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▶ エックスディーシーエクスプローラー （シャンハイ） カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-16
(45)【発行日】2022-12-26
(54)【発明の名称】ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物
(51)【国際特許分類】
C07K 7/06 20060101AFI20221219BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20221219BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20221219BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20221219BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20221219BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20221219BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20221219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221219BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20221219BHJP
【ＦＩ】
C07K7/06 ZNA
A61K38/08
A61K38/10
A61P1/16
A61P3/00
A61P9/00
A61P11/06
A61P15/00
A61P19/08
A61P25/00
A61P29/00
A61P31/12
A61P35/00
A61P37/02
C07K7/08
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2019572139
(86)(22)【出願日】2018-06-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-08-27
(86)【国際出願番号】 CN2018093088
(87)【国際公開番号】W WO2019001459
(87)【国際公開日】2019-01-03
【審査請求日】2021-06-10
(31)【優先権主張番号】201710502668.X
(32)【優先日】2017-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201810662539.1
(32)【優先日】2018-06-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】517434334
【氏名又は名称】エックスディーシーエクスプローラー （シャンハイ） カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ワン ヤン
(72)【発明者】
【氏名】エンジェル イボンヌ
(72)【発明者】
【氏名】ウー ユン
(72)【発明者】
【氏名】リー マンファ
(72)【発明者】
【氏名】フー ヨンハン
【審査官】山▲崎▼ 真奈
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１０－２２９０９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５３４２９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０７－３２４０９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】Shimamura, K. et al.，Identification of a stable chemerin analog with potent activity toward ChemR23，Peptides，2009年，Vol.30，pp.1529-1538
【文献】Hall, S. M. et al.，Discovery of stable non-opioid dynorphin A analogues interacting at the bradykinin receptors for the treatment of neuropathic pain，ACS Chemical Neuroscience，2016年，Vol.7，pp.1746-1752
【文献】Doyle, J. R. et al.，Development of a membrane-anchored chemerin receptor agonist as a novel modulator of allergic airway inflammation and neuropathic pain，The Journal of Biological Chemistry，2014年，Vol.289，pp.13385-13396
【文献】Ferland, D. J. and Watts, S. W.，Chemerin: a comprehensive review elucidating the need for cardiovascular research，Pharmacol Res.，2015年，Vol.99，pp.351-361
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｋ １／００ － １９／００
Ｃ１２Ｎ １５／００ － １５／９０
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Iは以下の化合物： (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2NaI-(D-Ala) -Tic-(NMe-Ser)
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala) -Tic-Ser
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1c)-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NHoSer)
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Tetradecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
Dodecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser-NH2
DiMe-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
Hexanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(2-Cyclohexylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Hyp-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-1Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-2Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Me)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe(4-Cl)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Me)-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Cl)-Ser
3-phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMe-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-TicSer
Palm-PEG-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer
(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
[D-Tyr(3F)]-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
のいずれかであることを特徴とするペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項2】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用されることを特徴とする請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項3】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項２に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項4】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項5】
請求項１に記載のペプチド系化合物I、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項6】
化合物IIは以下の化合物：
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2
(D-Tyr)-Phe-Nva-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(D-Tyr)-Phe-Nle-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とするペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項7】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用されることを特徴とする請求項６に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項8】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項７に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項9】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項６に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項10】
請求項６に記載のペプチド系化合物II、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形、及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項11】
化合物IIIは以下の化合物：
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
(3,5-Dihydroxybenzoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
3,4-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser
のいずれかであることを特徴とするペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項12】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用されることを特徴とする請求項１１に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項13】
ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のために使用され、前記「ChemR23関連疾患」は、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、骨疾患、腫瘍、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患であることを特徴とする請求項１２に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項14】
ChemR23アゴニストとして使用される請求項１１に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形。
【請求項15】
請求項１１に記載のペプチド系化合物III、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその結晶形、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本出願は、出願日が２０１７年６月２７日である中国特許出願ＣＮ２０１７１０５０２６６８．Ｘの優先権を主張し、且つ出願日が２０１８年６月２５日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０６６２５３９．１の優先権を主張する。本願は、上記中国特許出願の全内容をリファレンスとして引用する。
【0002】
［技術分野］
本発明は、ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物に関する。
［背景技術］
ChemR23はケメリンの主要な受容体である。1996年、OwmanらはBリンパ芽球cDNAライブラリーから新しいcDNAの配列を同定し、そのエンコードされたタンパク質がGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーと高度に相同で、ChemR23（CMKLR1 chemokine-like receptor 1）と命名された。ChemR23は、主に白血球、脂肪細胞、内皮細胞、上皮細胞、破骨細胞及び血管平滑筋細胞で発現している。ChemR23は、そのリガンドが見つからなかったため、長い間オーファン受容体と考えられてきた。2003年、WittamerらがGタンパク質共役受容体chemR23（CMKLR1）のリガンドを探したとき、炎症体液中のTIGZによってコードされるタンパク質がそのリガンドであることがわかり、chemR23との対応を容易にするためにケメリンと命名された。ケメリンは、人体のさまざまな組織で広く発現し、脂肪組織、副腎、肝臓、肺、膵臓、胎盤、卵巣、皮膚などで発現し、主に白色脂肪組織、肝臓及び肺で発現する。アディポサイトカインのケメリンは、脂肪細胞から分泌された走化性効果のある膜結合タンパク質である。
本発明は、ペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物に関する。
［背景技術］
ChemR23はケメリンの主要な受容体である。1996年、OwmanらはBリンパ芽球cDNAライブラリーから新しいcDNAの配列を同定し、そのエンコードされたタンパク質がGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーと高度に相同で、ChemR23（CMKLR1 chemokine-like receptor 1）と命名された。ChemR23は、主に白血球、脂肪細胞、内皮細胞、上皮細胞、破骨細胞及び血管平滑筋細胞で発現している。ChemR23は、そのリガンドが見つからなかったため、長い間オーファン受容体と考えられてきた。2003年、WittamerらがGタンパク質共役受容体chemR23（CMKLR1）のリガンドを探したとき、炎症体液中のTIGZによってコードされるタンパク質がそのリガンドであることがわかり、chemR23との対応を容易にするためにケメリンと命名された。ケメリンは、人体のさまざまな組織で広く発現し、脂肪組織、副腎、肝臓、肺、膵臓、胎盤、卵巣、皮膚などで発現し、主に白色脂肪組織、肝臓及び肺で発現する。アディポサイトカインのケメリンは、脂肪細胞から分泌された走化性効果のある膜結合タンパク質である。
【0003】
ケメリン遺伝子は、タザロテン誘発遺伝子2(tazarotene-induced gene2，TIG2)又はレチノイン酸受容体レスポンダー2(retinoicacid receptor responder 2，RARRES2)としても知られており、Nag-palらにより1997年に乾癬患者の皮膚細胞を培養した際に発見された。
【0004】
ヒトケメリン遺伝子は、E2DL3遺伝子に局在している。ケメリン遺伝子は、163個のアミノ酸残基を含むタンパク質をエンコードし、18 kDaの相対分子量を持つ不活性な前駆体分泌タンパク質であるプロケメリン（prochemerin）に属す。この前駆体タンパク質は生物学的活性が低く、活性タンパク質になるためには、凝血、線溶及び炎症カスケード反応の過程において、C末端をプラスミン、カルボキシペプチダーゼ又はセリンプロテアーゼによって細胞外でさらに切断する必要がある。プロケメリンは、細胞外プロテアーゼによるカルボキシ末端配列の加水分解後に血清、血漿、体液に存在する相対分子量が16 kDaである活性ケメリンに変換される。現在、内因的に活性化されたケメリンが多種多様な生理学的効果を有する理由は、その細胞外で複数のプロテアーゼによるプロケメリンの異なる酵素加水分解方式が存在することに関係していると考えられている。ケメリンには、カルボキシ末端に複数のプロテアーゼ切断部位があり、研究者は、複数の酵素がケメリンを切断して活性タンパク質にすることができることを観察した。場合によっては、ケメリンを活性化するために複数回の切断が必要である。
【0005】
ケメリン配列のカルボキシ末端は、その生物活性の維持にとって重要である。ケメリンの活性ペプチドを研究するために、近年、多くのprochemerinのインデントエンド由来のペプチドを人工合成してChemR23に対するその効果を観察したところ、最も短いケメリン生物活性ペプチドはchemerin-9であることが分かった。ヒト由来のchemerin-9の配列はchemerin149-157、YFPGQFAFSであり、マウス由来のchemerin-9の配列はchemerin148-156、FLPGQFAFSである。ヒト由来のchemerin-9とマウス由来のchemerin-9とは、類似した生物活
性を持っている。
性を持っている。
【0006】
ケメリンは最初に炎症性因子として発見され、研究によれば、ケメリンは、その受容体CMKLR1を介して未成熟樹状細胞及びマクロファージの走化性を促進することがわかった。現在、CMKLR1が多くの免疫細胞で発現され、免疫細胞としては、炎症性メディエーター（単核細胞、マクロファージ、形質細胞発現/骨髄系樹状細胞及びナチュラルキラー細胞）、血管内皮細胞、及びニューロン、神経膠細胞、脊髄及び網膜、未成熟樹状細胞、骨髄系樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞などが含まれる。ケメリンは、先天性免疫、後天性免疫、炎症反応、脂質生成と脂質代謝、及び細胞増殖などにおいて重要な役割を果たす。
【0007】
ケメリンとその受容体システムは、ウイルス性肺炎の病理において重要な役割を果たしており、従って、抗ウイルス及び抗炎症の治療法になる可能性が高い。
ケメリンには、幅広い機能があり、例えば、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞の炎症部位への走化性の促進効果、炎症誘発性メディエーターTNFα及びIL-6の合成の阻害、アディポネクチンの産生の増加、脂肪細胞の分化と成熟の促進、脂肪細胞によるインスリン感受性とグルコース取り込みの向上、脂肪分解の調節、TNF-β合成の増加、NF-κβ活性の向上、VEGF及びMMP合成の増加、血管新生及び血管再生の調節などの機能がある。従って、ケメリンは、免疫反応、炎症反応、脂質生成、及び脂質代謝（肥満、脂肪肝、糖尿病及びメタボリックシンドロームに係わる）などで重要な役割を果たしており、優れた応用の可能性がある。
ケメリンには、幅広い機能があり、例えば、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞の炎症部位への走化性の促進効果、炎症誘発性メディエーターTNFα及びIL-6の合成の阻害、アディポネクチンの産生の増加、脂肪細胞の分化と成熟の促進、脂肪細胞によるインスリン感受性とグルコース取り込みの向上、脂肪分解の調節、TNF-β合成の増加、NF-κβ活性の向上、VEGF及びMMP合成の増加、血管新生及び血管再生の調節などの機能がある。従って、ケメリンは、免疫反応、炎症反応、脂質生成、及び脂質代謝（肥満、脂肪肝、糖尿病及びメタボリックシンドロームに係わる）などで重要な役割を果たしており、優れた応用の可能性がある。
【0008】
ケメリンは、気道の慢性炎症性疾患である喘息にも使用される。何らかの抗炎症対策を講じないと、気管支の閉塞や拘縮を引き起こす可能性があり、呼吸困難により生命を脅かすことさえある。喘息は、世界保健機関により、疾患における４つの主要な難病の１つとしてリストされており、癌に次いで世界で2番目に多く死亡し、障害を招く疾患でもある。西側の一部の先進国では、喘息の発生率は20％と高く、40％もある。中国での喘息の有病率は非常に急速に高まっている。
【0009】
体内で発現されたさまざまな天然ケモカインとその酵素的切断産物は、すべてタンパク質であり、分子量が比較的に大きく、調製が難しく、抗原性、安定性が悪いなどの欠点があり、大型動物やヒトを対象にした実験研究や医薬品開発を実施し、大量生産することは困難である。従って、新規なポリペプチドケモカイン因子受容体1アゴニストの開発は、さまざまな炎症及び癌（腫瘍免疫）の治療のための新しい方法の展開を予示している。
【0010】
ペプチド系薬物は、多くの有機小分子薬物と比較して、生物活性が高く、用量が少なく、有毒な副作用が低く、代謝最終産物がアミノ酸であることなどの突出した特性を持っている。高分子のタンパク質又は抗体薬と比較して、分子量が小さく、タンパク質活性が類似しており、機能がより著しく、化学合成可能で、製品の純度が高く、品質が制御可能であり、小さなペプチドに免疫原性がほとんどないので、医薬として開発の見通しは非常に良好である。ペプチド薬物の研究開発は、国際的に新興のバイオテクノロジーのハイテク分野になり、大きな市場潜在力を持っている。
【0011】
万有製薬株式会社は、そのJP2010-229093Aに以下のポリペプチド配列である(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを公開した。
【0012】
【化1】
【0013】
［発明の概要］
解決しようとする課題は、既存のケメリンに活性が低く、安定性が悪いという欠陥があり、従って、本発明は、安定性がよく、且つ活性がよいペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物を提供する。
解決しようとする課題は、既存のケメリンに活性が低く、安定性が悪いという欠陥があり、従って、本発明は、安定性がよく、且つ活性がよいペプチド系化合物、その応用及びそれを含む組成物を提供する。
【0014】
本発明は、式Ｉで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供する。 XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (I)
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0015】
【化2】
【0016】
【化3】
【0017】
R0-1はCH3-、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
PEGは
【0018】
【化4】
【0019】
ｍは6~12（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9、10、11及び12）であり；
ｎは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
ｎは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
【0020】
【化5】
【0021】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキル（前記R0-2-1の数は、１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は、独立して前記C1～C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1～C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は、例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は、例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり、或いは、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシであり、或いは、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NM
eTyrである）であり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）であり：1Nal、2Nal、Bpa及び
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は、例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は、例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり、或いは、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシであり、或いは、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NM
eTyrである）であり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）であり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【0022】
【化6】
【0023】
【化7】
【0024】
XX3は
【0025】
【化8】
【0026】
【化9】
【0027】
【化10】
【0028】
XX4はAla又は
【0029】
【化11】
【0030】
【化12】
【0031】
【化13】
【0032】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【0033】
【化14】
【0034】
【化15】
【0035】
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが１つのC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSer）であり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが１つのC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれか（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSer）であり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0036】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0037】
【化16】
【0038】
【化17】
【0039】
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
PEGは
【0040】
【化18】
【0041】
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
全てのAA0は独立して
【0042】
【化19】
【0043】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1～C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1～C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【0044】
【化20】
【0045】
XX3は
【0046】
【化21】
【0047】
XX4はAla又は
【0048】
【化22】
【0049】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【0050】
【化23】
【0051】
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0052】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0053】
【化24】
【0054】
【化25】
【0055】
R0-1はCH3-であり、qは10~18であり；
PEGは
PEGは
【0056】
【化26】
【0057】
nは0~2であり；
全てのAA0は独立して
全てのAA0は独立して
【0058】
【化27】
【0059】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1～C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル、又はR0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル、又はC3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又はハロゲン化C1～C4アルキルであり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：D-Tyr(3F)、D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：1Nal、2Nal、Bpa及び
【0060】
【化28】
【0061】
XX3は
【0062】
【化29】
【0063】
XX4はAla又は
【0064】
【化30】
【0065】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
XX6はGln、NMeGln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【0066】
【化31】
【0067】
XX8はD-Ala、D-NMeA、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic
、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
ｐはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic
、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNHoSer、又はアミノが1個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
ｐはヒドロキシ又はアミノである。
【0068】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0069】
【化32】
【0070】
【化33】
【0071】
R0-1はCH3-であり、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
PEGは
【0072】
【化34】
【0073】
mは6~12（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9、10、11及び12）であり；
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はBeta-Alaであり；
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1～C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1～C6アルキル」は例えば3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合
、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はBeta-Alaであり；
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1～C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1～C6アルキル」は例えば3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルであり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合
、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr(3F)及びD-Tyr；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
【0074】
【化35】
【0075】
【化36】
【0076】
XX3は
【0077】
【化37】
【0078】
【化38】
【0079】
【化39】
【0080】
XX4は
【0081】
【化40】
【0082】
【化41】
【0083】
【化42】
【0084】
XX5はD-Ser、D-Thr、又はD-HoSerであり；
XX6はGlnであり；
XX7は1Nal、2Nal、又は
XX6はGlnであり；
XX7は1Nal、2Nal、又は
【0085】
【化43】
【0086】
【化44】
【0087】
XX8はD-Alaであり；
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0088】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX0は水素である。
XX0は水素である。
【0089】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-1はCH3-であり、qは10~16であり；
PEGは
R0-1はCH3-であり、qは10~16であり；
PEGは
【0090】
【化45】
【0091】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【0092】
R0-1はCH3-であり、qは10~16であり；
PEGは
PEGは
【0093】
【化46】
【0094】
nは2であり；
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立してGly又はβAlaである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【0095】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキルであり；
全てのR0-2-1は独立してフェニルである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのR0-2-1は独立してフェニルである。
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
【0096】
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニルであり；
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1～C4アルキルである。
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキルであり；
全てのR0-3-2は独立してハロゲン化C1～C4アルキルである。
【0097】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：D-Tyr(3F)及びD-Tyr。
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：D-Tyr(3F)及びD-Tyr。
【0098】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)及びPhe(4-Me)。
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキルで置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)及びPhe(4-Me)。
【0099】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
【0100】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu又はNbu-Leuである。
XX3はNMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu又はNbu-Leuである。
【0101】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4は
XX4は
【0102】
【化47】
【0103】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
【0104】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
XX4はThz、Hyp、Pro、Pro(4Ph)又はPro(diF)である。
【0105】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX5はD-Ser、D-Thr又はD-HoSerである。
XX5はD-Ser、D-Thr又はD-HoSerである。
【0106】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX6はGlnである。
XX6はGlnである。
【0107】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又は
XX7は1Nal、2Nal又は
【0108】
【化48】
【0109】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
【0110】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX8はD-Alaである。
XX8はD-Alaである。
【0111】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
【0112】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
XX9はTic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica又はD-Oicである。
【0113】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c又はD-Oicである。
XX9はTic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c又はD-Oicである。
【0114】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキルで置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：Ser及びHoSer。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキルで置換若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである：Ser及びHoSer。
【0115】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
Pはヒドロキシである。
Pはヒドロキシである。
【0116】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0117】
【化49】
【0118】
【化50】
【0119】
R0-1はCH3-であり、qは10~18（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：10、11、12、13、14、15、16、17及び18）であり；
PEGは
PEGは
【0120】
【化51】
【0121】
mは6~10（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9及び10）であり；
nは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
nは0~2（例えば0、1又は2）であり；
全てのAA0は独立して
【0122】
【化52】
【0123】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1～C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1～C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピルである）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、或いは、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、或いは、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）：D-Tyr及びD-Phe；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：1Nal、2Nal、Bpa及び
【0124】
【化53】
、n2が1である場合、R2はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【0125】
【化54】
【0126】
XX3は
【0127】
【化55】
【0128】
【化56】
【0129】
【化57】
【0130】
XX4はAla又は
【0131】
【化58】
【0132】
【化59】
【0133】
【化60】
【0134】
XX5はD-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal又はD-HoSerであり；
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
XX6はGln、NMe-Gln又はNGlnであり；
XX7はNMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser又は
【0135】
【化61】
【0136】
【化62】
【0137】
XX8はD-Ala、D-NMeAla、Ala又はβAlaであり；
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica又はD-Oicであり；
XX10はNhomoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer及びHoSer；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0138】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX0は水素、
XX0は水素、
【0139】
【化63】
【0140】
【化64】
【0141】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-1はCH3-である。
R0-1はCH3-である。
【0142】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
qは13~15（例えば13、14又は15）である。
qは13~15（例えば13、14又は15）である。
【0143】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
mは6~10（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9及び10）である。
mは6~10（例えば、以下のいずれか２つの値を端点とする範囲：6、7、8、9及び10）である。
【0144】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
nは2である。
nは2である。
【0145】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立してGly又はβ-Alaである。
全てのAA0は独立してGly又はβ-Alaである。
【0146】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はフェニルで置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は1個又は2個であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1～C 8 アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニル
エチル、3-フェニルプロピル又は4-フェニルブチルである）である。
R0-3はフェニルで置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は1個又は2個であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1～C 8 アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニル
エチル、3-フェニルプロピル又は4-フェニルブチルである）である。
【0147】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyrである（前記「置換されたD-Tyr」は例えばD-NMeTyrである）。
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyrである（前記「置換されたD-Tyr」は例えばD-NMeTyrである）。
【0148】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のPheである（前記「置換されたPhe」は例えばNMe-Pheである）。
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のPheである（前記「置換されたPhe」は例えばNMe-Pheである）。
【0149】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3は
XX3は
【0150】
【化65】
【0151】
【化66】
【0152】
【化67】
【0153】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4は
XX4は
【0154】
【化68】
【0155】
【化69】
【0156】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX5はD-Ser又はD-HoSerである。
XX5はD-Ser又はD-HoSerである。
【0157】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX6はGlnである。
XX6はGlnである。
【0158】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7はPhe、1Nal又は2Nalである。
XX7はPhe、1Nal又は2Nalである。
【0159】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX8はD-Alaである。
XX8はD-Alaである。
【0160】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Ti1c又はD-Oicである。
XX9はTic、D-Ti1c又はD-Oicである。
【0161】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer。
XX10はNHoSer、又は、アミノが1個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかである（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Ser又はNMe-HoSerである）：Ser及びHoSer。
【0162】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
Pはヒドロキシ又はアミノである。
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0163】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
式中、XX0は水素、
式中、XX0は水素、
【0164】
【化70】
【0165】
【化71】
【0166】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
nは0~2（例えば0、1又は2）である。
nは0~2（例えば0、1又は2）である。
【0167】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのAA0は独立して
全てのAA0は独立して
【0168】
【化72】
【0169】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-2はC1～C6アルキルである（前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよい）。
R0-2はC1～C6アルキルである（前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよい）。
【0170】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよ
い（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
い（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、又はシクロヘキシルメチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
【0171】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
全てのR0-3-1は独立してフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
【0172】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はD-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe又はD-NMePheである。
XX1はD-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe又はD-NMePheである。
【0173】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle又はNMe-Ileである。
【0174】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro又はHypである。
XX4はThz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro又はHypである。
【0175】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)又はHoPheである。
XX7は1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)又はHoPheである。
【0176】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C又はTP6Cである。
XX9はTic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C又はTP6Cである。
【0177】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer又はSerである。
XX10はNMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer又はSerである。
【0178】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
R0-3はフェニルで置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記フェニルの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
R0-3はフェニルで置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記フェニルの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのフェニルは独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「フェニルで置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチルである）、或いは、ヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）である。
【0179】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX1はD-NMeTyr又はD-Tyrである。
XX1はD-NMeTyr又はD-Tyrである。
【0180】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu又はNMe-HoLeuである。
XX3はNMe-Leu、NEt-Leu又はNMe-HoLeuである。
【0181】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX4はThz、Pro又はPro(diF)である。
XX4はThz、Pro又はPro(diF)である。
【0182】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
XX7は1Nal、2Nal又はPheである。
【0183】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX9はTic、D-Tic又はDTi1cである。
XX9はTic、D-Tic又はDTi1cである。
【0184】
ある実施形態において、前記化合物Ｉにおける各基の定義は以下のとおりであってもよい（注釈しない基の定義は上述した実施形態のいずれかのとおりである）。
XX10はNMe-Ser、NHoSer又はSerである。
XX10はNMe-Ser、NHoSer又はSerである。
【0185】
ある実施形態において、前記化合物Ｉは、以下の化合物のいずれかであってもよい。
【0186】
【表1】
【0187】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0188】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【0189】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0190】
本発明は、前記化合物I、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【0191】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用される賦形剤であってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【0192】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【0193】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0194】
本発明は、さらに式IIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供し、前記化合物IIは以下の化合物のいずれかである。
【0195】
【表2】
【0196】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0197】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【0198】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0199】
本発明は、前記化合物II、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【0200】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されるものであってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記薬物用賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【0201】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【0202】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限
定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0203】
本発明は、さらに式IIIで表されるペプチド系化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶形又はそのプロドラッグを提供し、
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (III)
式中、XX0はR0-2、
XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (III)
式中、XX0はR0-2、
【0204】
【化73】
【0205】
R0-2はR0-2-1で置換若しくは無置換のC1～C6アルキル（前記R0-2-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-2-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-2-1は独立して前記C1～C6アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C6アルキルはC1～C4アルキルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-2-1で置換のC1～C6アルキル」は例えば3,5-ジヒドロキシベンジル又は3-フェニルプロピル）であり；
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ビフェニル-4-イルメチル又はシクロヘキシルメチルである）であり、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒド
ロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、ビフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
R0-4はR0-4-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-4-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-4-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-4-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-4-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-4-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
R0-5はR0-5-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-5-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-5-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-5-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-5-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-5-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyr（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）であり；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：
全てのR0-2-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニルである）であり；
