▶ 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズの特許一覧
特許7194745チオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物の医薬用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-14
(45)【発行日】2022-12-22
(54)【発明の名称】チオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物の医薬用途
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20221215BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20221215BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221215BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P1/16
A61P43/00 111
A61P43/00 105
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2020547088
(86)(22)【出願日】2019-03-08
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-06-17
(86)【国際出願番号】 CN2019077560
(87)【国際公開番号】W WO2019170157
(87)【国際公開日】2019-09-12
【審査請求日】2020-11-06
(31)【優先権主張番号】201810194967.6
(32)【優先日】2018-03-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕｃｈｏｎｇｚｈｉ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ， Ｐｕｄｏｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ホン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジア
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】ザン，イ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジンヤ
(72)【発明者】
【氏名】サン，ダンダン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，フアリャン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，カイシアン
【審査官】鶴見 秀紀
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５００２１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】HEPATOLOGY，2011年，Vol.54,No.4,SUPPL，pp.745A-746A
【文献】HEPATOLOGY，2014年，Vol. 60,No.4,Suppl.1,Sp.Iss.SI，pp.574 A-575A
【文献】HEPATOLOGY，2015年，Vol. 62,Supp.SUPPL.1，pp.884A
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ［３，２－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｋｅｔｏｎｅ）系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、または互変異性体を含む医薬組成物であって、肝線維症の治療および／または予防のための薬物の調製に使用され、
【化1】
Ｒ１、Ｒ２は、異なっており、それぞれ独立に水素またはＣＯＯＲ８であり、
Ｒ８は、水素、またはＣ１～Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ３は、３－７員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、かつアミノ基１個で置換され、
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素またはシアノ基である、前記医薬組成物。
【請求項2】
Ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２は、異なっており、それぞれ独立に水素またはＣＯＯＲ８であり、
Ｒ８は、水素またはメチル基であり、
Ｒ３は、３－７員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、かつアミノ基１個で置換され、
Ｒ４、Ｒ５は、異なっており、それぞれ独立に水素またはシアノ基である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｒ２は、異なっており、それぞれ独立に水素またはＣＯＯＲ８であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ３は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはホモピペラジニル基であり、かつアミノ基１個で置換され、
Ｒ４、Ｒ５は、異なっており、それぞれ独立に水素またはシアノ基である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記一般式（Ｉ）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物は、以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【表1】
【請求項5】
前記薬物はさらに、薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記薬学的に許容される担体は、希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記チオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または前記薬物は、錠剤、散剤、丸剤、注射剤、カプセル剤、フィルム剤、坐剤、軟膏または顆粒剤に調製されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記治療とは、（１）α－ＳＭＡ発現をダウンレギュレートし、
（２）Ｃｏｌ１α１ ｍＲＮＡ発現をダウンレギュレートし、
（３）肝臓中のコラーゲンの沈着を減らし、
（４）ＡＬＴレベルを下げ、
（５）ＡＳＴレベルを下げ、
（６）肝臓組織中のヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）含有量を減らし、または
（７）肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化を阻害することを指すことを特徴とする
請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ［３，２－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｋｅｔｏｎｅ）系化合物の薬物用途に関し、具体的に、肝線維症およびその関連疾患の治療および／または予防のための薬物の調製における用途に関する。
【背景技術】
【0002】
肝線維症（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、ウイルス性肝炎、化学毒素または薬物性肝疾患、アルコール性／非アルコール性脂肪肝、自己免疫性肝疾患および先天性代謝疾患などを含むさまざまな病原因子が肝臓に関与した後に肝臓で発生する慢性損傷修復反応である。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症は、肝臓の細胞外基質の過度の異常として現れる、肝機能に影響を与える、さまざまな病原因子によって引き起こされる肝内結合組織の異常な過形成および慢性肝障害によって引き起こされる病理の変化を指し、慢性肝疾患が肝硬変に発展するのに必要な段階である。いずれの肝臓障害は、肝臓の修復や治癒の過程で肝線維症の過程があり、長期間にわたって損傷因子を取り除くことができなければ、線維化の過程は引き続き肝硬変に発展する。現在、中国にはさまざまな種類の肝疾患を持つ２億人を超える患者がいる。その中、Ｂ型肝炎ウイルスキャリアは約９３００万人、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアは約４０００万人、脂肪肝患者は約１億２千万人がいる。中国の飲食構造や生活習慣の変化に伴い、脂肪肝の発生率は近年急増しており、発症は徐々に若くなっている。子供の脂肪肝の有病率は２．６％と高く、若者はわずか６歳である。疾患の長期経過を伴う慢性肝疾患患者の７０％以上が肝線維症を患っており、１０年以内に肝線維症の２５％がさらに肝硬変に進行し、そのうち５％が肝癌に進行する可能性がある。 肝疾患は患者や家族に多大な苦痛をもたらすだけでなく、社会に非常に大きな経済的負担を引き起こす。
