそれぞれのサブセットを受け取るように構成されている。
【0092】
この第２の組の例では、装置は、複数の群収集手段を含むことができ、各群収集手段は、イオン輸送装置のそれぞれについて、異なるそれぞれの期間にそのイオン輸送装置によって受け取られる各イオン群を受け取るように構成されている。各群収集手段は、上述したように、例えば前記群収集手段の群収集領域の周りに配置された複数の群収集電極を用いて構成されてもよく、前記制御手段は、前記群収集手段によって受け取られた各イオン群について、
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群収集領域内に収集されるように、前記群収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に導入するようにポテンシャルを前記群収集領域内に生成するように、群収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
前記群収集領域によって受け取られた前記イオン群が前記群収集領域内に収集されるように、前記群収集領域内に収集ポテンシャルを一時的に生成し、
前記イオンを前記輸送チャネル内の前記輸送ポテンシャルの１つ以上の選択されたポテンシャル井戸に導入するようにポテンシャルを前記群収集領域内に生成するように、群収集電極に印加される電圧を制御するように構成されている。
【0093】
この第２の組の例では、前記装置は、複数の第２の質量分析計を含むことができ、各第２の質量分析計は、イオン輸送装置のそれぞれ１つの輸送チャネルに沿って輸送された各イオン群を使用して質量スペクトルを生成するように構成されている。あるいは、単一の第２の質量分析計を使用して、全てのイオン輸送装置によって輸送されたイオンを分析することができる。
【0094】
この第２の組の例では、前記制御手段は、前述のように各イオン輸送装置の電極に印加される電圧を制御するように構成され得る。
【0095】
この第２の組の例では、前記装置は、複数の群収集手段を有することができる。
【0096】
この第２の組の例では、複数のイオン輸送装置のそれぞれは、前述のように構成され得る。例えば、フラグメンテーション手段は、各イオン輸送装置の一部を含むことができ、各イオン輸送装置の一部は、例えば任意の１つ以上の公知のフラグメンテーション技術を使用して、イオンが（輸送ポテンシャルによって）そのイオン輸送装置のフラグメンテーション領域を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されている。
【0097】
イオン輸送装置が１つしかない装置では、各イオン群が収集されて次の群が到来する前に輸送することができるように、第１の質量分析計からの放出間に時間ギャップが必要になる場合があるため、第１の組の例に対する第２の組の例の利点は、装置のスループットおよび感度を向上させることができるということである。１つのイオン群が１つのイオン輸送装置に収集されている間に、別のイオン輸送装置が次のイオン群を受け取るように構成され得るように、複数のイオン輸送装置がある場合、そのような時間ギャップは、低減／回避され得る。
【0098】
第３の組の例では、装置は、複数の第１の質量分析計および複数のイオン輸送装置を含むことができ、各第１の質量分析計は、イオン輸送装置のそれぞれ１つによって受け取られかつ上述した方法で処理されるそれぞれのイオン群を放出するように構成されている。複数の第２の質量分析計があってもよく、各第２の質量分析計は、フラグメンテーション手段によってフラグメンテーションされかつ輸送チャネルのそれぞれ１つに沿って輸送された後、各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成されている。
【0099】
この第３の組の例では、以下のさらなる改善が達成され得る：予備質量分析計（例えば、イオントラップ）を使用して、プリカーサイオンは、例えば実験をスピードアップして空間電荷を低減するために第１の質量分析計のそれぞれが異なる質量窓においてイオンを受け取るように、異なる質量窓に分割され得る。予備質量分析計（例えば、イオントラップ）を使用して、同じ質量窓におけるプリカーサイオンは、例えば電荷スループットを高めるように、複数の（例えば、等しいサイズの）部分に分割されて各第１の質量分析計によって受け取られることができる。
【0100】
本発明はまた、記載された態様および好ましい特徴の任意の組み合わせを含むが、そのような組み合わせが明らかに許容できないかまたは明示的に回避される場合を除く。
【0101】
次に、本発明の原理を示す実施形態および実験が以下の添付の図面を参照して記載される。
【図面の簡単な説明】
【0102】
【図1】イオンを分析するための例示的な装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0103】
一般的に言えば、本発明の１つ以上の態様を実施しようとする装置および対応する方法を説明する。
【0104】
開示された装置および方法の利点は、以下を含むことができる：
・ ２次元質量スペクトルデータのほぼ無損失な生成。用語「ほぼ無損失」は、好ましくはプリカーサイオンの損失を実質的に回避する方法における２次元質量スペクトルデータの生成を指す。これは、プリカーサイオンが選択されるたびにかなりの数のプリカーサイオン（分析のために選択されないイオン）を廃棄することを含む傾向がある従来のＭＳ／ＭＳ技術とは対照的である。
・ より高い速度で、液体クロマトグラフィ法と適合する方法で取得された広範なｍ／ｚ範囲のプリカーサイオンおよびプロダクトイオンを網羅する２次元質量スペクトルデータを作成することであって、これは、全ての先行技術の方法と比較して感度および情報コンテンツの大幅な改善を提供する。
・ 本明細書において教示される装置および方法によって生成される２次元質量スペクトルデータは、より少ない干渉を含むことが予想され、したがって、プリカーサイオンの同定を改善するのに役立つ。
・ 改善された時間枠で２次元質量スペクトルデータを生成するのに十分なスループットを依然として提供しながら、「低速」フラグメンテーション方法、例えば電子移動解離（ＥＴＤ）および水素付着／脱離解離（ＨＡＤ）を含む多くのフラグメンテーション方法の潜在的な適応。
・ ２次元質量スペクトルデータのほぼ無損失な生成。用語「ほぼ無損失」は、好ましくはプリカーサイオンの損失を実質的に回避する方法における２次元質量スペクトルデータの生成を指す。これは、プリカーサイオンが選択されるたびにかなりの数のプリカーサイオン（分析のために選択されないイオン）を廃棄することを含む傾向がある従来のＭＳ／ＭＳ技術とは対照的である。
・ より高い速度で、液体クロマトグラフィ法と適合する方法で取得された広範なｍ／ｚ範囲のプリカーサイオンおよびプロダクトイオンを網羅する２次元質量スペクトルデータを作成することであって、これは、全ての先行技術の方法と比較して感度および情報コンテンツの大幅な改善を提供する。
・ 本明細書において教示される装置および方法によって生成される２次元質量スペクトルデータは、より少ない干渉を含むことが予想され、したがって、プリカーサイオンの同定を改善するのに役立つ。
・ 改善された時間枠で２次元質量スペクトルデータを生成するのに十分なスループットを依然として提供しながら、「低速」フラグメンテーション方法、例えば電子移動解離（ＥＴＤ）および水素付着／脱離解離（ＨＡＤ）を含む多くのフラグメンテーション方法の潜在的な適応。
【0105】
本明細書に開示されるフラグメンテーション方法は、より良好な構造情報を提供し（例えば、ペプチドの骨格開裂を提供し、したがってＰＴＭ情報を保存する）、および／またはインタクトなタンパク質のフラグメンテーションに適用可能であると考えられ、いくつかは、単一に荷電したペプチドに関連することができる。これらの「低速」フラグメンテーション方法の主な制限は、それらが低速であるため、スループット、したがって先行技術のＭＳ／ＭＳ装置における適用を大幅に制限するということである。
【0106】
以下に記載される例示的な装置は、組み合わされて同期されるイオントラップおよびバンチング装置を含むことができる。
【0107】
以下に記載される例示的な装置は、以下の特徴のうちの任意の１つ以上を含むことができる：
・ 単一のｍ／ｚ値のプリカーサイオン種を質量選択的に放出する手段。例えばイオントラップ
・ バンチごとに広い質量範囲を有するイオンを輸送することができるイオン輸送装置
・ イオン輸送装置は、輸送されたイオンに対して高い滞留時間を有するように構成され得る
・ イオントラップからプリカーサイオン種を受け取り、それらをイオン輸送装置によって提供される選択されたポテンシャル井戸内に配置するために、群収集手段（選択的バンチ注入手段とも呼ぶ）が使用され得る
・ イオン輸送装置は、ＴｏＦ分析計などの下流装置に高い反復速度でイオンバンチを送達するように構成され得る
・ フラグメンテーション手段が使用されてプリカーサイオンをフラグメンテーションすることができ、これは、イオンがイオン輸送装置によって輸送される前に（プリカーサイオンは、共鳴放出プロセス中に、したがってイオントラップを出る前にフラグメンテーションされ得ることに留意されたい）および／またはイオンがイオン輸送装置によって輸送されている間に有効とすることができる
・ イオン輸送装置は、実質的に熱エネルギーによって高真空領域または超高真空領域にイオンを送達するように構成され得る。
・ 単一のｍ／ｚ値のプリカーサイオン種を質量選択的に放出する手段。例えばイオントラップ
・ バンチごとに広い質量範囲を有するイオンを輸送することができるイオン輸送装置
・ イオン輸送装置は、輸送されたイオンに対して高い滞留時間を有するように構成され得る
