▶ バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-16
(45)【発行日】2022-12-26
(54)【発明の名称】重水素化されたＣＦＴＲ増強剤の投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/47 20060101AFI20221219BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20221219BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20221219BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20221219BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20221219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/47 ZMD
A61K9/20
A61K9/16
A61P3/06
A61P11/00
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2021034591
(22)【出願日】2021-03-04
(62)【分割の表示】P 2018534496の分割
【原出願日】2016-09-21
(65)【公開番号】P2021091723
(43)【公開日】2021-06-17
【審査請求日】2021-03-04
(31)【優先権主張番号】62/221,531
(32)【優先日】2015-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/348,855
(32)【優先日】2016-06-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/238,511
(32)【優先日】2015-10-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】518094083
【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】バージニア ブラマン
【審査官】新熊 忠信
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５１５３５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２８８１２２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】PRODUCT INFORMATION KALYDECOTM(ivacaftor)，Vertex Pharmaceuticals Incorporated，2013年，p.1-17
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００
Ａ６１Ｐ ３／００
Ａ６１Ｐ １１／００
Ａ６１Ｐ ２５／００
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
５０ｍｇから１４０ｍｇの化合物Ｉ：
【化1】
【請求項2】
２５ｍｇ～７５ｍｇの化合物Ｉ：
【化2】
【請求項3】
５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記医薬組成物が、経口投与のために製剤化されたものであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記医薬組成物が、錠剤の形態に製剤化されたものであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物が、顆粒剤の形態に製剤化されたものであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩において重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１５年９月２１日に出願された米国仮特許出願第62/221,531号；２０１
５年１０月７日に出願された米国仮特許出願第62/238,511号；および２０１６年６月１０
日に出願された米国仮特許出願第62/348,855号の利益およびこれらに対する優先権を主張
する。前述の出願の内容は、それらの全体が本明細書において参照として援用される。
本出願は、２０１５年９月２１日に出願された米国仮特許出願第62/221,531号；２０１
５年１０月７日に出願された米国仮特許出願第62/238,511号；および２０１６年６月１０
日に出願された米国仮特許出願第62/348,855号の利益およびこれらに対する優先権を主張
する。前述の出願の内容は、それらの全体が本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
多くの現代の薬は、そのより広範な使用を妨げるか、またはある特定の適応症にその使
用を制限する、不十分な吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性に悩まさ
れている。不十分なＡＤＭＥ特性は、治験における薬物候補の失敗の主要な理由でもある
。ある特定のＡＤＭＥ特性を改善するために、製剤技術およびプロドラッグ戦略を用いる
ことができる場合もあるが、これらの手法は、多くの薬物および薬物候補に存在する、根
底にあるＡＤＭＥの課題に対処することができないことが多い。１つのこのような課題は
、急速な代謝であり、これは、そうでなければ疾患を処置するのに非常に有効であるいく
つかの薬物が、身体からあまりに急速に排除される原因となる。急速な薬物クリアランス
に対する可能な解決策は、十分に高い薬物の血漿レベルを達成するための、高頻度または
高用量での投薬である。しかし、このことにより、患者の投薬レジメン遵守が不十分であ
ること、高用量に伴いより急性になる副作用、および処置コストの増加などのいくつかの
潜在的な処置課題が誘導される。急速に代謝された薬物は、望ましくない毒性または反応
性の代謝物に患者をさらす場合もある。
多くの薬に影響を及ぼす別のＡＤＭＥ制限は、毒性または生体反応性代謝物の形成であ
る。結果として、薬物を受ける一部の患者は毒性を経験する場合があり、またはこのよう
な薬物の安全な投与が制限され、その結果患者が最適以下の量の活性剤を受けることにな
る場合がある。ある特定の場合には、投与間隔または製剤手法を改変することが臨床上の
有害作用を低減させる助けとなりうるが、このような望ましくない代謝物の形成は、化合
物の代謝に固有のものである場合が多い。
多くの現代の薬は、そのより広範な使用を妨げるか、またはある特定の適応症にその使
用を制限する、不十分な吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性に悩まさ
れている。不十分なＡＤＭＥ特性は、治験における薬物候補の失敗の主要な理由でもある
。ある特定のＡＤＭＥ特性を改善するために、製剤技術およびプロドラッグ戦略を用いる
ことができる場合もあるが、これらの手法は、多くの薬物および薬物候補に存在する、根
底にあるＡＤＭＥの課題に対処することができないことが多い。１つのこのような課題は
、急速な代謝であり、これは、そうでなければ疾患を処置するのに非常に有効であるいく
つかの薬物が、身体からあまりに急速に排除される原因となる。急速な薬物クリアランス
に対する可能な解決策は、十分に高い薬物の血漿レベルを達成するための、高頻度または
高用量での投薬である。しかし、このことにより、患者の投薬レジメン遵守が不十分であ
ること、高用量に伴いより急性になる副作用、および処置コストの増加などのいくつかの
潜在的な処置課題が誘導される。急速に代謝された薬物は、望ましくない毒性または反応
性の代謝物に患者をさらす場合もある。
多くの薬に影響を及ぼす別のＡＤＭＥ制限は、毒性または生体反応性代謝物の形成であ
る。結果として、薬物を受ける一部の患者は毒性を経験する場合があり、またはこのよう
な薬物の安全な投与が制限され、その結果患者が最適以下の量の活性剤を受けることにな
る場合がある。ある特定の場合には、投与間隔または製剤手法を改変することが臨床上の
有害作用を低減させる助けとなりうるが、このような望ましくない代謝物の形成は、化合
物の代謝に固有のものである場合が多い。
【0003】
一部の選択された場合には、代謝阻害剤が、あまりに急速に排除される薬物と共投与さ
れることになる。ＨＩＶ感染を処置するために使用されるプロテアーゼ阻害剤のクラスの
薬物がこのような場合である。ＦＤＡは、これらの薬物が、典型的に、これらの薬物の代
謝を担う酵素である、シトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤である、
リトナビルと共投薬されることを推奨している（Kempf、D.J.ら、Antimicrobial agents
and chemotherapy、１９９７年、４１巻（３号）：６５４～６０頁を参照のこと）。
しかし、リトナビルは有害作用の原因となり、すでに異なる薬物の組合せを摂取しなけれ
ばならないＨＩＶ患者に錠剤数の負担を付加する。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキ
ニジンが、情動調節障害の処置において、デキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６
の代謝を低減させる目的で、デキストロメトルファンに添加されてきた。しかし、キニジ
ンは、潜在的な併用療法におけるその使用を大いに制限する望ましくない副作用を有する
（Wang, Lら、Clinical Pharmacology and Therapeutics、１９９４年、５６巻（６
Ｐｔ １）：６５９～６７頁；およびwww.accessdata.fda.govにおけるキニジンのＦＤ
Ａラベルを参照のこと）。
れることになる。ＨＩＶ感染を処置するために使用されるプロテアーゼ阻害剤のクラスの
薬物がこのような場合である。ＦＤＡは、これらの薬物が、典型的に、これらの薬物の代
謝を担う酵素である、シトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤である、
リトナビルと共投薬されることを推奨している（Kempf、D.J.ら、Antimicrobial agents
and chemotherapy、１９９７年、４１巻（３号）：６５４～６０頁を参照のこと）。
しかし、リトナビルは有害作用の原因となり、すでに異なる薬物の組合せを摂取しなけれ
ばならないＨＩＶ患者に錠剤数の負担を付加する。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキ
ニジンが、情動調節障害の処置において、デキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６
の代謝を低減させる目的で、デキストロメトルファンに添加されてきた。しかし、キニジ
ンは、潜在的な併用療法におけるその使用を大いに制限する望ましくない副作用を有する
（Wang, Lら、Clinical Pharmacology and Therapeutics、１９９４年、５６巻（６
Ｐｔ １）：６５９～６７頁；およびwww.accessdata.fda.govにおけるキニジンのＦＤ
Ａラベルを参照のこと）。
【0004】
一般に、薬物をシトクロムＰ４５０阻害剤と組み合わせることは、薬物クリアランスを
低下させるための十分な戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、その同じ酵素によっ
て代謝された他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を及ぼすことができる。ＣＹＰ阻
害は、他の薬物が毒性レベルまで身体に蓄積する原因となる可能性がある。
低下させるための十分な戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、その同じ酵素によっ
て代謝された他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を及ぼすことができる。ＣＹＰ阻
害は、他の薬物が毒性レベルまで身体に蓄積する原因となる可能性がある。
【0005】
薬物の代謝特性を改善するための潜在的に魅力のある戦略は重水素修飾である。この手
法では、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を遅くするか、または１つもしくは複数の水素原子を重
水素原子で置き換えることによって望ましくない代謝物の形成を低減させることが試みら
れる。重水素は、水素の安全で、安定な、非放射性同位体である。水素と比較して、重水
素は、炭素とのより強い結合を形成する。選択された場合には、重水素によって付与され
る結合強度の増加によって、薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響が与えられ、それにより
、薬効、安全性、および／または忍容性に対する改善の可能性を引き起こすことができる
。同時に、重水素の大きさおよび形状が水素のものと本質的に同一であるため、水素を重
水素で置き換えることによって、水素のみを含有する元の化学実体と比較して、薬物の生
化学的効力および選択性に影響を与えることは予期されていない。
法では、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を遅くするか、または１つもしくは複数の水素原子を重
水素原子で置き換えることによって望ましくない代謝物の形成を低減させることが試みら
れる。重水素は、水素の安全で、安定な、非放射性同位体である。水素と比較して、重水
素は、炭素とのより強い結合を形成する。選択された場合には、重水素によって付与され
る結合強度の増加によって、薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響が与えられ、それにより
、薬効、安全性、および／または忍容性に対する改善の可能性を引き起こすことができる
。同時に、重水素の大きさおよび形状が水素のものと本質的に同一であるため、水素を重
水素で置き換えることによって、水素のみを含有する元の化学実体と比較して、薬物の生
化学的効力および選択性に影響を与えることは予期されていない。
【0006】
過去３５年にわたって、代謝速度に対する重水素置換の影響は、非常に低い割合の承認
薬に対して報告されている（例えば、Blake, MIら、J Pharm Sci、１９７５年、６４
巻：３６７～９１頁；Foster、AB、Adv Drug Res １９８５年、１４巻：１～４０頁（
「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Kushner, DJら、Can J Physiol Pharmacol １９９９年、７９
～８８頁；Fisher, MBら、Curr Opin Drug Discov Devel、２００６年、９巻：１０
１～０９頁（「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。結果は変動的であり、予測不可能であ
った。一部の化合物では、重水素化によってｉｎ ｖｉｖｏでの代謝クリアランスが減少
した。他の化合物では、代謝における変化はなかった。さらに他の化合物は、代謝クリア
ランスの増加を実証した。また、重水素の影響の変動性によって、専門家は、有害な代謝
を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾を疑問視し、却下している
（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁およびＦｉｓｈｅｒの１０１頁を参照のこと）。
薬に対して報告されている（例えば、Blake, MIら、J Pharm Sci、１９７５年、６４
巻：３６７～９１頁；Foster、AB、Adv Drug Res １９８５年、１４巻：１～４０頁（
「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Kushner, DJら、Can J Physiol Pharmacol １９９９年、７９
～８８頁；Fisher, MBら、Curr Opin Drug Discov Devel、２００６年、９巻：１０
１～０９頁（「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。結果は変動的であり、予測不可能であ
った。一部の化合物では、重水素化によってｉｎ ｖｉｖｏでの代謝クリアランスが減少
した。他の化合物では、代謝における変化はなかった。さらに他の化合物は、代謝クリア
ランスの増加を実証した。また、重水素の影響の変動性によって、専門家は、有害な代謝
を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾を疑問視し、却下している
（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁およびＦｉｓｈｅｒの１０１頁を参照のこと）。
【0007】
重水素原子が公知の代謝部位に組み込まれる場合でさえ、薬物の代謝特性に関する重水
素修飾の影響は予測不可能である。重水素化薬物を実際に調製および試験することによっ
てのみ、代謝速度が重水素化されていないカウンターパートの代謝速度と異なるか否かお
よびどのように異なるのかを決定することができる。例えば、Fukutoら（J. Med. Chem
.、１９９１年、３４巻、２８７１～７６頁）を参照されたい。多くの薬物は代謝可能な
複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（単数または複数）および代謝に関
する影響を認めるのに必要な重水素化の程度は、存在する場合、各薬物で異なる。
素修飾の影響は予測不可能である。重水素化薬物を実際に調製および試験することによっ
てのみ、代謝速度が重水素化されていないカウンターパートの代謝速度と異なるか否かお
よびどのように異なるのかを決定することができる。例えば、Fukutoら（J. Med. Chem
.、１９９１年、３４巻、２８７１～７６頁）を参照されたい。多くの薬物は代謝可能な
複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（単数または複数）および代謝に関
する影響を認めるのに必要な重水素化の程度は、存在する場合、各薬物で異なる。
【0008】
本発明は、新規なアイバカフトールの誘導体、およびその薬学的に許容される塩に関す
る。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、およびＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダク
タンス制御因子）増強剤を投与することによって処置されることが有益な疾患および状態
を処置する方法におけるこのような組成物の使用も提供する。
る。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、およびＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダク
タンス制御因子）増強剤を投与することによって処置されることが有益な疾患および状態
を処置する方法におけるこのような組成物の使用も提供する。
【0009】
ＶＸ－７７０として、かつ化学名Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキ
シフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドによっても
公知である、アイバカフトールは、ＣＦＴＲ増強剤として作用する。Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴ
