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特許7197463ＳＭＮ２の調節のための化合物及び方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-19

(45)【発行日】2022-12-27

(54)【発明の名称】ＳＭＮ２の調節のための化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

C12N 15/113 20100101AFI20221220BHJP

A61K 48/00 20060101ALI20221220BHJP

A61K 31/712 20060101ALI20221220BHJP

A61K 31/7125 20060101ALI20221220BHJP

A61K 31/7115 20060101ALI20221220BHJP

A61P 21/02 20060101ALI20221220BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61K48/00

A61K31/712

A61K31/7125

A61K31/7115

A61P21/02

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2019500807

(86)(22)【出願日】2017-07-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-09-12

(86)【国際出願番号】 US2017042463

(87)【国際公開番号】W WO2018014041

(87)【国際公開日】2018-01-18

【審査請求日】2020-07-16

(31)【優先権主張番号】62/363,195

(32)【優先日】2016-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニスファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩｏｎｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【氏名又は名称】中西基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100128750

【弁理士】

【氏名又は名称】廣瀬しのぶ

(72)【発明者】

【氏名】リゴ，フランク

(72)【発明者】

【氏名】プラカシュ，タジャ・ピー

(72)【発明者】

【氏名】セス，プニット・ピー

【審査官】小倉梢

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１６１１７０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１４／１１０２９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】J. Med. Chem.，2008年，Vol. 51，p. 2766-2776

【文献】Org. Lett.，2003年，Vol. 5，p. 403-406

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ１５／００－１５／９０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号３の核酸塩基配列を有し、１８個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含み、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される、前記修飾オリゴヌクレオチド。

【請求項2】

配列番号１の核酸塩基配列を含む１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含み、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される、前記修飾オリゴヌクレオチド。

【請求項3】

修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１もしくは請求項２に記載の修飾オリゴヌクレオチド。

【請求項4】

修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの５－メチルシトシンを含む、請求項３に記載の修飾オリゴヌクレオチド。

【請求項5】

修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１～４のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。

【請求項6】

請求項１～５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物。

【請求項7】

オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項６に記載のオリゴマー化合物。

【請求項8】

コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項７に記載のオリゴマー化合物。

【請求項9】

前記脂質または親油基が：
ａ．コレステロール、Ｃ _１０～Ｃ _２６飽和脂肪酸、Ｃ _１０～Ｃ _２６不飽和脂肪酸、Ｃ _１０～Ｃ _２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される；
ｂ．飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である；
ｃ．Ｃ _１６アルキルである；または
ｄ．飽和Ｃ _１６である、
請求項８に記載のオリゴマー化合物。

【請求項10】

オリゴマー化合物が一本鎖である、請求項６～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【請求項11】

請求項１～５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドまたは請求項６～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【請求項12】

組成物が薬学的に許容される希釈剤を含み、該薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳからなる、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が前記オリゴマー化合物及びＰＢＳからなる、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項６～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または請求項１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するために使用される医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１７年７月１７日に作成されたサイズ８８ＫｂのＢＩＯＬ０３０４ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題するファイルとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

ＳＭＮ２の調節のための方法、化合物及び組成物が本明細書で提供される。

【背景技術】

【0003】

近位性脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の運動ニューロンの消失を特徴とする遺伝性の神経変性疾患である。ＳＭＡは、早期発症の常染色体劣性疾患であり、現在、乳幼児の主要な死因となっている。ＳＭＡの重症度は患者によって異なり、３つのタイプに分類されている。Ｉ型ＳＭＡは、出生時または６ヶ月以内に発症する最重度の形態であり、通常、２年以内に死に至る。Ｉ型ＳＭＡの子供は、坐位も歩行もできない。ＩＩ型ＳＭＡは中間の形態であり、患者は坐位可能だが、起立も歩行もできない。当該疾患の慢性型であるＩＩＩ型ＳＭＡの患者は、通常、年齢１８ヶ月後にＳＭＡを発症する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９８，７，１５３１－１５３６）。

【0004】

ＳＭＡの分子的機序は、生存運動ニューロン遺伝子１（ＳＭＮ１）の両コピーの欠失によって生じる。ＳＭＮ１は、テロメア側ＳＭＮ（ＳＭＮＴｅｌｏｍｅｒｉｃ）としても知られ得、このタンパク質は、ｓｎＲＮＰの生合成及び再利用に関与すると考えられている多タンパク質複合体の一部である。ほぼ同一の遺伝子であるＳＭＮ２は、セントロメア側ＳＭＮ（ＳＭＮＣｅｎｔｒｏｍｅｒｉｃ）としても知られ得、染色体５ｑ１３上の重複領域中に存在し、疾患の重症度を調節する。正常なＳＭＮ１遺伝子の発現は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）タンパク質の発現のみを生じる。ＳＭＮ１とＳＭＮ２は、同じタンパク質をコードしている可能性があるが、ＳＭＮ２は、エクソン７の位置＋６に翻訳上のサイレント変異を含有するため、ＳＭＮ２転写産物ではエクソン７が十分に包含されない。したがって、ＳＭＮ２の優位形態は、エクソン７を欠く短縮型であり、これは不安定かつ不活性である（ＣａｒｔｅｇｎｉａｎｄＫｒａｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３０，３７７－３８４）。ＳＭＮ２遺伝子の発現では、約１０～２０％のＳＭＮタンパク質と、８０～９０％の不安定性／非機能性ＳＭＮデルタ７タンパク質が生じる。ＳＭＮタンパク質は、スプライソソームの組立てにおいて十分に確立した役割を有しており、また、ニューロンの軸索及び神経終末におけるｍＲＮＡ輸送を媒介している可能性がある。

【0005】

アンチセンス技術は、選択的スプライシング産物を含む１つ以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、治療、診断及び研究の多数の用途において他に例をみないほど有用である。アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、多数のアンチセンス機序のうちの１つにより転写、スプライシングまたは翻訳などの遺伝子発現作用を調節することである。アンチセンス化合物は、その配列特異性により、標的の検証及び遺伝子の機能化のためのツールとして、また、疾患に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬として、魅力あるものとなっている。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡの調節のための化合物、方法及び組成物を提供する。本開示はまた、例えば、脊髄性筋萎縮症の１つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用な化合物、方法及び組成物を提供する。

【0007】

特定の実施形態において、本開示は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有し、かつＳＭＮｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなるオリゴマー化合物を提供する。１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織における細胞取込み及び／または薬理学的活性が向上する。ＳＭＮ２は、筋肉組織中で発現されるため、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織中での活性が改善するであろう。

【0008】

ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのプロセシングを調節するのに有用な化合物及び方法が本明細書で提供される。化合物は、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する。１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドはまた、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。例えば、特定の実施形態において、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに対して標的化された２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を１つ以上有する修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を欠く修飾オリゴヌクレオチドよりもエクソン７の包含を大きく増加させる。