・ イオントラップからプリカーサイオン種を受け取り、それらをイオン輸送装置によって提供される選択されたポテンシャル井戸内に配置するために、群収集手段（選択的バンチ注入手段とも呼ぶ）が使用され得る
・ イオン輸送装置は、ＴｏＦ分析計などの下流装置に高い反復速度でイオンバンチを送達するように構成され得る
・ フラグメンテーション手段が使用されてプリカーサイオンをフラグメンテーションすることができ、これは、イオンがイオン輸送装置によって輸送される前に（プリカーサイオンは、共鳴放出プロセス中に、したがってイオントラップを出る前にフラグメンテーションされ得ることに留意されたい）および／またはイオンがイオン輸送装置によって輸送されている間に有効とすることができる
・ イオン輸送装置は、実質的に熱エネルギーによって高真空領域または超高真空領域にイオンを送達するように構成され得る。
【0108】
本発明は、背景技術の節で述べたＡ機器に関連して行われた開発作業に鑑みて考案されたものであり、本発明者らの言葉によると、既存の市販のＭＳ／ＭＳ装置と比較して性能に「量子的な飛躍」を提供するＭＳ／ＭＳシステムのためのＡ機器の使用と見なすことができる。注：国際公開第２０１２／１５０３５１号の９１ページ２２行目から９２ページ１８行目には、Ｑ－ＴｏＦおよびＱ－ｑ－Ｑ ＭＳ法のスループットを改善するためのフラグメンテーションについて言及されているが、国際公開第２０１２／１５０３５１号には、現在特許請求されている発明にしたがってＡ機器を使用するという開示／示唆はない。
【0109】
新規性があると考えられる本開示の態様は、以下を含む：
・ 第１の質量分析計（例えば、イオントラップ）と第２の質量分析計（例えば、ＴｏＦ分析計）との間に、移動疑似ポテンシャル波イオン輸送装置（好ましくは、上記Ａ機器）を挿入すること
・ イオントラップからプリカーサイオンを時系列で質量選択的に放出すること。
・ イオン輸送装置内の移動疑似ポテンシャル波の単一の選択された疑似ポテンシャル井戸内に質量選択されたプリカーサイオンを捕捉すること
・ プリカーサイオンが移動疑似ポテンシャル波イオンガイドに沿って移動するときにプリカーサイオンをフラグメンテーションすること
・ イオントラップの共鳴放出時間窓を移動疑似ポテンシャル波イオンガイド（Ａ機器）と同期させること
ここで、以下に留意されたい：
・ イオントラップからのイオンの注入は、好ましくは、例えば時間的に同期して、イオン輸送装置内のイオンの輸送と調整される
・ 所与のイオン群を輸送するために使用される選択されたポテンシャル井戸が使用されて、そのイオン群のプリカーサイオン質量またはｍ／ｚ値窓を識別することができる。
・ 移動疑似ポテンシャル波イオンガイドの単一の標的疑似ポテンシャル井戸内にイオン群を配置するための適切な注入方法は、国際公開第２０１８／１１４４４２号に概説されている。
・ 疑似ポテンシャル波イオンガイド（好ましくはＡ機器）の内部を移動するプリカーサイオンのフラグメンテーションが使用されて、ほぼ無損失の方法で２次元質量スペクトルデータを得ることができる。
・ プリカーサイオンのフラグメンテーションのための延長された時間は、本明細書に教示される技術によって許容され得る。これは、イオンフラグメンテーション（解離）の公知の「遅い」方法の実施を可能にするが、同時に高スループットで質量分析のためにイオンを送達するため、重要な結果および利点を有する。これらの方法は、タンパク質中のＰＴＭ（翻訳後修飾）の同定に有利な選択的骨格開裂を提供することが知られている。タンパク質の大部分が生物系内で翻訳後修飾を受けることが現在知られているため、ＰＴＭ局在化は、一般に、全ての生物学的に関連するプロテオミクス研究に必要であることに留意されたい。
・ したがって、個々の質量分離されたプリカーサイオンに由来するプロダクトイオンが直接分析され得、すなわち、広い質量範囲のプロダクトイオンが単一のＴｏＦ分析によって分析され得る。したがって、ＴｏＦ分析はまた、上述したＡ機器の疑似ポテンシャル井戸の進行と同期される。結果として、（ｉ）（先行技術のシステムとは異なり）１００％に近いデューティサイクルが達成され得る。（ｉｉ）ＴｏＦ質量分析計によって必要とされる時間は、到来するイオン群よりもはるかに短い必要はなく、したがって、ＴｏＦ分析計は、先行技術によって必要とされるように非常に高速で走査される必要はなく、これは、長い飛行時間を有するＴｏＦシステムとともに使用される機会を本発明に与え、したがって、質量スペクトルにおいて高い分解能を達成することができる。
・ 第１の質量分析計（例えば、イオントラップ）と第２の質量分析計（例えば、ＴｏＦ分析計）との間に、移動疑似ポテンシャル波イオン輸送装置（好ましくは、上記Ａ機器）を挿入すること
・ イオントラップからプリカーサイオンを時系列で質量選択的に放出すること。
・ イオン輸送装置内の移動疑似ポテンシャル波の単一の選択された疑似ポテンシャル井戸内に質量選択されたプリカーサイオンを捕捉すること
・ プリカーサイオンが移動疑似ポテンシャル波イオンガイドに沿って移動するときにプリカーサイオンをフラグメンテーションすること
・ イオントラップの共鳴放出時間窓を移動疑似ポテンシャル波イオンガイド（Ａ機器）と同期させること
ここで、以下に留意されたい：
・ イオントラップからのイオンの注入は、好ましくは、例えば時間的に同期して、イオン輸送装置内のイオンの輸送と調整される
・ 所与のイオン群を輸送するために使用される選択されたポテンシャル井戸が使用されて、そのイオン群のプリカーサイオン質量またはｍ／ｚ値窓を識別することができる。
・ 移動疑似ポテンシャル波イオンガイドの単一の標的疑似ポテンシャル井戸内にイオン群を配置するための適切な注入方法は、国際公開第２０１８／１１４４４２号に概説されている。
・ 疑似ポテンシャル波イオンガイド（好ましくはＡ機器）の内部を移動するプリカーサイオンのフラグメンテーションが使用されて、ほぼ無損失の方法で２次元質量スペクトルデータを得ることができる。
・ プリカーサイオンのフラグメンテーションのための延長された時間は、本明細書に教示される技術によって許容され得る。これは、イオンフラグメンテーション（解離）の公知の「遅い」方法の実施を可能にするが、同時に高スループットで質量分析のためにイオンを送達するため、重要な結果および利点を有する。これらの方法は、タンパク質中のＰＴＭ（翻訳後修飾）の同定に有利な選択的骨格開裂を提供することが知られている。タンパク質の大部分が生物系内で翻訳後修飾を受けることが現在知られているため、ＰＴＭ局在化は、一般に、全ての生物学的に関連するプロテオミクス研究に必要であることに留意されたい。
・ したがって、個々の質量分離されたプリカーサイオンに由来するプロダクトイオンが直接分析され得、すなわち、広い質量範囲のプロダクトイオンが単一のＴｏＦ分析によって分析され得る。したがって、ＴｏＦ分析はまた、上述したＡ機器の疑似ポテンシャル井戸の進行と同期される。結果として、（ｉ）（先行技術のシステムとは異なり）１００％に近いデューティサイクルが達成され得る。（ｉｉ）ＴｏＦ質量分析計によって必要とされる時間は、到来するイオン群よりもはるかに短い必要はなく、したがって、ＴｏＦ分析計は、先行技術によって必要とされるように非常に高速で走査される必要はなく、これは、長い飛行時間を有するＴｏＦシステムとともに使用される機会を本発明に与え、したがって、質量スペクトルにおいて高い分解能を達成することができる。
【0110】
次に、本発明の態様および実施形態を添付の図面を参照して説明する。さらなる態様および実施形態は、当業者にとって明らかであろう。本明細書で言及される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0111】
可逆タンデム質量分析のための開示されたシステムにおけるイオンのフラグメンテーションのための本発明の一般的な実施形態が図１に示されている。
【0112】
図１には、第１の質量分析計１０１、イオン輸送装置１０３、および制御手段１０２を含む、イオンを分析するための装置１００が示されている。
【0113】
制御手段１０２は、例えば、汎用コンピュータまたは専用リアルタイムコンピュータの形態をとることができ、専用ＦＰＧＡベースのプロセッサなどのファームウェアを含むことができる。
【0114】
この例では、イオントラップ１０１、好ましくは線形イオントラップ（「ＬＩＴ」）の形態をとる第１の質量分析計１０１は、各イオン群が異なる時間窓の間に放出されかつそれぞれのｍ／ｚ値窓内のｍ／ｚ値を有するプリカーサイオンから最初に形成されるように、所定の時間順序でイオン群を放出するように構成され、イオントラップ１０１は、各イオン群を放出するときに、イオン群が放出される前に第１の質量分析計に保持される他の何らかのイオンの少なくともいくつかを保持し続けるように構成されている。この場合、イオントラップ１０１は、共鳴放出（公知の技術）によってイオン群を群収集手段１０７に放出するように構成されている。
【0115】
イオン輸送装置１０３は、輸送チャネルの周りに配置された複数の電極を有し、輸送チャネルは、イオントラップ１０１から放出された各イオン群を受け取るように構成されている。
【0116】