Ｒ変異の少なくとも１つの複製を有する嚢胞性線維症を有する患者におけるアイバカフト
ールの第ＩＩＩ相治験の結果により、肺機能、ならびに汗の塩化物レベル、肺の増悪の可
能性および体重を含む疾患の他の重要な指標における著しいレベルの改善が実証された。
アイバカフトールは、Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有する患者における嚢胞性線維症の処
置に対して、２０１２年にＦＤＡによって承認された。２０１４年には、アイバカフトー
ルはＣＦＴＲ遺伝子における８つのさらなる変異（Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ
、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰおよびＧ１３４９Ｄ）のうち
の１つを有する患者における嚢胞性線維症を処置することに対して承認された。２０１５
年には、アイバカフトールは、ＣＦＴＲ遺伝子における１０個の変異（Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１
２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５
４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＲ１１７Ｈ）のうちの１つを有する患者における嚢胞性線維症
を処置することに対して承認された。アイバカフトールは、２００６年および２００７年
に、それぞれ、ＦＤＡによって認可されたファストトラック指定およびオーファンドラッ
グ指定であり、商標名Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）の下で市販されている。アイバカフ
トールは、より一般的なΔＦ５０８－ＣＦＴＲ変異を有する嚢胞性線維症患者の経口処置
に対して、ＶＸ－８０９（ＣＦＴＲコレクターである、ルマカフトールとしても公知）と
組み合わせても承認されており、この組合せは、商標名Ｏｒｋａｍｂｉ（登録商標）の下
で市販されている。
アイバカフトールの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および状態を処置するため
に、新規化合物に対する必要性が継続して存在する。
シフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドによっても
公知である、アイバカフトールは、ＣＦＴＲ増強剤として作用する。Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴ
Ｒ変異の少なくとも１つの複製を有する嚢胞性線維症を有する患者におけるアイバカフト
ールの第ＩＩＩ相治験の結果により、肺機能、ならびに汗の塩化物レベル、肺の増悪の可
能性および体重を含む疾患の他の重要な指標における著しいレベルの改善が実証された。
アイバカフトールは、Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有する患者における嚢胞性線維症の処
置に対して、２０１２年にＦＤＡによって承認された。２０１４年には、アイバカフトー
ルはＣＦＴＲ遺伝子における８つのさらなる変異（Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ
、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰおよびＧ１３４９Ｄ）のうち
の１つを有する患者における嚢胞性線維症を処置することに対して承認された。２０１５
年には、アイバカフトールは、ＣＦＴＲ遺伝子における１０個の変異（Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１
２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５
４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＲ１１７Ｈ）のうちの１つを有する患者における嚢胞性線維症
を処置することに対して承認された。アイバカフトールは、２００６年および２００７年
に、それぞれ、ＦＤＡによって認可されたファストトラック指定およびオーファンドラッ
グ指定であり、商標名Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）の下で市販されている。アイバカフ
トールは、より一般的なΔＦ５０８－ＣＦＴＲ変異を有する嚢胞性線維症患者の経口処置
に対して、ＶＸ－８０９（ＣＦＴＲコレクターである、ルマカフトールとしても公知）と
組み合わせても承認されており、この組合せは、商標名Ｏｒｋａｍｂｉ（登録商標）の下
で市販されている。
アイバカフトールの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および状態を処置するため
に、新規化合物に対する必要性が継続して存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【文献】Kempf、D.J.ら、Antimicrobial agents and chemotherapy、１９９７年、４１巻（３号）：６５４～６０頁
【文献】Wang, Lら、Clinical Pharmacology and Therapeutics、１９９４年、５６巻（６ Ｐｔ １）：６５９～６７頁
【文献】www.accessdata.fda.govにおけるキニジンのＦＤＡラベル
【文献】Blake, MIら、J Pharm Sci、１９７５年、６４巻：３６７～９１頁
【文献】Foster、AB、Adv Drug Res １９８５年、１４巻：１～４０頁
【文献】Kushner, DJら、Can J Physiol Pharmacol １９９９年、７９～８８頁
【文献】Curr Opin Drug Discov Devel、２００６年、９巻：１０１～０９頁
【文献】J. Med. Chem.、１９９１年、３４巻、２８７１～７６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
発明の要旨
ここで、アイバカフトールの重水素化された類似体（ＣＴＰ－６５６、Ｄ９－アイバカ
フトールまたは化合物１０６とも称される化合物（Ｉ）、および化合物１０５またはＤ１
８－アイバカフトールとも称される化合物（ＩＩ）を含む）が、被験体に投与された場合
に、アイバカフトールと比較して向上された代謝プロファイルを有することが見出された
。特に、化合物（Ｉ）の親の代謝物に対する比は、アイバカフトールに対して見られるプ
ロファイルより大きい。化合物（Ｉ）は、以下の構造式：
またはその薬学的に許容される塩によって表される。化合物（ＩＩ）は、以下の構造式：
またはその薬学的に許容される塩によって表される。
ここで、アイバカフトールの重水素化された類似体（ＣＴＰ－６５６、Ｄ９－アイバカ
フトールまたは化合物１０６とも称される化合物（Ｉ）、および化合物１０５またはＤ１
８－アイバカフトールとも称される化合物（ＩＩ）を含む）が、被験体に投与された場合
に、アイバカフトールと比較して向上された代謝プロファイルを有することが見出された
。特に、化合物（Ｉ）の親の代謝物に対する比は、アイバカフトールに対して見られるプ
ロファイルより大きい。化合物（Ｉ）は、以下の構造式：
【化1】
【化2】
【0012】
アイバカフトールに対する化合物（Ｉ）の向上された薬物動態プロファイルは、化合物
（Ｉ）が、１日に１回、約５０から約２００ｍｇの範囲の用量で、有効でありうることを
示唆する。これらの発見に基づき、被験体において、ＣＦＴＲによって媒介される状態を
処置するために、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を使
用する新規な投薬レジメンが、ここで開示される。
（Ｉ）が、１日に１回、約５０から約２００ｍｇの範囲の用量で、有効でありうることを
示唆する。これらの発見に基づき、被験体において、ＣＦＴＲによって媒介される状態を
処置するために、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を使
用する新規な投薬レジメンが、ここで開示される。
【0013】
本発明の第１の実施形態は、ＣＦＴＲの活性を増強する化合物によって処置することが
できる状態を処置するための方法である。方法は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩を、１日に１回の量、被験体に投与することを含み、化合物
（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の量は、約５０ｍｇから約２
００ｍｇの範囲内、例えば、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０
ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１
５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００
ｍｇである。特に、被験体はヒトである。この実施形態の一態様では、被験体は、６歳ま
たはそれより高い年齢のヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩は、前述の投薬量のいずれかで、経口投与される。ある特定
の実施形態では、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、
本明細書に開示されている任意の錠剤を含む錠剤、もしくは生物学的に同等な錠剤製剤、
または顆粒剤である医薬製剤において、前述の投薬量のいずれかで、経口投与される。こ
の実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の態
様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
できる状態を処置するための方法である。方法は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩を、１日に１回の量、被験体に投与することを含み、化合物
（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の量は、約５０ｍｇから約２
００ｍｇの範囲内、例えば、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０
ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１
５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００
ｍｇである。特に、被験体はヒトである。この実施形態の一態様では、被験体は、６歳ま
たはそれより高い年齢のヒトである。好ましくは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩は、前述の投薬量のいずれかで、経口投与される。ある特定
の実施形態では、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、
本明細書に開示されている任意の錠剤を含む錠剤、もしくは生物学的に同等な錠剤製剤、
または顆粒剤である医薬製剤において、前述の投薬量のいずれかで、経口投与される。こ
の実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の態
様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
【0014】
代替的な第１の実施形態では、方法は、一定量の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩を、１日に１回、被験体に投与することを含み、一定量の化
合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇから約７
５ｍｇの範囲内、例えば、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、
または約７５ｍｇであり、被験体は、２から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトであるか、
あるいは、２から６歳未満かつ１４ｋｇまたはそれより重いヒトである。一態様では、２
から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトに対する用量は２５ｍｇである。一態様では、２か
ら６歳未満かつ１４ｋｇより重いヒトに対する用量は３７．５ｍｇである。好ましくは、
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、前述の投薬量のい
ずれかで経口投与される。好ましくは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学
的に許容される塩は、顆粒剤である医薬製剤において、前述の投薬量のいずれかで経口投
与される。この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施
形態の他の態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
はその薬学的に許容される塩を、１日に１回、被験体に投与することを含み、一定量の化
合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇから約７
５ｍｇの範囲内、例えば、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、
または約７５ｍｇであり、被験体は、２から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトであるか、
あるいは、２から６歳未満かつ１４ｋｇまたはそれより重いヒトである。一態様では、２
から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトに対する用量は２５ｍｇである。一態様では、２か
ら６歳未満かつ１４ｋｇより重いヒトに対する用量は３７．５ｍｇである。好ましくは、
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、前述の投薬量のい
ずれかで経口投与される。好ましくは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学
的に許容される塩は、顆粒剤である医薬製剤において、前述の投薬量のいずれかで経口投
与される。この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施
形態の他の態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
【0015】
第２の実施形態は、ＣＦＴＲの活性を増強する化合物によって処置することができる状
態を処置するための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩
である。化合物は、本明細書に開示されている投薬レジメンで投与されてもよい。この実
施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の態様で
は、化合物は化合物（ＩＩ）である。
態を処置するための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩
である。化合物は、本明細書に開示されている投薬レジメンで投与されてもよい。この実
施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の態様で
は、化合物は化合物（ＩＩ）である。
【0016】
本発明の第３の実施形態は、ＣＦＴＲの活性を増強する化合物によって処置することが
できる状態を処置するための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩の使用である。化合物は、本明細書に開示されている投薬レ
ジメン、例えば、１日に１回、５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量で投与されてもよい。
この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の
態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
できる状態を処置するための医薬の製造のための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩の使用である。化合物は、本明細書に開示されている投薬レ
ジメン、例えば、１日に１回、５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量で投与されてもよい。
この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形態の他の
態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
【0017】
本発明の第４の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤、および約５０ｍｇ
から約２００ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を
含む医薬組成物である。具体的には、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍ
ｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍ
ｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９
０ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容
される塩を含む。より具体的には、例えば、医薬組成物は、１日に１回投与される、７５
、１００、または１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１
日に１回投与される、１００～１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の実施形態では、医薬
組成物は、１日に１回投与される、１００ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の態様では、医薬
組成物は錠剤である。代替的な第４の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤
、および約２５ｍｇから約７５ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的
に許容される塩を含む医薬組成物である。具体的には、医薬組成物は、約２５ｍｇ、約３
７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、または約７５ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（
ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の態様では、医薬組成物は顆粒剤
である。この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形
態の他の態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
から約２００ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を