【0003】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と肝線維症の病因は比較的に複雑で、さまざまな酵素と受容体に関連している。現在、肝線維症は、肝臓でのコラーゲンたんぱく質などの細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の生成と分解が不均衡であり、肝臓の線維性結合組織の異常な沈着を引き起こした可逆的な病理学的プロセスであると考えられ、肝臓の修復と瘢痕形成の動的バランスを反映する。肝線維症の病因は深まりつつありますが、肝線維症を逆転させるための効果的な治療法はまだ欠如しており、抗肝線維症薬物の開発も非常に遅い。現在、ＦＸＲアゴニストのオベチコール酸（ＯＣＡ）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症の治療に最も臨床的に使用されている。胆汁うっ滞性肝硬変の治療のために、オベチコール酸のみが２０１６年６月ＦＤＡによって迅速に承認された。ステロイド系化合物のオベチコール酸は、核内受容体ファミリーのファルネソール（ｆａｒｎｅｓｏｌ）Ｘ受容体ＦＸＲアゴニストである。ＦＸＲは内因性胆汁酸受容体として、胆汁酸、糖、脂質代謝、炎症およびその他のプロセスの調節に広く関与している。ＦＸＲは作動された後、ＣＹＰ７Ａ１の遺伝子発現を間接的に阻害でき、胆汁酸の合成を阻害して、原発性胆汁うっ滞性肝硬変を治療し、肝門脈圧亢進症によって引き起こされる肝腹水の症状を緩和し、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関する治療研究は、臨床第ＩＩＩ相を完了した。
【0004】
しかし、２型糖尿病の肥満患者の７０％は非アルコール性脂肪性肝疾患ＮＡＦＬＤを患っており、３０－４０％は非アルコール性脂肪性肝炎ＮＡＳＨを患っている。オベチコール酸は前期の動物モデルでインスリン抵抗性を低下させることが示され、２型糖尿病の臨床試験と組み合わせた非アルコール性脂肪性肝疾患のＯＣＡの完了したフェーズＩＩ評価では、症例数と研究時間は比較的短いものの、結果は、ＯＣＡがＦＸＲを活性化して非アルコール性脂肪肝および糖尿病患者のインスリン感受性を改善することを示した。しかし、その有効性は大規模な臨床試験によって証明される必要がある。
【0005】
ジペプチジルペプチダーゼ－４（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４、ＤＰＰ－４）は、１１０ ｋＤａの細胞表面セリンプロテアーゼで、Ｔ細胞表面抗原ＣＤ２６とも呼ばれる。それは、細胞膜上にホモダイマーとして存在する多機能酵素で、アミノ末端の２番目のアミノ酸がアラニン（Ａｌａ）またはプロリン（Ｐｒｏ）であるオリゴペプチドを認識し、アミノ末端の最初の２つのアミノ酸は切り取られて削除され、切断可能な基質には、成長因子、ケモカイン、神経ペプチド、血管作動性ペプチドなどが含まれる。ＧＬＰ－１を切断することができるため、糖代謝に重要な役割を果たす。２型糖尿病の治療のために、多くのＤＰＰ－４阻害剤が上市されている。現在、ＤＰＰＩＶ阻害剤であるｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ（韓国）は、ＮＡＳＨの治療を目的として米国で第Ｉ相臨床試験を実施中である。研究では、ＤＰＰ－４阻害剤が臨床使用中に非アルコール性脂肪肝疾患ＮＡＦＬＤおよび非アルコール性脂肪肝疾患ＮＡＳＨを伴う糖尿病患者に優れた治療効果があることを示す。したがって、より優れたＤＰＰ－４選択性を備えた薬物の開発は、間違いなく、非アルコール性脂肪性肝疾患ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝線維症の治療のための良い市場展望を持っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、肝線維症および関連疾患の治療および／または予防のための薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一態様では、肝線維症およびその関連疾患の治療および／または予防のための薬物の調製に使用され、ＤＰＰ－４阻害剤の調製に使用され、またはＤＰＰ－４阻害剤として使用される一般式（Ｉ）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体の用途であって、
Ｎは、１～３の整数であり、
【化1】
【0008】
Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、かつ同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン（Ｈａｌｏｇｅｎ）、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、シアノ基（Ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ＣＦ３、アルデヒド基（Ａｌｄｅｈｙｄｅ ｇｒｏｕｐ）、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
であり、
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基（Ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【化2】
【化3】
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基（Ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【0009】
Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基（Ｃｙｃｌｏ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基（Ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、４～７員のヘテロシクリル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ４アルキルアシル基（Ａｌｋｙｌ ａｃｙｌ）ＲＣＯ、Ｃ５～Ｃ７アリールアシル基（Ａｒｙｌ ａｃｙｌ）ＡｒＣＯ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル基（Ａｌｋｙｌ ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ＲＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールスルホニル基（Ａｒｙｌ ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ＡｒＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基（Ａｒｙｌ ａｃｙｌ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ａｃｙｌ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ベンジル基（Ｂｅｎｚｙｌ）、ピリジンジメチレン基（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基は、任意にメタンスルホニル基（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（Ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基（Ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基（Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピレンオキシド基（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基におけるメチレン基は、カルボニル基またはスルホニル基で置換され、または前記ヘテロシクリル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基（Ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（Ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロメチル基（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロメトキシ基（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基、スルフヒドリル基（Ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記アリール基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基（Ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基から選択され、
【0010】
Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基、Ｃ４～Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基は、任意にメタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基、プロピレンオキシド基から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリル基におけるメチレン基は、任意にカルボニル基またはスルホニル基で取り替えられ、または任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記アリール基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
Ｐは、０～２の整数であり、
【化4】
Ｐは、０～２の整数であり、
【0011】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、前記フェニル基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で置換され、
【0012】
【化5】
【0013】
Ｒ３は、ＮＲ１４Ｒ１５または
から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和ヒドロカルビル基およびヒドロカルビルオキシ基（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３～Ｃ７シクロヒドロカルビル基、Ｃ１～Ｃ６ヒドロカルビルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヒドロカルビルアミノヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヒドロカルビルアミジノ基（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌａｍｉｄｉｎｏ）、Ｃ１～Ｃ６ヒドロカルビルグアニジノ基（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｏ）、ベンジル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基であり、かつ前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄、窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
【化6】
【0014】
【化7】
【0015】
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１－Ｃ４アシル基、Ｃ１－Ｃ４スルホニル基、Ｃ１－Ｃ４スルホンアミド基（Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、アミノアシル基（Ａｍｉｎｏａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはＣ１－Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル基（Ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）で置換されたスルホニル基であり、
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることを特徴とする、前記用途を提供する。
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることを特徴とする、前記用途を提供する。
【0016】
別の好ましい例では、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、同時に水素ではなく、Ｒ１は、水素、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、シアノ基、ＣＦ３、アルデヒド基、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０または
であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、シアノ基、ＣＦ３、アルデヒド基、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０または
であり、
または、Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成する。
別の好ましい例では、前記関連疾患は、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎および肝線維症からなる群から選択される。
好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎは、１であり、
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
または、Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成する。
別の好ましい例では、前記関連疾患は、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎および肝線維症からなる群から選択される。
好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎは、１であり、
【0017】
Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、シアノ基、ＣＦ３、アルデヒド基、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
であることができ、
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【化12】
【化13】
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【0018】
Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、４～７員のヘテロシクリル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアシル基ＲＣＯ、Ｃ５～Ｃ７アリールアシル基ＡｒＣＯ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル基ＲＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールスルホニル基ＡｒＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基は、任意にメタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基、プロピレンオキシド基から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記アリール基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
【0019】
Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、４～７員のヘテロシクリル基、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基は、任意にメタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基、プロピレンオキシド基から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、かつ前記ヘテロシクリル基におけるメチレン基は、任意にカルボニル基またはスルホニル基で取り替えられ、または前記ヘテロシクリル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換んされることができ、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
ｐは、０～２の整数であり、
【化14】
ｐは、０～２の整数であり、
【0020】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、前記フェニル基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で置換され、
【0021】
【化15】
【0022】
Ｒ３は、ＮＲ１４Ｒ１５または
から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基およびアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基（Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノヒドロキシ基（Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミジノ基（Ａｌｋｙｌａｍｉｄｉｎｏ）、Ｃ１～Ｃ６アルキルグアジニル基（Ａｌｋｙｌｇｕａｄｉｎｙｌ）、ベンジル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基であり、かつ前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄、窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
【化16】
【0023】
【化17】
【0024】