R0-3はR0-3-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-3-1の数は１個又は複数個{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}であってもよく；複数個のR0-3-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-3-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ビフェニル-4-イルメチル又はシクロヘキシルメチルである）であり、又は、R0-3-2で置換若しくは無置換のフェニル（前記R0-3-2の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-3-2が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-3-2は独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「R0-3-2で置換のフェニル」は例えば3,5-ジヒドロキシフェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロキシフェニル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロキシフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである）であり；
全てのR0-3-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒド
ロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、ビフェニル、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
全てのR0-3-2は独立してヒドロキシ、又は、ハロゲン化C1～C4アルキル（前記「ハロゲン」の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全ての「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく；複数個のハロゲンが存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「ハロゲン化C1～C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）であり；
R0-4はR0-4-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-4-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-4-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-4-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-4-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-4-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
R0-5はR0-5-1で置換若しくは無置換のC1～C8アルキル（前記R0-5-1の数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；複数個のR0-5-1が存在する場合、それらが同一であってもよく異なってもよく；全てのR0-5-1は独立して前記C1～C8アルキルの末端若しくは非末端に位置し；前記C1～C8アルキルはC1～C4アルキル又はn-ペンチルであってもよく；前記C1～C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R0-5-1で置換のC1～C8アルキル」は例えば2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、4-フェニルベンジル、ジフェニルメチル、3,4-ジヒドロキシベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル又はシクロヘキシルメチルである）であり；
全てのR0-5-1は独立してヒドロキシで置換若しくは無置換のフェニル（前記ヒドロキシの数は１個又は複数個であってもよく{例えば1個、2個、3個、4個又は5個}；全てのヒドロキシは独立して前記フェニルのオルト、メタ又はパラ位にあってもよく；前記「ヒドロキシで置換のフェニル」は例えば3,4-ジヒドロキシフェニル又は3,5-ジヒドロキシフェニルである）、又は、C3～C6シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
XX1はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）で置換された若しくは無置換のD-Tyr（前記「置換されたアミノ酸」は例えばD-NMeTyrである）であり；
XX2はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換の以下のアミノ酸のいずれかであり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMePheである）：
【0206】
【化74】
【0207】
【化75】
【0208】
XX3は
【0209】
【化76】
【0210】
【化77】
【0211】
【化78】
【0212】
XX4は
【0213】
【化79】
【0214】
【化80】
【0215】
【化81】
【0216】
XX5はD-Serであり；
XX6はGlnであり；
XX7は
XX6はGlnであり；
XX7は
【0217】
【化82】
が1である場合、R7はフェニルのパラ位にあり；また例えば、
【0218】
【化83】
【0219】
XX8はD-Alaであり；
XX9はTicであり；
XX10はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のSer（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Serである）であり；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
XX9はTicであり；
XX10はアミノが１個のC1～C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル）で置換された若しくは無置換のSer（前記「置換されたアミノ酸」は例えばNMe-Serである）であり；
Pはヒドロキシ又はアミノである。
【0220】
ある実施形態において、前記化合物IIIは以下の化合物のいずれかであってもよい。
【0221】
【表3】
【0222】
本発明は、ChemR23関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における前記化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0223】
「ChemR23関連疾患」は、例えば免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患（例えば肥満又は糖尿病）、心血管疾患、骨疾患、腫瘍（例えば癌）、生殖器系疾患、精神疾患、ウイルス感染、喘息又は肝疾患を含むが、これらに限定されない。
【0224】
本発明は、ChemR23アゴニストの製造における前記化合物III、その薬学的に許容される
塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用をさらに提供する。
【0225】
本発明は、前記化合物III、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その結晶形、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び薬物用賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【0226】
前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されるものであってもよい。賦形剤は、主に安全で安定した機能的な医薬組成物の提供に使用され、さらに、対象に投与後に活性成分が所望の速度で溶解すること、或いは対象に組成物を投与した後に活性成分の効果的な吸収を促進することを可能にする方法を提供する。前記賦形剤は、不活性充填剤であるか、前記組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の有効成分の分解防止のような特定の機能を提供する。前記賦形剤は、バインダー、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、 溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤及び甘味剤から選択される少なくとも１種を含むことができる。
【0227】
本発明の医薬組成物は、本開示に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して調製することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋、又は凍結乾燥プロセスが挙げられる。
【0228】
本発明の前記医薬組成物は、任意の形態での投与用に製剤化することができ、投与形態として、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、埋め込み、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及びタブレットが含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所用の製剤の実例には、エマルジョン、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科製剤；エアロゾル：例えば鼻スプレー又は吸入剤；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0229】
当分野の通常の常識に違反しない基に、上記の好ましい条件は任意に組み合わせることができ、即ち、本発明の好ましい各実施例が得られる。
本発明で使用される試薬及び原料はすべてが市販品として入手できる。
本発明で使用される試薬及び原料はすべてが市販品として入手できる。
【0230】
特に説明しない限り、本発明で使用される用語は以下の意味を有する。
構造式において、XX0が水素、R0-2又は
構造式において、XX0が水素、R0-2又は
【0231】
【化84】
連結して形成された基を指し、即ち、XX0がXX1におけるアミノ上の水素の１つを置換した。「XX0において、
【0232】
【化85】
【0233】
【化86】
【0234】
構造式において、「XX1-XX2」とはXX1におけるカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子上のカルボキシルであってもよい）が、XX2におけるアミノ（アミノ酸に複数個のアミノが存在する場合、キラル炭素原子上のアミノであってもよく、１級アミノであってもよい）と連結して形成された
【0235】
【化87】
【0236】
【化88】
【0237】
構造式において、「XX10-P」とは、XX10のカルボキシル(-COOH)における-OHがPに置換されて形成された基を指し、例えば、XX10がPhe、Pが-NH2である場合、「XX10-P」とは
【0238】
【化89】
【0239】
【化90】
【0240】
本開示において、本発明に記載のペプチド分子は、アミノ酸を表すための通常の１文字又は３文字のコードを使用して定義されている。用語「アミノ酸」には、α-炭素原子に結合したカルボキシル（-COOH）及びアミノ（-NH2）基を有する水溶性有機化合物が含まれる。アミノ酸は、一般式R-CH（NH2）COOHで表すことができ；R基は水素又は有機基であり、且つ任意の特定のアミノ酸の性質を決定する。Rが水素ではない場合、α-炭素原子の周りの4つの異なる基の四面体配列により、アミノ酸に光学活性を持たせる。2つの鏡像形態は、L異性体及びD異性体と呼ばれる。通常、L-アミノ酸のみがタンパク質（例えば、真核生物タンパク質）の組成成分である。
【0241】
別途に説明がない限り、本発明のペプチド分子は、L-アミノ酸を含む。D-アミノ酸が本発明のペプチド分子中に存在する場合、接頭辞「（D）」を有する通常の１文字アミノ酸コードによって表される。
【0242】
前述したように、本発明の分子は、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列を含むか、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列からなることができる。前記「任意のD-アミノ酸」は、配列において特定の位置にある任意の天然又は非天然（例えば、化学修飾の）D-アミノ酸を含む。天然D-アミノ酸の実例は、D-アラニン、D-アスパラギン酸、D-システイン、D-グルタミン酸、D-フェニルアラニン、D-グリシン、D-ヒスチジン、D-イソロイシン、D-リジン、D-ロイシン、D-メチオニン、D-アスパラギン、D-プロリン、D-グルタミン、D-アルギニン、D-セリン、D-スレオニン、D-バリン、D-トリプトファン、D-チロシンがある。非天然D-アミノ酸の実例は、ナフチルアラニン、D-ピリジルアラニン、D-tert-ブチルセリン、D-オルニチン、D-ε-アミノリジン、D-ホモアルギニン、D-α-メチルロイシン、これらの非天然D-アミノ酸及び他の非天然D-アミノ酸におけるプロトンがハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されたものがある。
【0243】
ペプチド結合を形成することにより、アミノ酸は結合して短鎖（ペプチド）又は長鎖(ポリペプチド)を形成する。タンパク質及び/又はペプチドは、移動相比率が異なる約20種類の一般的なアミノ酸で構成され、その配列によってタンパク質及び/又はペプチドの形状、特性及び生物学的効果が決まることが知られている。そのようなペプチド又はポリペプチド鎖のアミノ酸残基は通常、鎖上のそれらの配置位置によって表され、最初の位置（すなわち、部位1）は鎖のN-末端のアミノ酸として指定される。
【0244】
【表4】
【0245】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な酸塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、1-1-メチレン-ビス（2-ヒドロキシ-3-ナフタレンカルボン酸塩））を含むが、これらに限定されない。本発明に使用される化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、及びジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩のレビューについては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、 Selection、 and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth、 ed.、 Wiley-VCH、 2002)を参照する。
【0246】
用語「結晶形」とは、結晶化の際に格子空間内の分子の異なる配置によって形成される1つ又は複数の結晶構造を指す。
用語「溶媒和物」は、結晶形の一種であり、活性分子に加えて、結晶構造に組み込まれる1種又は複数種の溶媒分子も含まれる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則的又は非規則的配列で存在しうる。非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒分子が溶媒分子の少なくとも一部（全部ではなく）を失うことにより得られる場合がある。特定の実施例では、溶媒和物は水和物であり、化合物の結晶形が水分子を含むことができることを意味する。
用語「溶媒和物」は、結晶形の一種であり、活性分子に加えて、結晶構造に組み込まれる1種又は複数種の溶媒分子も含まれる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則的又は非規則的配列で存在しうる。非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒分子が溶媒分子の少なくとも一部（全部ではなく）を失うことにより得られる場合がある。特定の実施例では、溶媒和物は水和物であり、化合物の結晶形が水分子を含むことができることを意味する。
【0247】
用語「プロドラッグ」とは、生体反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的条件下（in vitro又はin vivo）で、生体反応性官能基が化合物から切断されるか、他の方式で反応することで前記化合物を提供できる。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、少なくとも化合物自体よりも活性が低いため、前記化合物は生体反応性官能基から切断された後その活性を発揮する。生体反応性官能基は、生物学的条件下で加水分解又は酸化されて、前記化合物を提供し得る。例えば、プロドラッグは生体加水分解性基を含むことができ、生体加水分解性基の実例には、生体加水分解性リン酸塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性炭酸エステル、生体加水分解性カルバメート、及び生体加水分解性ウレイドが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグのレビューについては、例えば、J. Rautio et al.、 Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7、 255-270 and Prodrugs: Challenges及びRewards (V. Stella et al. ed.、 Springer、 2007)を参照する。
【0248】
本発明の積極的な進歩及び効果は、本発明のペプチド系化合物がより良好な安定性及びより良好な活性を有することである。
［発明を実施するための形態］
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行ってもよいのは、自明なものである。
［発明を実施するための形態］
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更及び改良を行ってもよいのは、自明なものである。
【0249】
本発明の分子のペプチド配列は、Lu et al(1981)J.Org.Chem.46，3433及びその参考文献に公開されたFmoc-ポリアミド固相ペプチド合成法によって合成される。9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基は、一時的なN-アミノ保護を提供する。20％のピペリジンを含有したN、N-ジメチルホルムアミドを使用して、塩基に非常に不安定な上記保護基を繰り返し除去する。側鎖の官能基は、そのブチルエーテル(セリン、スレオニン及びチロシンの場合)、ブチルエステル（グルタミン酸及びアスパラギン酸の場合）、ブチルオキシカルボキシ誘導体(リジン及びヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(システインの場合)、及び4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体（アルギニンの場合）になるように保護されうる。C-末端残基がグルタミン又はアスパラギンである場合、4，4′-ジメトキシジフェニルメチル基で側鎖のアミノ官能基を保護する。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖モノマー）と、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）と、アクリロイルサルコシネートメチルエステル（官能化剤）との3つのモノマーからなるポリジメチルアクリルアミドポリマーである。使用されるペプチド-樹脂切断可能なカップリング剤は、酸に不安定な4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。アスパラギン及びグルタミンの以外に、すべてのアミノ酸誘導体は、予め調製されたそれらの対称無水物誘導体として添加されるが、アスパラギン及びグルタミンは、逆N，N-ジシクロヘキシルカルボジイミド/ 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介カップリング法を使用して添加される。すべてのカップリング及び脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸又はイソチン(isotin)を使用する検出方法で監視する。合成が完了すると、ペプチドを樹脂担体から切断するとともに、50％スカベンジャー混合物を含む95％トリフルオロ酢酸で処理することにより側鎖の保護基を除去する。一般的に使用されるスカベンジャーはエタンジチオール、フェノール、アニソール及び水であり、正確な選択は合成されたペプチドのアミノ酸組成に依存する。トリフルオロ酢酸を真空蒸発により除去し、続いてジエチルエーテルで粉砕して粗ペプチドを提供する。存在するいかなるスカベンジャーは、単純な抽出ステップで除去され、このステップでは、水相を凍結乾燥することによってスカベンジャーを含まない粗ペプチドが提供される。ペプチド合成用の試薬は、通常Calbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UKから入手できる。精製は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び（主に）逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術のいずれか1つ又は組み合わせによって実現できる。ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析、及び高速原子衝撃（FAB）質量分析を使用して実行できる。
【0250】
本発明の分子のペプチド配列は、化学及び生化学の分野の当業者に周知の液相法を使用して合成することもできる。
実施例1
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(化合物YW-3)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM(10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール(0.5 mL)を添加し、１時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応さ
せ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9
mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOBT (121 mg、 0.9 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(350 mg、 2.7 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、760 mg黄色の樹脂を得た。
実施例1
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(化合物YW-3)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM(10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール(0.5 mL)を添加し、１時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応さ
せ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9
mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOBT (121 mg、 0.9 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(350 mg、 2.7 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、760 mg黄色の樹脂を得た。
【0251】
工程2(従来のポリペプチド切断法)：乾燥した樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして２時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mL のTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、粗ポリペプチドをジエチルエーテル(50 mL × 2)で洗浄し、乾燥させた。
【0252】
工程3：粗生成物について線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を50 mL/minとし、溶出液A/Bを80/20-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um，120Åカラム(3×100mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、500 mg白色固体を得た。
【0253】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：609.9
実施例2
3-phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-71)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3-フェニルプロパン酸(3当量)と縮合させ、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは工程２の方法で樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-71についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
実施例2
3-phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-71)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3-フェニルプロパン酸(3当量)と縮合させ、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは工程２の方法で樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-71についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【0254】
実施例3
Phenethylcarbamoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-72)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルエチルイソシアネート (132 mg、 0.9 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、2× Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
Phenethylcarbamoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-72)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルエチルイソシアネート (132 mg、 0.9 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを53/47-44/56とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、2× Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
【0255】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：683.5
実施例4
Phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH(化合物YW-73)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルチオイソシアネート (40 mg、
0.3 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethyl isothiocyanate-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20 mL/minとし、溶出液A/Bを51/49-44/56とし、溶出液Aは0.07%重炭酸アンモニウムと0.05%アンモニアの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13.7 mg白色固体を得た。
実施例4
Phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH(化合物YW-73)の調製
実施例1の粗ポリペプチドの粗品を精製せずに、フェニルチオイソシアネート (40 mg、
0.3 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (113 mg、 0.9 mmol)と一緒にDMF (4 mL)に溶解し、混合物を2時間振とうして、生成物phenethyl isothiocyanate-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro- (D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを含有する反応液を得た。粗生成物について線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20 mL/minとし、溶出液A/Bを51/49-44/56とし、溶出液Aは0.07%重炭酸アンモニウムと0.05%アンモニアの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13.7 mg白色固体を得た。
【0256】
質量スペクトル[M+2H]2+/2：691.5
実施例5
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-74)の調製