含む医薬組成物である。具体的には、医薬組成物は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍ
ｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍ
ｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９
０ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容
される塩を含む。より具体的には、例えば、医薬組成物は、１日に１回投与される、７５
、１００、または１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１
日に１回投与される、１００～１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の実施形態では、医薬
組成物は、１日に１回投与される、１００ｍｇの化合物Ｉを含む。特定の態様では、医薬
組成物は錠剤である。代替的な第４の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤
、および約２５ｍｇから約７５ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的
に許容される塩を含む医薬組成物である。具体的には、医薬組成物は、約２５ｍｇ、約３
７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、または約７５ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（
ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含む。特定の態様では、医薬組成物は顆粒剤
である。この実施形態のある特定の態様では、化合物は化合物（Ｉ）である。この実施形
態の他の態様では、化合物は化合物（ＩＩ）である。
【0018】
本発明のさらなる実施形態は、以下に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
発明の詳細な説明
一実施形態の本発明は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容され
る塩を含むある特定の投薬レジメンおよびある特定の医薬組成物に関する、化合物（Ｉ）
もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用方法に関する。医薬組成物お
よび投薬レジメンは、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）によって媒介
される状態を処置するために有用である。特に、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、または
その薬学的に許容される塩ならびに医薬組成物および方法は、ＣＦＴＲの活性を増強させ
る化合物によって処置することができる状態を処置するために有用である。
一実施形態の本発明は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容され
る塩を含むある特定の投薬レジメンおよびある特定の医薬組成物に関する、化合物（Ｉ）
もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用方法に関する。医薬組成物お
よび投薬レジメンは、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）によって媒介
される状態を処置するために有用である。特に、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、または
その薬学的に許容される塩ならびに医薬組成物および方法は、ＣＦＴＲの活性を増強させ
る化合物によって処置することができる状態を処置するために有用である。
【0035】
一実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲの活性を増強させる化合物によって処置すること
ができる状態を処置するための方法を提供する。方法は、一定量の化合物（Ｉ）もしくは
（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を、１日に１回、５０ｍｇから２００ｍｇの
範囲で、被験体に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、被験体において、
ＣＦＴＲによって媒介される状態を処置する方法であって、化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物を被験体
に投与することを含み、投与される化合物の量が、５０ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範
囲であり、組成物が、１日に１回投与される、方法を提供する。具体的には、上記実施形
態では、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１
１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ
、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物Ｉを、１日に１回、投与すること
ができる。より具体的には、例えば、７５、１００、または１５０ｍｇの化合物Ｉを、１
日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、１００～１５０ｍｇの化合物Ｉ
を、１日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、１００ｍｇの化合物Ｉを
、１日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、被験体はヒトである。ある
いは、方法は、一定量の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される
塩を、１日に１回、被験体に投与することを含み、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩の量は、２５ｍｇから７５ｍｇの範囲内、例えば、２５ｍｇ
、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、または７５ｍｇであり、被験体は、２から６
歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトであるか、あるいは、２から６歳未満かつ１４ｋｇまたは
それより重いヒトである。一態様では、２から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトに対する
用量は、２５ｍｇである。一態様では、２から６歳未満かつ１４ｋｇより重いヒトに対す
る用量は、３７．５ｍｇである。
ができる状態を処置するための方法を提供する。方法は、一定量の化合物（Ｉ）もしくは
（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を、１日に１回、５０ｍｇから２００ｍｇの
範囲で、被験体に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、被験体において、
ＣＦＴＲによって媒介される状態を処置する方法であって、化合物Ｉ：
【化3】
に投与することを含み、投与される化合物の量が、５０ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範
囲であり、組成物が、１日に１回投与される、方法を提供する。具体的には、上記実施形
態では、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１
１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ
、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物Ｉを、１日に１回、投与すること
ができる。より具体的には、例えば、７５、１００、または１５０ｍｇの化合物Ｉを、１
日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、１００～１５０ｍｇの化合物Ｉ
を、１日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、１００ｍｇの化合物Ｉを
、１日に１回、投与することができる。特定の実施形態では、被験体はヒトである。ある
いは、方法は、一定量の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される
塩を、１日に１回、被験体に投与することを含み、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、また
はその薬学的に許容される塩の量は、２５ｍｇから７５ｍｇの範囲内、例えば、２５ｍｇ
、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、または７５ｍｇであり、被験体は、２から６
歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトであるか、あるいは、２から６歳未満かつ１４ｋｇまたは
それより重いヒトである。一態様では、２から６歳未満かつ１４ｋｇ未満のヒトに対する
用量は、２５ｍｇである。一態様では、２から６歳未満かつ１４ｋｇより重いヒトに対す
る用量は、３７．５ｍｇである。
【0036】
本明細書に開示されている方法によって処置可能な状態として、嚢胞性線維症、遺伝性
肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠
乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（Lipid processing deficiency）、例
えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血
症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ－細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンド
ホフ病／テイ－サックス病（Sandhof/Tay-Sach）、クリーグラー－ナジャー病ＩＩ型、多
腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダー
ゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型（Glycanosis
CDG type 1）、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素
原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ（Neurophyseal DI）、腎
性ＤＩ（Neprogenic DI）、シャルコー－マリートゥース症候群、ペリツェウス－メルツ
バッヘル病（Perlizaeus-Merzbacher disease）、神経変性疾患、例えば、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリ
グルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（Dentatorubal pallidoluysian）、および筋緊張性ジス
トロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファ
ブリー病、ストロイスラー－シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドラ
イアイ疾患、シェーグレン病、および胆管障害、または腎イオンチャネル障害（これらに
制限されないが、バーター症候群およびデント病を含む）が挙げられる。
肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠
乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（Lipid processing deficiency）、例
えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血
症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ－細胞疾患／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンド
ホフ病／テイ－サックス病（Sandhof/Tay-Sach）、クリーグラー－ナジャー病ＩＩ型、多
腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダー
ゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型（Glycanosis
CDG type 1）、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素
原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ（Neurophyseal DI）、腎
性ＤＩ（Neprogenic DI）、シャルコー－マリートゥース症候群、ペリツェウス－メルツ
バッヘル病（Perlizaeus-Merzbacher disease）、神経変性疾患、例えば、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリ
グルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（Dentatorubal pallidoluysian）、および筋緊張性ジス
トロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファ
ブリー病、ストロイスラー－シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドラ
イアイ疾患、シェーグレン病、および胆管障害、または腎イオンチャネル障害（これらに
制限されないが、バーター症候群およびデント病を含む）が挙げられる。
【0037】
具体的な実施形態では、状態は、それを必要とするヒト患者などの被験体における嚢胞
性線維症である。別の具体的な実施形態では、状態は、それを必要とするヒト患者などの
被験体における慢性閉塞性肺疾患である。ある特定の実施形態では、被験体は、Ｇ５５１
Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者である。ある特定の実施形態では、被験体は、ＣＦＴ
Ｒ遺伝子に以下の変異：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４
Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰまたはＧ１３４９Ｄのうちの１つを有するヒト患者であ
る。ある特定の態様では、被験体は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２
４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４
９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＲ１１７Ｈのうちの１つを有するヒト患者である。前述の実施形
態の別の例では、化合物は、１日に１回、経口投与される。
性線維症である。別の具体的な実施形態では、状態は、それを必要とするヒト患者などの
被験体における慢性閉塞性肺疾患である。ある特定の実施形態では、被験体は、Ｇ５５１
Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者である。ある特定の実施形態では、被験体は、ＣＦＴ
Ｒ遺伝子に以下の変異：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４
Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰまたはＧ１３４９Ｄのうちの１つを有するヒト患者であ
る。ある特定の態様では、被験体は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２
４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４
９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＲ１１７Ｈのうちの１つを有するヒト患者である。前述の実施形
態の別の例では、化合物は、１日に１回、経口投与される。
【0038】
前述の実施形態では、化合物は、任意選択で、第２の薬剤と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者である
。第２の薬剤の例は、ＣＦＴＲコレクター、例えば、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）ま
たはテザカフトール（ＶＸ－６６１）を含む。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）もしく
は（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、任意選択で、第２の薬剤と組み合わせ
て投与され、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の量は、
１日１回、各回５０ｍｇから２００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇで、７０ｍｇ、８
０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１
５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇで投与
される。あるいは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は
、任意選択で、第２の薬剤と組み合わせて投与され、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、ま
たはその薬学的に許容される塩の量は、１日１回、各回２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば、
２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、または７５ｍｇで投与される。
ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者である
。第２の薬剤の例は、ＣＦＴＲコレクター、例えば、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）ま
たはテザカフトール（ＶＸ－６６１）を含む。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）もしく
は（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は、任意選択で、第２の薬剤と組み合わせ
て投与され、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の量は、