イオントラップ１０１からのイオン放出の分解能は、好ましくは、イオントラップ１０１内に実質的に他の何らかのイオンを保持し続けながら、異なる時間に、１Ｔｈだけ分離されたｍ／ｚ値を有する前駆体の群を放出するように構成されている。それは、Ｍ Ｔｈのｍ／ｚ値を有するイオン群が１つの時間窓内に放出され、Ｍ＋１ Ｔｈのｍ／ｚ値を有するイオンがイオントラップ１０１内に残ることが望ましいことを意味する。放出されたイオンは、群収集手段１０７（「イオン注入ユニット」または「バンチ形成領域」とも呼ぶ）に到達する前にイオン光学素子１１１の領域を通過することができる。イオン光学素子１１１の役割は、エネルギーを低減／増加させること、および／またはイオンを装置のイオン光軸に向かって集束させることとすることができる。好ましい実施形態では、イオントラップ１０１は、イオン光学素子１１１および群収集手段１０７内の圧力と比較して、比較的低いガス圧（例えば、約１０－４ｍｂａｒ）で動作する。この例では、イオントラップ１０１から群収集手段１０７へのイオンの放出中のイオンのフラグメンテーションが回避され得る。これを達成するために、イオントラップ１０１から放出されるイオンのｑ（マシューパラメータ）の値、ならびに群収集手段１０７内のガスの圧力および種が適切に調整され得る。例えば、緩衝ガスとしてヘリウムガスがイオントラップ１０１に使用され、圧力範囲１０－２から１０－３ｍｂａｒのアルゴンまたはヘリウムガスが群収集手段１０７に使用され得る。いくつかの実施形態では、イオントラップ１０１の放出スリットがガス制限ダイヤフラムを設けてもよく、および／またはガス制限開口が集束領域１１１に使用されてもよい。群収集手段１０７は、この例の場合のように、イオン輸送装置１０３の一体部分であってもよい。
【0117】
イオントラップ１０１から選択的に放出された同じｍ／ｚ（または比較的狭いｍ／ｚ窓）質量のプリカーサイオンを収集するために使用され得かつイオン輸送装置１０３の一体部分であるイオン輸送装置の一部を形成する例示的な群収集手段は、例えば国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されており、群収集手段は、イオン輸送装置の「バンチ形成領域」と呼ばれる。
【0118】
したがって、群収集手段１０７は、イオン輸送装置のバンチ形成領域と考えることができ、注入領域と考えることもできる。
【0119】
群収集手段１０７によって実行されるサイクルの第１の部分では、イオン輸送装置１０３の群収集領域（例えば、イオン輸送装置の軸を中心とする所定の軸位置において）内にイオンを閉じ込めて冷却する収集ポテンシャルが生成され得る。サイクルの第２の部分では、輸送ポテンシャルが、輸送装置１０３に沿って選択された井戸内で群収集領域１０７からイオンを輸送するために群収集領域内に生成される。サイクルの第２の部分のポテンシャルは、好ましくは、イオン輸送装置１０３の内部に同じ形態のポテンシャル井戸を有し、これは、通常、イオン輸送装置１０３の他の領域に永続的に存在する（装置が動作しているとき）。そのような技術は、国際公開第２０１８／１１４４４２号に既に開示されている。
【0120】
この例では、装置１００は、プロダクトイオンを生成するように各イオン群のプリカーサイオンをフラグメンテーションするように構成されたフラグメンテーション手段を含む。この例では、フラグメンテーション手段は、イオンがイオン輸送装置１０３のフラグメンテーション領域１１３を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオン輸送装置の一部を含む。
【0121】
フラグメンテーション領域１１３では、プリカーサイオンが解離されてプロダクトイオンを生成すると同時に、移動ポテンシャル井戸によってイオン輸送装置１０３内で輸送され得る。プリカーサイオンおよび何らかの結果として生じるプロダクトイオンの双方を含むイオン群は、好ましくは、それらがイオンフラグメンテーション領域１１３を出るのと同様に、同じ選択されたポテンシャル井戸内に留まる。次いで、プロダクトイオンおよびプリカーサイオンは、イオンを緩衝ガスとの熱平衡に到達するように再冷却するために、イオン輸送装置のイオン冷却領域１１４内を通過することができる。必要に応じてかつ有利には、イオン冷却領域１１４内の緩衝ガスは、周囲温度より低い温度に冷却されてもよい。イオン冷却領域１１４は、プリカーサイオンおよび生成されたプロダクトイオンが単一のポテンシャル井戸内に存在しながら同時に輸送および冷却される、イオン輸送装置１０３の領域である。次いで、プロダクトイオンおよびプリカーサイオンは、イオン輸送装置１０３の圧力勾配領域１１５（または「差圧領域」）内を必要に応じてかつ有利に通過することができる。装置１００は、イオンが（輸送ポテンシャルによって）圧力勾配領域を通って輸送されるときにイオンを取り囲むガス圧を減少させるように構成された１つ以上の差動圧送チャンバおよびガス流制限開口を含むことができる。圧力勾配領域１１５内の緩衝ガスは、必要に応じてかつ有利には、周囲温度未満に冷却されてもよい。勾配領域１５の出口端の圧力は、入力端の圧力よりも３倍以上低くすることができ、１０－３ｍｂａｒ以下とすることができる。
【0122】
イオン輸送装置１０３は、好ましくは複数の引き出し電極（図示せず）を含み、制御手段１０２は、引き出し電極を制御して、イオン群を運ぶ選択されたポテンシャル井戸が輸送チャネルの引き出し領域１０５に到達したときに、輸送チャネルのイオン引き出し領域１０５から各イオン群を引き出すように構成された引き出しポテンシャルを生成するように構成されている。
【0123】
この例では、引き出しポテンシャルは、輸送チャネルに沿って延在する軸に対して非平行（好ましくは直交）な方向にイオン輸送装置の出口を通ってイオン輸送装置１０３の外に各イオン群を引き出すように構成されている。
【0124】
好ましくはＴｏＦ質量分析計である第２の質量分析計１１７は、２次元質量スペクトルデータの生成を可能にするように（例えば、第２の質量分析計１１７によって生成された各質量スペクトルは、２ＤプロットのＭＳ２軸に沿ってデータを提供する）、引き出し電極によって引き出された後に各イオン群を使用してそれぞれの質量スペクトルを生成するように構成されている。
【0125】
図１をさらに参照すると、イオンフラグメンテーション領域１１３が存在する。これは、プロダクトイオンを生成するためである。領域１１３は、イオン輸送装置１０３の長さの小部分であってもよく、またはその大部分を実質的に占めてもよい。１０３の内部および１１３の後に位置する第２のバンチ形成領域１１４があってもよい。これは、フラグメンテーション方法がプリカーサイオンの運動エネルギーを増加させ、それによりエネルギープロダクトイオンをもたらす場合に使用され得る。これは、いくつかのバンチごとのイオンの広がりをもたらし得る。第２のバンチ形成領域は、これが起こるのを防止する。一例はＣＩＤであり、プリカーサイオンは、フラグメンテーション領域１１３内の軸に沿った加速によって励起され得る。
【0126】
この例では、イオンがイオン輸送装置１０３のフラグメンテーション領域１１３を通って輸送されているときにイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオン輸送装置の部分は、電子捕捉解離（ＥＣＤ）および電子移動解離（ＥＴＤ）などの低速フラグメンテーション技術、ならびに水素付着解離（ＨＡＤ）、酸素付着解離（ＯＡＤ）および窒素付着解離（ＮＡＤ）、オゾンＩＤなどの他の公知の技術を含むことができる任意の１つ以上の公知のフラグメンテーション技術によってイオンをフラグメンテーションするように構成され得る。
【0127】
これらの「遅い」方法を使用すると、典型的には、例えば１～１０ｍｓさらには１００ミリ秒など、反応が起こりかつプロダクトイオンが形成されるのに時間がかかる。後者の方法は、中性ガス状原子または分子をフラグメンテーション領域１１３に導入することを含むため、実施が比較的容易である。これらの方法は、典型的には、イオンの運動エネルギーを実質的に増加させず、したがってプロダクトイオンを増加させず、それによってプリカーサイオンがイオン輸送装置内で単一のバンチごとに留まることを可能にする。これらのフラグメンテーション方法はまた、タンパク質の翻訳後修飾（ＰＴＭ）の発見を可能にする（タンパク質の少なくとも９０％が翻訳後修飾を受けるため、ほとんどの生物学的に関連するプロテオミクス研究にはＰＴＭ局在化が必要であることに留意されたい）。ＩＲまたはＵＶ領域において光子によってエネルギーを導入するものなどの他のイオンフラグメンテーション方法も適用可能であり、これらの方法は、当該技術分野においてＩＲＭＰＤおよびＵＶＰＤとして知られている。
【0128】
イオンは、同じポテンシャル井戸内に捕捉された同じイオンバンチ内に留まることができるため、イオンは、長期の滞留時間にわたってイオン輸送装置内を移動することができる。滞留時間は、使用される１つ以上の解離方法に合わせて調整され得る。滞留時間は、イオン輸送装置１０３（上記のように、好ましくは疑似ポテンシャル井戸を実施するＡ機器である）を通るポテンシャル井戸の伝播、またはイオン輸送装置１０３の長さを調整することによって達成され得る。好ましくは、イオン輸送装置１０３内のイオンの滞留時間は、数１０ミリ秒から数１００ミリ秒、例えば１０ｍｓから１０００ｍｓの範囲内である。Ａ機器内の疑似ポテンシャル井戸の伝播は、それに応じて変調周波数を設定することによって容易に制御され得る。変調周波数を低くすると滞留時間を長くすることができるが、第２の質量分析計へのイオンバンチが導入頻度が低くなる。装置を長くすることにより、滞留時間をより長くすることができ、なおかつスループット（ＴｏＦ分析計へのイオンパケット送達速度）が維持される。
【0129】
先行技術とは対照的に、娘イオンの透過率または質量範囲の損失なしに良好な解離収率に到達することができる。
【0130】
第２の質量分析計１１７は、イオン輸送装置１０３から引き出された各イオン群の質量スペクトルを測定するために使用され得る。第２の質量分析計１１７は、そのような装置が周知であるため、図１に概略的な形態でのみ示されている。上記の引き出し電極は、第２の質量分析計１１７の一部を形成することが好ましい。イオン引き出し電極は、好ましくは、ＲＦ電圧の特定の位相で引き出し領域１０５からイオンを引き出し、第２の質量分析計１１７への引き出しに適した空間的および時間的特性を提供することができる。引き出し領域１０５の好ましい実施形態は、イオン輸送装置１０３の軸に直交する方向におけるイオンバンチの引き出しを提供する国際公開第２０１２／１５０３５１号に記載されている。