【0009】

更に、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むか、それらからなるオリゴマー化合物の細胞取込みを向上させる方法、薬理学的活性を向上させる方法及び組織分布を調節する方法が本明細書で提供される。治療にて使用するための、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物もまた提供される。細胞または組織中の選択した転写産物前駆体のプロセシングを調節するための薬剤を調製するための化合物も提供される。

【0010】

本開示は、以下の非限定的な番号付き実施形態を提供する。

【0011】

実施形態１：１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、式Ｉの構造を有し、

【化1】

式中、Ｂｘは、核酸塩基であり、
式Ｉの各ヌクレオシドについて、Ｒ^１は、独立して、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される、オリゴマー化合物。

【0012】

実施形態２：Ｂｘが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び５－メチルシトシンから選択される、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。

【0013】

実施形態３：Ｒ^１がメチルである、実施形態１または２に記載のオリゴマー化合物。

【0014】

実施形態４：当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0015】

実施形態５：当該修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0016】

実施形態６：当該修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0017】

実施形態７：当該修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0018】

実施形態８：当該修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0019】

実施形態９：当該修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0020】

実施形態１０：当該修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0021】

実施形態１１：当該修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0022】

実施形態１２：当該修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0023】

実施形態１３：当該修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0024】

実施形態１４：当該修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0025】

実施形態１５：当該修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0026】

実施形態１６：当該修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0027】

実施形態１７：当該修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0028】

実施形態１８：当該修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、式Ｉから独立して選択される構造を有する、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0029】

実施形態１９：式Ｉの構造を有する少なくとも１つのヌクレオシドのＲ^１がメチルである、実施形態１～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0030】

実施形態２０：Ｒ^１が、式Ｉの構造を有するヌクレオシドの全てについて同一である、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0031】

実施形態２１：１４～２５個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに相補的であり、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、オリゴマー化合物。

【0032】

実施形態２２：２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む各ヌクレオシドの糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）及び２’－Ｏ－（Ｎ－エチルアセトアミド）から選択される、実施形態２１に記載のオリゴマー化合物。

【0033】

実施形態２３：当該修飾オリゴヌクレオチドの７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0034】

実施形態２４：当該修飾オリゴヌクレオチドの８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0035】

実施形態２５：当該修飾オリゴヌクレオチドの９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0036】

実施形態２６：当該修飾オリゴヌクレオチドの１０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0037】

実施形態２７：当該修飾オリゴヌクレオチドの１１個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0038】

実施形態２８：当該修飾オリゴヌクレオチドの１２個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0039】

実施形態２９：当該修飾オリゴヌクレオチドの１３個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0040】

実施形態３０：当該修飾オリゴヌクレオチドの１４個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0041】

実施形態３１：当該修飾オリゴヌクレオチドの１５個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0042】

実施形態３２：当該修飾オリゴヌクレオチドの１６個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0043】

実施形態３３：当該修飾オリゴヌクレオチドの１７個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0044】

実施形態３４：当該修飾オリゴヌクレオチドの１８個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0045】

実施形態３５：当該修飾オリゴヌクレオチドの１９個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0046】

実施形態３６：当該修飾オリゴヌクレオチドの２０個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含む、実施形態２１または２２に記載のオリゴマー化合物。

【0047】

実施形態３７：２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を含むヌクレオシドのうち少なくとも１つの糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、実施形態２１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0048】

実施形態３８：当該２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれのＮ－アルキル基が、同じＮ－アルキル基である、実施形態２１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0049】

実施形態３９：当該２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分のそれぞれが、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）糖部分である、実施形態２１～３８のいずれに記載のオリゴマー化合物。

【0050】

実施形態４０：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドの各糖部分が、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分である、実施形態２１～３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0051】

実施形態４１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、１６～２３個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0052】

実施形態４２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0053】

実施形態４３：当該修飾オリゴヌクレオチドが１６個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0054】

実施形態４４：当該修飾オリゴヌクレオチドが１７個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0055】

実施形態４５：当該修飾オリゴヌクレオチドが１８個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0056】

実施形態４６：当該修飾オリゴヌクレオチドが１９個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0057】

実施形態４７：当該修飾オリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオシドからなる、実施形態１～４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0058】

実施形態４８：当該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0059】

実施形態４９：当該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0060】

実施形態５０：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される、実施形態４９に記載のオリゴマー化合物。

【0061】

実施形態５１：当該リン酸ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５０に記載のオリゴマー化合物。

【0062】

実施形態５２：当該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１～５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0063】

実施形態５３：当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0064】

実施形態５４：当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの５－メチルシトシンを含む、実施形態１～５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0065】

実施形態５５：当該修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、実施形態１～５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0066】

実施形態５６：当該修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが５－メチルシトシンである、実施形態１～５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0067】

実施形態５７：当該修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、５－メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、実施形態１～５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0068】

実施形態５８：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0069】

実施形態５９：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも７５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0070】

実施形態６０：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0071】

実施形態６１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0072】

実施形態６２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0073】

実施形態６３：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0074】

実施形態６４：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに少なくとも１００％相補的である、実施形態１～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0075】

実施形態６５：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン７に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0076】

実施形態６６：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのＩＳＳ－Ｎ１に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0077】

実施形態６７：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１、２または３から選択される配列を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0078】

実施形態６８：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１２～２３９のいずれかから選択される配列を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0079】

実施形態６９：当該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の配列が、配列番号１、２、３または１２～２３９のいずれかから選択される配列からなる、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0080】

実施形態７０：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0081】

実施形態７１：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのイントロン６に相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0082】

実施形態７２：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にあるエクソン性スプライシングエンハンサーに相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0083】

実施形態７３：当該修飾オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのエクソン７にある異常なエクソン性スプライシングサイレンサーに相補的である、実施形態１～６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0084】

実施形態７４：当該オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0085】

実施形態７５：当該コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、実施形態７４に記載のオリゴマー化合物。

【0086】

実施形態７６：当該脂質または親油基が、コレステロール、Ｃ_１０～Ｃ_２６飽和脂肪酸、Ｃ_１０～Ｃ_２６不飽和脂肪酸、Ｃ_１０～Ｃ_２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、実施形態７５に記載のオリゴマー化合物。

【0087】

実施形態７７：当該脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。

【0088】

実施形態７８：当該脂質または親油基がＣ_１６脂質である、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0089】

実施形態７９：当該脂質または親油基がＣ_１８脂質である、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0090】

実施形態８０：当該脂質または親油基がＣ_１６アルキルである、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0091】

実施形態８１：当該脂質または親油基がＣ_１８アルキルである、実施形態７５～７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0092】