１日１回、各回５０ｍｇから２００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇで、７０ｍｇ、８
０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１
５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇで投与
される。あるいは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩は
、任意選択で、第２の薬剤と組み合わせて投与され、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、ま
たはその薬学的に許容される塩の量は、１日１回、各回２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば、
２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、または７５ｍｇで投与される。
【0039】
有効用量は、当業者によって認識されているように、処置される疾患、疾患の重症度、
投与経路、被験体の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の利用、他の薬剤の使用な
ど他の治療処置との共利用の可能性ならびに処置する医師の判断によっても変わる。
投与経路、被験体の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の利用、他の薬剤の使用な
ど他の治療処置との共利用の可能性ならびに処置する医師の判断によっても変わる。
【0040】
第２の治療剤を含む医薬組成物について、第２の治療剤の有効量は、まさにその薬剤を
使用する単剤療法レジームにおいて通常利用される投薬量の約２０％から１００％の間で
ある。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の用量の約７０％から１００％の間である
。これらの第２の治療剤の通常の単剤療法の投薬量は当技術分野において周知である。例
えば、Wellsら編、Pharmacotherapy Handbook、第２版、Appleton and Lange、Stamfo
rd、Conn. （２０００年）；PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia
２０００、Deluxe版、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. （２０００年）を
参照のこと。その参照文献のそれぞれが、参照により、全体として本明細書に組み込まれ
る。
使用する単剤療法レジームにおいて通常利用される投薬量の約２０％から１００％の間で
ある。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の用量の約７０％から１００％の間である
。これらの第２の治療剤の通常の単剤療法の投薬量は当技術分野において周知である。例
えば、Wellsら編、Pharmacotherapy Handbook、第２版、Appleton and Lange、Stamfo
rd、Conn. （２０００年）；PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia
２０００、Deluxe版、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. （２０００年）を
参照のこと。その参照文献のそれぞれが、参照により、全体として本明細書に組み込まれ
る。
【0041】
上記参照された第２の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することが期待
される。このことが起こる場合、第２の治療剤および／あるいは化合物（Ｉ）もしくは（
ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の有効投薬量を、単剤療法において要求される
量よりも低減させることが可能となる。このことは、第２の治療剤、あるいは化合物（Ｉ
）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの毒性の副作用の最小
化、有効性における相乗的改善、投与もしくは使用の容易性の改善および／または化合物
の調製もしくは製剤化の全体的な費用の低減、という利点を有する。
される。このことが起こる場合、第２の治療剤および／あるいは化合物（Ｉ）もしくは（
ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の有効投薬量を、単剤療法において要求される
量よりも低減させることが可能となる。このことは、第２の治療剤、あるいは化合物（Ｉ
）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの毒性の副作用の最小
化、有効性における相乗的改善、投与もしくは使用の容易性の改善および／または化合物
の調製もしくは製剤化の全体的な費用の低減、という利点を有する。
【0042】
別の実施形態では、上記処置方法のいずれかは、１種または複数の第２の治療剤を、そ
れを必要とする被験体に共投与するさらなるステップを含む。第２の治療剤の選択は、ア
イバカフトールとの共投与に有用であることが公知の任意の第２の治療剤からなされても
よい。第２の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または状態に依存してもよい。本発
明の方法において用いることができる第２の治療剤の例は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ
）、またはその薬学的に許容される塩、および第２の治療剤を含む組合せ組成物において
使用するための上記に示したものである。
れを必要とする被験体に共投与するさらなるステップを含む。第２の治療剤の選択は、ア
イバカフトールとの共投与に有用であることが公知の任意の第２の治療剤からなされても
よい。第２の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または状態に依存してもよい。本発
明の方法において用いることができる第２の治療剤の例は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ
）、またはその薬学的に許容される塩、および第２の治療剤を含む組合せ組成物において
使用するための上記に示したものである。
【0043】
特に、本発明の併用療法は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容
される塩、またはその薬学的に許容される塩および第２の治療剤、例えば、ＶＸ－８０９
（ルマカフトール）またはＶＸ－６６１（テザカフトール）を、処置のためにそれを必要
とする被験体に共投与することを含む。ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８
－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者（特に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異にホモ接合性のヒト患者）
である。
される塩、またはその薬学的に許容される塩および第２の治療剤、例えば、ＶＸ－８０９
（ルマカフトール）またはＶＸ－６６１（テザカフトール）を、処置のためにそれを必要
とする被験体に共投与することを含む。ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８
－ＣＦＴＲ変異を有するヒト患者（特に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異にホモ接合性のヒト患者）
である。
【0044】
本明細書で使用される用語「共投与される」は、第２の治療剤が、単一の剤形（例えば
、本発明の化合物と上記の第２の治療剤とを含む本発明の組成物）または別々の、複数剤
型の一部として、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩と一
緒に投与されうることを意味する。あるいは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩の投与前、投与と連続して、または投与の後に、さらなる薬剤が
投与されてもよい。このような併用療法の処置において、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩と、第２の治療剤（単数または複数）の両方が、従来
の方法によって投与される。化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容さ
れる塩と、第２の治療剤の両方を含む、本発明の組成物の被験体への投与は、処置の過程
における、同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤あるいは化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩の、別の時点における、前記被験体への別々の投与を
除外するものではない。
、本発明の化合物と上記の第２の治療剤とを含む本発明の組成物）または別々の、複数剤
型の一部として、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩と一
緒に投与されうることを意味する。あるいは、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩の投与前、投与と連続して、または投与の後に、さらなる薬剤が
投与されてもよい。このような併用療法の処置において、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩と、第２の治療剤（単数または複数）の両方が、従来
の方法によって投与される。化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容さ
れる塩と、第２の治療剤の両方を含む、本発明の組成物の被験体への投与は、処置の過程
における、同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤あるいは化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）
、またはその薬学的に許容される塩の、別の時点における、前記被験体への別々の投与を
除外するものではない。
【0045】
これらの第２の治療剤の有効量は当業者に周知であり、投与に対するガイダンスは、本
明細書で参照される特許および公開された特許出願、ならびにWellsら編、Pharmacothera
py Handbook、第２版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. （２０００年）；PDR
Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia ２０００、Deluxe版、Tarascon
Publishing、Loma Linda、Calif. （２０００年）、および他の医療テキストにおいて
見出すことができる。しかし、第２の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十
分に、当業者の技能範囲内である。
明細書で参照される特許および公開された特許出願、ならびにWellsら編、Pharmacothera
py Handbook、第２版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. （２０００年）；PDR
Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia ２０００、Deluxe版、Tarascon
Publishing、Loma Linda、Calif. （２０００年）、および他の医療テキストにおいて
見出すことができる。しかし、第２の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十
分に、当業者の技能範囲内である。
【0046】
本発明の一実施形態では、第２の治療剤の有効量は、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、
またはその薬学的に許容される塩が投与されない場合のその有効量未満である。このよう
にして、高用量のいずれかの薬剤に伴う、望ましくない副作用が最小限となりうる。他の
潜在的な利点（制限はしないが、投薬レジメンの改善および／または薬物コストの低減を
含む）は、当業者に明らかである。
またはその薬学的に許容される塩が投与されない場合のその有効量未満である。このよう
にして、高用量のいずれかの薬剤に伴う、望ましくない副作用が最小限となりうる。他の
潜在的な利点（制限はしないが、投薬レジメンの改善および／または薬物コストの低減を
含む）は、当業者に明らかである。
【0047】
さらに別の態様では、本発明は、被験体における、上記に示した疾患、障害または症状
の処置または予防のための、単一の組成物としてまたは別々の剤形としての、医薬の製造
における、単独での、または上記第２の治療剤のうちの１種もしくは複数と一緒の、化合
物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明
の別の態様は、被験体における、本明細書で描写されている疾患、障害またはそれらの症
状の処置または予防において使用するための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩である。
の処置または予防のための、単一の組成物としてまたは別々の剤形としての、医薬の製造
における、単独での、または上記第２の治療剤のうちの１種もしくは複数と一緒の、化合
物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明
の別の態様は、被験体における、本明細書で描写されている疾患、障害またはそれらの症
状の処置または予防において使用するための、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩である。
【0048】
一実施形態では、重水素として指定されていない任意の原子は、化合物（Ｉ）もしくは
（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩において、その天然の同位体存在度で存在す
る。
（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩において、その天然の同位体存在度で存在す
る。
【0049】
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩の合成は、その教示
が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８６５，９０２号に記載されて
いる方法によって容易に達成されうる。特に、米国特許第８，８６５，９０２号の実施例
３には、化合物（Ｉ）の合成について記載されており、実施例４には、化合物（ＩＩ）の
合成について記載されている。
が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８６５，９０２号に記載されて
いる方法によって容易に達成されうる。特に、米国特許第８，８６５，９０２号の実施例
３には、化合物（Ｉ）の合成について記載されており、実施例４には、化合物（ＩＩ）の
合成について記載されている。
【0050】
このような方法は、対応する重水素化され、任意選択で他の同位体を含有する試薬およ
び／または中間体を利用して、本明細書で描写されている化合物を合成すること、または
同位体原子を化学構造に導入するための、当技術分野において公知の、標準合成プロトコ
ルを実施することで実行することができる。
び／または中間体を利用して、本明細書で描写されている化合物を合成すること、または
同位体原子を化学構造に導入するための、当技術分野において公知の、標準合成プロトコ
ルを実施することで実行することができる。
【0051】
本発明は、有効量の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。担体（単数または複数）は
、製剤の他の成分と相溶性であり、薬学的に許容される担体の場合には、医薬において使
用される量で、そのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」。
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。担体（単数または複数）は
、製剤の他の成分と相溶性であり、薬学的に許容される担体の場合には、医薬において使
用される量で、そのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」。
【0052】
本発明の医薬組成物において使用されてもよい薬学的に許容される担体、アジュバント
およびビヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン
酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、
例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の
部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸
マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキ
シプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
およびビヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン
酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、
例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の
部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸
マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキ
シプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【0053】
必要であれば、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティ
は、当技術分野において周知の方法によって強化されてもよい。一つの方法として、製剤
における脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Oral Lipid-Based Formulations: Enhanc
ing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the P
harmaceutical Sciences)」、David J. Hauss編 Informa Healthcare、２００７年
；および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Dru
g Delivery: Basic Principles and Biological Examples」、Kishor M. Wasan
編、Wiley-Interscience、２００６年を参照のこと。
は、当技術分野において周知の方法によって強化されてもよい。一つの方法として、製剤
における脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Oral Lipid-Based Formulations: Enhanc
ing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the P
harmaceutical Sciences)」、David J. Hauss編 Informa Healthcare、２００７年
；および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Dru
g Delivery: Basic Principles and Biological Examples」、Kishor M. Wasan
編、Wiley-Interscience、２００６年を参照のこと。
【0054】
バイオアベイラビリティを強化する別の公知の方法は、任意選択で、ＬＵＴＲＯＬ（商
標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロ
キサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を用いて製
剤化された、本発明の化合物の非晶質形態の使用である。米国特許第７，０１４，８６６
号；ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号および同第２００６００７９
５０２号を参照のこと。
標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロ
キサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を用いて製
剤化された、本発明の化合物の非晶質形態の使用である。米国特許第７，０１４，８６６
号；ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号および同第２００６００７９
５０２号を参照のこと。
【0055】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適するものを含む。他の製剤は、単位剤形、例えば
、錠剤、徐放性カプセル剤、顆粒剤で、およびリポソーム中に存在するのが都合のよい場
合があり、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製されてもよい。例えば、Remi
ngton:The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott Williams & Wilkin
s、Baltimore、MD（第２０版 ２０００年）を参照のこと。
、錠剤、徐放性カプセル剤、顆粒剤で、およびリポソーム中に存在するのが都合のよい場
合があり、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製されてもよい。例えば、Remi
ngton:The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott Williams & Wilkin
s、Baltimore、MD（第２０版 ２０００年）を参照のこと。
【0056】
このような調製方法は、投与される分子と、１種または複数の補助成分を構成する担体
などの成分を合わせるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と、液体担体、リポ
ソームもしくは微細分割された固体担体、または両方を均一におよび密接に合わせ、次い
で、必要であれば、製品を成形することによって調製される。
などの成分を合わせるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と、液体担体、リポ
ソームもしくは微細分割された固体担体、または両方を均一におよび密接に合わせ、次い
で、必要であれば、製品を成形することによって調製される。
【0057】
ある特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適する本発明の組成物
は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤、または錠剤；散剤また
は顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型液状乳剤（liqu
id emulsion）；油中水型液状乳剤；リポソームに充填されたもの；またはボーラスとし
てなど、個別の単位で存在してもよい。軟ゼラチンカプセル剤は、化合物の吸収速度を有
益に増加させることができる、このような懸濁剤を含有するのに有用でありうる。具体的
な実施形態では、化合物は、錠剤として経口投与される。あるいは、化合物は、顆粒剤と
して経口投与される。
は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤、または錠剤；散剤また
は顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型液状乳剤（liqu
id emulsion）；油中水型液状乳剤；リポソームに充填されたもの；またはボーラスとし
てなど、個別の単位で存在してもよい。軟ゼラチンカプセル剤は、化合物の吸収速度を有
益に増加させることができる、このような懸濁剤を含有するのに有用でありうる。具体的
な実施形態では、化合物は、錠剤として経口投与される。あるいは、化合物は、顆粒剤と
して経口投与される。
【0058】
経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体として、ラクトースおよびコーンス
ターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。
カプセル剤の形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コ
ーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤およ
び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味料および／または矯味矯臭剤
および／または着色剤が添加されてもよい。別の実施形態では、組成物は、錠剤の形態で
ある。ある特定の実施形態では、錠剤として例示的な製剤は、その教示が、参照により本
明細書に組み込まれる、米国特許第８，７５４，２２４号に開示されている。
ターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。
カプセル剤の形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コ
ーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤およ
び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味料および／または矯味矯臭剤
および／または着色剤が添加されてもよい。別の実施形態では、組成物は、錠剤の形態で
ある。ある特定の実施形態では、錠剤として例示的な製剤は、その教示が、参照により本
明細書に組み込まれる、米国特許第８，７５４，２２４号に開示されている。
【0059】
特定の実施形態では、錠剤は、１５０ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩、ならびに以下の不活性成分：コロイド状二酸化ケイ素、クロス
カルメロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（hypromellose
acetate succinate）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する。ある特定の実施形態では、錠剤のフ
ィルムコートは、カルナウバロウ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、ＰＥＧ３３５０、ポリビニ
ルアルコール、タルク、および二酸化チタンを含有する。ある特定の実施形態では、錠剤
は、印刷用インクで印刷され、印刷用インクは、水酸化アンモニウム、黒色酸化鉄（iron
oxide black）、プロピレングリコール、およびシェラックを含有してもよい。別の特
定の実施形態では、錠剤は、以下の不活性成分と一緒に、７５ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴＰ－
６５６、Ｄ９－アイバカフトール）を含有する：微結晶セルロース、ラクトース一水和物
、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
、およびラウリル硫酸ナトリウム。適切な１日１回用量を提供するために、複数の錠剤が
投与されてもよい（例えば、１５０ｍｇの１日１回用量のために、２錠の７５ｍｇ錠剤が
一緒に投与される）。別の特定の実施形態では、錠剤は、過剰な粒状体材料を用いて圧縮
された顆粒剤を含み、顆粒剤は、約１７．１パーセント（錠剤の重量の）の化合物Ｉの非
晶質分散体（非晶質分散体は、分散体の重量の約８０％の実質的に非晶質の化合物Ｉ、ヒ
プロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）（分散体の重量の約１９．
５パーセント）およびラウリル硫酸ナトリウム（sodium laurel sulfate）（分散体の
重量の約０．５パーセント）を含む）、微結晶セルロースなどの圧縮助剤（例えば、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ１０１）（錠剤の重量の約３９．０パーセント）、ラクトース一水和物３
１６などの希釈剤／充填剤（錠剤の重量の約３８．９パーセント）ラウリル硫酸ナトリウ
ム（ＳＬＳ）などの界面活性剤（錠剤の重量の約０．５０パーセント）、クロスカルメロ
ースナトリウム（例えば、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）などの崩壊剤（錠剤の重量の約１．５０
パーセント）およびＨｙｑｕａｌステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤（錠剤の重量の
約０．２０パーセント）を含み、細胞外マトリックスは、クロスカルメロースナトリウム
（例えば、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）などの崩壊剤（錠剤の重量の約１．５０パーセント）、
コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤（錠剤の重量の約０．５０パーセント）およびステア
リン酸マグネシウム（例えば、Ｈｙｑｕａｌ）などのさらなる滑沢剤（錠剤の重量の約０
．８０パーセント）を含む。したがって、一実施形態では、本発明は、組成物の重量の約
１７．１ｗｔ％の固体分散体（分散体は、分散体の重量の約８０ｗｔ％の実質的に非晶質
の化合物Ｉ（ＣＴＰ－６５６）、分散体の重量の約１９．５ｗｔ％のヒプロメロース酢酸
エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、および分散体の重量の約０．５ｗｔ％のＳ
ＬＳを含む）、組成物の重量の約３９．０ｗｔ％の微結晶セルロース、組成物の重量の約
３８．９ｗｔ％のラクトース一水和物、組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロース
ナトリウム、組成物の重量の約０．５ｗｔ％のＳＬＳ、組成物の重量の約０．５ｗｔ％の
コロイド状二酸化ケイ素、および組成物の重量の約０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、錠剤は、７５ｍｇの化合物
Ｉ（ＣＴＰ－６５６）を含む。他の実施形態では、錠剤は、１００ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴ
Ｐ－６５６）を含む。さらに他の実施形態では、錠剤は、１５０ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴＰ
－６５６）を含む。
の薬学的に許容される塩、ならびに以下の不活性成分：コロイド状二酸化ケイ素、クロス
カルメロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（hypromellose
acetate succinate）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する。ある特定の実施形態では、錠剤のフ
ィルムコートは、カルナウバロウ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、ＰＥＧ３３５０、ポリビニ
ルアルコール、タルク、および二酸化チタンを含有する。ある特定の実施形態では、錠剤
は、印刷用インクで印刷され、印刷用インクは、水酸化アンモニウム、黒色酸化鉄（iron
oxide black）、プロピレングリコール、およびシェラックを含有してもよい。別の特
定の実施形態では、錠剤は、以下の不活性成分と一緒に、７５ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴＰ－
６５６、Ｄ９－アイバカフトール）を含有する：微結晶セルロース、ラクトース一水和物
、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
、およびラウリル硫酸ナトリウム。適切な１日１回用量を提供するために、複数の錠剤が
投与されてもよい（例えば、１５０ｍｇの１日１回用量のために、２錠の７５ｍｇ錠剤が
一緒に投与される）。別の特定の実施形態では、錠剤は、過剰な粒状体材料を用いて圧縮
された顆粒剤を含み、顆粒剤は、約１７．１パーセント（錠剤の重量の）の化合物Ｉの非
晶質分散体（非晶質分散体は、分散体の重量の約８０％の実質的に非晶質の化合物Ｉ、ヒ
プロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）（分散体の重量の約１９．
５パーセント）およびラウリル硫酸ナトリウム（sodium laurel sulfate）（分散体の
重量の約０．５パーセント）を含む）、微結晶セルロースなどの圧縮助剤（例えば、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ１０１）（錠剤の重量の約３９．０パーセント）、ラクトース一水和物３
１６などの希釈剤／充填剤（錠剤の重量の約３８．９パーセント）ラウリル硫酸ナトリウ
ム（ＳＬＳ）などの界面活性剤（錠剤の重量の約０．５０パーセント）、クロスカルメロ
ースナトリウム（例えば、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）などの崩壊剤（錠剤の重量の約１．５０
パーセント）およびＨｙｑｕａｌステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤（錠剤の重量の
約０．２０パーセント）を含み、細胞外マトリックスは、クロスカルメロースナトリウム
（例えば、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）などの崩壊剤（錠剤の重量の約１．５０パーセント）、
コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤（錠剤の重量の約０．５０パーセント）およびステア
リン酸マグネシウム（例えば、Ｈｙｑｕａｌ）などのさらなる滑沢剤（錠剤の重量の約０
．８０パーセント）を含む。したがって、一実施形態では、本発明は、組成物の重量の約
１７．１ｗｔ％の固体分散体（分散体は、分散体の重量の約８０ｗｔ％の実質的に非晶質
の化合物Ｉ（ＣＴＰ－６５６）、分散体の重量の約１９．５ｗｔ％のヒプロメロース酢酸
エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、および分散体の重量の約０．５ｗｔ％のＳ
ＬＳを含む）、組成物の重量の約３９．０ｗｔ％の微結晶セルロース、組成物の重量の約
３８．９ｗｔ％のラクトース一水和物、組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロース
ナトリウム、組成物の重量の約０．５ｗｔ％のＳＬＳ、組成物の重量の約０．５ｗｔ％の
コロイド状二酸化ケイ素、および組成物の重量の約０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、錠剤は、７５ｍｇの化合物
Ｉ（ＣＴＰ－６５６）を含む。他の実施形態では、錠剤は、１００ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴ
Ｐ－６５６）を含む。さらに他の実施形態では、錠剤は、１５０ｍｇの化合物Ｉ（ＣＴＰ
－６５６）を含む。
【0060】
別の特定の実施形態では、顆粒剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは７５ｍｇの化合物（Ｉ
）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する単位分包で封入される
。化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の経口顆粒剤の各単位分包は、２５ｍｇの化合物（Ｉ）も
しくは（ＩＩ）、５０ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または７５ｍｇの化合物（Ｉ
）もしくは（ＩＩ）および以下の不活性成分を含有する：コロイド状二酸化ケイ素、クロ
スカルメロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ラクトース
一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、スクラロース、およびラウリル硫
酸ナトリウム。別の実施形態では、組成物は、顆粒剤の形態である。ある特定の実施形態
では、顆粒剤として例示的な製剤は、その教示が、参照により本明細書に組み込まれる、
米国特許第８，８８３，２０６号に開示されている。
）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含有する単位分包で封入される
。化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の経口顆粒剤の各単位分包は、２５ｍｇの化合物（Ｉ）も
しくは（ＩＩ）、５０ｍｇの化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または７５ｍｇの化合物（Ｉ
）もしくは（ＩＩ）および以下の不活性成分を含有する：コロイド状二酸化ケイ素、クロ
スカルメロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ラクトース
一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、スクラロース、およびラウリル硫
酸ナトリウム。別の実施形態では、組成物は、顆粒剤の形態である。ある特定の実施形態
では、顆粒剤として例示的な製剤は、その教示が、参照により本明細書に組み込まれる、
米国特許第８，８８３，２０６号に開示されている。
【0061】
別の実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療剤をさらに含む。第２の治療剤は、
アイバカフトールと同じ作用機序を有する化合物と共に投与される場合に、有利な特性を
有することが公知であるか、または有利な特性を実証する、任意の化合物または治療剤か
ら選択されてもよい。
アイバカフトールと同じ作用機序を有する化合物と共に投与される場合に、有利な特性を
有することが公知であるか、または有利な特性を実証する、任意の化合物または治療剤か