3-フェニルプロピオンアルデヒド(50 mg、 0.37 mmol)と酢酸(20 mg)とのDMF (5 mL)溶液を実施例1の工程1で得られた完全な保護の[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D- Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂に添加し、混合物を室温で0.5時間反応させ、その後に水素化ホウ素ナトリウム(47 mg、1.24 mmol)を添加し、室温で2.5時間反応させた。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、370 mg黄色の樹脂を得た。
実施例5
3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-74)の調製
3-フェニルプロピオンアルデヒド(50 mg、 0.37 mmol)と酢酸(20 mg)とのDMF (5 mL)溶液を実施例1の工程1で得られた完全な保護の[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D- Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂に添加し、混合物を室温で0.5時間反応させ、その後に水素化ホウ素ナトリウム(47 mg、1.24 mmol)を添加し、室温で2.5時間反応させた。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、370 mg黄色の樹脂を得た。
【0257】
乾燥した樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20 mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13.7 mg白色固体を得た。
【0258】
質量スペクトル[M+2]2+/2：669.2
実施例6
4-Phenylbutanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-75)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-フェニルプロパン酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-75についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを51.5/48.5-43/57とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
実施例6
4-Phenylbutanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-75)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-フェニルプロパン酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-75についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを51.5/48.5-43/57とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
【0259】
実施例7
5-Phenylvaleroyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-76)の調製
実施例2の合成方法と同様に、5-フェニル吉草酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-76についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、
流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.7 mg白色固体を得た。
5-Phenylvaleroyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-76)の調製
実施例2の合成方法と同様に、5-フェニル吉草酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-76についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、
流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.7 mg白色固体を得た。
【0260】
実施例8
4-Biphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-77)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-ビフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-77についてHPLC分離精製、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを48/52-40/60とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.8 mg白色固体を得た。
4-Biphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-77)の調製
実施例2の合成方法と同様に、4-ビフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-77についてHPLC分離精製、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを48/52-40/60とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.8 mg白色固体を得た。
【0261】
実施例9
Diphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-78)の調製
実施例2の合成方法と同様に、ジフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-78についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.9 mg白色固体を得た。
Diphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-78)の調製
実施例2の合成方法と同様に、ジフェニル酢酸(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-78についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを49/51-41/59とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.9 mg白色固体を得た。
【0262】
実施例10
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-79)の調製
実施例2の合成方法と同様に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で５時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-79についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-53/47とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、21.3 mg白色固体を得た。
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-79)の調製
実施例2の合成方法と同様に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で５時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-79についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-53/47とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、21.3 mg白色固体を得た。
【0263】
実施例11
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-HoPro-Ser-OH (化合物YW-90)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-HoPro-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-90についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラ
クションを収集し、冷凍乾燥して、9.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-HoPro-Ser-OH (化合物YW-90)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-HoPro-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-90についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラ
クションを収集し、冷凍乾燥して、9.8 mg白色固体を得た。
【0264】
実施例12
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(5Ph)-Ser-OH (化合物YW-91)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(5Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-91についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(5Ph)-Ser-OH (化合物YW-91)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(5Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-91についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【0265】
実施例13
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(4Ph)-Ser-OH (化合物YW-92)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(4Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-92についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(4Ph)-Ser-OH (化合物YW-92)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Pro(4Ph)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-92についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。
【0266】
実施例14
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(S)-isoindoline-1-carboxyl-Ser-OH (化合物YW-93)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc- （S）-イソインドリン-1-カルボン酸 (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-93についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、P1として白色固体24.9 mg、P2として白色固体23.0 mgを得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(S)-isoindoline-1-carboxyl-Ser-OH (化合物YW-93)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc- （S）-イソインドリン-1-カルボン酸 (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-93についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、P1として白色固体24.9 mg、P2として白色固体23.0 mgを得た。
【0267】
実施例15
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ala(dip)-Ser-OH (化合物YW-94)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ala(dip)-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-94についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ala(dip)-Ser-OH (化合物YW-94)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ala(dip)-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-94についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。
【0268】
実施例16
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Bip-Ser-OH (化合物YW-95)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Bip-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-95についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Bip-Ser-OH (化合物YW-95)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Bip-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-95についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.6 mg白色固体を得た。
【0269】
実施例17
(D-Tyr)-Phe-Leu-HoPro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-96)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-HoPro-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-96についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、6.0 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-HoPro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-96)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-HoPro-OH (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-96についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、6.0 mg白色固体を得た。
【0270】
実施例18
(D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-97)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-Phe (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-97についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、38.4 mg白色固体を得た。
(D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-97)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-Phe (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-97についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを61/39-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、38.4 mg白色固体を得た。
【0271】
実施例19
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-98)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-98についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.9 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-98)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-98についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.9 mg白色固体を得た。
【0272】
実施例20
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Val)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-99)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Val (3当量)を使用して縮
合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-99についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-70/30とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、19.5 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Val)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-99)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Val (3当量)を使用して縮
合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-99についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを76/24-70/30とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、19.5 mg白色固体を得た。
【0273】
実施例21
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-100)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-100についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-100)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc- Leuの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-100についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.8 mg白色固体を得た。
【0274】
実施例22
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-101)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-HoLeu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-101についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.2 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-101)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-HoLeu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-101についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.2 mg白色固体を得た。
【0275】
実施例23
(D-Tyr)-Phe-NLeu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-102)の調製
工程1：600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM (10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール（0.5 mL）を添加し、1時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (600 mg、 1.5 mmol)、HATU (570 mg、 1.5 mmol)、HOBT (202 mg、 1.5 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(580 mg、 4.5 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
(D-Tyr)-Phe-NLeu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-102)の調製
工程1：600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)をDCM (10 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (120 mg、 0.31 mmol)、DIPEA (1 mL、 5.7 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール（0.5 mL）を添加し、1時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (600 mg、 1.5 mmol)、HATU (570 mg、 1.5 mmol)、HOBT (202 mg、 1.5 mmol)のDMF溶液10 mLを添加し、その後にDIPEA(580 mg、 4.5 mmol)を添加し、室温で２時間反応させ、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【0276】
工程2：ブロモ酢酸 (348 mg、 2.5 mmol)とDIC (630 mg、 5 mmol)とのDMF (10 mL)溶液を上記樹脂に添加し、混合物を室温で1時間反応させ、濾過し、樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄した。その後に樹脂に2-メチルプロピルアミン塩酸塩(413 mg、 3.77 mmol)、トリエチルアミン (760 mg、 7.52 mmol)、DMSO (1 mL)のDMF (10 mL)溶液を添加し、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄し、NLeu-Pro-[D-Ser(tBu)]- Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【0277】
工程3：最後の2つのアミノ酸は、Fmocの脱保護及びアミノ酸カップリング反応を繰り返して使用し、上記樹脂に結合された。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、866 mg黄色の樹脂を得た。
【0278】
工程4：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28 mg白色固体を得た。
【0279】
質量スペクトル[M+2]2+/2：609.9
実施例24
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-103)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-NMeTyr (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-103についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.5 mg白色固体を得た。
実施例24
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-103)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyrの代わりにFmoc-D-NMeTyr (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-103についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.5 mg白色固体を得た。
【0280】
実施例25
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-104)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-104についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを62/38-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.6 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-104)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-104についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを62/38-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.6 mg白色固体を得た。
【0281】
実施例26
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-105)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。また、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-105についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用
し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.3 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-105)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。また、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-NMe-Phe (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-105についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用
し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.3 mg白色固体を得た。
【0282】
実施例27
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-NMeSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-106)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Serの代わりにFmoc-NMe-D-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-106についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.3 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-NMeSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-106)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Serの代わりにFmoc-NMe-D-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-106についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.3 mg白色固体を得た。
【0283】
実施例28