実施形態８２：当該脂質または親油基がコレステロールである、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。

【0093】

実施形態８３：当該脂質または親油基がトコフェロールである、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。

【0094】

実施形態８４：当該脂質または親油基が飽和Ｃ_１６である、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。

【0095】

実施形態８５：当該コンジュゲート基が、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合している、実施形態７４～８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0096】

実施形態８６：当該コンジュゲート基が、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合している、実施形態７４～８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0097】

実施形態８７：当該コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、実施形態７４～８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0098】

実施形態８８：当該切断可能リンカーが１つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態８７に記載のオリゴマー化合物。

【0099】

実施形態８９：当該修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0100】

実施形態９０：当該修飾オリゴヌクレオチド及び当該コンジュゲート基からなる、実施形態７４～８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0101】

実施形態９１：当該オリゴマー化合物がＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する、実施形態１～９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0102】

実施形態９２：当該オリゴマー化合物が一本鎖である、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0103】

実施形態９３：当該オリゴマー化合物が相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0104】

実施形態９４：当該相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態９３に記載のオリゴマー化合物。

【0105】

実施形態９５：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【0106】

実施形態９６：実施形態１～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞、組織または器官を接触させることを含む、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを調節する方法。

【0107】

実施形態９７：細胞、組織または器官においてＳＭＮ２ｍＲＮＡのエクソン７の包含を促進する方法であって、実施形態１～９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物と前記細胞、組織または器官を接触させることを含む、方法。

【0108】

実施形態９８：当該細胞、組織または器官が動物内にある、実施形態９６または９７に記載の方法。

【0109】

実施形態９９：当該細胞、組織または器官がヒト内にある、実施形態９６または９７に記載の方法。

【0110】

実施形態１００：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症を治療する方法。

【0111】

実施形態１０１：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療する方法。

【0112】

実施形態１０２：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療する方法。

【0113】

実施形態１０３：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療する方法。

【0114】

実施形態１０４：実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療する方法。

【0115】

実施形態１０５：当該オリゴマー化合物が中枢神経系に投与される、実施形態１００～１０４のいずれかに記載の方法。

【0116】

実施形態１０６：当該オリゴマー化合物が髄腔内投与される、実施形態１０５に記載の方法。

【0117】

実施形態１０７：当該オリゴマー化合物が全身投与される、実施形態１００～１０４のいずれかに記載の方法。

【0118】

実施形態１０８：当該オリゴマー化合物が皮下投与される、実施形態１０７に記載の方法。

【0119】

実施形態１０９：当該オリゴマー化合物が筋肉内投与される、実施形態１０７に記載の方法。

【0120】

実施形態１１０：当該オリゴマー化合物が中枢神経系及び全身に投与される、実施形態１００～１０９のいずれかに記載の方法。

【0121】

実施形態１１１：当該オリゴマー化合物が第２の化合物と共投与される、実施形態１００～１１０のいずれかに記載の方法。

【0122】

実施形態１１２：当該第２の化合物が、小分子及びオリゴマー化合物から選択される、実施形態１１１に記載の方法。

【0123】

実施形態１１３：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、実施形態１１２に記載の方法。

【0124】

実施形態１１４：当該第２の化合物がＣＳＦに投与される、実施形態１１１～１１３のいずれかに記載の方法。

【0125】

実施形態１１５：当該第２の化合物が髄腔内投与される、実施形態１１４に記載の方法。

【0126】

実施形態１１６：第２の化合物が、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物である、実施形態１１１～１１５のいずれかに記載の方法。

【0127】

実施形態１１７：当該第２のオリゴマー化合物の第２の修飾オリゴヌクレオチドの修飾ヌクレオシドの修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される、実施形態１１６に記載の方法。

【0128】

実施形態１１８：当該第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１１６または１１７に記載の方法。

【0129】

実施形態１１９：当該第２のオリゴヌクレオチドの修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、実施形態１１８に記載の方法。

【0130】

実施形態１２０：当該第２の化合物が、モルホリノオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である、実施形態１１１または１１２に記載の方法。

【0131】

実施形態１２１：当該第２のオリゴマー化合物が、配列番号１の核酸塩基配列を有する、実施形態１１１～１２０のいずれかに記載の方法。

【0132】

実施形態１２２：当該第２のオリゴマー化合物が、Ｉｓｉｓ３９６４４３の核酸塩基配列及び化学修飾モチーフを有する、実施形態１２１に記載の方法。

【0133】

実施形態１２３：当該第２のオリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１１１～１２２のいずれかに記載の方法。

【0134】

実施形態１２４：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与の前に投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。

【0135】

実施形態１２５：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与の後に投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。

【0136】

実施形態１２６：当該第２の化合物が、実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の投与よりも少ない頻度で投与される、実施形態１１１～１２３のいずれかに記載の方法。

【0137】

実施形態１２７：治療法に使用するための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物。

【0138】

実施形態１２８：脊髄性筋萎縮症Ｉ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。

【0139】

実施形態１２９：脊髄性筋萎縮症ＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。

【0140】

実施形態１３０：脊髄性筋萎縮症ＩＩＩ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。

【0141】

実施形態１３１：脊髄性筋萎縮症ＩＶ型を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態９５に記載の組成物の使用。

【0142】

実施形態１３２：脊髄性筋萎縮症を治療するための薬剤の調製のための実施形態１～９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の使用。

【0143】

実施形態１３３：（ｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。

【0144】

実施形態１３４：（ｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。

【0145】

実施形態１３５：（ｉ）実施形態７４～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。（ｉ）実施形態７４～９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物を全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。

【0146】

実施形態１３６：（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲートとを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）実施形態１～７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。

【0147】

実施形態１３７：（ｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドとコンジュゲート基とを有する修飾オリゴヌクレオチドを全身投与することと、（ｉｉ）２’－ＯＭｅ及び２’－ＭＯＥから選択される修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物をＣＮＳに投与することとを含む、方法。

【0148】

実施形態１３８：当該コンジュゲート基が、コレステロール、Ｃ１０～Ｃ２６飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６不飽和脂肪酸、Ｃ１０～Ｃ２６アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される脂質または親油基を含む、実施形態１３７に記載の方法。

【0149】

実施形態１３９：当該ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡが、配列番号１０、１１または２４０のいずれかから選択される核酸塩基配列である、実施形態１～１３８のいずれかに記載の化合物または方法。

【発明を実施するための形態】

【0150】

上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される実施形態を限定するものではないことを理解されたい。本明細書中、単数形の使用は、特に明記しない限り、複数を含む。本明細書で使用されるとき、「ｏｒ（または）」の使用は、別の記載がない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／または）」を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」という用語ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含む）」などの他の形の使用は、限定的ではない。