【0131】
いくつかの実施形態では、フラグメンテーション手段は、イオントラップ１０１を含むことができる（イオンがイオン輸送装置１０３のフラグメンテーション領域１１３を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオン輸送装置１０３の部分に加えて、またはその代わりとして）。この場合、イオントラップ１０１は、イオンがイオントラップ１０１を出る前にＣＩＤを実行するように構成され得る。これを達成するために、イオントラップ１０１内の緩衝ガス圧力、ｑ（マシューパラメータ）の値、およびイオントラップ１０１からイオンを放出するための励起場の強度のいずれか１つ以上が全て適切に増加され得る。これは、高エネルギーイオン放出を提供し、それによって高エネルギーＣＩＤをもたらすことができる。これは、エネルギーが通常フラグメントイオンを保持し続ける必要性によって制限される従来のイオントラップ質量分析計における従来のＣＩＤと比較して利点をもたらす。この場合、エネルギーは制限されない。高エネルギーＣＩＤは、フラグメントイオンのより広い分布、特により多量の低質量フラグメントの生成をもたらす。これは、より質量の大きいプリカーサイオンのフラグメンテーションにおいて特に有用である。放出プロセス中にＣＩＤが達成される実施形態では、イオントラップ１０１とイオン輸送装置１０３との間にイオン光学素子を配置して、フラグメントイオンを収集し、イオン輸送装置１０３に到達する前に減速するのを助けることが好ましい場合がある。この方法は、低質量カット（ＬＭＣ）が問題にならないため、従来のイオントラップ質量分析計と比較してさらなる利点を有する。すなわち、ＬＭＣは、より低い質量に拡張され、したがってフラグメントイオンの質量範囲が拡張され得る。
【0132】
いくつかの実施形態では、フラグメンテーション手段は、集束領域１１１内にイオン光学素子を含むことができる（イオンがイオン輸送装置１０３のフラグメンテーション領域１１３を通って輸送されるときにイオンをフラグメンテーションするように構成されたイオン輸送装置１０３の部分に加えて、またはその代わりとして）。この場合、集束領域１１１内のイオン光学素子は、イオンを加速するように前記イオン光学素子にＤＣ電圧を印加することによってＣＩＤによるイオンのフラグメンテーションを引き起こすように構成されてもよい。この構成では、イオン輸送装置１０３に入る前、かつ群収集手段１０７に入る前に、プロダクトイオンが形成され得る。
【0133】
他の実施形態（図示せず）では、イオン引き出し電極は、代わりに、イオン輸送装置１０３の軸に平行な方向に引き出し領域からイオン群を引き出すように構成されてもよい。並列引き出しは、パルス化される必要はなく、これは、空にされるべき標的井戸に隣接する空の井戸を残す必要を回避することができる（一方、いくつかの例では、直交引き出しは、空の井戸を標的井戸に隣接したままにする必要があり得る）。
【0134】
第２の質量分析計１１７は、分析されるべき次のバンチがイオン引き出し領域１０５に到達する前に、イオン群に含まれる全てのイオンの質量スペクトルを記録することができる。イオン引き出し領域１０５のいくつかの実施形態では、群収集手段１０７によって達成され得るイオン輸送装置１０３内の全ての利用可能なポテンシャル井戸にイオンを配置しないことが好都合とすることができることに留意されたい。好ましい実施形態では、第２の質量分析計１１７は、飛行時間型（「ＴｏＦ」）分析計とすることができる。この質量分析計の引き出し領域１０５へのイオンバンチ送達速度は、イオン輸送装置がＡ機器である場合、イオン輸送装置１０３の変調周波数によって定義され得る。ＴｏＦ分析計の典型的な変調周波数は、０．２～１６ｋＨｚとすることができる。１ｋＨｚの変調周波数は、５００μｓの時間間隔でイオン群を第２の質量分析計１１７に送達することができる。プリカーサイオンがイオン輸送装置１０３によって生成された輸送ポテンシャルの全ての利用可能な疑似ポテンシャル井戸に配置されない場合、イオン送達の周波数送達は低下する。例えば、変調周波数が２ｋＨｚであり、プリカーサイオンがイオン輸送装置１０３の利用可能な５つおきの疑似ポテンシャル井戸に配置された場合、第２の質量分析計１１７へのイオン送達速度は、効果的に２ｋＨｚになる。制御手段１０２は、好ましくは、例えば、第２の質量分析計１１７の動作がイオン輸送装置１０３の動作と同期されるように、様々な構成要素の動作を調整するように構成されている。より具体的には、引き出しパルスは、引き出し領域へのイオン群の送達と同期されるべきであり、好ましくは、イオン群の位相空間配向と同期されるべきである（これは、上記のＲＦ電圧の位相に関する）。Ａ機器の場合、引き出しパルスは、変調波形および電圧波形の双方と同期される必要がある。Ａ機器の輸送波形の全ての位相に対して同じ位相の電圧波形が使用されることが好ましいことに留意されたい。
【0135】
第２の質量分析計１１７は、高分解能ＴｏＦ分析計とすることができる。分析計は、例えば、静電トラップまたは多回転ＴｏＦ分析計とすることができる。変調周波数は、使用される分析計のタイプに一致するように調整され得る。イオンは、装置の軸に対して軸方向または半径方向（直交）にイオン輸送装置から引き出され得る。
【0136】
図１の装置１００は、イオン群内の全てのイオン（すなわち、プロダクトイオンの全ての質量）を分析して、単一の引き出し事象によってイオン輸送装置１０３内で輸送されてフラグメンテーションされた単一のイオンバンチ内のイオンの全集団の単一の質量スペクトルを提供することができる。
【0137】
図１の装置１００は、高い前駆および生成質量範囲ならびに分解能と組み合わせて、かつ高感度（検出の下限）で、クロマトグラフィタイムスケールでほぼ無損失の２次元質量スペクトルデータを提供するように構成され得る。
【0138】
この装置１００は、最終的なデータに依存しない質量分析を提供することができ、実質的に１００％のデューティサイクルで、質量単離ステップでの従来の損失なしに、多くのペプチドの混合物中の複数のペプチドの高透明度の骨格開裂スペクトルの能力を提供する。装置１００は、これまで可能であったよりも、翻訳後修飾（ＰＴＭ）を有するより弱く発現されるタンパク質が発見されることを可能にする。
【0139】
後続の図では、先の図と共通の特徴を記載するために、同様の参照符号が使用されている。そのような特徴は、必要な場合を除いて、例えば前の例との違いを強調するために必要な場合を除いて、さらに詳細に記載されない場合がある。
【0140】
【0141】
このシミュレーションでは、イオンは、イオントラップ２０１に貯蔵され、共鳴放出によってイオントラップ２０１からイオン輸送装置２０３に質量選択的に放出された。この例では、単一の線形イオントラップがシミュレートされた。イオンは、共鳴放出によってＬＩＴから直交して放出された（共鳴放出によるＬＩＴからのイオンの放出は周知であり、それは市販のイオントラップ機器において広く使用されている）。示された例では、ＬＩＴから放出されたイオンは、イオン輸送装置２０３の軸に向かってイオンを閉じ込めるのに有効な一対のＲＦ多重極を通過する。イオン放出の分解能に影響を及ぼす因子は、ＬＩＴの精度、高次多重極成分の補正または平衡化（高次場成分は、引き出しスリットまたは他の幾何学的単純化の存在から生じる）、走査速度およびガス圧である。イオントラップを構築するための様々な方法があり、場成分を補正することは当該技術分野において周知である。最大３０ｋのスペクトル分解能が達成されている。走査速度が遅いほど、より高いイオン放出の分解能を提供する。
【0142】
図２はまた、集束領域２１１および群収集領域２０７内の軸に沿って印加され得るＤＣプロファイル２１９を示している。ＤＣプロファイル２１９は、収集ポテンシャルとも呼ばれることがある。集束領域２１１および群収集領域２０７は、ともに、注入領域２０９として見ることができる。
【0143】
イオントラップ２０１から放出されるプリカーサイオンは、典型的には０～４０ｅＶの広いエネルギー分布を有することができる。それらはまた、４０°の範囲の広い角度分布を有することができる。集束領域２１１内のセグメント化された多重極イオンガイド、例えば六極子または八極子は、ＲＦ供給電圧に接続されてもよく、イオンを広い角度幅で閉じ込めるのを助ける。図２に示される例では、この多重極イオンガイドは、六極子であるが、八極子も同様に使用され得る（実際に、下流の四極子とのより良好な互換性を提供することができる）。集束領域２１１はまた、緩衝ガス分子との衝突を介していくらかのイオン冷却を提供することができる。注入領域２０９は、注入領域内のガス圧力を設定するためのガス供給部を有することができる。図３を参照すると、群収集領域２０７は、いくつかの実施形態では、イオン輸送装置２０３の物理的な一部とすることができる。イオン輸送装置２０３は、セグメント化されていない連続した極２１５およびセグメント化された極２１６（図２１６を参照）から構成され得る。収集領域２０７において、双方の組の極は、好ましくはセグメント化されるべきである。
【0144】
群収集領域２０７の電極は、ＲＦ閉じ込めポテンシャルに加えて、ＤＣ収集ポテンシャル、すなわちＤＣプロファイル２１９を生成するための追加のＰＳＵを有することができる。本例では、バンチ形成領域は、全て双曲線プロファイルおよび内接半径２．５ｍｍの８つのセグメント化された電極を含む。この例では、セグメント化された電極は、０．２ｍｍの厚さを有し、電極の間隔は２ｍｍである。これは、もちろん、群収集領域２０７の一例示的実施形態にすぎず、他の実施も可能である。
【0145】