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-(NMe-Gln)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-107)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Glnの代わりにFmoc-NMe-Gln (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-107についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、29.1 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-(NMe-Gln)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-107)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Glnの代わりにFmoc-NMe-Gln (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-107についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、29.1 mg白色固体を得た。
【0284】
実施例29
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-108)の調製
実施例5の工程1によって、600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)から開始し、標準的なFmoc化学方法により各種のアミノ酸を導入して、Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-108)の調製
実施例5の工程1によって、600 mgの市販の2-CTC樹脂(1.4 mol/g)から開始し、標準的なFmoc化学方法により各種のアミノ酸を導入して、Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【0285】
工程2：ブロモ酢酸 (348 mg、 2.5 mmol)とDIC (630 mg、 5 mmol)とのDMF (10 mL)溶液を上記樹脂に添加し、混合物を室温で1時間反応させ、濾過し、樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄した。その後に樹脂に3-アミノプロピオンアミド塩酸塩 (470 mg、 3.77 mmol)、トリエチルアミン (760 mg、 7.52 mmol)、DMSO (1 mL)のDMF (10 mL)溶液を添加し、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂をDMF (10 mL × 6)で洗浄し、NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。
【0286】
工程3：最後の5つのアミノ酸は、Fmocの脱保護及びアミノ酸カップリング反応を繰り返して使用し、上記樹脂に結合された。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥し、900 mg黄色の樹脂を得た。
【0287】
工程4：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液に添加し、そして2.5時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(50 mL)を添加し、室温で３０分間放置し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのア
セトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、16 mg白色固体を得た。
セトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120 Åカラム(19 × 150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、16 mg白色固体を得た。
【0288】
質量スペクトル[M+2]2+/2：610.0
実施例30
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-NMe-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-109)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Alaの代わりにFmoc-D-NMe-Ala (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-109についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.2 mg白色固体を得た。
実施例30
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-NMe-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-109)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Alaの代わりにFmoc-D-NMe-Ala (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-109についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66.5/33.5-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.2 mg白色固体を得た。
【0289】
実施例31
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-110)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Serの代わりにFmoc-NMe-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-110についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-110)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Serの代わりにFmoc-NMe-Ser (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-110についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.8 mg白色固体を得た。
【0290】
実施例32
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-111)の調製
実施例2 (YW-71)の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-111についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-50/50とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.8 mg白色固体を得た。
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-111)の調製
実施例2 (YW-71)の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-111についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-50/50とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.8 mg白色固体を得た。
【0291】
実施例33
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-112)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(5-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-112についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCに
おいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、23.5 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-112)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(5-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-112についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を20mL/minとし、溶出液A/Bを66/34-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCに
おいて、Sunfire C18，5 um、 120Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、23.5 mg白色固体を得た。
【0292】
実施例34
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-113)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(4-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-113についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-52/48とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.9 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-113)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(4-Phenyl) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-113についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを60/40-52/48とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.9 mg白色固体を得た。
【0293】
実施例35
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-114)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-114についてHPLC分離精製を行い、粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、7.1 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-114)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-114についてHPLC分離精製を行い、粗生成物について線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、7.1 mg白色固体を得た。
【0294】
実施例36
(D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-115)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Aze (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-115についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.7 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-115)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Aze (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-115についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(8.5分間)を行い、流速を30 mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、SHIMADAZU C18，10 um、 120Åカラム(2×21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.7 mg白色固体を得た。
【0295】
実施例37
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-117)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1-Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-117についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-117)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1-Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-117についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
【0296】
実施例38
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-118)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-118についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-118)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-118についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.4 mg白色固体を得た。
【0297】
実施例39
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-119)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-Bpa (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-119についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-119)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-Bpa (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で３時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-119についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.4 mg白色固体を得た。
【0298】
実施例40
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-121)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。他の残基の縮合及びFmocの脱保護の条件は、実施例1と一致していた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-121についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.2 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-121)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leu (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Proの代わりにFmoc-Thz (3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。他の残基の縮合及びFmocの脱保護の条件は、実施例1と一致していた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-121についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.2 mg白色固体を得た。
【0299】
実施例41
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-122)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-122についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-122)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-122についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【0300】
実施例42
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-124)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu) (3当
量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-124についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate
C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、12.8 mg白色固体を得た。
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-124)の調製
実施例40の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu) (3当
量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu) (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-124についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate
C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、12.8 mg白色固体を得た。
【0301】
実施例43
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-125)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-125についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-51/49とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、53.7 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-125)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-125についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-51/49とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、53.7 mg白色固体を得た。
【0302】
実施例44
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-126)の調製
実施例43の合成方法と同様に、配列の合成が完了した後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3当量)と縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-126についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、500 mg白色固体を得た。
3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-126)の調製
実施例43の合成方法と同様に、配列の合成が完了した後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、得られた樹脂をDMFで膨潤させた後に、3,5-ジヒドロキシ安息香酸(3当量)と縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは、実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-126についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、500 mg白色固体を得た。
【0303】
実施例45
2、3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-127)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、3-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-127についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、4.2 mg白色固体を得た。
2、3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-127)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、3-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-127についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-55/45とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、4.2 mg白色固体を得た。
【0304】
実施例46
2、6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-128)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、6-ジヒドロキシ安息香
酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-128についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.2 mg白色固体を得た。
2、6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-128)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2、6-ジヒドロキシ安息香
酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-128についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを64/36-54/46とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.2 mg白色固体を得た。
【0305】
実施例47
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-129)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2,3,4-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-129についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-129)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに2,3,4-ジヒドロキシ安息香酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-129についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを65/35-58/42とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。
【0306】
実施例48
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-132)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-132についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、9.3 mg白色固体を得た。
3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-132)の調製
実施例1の工程1で得られた樹脂をDMFで膨潤させた後、さらに3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸 (3当量)と縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶媒とし、混合物を室温で一晩中反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-132についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、9.3 mg白色固体を得た。
【0307】
実施例49
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-133)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Gly-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を導入して、保護されたPalm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-133についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを34/66-27/73とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、33.2 mg白色固体を得た。
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH
(化合物YW-133)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Gly-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を導入して、保護されたPalm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-133についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを34/66-27/73とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、33.2 mg白色固体を得た。
【0308】
実施例50
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-134)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-βAla-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を
導入して、保護されたPalm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-134についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを36/64-26/74とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、404.0 mg白色固体を得た。
Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-134)の調製
実施例19の合成方法と同様に配列を得た後、通常の方法でFmoc保護基を除去し、同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-βAla-OH，2回)、Fmoc-(PEG)8-OH及び脂肪鎖(パルミチン酸)を
導入して、保護されたPalm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe- (NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-CTC樹脂を得た。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-134についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを36/64-26/74とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、404.0 mg白色固体を得た。
【0309】
実施例51
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-142)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-142についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を45 mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(30×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.1 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-142)の調製