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１－Ｃ４アシル基、Ｃ１－Ｃ４スルホニル基、Ｃ１－Ｃ４スルホンアミド基、アミノアシル基またはＣ１－Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
より好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎは、１であり、
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
より好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎは、１であり、
【0025】
Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、シアノ基、ＣＦ３、アルデヒド基、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
であることができ、
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【化18】
【化19】
Ｒ１、Ｒ２は、非必須に結合して、Ｃ３～Ｃ６アルキレン基を形成し、
ｍは、０～３の整数であり、
【0026】
Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、４～７員のヘテロシクリル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアシル基ＲＣＯ、Ｃ５～Ｃ７アリールアシル基ＡｒＣＯ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル基ＲＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールスルホニル基ＡｒＳＯ２、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基は、任意にメタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基、プロピレンオキシド基から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記アリール基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
【0027】
Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、４～７員のヘテロシクリル基、Ｃ５～Ｃ７アリールアシルメチレン基、５～７員のヘテロアリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基は、任意にメタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基、プロピレンオキシド基から選択される１つまたは複数の基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、かつ前記ヘテロシクリル基におけるメチレン基は、任意にカルボニル基またはスルホニル基で取り替えられ、または前記ヘテロシクリル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、前記アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換んされることができ、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基およびＣ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
ｐは、０～２の整数であり、
【化20】
ｐは、０～２の整数であり、
【0028】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、前記フェニル基またはベンジル基は、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の基で置換され、
【0029】
【化21】
【0030】
Ｒ３は、ＮＲ１４Ｒ１５または
から選択され、Ｒ１４、Ｒ１５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基およびアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミジノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルグアジニル基、ベンジル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒまたは５～７員のヘテロアリール基であり、かつ前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄、窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル基またはＣ５～Ｃ７ヘテロアリール基と併合され、またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１～Ｃ４アシル基、Ｃ５～Ｃ７アリール基Ａｒから選択される１つまたは複数の基で置換され、
【化22】
【0031】
【化23】
【0032】
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、スルフヒドリル基、Ｃ１－Ｃ４アシル基、Ｃ１－Ｃ４スルホニル基、Ｃ１－Ｃ４スルホンアミド基、アミノアシル基またはＣ１－Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、（ＣＨ２） ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
であり、
ｍは、０～３の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
さらに好ましくは、一般式（Ｉ）化合物において、
ｎ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なっており、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、（ＣＨ２） ｍＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
【化24】
ｍは、０～３の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基から選択され、
【0033】
Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクリル基、フェニル基または５～７員のヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐鎖アルキル基は、任意にＣ１～Ｃ３アルコキシカルボニル基で置換され、前記ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１つのヘテロ原子を含み、
【0034】
【化25】
Ｒ３は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基またはチオモルホリニル基であり、かつシアノ基、アミノ基またはヒドロキシル基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっており、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基（Ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（Ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基またはヒドロキシル基である。
本発明における最も好ましいチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグを含み、以下の化合物から選択される。
【表1-1】
【表1-2】
【0035】
本発明における最も好ましい化合物は、（Ｒ）－メチル－２－（３－アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－シアノ基ベンジル基）－４－カルボニル－３，４ジヒドロチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－６カルボン酸（（Ｒ）－ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（２－ｃｙａｎｏｂｅｎｚｙｌ）－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ［３，２－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－６ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＣ２９１４０７）であり、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体を含む。
【0036】