動作中、漸進的に増加するイオンｍ／ｚのイオンが放出されるように、イオントラップ２０１（図２を参照）が走査され得る。例えば、イオントラップは、５００Ｔｈから１０００Ｔｈまで走査されてもよい。すなわち、５００Ｔｈのプリカーサイオンが最初に放出され、次いで放出されるイオンのｍ／ｚ値（１Ｔｈの窓幅を有する）を１０００Ｔｈまで漸進的に増加させる。したがって、ここでの走査範囲は、５００Ｔｈである。イオントラップ２０１の分解能は、好ましくは１０００よりもはるかに大きくなければならない。走査が２５０ｍｓで完了する場合、走査速度は、毎秒２０００Ｔｈとなる。したがって、好ましくは、この場合にはＡ機器であると仮定されるイオン輸送装置２０３は、２０００Ｈｚの変調周波数ｆによって構成されるべきである。群収集領域２０７は、毎秒２０００Ｔｈの走査速度を提供するために、それに応じて０．５ｍｓのサイクル時間を有することができる。このサイクル時間内に、収集ポテンシャルＤＣプロファイル２１９は、サイクル時間の一部に印加されてもよく、輸送ポテンシャルは、サイクル時間の第２の部分の間に印加される。イオンをバンチ形成領域２０７からイオン輸送装置２０３に輸送するために移動疑似ポテンシャル井戸を提供する輸送ポテンシャルは、国際公開第２０１８／１１４４４２号から周知である。この態様は、国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されている原理にしたがって実施され得る。
【0146】
質量分析計２０１の走査は、輸送ポテンシャルの波形の収集ポテンシャルおよび位相と同期されるべきである。
【0147】
多重極および収集領域におけるガス圧（アルゴンまたはヘリウム）は、１０－２ｍｂａｒとすることができる。
【0148】
収集ポテンシャルは、±３００Ｖおよび２ＭＨｚのＲＦ閉じ込めポテンシャルと、収集ポテンシャルを提供するためのいくつかのＤＣ電圧とを含むことができる。ＤＣ電圧は、８つのセグメントの全てにおいて機器の軸に沿ってＤＣプロファイル２１９を提供するために使用され、例えば、－２Ｖ、－２Ｖ、－２Ｖ、－１４Ｖ、－１４Ｖ、－１４Ｖ、＋１６Ｖ、＋１６Ｖの電圧が装置のシミュレーションにおいて使用された（図２）。サイクルの輸送段階では、輸送ポテンシャルが群収集領域２０７に印加され、ポテンシャル最小値、好ましくは疑似ポテンシャル最小値が、上述した収集ポテンシャルによって収集されたイオン群の正確な位置に生成される。この段階では、ＤＣプロファイルは維持されない。次いで、イオン群は、群収集領域２０７からイオン輸送装置２０３の残りの部分に運び去られることができる。次に、収集ポテンシャルは、次の群収集サイクルの第１の部分に再印加され、ＬＩＴ２０１から次のプリカーサイオン群（前のバンチのイオンよりも１Ｔｈ大きくすることができる）を受け取る準備が整う。
【0149】
ここで再び図１を参照すると、質量選択されたプリカーサイオンがイオントラップ１０１から放出されかつ移動疑似ポテンシャル井戸に配置されると、それらは、フラグメンテーション領域１１３に輸送される。イオンフラグメンテーション領域１１３は、イオン輸送装置１０３内に位置する。本発明は、当該技術分野において公知のイオン解離の複数の方法を可能にする。プリカーサイオンのバンチは、イオンフラグメンテーション領域１１３の入口に輸送され、プリカーサイオンに由来するプロダクトイオンを含むイオン群は、フラグメンテーション領域１１３の出口端から輸送される。イオン群は、プリカーサイオンに由来するプロダクトイオン、および場合によってはいくらかの残りのプリカーサイオンを含むことができる。対応データが使用されて、例えばＭＳ／ＭＳ質量スペクトルデータを生成するためのプリカーサイオンのｍ／ｚ値を判定する際に使用するために、特定の疑似ポテンシャル井戸に注入されたプリカーサイオンの公称ｍ／ｚを識別するために、特定の疑似ポテンシャル井戸を関連付けることができる。
【0150】
本発明はまた、イオン輸送装置の軸に沿った別々の領域で実行され得る２つ以上のフラグメンテーション方法の組み合わせを可能にする。
【0151】
本発明のイオンフラグメンテーション領域１１３の実施形態について記載する前に、当該技術分野において利用可能な方法の概要が提供される。
【0152】
ＣＩＤ：分子振動は、プリカーサイオンと緩衝ガス原子／分子との衝突によって励起され、分子鎖は、開裂を受けやすい部位で解離される。これは、プリカーサイオンがかなりの量の運動エネルギーを得ることを必要とするため、トラッピング井戸の深さは、ＣＩＤの重要な態様である。ＣＩＤは、迅速解離法を提供し、一般に、非共鳴ＣＩＤは、分析のスループットを制限する。
【0153】
ＩＲＭＰＤ：ＣＩＤと同様のフラグメンテーションを提供し、プリカーサイオンがフラグメンテーションするために複数の光子を吸収する赤外線レーザーを使用する。吸収されたＩＲ光子はまた、ＣＩＤのような分子振動を励起する。主な違いは、親イオンが有意な量の運動エネルギーを得ないことである。ＣＩＤまたはＩＲＭＰＤによる開裂を受けやすい部位は、ペプチド骨格（アミノ酸配列からなる）におけるａ－ｘおよびｂ－ｙである。いくつかのアミノ酸配列パターンは開裂を受けにくいため、完全な構造解析が達成され得ず、（ペプチド骨格からの）側鎖が保存されていないため、修飾部位（ＰＴＭ）の情報を得ることができない。大きなタンパク質イオンは、ＣＩＤおよびＩＲＭＰＤによってフラグメンテーションされ得ないため、ＣＩＤおよびＩＲＭＰＨは、トップダウン法には利用できない。
【0154】
ＵＶＰＤ：紫外線光子解離は、別の断熱解離法である。市販の１．２μＪのＵＶ光パルスは、２ｋＨｚから３ｋＨｚのパルスレートで使用される。ＵＶＰＤは、結合を選択的に開裂せず、したがって良好な配列情報を提供し、ＰＴＭ同定およびトップダウン法に利用可能である。ＵＶＰＤは、電荷状態に敏感ではなく、正イオンおよび負イオンに利用可能である。この方法は、ＥＣＤおよびＥＴＤよりも速いが、それでも数ミリ秒から数１０ミリ秒かかる可能性がある。
【0155】
ＨＡＤ、ＮＡＤ、ＯＡＤ：さらなる方法は、当該技術分野において公知であるＨＡＤ、ＮＡＤ、ＯＡＤである。これらの方法は、水素、窒素および酸素の脱離／付着解離を表す。ラジカルは、分子を加熱素子、例えば、タングステンキャピラリ（約２０００℃）に通し、標的プリカーサイオンを含むイオントラップに注入することによって、分子の熱解離によって生成される。フラグメンテーションスペクトルは、プリカーサイオンへの／プリカーサイオンからの電子の付着／引き抜きに起因する、ｃ／ｚおよびａ／ｘタイプのプロダクトイオンを提供することが示されている。プリカーサイオンの電荷状態は、低エネルギー中性ラジカルがフラグメンテーションを開始するときに維持される。これらの方法は、単一に荷電した正イオンおよび負イオンを含む、プリカーサイオンの任意の荷電状態に対して利用可能である。
【0156】
ＥＣＤ、ＥＴＤ：これらは、電子を利用する断熱解離法である。開裂される結合は、アミノ酸配列にあまり依存せず、ｃ－ｚイオンが生成される。ＥＣＤ／ＥＴＤは、ＰＴＭ同定に適している（側鎖は、ＥＣＤおよびＥＴＤにおいてほとんど開裂されず、トップダウン法に適用可能であるため）。しかしながら、それらは、正の多重荷電イオンにのみ利用可能である。ＥＩＤ（電子誘起解離）は、ＥＣＤと同様の別の方法であるが、より高い電子エネルギー（約１０ｅＶ）を利用する。ＥＣＤ／ＥＩＤは、ＦＴ－ＩＣＲのコストが高いために主に使用されるが、最近では、電子をイオントラップ内に閉じ込めるために使用される印加磁界を有する他のプラットフォームでも使用され得る。ＥＴＤは、ｑ－ＴＯＦ、ＬＩＴ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ、ＬＩＴ、ＱＩＴおよびＦＴ－ＩＣＲ機器でも市販されている。
【0157】
反応が遅く、完了するまでに数１０ミリ秒または１００ミリ秒かかるため、これらの方法のいくつか（例えば、ＵＶＰＤ、ＨＡＤ、ＮＡＤ、ＯＡＤ、ＥＣＤまたはＥＴＤ）には欠点がある。
【0158】
ＣＩＤおよびＩＲＭＰＤは、ＥＣＤおよびＥＴＤとともに、それらが配列に関する異なる情報を提供するため、相互に相補的であることが当該技術分野において知られている。ＥＴｈｃＤは、ＥＴＤの後にＣＩＤが続くことを説明するためにいくつかの製造業者によって使用される。先行技術では、ＥＴＤ反応が、１つのイオントラップで起こり、次いで別のイオントラップでＣＩＤ反応が起こる。方法が組み合わせられて使用される場合、分析のスループットはさらに低下する。
【0159】
いくつかの実施形態では、イオンフラグメンテーション領域１１３において実施される解離方法は、ＥＴＤとすることができる。この方法は、一般に、負の試薬イオンを生成するための負イオン源を必要とし、ＥＴＤに適した負イオン種は、当該技術分野において知られている。電子移動解離中、プリカーサイオンおよびプロダクトイオンは、前の段落において記載されたように単一の群で搬送される。米国特許出願公開第２００９２７８０４３号に概説されているように、ＥＴＤ領域は、緩衝ガス、ＨｅまたはＡｒを含有してもよい。
【0160】
いくつかの実施形態では、イオンフラグメンテーション領域１１３において実施されるフラグメンテーション方法は、ＥＣＤとすることができる。この方法は、電子源を必要とし、適切な電子源は、当該技術分野において知られている。電界が時間的に一定である間に波形が電子を導入する機会を提供し、電子のより効率的な導入および電子エネルギーを制御する可能性を提供するため、デジタルトラップ方法がＥＣＤに特に適していることも当該技術分野において知られている。電子のエネルギーは、上述したＥＣＤおよびＥＩＤの方法を区別する。イオントラップのデジタル方法（ここでは、Ａ機器に移動疑似ポテンシャル井戸を提供するために使用される）は、電子密度の増加およびより効率的な反応を提供する。先行技術に記載されているように、電子をさらに閉じ込めるために、イオントラップ領域に磁界が印加され得る。２つ以上の電子源が使用されて、電子密度がイオンフラグメンテーション全体にわたって十分であることを確実にすることができる。
【0161】