実施例42の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nal (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-142についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を45 mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um、 110Åカラム(30×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.1 mg白色固体を得た。
【0310】
実施例52
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-146)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-143についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.9
mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-146)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-143についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.9
mg白色固体を得た。
【0311】
実施例53
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-(D-Ser)-(D-Ala)-azaTic-Ser-OH(化合物YW-147)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM （10 ml）で30 min膨潤させ、Fmoc-D-Ala-azaTic-Ser(tBu)-OH (150 mg、 0.24 mmol)、DIPEA(0.1 ml、 0.72 mmol)を添加し、室温で40 分間処理し、Fmoc-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (20ml， v/v/v：85:10:5）を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。DMFで樹脂を洗浄した後、20%ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、15min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄した後、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH (383 mg、 0.45 mmol)、HBTU (170 mg、 0.45 mmol)、HOBT (60 mg、 0.45 mmol)のDMF溶液10 mlを添加し、その後にDIPEA(0.1
ml、 0.45 mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、Fmoc-(D-Ser(tBu))-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-Leu-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln(Trt)-(D-Ser(tBu))- (D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで樹脂を洗浄し、そして乾燥した。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-(D-Ser)-(D-Ala)-azaTic-Ser-OH(化合物YW-147)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM （10 ml）で30 min膨潤させ、Fmoc-D-Ala-azaTic-Ser(tBu)-OH (150 mg、 0.24 mmol)、DIPEA(0.1 ml、 0.72 mmol)を添加し、室温で40 分間処理し、Fmoc-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (20ml， v/v/v：85:10:5）を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。DMFで樹脂を洗浄した後、20%ピペリジン/DMF 溶液(10 mL)を添加し、15min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。樹脂をDMFで洗浄した後、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH (383 mg、 0.45 mmol)、HBTU (170 mg、 0.45 mmol)、HOBT (60 mg、 0.45 mmol)のDMF溶液10 mlを添加し、その後にDIPEA(0.1
ml、 0.45 mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、Fmoc-(D-Ser(tBu))-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-Leu-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln(Trt)-(D-Ser(tBu))- (D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂を得た。DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで樹脂を洗浄し、そして乾燥した。
【0312】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿物を得り、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。
【0313】
質量スペクトル(M+H)+: 1159.6 (計算値1159.2)
実施例54
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-148)の調製
実施例41の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-148についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、14.6 mg白色固体を得た。
実施例54
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-148)の調製
実施例41の合成方法と同様に、Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-148についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、14.6 mg白色固体を得た。
【0314】
実施例55
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Tic-Ser-OH (化合物YW-149)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ticを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-149についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを82/18-72/28とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.0 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Tic-Ser-OH (化合物YW-149)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ticを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-149についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを82/18-72/28とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.0 mg白色固体を得た。
【0315】
実施例56
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-150)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-150についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.3 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-150)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-150についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-62/38とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.3 mg白色固体を得た。
【0316】
実施例57
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-151)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗
生成物YW-151についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、44.7 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-151)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗
生成物YW-151についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gmini C18，10 um、 110Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、44.7 mg白色固体を得た。
【0317】
実施例58
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-153)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-153についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、35.0 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-153)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-153についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、35.0 mg白色固体を得た。
【0318】
実施例59
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-154)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-154についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、57.3 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-154)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-D-Tyr(tBu)の代わりにFmoc-NMe-D-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-154についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、57.3 mg白色固体を得た。
【0319】
実施例60
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-155)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-155についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.3 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-155)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-155についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、5.3 mg白色固体を得た。
【0320】
実施例61
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-156)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条
件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-156についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.9 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-156)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条
件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-156についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、22.9 mg白色固体を得た。
【0321】
実施例62
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-157)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-157についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、41.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH (化合物YW-157)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-D-Ti1cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-157についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを63/37-57/43とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、41.4 mg白色固体を得た。
【0322】
実施例63
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser-OH (化合物YW-158)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP5Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-158についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.6 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser-OH (化合物YW-158)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP5Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-158についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.6 mg白色固体を得た。
【0323】
実施例64
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser-OH (化合物YW-159)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP6Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-159についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser-OH (化合物YW-159)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ticの代わりにFmoc-TP6Cを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-159についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、25.8 mg白色固体を得た。
【0324】
実施例65
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Thr-OH (化合物YW-160)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-Thr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-160についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出
液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Thr-OH (化合物YW-160)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-Thr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-160についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出
液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。
【0325】
実施例66
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-161)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。200 mg (0.5 mol/g) の市販のRink Amide MBHA樹脂をDMFで膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理して、Fmocを除去し、当該操作を2回で繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-OH (116 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114
mg、 0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにSer(tBu)を導入して、Fmoc-Ser(tBu)-MBHA 樹脂を得、同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、3-フェニルプロパン酸 (45 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114 mg、
0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で4時間処理し、3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe- (D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。
3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-161)の調製
工程1：ポリペプチドは標準的なFmocによって化学合成され、基本的な手順は次のとおりである。200 mg (0.5 mol/g) の市販のRink Amide MBHA樹脂をDMFで膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理して、Fmocを除去し、当該操作を2回で繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-OH (116 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114
mg、 0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにSer(tBu)を導入して、Fmoc-Ser(tBu)-MBHA 樹脂を得、同様な方法で他のアミノ酸を導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、3-フェニルプロパン酸 (45 mg、 0.3 mmol)、HBTU (114 mg、
0.3 mmol)、HOBt (41 mg、 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(77 mg、 0.6 mmol)を添加し、室温で4時間処理し、3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe- (D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂を得た。
【0326】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿物を得、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、HPLCにより精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを59/41-49/51とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、32.7 mg白色固体を得た。
【0327】
実施例67
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-162)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-162についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、30.7 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH (化合物YW-162)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-162についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、30.7 mg白色固体を得た。
【0328】
実施例68
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-163)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-163についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、56.8 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-163)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-NMeD-Tyr(tBu)を使用し、HATU/
HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-163についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、56.8 mg白色固体を得た。
【0329】
実施例69
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-164)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-164についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、73.5 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-164)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-164についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、73.5 mg白色固体を得た。
【0330】
実施例70
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-165)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-165についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、55.6 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-165)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-165についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、55.6 mg白色固体を得た。
【0331】
実施例71
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-166)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-166についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH (化合物YW-166)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-NMe-Ser(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-166についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-65/35とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.8 mg白色固体を得た。
【0332】
実施例72
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-167)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-167についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、42.7 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-167)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-2Nalを使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし;Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-167についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、42.7 mg白色固体を得た。
【0333】
実施例73
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-168)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-168についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.4 mg白色固体を得た。
(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-168)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Pheの代わりにFmoc-1Nalを使用し、 HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-D-Tyr (tBu)の代わりにFmoc-D-NMe-Tyr(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-168についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-63/37とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.4 mg白色固体を得た。
【0334】
実施例74
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-HoSer-OH (化合物YW-171)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-HoSer(tBu)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-171についてHPLCにより分離精製した。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-HoSer-OH (化合物YW-171)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Ser(tBu)の代わりにFmoc-HoSer(tBu)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし; Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-171についてHPLCにより分離精製した。
【0335】
実施例75