【0151】

本明細書で使用される段落見出しは、単に構成上の目的であり、記載される主題の限定を意図するものではない。限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩリファレンス配列記録を含む、本出願に引用される全ての文献または文献の一部は、本明細書で考察される文献の一部について、またその全体が参照により明示的に本明細書に援用される。

【0152】

特に指示がない限り、次の用語は、次の意味を有する。

【0153】

本明細書で使用されるとき、「ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」とは、ヒトＳＭＮ２をコードするＤＮＡから転写される全てのエクソン、イントロン及び非翻訳領域を含む、ＲＮＡ配列を意味する。特定の実施形態において、ＳＭＮ２をコードするＤＮＡには、配列番号２４０として参照により本明細書に援用される、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿００６７１３．１４に記載されるヌクレオチド１９９３９７０８～１９９６７７７７を切り出したヒトＳＭＮ２ゲノム配列が含まれる。特定の実施形態において、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡは、配列番号１０を含む。配列番号１０のヌクレオチド１～６０はイントロン６の一部を表し、配列番号１０のヌクレオチド６１～１１４はエクソン７を表し、配列番号１０のヌクレオチド１１５～１７４はイントロン７の一部を表す。

【0154】

本明細書で使用されるとき、「ＩＳＳ－Ｎ１」とは、イントロン７中のイントロン性スプライスサイレンシングドメインを意味する。特定の実施形態において、ＩＳＳ－Ｎ１は、配列番号１１の核酸塩基配列を含む。

【0155】

本明細書で使用されるとき、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、天然に生じるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に認められる、２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態において、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得、あるいはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。

【0156】

本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」または「２－修飾ヌクレオシド」とは、２’－置換されたまたは２’－修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、糖部分に関する「２’－置換」または「２－修飾」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’－置換基を少なくとも１つ含む糖部分を意味する。

【0157】

本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰する何らかの検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸または当該標的核酸によってコードされているタンパク質の量または発現が、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較して、減少することである。

【0158】

本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基または末端基などの１つ以上の更なる特徴とを含む、化合物を意味する。

【0159】

本明細書で使用されるとき、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。

【0160】

本明細書で使用されるとき、治療に関する「改善する」とは、少なくとも１つの症状が、治療のない状態における同一症状と比較して向上することを意味する。特定の実施形態において、改善は、症状の重症度もしくは頻度を減少させること、または症状の発生を遅延させること、または症状の重症度もしくは頻度の進行を遅らせることである。

【0161】

本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含み、第２の環が第１の環の原子中の２つを接続する架橋によって形成されることにより二環構造が形成されている、修飾糖部分を意味する。特定の実施形態において、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。このような特定の実施形態において、フラノシル部分は、リボシル部分である。特定の実施形態において、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。

【0162】

本明細書で使用されるとき、「分岐基」とは、少なくとも３つの基との共有結合を形成することができる、少なくとも３つの位置を有する原子団を意味する。特定の実施形態において、分岐基は、コンジュゲートリンカー及び／または切断可能部分を介して、係留リガンドをオリゴヌクレオチドに接続するための複数の反応部位を提供する。

【0163】

本明細書で使用されるとき、「細胞標的化部分」とは、細胞標的化部分を持たないオリゴマー化合物と比較して、特定の細胞型への取込み及び／または特定の組織への分布を改善する、コンジュゲート基またはコンジュゲート基の一部を意味する。

【0164】

本明細書で使用されるとき、「切断可能部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、動物またはヒトの内部で切断される結合または原子団を意味する。

【0165】

本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「相補的」とは、当該オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基のうちの少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基とが、当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列と他方の核酸とを逆方向に整列させたとき、互いに水素結合できることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成できる核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（^ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、当該オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドで、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に相補的であることを意味する。

【0166】

本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合している原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとを含む。

【0167】

本明細書で使用されるとき、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続させる少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。

【0168】

本明細書で使用されるとき、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している原子団を意味する。

【0169】

本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドとの関係における「連続した」は、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列中の互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。

【0170】

本明細書で使用されるとき、「二本鎖アンチセンス化合物」とは、互いに相補的であり二本鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含み、当該２つのオリゴマー化合物のうちの１つは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、アンチセンス化合物を意味する。

【0171】

本明細書で使用されるとき、修飾オリゴヌクレオチドに関する「完全に修飾された」とは、各糖部分が修飾されている、修飾オリゴヌクレオチドを意味する。修飾オリゴヌクレオチドに関する「一様に修飾された」とは、各糖部分が同一である、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドを意味する。例えば、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、それぞれが２’－ＭＯＥ修飾を有するが、異なる核酸塩基修飾を有し得、またヌクレオシド間結合が異なっていてもよい。

【0172】

本明細書で使用されるとき、「ギャップマー」とは、非修飾糖部分を含むヌクレオシドを複数有する内側領域を含み、その内側領域が、修飾糖部分を含むヌクレオシドを１つ以上有する外側領域の間に配置された、修飾オリゴヌクレオチドを意味し、内側領域に隣接する外側領域のヌクレオシドはそれぞれ修飾糖部分を含む。内側領域は、「ギャップ」と呼ぶことができ、外側領域は、「ウイング」と呼ぶことができる。

【0173】

本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対合またはアニーリングを意味する。特定の機序に限定されるものではないが、最も一般的なハイブリダイゼーションの機序には、ワトソン・クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る、相補的な核酸塩基間での水素結合が関与する。

【0174】

本明細書で使用されるとき、「発現または活性を阻害する」は、未処置または対照試料における活性の発現と比較した、発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示すものではない。

【0175】

本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチドにおいて、隣接するヌクレオシド間の共有結合を形成する基または結合を意味する。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合（修飾されたヌクレオシド間結合）」とは、天然に生じるリン酸ヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。非リン酸結合は、本明細書中、修飾ヌクレオシド間結合と称する。「ホスホロチオエート結合」とは、リン酸結合の架橋していない酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられた、修飾リン酸結合を意味する。ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。修飾ヌクレオシド間結合には、脱塩基ヌクレオシドを含む結合が含まれる。本明細書で使用されるとき、「脱塩基ヌクレオシド」とは、核酸塩基に直接的に接続していないオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物中の糖部分を意味する。特定の実施形態において、脱塩基ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド中の１つまたは２つのヌクレオシドに隣接している。