いくつかの実施形態では、イオンフラグメンテーション領域１１３において実施される解離方法は、ＨＡＤ、ＮＡＤ、またはＯＡＤとすることができる。これは、Ｈ２、Ｎ２、またはＯ２ガスをフィラメント管に、典型的には２０００℃で通過させて、Ｈ、Ｎ、またはＯの熱的に解離したラジカルを生成することによって達成され得る。ラジカルは、中性ガスとして、１つ以上の毛細管または管を介してイオンフラグメンテーション領域に導入される。
【0162】
いくつかの実施形態では、イオンフラグメンテーション領域１１３において実施される解離方法は、ＵＶＰＤとすることができる。これは、ＵＶレーザー光をイオンフラグメンテーション領域に導入することによって達成され得る。レーザーは、軸方向または半径方向に導入され得、ＵＶ光子がフラグメンテーション領域の長さに沿って存在することを確実にするために１つ以上のＵＶミラーを使用することができる。
【0163】
【0164】
ＣＩＤは、図５に示すように、ＤＣ軸方向ポテンシャル３２７の導入によって、フラグメンテーション領域１１３の軸に沿ってイオンを加速することによって達成され得る。動作中、イオン輸送装置３０３の移動ポテンシャル井戸は、群化されたプリカーサイオンを本明細書ではＣＩＤ領域３２３と呼ぶフラグメンテーション領域に輸送し、プリカーサイオンは、加速されて衝突誘起解離プロダクトイオンを生成する。このプロセス中にプリカーサイオンおよびプロダクトイオン運動エネルギーを得るために、いくらかのイオンが隣接するポテンシャル井戸にこぼれることがあり、これは、質量分析計の性能を低下させる。これを改善するために、バンチ改質領域３２５がフラグメンテーション領域３１３に追加され得る。バンチ改質領域３２５は、バンチ形成領域３０７と同等の方法で動作し、原理および動作は、上述されており、国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されている。この手法を使用して、ＣＩＤは、イオンフラグメンテーション領域３１３内で実行されてもよく、プリカーサイオンに由来するプロダクトイオンおよび残りの何らかのプリカーサイオンのバンチは、単一のバンチ内の単一の移動ポテンシャル井戸内に含まれるフラグメンテーション領域３１３の出口端から輸送されてもよい。
【0165】
当業者であれば、上述した装置に様々な変更を加えることができることを理解するであろう。これがどのようにして達成され得るかのいくつかの例を次に説明する。
【0166】
例えば、イオンを供給するために使用される第１の質量分析計１０１に関して：
・ この第１の質量分析計１０１は、有利には、２つ以上のイオントラップから構成されてもよい。イオンは、イオン輸送装置へのその後の放出の前にイオンを（イオン輸送装置にイオンを放出する）最終ＬＩＴに送達するように、１つ以上のイオントラップ間で質量選択的に（比較的低い質量分解能、５、１０で）移動させることができる。
・ 第１の質量分析計１０１が線形イオントラップ（「ＬＩＴ」）を含む場合、ＬＩＴは、ＬＩＴの長さ、すなわち＞１０ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、またはそれ以上に応じて、イオンがより広いリボン状の雲でＬＩＴから放出されるように、軸方向（すなわち、輸送装置の軸に直交する方向）に拡張され得る。そのような拡張されたイオン雲は、バンチ形成領域１０７内の局所的なバンチに収集され、バンチ形成領域１０７に向かって拡張されたビームを収束させることができるイオン光学系（集束系）１１１によって受け入れられることができる。
・ 第１の質量分析計１０１がＬＩＴを含む場合、放出されたイオンがイオン光学系１１１またはバンチ形成領域１０７に向かって収束されるように、ＬＩＴは、湾曲した軸を有することができる。
・ いくつかのＬＩＴが使用されて、単一イオン光学領域１１１にイオンを注入することができる。
・ いくつかのＬＩＴが使用されて、下流でバンチ形成領域１０７に収束され得るいくつかのイオン光学領域１１１にイオンを注入することができる。
・ この第１の質量分析計１０１は、有利には、２つ以上のイオントラップから構成されてもよい。イオンは、イオン輸送装置へのその後の放出の前にイオンを（イオン輸送装置にイオンを放出する）最終ＬＩＴに送達するように、１つ以上のイオントラップ間で質量選択的に（比較的低い質量分解能、５、１０で）移動させることができる。
・ 第１の質量分析計１０１が線形イオントラップ（「ＬＩＴ」）を含む場合、ＬＩＴは、ＬＩＴの長さ、すなわち＞１０ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、またはそれ以上に応じて、イオンがより広いリボン状の雲でＬＩＴから放出されるように、軸方向（すなわち、輸送装置の軸に直交する方向）に拡張され得る。そのような拡張されたイオン雲は、バンチ形成領域１０７内の局所的なバンチに収集され、バンチ形成領域１０７に向かって拡張されたビームを収束させることができるイオン光学系（集束系）１１１によって受け入れられることができる。
・ 第１の質量分析計１０１がＬＩＴを含む場合、放出されたイオンがイオン光学系１１１またはバンチ形成領域１０７に向かって収束されるように、ＬＩＴは、湾曲した軸を有することができる。
・ いくつかのＬＩＴが使用されて、単一イオン光学領域１１１にイオンを注入することができる。
・ いくつかのＬＩＴが使用されて、下流でバンチ形成領域１０７に収束され得るいくつかのイオン光学領域１１１にイオンを注入することができる。
【0167】
そのような変更は、第１の質量分析計１０１の充電容量を改善するのに役立つことができる。ＬＩＴは、約１００００イオン／ｍｍの容量（空間電荷効果が性能の態様を低下させ始める前）を有することができるため、３０ｍｍの軸方向長さを有するイオン雲を収容することができるＬＩＴは、装置の分解能が影響を受ける前に少なくとも３００，０００個の電荷を含む。２つ以上のイオントラップを使用することで、第１の質量分析計１０１のイオン容量を最大限に飛躍させることができる。
【0168】
図６は、図４に示すＣＩＤの例の変形例を示し、第１の質量分析計４０１は、放出プロセス中にイオンフラグメンテーションを開始するように構成されている。この例では、生成されたプロダクトイオンとともに、質量選択されたプリカーサイオンが群形成領域４０７に入る。ここで、群形成領域４０７または質量分析計４０１内でフラグメンテーションが開始され得るため、別個のフラグメンテーション領域（例えば、図１のフラグメンテーション領域１１３）は省略され得る。放出中のプリカーサイオンのフラグメンテーションは、例えば、質量分析計４０１からイオンを共振的に放出するために使用される双極子電圧の強度を増加させること、質量分析計４０１とイオン光学領域４１１との間のＤＣオフセット電圧を制御すること、イオントラップのｑパラメータを調整すること、または４０１および４１１の緩衝ガス圧力を調整することによって、起こり得る。この例は、図６に簡略化された形式で示されており、ＣＩＤフラグメンテーションに限定される。
【0169】
いくつかの例では、広帯域励起手段が適用されて、例えばイオン輸送装置内の解離ステップの前後に、所定の値を超える高ｍ／ｚプロダクトイオンを除去することができる。これは、イオン輸送装置の効率的な搬送範囲外のイオンを除去するためである。これは、イオン輸送装置内で搬送するには効率が悪いイオンを除去するためである。
【0170】
いくつかの例では、装置１００はまた、ＭＳ１分離ステップが上流ＱＭＦ（四重極質量フィルタ）における従来の方法によって実行されるＭＳ２×ＭＳ３スペクトルを生成するための装置として使用されてもよい。この場合、第１のＭＳ１段階は、損失なしではない可能性がある。
【0171】
いくつかの例では、イオン輸送装置１０３は、湾曲した軸を有することができる。
【0172】
いくつかの例では、イオン輸送装置１０３は、複数の引き出し領域１０５を有することができる。
【0173】
いくつかの例では、イオン輸送装置１０３は、１つ以上の輸送チャネルからなることができる。１つ以上の輸送チャネルは、１つ以上の質量分析計１によって供給され、１つ以上の質量分析計２にイオンを送達することができる。
【0174】
前述の説明では、以下の特徴が望ましいと考えられる：
・ イオン源、典型的にはＥＳＩイオン源、およびイオンをイオントラップに運ぶ手段。
・ 少なくとも１つのイオントラップおよびプリカーサイオン種を質量選択的に放出する手段。
・ 閉じ込められたバンチごとにイオンを長距離にわたって輸送することができるイオン輸送装置。
・ 質量選択的に放出されたプリカーサイオンをイオン輸送装置内のイオンの閉じ込められたバンチに配置する手段。
・ イオン輸送装置の一部に沿ったイオン輸送時間の少なくとも一部の間に有効な、プリカーサイオンをフラグメンテーションする少なくとも１つの手段。
・ イオン輸送装置内の閉じ込められたバンチごとにイオンを分析することができる第２の質量分析計。
・ 輸送装置、質量分析計１および２、ならびに注入装置に電圧を供給するためのＰＳＵ。
・ イオン源、典型的にはＥＳＩイオン源、およびイオンをイオントラップに運ぶ手段。
・ 少なくとも１つのイオントラップおよびプリカーサイオン種を質量選択的に放出する手段。
・ 閉じ込められたバンチごとにイオンを長距離にわたって輸送することができるイオン輸送装置。
・ 質量選択的に放出されたプリカーサイオンをイオン輸送装置内のイオンの閉じ込められたバンチに配置する手段。
・ イオン輸送装置の一部に沿ったイオン輸送時間の少なくとも一部の間に有効な、プリカーサイオンをフラグメンテーションする少なくとも１つの手段。
・ イオン輸送装置内の閉じ込められたバンチごとにイオンを分析することができる第２の質量分析計。
・ 輸送装置、質量分析計１および２、ならびに注入装置に電圧を供給するためのＰＳＵ。
【0175】