本発明における別の好ましい化合物は、（Ｒ）－２－（３－ アミノピペリジン－１－イル）－３－（２－シアノ基ベンジル基）－４－カルボニル－３，４ジヒドロチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－６カルボン酸（（Ｒ）－２－（３－ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（２－ｃｙａｎｏｂｅｎｚｙｌ）－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ［３，２－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－６ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＣ２９１４１０）であり、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体を含む。
【0037】
前記薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と無機酸または有機酸の反応による、従来の薬学的に許容される塩を含む。例えば、従来の薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と無機酸または有機酸の反応により調製されることができ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸およびリン酸などを含み、前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸（ｐ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－アセトキシ安息香酸（２－ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）およびイセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）など、または本発明の化合物と無機塩基によって形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩、または本発明の化合物と有機塩基によって形成されるメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩を含む。
【0038】
本発明の別の目的は、治療有効量の一般式（Ι）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
【0039】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適しており、十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない、１つまたは複数の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。ここで、「適合性」とは、組成物の各成分を、本発明の一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、およびそれらの間で、有効成分の効能を著しく低下させることなくブレンドできることを意味する。薬学的に許容される担体の例には、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）など）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、ピーナッツオイル、オリーブオイルなど）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、ＴｗｅｅｎR）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが含まれる。
【0040】
本発明は、一般式（Ι）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの混合物を有効成分として調製された非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎および肝線維症を治療および／または予防するための薬物に関する。
【0041】
前記薬物は、注射、噴霧、注射、噴霧、滴鼻、滴眼、浸透、吸収、物理的または化学的媒介方法により筋肉、皮内、皮下、静脈、粘膜組織などの体内に導入されることができ、または他の物質と混合またはパッケージングされて体内に導入される。
【0042】
必要に応じて、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を上記の薬物に加えることができる。前記担体には、薬学分野における従来の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などが含まれる。
【0043】
一般式（Ι）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグを有効成分として、単独でまたは組み合わせて使用、または他の薬物、アジュバントなどと錠剤、散剤、丸剤、注射剤、カプセル剤、フィルム剤、坐剤、軟膏、顆粒剤などの様々な剤形を含むが、これに限定されない剤形に調製される。前記様々な剤形の薬物はすべて薬物分野における常法に従って調製することができる。
【0044】
本発明は、前記一般式（Ι）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体を必要とする対象に投与することにより、肝線維症および関連疾患を治療および／または予防する方法をさらに提供する。
【0045】
本発明は、前記一般式（Ι）に示されるチオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体または互変異性体を必要とする対象に投与することにより、ＤＰＰ－４を阻害する方法をさらに提供する。
【発明の効果】
【0046】
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴及び以下に（例えば、実施例）具体的に説明する技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決策を形成できることを理解されたい。本明細書に開示されている各特徴は、同じ、等しい、または同様の目的を提供する代替の特徴で任意に置き換えることができる。スペースの制限のため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【0047】
【図1】本発明の実施例３のＤＰＰ－４阻害剤が肝星細胞の活性化を阻害した結果を示した図である。
【図2】本発明の実施例４のＤＰＰ－４阻害剤がＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスの肝障害血液生化学指標、肝線維化関連遺伝子発現およびコラーゲン特性アミノ酸指標を緩和できることを示す結果図であり、左から右へモデル対照群、ＤＣ２９１４０７（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７（６０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ（４０ｍｇ／ｋｇ）、ＷＴである。
【図3】本発明の実施例４のＤＰＰ－４阻害剤がＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスの肝臓病理スライスにおけるコラーゲン沈着の病理学的指標を緩和できることを示す結果図であり、左から右へモデル対照群、ＤＣ２９１４０７（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７（６０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ（４０ｍｇ／ｋｇ）、ＷＴである。
【図4】本発明の実施例５のＤＰＰ－４阻害剤が高脂肪により誘発されたｏｂ／ｏｂマウスの非アルコール性脂肪性肝疾患モデルの肝障害の血液生化学的指標および肝臓トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）を緩和できることを示す結果図である。
【図5】本発明の実施例５のＤＰＰ－４阻害剤が高脂肪により誘発されたｏｂ／ｏｂマウスの非アルコール性脂肪性肝疾患モデル肝脂肪変性および炎症性病理学的指標を改善できることを示す結果図である。
【図6】本発明の実施例６のＤＰＰ－４阻害剤がＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスの肝障害血液生化学指標および肝臓コラーゲンの特徴的なアミノ酸指標を緩和できることを示す結果図である。
【図7】本発明の実施例６のＤＰＰ－４阻害剤がＣＣｌ４誘発肝線維症モデルの肝臓コラーゲン沈着の病理学的指標を緩和できることを示す結果図である。
【発明を実施するための形態】
【0048】
本出願の発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究を経て、チオフェン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－ケトン系化合物が肝機能を改善し、α－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ ｍＲＮＡの発現をダウンレギュレートし、肝臓でのコラーゲンの沈着を低減でき、肝線維症およびその関連疾患の治療および／または予防に使用できることを発見した。これに基づいて、本発明を完成した。
用語
用語
【0049】