【0176】

本明細書で使用されるとき、「Ｉｓｉｓ３９６４４３」とは、次の構造を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
Ｔｅｓ ^ｍＣｅｓＡｅｓ ^ｍＣｅｓＴｅｓＴｅｓＴｅｓ ^ｍＣｅｓＡｅｓＴｅｓＡｅｓＡｅｓＴｅｓＧｅｓ ^ｍＣｅｓＴｅｓＧｅｓＧｅ
配列中「^ｍＣ」は５－メチルシトシンを示し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾を示し、「Ｃ」はシチジンを示し、「Ｔ」はチミジンを示し、「Ａ」はアデノシンを示し、「Ｇ」はグアノシンを示し、「ｓ」はホスホロチオエート結合を示す。Ｉｓｉｓ３９６４４３はまた、当該技術分野において、ヌシネルセン及びＩｏｎｉｓ－ＳＭＮＲｘとも呼ばれる。

【0177】

本明細書で使用されるとき、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接的または間接的に結合させるヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続していても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。

【0178】

本明細書で使用されるとき、「非二環式修飾糖」または「非二環式修飾糖部分」とは、糖の２つの原子の間に架橋を形成して第２の環を形成しない置換基などの修飾を含む修飾糖部分を意味する。

【0179】

本明細書で使用されるとき、「結合されたヌクレオシド」は、連続した配列で接続されたヌクレオシドである（すなわち、結合されたヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。

【0180】

本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１のオリゴマー化合物と第２のオリゴマー化合物を整列させたとき、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でないことを意味する。

【0181】

本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、メトキシエチルを意味する。「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル環の２’位にある－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。

【0182】

本明細書で使用されるとき、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける、修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

【0183】

本明細書で使用されるとき、「天然に生じる」とは、自然に存在することを意味する。

【0184】

本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、天然に生じる核酸塩基または修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用されるとき、「天然に生じる核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及びグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用されるとき、修飾核酸塩基は、少なくとも１つの天然に生じる核酸塩基と対合できる原子団である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のいずれか１つと対合できる核酸塩基である。本明細書で使用されるとき、「核酸塩基配列」とは、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾に関係なく、核酸またはオリゴヌクレオチド中の連続した核酸塩基の順序を意味する。

【0185】

本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、非修飾であるか、修飾されている。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0186】

本明細書で使用されるとき、「２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）」とは、フラノシル環の２’位にある－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－アルキル基を意味する。

【0187】

本明細書で使用されるとき、「２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）」または「２’－ＮＭＡ」とは、フラノシル環の２’位にある－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３基を意味する。

【0188】

本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基または末端基などの１つ以上の更なる特徴とからなる化合物を意味する。

【0189】

本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続された、結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に指定のない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されている、オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いかなるヌクレオシド修飾もヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。

【0190】

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。このような特定の担体は、対象による経口摂取用の医薬組成物、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤及びロゼンジ剤の製剤化を可能にする。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水または滅菌緩衝液である。

【0191】

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、オリゴマー化合物などの化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。

【0192】

本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、アンチセンス化合物及び無菌水溶液を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、特定の細胞株におけるフリー取込みアッセイ（ｆｒｅｅｕｐｔａｋｅａｓｓａｙ）で活性を示す。

【0193】

本明細書で使用されるとき、「リン部分」とは、リン原子を含む原子団を意味する。特定の実施形態において、リン部分は、一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸、またはモノ、ジもしくはトリホスホロチオエートを含む。

【0194】

本明細書で使用されるとき、「ホスホジエステルヌクレオシド間結合」とは、修飾オリゴヌクレオチドの隣接する２つのヌクレオシドに共有結合しているリン酸基を意味する。

【0195】

本明細書で使用されるとき、「転写産物前駆体」とは、プロセシングを受けて、転写産物の被プロセシング形態または成熟形態を形成するコードＲＮＡまたは非コードＲＮＡを意味する。転写産物前駆体には、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ、長鎖非コードＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ及びイントロンＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。

【0196】

本明細書で使用されるとき、転写産物前駆体に関する「プロセシング」とは、転写産物前駆体が変換されて対応する被プロセシング転写産物を形成することを意味する。転写産物前駆体のプロセシングには、転写産物前駆体のプロセシング部位におけるヌクレアーゼ切断事象が挙げられるが、これらに限定されない。

【0197】

本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、体内または細胞内で異なる形態に変換される、体外にある形態の治療薬を意味する。典型的に、プロドラッグの体内での変換は、細胞もしくは組織に存在する酵素（例えば、内因性またはウイルス性酵素）もしくは化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。

【0198】

本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされているタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語は、ＲＮａｓｅＨを介して作用するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含まない。

【0199】

本明細書で使用されるとき、アンチセンス化合物に関する「一本鎖」という用語は、第２のオリゴマー化合物と対合して二本鎖を形成しない、１つのオリゴマー化合物からなる化合物を意味する。オリゴヌクレオチドに関する「自己相補性」とは、それ自体が少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。１つのオリゴマー化合物からなり、そのオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドが自己相補性である化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖のアンチセンス化合物またはオリゴマー化合物は、相補的なオリゴマー化合物に結合して二本鎖を形成することができる。

【0200】

本明細書で使用されるとき、「スプライシング」とは、ｐｒｅ－ｍＲＮＡがプロセシングを受けて、対応するｍＲＮＡを形成するプロセスを意味する。スプライシングには、ｐｒｅ－ｍＲＮＡからのイントロンの除去及びエクソンの結合が挙げられるが、これらに限定されない。

【0201】

本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに認められるような２’－ＯＨ（Ｈ）フラノシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）またはＤＮＡに認められるような２’－Ｈ（Ｈ）部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’位、３’位及び４’位にそれぞれ１つの水素と、３’位に１つの酸素と、５’位に２つの水素とを有する。本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分（修飾された糖部分）」または「修飾糖（修飾された糖）」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。本明細書で使用されるとき、修飾フラノシル糖部分とは、非修飾糖部分の少なくとも１つの水素の代わりに、水素以外の置換基を含む、フラノシル糖を意味する。特定の実施形態において、修飾フラノシル糖部分は、２’－置換糖部分である。このような修飾フラノシル糖部分には、二環式糖及び非二環式糖が含まれる。本明細書で使用されるとき、「糖代替物」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合、コンジュゲート基または末端基などの別の基に結合させることができる、フラノシル部分ではない修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、このようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または核酸にハイブリダイズすることができる。

【0202】

本明細書で使用されるとき、「標的転写産物前駆体」とは、オリゴヌクレオチドがハイブリダイズするように設計された転写産物前駆体を意味する。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。本明細書で使用されるとき、「標的被プロセシング転写産物」とは、対応する標的転写産物前駆体のプロセシングから生じたＲＮＡを意味する。特定の実施形態において、標的被プロセシング転写産物は、標的ｍＲＮＡである。本明細書で使用されるとき、「標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡ」とは、オリゴヌクレオチドがハイブリダイズするように設計されたｐｒｅ－ｍＲＮＡを意味する。本明細書で使用されるとき、「標的ｍＲＮＡ」とは、対応する標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングから生じたｍＲＮＡを意味する。