フラグメンテーションは、ＭＳ／ＭＳ技術において不可欠であるため、輸送装置の移動する井戸は、例えばＡ機器によって行うことができるように、広いｍ／ｚ範囲（Ｍ２／Ｍ１＞１０）のイオンを閉じ込めることができることが望ましい。
【0176】
図示のシミュレーションでは、振幅３２０Ｖ（ｏ－ｐ）、周波数１．６Ｈｚ、およびそれぞれ４５°の位相差を有する８つの位相を有する波形を使用した。本発明者らは、実際に、これが輸送ポテンシャルを提供するために国際公開第２０１２／１５０３５１号に開示されているようなデジタル法（矩形波）によって達成され得ることを見出した。電圧波形（例えば、米国特許出願公開第２００９／２７８０４３号に教示されているように）を提供するためのＲＦ発生器に基づくアナログ設計を試みたが、不成功であることが判明した。基本的に、この類似の方法を達成することは困難であると思われる。
【0177】
好ましい動作パラメータは、以下の通りである：
・ イオンバンチング領域１０７内のガス圧は、１×１０－２ｍｂａｒのＡｒまたはＨｅで最適化された。国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されているように、許容範囲は、１×１０－４ｍｂａｒから１ｍｂａｒである。また、注入領域内のＣＩＤが望ましい場合、圧力およびガスの種類は、この要因によって決定される。通常、それは許容領域内に留まる。
・ 今日まで、移動疑似ポテンシャル井戸を生成するＡ機器が本発明者らによって使用されてきた。具体的には、２．５ｍｍの内接半径を有するセグメント化された四重極電極構造を使用し、装置のいくつかの部分は、連続ロッドから形成された少なくとも１つの極を有することができ、これは、イオンがイオン引き出し領域１０５（好ましい実施形態－３Ｄの例については図２を参照）において軸に直交する方向に引き出される場合に重要である。あるいは、イオンがイオン輸送装置１０３の軸に平行な方向にＴｏＦ分析計に移動される場合、リングガイドが使用され得る。本発明は、国際公開第２０１２／１５０３５１号に記載されているような多くのイオンガイド構造を備えることができる。装置全体で共通の電極構造を有することは必須ではない（提案された構成は、必ずしも最適なものではない）。
・ Ａ機器の長さは、状況に応じて特定される。
・ 第１の質量分析計１０１は、好ましくは線形イオントラップである。
・ 第２の質量分析計１１７は、好ましくはＴｏＦ分析計である。
・ Ａ機器のように、移動疑似ポテンシャル井戸が生成されたイオン輸送装置１０３を使用することが好ましい。しかしながら、本発明は、ＤＣポテンシャル井戸を移動させることによってバンチングが提供されるイオン輸送装置に適用可能であるが、負および正に帯電した粒子を同時に使用するフラグメンテーション方法は、ＤＣ波では使用できないことに留意されたい。
・ イオンバンチング領域１０７内のガス圧は、１×１０－２ｍｂａｒのＡｒまたはＨｅで最適化された。国際公開第２０１８／１１４４４２号に記載されているように、許容範囲は、１×１０－４ｍｂａｒから１ｍｂａｒである。また、注入領域内のＣＩＤが望ましい場合、圧力およびガスの種類は、この要因によって決定される。通常、それは許容領域内に留まる。
・ 今日まで、移動疑似ポテンシャル井戸を生成するＡ機器が本発明者らによって使用されてきた。具体的には、２．５ｍｍの内接半径を有するセグメント化された四重極電極構造を使用し、装置のいくつかの部分は、連続ロッドから形成された少なくとも１つの極を有することができ、これは、イオンがイオン引き出し領域１０５（好ましい実施形態－３Ｄの例については図２を参照）において軸に直交する方向に引き出される場合に重要である。あるいは、イオンがイオン輸送装置１０３の軸に平行な方向にＴｏＦ分析計に移動される場合、リングガイドが使用され得る。本発明は、国際公開第２０１２／１５０３５１号に記載されているような多くのイオンガイド構造を備えることができる。装置全体で共通の電極構造を有することは必須ではない（提案された構成は、必ずしも最適なものではない）。
・ Ａ機器の長さは、状況に応じて特定される。
・ 第１の質量分析計１０１は、好ましくは線形イオントラップである。
・ 第２の質量分析計１１７は、好ましくはＴｏＦ分析計である。
・ Ａ機器のように、移動疑似ポテンシャル井戸が生成されたイオン輸送装置１０３を使用することが好ましい。しかしながら、本発明は、ＤＣポテンシャル井戸を移動させることによってバンチングが提供されるイオン輸送装置に適用可能であるが、負および正に帯電した粒子を同時に使用するフラグメンテーション方法は、ＤＣ波では使用できないことに留意されたい。
【0178】
前述の説明、または以下の特許請求の範囲、または添付の図面に開示された特徴は、それらの特定の形態で、または開示された機能を実行するための手段、または開示された結果を取得するための方法もしくはプロセスに関して表現され、必要に応じて、別個に、またはそのような特徴の任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用され得る。
【0179】
本発明は、上述した例示的な実施形態と併せて説明されてきたが、本開示が与えられると、多くの同等の変更および変形が当業者にとって明らかであろう。したがって、上記の本発明の例示的な実施形態は例示的であり、限定的ではないと考えられる。記載された実施形態に対する様々な変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【0180】
以下のことを明確にしておく。本明細書で提供される任意の理論的説明は、読者の理解を改善する目的で提供される。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望まない。
【0181】
本明細書において使用される任意の節の見出しは、組織化の目的のためだけであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【0182】
以下の特許請求の範囲を含む本明細書全体を通して、文脈上別段の要求がない限り、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語、ならびに「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形語は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を除外しないことを意味すると理解される。
【0183】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。範囲は、本明細書では、「約（ａｂｏｕｔ）」１つの特定の値から、および／または「約（ａｂｏｕｔ）」別の特定の値までとして表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約（ａｂｏｕｔ）」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。数値に関する「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、任意選択であり、例えば＋／－１０％を意味する。
【0184】
シミュレーションデータ
実施例１
図２を参照すると、ほぼ無損失の２次元質量分析を実行するように構成された第１の質量分析計、進行波を有する輸送装置、および第２の質量分析計の組み合わせは他にはない固有のものであり、先行技術に記載されたＭＳ／ＭＳ方法の制限を回避することを可能にする。本発明者らは、背景技術の節で言及された先行技術に記載されているＭＳ／ＭＳ方法のいくつかが実施化されているようには見えないことに留意する。
実施例１
図２を参照すると、ほぼ無損失の２次元質量分析を実行するように構成された第１の質量分析計、進行波を有する輸送装置、および第２の質量分析計の組み合わせは他にはない固有のものであり、先行技術に記載されたＭＳ／ＭＳ方法の制限を回避することを可能にする。本発明者らは、背景技術の節で言及された先行技術に記載されているＭＳ／ＭＳ方法のいくつかが実施化されているようには見えないことに留意する。
【0185】
図２では、国際公開第２０１８１１４４４２号に既に概説されているように、バンチング（収集）ポテンシャルを使用した注入領域２０９へのイオン注入。質量分析計（ＬＩＴ）２０１からＡ機器であるイオン輸送装置２０３の注入領域２０９へのイオンの放出の新たなシミュレーションが実行された。イオン光学系２１１の有無でシミュレーションが行われた。
【0186】
簡単な説明は以下の通りである：
シミュレーションでは、イオントラップから収集領域２０７内へのイオンの放出中にＣＩＤが発生し得ると考えた。ただし、そのようなＣＩＤが発生する条件は回避され得ることに留意されたい。全てのプリカーサイオンおよびそれらのプロダクトイオンは、収集領域２０７内に形成された同じ所定のイオンバンチ内に留まることが望ましい。これらの例示的なシミュレーションでは、ｍ／ｚ＝７８６．４Ｔｈ（Ｇｌｕ－Ｆｉｂイオン）のプリカーサイオンのバンチが選択された。これらのイオンは、フラグメンテーションを受け、ｍ／ｚ＝１６８．７Ｔｈ、６８３．８Ｔｈおよび１２８５Ｔｈのプロダクトイオンを等しい確率でもたらすことを可能にした。したがって、プロダクトイオンの質量範囲は、（ｍ／ｚ）ｍａｘ／（ｍ／ｚ）ｍｉｎ＝７．６であった。プリカーサの初期条件は、０ｅＶから４０ｅＶの範囲の運動エネルギーのほぼ均一な分布、－２０°から＋２０°の範囲の軸に対する運動量の角度のほぼ均一な分布であった。シミュレーション実験では、ＬＩＴ２０１から質量選択的にプリカーサイオンが放出された。その後、それらは、収集領域２０７の内部に収集され、１８０μｓの時間内に進行波によって収集する準備が整った。同じ条件で収集されたプリカーサイオンに対するプロダクトイオンの比として表される質量均一性は、０．９４以上であった。集束領域２１１がない場合、プリカーサイオンの収集効率は４０％であった。