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖を含む飽和脂肪族アルキル基を指し、例えば、「Ｃ１－８アルキル基」は、１～８個の炭素原子を含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基を指し、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ－プロピル基（Ｎ－ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ－ブチル基（Ｎ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（Ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ－ブチル基（Ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ－ペンチル基（Ｎ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）などを含むが、これらに限定されない。
【0050】
「シクロアルキル基」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル基」は、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分けられ、ここで、単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル基（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル基（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロペンテニル基（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、シクロヘキシル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘキセニル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘキサジエニル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｙｌ）、シクロヘプチル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）、シクロヘプタトリエニル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｔｒｉｅｎｙｌ）、シクロオクチル基（Ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ）などを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基は、スピロ、併合、および架橋シクロアルキル基を含む。
「ヘテロシクリル基」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、ここで１つまたは複数の環原子は、窒素、酸素またはＳから選択される。
「ヘテロシクリル基」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、ここで１つまたは複数の環原子は、窒素、酸素またはＳから選択される。
【0051】
「アリール基」とは、全炭素単環式または併合多環式（即ち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基、共役π電子系を有する多環式環（即ち、隣接する炭素原子のペアを有する環）基を指し、フェニル基およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。
【0052】
「ヘテロアリール基」とは、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、およびＳを含む１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族システムを指し、例えば、５－７員のヘテロアリール基とは、５－７個の環原子を含むヘテロ芳香族システムを指し、５－１０員のヘテロアリール基とは、５－１０個の環原子を含むヘテロ芳香族システムを指し、フリル基（Ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（Ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（Ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（Ｐｙｒｒｏｌｙｌ Ｇｒｏｕｐ）、Ｎ－アルキルピロリル基（Ｎ－Ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（Ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（Ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（Ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）などを含むが、これらに限定されない。
【0053】
「アルコキシ基」とは、－Ｏ－（アルキル基）を指し、ここでアルキル基の定義は上記のとおりであり、例えば、「Ｃ１－８アルコキシ基」とは、１－８個の炭素を含むアルキルオキシを指し、メトキシ基（Ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（Ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（Ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（Ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）などを含むが、これらに限定されない。
【0054】
本発明は、具体的な実施例に関連して以下でさらに説明される。これらの実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例で特定の条件のない実験方法は、通常、従来の条件（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載されている条件など）に従うか、メーカーが推奨する条件に従う。特に明記しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【0055】
特に定義しない限り、本明細書で使用されている専門用語および科学用語はすべて、当業者によく知られている用語と同じ意味を持っている。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料を本発明の方法に適用することができる。本明細書で説明されている好ましい実施形態と資料は、例示のみを目的とする。
【0056】
実施例１ ＤＣ２９１４０７の調製
合成経路：
以上の経路を使用して、化合物１１－１２を合成し、化合物１１－１２（１００ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、１.５等量のヨウ化メチル、２等量の炭酸セシウムを加え、室温で１時間攪拌し、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）で抽出し、水で洗浄し、蒸発乾固させ、１００ｍｇの３８－１粗生成物を得た。
合成経路：
【化26】
【0057】
化合物３８－１を４０ｍｌのＤＣＭに溶解し、１５ｍｌのＴＦＡを加え、室温で４時間撹拌し、溶媒をスピン乾燥し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ ＝ ５：１）で化合物ＤＣ２９１４０７を得た。
【0058】
１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３－ｄ３）： δ＝ ７．７６１（ｓ， １Ｈ）， ７．６１０（ｄ， １Ｈ）， ７．４９３（ｔ， １Ｈ）， ７．３２０（ｔ， １Ｈ）， ７１８０（ｄ，１Ｈ）， ５．５００（ｑｕａｒｔｅｔ， ２Ｈ）， ３．８９５（ｓ，３Ｈ）， ３．６８０（ｄ，２Ｈ）， ３．３５５（ｍ，１Ｈ）， ３．０１０（ｍ，２Ｈ）， ２．１５０（ｍ， １Ｈ）， １．８９４（ｍ，２Ｈ）， １．６４４（ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0059】
実施例２ ＤＣ２９１４１０の調製
合成経路：
化合物１１－１２（１００ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエチルエーテル塩酸塩（Ｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させ、化合物ＤＣ２９１４１０（７０ｍｇ）を得、収率は８０％であり、ＭＳ：４１０.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
合成経路：
【化27】
【0060】
実施例３ ＤＰＰ－４阻害剤による肝線維症の治療
細胞機能実験は、ヒト肝星細胞株ＬＸ－２を使用し、肝星細胞活性化誘導ＴＧＦ－βを加えて、肝星細胞を活性化し、複数の細胞外マトリックスの発現を大幅に増加させる。ＴＧＦ－β群とＴＧＦ－βと試験化合物を同時に添加した細胞群の細胞外マトリックスの発現レベルを比較することにより、肝星細胞を介した肝線維症の緩和における化合物の有効性が特徴付けられた。