【0203】

本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。

【0204】

脊髄性筋萎縮症
ＳＭＡは、脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とする遺伝性疾患である。ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の両方の機能性コピーのホモ接合体欠失によって生じる。しかしながら、ＳＭＮ２遺伝子がＳＭＮ１と同じタンパク質をコードすることから、ＳＭＡ患者の遺伝的欠陥を克服する可能性がある。ＳＭＮ２は、エクソン７の位置＋６に翻訳上のサイレント変異（Ｃ→Ｔ）を含有するため、ＳＭＮ２転写産物ではエクソン７が十分に包含されない。したがって、ＳＭＮ２の優位形態は、エクソン７を欠くものであり、不安定かつ不活性である。そのため、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合を増やすようにＳＭＮ２スプライシングを調節することができる治療用化合物は、ＳＭＡの治療に有用であると思われる。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合の増加が含まれる。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡを調節する薬理学的活性が向上する。これには、エクソン７を含有するＳＭＮ２転写産物の割合の増加が含まれる。

【0205】

ＳＭＡは、通常、脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とするが、ＳＭＮ２は、筋肉細胞を含む全身の細胞で遍在的に発現している。特定の実施形態において、筋肉細胞におけるＳＭＮ活性の改善が治療上の利益を提供する。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織を含む全身の組織への細胞分布が向上する。特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、筋肉組織を含む全身の組織への細胞分布が向上する。

【0206】

特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、細胞分布及び／または薬理学的活性を更に向上させ得るコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートは、筋肉組織への分布を向上させる。特定の実施形態において、コンジュゲートは、脂質である。

【0207】

特定の実施形態において、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドは、細胞分布及び／または薬理学的活性を更に向上させ得るコンジュゲートを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートは、筋肉組織への分布を向上させる。特定の実施形態において、コンジュゲートは、脂質である。

【0208】

ＳＭＮ２ｐｒｅ－ｍＲＮＡに対して標的化された特定の核酸塩基配列を以下の非限定的な表中に例示する。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができる。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができる。

【0209】

以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができ、コンジュゲート部分を含み得る。以下の表中の核酸塩基配列はいずれも６個以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分で修飾することができ、コンジュゲート部分を含み得る。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表2】

【0210】

上記表中の下付き文字：「ｘ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはリン酸ヌクレオシド間結合から選択されるヌクレオシド間結合を表し、「ｎ」は２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾ヌクレオシドを表す。上付き文字：Ｃの前の「ｍ」は５－メチルシステインを表す。

【0211】

特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを提供する。

【0212】

特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを提供する。

【0213】

【0214】

特定の実施形態において、本開示は、配列番号１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４または２６５のいずれかから選択される配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、当該修飾オリゴヌクレオチドのうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは少なくとも６つのヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を含む。

【0215】

特定の併用投与
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む第１の剤は、１つ以上の第２の剤と共投与される。特定の実施形態において、かかる第２の剤は、本明細書に記載される第１の剤と同じ疾患、障害または病態を治療するように設計される。特定の実施形態において、第２の剤は、第１の剤と共投与されて、併用効果をもたらす。特定の実施形態において、第２の剤は、第１の剤と共投与されて、相乗効果をもたらす。特定の実施形態において、第１の剤と第２の剤の共投与は、これらの剤を独立した療法として投与する場合にその治療効果または予防効果を達成するのに必要な用量よりも低い用量での使用を可能にする。

【0216】

特定の実施形態において、本開示は、第２のアンチセンス化合物の全身送達と組み合わせたＣＳＦ中への第１のアンチセンス化合物の投与を提供する。全身投与及びＣＳＦ投与は、同時に、別個に、または逐次的に行うことができる。特定の実施形態において、対象は、ＣＳＦ中へのアンチセンス化合物の第１の投与を受けた後に、アンチセンス化合物の第２の全身投与を受ける。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ３９６４４３である。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、ＣＳＦ中に投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有するコンジュゲートされていない修飾オリゴヌクレオチドである。

【0217】

特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）修飾糖部分及びコンジュゲート基を有する修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、全身投与されるアンチセンス化合物は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分及びコンジュゲート基を有する修飾オリゴヌクレオチドである。

【0218】

投与は、任意の順序及び異なる頻度で行うことができる。例えば、対象は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を受けた後、次いで、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ中への投与を受けることができる。あるいは、対象は、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ中への投与を受けた後に、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を受けてもよい。あるいは、対象は、アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与と、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を同時に受けてもよい。ＣＳＦ中への投与及び全身投与は、異なる時点及び異なる頻度で行うことができる。例えば、対象は、１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与を週単位または月単位で受け、ＣＳＦ中へのアンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与を４ヶ月に１回または６ヶ月に１回受けることができる。アンチセンス化合物（例えば、ＩＳＩＳ３９６４４３）のＣＳＦ投与及び１つ以上の２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）または２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）修飾糖部分を有する修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が別個に、連続的に、または逐次的に投与される特定の実施形態において、当該投与は、毎日、毎週または毎月などの様々な期間で区切られてもよい。

【0219】

Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態において、本発明は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡ）であってもよいし、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む）。

【0220】

Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分または修飾核酸塩基または修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。

【0221】

１．特定の糖部分
特定の実施形態において、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に相当する、１つ以上の置換を含み得る。

【0222】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、限定するものではないが、２’位、４’位及び／または５’位での置換基を含む、１つ以上の非環式置換基を有するフラノシル環を含む、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非環式置換基は、分枝状である。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基の例には、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）、例えば、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｕ．Ｓ．６，１４７，２００及びＰｒａｋａｓｈｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，４０３－６（２００３）を参照されたい。「２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）」または「２’－ＮＭＡ」修飾ヌクレオシドを以下に示す。

【化2】

【0223】

特定の実施形態において、２’－置換基は、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」）、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒ_ｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）またはＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）（式中、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは無置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルである）ならびにＣｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１；及びＣｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’－置換基から選択される。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ_２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル及びＭａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例には、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非二環式修飾糖は、２つ以上の非架橋型糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分ならびにＭｉｇａｗａｅｔａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖｅｔａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６）に記載の修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。

【0224】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ_２、Ｎ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ））（式中、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは無置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルである）から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。特定の実施形態において、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは、独立して、Ｈまたはメチルである。

【0225】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＮ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。

【0226】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３及びＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３から選択される非架橋型２’－置換基を含む糖部分を含む。

【0227】

非二環式修飾糖部分などの修飾糖部分を含むヌクレオシドは、当該ヌクレオシドの糖部分上にある置換（複数可）の位置（複数可）によって表すことができる。例えば、２’－置換または２－修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドまたは２－修飾ヌクレオシドと呼ばれる。