ら選択されてもよい。
【0062】
好ましくは、第２の治療剤は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシ
ス、凝固－繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂
質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベー
タリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ－細胞疾患／偽ハーラー症候群、ム
コ多糖症、サンドホフ病／テイ－サックス病、クリーグラー－ナジャー病ＩＩ型、多腺内
分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損
症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天
性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（Ｄ
Ｉ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー－マリートゥース症候群、ペリツェウス
－メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば
、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮
症（Dentatorubal pallidoluysian）、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿
状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー－
シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、シェーグレン病、および胆管障害、ま
たは腎イオンチャネル障害（これらに制限されないが、バーター症候群およびデント病を
含む）を含む、様々な状態の処置において有用な薬剤である。
ス、凝固－繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂
質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベー
タリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ－細胞疾患／偽ハーラー症候群、ム
コ多糖症、サンドホフ病／テイ－サックス病、クリーグラー－ナジャー病ＩＩ型、多腺内
分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損
症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天
性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（Ｄ
Ｉ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー－マリートゥース症候群、ペリツェウス
－メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば
、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮
症（Dentatorubal pallidoluysian）、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿
状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー－
シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、シェーグレン病、および胆管障害、ま
たは腎イオンチャネル障害（これらに制限されないが、バーター症候群およびデント病を
含む）を含む、様々な状態の処置において有用な薬剤である。
【0063】
具体的な実施形態では、第２の治療剤は、嚢胞性線維症の処置において有用な薬剤であ
る。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有するヒト
患者の嚢胞性線維症の処置において有用な薬剤である。ある特定の実施形態では、第２の
治療剤は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５
１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰまたはＧ１３４９Ｄのうちのいずれか
を有するヒト患者の嚢胞性線維症の処置において有用な薬剤である。ある特定の態様では
、第２の治療剤は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４
９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ
およびＲ１１７Ｈのうちのいずれかを有するヒト患者の嚢胞性線維症の処置において有用
な薬剤である。
る。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、Ｇ５５１Ｄ－ＣＦＴＲ変異を有するヒト
患者の嚢胞性線維症の処置において有用な薬剤である。ある特定の実施形態では、第２の
治療剤は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５
１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰまたはＧ１３４９Ｄのうちのいずれか
を有するヒト患者の嚢胞性線維症の処置において有用な薬剤である。ある特定の態様では
、第２の治療剤は、ＣＦＴＲ遺伝子に以下の変異：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４
９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ
およびＲ１１７Ｈのうちのいずれかを有するヒト患者の嚢胞性線維症の処置において有用
な薬剤である。
【0064】
一実施形態では、第２の治療剤は、ＶＸ－８０９（ルマカフトール）またはＶＸ－６６
１（テザカフトール）である。ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８－ＣＦＴ
Ｒ変異を有するヒト患者（特に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異にホモ接合性のヒト患者）である。
１（テザカフトール）である。ある特定の実施形態では、被験体は、ΔＦ５０８－ＣＦＴ
Ｒ変異を有するヒト患者（特に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異にホモ接合性のヒト患者）である。
【0065】
別の実施形態では、本発明は、別々の剤形の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはそ
の薬学的に許容される塩と、上述の第２の治療剤のいずれかのうちの１種または複数とを
提供し、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩と、第２の治
療剤とは、互いに合わせられている。本明細書で使用される場合、用語「互いに合わせら
れている」は、別々の剤形が一緒にパッケージングされているか、そうでなければ、互い
に付着されており、その結果、別々の剤形が一緒に販売され、（互いに２４時間未満内に
連続して、または同時に）投与されるよう意図されていることが容易に明らかであること
を意味する。
の薬学的に許容される塩と、上述の第２の治療剤のいずれかのうちの１種または複数とを
提供し、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容される塩と、第２の治
療剤とは、互いに合わせられている。本明細書で使用される場合、用語「互いに合わせら
れている」は、別々の剤形が一緒にパッケージングされているか、そうでなければ、互い
に付着されており、その結果、別々の剤形が一緒に販売され、（互いに２４時間未満内に
連続して、または同時に）投与されるよう意図されていることが容易に明らかであること
を意味する。
【0066】
本発明の医薬組成物では、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、またはその薬学的に許容さ
れる塩は、有効量で存在する。本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、適切な投薬
レジメンで投与する場合、標的の障害を処置するのに十分である量を指す。
れる塩は、有効量で存在する。本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、適切な投薬
レジメンで投与する場合、標的の障害を処置するのに十分である量を指す。
【0067】
本発明は、ａ）化合物ＩもしくはＩＩ、またはその塩を、５０ｍｇから２００ｍｇの範
囲の量で含む医薬組成物、およびｂ）化合物ＩもしくはＩＩ、またはその塩を投与するた
めの添付文書を含む製品も提供する。添付文書は、５０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉも
しくはＩＩ、またはその塩を、１日に１回、このような処置を必要とする被験体、例えば
、ＣＦＴＲによって媒介される状態、例えば、嚢胞性線維症に罹患しているか、またはか
かりやすい被験体に投与するための説明書を含む。
囲の量で含む医薬組成物、およびｂ）化合物ＩもしくはＩＩ、またはその塩を投与するた
めの添付文書を含む製品も提供する。添付文書は、５０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉも
しくはＩＩ、またはその塩を、１日に１回、このような処置を必要とする被験体、例えば
、ＣＦＴＲによって媒介される状態、例えば、嚢胞性線維症に罹患しているか、またはか
かりやすい被験体に投与するための説明書を含む。
【0068】
動物およびヒトに対する投薬量（体表１平方メートル当たりのミリグラムで）の相互関
係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep、１９６６年、５０巻：２１９頁に記載さ
れている。体表面積は、被験体の身長および体重から、およそ決定することができる。例
えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、１９７０年、５
３７頁を参照のこと。
係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep、１９６６年、５０巻：２１９頁に記載さ
れている。体表面積は、被験体の身長および体重から、およそ決定することができる。例
えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、１９７０年、５
３７頁を参照のこと。
【0069】
定義
用語「処置する」は、疾患（例えば、本明細書で描写されている疾患または障害）の発
症または進行を低下させる、抑制させる、減弱させる、消失させる、休止させる、または
安定化させ、疾患の重症度を弱め、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
用語「処置する」は、疾患（例えば、本明細書で描写されている疾患または障害）の発
症または進行を低下させる、抑制させる、減弱させる、消失させる、休止させる、または
安定化させ、疾患の重症度を弱め、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【0070】
「疾患」は、細胞、組織、もしくは器官の通常の機能にダメージを与えるか、または妨
害する任意の状態または障害を意味する。
害する任意の状態または障害を意味する。
【0071】
天然の同位体存在度の一部の変動は、合成において使用される化学材料の起源によって
、合成された化合物中で生じることが認識される。したがって、アイバカフトールの調製
は、本質的に、少量の重水素化された同位体置換体を含有する。この変動にもかかわらず
、天然に存在する安定な水素および炭素の同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位
体置換の度合いと比較して小さく、取るに足らない。例えば、Wada, Eら、Seikagaku、
１９９４年、６６巻：１５頁；Gannes, LZら、Comp Biochem Physiol Mol Integr
Physiol、１９９８年、１１９巻：７２５頁を参照のこと。
、合成された化合物中で生じることが認識される。したがって、アイバカフトールの調製
は、本質的に、少量の重水素化された同位体置換体を含有する。この変動にもかかわらず
、天然に存在する安定な水素および炭素の同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位
体置換の度合いと比較して小さく、取るに足らない。例えば、Wada, Eら、Seikagaku、
１９９４年、６６巻：１５頁；Gannes, LZら、Comp Biochem Physiol Mol Integr
Physiol、１９９８年、１１９巻：７２５頁を参照のこと。
【0072】
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意
の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に述べられていなけ
れば、位置が、具体的に、「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、そ
の天然存在度の同位体組成物における水素を有するものと理解される。また、他に述べら
れていなければ、位置が、具体的に、「Ｄ」または「重水素」と指定されている場合、そ
の位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３０００倍多い存在度
で重水素を有するものと理解される（すなわち、少なくとも４５％の重水素の取り込み）
。
の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に述べられていなけ
れば、位置が、具体的に、「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、そ
の天然存在度の同位体組成物における水素を有するものと理解される。また、他に述べら
れていなければ、位置が、具体的に、「Ｄ」または「重水素」と指定されている場合、そ
の位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３０００倍多い存在度
で重水素を有するものと理解される（すなわち、少なくとも４５％の重水素の取り込み）
。
【0073】
本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）
」は、具体的な同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比を意味する。
」は、具体的な同位体の同位体存在度と天然存在度の間の比を意味する。
【0074】
他の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ）は、少な
くとも３５００（それぞれ指定された重水素原子における５２．５％の重水素の取り込み
）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５
％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００
（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）
、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９
７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、または
少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）のそれぞれ指定された重水素
原子に対する同位体濃縮係数を有する。
くとも３５００（それぞれ指定された重水素原子における５２．５％の重水素の取り込み
）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５
％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００
（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）
、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９
７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、または
少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）のそれぞれ指定された重水素
原子に対する同位体濃縮係数を有する。
【0075】
用語「同位体置換体」は、化学構造が、その同位体組成においてのみ、化合物（Ｉ）ま
たは（ＩＩ）と異なる、種を指す。
たは（ＩＩ）と異なる、種を指す。
【0076】
用語「化合物」は、本発明の化合物を指す場合、分子の構成原子の中に同位体変動が存
在する可能性があることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりを指す。したが
って、指定された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物はまた、
その構造において指定された重水素の位置のうちの１つまたは複数で水素原子を有する同
位体置換体の含有量がより少ないことが、当業者に明らかである。本発明の化合物におけ
るそのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬
の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける重
水素の取り込みの効率を含むいくつかの因子に依存する。
在する可能性があることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりを指す。したが
って、指定された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物はまた、
その構造において指定された重水素の位置のうちの１つまたは複数で水素原子を有する同
位体置換体の含有量がより少ないことが、当業者に明らかである。本発明の化合物におけ
るそのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬
の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける重
水素の取り込みの効率を含むいくつかの因子に依存する。
【0077】
本発明は、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の塩も提供する。本発明の化合物の塩は、酸と
化合物の塩基性基、例えば、アミノ官能基との間で、または塩基と化合物の酸性基、例え
ば、カルボキシル官能基との間で形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的
に許容される酸付加塩である。
化合物の塩基性基、例えば、アミノ官能基との間で、または塩基と化合物の酸性基、例え
ば、カルボキシル官能基との間で形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的