シミュレーションでは、イオントラップから収集領域２０７内へのイオンの放出中にＣＩＤが発生し得ると考えた。ただし、そのようなＣＩＤが発生する条件は回避され得ることに留意されたい。全てのプリカーサイオンおよびそれらのプロダクトイオンは、収集領域２０７内に形成された同じ所定のイオンバンチ内に留まることが望ましい。これらの例示的なシミュレーションでは、ｍ／ｚ＝７８６．４Ｔｈ（Ｇｌｕ－Ｆｉｂイオン）のプリカーサイオンのバンチが選択された。これらのイオンは、フラグメンテーションを受け、ｍ／ｚ＝１６８．７Ｔｈ、６８３．８Ｔｈおよび１２８５Ｔｈのプロダクトイオンを等しい確率でもたらすことを可能にした。したがって、プロダクトイオンの質量範囲は、（ｍ／ｚ）ｍａｘ／（ｍ／ｚ）ｍｉｎ＝７．６であった。プリカーサの初期条件は、０ｅＶから４０ｅＶの範囲の運動エネルギーのほぼ均一な分布、－２０°から＋２０°の範囲の軸に対する運動量の角度のほぼ均一な分布であった。シミュレーション実験では、ＬＩＴ２０１から質量選択的にプリカーサイオンが放出された。その後、それらは、収集領域２０７の内部に収集され、１８０μｓの時間内に進行波によって収集する準備が整った。同じ条件で収集されたプリカーサイオンに対するプロダクトイオンの比として表される質量均一性は、０．９４以上であった。集束領域２１１がない場合、プリカーサイオンの収集効率は４０％であった。
【0187】
図２に示すように、集束領域２１１に使用されるセグメント化された多重極を用いてさらなるシミュレーションが行われた。これは、プリカーサイオンの損失が減少し、透過率が約８０％に倍増することを見出した。さらに、プロダクトイオンの収集効率は、収集されたプリカーサイオンの９４％のままであった。したがって、集束領域２１１に使用されるセグメント化された多重極は、高エネルギーおよび角度広がりを持つイオンを効果的に導入することが分かった。
【0188】
イオン輸送装置内のイオンの伝播を示すシミュレーションは、先行技術文献米国特許出願公開第２０１４０６１４５７号に示されている。引き出し領域５からのイオンの引き出しは、国際公開第２０１８１１４４４２号にも示されている。国際公開第２０１８１１４４４２号および国際公開第２０１２／１５０３５１号のシミュレーションは、参照により含まれる。
【0189】
引用された先行技術と比較した本発明の利点を要約する。プロダクトイオンおよびプリカーサイオンは、画定されたバンチとして、すなわちいかなる空間的またはエネルギー的分散もなく、第２の質量分析計に提示される。先行技術のシステムでは、イオンは、画定されたバンチではなく、時間的および空間的に分散されかついくらかの質量分離を伴って第２の質量分析計に到達する。したがって、ＭＳ２データは、いくつかの単一のＴｏＦスペクトルおよび低デューティサイクル内で、プッシャ領域におけるいくつかのサイクルにわたって得られる。これらの問題を解決するために、第２の質量分析計は、引用された先行技術に記載されているように、可能な限り最高の周波数で動作しなければならない。したがって、引用された先行技術では、第２の質量分析計は、飛行時間が制限されたＴｏＦ分析計でなければならない。最大分解能は、飛行時間に関連する。
【0190】
先行技術のシステムの代替の動作モードでは、プリカーサイオンおよびプロダクトイオンは、衝突セルの出口で収集（捕捉）され、次いで第２の質量分析計にパルス化され得る。
【0191】
このモードには２つの制限がある：
１）質量範囲は、限定される：広いｍ／ｚ範囲のイオンの速度の範囲：単純に、ｍ／ｚ範囲がある場合、全てのイオンが同時にプッシャ領域に存在するわけではない。すなわち、一部のイオンは、既にプッシャ領域を通過していることがあり（低いｍ／ｚ）、一部は、まだ到達していないことがある（重いｍ／ｚ）。
２）イオンを収集して冷却するのに時間が必要であるため、スペクトルの周波数が低下する。さらにまた、引用された先行技術のＭＳ／ＭＳスキームでは、イオンは、＜１ｍｓの短時間で移動する。
１）質量範囲は、限定される：広いｍ／ｚ範囲のイオンの速度の範囲：単純に、ｍ／ｚ範囲がある場合、全てのイオンが同時にプッシャ領域に存在するわけではない。すなわち、一部のイオンは、既にプッシャ領域を通過していることがあり（低いｍ／ｚ）、一部は、まだ到達していないことがある（重いｍ／ｚ）。
２）イオンを収集して冷却するのに時間が必要であるため、スペクトルの周波数が低下する。さらにまた、引用された先行技術のＭＳ／ＭＳスキームでは、イオンは、＜１ｍｓの短時間で移動する。
【0192】
その結果、以下の通りである：
１）ＣＩＤまたはＩＲＭＰＤ以外の方法によるフラグメンテーションの時間はない。
２）イオンは、冷却に利用可能な時間なしに、比較的高いエネルギー（熱エネルギーｋＴよりも高い）で第２の質量分析計に到達する。したがって、ＴｏＦ分析計において妥当な分解能を達成するために、位相空間が必然的に切断され（速度の悪い望ましくないいくつかのイオンを遮断する）、これは、先行技術のシステムにおける感度の低下をもたらす。
１）ＣＩＤまたはＩＲＭＰＤ以外の方法によるフラグメンテーションの時間はない。
２）イオンは、冷却に利用可能な時間なしに、比較的高いエネルギー（熱エネルギーｋＴよりも高い）で第２の質量分析計に到達する。したがって、ＴｏＦ分析計において妥当な分解能を達成するために、位相空間が必然的に切断され（速度の悪い望ましくないいくつかのイオンを遮断する）、これは、先行技術のシステムにおける感度の低下をもたらす。
【0193】
参考文献
本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に説明および開示するために、いくつかの刊行物が上記引用されている。これらの参考文献の完全な引用が以下に提供される。これらの参考文献のそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる。
１．国際公開第２０１２／１５０３５１号（米国特許第９５３６７２１号、米国特許第９８１２３０８号としても公開）
２．米国特許出願公開第２００９／２７８０４３号
３．英国特許第２３９１６９７号
４．国際公開第２０１８／１１４４４２号
５．米国特許第６７７０８７１号
６．米国特許第７５０７９５３号
７．「Ａ Ｑｉｔ－ｑ－Ｔｏｆ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｆｏｒ ｔｗｏ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｗａｎｇら、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００７年、２１：３２２３－３２２６ ［ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｅｏｍ／ｄｏｉ／ｐｄｆ／１０．１００２／ｒｃｍ．３２０４]
８．「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ １」、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｅ．ＭａｒｃｈおよびＪｏｈｎ Ｆ．Ｊ．Ｔｏｄｄ、第４章。
９．「Ａ ｄｉｇｉｔａｌ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｏｎ ｓｏｕｒｃｅｓ」（Ｄｉｎｇら、Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、２００４年５月、３９（５）；４７１－８４）
本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に説明および開示するために、いくつかの刊行物が上記引用されている。これらの参考文献の完全な引用が以下に提供される。これらの参考文献のそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる。
１．国際公開第２０１２／１５０３５１号（米国特許第９５３６７２１号、米国特許第９８１２３０８号としても公開）
２．米国特許出願公開第２００９／２７８０４３号
３．英国特許第２３９１６９７号
４．国際公開第２０１８／１１４４４２号
５．米国特許第６７７０８７１号
６．米国特許第７５０７９５３号
７．「Ａ Ｑｉｔ－ｑ－Ｔｏｆ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｆｏｒ ｔｗｏ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｗａｎｇら、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００７年、２１：３２２３－３２２６ ［ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｅｏｍ／ｄｏｉ／ｐｄｆ／１０．１００２／ｒｃｍ．３２０４]
８．「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ １」、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｅ．ＭａｒｃｈおよびＪｏｈｎ Ｆ．Ｊ．Ｔｏｄｄ、第４章。
９．「Ａ ｄｉｇｉｔａｌ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｏｎ ｓｏｕｒｃｅｓ」（Ｄｉｎｇら、Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、２００４年５月、３９（５）；４７１－８４）
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】