【0228】

特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす、架橋型糖置換基を含む。このような特定の実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間の架橋を含む。このような４’－２’架橋型糖置換基の例には、４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_３－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（Ｓ型配置であるとき、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」ともいう）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７及びＳｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３参照）、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３参照）、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５参照）、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５参照）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６参照）、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、各Ｒ、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ_１～Ｃ_１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0229】

特定の実施形態において、このような４’－２’架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－Ｏ－、Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）－、Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲ_ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒ_ａ）_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｘ－及びＮ（Ｒ_ａ）－から独立して選択される１～４個の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１または２であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_５～Ｃ_７脂環式基、置換Ｃ_５～Ｃ_７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｊ_１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ_１）であり、
各Ｊ_１及びＪ_２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、置換Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキルまたは保護基である。

【0230】

更なる二環式糖部分も、当該技術分野において知られており、例えば、Ｆｒｅｉｅｒｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；及びＲａｍａｓａｍｙｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；；Ｔｏｒｓｔｅｎｅｔａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；ならびに米国特許出願公開Ａｌｌｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８及びＭｉｇａｗａｅｔａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。

【0231】

特定の実施形態において、このような二環式糖部分が組み込まれた二環式糖部分及びヌクレオシドは、異性体配置によって更に定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載のもの）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置を取り得る。

【化3】

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドがアンチセンスオリゴヌクレオチド中に組み込まれており、このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス活性を示した（Ｆｒｉｅｄｅｎｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書中、二環式ヌクレオシドに関する概要は、両方の異性体配置を含む。本明細書で例示される実施形態において特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が特定されているとき、それらは、別の記載がない限り、β－Ｄ配置である。

【0232】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋型糖置換基と、１つ以上の架橋型糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋型糖）とを含む。

【0233】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような特定の実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄原子、炭素原子または窒素原子で置き換えられる。このような特定の実施形態において、このような修飾糖部分は、本明細書に記載される架橋型及び／または非架橋型置換基も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子と、２’位の置換（例えば、Ｂｈａｔｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７参照）及び／または５’位の置換とを含む。

【0234】

特定の実施形態において、糖代替物は、５原子以外の環を含む。例えば、特定の実施形態において、糖代替物は、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。このようなテトラヒドロピランは、更なる修飾または置換がなされてもよい。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ：

【化4】

（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４；Ｓｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３；Ｓｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７；及びＳｗａｙｚｅｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６参照；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと呼ぶこともできる）及び次式を有する更なる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシド：

【化5】

（式中、独立して、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれについて、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ_３及びＴ_４は、それぞれ独立して、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいは、Ｔ_３及びＴ_４の一方は、当該修飾ＴＨＰヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基または５’もしくは３’－末端基であり、
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルまたは置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２及びＣＮ（式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＪ_１であり、各Ｊ_１、Ｊ_２及びＪ_３は独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0235】

特定の実施形態において、式中、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７がそれぞれＨである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。特定の実施形態において、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７のうちの少なくとも１つは、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態において、Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態において、Ｒ_１はメトキシであり、Ｒ_２はＨであり、特定の実施形態において、Ｒ_１はメトキシエトキシであり、Ｒ_２はＨである。

【0236】

特定の実施形態において、糖代替物は、６個以上の原子を有し、２つ以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びそのオリゴヌクレオチドにおける使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６参照）。本明細書で使用される場合、「モルホリノ」という用語は、次の構造を有する糖代替物を意味する。

【化6】

【0237】

特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造に種々の置換基を付加するか、上記のモルホリノ構造の種々の置換基を変更することによって、修飾されてもよい。このような糖代替物は、本明細書中、「修飾モルホリノ」ともいう。

【0238】

特定の実施形態において、糖代替物は、非環式部分を含む。このような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）ならびにＭａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0239】

修飾ヌクレオシドに使用することができる多くの他の二環式及び三環式糖ならびに糖代替物環系は、当該技術分野において知られている。

【0240】

２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。

【0241】

特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル置換またはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリンならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、非特異的塩基、サイズ伸長塩基ならびにフッ素化塩基から選択される。更なる修飾核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが含まれる。修飾核酸塩基にはまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンで置き換えられたものも含まれる。更なる核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されているもの、ＴｈｅＣｏｎｃｉｓｅＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａＯｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅＡｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈｅｔａｌ．，ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ１５，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄＬｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの；及びＣｈａｐｔｅｒｓ６ａｎｄ１５，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＤｒｕｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣｒｏｏｋｅＳ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ａｎｄ４４２－４４３に開示されているものが含まれる。

【0242】

上述した修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちのいくつかの調製について教示する公開物には、限定するものではないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３；Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６；Ｄｉｎｈｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２；Ｒｏｇｅｒｓｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３；Ｕｒｄｅａｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６；Ｂｅｎｎｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７；Ｇｍｅｉｎｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５；Ｆｒｏｅｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７；Ｈａｗｋｉｎｓｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９；Ｆｒｏｅｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１；Ｓｗｉｔｚｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７；Ｆｒｏｅｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８；Ｆｒｏｅｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７；Ｃｏｏｋｅｔａｌ．，６，１６６，１９９；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれる。

【0243】

Ｂ．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。ヌクレオシド間結合基の２つの主な種類は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然に生じる結合ともいう）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートならびにホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含有するリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－ＣＨ_２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）；シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ_２－Ｏ－）；及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｎ（ＣＨ_３）－）が挙げられるが、これらに限定されない。修飾ヌクレオシド間結合は、天然に生じるリン酸結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するために、典型的には増加させるために使用することができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。

【0244】

中性ヌクレオシド間結合には、限定するものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ_２－Ｏ－５’）が含まれる。更なる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．ＳａｎｇｈｖｉａｎｄＰ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ３ａｎｄ４，４０－６５参照）。更なる中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ_２の混合構成部分を含む非イオン性結合が含まれる。

【0245】

Ｃ．特定のモチーフ
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び修飾の異なる糖部分、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを確定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載することができる（本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を記載するものである）。

【0246】

１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定の糖モチーフで配置された、１種以上の修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合、当該糖モチーフは、限定するものではないが、本明細書で論ずる糖修飾のうちのいずれかを含む。

【0247】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外側領域、すなわち「ウイング」と、中央領域または内側領域、すなわち「ギャップ」とを含むギャップマーモチーフを有する領域を含むか、当該領域からなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ及び３’－ウイング）は、連続するヌクレオシド配列を形成し、ここで、当該ウイングのそれぞれのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかは、当該ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかと異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い各ウイングのヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、修飾糖部分であり、隣接する、すなわち、ウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ境界）を画定する、非修飾糖部分であるギャップヌクレオシドの糖部分とは異なる。特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は互いに同じである。特定の実施形態において、ギャップは、当該ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有するヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態において、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。特定の実施形態において、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。