細胞機能実験は、ヒト肝星細胞株ＬＸ－２を使用し、肝星細胞活性化誘導ＴＧＦ－βを加えて、肝星細胞を活性化し、複数の細胞外マトリックスの発現を大幅に増加させる。ＴＧＦ－β群とＴＧＦ－βと試験化合物を同時に添加した細胞群の細胞外マトリックスの発現レベルを比較することにより、肝星細胞を介した肝線維症の緩和における化合物の有効性が特徴付けられた。
【0061】
細胞実験の手順は次のとおりである。ヒト肝星細胞株ＬＸ－２を選択し、７．５＊１０４／ウェイるで処理済みの２４ウェルプレートに接続した。細胞が一晩付着した後、１２時間の飢餓処理（Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）後、１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ－βと対応する試験化合物を２４時間処理して、タンパク質サンプルを収集した。ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）を使用して、α型平滑筋フィブロイン（α－ＳＭＡ）およびフィブロネクチン（Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）に代表される細胞外マトリックスの発現を検出した。
【0062】
図１に示したように、本発明の化合物はすべてＤＰＰ－４の高活性阻害剤であり、そのうち２つの化合物ＤＣ２９１４０７およびＤＣ２９１４１０は、濃度が増加すると、濃度依存的に肝星細胞のＨＳＣの活性化を阻害し、阻害活性は陽性対照のアログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）よりも優れている。そのような化合物は、肝線維症の治療において良好な応用の見通しがあり、したがって、良好な商業的価値がある。
【0063】
細胞機能試験では、ＤＣ２９１４０７の有効性を調査し、ＨＳＣの活性化に阻害効果（ＯＣＡ（オベチコール酸）およびＧＷ４０６４を陽性対照として使用）があることが分かった。続いて、ＤＣ２９１４１０代謝物ＤＣ２９１４１０の肝星細胞活性化に対する阻害効果をこの細胞系で評価した結果、ＨＳＣ活性化に対するＤＣ２９１４１０の阻害活性は、陽性対照のアログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）よりも優れていた。
【0064】
実施例４ インビボでの肝線維症の薬理活性の試験
この実験では、ＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスを使用して、モデルマウスの肝線維症に対する化合物ＤＣ２９１４０７の長期経口投与の効果を調査した。
動物実験：オスのＣ５７ＢＬ／６ｊマウスに週３回、２ｍＬ／ｋｇ、１０％ＣＣｌ４（オリーブオイルに溶解）を腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘発した。モデル化の２週間後、マウスの後眼静脈叢から採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ指標を検出し、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重などの指標に従って、マウスをランダムに５つのグループに分け、各グループに１０匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７低用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７ 高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物ＯＣＡ低用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ 高用量群（４０ｍｇ／ｋｇ）などであり、経口投与し、投与方法はＤＣ２９１４０７を１日２回、その他の群は１日１回である。投与期間中、動物の摂食量と体重をモニターし、３週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴの指標を検出し、６週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血をしてから、脱臼して殺し、肝臓を取り出して秤量した後、肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結した。実験全体を通して、正常対照群（ＷＴ）として、同じ同腹児の別の１０匹のマウスに、同じ用量のオリーブオイルを腹腔内注射した。この実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１遺伝子レベルの発現、肝臓でのヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）（コラーゲンの特徴的なアミノ酸）の含有量、および肝臓の病理学的変化（シリウススカーレット染色）などの使用を検出することにより、肝線維症を緩和する効果があるかどうかを反映した。
この実験では、ＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスを使用して、モデルマウスの肝線維症に対する化合物ＤＣ２９１４０７の長期経口投与の効果を調査した。
動物実験：オスのＣ５７ＢＬ／６ｊマウスに週３回、２ｍＬ／ｋｇ、１０％ＣＣｌ４（オリーブオイルに溶解）を腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘発した。モデル化の２週間後、マウスの後眼静脈叢から採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ指標を検出し、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重などの指標に従って、マウスをランダムに５つのグループに分け、各グループに１０匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７低用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７ 高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物ＯＣＡ低用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＯＣＡ 高用量群（４０ｍｇ／ｋｇ）などであり、経口投与し、投与方法はＤＣ２９１４０７を１日２回、その他の群は１日１回である。投与期間中、動物の摂食量と体重をモニターし、３週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴの指標を検出し、６週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血をしてから、脱臼して殺し、肝臓を取り出して秤量した後、肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結した。実験全体を通して、正常対照群（ＷＴ）として、同じ同腹児の別の１０匹のマウスに、同じ用量のオリーブオイルを腹腔内注射した。この実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１遺伝子レベルの発現、肝臓でのヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）（コラーゲンの特徴的なアミノ酸）の含有量、および肝臓の病理学的変化（シリウススカーレット染色）などの使用を検出することにより、肝線維症を緩和する効果があるかどうかを反映した。
【0065】
研究の結果は、本発明の化合物ＤＣ２９１４０７を３週間投与した後、血清中のＡＬＴ、ＡＳＴのレベルを低下させることが観察できず、６週間の投与後に血清中のＡＬＴ、ＡＳＴのレベルを有意に低下させることができ、試験物ＤＣ２９１４０７は、６週間の投与後に肝臓組織におけるα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ｍＲＮＡの発現を有意にダウンレギュレートし、肝臓組織におけるヒドロキシプロリンの含有量を減少させ（図２）、シリウススカーレットで染色された肝臓の病理切片の定量分析では、試験物ＤＣ２９１４０７が肝臓におけるコラーゲンを減少させるが、統計的差異はない（図３）ことを示した。
【0066】
要約すると、試験物ＤＣ２９１４０７の長期投与は、ＣＣｌ４誘発性肝線維症マウスの肝機能を有意に改善し、α－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１ｍＲＮＡの発現をダウンレギュレートし、肝臓でのコラーゲンの沈着を低減し、肝線維症に一定の緩和効果を有する。
【0067】
実施例５ インビボでの肝線維症の薬理活性の試験
この実験では、高脂肪食によって誘発されたｏｂ／ｏｂマウスのＮＡＦＬＤモデルを使用して、ＮＡＦＬＤを治療するための化合物ＤＣ２９１４０７の長期経口投与を調査した。
動物実験：ｏｂ／ｏｂ肥満マウスを第８週齢時に、ランダム血糖、ランダム体重、空腹時血糖、およびの空腹時体重に３つのグループに分け、各グループに９匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７群（２０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）群（２０ｍｇ／ｋｇ）であり、経口投与し、投与方法は１日２回である。同じ同腹児の別の６匹のマウスを正常対照群（ＷＴ）とし、ＷＴ群を除いて通常の飼料を給餌し、残りは高脂肪飼料を給餌した。投与は８週間継続し、投与中は動物の摂食量と体重をモニターし、最後の投与後は６時間絶食させ、体重を測定し、眼球後部静脈叢からの採血し、解剖して肝臓を取った。肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドに入れ、残りを－８０℃の冷蔵庫に凍結した。この実験は、血清中の肝機能指標であるＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのＴＣ、ＴＧの含有量、および肝臓病理学のＮＡＳスコア（ＨＥ染色）などの使用を検出することにより、合物がＮＡＦＬＤの治療に効果があるかどうかを反映した。