に許容される酸付加塩である。
【0078】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲
内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを有さず、ヒトおよび他の哺乳動物の組織
と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合う構成成分を指す
。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的にまたは間接的に
のいずれかで、本発明の化合物を提供することができる任意の非毒性塩を意味する。「薬
学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与の際に塩から放出される場合、毒
性ではない塩のイオン部分である。
内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを有さず、ヒトおよび他の哺乳動物の組織
と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合う構成成分を指す
。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的にまたは間接的に
のいずれかで、本発明の化合物を提供することができる任意の非毒性塩を意味する。「薬
学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与の際に塩から放出される場合、毒
性ではない塩のイオン部分である。
【0079】
薬学的に許容される塩を形成するために通常用いられる酸として、無機酸、例えば、ニ
硫化水素（hydrogen bisulfide）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン
酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石
酸（bitartaric acid）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン
酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。した
がって、このような薬学的に許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩
、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸
塩、マンデル酸塩およびその他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される
酸付加塩として、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成されるもの、および特に
、マレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。
硫化水素（hydrogen bisulfide）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン
酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石
酸（bitartaric acid）、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン
酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、ク
エン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。した
がって、このような薬学的に許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩
、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸
塩、マンデル酸塩およびその他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される
酸付加塩として、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成されるもの、および特に
、マレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。
【0080】
本明細書で使用される場合、用語「安定な化合物」は、それらの製造を可能とするのに
十分な安定性を所有し、本明細書で詳述された目的（例えば、治療用製品への製剤化、治
療化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物
、治療剤に応答する疾患または状態を処置すること）に対して有用となるのに十分な期間
、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
十分な安定性を所有し、本明細書で詳述された目的（例えば、治療用製品への製剤化、治
療化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物
、治療剤に応答する疾患または状態を処置すること）に対して有用となるのに十分な期間
、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【0081】
本明細書で使用される場合、用語「生物学的に同等な」は、適切に設計された研究にお
いて、同様の条件下で同じモル用量で投与された場合に、医薬品と薬学的に同等な活性成
分または活性部分が薬物作用部位で利用可能になる速度および程度に有意差がないことを
示す医薬品を意味し、「有意差」は、試験医薬品の９０％信頼区間（ＣＩ）が、基準医薬
品の８０％～１２５％の間に適合しなければならないことを意味する（オンライントレー
ニングセミナー：「The FDA Process for Approving Generic Drugs」; www.fda.
gov/Training/For HealthProfessionals/ucm090320.htmを参照のこと）。食品医薬品局
（ＦＤＡ）は、その薬学的に同等な形態であるとみなされる傾向の高い医薬品において、
不活性成分の忍容可能な変動に関する具体的推奨を含む生物学的に同等な医薬品に関する
ガイドラインを発行した。例えば、その内容全体が本明細書に組み込まれる、ＦＤＡのGu
idance for Industry:Submission of Summary Bioequivalence Data for ANDAs
（２０１１年５月）を参照のこと。
いて、同様の条件下で同じモル用量で投与された場合に、医薬品と薬学的に同等な活性成
分または活性部分が薬物作用部位で利用可能になる速度および程度に有意差がないことを
示す医薬品を意味し、「有意差」は、試験医薬品の９０％信頼区間（ＣＩ）が、基準医薬
品の８０％～１２５％の間に適合しなければならないことを意味する（オンライントレー
ニングセミナー：「The FDA Process for Approving Generic Drugs」; www.fda.
gov/Training/For HealthProfessionals/ucm090320.htmを参照のこと）。食品医薬品局
（ＦＤＡ）は、その薬学的に同等な形態であるとみなされる傾向の高い医薬品において、
不活性成分の忍容可能な変動に関する具体的推奨を含む生物学的に同等な医薬品に関する
ガイドラインを発行した。例えば、その内容全体が本明細書に組み込まれる、ＦＤＡのGu
idance for Industry:Submission of Summary Bioequivalence Data for ANDAs
（２０１１年５月）を参照のこと。
【0082】
「Ｄ」および「ｄ」は、両方、重水素を指す。「立体異性体」は、エナンチオマーとジ
アステレオマーの両方を指す。「ｔｅｒｔ」および「ｔ－」は、それぞれ三級の、を意味
する。「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を指す。
アステレオマーの両方を指す。「ｔｅｒｔ」および「ｔ－」は、それぞれ三級の、を意味
する。「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を指す。
【0083】
「重水素で置換された」は、１つまたは複数の水素原子を、対応する数の重水素原子で
置き換えることを指す。
置き換えることを指す。
【実施例】
【0084】
（実施例１）
第１相、単一漸増用量（ＳＡＤ）臨床試験
第１相、単一漸増用量（ＳＡＤ）臨床試験
【0085】
１０名の健康な男性および女性のボランティアが、１５０ｍｇのＣＴＰ－６５６および
１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）（商品名はアイバカフトール）のクロスオー
バー比較法を用いる、３用量のＣＴＰ－６５６（７５、１５０および３００ｍｇ）の単一
漸増用量試験に参加した（図５）。ＣＴＰ－６５６の投薬は水性懸濁液として投与し、Ｋ
ａｌｙｄｅｃｏは錠剤として投与した。ＣＴＰ－６５６およびＫａｌｙｄｅｃｏのすべて
の投薬は、高脂肪含有朝食の開始後３０分以内に投与した。投薬間に７日のウォッシュア
ウトを設けた。この研究の目的は、ＣＴＰ－６５６の単一漸増用量（７５、１５０、およ
び３００ｍｇ）の薬物動態を比較すること、単一用量の１５０ｍｇのＣＴＰ－６５６およ
び１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏの薬物動態を比較すること、ならびにＣＴＰ－６５６の
安全性および忍容性をアセスメントすることであった。
１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）（商品名はアイバカフトール）のクロスオー
バー比較法を用いる、３用量のＣＴＰ－６５６（７５、１５０および３００ｍｇ）の単一
漸増用量試験に参加した（図５）。ＣＴＰ－６５６の投薬は水性懸濁液として投与し、Ｋ
ａｌｙｄｅｃｏは錠剤として投与した。ＣＴＰ－６５６およびＫａｌｙｄｅｃｏのすべて
の投薬は、高脂肪含有朝食の開始後３０分以内に投与した。投薬間に７日のウォッシュア
ウトを設けた。この研究の目的は、ＣＴＰ－６５６の単一漸増用量（７５、１５０、およ
び３００ｍｇ）の薬物動態を比較すること、単一用量の１５０ｍｇのＣＴＰ－６５６およ
び１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏの薬物動態を比較すること、ならびにＣＴＰ－６５６の
安全性および忍容性をアセスメントすることであった。
【0086】
全体として、用量７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの単一用量として（高脂肪食
の後に）投与されたＣＴＰ－６５６は、概して、健康な男性および女性の被験体において
、忍容性が良好であった。１５０ｍｇの単一経口用量として（高脂肪食の後に）投与され
たＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）錠剤も、概して、健康な男性および女性の被験体におい
て、忍容性が良好であった。
の後に）投与されたＣＴＰ－６５６は、概して、健康な男性および女性の被験体において
、忍容性が良好であった。１５０ｍｇの単一経口用量として（高脂肪食の後に）投与され
たＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）錠剤も、概して、健康な男性および女性の被験体におい
て、忍容性が良好であった。
【0087】
ＣＴＰ－６５６（７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）とＫａｌｙｄｅｃｏ（登録
商標）（１５０ｍｇ）との間の安全性アセスメントにおいて、臨床的に有意な差、および
ＣＴＰ－６５６後の被験体における明らかな投薬に関連した傾向はなかった。
商標）（１５０ｍｇ）との間の安全性アセスメントにおいて、臨床的に有意な差、および
ＣＴＰ－６５６後の被験体における明らかな投薬に関連した傾向はなかった。
【0088】
見かけの終末相半減期が１４～１７時間であるＣＴＰ－６５６に対するＴｍａｘは処置
のそれぞれの間で同様であった。１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）の見かけの
終末相半減期（１１．１８時間）は、ＣＴＰ－６５６に対してより短かった。
のそれぞれの間で同様であった。１５０ｍｇのＫａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）の見かけの
終末相半減期（１１．１８時間）は、ＣＴＰ－６５６に対してより短かった。
【0089】
ＣＴＰ－６５６に対して、用量と曝露との間の関係は、ｌｏｇ－ｌｏｇ回帰分析を使用
して概ね線形であることが分かり、曝露の増加が、用量レベル（７５ｍｇ、１５０ｍｇお
よび３００ｍｇ）に比例する用量より大きかった（図１ａおよび１ｂ）。
して概ね線形であることが分かり、曝露の増加が、用量レベル（７５ｍｇ、１５０ｍｇお
よび３００ｍｇ）に比例する用量より大きかった（図１ａおよび１ｂ）。
【0090】
ＣＴＰ－６５６とＫａｌｙｄｅｃｏの薬物動態特性の要約を以下のチャートに表す。
【表1】
【0091】
１５０用量に対するＣＴＰ－６５６およびＫａｌｙｄｅｃｏの薬物動態特性の比較を以
下のチャートに表す。
下のチャートに表す。
【表2】
【0092】
したがって、Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）に対して強化されたＣＴＰ－６５６のＰＫ
プロファイルに基づき、ＣＴＰ－６５６は、５０～２００ｍｇのＱＤ（１日１回）の範囲
で、投薬における有効性を示す可能性を有する。
プロファイルに基づき、ＣＴＰ－６５６は、５０～２００ｍｇのＱＤ（１日１回）の範囲
で、投薬における有効性を示す可能性を有する。
【0093】
（実施例２）
親対代謝物の薬物動態プロファイル
親対代謝物の薬物動態プロファイル
【0094】
図３に示すように、重水素化は、単一用量後に、アイバカフトールと比較して、重水素
化されたアイバカフトール類似体であるＣＴＰ－６５６の代謝に劇的な影響を与えている
。アイバカフトール、ＣＴＰ－６５６、およびそれらの代謝物を図６に示す。アイバカフ
トールからの代謝物Ｍ１およびＭ６の生成に対し、ＣＴＰ－６５６からの代謝物Ｄ８－Ｍ
１およびＤ６－Ｍ６の生成に有意な低減が存在する。したがって、Ｍ１に対するアイバカ
フトールの比としての０．５８と比較して、ＣＴＰ－６５６／Ｄ８－Ｍ１としてのＡＵＣ
０－２４ｈｒの親対Ｍ１の比は２．０である。ＣＴＰ－６５６／Ｄ８－Ｍ１としてのＣｍ
ａｘおよびＣ２４ｈｒの親対Ｍ１の比は、それぞれアイバカフトール／Ｍ１としての０．
５４と０．５５および比較して、それぞれ２．１および２．２である。さらに、ＣＴＰ－
６５６／Ｄ６－Ｍ６としてのＡＵＣ０－２４ｈｒの親対Ｍ６の比は、Ｍ６に対するアイバ
カフトールの比としての１．５と比較して、４．０である。ＣＴＰ－６５６／Ｄ６－Ｍ６
としてのＣｍａｘおよびＣ２４ｈｒの親対Ｍ６の比は、それぞれアイバカフトール／Ｍ６
としての１．４および０．９７と比較して、それぞれ４．３および２．５である。図３（
ａ）から分かるように、ＣＴＰ－６５６は、アイバカフトール（ｂ）と対照的に、測定さ
れたすべての時間において、血漿中で最も豊富な種であり、Ｍ１代謝物が、２時間後に優
勢であり、Ｍ６代謝物のレベルが、約８時間後にアイバカフトールのレベルに到達する。
結果として、最も薬理学的に活性な種（すなわち、親）は、アイバカフトールに対してで
はなく、ＣＴＰ－６５６に対する最も豊富な種である。
化されたアイバカフトール類似体であるＣＴＰ－６５６の代謝に劇的な影響を与えている
。アイバカフトール、ＣＴＰ－６５６、およびそれらの代謝物を図６に示す。アイバカフ
トールからの代謝物Ｍ１およびＭ６の生成に対し、ＣＴＰ－６５６からの代謝物Ｄ８－Ｍ
１およびＤ６－Ｍ６の生成に有意な低減が存在する。したがって、Ｍ１に対するアイバカ
フトールの比としての０．５８と比較して、ＣＴＰ－６５６／Ｄ８－Ｍ１としてのＡＵＣ
０－２４ｈｒの親対Ｍ１の比は２．０である。ＣＴＰ－６５６／Ｄ８－Ｍ１としてのＣｍ
ａｘおよびＣ２４ｈｒの親対Ｍ１の比は、それぞれアイバカフトール／Ｍ１としての０．
５４と０．５５および比較して、それぞれ２．１および２．２である。さらに、ＣＴＰ－
６５６／Ｄ６－Ｍ６としてのＡＵＣ０－２４ｈｒの親対Ｍ６の比は、Ｍ６に対するアイバ
カフトールの比としての１．５と比較して、４．０である。ＣＴＰ－６５６／Ｄ６－Ｍ６
としてのＣｍａｘおよびＣ２４ｈｒの親対Ｍ６の比は、それぞれアイバカフトール／Ｍ６
としての１．４および０．９７と比較して、それぞれ４．３および２．５である。図３（
ａ）から分かるように、ＣＴＰ－６５６は、アイバカフトール（ｂ）と対照的に、測定さ
れたすべての時間において、血漿中で最も豊富な種であり、Ｍ１代謝物が、２時間後に優
勢であり、Ｍ６代謝物のレベルが、約８時間後にアイバカフトールのレベルに到達する。
結果として、最も薬理学的に活性な種（すなわち、親）は、アイバカフトールに対してで
はなく、ＣＴＰ－６５６に対する最も豊富な種である。
【表3】
【0095】
まとめると、ＣＴＰ－６５６は、嚢胞性線維症患者の処置に対する現在の標準ケアであ
る、Ｋａｌｙｄｅｃｏと比較して優れた薬物動態プロファイルを実証した。第１相試験の
結果も、ＣＴＰ－６５６は忍容性が良好であり、その安全性プロファイルはＫａｌｙｄｅ
ｃｏに匹敵することを示した。第１相の、ＣＴＰ－６５６とＫａｌｙｄｅｃｏのクロスオ
ーバー比較では、ＣＴＰ－６５６は、クリアランス速度の低減、より長い半減期、曝露の
実質的増加、および２４時間における血漿レベルの上昇を含む、Ｋａｌｙｄｅｃｏと比較
して優れた薬物動態プロファイルを実証した。血漿中の代謝物の分析は、ＣＴＰ－６５６
の全体としての曝露プロファイルが、ＣＴＰ－６５６の場合の血漿曝露の大半が親薬物に
よるものであるという点でＫａｌｙｄｅｃｏのものと異なるのに対し、Ｋａｌｙｄｅｃｏ
に関しては、血漿曝露の大半がより活性の少ない代謝物によるものであり、およそ同量の
不活性代謝物も観察されることを示した。ＣＴＰ－６５６に対して測定されたより長い半
減期およびより少ない代謝物レベルが、患者に対する投薬の利益をもたらすと考えられる
。
る、Ｋａｌｙｄｅｃｏと比較して優れた薬物動態プロファイルを実証した。第１相試験の
結果も、ＣＴＰ－６５６は忍容性が良好であり、その安全性プロファイルはＫａｌｙｄｅ
ｃｏに匹敵することを示した。第１相の、ＣＴＰ－６５６とＫａｌｙｄｅｃｏのクロスオ
ーバー比較では、ＣＴＰ－６５６は、クリアランス速度の低減、より長い半減期、曝露の
実質的増加、および２４時間における血漿レベルの上昇を含む、Ｋａｌｙｄｅｃｏと比較
して優れた薬物動態プロファイルを実証した。血漿中の代謝物の分析は、ＣＴＰ－６５６
の全体としての曝露プロファイルが、ＣＴＰ－６５６の場合の血漿曝露の大半が親薬物に
よるものであるという点でＫａｌｙｄｅｃｏのものと異なるのに対し、Ｋａｌｙｄｅｃｏ
に関しては、血漿曝露の大半がより活性の少ない代謝物によるものであり、およそ同量の
不活性代謝物も観察されることを示した。ＣＴＰ－６５６に対して測定されたより長い半
減期およびより少ない代謝物レベルが、患者に対する投薬の利益をもたらすと考えられる
。
【0096】
（実施例３）
ＣＴＰ－６５６およびアイバカフトール活性の測定
ＣＴＰ－６５６およびアイバカフトール活性の測定
【0097】
Ｆｉｓｃｈｅｒラットの甲状腺細胞において過剰発現されたＧ５５１Ｄ－ＣＦＴＲの塩
化物輸送をＵｓｓｉｎｇチャンバー装置内で測定した。短絡電流（Ｉｓｃ）を１００μＭ
のアンホテリシンを用いる側底の透過処理と１０μＭのホルスコリンによるＣＦＴＲの活
性化後にモニタリングした。３５℃で、塩化物勾配の存在下で、試験を実施した。試験物