【0248】

特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、１～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、２～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、３～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのヌクレオシドは、全てが修飾ヌクレオシドである。

【0249】

特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。

【0250】

特定の実施形態において、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。このような実施形態において、各ウイング／ギャップ境界のギャップ側にあるヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウイング／ギャップ境界のウイング側にあるヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、ギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。

【0251】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、当該領域からなる。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの完全に修飾された領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。このような特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、当該領域からなり、ここで、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、同一の修飾糖部分を含み、これを、本明細書において一様に修飾された糖モチーフという。特定の実施形態において、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同一の２’－修飾を含む。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－アルキルアセトアミド）基を含む。特定の実施形態において、一様に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－（Ｎ－メチルアセトアミド）基を含む。

【0252】

２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾核酸塩基及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基は、そのいくつかまたは全てが５－メチルシトシンである。

【0253】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。このような特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド以内にある。

【0254】

特定の実施形態において、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。このような特定の実施形態において、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップ中にある。このような特定の実施形態において、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。

【0255】

３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的に、各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。このような特定の実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合は、そのいくつかまたは全てが非修飾リン酸結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。

【0256】

Ｄ．特定の長さ
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、当該範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙは、当該範囲のヌクレオシドの最大数を表す。このような特定の実施形態において、Ｘ及びＹは、Ｘ≦Ｙの条件で、それぞれ独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０から選択される。例えば、特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２９個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～３０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。

【0257】

Ｅ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態において、上述の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、こうしたパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、特に指定のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに関係なく、１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。更に、特定の場合、オリゴヌクレオチドは、全体の長さまたは範囲及び２つ以上の領域（例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さまたは長さ範囲によって記載され、このような場合、指定範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドを生じる各範囲で数を選択することが可能なことがある。このような場合、両方の要素が満たされる必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２０個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ３つの領域、Ａ、Ｂ及びＣからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Ａは、指定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Ｂは、指定の糖モチーフを有する６～１０個の結合されたヌクレオシドからなり領域Ｃは、指定の糖モチーフを有する２～６個の結合されたヌクレオシドからなる。このような実施形態は、Ａ及びＣがそれぞれ６個の結合されたヌクレオシドからなり、Ｂが１０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない（ヌクレオシドの各数がＡ、Ｂ及びＣに関する要件内に許容される場合であっても）。これは、当該オリゴヌクレオチドの全長が２２であり、修飾オリゴヌクレオチド（２０）の全長の上限を超えるためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が１つ以上のパラメータに関して記載されていない場合、かかるパラメータは限定されない。したがって、更なる記載なく、ギャップマー糖モチーフのみを有すると記載された修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。特に指定のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。

【0258】

Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、その核酸塩基配列によって更に記載される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの核酸に対して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的である。

【0259】

ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）と、任意選択で１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基とからなる、オリゴマー化合物を提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一末端もしくは両末端に結合され得、かつ／または任意の内側の位置に結合され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一末端または両末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端近傍に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端近傍に結合される。

【0260】

末端基の例には、コンジュゲート基、キャップ基、リン酸部分、保護基、脱塩基ヌクレオシド、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0261】

Ａ．特定のコンジュゲート基
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷及びクリアランスなどの特性を変更する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドに新しい特性を付与し、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については、これまでに記載されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基もしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８；Ｋａｂａｎｏｖｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネ－ト（Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４；Ｓｈｅａｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；及びＮｉｓｈｉｎａｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）がある。

【0262】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニルまたはＣ５アルケニルのうちのいずれかから選択され得る。

【0263】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル及びＣ５アルキルのうちのいずれかから選択され得、ここで、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0264】

１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定するものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素が含まれる。

【0265】

特定の実施形態において、コンジュゲート部分は、有効な薬剤物質、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメチシン、バルビツール酸系薬、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌性物質または抗生物質を含む。

【0266】

２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブ単位であるコンジュゲートリンカー部分を１つ以上含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの反復単位のオリゴマーを含む。

【0267】

特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。このような特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性コンジュゲート基を含む。

【0268】

特定の実施形態において、上述したコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性結合部分であり、例えば、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物にコンジュゲート基を付加するのに有用であることが当該技術分野において知られているものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、親化合物上の特定の部位に結合するように選択され、他方は、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分に使用される官能基の例には、求核性基と反応する求電子剤及び求電子性基と反応する求核剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。

【0269】

コンジュゲートリンカーの例には、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（ＳＭＣＣ）及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、限定するものではないが、置換もしくは無置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、置換もしくは無置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニルが含まれ、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルが含まれる。

【0270】

特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、非修飾である。特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジンまたは置換ピリミジンから選択される、任意に保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチル－シトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されるのが通常望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的に、互いに結合され、かつ切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に結合している。特定の実施形態において、このような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。

【0271】

本明細書中、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、指定数もしくは指定範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸に対する指定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、また、オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態において、これらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さには算入されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定する際には使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドに連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基とを含み得る。このようなオリゴマー化合物中の連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含み得、コンジュゲート基を含まない。このようなオリゴマー化合物中の連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個以下である。特に指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。

【0272】

特定の実施形態において、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されるのが望ましい。例えば、特定の場合において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によって良好に取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれた際には、コンジュゲート基が切断されて、コンジュゲートされていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能部分を含み得る。特定の実施形態において、切断可能部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態において、切断可能部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態において、切断可能部分は、１、２、３、４または４つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、細胞内部またはリソソームなどの細胞内区画内部で選択的に切断される。特定の実施形態において、切断可能部分は、ヌクレアーゼなどの内因性酵素によって選択的に分解される。

【0273】

特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメートまたはジスルフィドから選択される。特定の実施形態において、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステルである。特定の実施形態において、切断可能部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態において、切断可能部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。

【0274】

特定の実施形態において、切断可能部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、それらからなる。このような特定の実施形態において、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに結合され、かつ／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に結合している。特定の実施形態において、このような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、切断可能部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によって残りのコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分に共有結合された、２’－デオキシヌクレオシドである。このような特定の実施形態において、切断可能部分は、２’－デオキシアデノシンである。

【0275】

３．特定の細胞標的化コンジュゲート部分
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次の一般式を有する。

【化7】

式中、ｎは、１～約３であり、ｎが１であるとき、ｍは０であり、ｎが２以上であるとき、ｍは１であり、ｊは、１または０であり、ｋは、１または０である。

【0276】

特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。

【0277】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、少なくとも１つの係留リガンドを有する細胞標的化部分を含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した２つの係留リガンドを含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した３つの係留リガンドを含む。

【0278】