この実験では、高脂肪食によって誘発されたｏｂ／ｏｂマウスのＮＡＦＬＤモデルを使用して、ＮＡＦＬＤを治療するための化合物ＤＣ２９１４０７の長期経口投与を調査した。
動物実験：ｏｂ／ｏｂ肥満マウスを第８週齢時に、ランダム血糖、ランダム体重、空腹時血糖、およびの空腹時体重に３つのグループに分け、各グループに９匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７群（２０ｍｇ／ｋｇ）、陽性化合物アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）群（２０ｍｇ／ｋｇ）であり、経口投与し、投与方法は１日２回である。同じ同腹児の別の６匹のマウスを正常対照群（ＷＴ）とし、ＷＴ群を除いて通常の飼料を給餌し、残りは高脂肪飼料を給餌した。投与は８週間継続し、投与中は動物の摂食量と体重をモニターし、最後の投与後は６時間絶食させ、体重を測定し、眼球後部静脈叢からの採血し、解剖して肝臓を取った。肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドに入れ、残りを－８０℃の冷蔵庫に凍結した。この実験は、血清中の肝機能指標であるＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのＴＣ、ＴＧの含有量、および肝臓病理学のＮＡＳスコア（ＨＥ染色）などの使用を検出することにより、合物がＮＡＦＬＤの治療に効果があるかどうかを反映した。
【0068】
結果は、ＤＣ２９１４０７を８週間の投与後に血清中のＡＬＴ、ＡＳＴレベルを有意に低下させ、肝組織中のＴＧの含有量を低下させ、その効果はアログリプチンと同等である（図４を参照）ことを示し、ＨＥ染色された肝臓の病理切片でＮＡＳスコアが実行し、結果は、ＤＣ２９１４０７は脂肪変性を改善でき、その効果はアログリプチンよりも優れており、小葉炎症にある程度の緩和効果があり、ＮＡＳスコアの全体的な改善効果は、アログリプチンの改善効果と同様であることを示した（図５を参照）。
要約すると、ＤＣ２９１４０７の長期投与は、ＮＡＦＬＤモデルマウスの肝機能を大幅に改善し、脂肪肝を減少し、小葉炎症に一定の緩和効果を有する。
要約すると、ＤＣ２９１４０７の長期投与は、ＮＡＦＬＤモデルマウスの肝機能を大幅に改善し、脂肪肝を減少し、小葉炎症に一定の緩和効果を有する。
【0069】
実施例６ インビボでの肝線維症の薬理活性の試験
この実験では、ＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスを使用して、モデルマウスの肝線維症に対する化合物ＤＣ２９１４０７の複数回用量の長期経口投与の効果を調査し、同じ用量のシタグリプチンと比較した。
動物実験：雄のＣ５７ＢＬ／６ｊマウスに週３回、２ｍＬ／ｋｇ、１０％ＣＣｌ４（オリーブオイルに溶解）を腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘導した。モデル化の２週間後、マウスの後眼神経叢から血液を採取し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ指標を検出し、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重などの指標に従って、マウスをランダムに８つのグループに分け、各グループに１０匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７低用量群（６ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン－Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ低用量群（６ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）およびシステム陽性化合物ＯＣＡ群（２０ｍｇ／ｋｇ）などであり、経口投与し、投与方法は、ＯＣＡグループでは１日１回、その他のグループでは１日２回である。投与期間中、動物の摂食量と体重をモニターし、３週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴの指標を検出し、６週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血してから、脱臼して殺し、肝臓を取り出して秤量した後、肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結した。実験全体を通して、正常対照群（ＷＴ）として、同じ同腹児の別の１０匹のマウスに、同じ用量のオリーブオイルを腹腔内注射した。この実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１遺伝子レベルの発現、肝臓でのヒドロキシプロリン（コラーゲンの特徴的なアミノ酸）の含有量、および肝臓の病理学的変化（シリウススカーレット染色）などの使用を検出することにより、肝線維症を緩和する効果があるかどうかを反映した。
この実験では、ＣＣｌ４誘発肝線維症モデルマウスを使用して、モデルマウスの肝線維症に対する化合物ＤＣ２９１４０７の複数回用量の長期経口投与の効果を調査し、同じ用量のシタグリプチンと比較した。
動物実験：雄のＣ５７ＢＬ／６ｊマウスに週３回、２ｍＬ／ｋｇ、１０％ＣＣｌ４（オリーブオイルに溶解）を腹腔内注射して、肝線維症モデルを誘導した。モデル化の２週間後、マウスの後眼神経叢から血液を採取し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ指標を検出し、ＡＬＴ、ＡＳＴ、体重などの指標に従って、マウスをランダムに８つのグループに分け、各グループに１０匹ずつにし、それぞれモデル対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ）、ＤＣ２９１４０７低用量群（６ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＣ２９１４０７高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン－Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ低用量群（６ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、シタグリプチン高用量群（６０ｍｇ／ｋｇ）およびシステム陽性化合物ＯＣＡ群（２０ｍｇ／ｋｇ）などであり、経口投与し、投与方法は、ＯＣＡグループでは１日１回、その他のグループでは１日２回である。投与期間中、動物の摂食量と体重をモニターし、３週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血し、血清ＡＬＴ、ＡＳＴの指標を検出し、６週間の投与後、マウスを眼球後部静脈叢からの採血してから、脱臼して殺し、肝臓を取り出して秤量した後、肝臓の一部を４％パラホルムアルデヒドで固定し、肝臓の一部を－８０℃で凍結した。実験全体を通して、正常対照群（ＷＴ）として、同じ同腹児の別の１０匹のマウスに、同じ用量のオリーブオイルを腹腔内注射した。この実験は、血清中の肝機能指標ＡＬＴ、ＡＳＴレベル、肝臓でのα－ＳＭＡおよびＣｏｌ１α１遺伝子レベルの発現、肝臓でのヒドロキシプロリン（コラーゲンの特徴的なアミノ酸）の含有量、および肝臓の病理学的変化（シリウススカーレット染色）などの使用を検出することにより、肝線維症を緩和する効果があるかどうかを反映した。
【0070】
研究の結果は、本発明の化合物ＤＣ２９１４０７を６週間投与した後、ＤＣ２９１４０７低用量および中用量群は血清ＡＬＴ、ＡＳＴレベルを有意に低下させることができ、高用量群は、血清ＡＬＴレベルを有意に低下させることができ、シタグリプチン低用量群は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴレベルには影響がなく、中用量群は血清ＡＳＴレベルを有意に低下させ、高用量群は血清ＡＬＴ、ＡＳＴレベルを有意に低下させ、ＤＣ２９１４０７低用量群は肝組織のヒドロキシプロリンの含有量を減少させるが、統計的差異はない（図６）ことを示し、シリウススカーレットで染色された肝臓の病理切片の定量分析では、試験物ＤＣ２９１４０７の高、中、低用量群は用量依存性なしに肝臓のコラーゲン含有量を減少することができ、シタグリプチンは低用量群でのみ肝臓のコラーゲン含有量を大幅に減少することができることを示した（図７）。
【0071】
要約すると、各用量群における試験物ＤＣ２９１４０７の長期投与は、ＣＣｌ４誘発肝線維症マウスの肝機能を改善し、肝臓でのコラーゲンの沈着を低減し、肝線維症に一定の緩和効果を有するが、この用量範囲内では用量依存性は示されていない。
【0072】
本発明において言及されるすべての文献は、あたかも各文書が参照として個別に引用されたかのように、本出願において参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