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer-OH (化合物YW-172)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM (5 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-NHoSer(tBu)-OH (80 mg、 0.2 mmol)、DIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Fmoc-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (5 mL，v/v/v：85:10:5)を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF溶液(5 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer-OH (化合物YW-172)の調製
工程1：500 mgの市販の2-CTC樹脂(1.34 mol/g)をDCM (5 mL)で30 min膨潤させ、Fmoc-NHoSer(tBu)-OH (80 mg、 0.2 mmol)、DIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Fmoc-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得、溶液を除去した後にDCM/MeOH/DIPEA (5 mL，v/v/v：85:10:5)を添加し、30 min反応させ、２回繰り返して、2-CTCの過剰のClをブロックし、溶液を除去した。樹脂をDMFで洗浄し、20% ピペリジン/DMF溶液(5 mL)を添加し、20 min反応させ、２回繰り返して、Fmocを除去した。
【0336】
工程2：樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (240 mg、 0.60 mmol)、HATU (228 mg、 0.60 mmol)、HOAT (82 mg、 0.60 mmol)のDMF溶液5 mlを添加し、その後にDIPEA(0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で2時間反応させ、Fmoc-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、 (D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得た。樹脂をDCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【0337】
工程3：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで洗浄し、その後に線形勾配溶出（10分間）を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bを0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、21 mg白色固体を得た。
【0338】
質量スペクトル(M+H)+: 1246.6 (計算値1246.6)
実施例77
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-174)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(diF)を使用し、HBTU/HOBt/
DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-174についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20
×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.1 mg白色固体を得た。
実施例77
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-174)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-Proの代わりにFmoc-Pro(diF)を使用し、HBTU/HOBt/
DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-174についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-64/36とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20
×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、26.1 mg白色固体を得た。
【0339】
実施例78
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-175)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ser(tBu)の代わりにFmoc-D-HoSer(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/ HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-175についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-175)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ser(tBu)の代わりにFmoc-D-HoSer(tBu)を使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし；Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMeLeuを使用し、HATU/ HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-175についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを73/27-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.8 mg白色固体を得た。
【0340】
実施例79
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser-OH (化合物YW-176)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ticの代わりにFmoc-D-Oicを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし； Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-176についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.4 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser-OH (化合物YW-176)の調製
実施例1の合成方法と同様に、Fmoc-D-Ticの代わりにFmoc-D-Oicを使用し、 HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし； Fmoc-Leuの代わりにFmoc-NMe-Leuを使用し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とした。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例1工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-176についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um、 120Åカラム(20×250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、28.4 mg白色固体を得た。
【0341】
実施例80
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)-OH (化合物YW-177)の調製
実施例5の工程1によってHoSer(tBu)-2-CT樹脂を得り、樹脂をDMFで洗浄し、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(111 mg、 0.5 mmol)のDMF溶液 5 mLを添加し、その後にDIPEA(0.2 ml、 1.5 mmol)を添加し、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、DMF (5mL)を添加し、その後にトリフェニルホスフィン(131 mg， 0.5 mmol)、DIAD(201mg，0.5 mmol)、メタノール(0.5 mL)を添加し、窒素ガス保護下、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、チオフェノール(0.55 g， 5.0 mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(0.95 g，7.5mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、p-ニトロベンゼンスルホニルを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-NMe-HoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得た。Fmoc-Tic-OH (240 mg、 0.60 mmol)、HATU (228 mg、 0.60 mmol)、HOAT (82 mg、 0.60 mmol)のDMF溶液5 mlを添加し、その後にDIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で2時間反応させ、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-NMe-HoSer(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer(tBu))-2-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)-OH (化合物YW-177)の調製
実施例5の工程1によってHoSer(tBu)-2-CT樹脂を得り、樹脂をDMFで洗浄し、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(111 mg、 0.5 mmol)のDMF溶液 5 mLを添加し、その後にDIPEA(0.2 ml、 1.5 mmol)を添加し、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、DMF (5mL)を添加し、その後にトリフェニルホスフィン(131 mg， 0.5 mmol)、DIAD(201mg，0.5 mmol)、メタノール(0.5 mL)を添加し、窒素ガス保護下、室温で3時間反応させた。樹脂をDMFで洗浄し、チオフェノール(0.55 g， 5.0 mmol)、DMF(5mL)、DIPEA(0.95 g，7.5mmol)を添加し、室温で1時間反応させ、p-ニトロベンゼンスルホニルを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-NMe-HoSer(tBu)-2-CTC樹脂を得た。Fmoc-Tic-OH (240 mg、 0.60 mmol)、HATU (228 mg、 0.60 mmol)、HOAT (82 mg、 0.60 mmol)のDMF溶液5 mlを添加し、その後にDIPEA (0.1 ml、 0.75 mmol)を添加し、室温で2時間反応させ、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-NMe-HoSer(tBu)-2-CTCを得た。同様な方法で他のアミノ酸を導入し、(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer(tBu))-2-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
【0342】
工程2：乾燥された樹脂を5 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液に添加し、そして2時間振とうし、樹脂を濾過により除去し、2 mLのTFA/TIS/H2O (90/5/5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、上層液を除去した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出（10分間）を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを75/25-67/33とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 um、 110 Åカラム(21.2 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、13 mg白色固体としてのγ-ブチロラクトン生成物を得た。
【0343】
工程3：上記の得られたγ-ブチロラクトン生成物(13mg)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解させ、0.1 N NaOH溶液(0.5 mL)を添加し、室温下、超音波で1時間反応させた。反応液をDMF (1 mL)に添加し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを67/33-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 um、 110 Åカラム(20 × 250 mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、6.8 mg白色固体を得た。
【0344】
質量スペクトル(M+H)+: 1260.6 (計算値1260.6)
実施例 80:
Palm-PEG8-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-NMeTyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-179)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg，2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、2Nal、 Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-NMeTyr(tBu)、βAla、βAla、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入
し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順序に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 80:
Palm-PEG8-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-NMeTyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-179)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg，2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、2Nal、 Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-NMeTyr(tBu)、βAla、βAla、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入
し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順序に洗浄し、その後に乾燥した。
【0345】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを25/75-15/85とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 u、 120 Åカラム (20 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、47.9 mg白色固体を得た。
【0346】
質量スペクトル(M/2+H)+: 1058.1
実施例 81:
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-183)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、moc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NEt-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(tBu)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 81:
(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-183)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、moc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NEt-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(tBu)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0347】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、18.8 mg白色固体を得た。
【0348】
質量スペクトル(M+H)+: 1246.6
実施例82
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-189)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-189についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.5 mg白色固体を得た。
実施例82
(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-189)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-189についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、31.5 mg白色固体を得た。
【0349】
実施例83
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-190)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-190についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、62.8 mg白色固体を得た。
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2(化合物YW-190)の調製
実施例66の合成方法と同様に、通常の固相合成方法により、MBHA樹脂において樹脂を合成した。通常の方法でFmoc保護基を除去し、樹脂を洗浄した後に乾燥した。標的ポリペプチドは実施例66工程2の方法によって樹脂から切断され、脱保護された。粗生成物YW-190についてHPLC分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを74/26-68/32とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire C18、10 um、120Åカラム(19×250
mm)を使用した。生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、62.8 mg白色固体を得た。
【0350】
実施例 84:
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-195)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)、4-(trifluoromethyl)benzoic acidなどのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-195)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)、4-(trifluoromethyl)benzoic acidなどのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0351】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ過液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Xtimate 10 u、 120 Åカラム (20 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、27.6 mg白色固体を得た。
【0352】
質量スペクトル(M+H)+: 1404.6
実施例 85:
(3-phenyl propyl )-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-207)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。得られた樹脂を10 ml DMFで膨潤させ、3-フェニルプロパナール (536 mg、 4.0 mmol)及び2滴の氷酢酸を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、水素化ホウ素ナトリウム (151 mg. 4 mmol)と3 mlメタノールと7 ml DMFとの混合溶液を添加し、室温で30分間処理し、(3-phenyl propyl)-[D-Tyr(tBu)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 85:
(3-phenyl propyl )-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-207)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Phe、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。得られた樹脂を10 ml DMFで膨潤させ、3-フェニルプロパナール (536 mg、 4.0 mmol)及び2滴の氷酢酸を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、水素化ホウ素ナトリウム (151 mg. 4 mmol)と3 mlメタノールと7 ml DMFとの混合溶液を添加し、室温で30分間処理し、(3-phenyl propyl)-[D-Tyr(tBu)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0353】
乾燥された樹脂を15 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1.5 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ過液にメチルtert-ブチルエーテル (150 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを71/29-61/39とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、49.7 mg白色固体を得た。
【0354】
質量スペクトル(M/2+H)+: 676.2
実施例 86：
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-[Pro(tran-4F)]-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-210)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 86：
(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-[Pro(tran-4F)]-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-210)の調製
1.2 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (153 mg、 0.4 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (207 mg、 1.6 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（384 mg， 12 mmol）とDIPEA (413 mg， 3.2 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (479 mg、 1.2 mmol)、HATU (456 mg、 1.2 mmol)、HOAt (163 mg、 1.2 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg、 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥した。
【0355】
乾燥された樹脂を15 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1.5 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (150 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを69/31-59/41とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム
(19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80.0 mg白色固体を得た。
(19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、80.0 mg白色固体を得た。
【0356】
質量スペクトル(M+H)+: 1301.7
実施例 87:
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-220)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol) の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドである-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 87:
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-220)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol) の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドである-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0357】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを95/5-35/65とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、24.0 mg白色固体を得た。
【0358】
質量スペクトル(M+H)+: 1328.6
実施例 88:
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-221)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 88:
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-221)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0359】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを70/30-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex C18カラム (21.2 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、19.8 mg白色固
体を得た。
体を得た。
【0360】
質量スペクトル(M/2+H)+: 667.0
実施例 89:
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-222)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(3F)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 89:
[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-222)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8
mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F)などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g D-Tyr(3F)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0361】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、撹拌した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを72/28-66/34とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルとし、分取HPLCにおいて、Sunfire、 10 u、 110 Åカラム (19 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、44.2 mg白色固体を得た。