品を、付加的かつ連続的様式で、０．５μＬ、２．０μＬ、０．５μＬ、および２．５μ
ＬのＤＭＳＯビヒクルを添加しながら、０．０００８μＭ、０．００４μＭ、０．０２μ
Ｍ、および０．１μＭで上皮に付与した。値は、６つの上皮に付与された各試験濃度から
の応答の平均である（図４Ａ）。
化物輸送をＵｓｓｉｎｇチャンバー装置内で測定した。短絡電流（Ｉｓｃ）を１００μＭ
のアンホテリシンを用いる側底の透過処理と１０μＭのホルスコリンによるＣＦＴＲの活
性化後にモニタリングした。３５℃で、塩化物勾配の存在下で、試験を実施した。試験物
品を、付加的かつ連続的様式で、０．５μＬ、２．０μＬ、０．５μＬ、および２．５μ
ＬのＤＭＳＯビヒクルを添加しながら、０．０００８μＭ、０．００４μＭ、０．０２μ
Ｍ、および０．１μＭで上皮に付与した。値は、６つの上皮に付与された各試験濃度から
の応答の平均である（図４Ａ）。
【0098】
ホモ接合性Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲヒト気管支上皮細胞単層の塩化物輸送（患者コー
ドＣＦＦＴ０２７Ｇ）を、Ｕｓｉｎｇチャンバー装置中で測定した。短絡電流（Ｉｓｃ）
を、３０μＭのアミロライドを用いる上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）および１０μ
ＭのホルスコリンによるＣＦＴＲの活性化を介するナトリウム電流の遮蔽後にモニタリン
グした。２７℃の対称的な生理食塩水溶液を、Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲの温度補正のた
めに使用した。試験物品を、付加的かつ連続的様式で、０．５μＬ、２．０μＬ、０．５
μＬ、および２．５μＬのＤＭＳＯビヒクルを添加しながら、０．０００８μＭ、０．０
０４μＭ、０．０２μＭ、および０．１μＭで上皮に付与した。値は、６つの上皮に付与
された各試験濃度からの応答の平均である（図４Ｂおよび図４Ｃ）。
ドＣＦＦＴ０２７Ｇ）を、Ｕｓｉｎｇチャンバー装置中で測定した。短絡電流（Ｉｓｃ）
を、３０μＭのアミロライドを用いる上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）および１０μ
ＭのホルスコリンによるＣＦＴＲの活性化を介するナトリウム電流の遮蔽後にモニタリン
グした。２７℃の対称的な生理食塩水溶液を、Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲの温度補正のた
めに使用した。試験物品を、付加的かつ連続的様式で、０．５μＬ、２．０μＬ、０．５
μＬ、および２．５μＬのＤＭＳＯビヒクルを添加しながら、０．０００８μＭ、０．０
０４μＭ、０．０２μＭ、および０．１μＭで上皮に付与した。値は、６つの上皮に付与
された各試験濃度からの応答の平均である（図４Ｂおよび図４Ｃ）。
【0099】
したがって、Ｄ９－アイバカフトール、Ｄ１８－アイバカフトールおよびアイバカフト
ールは、同等なｉｎ ｖｉｔｒｏＣＦＴＲ増強作用を提供した。
ールは、同等なｉｎ ｖｉｔｒｏＣＦＴＲ増強作用を提供した。
【0100】
（実施例４）
Ｄ９－アイバカフトールおよびＤ１８－アイバカフトールに対するヒトのクロスオーバー
研究
Ｄ９－アイバカフトールおよびＤ１８－アイバカフトールに対するヒトのクロスオーバー
研究
【0101】
６名の健康なボランティアが、２５ｍｇのＤ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）
と２５ｍｇのＤ１８－アイバカフトールのクロスオーバー比較に参加した（図７Ａ）。こ
の研究の目的は、単一用量の２５ｍｇのＤ９－アイバカフトールと２５ｍｇのＤ１８－ア
イバカフトールの薬物動態を比較することであった。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－
６５６）とＤ１８－アイバカフトールの投薬は、水性懸濁液として投与した。Ｄ９－アイ
バカフトール（ＣＴＰ－６５６）とＤ１８－アイバカフトールのすべての投薬は、絶食し
た被験体に投与した（１群につき３名の被験体）。投薬間に７日のウォッシュアウトを設
けた。
と２５ｍｇのＤ１８－アイバカフトールのクロスオーバー比較に参加した（図７Ａ）。こ
の研究の目的は、単一用量の２５ｍｇのＤ９－アイバカフトールと２５ｍｇのＤ１８－ア
イバカフトールの薬物動態を比較することであった。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－
６５６）とＤ１８－アイバカフトールの投薬は、水性懸濁液として投与した。Ｄ９－アイ
バカフトール（ＣＴＰ－６５６）とＤ１８－アイバカフトールのすべての投薬は、絶食し
た被験体に投与した（１群につき３名の被験体）。投薬間に７日のウォッシュアウトを設
けた。
【0102】
Ｄ９－アイバカフトールとＤ１８－アイバカフトールの薬物動態特性の比較を以下のチ
ャートに表す。
ャートに表す。
【表4】
【0103】
Ｄ９－アイバカフトールは、Ｄ１８－アイバカフトールと比較して優れたＰＫプロファ
イルを示すことが分かった（図７Ｂ）。
イルを示すことが分かった（図７Ｂ）。
【0104】
（実施例５）
錠剤形態の調製
錠剤形態の調製
【0105】
ＣＴＰ－６５６（Ｄ９－アイバカフトール）（１７．１重量％の８０％非晶質分散体）
を、ボトルブレンダー中で、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）（３９．０
０重量パーセント）、ラクトース一水和物３１６（３８．９重量パーセント）ラウリル硫
酸ナトリウム（０．５０重量パーセント）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－ｄｉ
－ｓｏｌ）（１．５０重量パーセント）およびＨｙｑｕａｌステアリン酸マグネシウム（
０．２０重量パーセント）とブレンドした。ブレンドを固めて、粉砕して顆粒を形成し、
これを＃２０および＃８０メッシュのふるいにかける。顆粒および残っている微粉を、追
加のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）（１．５０重量パーセント）
、コロイド状二酸化ケイ素（０．５０重量パーセント）および追加のＨｙｑｕａｌステア
リン酸マグネシウム（０．８０重量パーセント）とブレンドし、最終ブレンドを、ロータ
リープレスを使用して錠剤に圧縮した。各錠剤は、７５ｍｇのＣＴＰ－６５６（Ｄ９－ア
イバカフトール）を含有する。
を、ボトルブレンダー中で、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）（３９．０
０重量パーセント）、ラクトース一水和物３１６（３８．９重量パーセント）ラウリル硫
酸ナトリウム（０．５０重量パーセント）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－ｄｉ
－ｓｏｌ）（１．５０重量パーセント）およびＨｙｑｕａｌステアリン酸マグネシウム（
０．２０重量パーセント）とブレンドした。ブレンドを固めて、粉砕して顆粒を形成し、
これを＃２０および＃８０メッシュのふるいにかける。顆粒および残っている微粉を、追
加のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ）（１．５０重量パーセント）
、コロイド状二酸化ケイ素（０．５０重量パーセント）および追加のＨｙｑｕａｌステア
リン酸マグネシウム（０．８０重量パーセント）とブレンドし、最終ブレンドを、ロータ
リープレスを使用して錠剤に圧縮した。各錠剤は、７５ｍｇのＣＴＰ－６５６（Ｄ９－ア
イバカフトール）を含有する。
【0106】
（実施例６）
Ｄ９－アイバカフトールとアイバカフトールに対するヒトのクロスオーバー研究
Ｄ９－アイバカフトールとアイバカフトールに対するヒトのクロスオーバー研究
【0107】
健康なボランティアが、１５０ｍｇのＤ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）と１
５０ｍｇのアイバカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）のクロスオーバー比較に参加した（図
８、左パネル）。この研究の目的は、単一用量の１５０ｍｇのＤ９－アイバカフトールと
１５０ｍｇのアイバカフトールの安全性、忍容性、および薬物動態を比較することであっ
た。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とアイバカフトールの投薬は、錠剤とし
て投与した（Ｄ９－アイバカフトールは、２錠の７５ｍｇ錠剤として投与した）。Ｄ９－
アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とＤ１８－アイバカフトールのすべての投薬は、食
事（高脂肪朝食）を与えられた被験体に投与した（順番当たり４名の被験体）。投薬間に
７日のウォッシュアウトを設けた。間隔毎に血液試料を採取した。
５０ｍｇのアイバカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）のクロスオーバー比較に参加した（図
８、左パネル）。この研究の目的は、単一用量の１５０ｍｇのＤ９－アイバカフトールと
１５０ｍｇのアイバカフトールの安全性、忍容性、および薬物動態を比較することであっ
た。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とアイバカフトールの投薬は、錠剤とし
て投与した（Ｄ９－アイバカフトールは、２錠の７５ｍｇ錠剤として投与した）。Ｄ９－
アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とＤ１８－アイバカフトールのすべての投薬は、食
事（高脂肪朝食）を与えられた被験体に投与した（順番当たり４名の被験体）。投薬間に
７日のウォッシュアウトを設けた。間隔毎に血液試料を採取した。
【0108】
結果を図９および１０に示す。ＣＴＰ－６５６は、アイバカフトールと比較して、およ
そ３倍Ｃ２４ｈｒおよびＡＵＣ０－２４ｈｒが強化されたことが分かった（図９）。ＣＴ
Ｐ－６５６の経口クリアランスは、アイバカフトールの経口クリアランスの約３分の１で
あった。ＣＴＰ－６５６の半減期は約１５時間であり、これは、アイバカフトールの半減
期（約１１時間）より約４０％長い。さらに、代謝物Ｄ－Ｍ１およびＤ－Ｍ６（図６参照
）に対するＣＴＰ－６５６の比は、代謝物Ｍ１およびＭ６に対するアイバカフトールの比
より高かった（図１０）。
そ３倍Ｃ２４ｈｒおよびＡＵＣ０－２４ｈｒが強化されたことが分かった（図９）。ＣＴ
Ｐ－６５６の経口クリアランスは、アイバカフトールの経口クリアランスの約３分の１で
あった。ＣＴＰ－６５６の半減期は約１５時間であり、これは、アイバカフトールの半減
期（約１１時間）より約４０％長い。さらに、代謝物Ｄ－Ｍ１およびＤ－Ｍ６（図６参照
）に対するＣＴＰ－６５６の比は、代謝物Ｍ１およびＭ６に対するアイバカフトールの比
より高かった（図１０）。
【0109】
（実施例７）
Ｄ９－アイバカフトールに対するヒトの複数回漸増用量研究
Ｄ９－アイバカフトールに対するヒトの複数回漸増用量研究
【0110】
健康なボランティアが、Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）の複数回漸増用量
研究に参加した（図８、右パネル）。この研究の目的は、プラセボと比較して、７日間の
３用量におけるＤ９－アイバカフトールの安全性、忍容性、および薬物動態を比較するこ
とであった。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とプラセボの投薬は、錠剤とし
て投与した（Ｄ９－アイバカフトールは、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２２５ｍｇの用
量に対して、１錠、２錠または３錠の７５ｍｇ錠剤として投与した）。Ｄ９－アイバカフ
トール（ＣＴＰ－６５６）のすべての投薬は、食事（高脂肪朝食）を与えられた被験体に
投与した（順番当たり８名の被験体がＣＴＰ－６５６を受け、順番当たり２名の被験体が
プラセボを受けた）。投薬間に７日のウォッシュアウトを設けた。間隔毎に血液試料を採
取した、およびＣＴＰ－６５６の血漿濃度。
研究に参加した（図８、右パネル）。この研究の目的は、プラセボと比較して、７日間の
３用量におけるＤ９－アイバカフトールの安全性、忍容性、および薬物動態を比較するこ
とであった。Ｄ９－アイバカフトール（ＣＴＰ－６５６）とプラセボの投薬は、錠剤とし
て投与した（Ｄ９－アイバカフトールは、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または２２５ｍｇの用
量に対して、１錠、２錠または３錠の７５ｍｇ錠剤として投与した）。Ｄ９－アイバカフ
トール（ＣＴＰ－６５６）のすべての投薬は、食事（高脂肪朝食）を与えられた被験体に
投与した（順番当たり８名の被験体がＣＴＰ－６５６を受け、順番当たり２名の被験体が
プラセボを受けた）。投薬間に７日のウォッシュアウトを設けた。間隔毎に血液試料を採
取した、およびＣＴＰ－６５６の血漿濃度。
【0111】
結果を図１１に示す。ＣＴＰ－６５６の定常状態の血漿レベルが、投薬の約３日後に到
達したことを見出した。ＣＴＰ－６５６は、７５ｍｇ投薬に対する１５０ｍｇ投薬につい
て、反復投薬での曝露において用量に比例した増加を示した。２２５ｍｇ投薬群は、用量
に比例した曝露より高い値を示した。血漿中の代謝物Ｄ－Ｍ１およびＤ－Ｍ６に対するＣ
ＴＰ－６５６の比は１より大きかった。ＣＴＰ－６５６とＤ－Ｍ１の累積比は、重要な曝
露パラメーターであるＣ２４ｈｒおよびＡＵＣ０－２４ｈｒに対して約１－６から１．８
であった。重大な有害事象は報告されず、報告された有害事象の大半は、重症度において
軽度であった。
達したことを見出した。ＣＴＰ－６５６は、７５ｍｇ投薬に対する１５０ｍｇ投薬につい
て、反復投薬での曝露において用量に比例した増加を示した。２２５ｍｇ投薬群は、用量
に比例した曝露より高い値を示した。血漿中の代謝物Ｄ－Ｍ１およびＤ－Ｍ６に対するＣ
ＴＰ－６５６の比は１より大きかった。ＣＴＰ－６５６とＤ－Ｍ１の累積比は、重要な曝
露パラメーターであるＣ２４ｈｒおよびＡＵＣ０－２４ｈｒに対して約１－６から１．８
であった。重大な有害事象は報告されず、報告された有害事象の大半は、重症度において
軽度であった。
【0112】
さらなる記載なしで、当業者は、先行する記載および例示的実施例を使用して、本発明
の化合物を作製および利用し、特許請求された方法を実践することができると考える。前
述の議論および実施例は、ある特定の好ましい実施形態の詳細な説明としてのみ存在する
ことが理解されるべきである。種々の改変および均等物を本発明の趣旨および範囲から逸
脱することなく作製され得ることは、当業者に明らかである。
の化合物を作製および利用し、特許請求された方法を実践することができると考える。前
述の議論および実施例は、ある特定の好ましい実施形態の詳細な説明としてのみ存在する
ことが理解されるべきである。種々の改変および均等物を本発明の趣旨および範囲から逸
脱することなく作製され得ることは、当業者に明らかである。
【0113】
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体における、ＣＦＴＲによって媒介される状態を処置する方法であって、５０ｍｇか
ら２００ｍｇの範囲の量の、以下の構造式：
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１日に１回、前記被験体
に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記状態が、嚢胞性線維症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
１日あたり、１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、前記被験体
に投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が経口投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、錠剤である医薬製剤で投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、顆粒剤である医薬製剤で投与される、項目４に記載の方法。
（項目７）
上記の実施形態のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子が、その天
然の同位体存在度で存在する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
薬学的に許容される担体または希釈剤、および５０ｍｇから２００ｍｇの、以下の構造式
：
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
（項目９）
１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が、経口投与に適している、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記組成物が、錠剤である、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記組成物が、顆粒剤である、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記組成物が、１日に１回投与される、項目８から１２のいずれか一項に記載の医薬組成
物。
（項目１）
被験体における、ＣＦＴＲによって媒介される状態を処置する方法であって、５０ｍｇか
ら２００ｍｇの範囲の量の、以下の構造式：
【化4】
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１日に１回、前記被験体
に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記状態が、嚢胞性線維症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
１日あたり、１００ｍｇの化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、前記被験体
に投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が経口投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、錠剤である医薬製剤で投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、顆粒剤である医薬製剤で投与される、項目４に記載の方法。
（項目７）
上記の実施形態のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子が、その天
然の同位体存在度で存在する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
薬学的に許容される担体または希釈剤、および５０ｍｇから２００ｍｇの、以下の構造式
：
【化5】
（項目９）
１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が、経口投与に適している、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記組成物が、錠剤である、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記組成物が、顆粒剤である、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記組成物が、１日に１回投与される、項目８から１２のいずれか一項に記載の医薬組成
物。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