【0362】
質量スペクトル(M/2+H)+: 660.3
実施例 90:
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-223)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr、Gly、Gly、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 90:
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser (化合物YW-223)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-Ser(tBu)-OH (115 mg、 0.3 mmol) の10
ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4 mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、Nal-2、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、Pro(tran-4F)、NMe-Leu、Phe、D-Tyr、Gly、Gly、PEG8、Palmなどのアミノ酸を順に導入し、1.6 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0363】
乾燥された樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られ
た沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを33/67-23/77とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex C18カラム (21.2 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、63.4 mg白色固体を得た。
た沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを33/67-23/77とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、Phenomenex C18カラム (21.2 × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、63.4 mg白色固体を得た。
【0364】
質量スペクトル(M/3+H)+: 693.0
実施例91：
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-DiFluorPro-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(化合物YW-225)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例91：
(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-DiFluorPro-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)
(化合物YW-225)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342
mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、NMe-D-Tyr(tBu) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0365】
得られた樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出 (10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10u、120
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.6 mg白色固体を得た。
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、43.6 mg白色固体を得た。
【0366】
質量スペクトル(M/2+H)+: 674.0
実施例 92:
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-(DiFluorPro)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-226)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を２回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA
(232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
実施例 92:
(D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-(DiFluorPro)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) (化合物YW-226)の調製
1.0 gの市販のCTC樹脂をDMFで膨潤させ、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH (119 mg、 0.3 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg、 1.2 mmol)を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、メタノール（320 mg， 10 mmol）とDIPEA (310 mg， 2.4
mmol)との10 ml DMF溶液でブロックし、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂を得た。当該樹脂を10 ml 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を２回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-OH (359 mg、 0.9 mmol)、HATU (342 mg、 0.9 mmol)、HOAt (122 mg、 0.9 mmol)の10 ml DMF溶液を添加し、その後にDIPEA
(232 mg、 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂を得た。同様な方法で、D-Ala、(Nal-2)、Gln(Trt)、D-Ser(tBu)、DiFluorPro、NMe-Leu、Phe、D-Tyr(3F) などのアミノ酸を順に導入し、1.5 g 標的ポリペプチドであるCTC樹脂を得た。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順に洗浄し、その後に乾燥した。
【0367】
得られた樹脂を10 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、1 mlのTFA/TIS/H2O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 ml)を添加し、得られた混合物を3000rpmで1分間遠心分離させ、固体を氷ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥した。得られた沈殿物をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配溶出(10分間)を行い、流速を25mL/minとし、溶出液A/Bを68/32-60/40とし、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10 u、 120
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、34.1 mg白色固体を得た。
Åカラム (19 mm × 250 mm)を使用し、生成物を含有するフラクションを収集し、冷凍乾燥して、34.1 mg白色固体を得た。
【0368】
質量スペクトル(M/2+H)+: 676.0
上記実施例で調製されたポリペプチド、及び上記実施例を参照して調製されたポリペプチドは、表２に示され、表２には、各ポリペプチドの純度分析条件、保持時間、特性データ及び効果データ（効果実施例１の方法に従って測定される）も記載されている。
上記実施例で調製されたポリペプチド、及び上記実施例を参照して調製されたポリペプチドは、表２に示され、表２には、各ポリペプチドの純度分析条件、保持時間、特性データ及び効果データ（効果実施例１の方法に従って測定される）も記載されている。
【0369】
【表5】
【0370】
表2における純度分析条件は具体的に以下のとおりである：
条件 A: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
オーブンの温度: 40°C
条件 B: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB、 C18、 4.6*150 mm、 5 um
温度: 40 ℃
条件 C: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B with 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 D: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
条件 E: 溶出液A/B =85/15-25/75
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 15%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 15-75%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 F: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
条件 G: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 20%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 20-80%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 H: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 I: 溶出液A/B = 80/20-5/95
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 J: 溶出液A/B = 95/5-35-65
移動相: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65% B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 K: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 L: 溶出液A/B =80/20-5/95
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 M: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-1 min、 線形勾配溶出 20-80% B within 20min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 N: 溶出液A/B =70/30-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 30%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 30-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラムの温度: 40°C
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
効果実施例1：薬理学的実験データ：
上記のポリペプチド配列は、万有製薬株式会社がその特許JP2010-229093Aに公開したポリペプチド配列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを陽性対照として使用した。
条件 A: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
オーブンの温度: 40°C
条件 B: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB、 C18、 4.6*150 mm、 5 um
温度: 40 ℃
条件 C: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B with 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 D: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: Eclipse XDB-C18、 4.6*150 mm、 5 um
条件 E: 溶出液A/B =85/15-25/75
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 15%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 15-75%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 F: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
条件 G: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 20%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 20-80%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 H: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 I: 溶出液A/B = 80/20-5/95
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 J: 溶出液A/B = 95/5-35-65
移動相: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 5-65% B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 K: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: SunFire C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 L: 溶出液A/B =80/20-5/95
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min、 線形勾配溶出 20-95% B within 25min
流速: 1.0 ml/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 M: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-1 min、 線形勾配溶出 20-80% B within 20min
流速: 1.0 mL/min
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
カラムの温度: 40°C
条件 N: 溶出液A/B =70/30-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 30%B within 0-3 min、 線形勾配溶出 30-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラムの温度: 40°C
クロマトカラム: XBridge Peptide BEH C18、 4.6*150 mm、 3.5 um
効果実施例1：薬理学的実験データ：
上記のポリペプチド配列は、万有製薬株式会社がその特許JP2010-229093Aに公開したポリペプチド配列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Serを陽性対照として使用した。
【0371】
【化91】
【0372】
TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞(Invitrogen Cat. nos. K1551)に対する試験化合物の活性化作用の検出
TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞に対する上記実験の各化合物の活性化作用を検出し、具体的な操作は以下のとおりである。
TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞に対する上記実験の各化合物の活性化作用を検出し、具体的な操作は以下のとおりである。
【0373】
１日目：プレートへの細胞接種
１. 顕微鏡（CKX41、 OLYMPUS，対物レンズ×4倍，接眼レンズ×10倍）で観察し、細胞の状態が良いことを確認した。
１. 顕微鏡（CKX41、 OLYMPUS，対物レンズ×4倍，接眼レンズ×10倍）で観察し、細胞の状態が良いことを確認した。
【0374】
２. 培地を除去し、細胞をDPBSで2回洗浄し、0.05％パンクレアチン3 mlを加え、37°C、5％CO2のインキュベーター（Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）に3～5min置き、細胞が丸まった後、培地3～5ml（培地処方：DMEM90%，Dialyzed FBS10%，NEAA0.1mM，HEPES（pH7.3）25mM，Penicillin100U/ml，Streptomycin100μg/ml）を加え、
消化を停止した。
消化を停止した。
【0375】
２. 消化した細胞を15 mL遠心管（430790、Corning）に移し、1000 rpmで5分間遠心分離し（5810R，eppendorf，hamburg，Germany）、上清を除去した。
３. 7 mlの培地（DMEM+10% FBS）を加え、単一細胞懸濁液に吹き付け、細胞カウンターでカウントし、培地を使用して細胞懸濁液を250000 / mlの所望の細胞密度に調整した。
３. 7 mlの培地（DMEM+10% FBS）を加え、単一細胞懸濁液に吹き付け、細胞カウンターでカウントし、培地を使用して細胞懸濁液を250000 / mlの所望の細胞密度に調整した。
【0376】
４. 384ウェル細胞プレート（Corning 3712）に接種し、ウェルあたり40μLで10000個の細胞/ウェルにし、ブランクコントロールに32μLの培地を加えた。
５. 37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
５. 37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
【0377】
２日目：薬物の添加と検出
１. 200×化合物プレートの準備
１．１ 試験化合物をDMSOで10 mMの標準液に調製した。
１. 200×化合物プレートの準備
１．１ 試験化合物をDMSOで10 mMの標準液に調製した。
【0378】
２．２ Echo-384ウェルプレートのAからP行までの第2列に、45μLの10 mMの試験化合物を加えた。Precisionを使用して化合物を3倍希釈し（3－11列に30μLのDMSOを加え、第2列から15μlの薬物溶液を吸い取って第3列に加え、均一になるように吹き付けて混合し；さらに、第3列から15μlの薬物溶液を吸い取って第4列に加え、均一になるように吹き付けて混合し、このように薬物の3倍の希釈を続けて、合計10の濃度になる）、Echo-384ウェルプレートの第1列及び第12列に30μl DMSOを補充した。以下の表3は、200×化合物プレートの第2列から第11列までの各ウェルの薬物の濃度である。
【0379】
【表6】
【0380】
２. 中間プレートの準備
V底の384ウェルプレートを用意し、Echoを使用して200×化合物プレートにおける希釈化合物（又はDMSO）の500nL（即ち、0.5μl）をV底384ウェルプレートの対応する位置に移し、各ウェルに20μlの培地を加え、遠心し、振とうして均一に混合した。以下の表4は、中間プレート（即ち、5×化合物プレート）の第2列から第11列までの各ウェルの薬物の濃度である。
V底の384ウェルプレートを用意し、Echoを使用して200×化合物プレートにおける希釈化合物（又はDMSO）の500nL（即ち、0.5μl）をV底384ウェルプレートの対応する位置に移し、各ウェルに20μlの培地を加え、遠心し、振とうして均一に混合した。以下の表4は、中間プレート（即ち、5×化合物プレート）の第2列から第11列までの各ウェルの薬物の濃度である。
【0381】
【表7】
【0382】
３. 薬物の添加
３．１ 細胞プレートをインキュベーターから取り出し、顕微鏡で観察した。中間プレートの希釈化合物又はDMSOを細胞プレートに加え、10μl/ウェルで対応する位置の細胞プレートに入れ、各ウェルに培地40μlを事前に調製した。
３．１ 細胞プレートをインキュベーターから取り出し、顕微鏡で観察した。中間プレートの希釈化合物又はDMSOを細胞プレートに加え、10μl/ウェルで対応する位置の細胞プレートに入れ、各ウェルに培地40μlを事前に調製した。
【0383】
３．２ 細胞を37℃、5％CO2で4時間インキュベートした。
【0384】
【表8】
【0385】
４. 活性化効果の検出
４．１ 1mM CCF4-AM，solution B、Solution C、Solution Dを使用して適切な量の6×検出液を調製した。
４．１ 1mM CCF4-AM，solution B、Solution C、Solution Dを使用して適切な量の6×検出液を調製した。
【0386】
LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading kit（K1095，Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）のキットはCCF-4AMを含有し、solution B、solution C、solution Dは、同様にinvitrogen（K1157，Thermo Fisher、 Waltham、 Massachusetts、 USA）から購入される。
【0387】
４．２ 細胞を顕微鏡下で観察し、細胞プレートを室温に平衡化した。
４．３ CCF-4AMを溶解したsolution Aの6μl、solution Bの60μl、solution Cの904μl、solution Dの30μlをEPチューブに吸い取り、吹き付け、振とうし、均一に混合して6×検出液を得た。調製された6×検出液を384ウェルプレートに加え、ウェルあたり10μLをピペットで吸い取った。
４．３ CCF-4AMを溶解したsolution Aの6μl、solution Bの60μl、solution Cの904μl、solution Dの30μlをEPチューブに吸い取り、吹き付け、振とうし、均一に混合して6×検出液を得た。調製された6×検出液を384ウェルプレートに加え、ウェルあたり10μLをピペットで吸い取った。
【0388】
４．４ 細胞プレートを1000 rpmで遠心分離した後、シェーカーで450 rpmで1分間振とうした後、室温で1.5時間静置した。
４．５ Enspireマイクロプレートリーダーで各ウェルの蛍光シグナルを検出し（λex=
409 nm，λem= 460/530 nm）、シグナル値を読み取った。
４．５ Enspireマイクロプレートリーダーで各ウェルの蛍光シグナルを検出し（λex=
409 nm，λem= 460/530 nm）、シグナル値を読み取った。
【0389】
５. XLfit（5.4.0.8、ID Business Solutions Limited）を使用してデータ処理を実行した。
データ処理：活性化率=（Signal-Min）/（Max-Min）*100%
Max：高濃度の陽性薬物を添加した後のケモカイン様受容体-1の活性化のバックグラウンド値である。
データ処理：活性化率=（Signal-Min）/（Max-Min）*100%
Max：高濃度の陽性薬物を添加した後のケモカイン様受容体-1の活性化のバックグラウンド値である。
【0390】
Min：細胞が化合物の影響を受けない場合のバックグラウンド値である。
Signal：対応する化合物の濃度でのシグナル値である。
化合物の濃度と対応する活性化率を使用して、4パラメータ曲線適合を実行し、対応する化合物のEC50を得た。
Signal：対応する化合物の濃度でのシグナル値である。
化合物の濃度と対応する活性化率を使用して、4パラメータ曲線適合を実行し、対応する化合物のEC50を得た。
【0391】
データは、XLfitソフトウェアの方程式を使用して適合された。
【0392】
【表9】
【0393】
表6に示されているいくつかの化合物のEC50はYW-3よりも優れており、強い活性を示しており、本発明の化合物がin vitro生化学実験のレベルでケメリン受容体に効果的に結合できることを示しており、従って、本発明の化合物は炎症の有効な治療薬となり得る。
【0394】
効果実施例２：いくつかの化合物の血漿安定性に関する実験データ
１. 50 mMリン酸バッファー（50 mMリン酸ナトリウム及び70 mM NaCl）の調製
量った5.750 gのNa2HPO4、1.141 gのNaH2PO4及び4.095 gのNaCl（Shanghai Titan）を1000 mLの超純水に溶解し、pHを7.4に調整した。調製されたリン酸バッファーは4℃の冷蔵庫に保管され、有効期間が1週間である。
１. 50 mMリン酸バッファー（50 mMリン酸ナトリウム及び70 mM NaCl）の調製
量った5.750 gのNa2HPO4、1.141 gのNaH2PO4及び4.095 gのNaCl（Shanghai Titan）を1000 mLの超純水に溶解し、pHを7.4に調整した。調製されたリン酸バッファーは4℃の冷蔵庫に保管され、有効期間が1週間である。
【0395】
２. 化合物貯蔵液の調製
１） 5 mg/mLの試験化合物：5 mgの化合物を量って1 mLのDMSOに溶解した。
２） 20 mM対照品：2.728 mgのノボカインを0.5 mLのDMSOに溶解した。3.878 mgのベンフルオレクスを0.5 mLのDMSO (Amresco)に溶解した。
１） 5 mg/mLの試験化合物：5 mgの化合物を量って1 mLのDMSOに溶解した。
２） 20 mM対照品：2.728 mgのノボカインを0.5 mLのDMSOに溶解した。3.878 mgのベンフルオレクスを0.5 mLのDMSO (Amresco)に溶解した。
【0396】
３. 実験用血漿の準備
冷凍貯蔵の血漿（ヒト：上海睿智化学；ラット、マウス：上海西普爾-必凱；犬、猿：蘇州西山中科）を-80℃の冷蔵庫から取り出し、すぐに37℃の水浴に置き、軽く振とうし溶かし、その後に解凍された血漿を遠心管に注ぎ、3000 rpmで8分間遠心分離し、上清を採取して実験に使用した。血漿のpHはpHメーター（METTLER TOLEDO）で測定し、pH 7.4～8の血漿のみを実験に使用した。後で使用するために血漿を氷浴に置いた。
冷凍貯蔵の血漿（ヒト：上海睿智化学；ラット、マウス：上海西普爾-必凱；犬、猿：蘇州西山中科）を-80℃の冷蔵庫から取り出し、すぐに37℃の水浴に置き、軽く振とうし溶かし、その後に解凍された血漿を遠心管に注ぎ、3000 rpmで8分間遠心分離し、上清を採取して実験に使用した。血漿のpHはpHメーター（METTLER TOLEDO）で測定し、pH 7.4～8の血漿のみを実験に使用した。後で使用するために血漿を氷浴に置いた。
【0397】
４. 投与溶液の調製
１） 125 μg/mLの試験化合物の溶液：5 μlの5 mg/mLの試験化合物(工程2を参照)を195 μlのDMSOに加えた。
１） 125 μg/mLの試験化合物の溶液：5 μlの5 mg/mLの試験化合物(工程2を参照)を195 μlのDMSOに加えた。
【0398】
500 μMの対照品の溶液：20 mMの対照品の貯蔵液(工程2を参照)を195 μlのDMSOに加え
た。
２） 0.5％BSAリン酸バッファー：10 mLのリン酸バッファーに0.05 gのBSAを加えた（工程1を参照）。
た。
２） 0.5％BSAリン酸バッファー：10 mLのリン酸バッファーに0.05 gのBSAを加えた（工程1を参照）。
【0399】
３） 5μg/ mL試験化合物の投与溶液：40μlの125μg/mL試験化合物溶液を960μｌの0.5％BSAリン酸塩バッファーに加え、振とうして混合し、投与溶液を37℃の水浴で5分間予熱した。
【0400】
20 μM対照品の投与溶液：40μlの500μM対照品の投与溶液を960μlの0.5％BSAリン酸塩バッファーに加え、振とうして混合し、投与溶液を37℃の水浴で5分間予熱した。
【0401】
５. 10μlの5μg/mL試験化合物と20μM対照品の投与溶液を、さまざまな時点（0分、1時間、2時間及び4時間）でそれぞれ96ウェルプレートのウェルに加え、重複サンプルの数は3である。
【0402】
６. 5％FAを含む500μlのACN（IS）を0分に設定されたウェルに加え、その後に90μlの血漿を加え、均一に混合した後に封止膜を付けて４℃で置いた（重複サンプルの数は３である）。
【0403】
７. 90 μlの血漿を、１時間、２時間及び４時間に設置された時点でそれぞれウェルに加え、重複サンプルの数は3であり、計時を開始した（反応の最終濃度は、試験化合物が500ng/mLであり、対照品が2 μMである）。
【0404】
８. その後に、タイマーが1時間、2時間、4時間を示した際に、それぞれ500μlの5％FA ACN（IS）溶液を対応する時点のウェルに加えて反応を停止させ、均一に混合して封止膜を付けて４℃で置いた。
【0405】
９. 96ウェルプレートにおけるさまざまな時点に対応する全てのサンプル（０分、１時間、２時間及び４時間）を振とう機に置いて、600 rpm/minで１０分間振とうし、その後に遠心分離機(Thermo Multifuge × 3R)で、5594×gを使用してサンプルを１５分間遠心分離した。
【0406】
１０ 遠心分離されたサンプルから150μLの上清を採取し、分析のためにLC-MS/MSに供した（通常のポリペプチドLC-MS / MS分析法）。
【0407】
【表10】
【0408】
注：表7における「Very long」とは、血漿安定性試験（4時間）でポリペプチドの血漿濃度の有意な低下が観察されなかったことを意味する。