(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-20
(45)【発行日】2022-12-28
(54)【発明の名称】ジフルオロメチレン化合物の製造法
(51)【国際特許分類】
C07D 231/56 20060101AFI20221221BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20221221BHJP
【ＦＩ】
C07D231/56 A CSP
C07B61/00 300
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2019514652
(86)(22)【出願日】2018-04-27
(86)【国際出願番号】 JP2018017174
(87)【国際公開番号】W WO2018199284
(87)【国際公開日】2018-11-01
【審査請求日】2021-04-19
(31)【優先権主張番号】P 2017089928
(32)【優先日】2017-04-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】592142670
【氏名又は名称】佐藤製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100136249
【弁理士】
【氏名又は名称】星野 貴光
(72)【発明者】
【氏名】永井 啓太
(72)【発明者】
【氏名】尾▲崎▼ 寿光
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１４／０１７６４３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／１０２４０５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５２０８９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００７／１２０５２３（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１３－５０１７４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／０８１１７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】DODD, D. S. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007年，Vol. 17，pp. 1908-1911
【文献】FENG, Y. et al.，Angewandte Chemie International Edition，2010年，Vol. 49，pp. 958-961(Supporting Information p. 4)
【文献】BOULOUARD, M. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2007年，Vol. 17，pp. 3177-3180
【文献】SATO, K. et al.，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1999年，Vol. 47, No. 7，pp. 1013-1016
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｂ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の工程（Ａ）～（Ｆ）：工程（Ａ）：式（１）：
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物と、式（２）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表す（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。］
で表される化合物とを反応させて、式（３）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｂ）：式（３）で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
【請求項2】
以下の工程（Ｂ）～（Ｆ）：工程（Ｂ）：式（３）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
【請求項3】
以下の工程（Ｃ）～（Ｆ）：工程（Ｃ）：式（４）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
【請求項4】
以下の工程（Ｄ）～（Ｆ）：工程（Ｄ）：式（５）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法
【請求項5】
以下の工程（Ｅ）～（Ｆ）：工程（Ｅ）：式（６）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
【請求項6】
以下の工程（Ｅ）：式（６）：Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とする、式（８）：
で表される化合物の製造法。
【請求項7】
Ｒ1が低級アルキル基である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項8】
Ｌ1が低級アルキル基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項9】
Ｗが窒素原子である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項10】
工程（Ａ）で使用する塩基が、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである、請求項１に記載の製造法。
【請求項11】
更に、工程（Ａ－２）：式（３）で表される化合物を、テトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせである再結晶化溶媒を用いて、再結晶化する工程を含む、請求項１に記載の製造法。
【請求項12】
工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化亜鉛である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項13】
工程（Ｂ）において、パラジウム触媒、又は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との組合せを用いる、請求項１２に記載の製造法。
【請求項14】
工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化銅である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項15】
工程（Ｂ）において、更にプロリンを加える、請求項１４に記載の製造法。
【請求項16】
式（７）で表される化合物のＲ2が、低級アルキル基である、請求項１乃至５及び６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項17】
式（７）で表される化合物が、ブロモジフルオロ酢酸メチル又はブロモジフルオロ酢酸エチルである、請求項１６に記載の製造法。
【請求項18】
工程（Ｅ）における反応溶媒が、ジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である、請求項１乃至５及び６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項19】
式（８）で表される化合物のＲ2がメチル基以外の基である場合に、工程（Ｆ）の前に、前記Ｒ2をエステル交換によりメチル基とする工程を含む、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項20】
下記の（ａ）～（ｇ）：（ａ）１－（２－ヨード－６－メチルベンジル）－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール；
（ｂ）３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル；
（ｃ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｄ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル塩酸塩；
（ｅ）２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｆ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル；又は
（ｇ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸エチル
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の分野で有用なジフルオロメチレン化合物及びその中間体の新規製造法に関する。更に詳しくは、本発明は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有し、血中尿酸が関与する疾患の治療の分野において有用なジフルオロメチレン化合物及びその中間体の新規製造法に関する。また、本発明は、医薬の分野で有用なジフルオロメチレン化合物及びその中間体を製造するための新規な化合物にも関する。
【背景技術】
【0002】
ＵＲＡＴ１阻害活性を有する化合物は、近位尿細管における尿酸の再吸収を抑制し、尿酸排泄を亢進することにより、血中尿酸値を低下させることができると考えられ、尿酸の関与する病態、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療薬又は予防薬として有用である。また、高尿酸血症が関連する、高血圧、高脂血症、耐糖能異常、肥満、冠動脈疾患、脳血管障害の治療薬または予防薬としても有用である。
【0003】
ところで、特許文献１には式（Ｉ）：
【0004】
で示されるジフルオロメチレン化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステルが、優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有するため、血中尿酸値を低下させることができ、例えば高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患等の血中尿酸が関与する病態の治療薬又は予防薬として有用であることが開示されている。
【0005】
また、特許文献１には、前記式（Ｉ）において、Ｘ及びＹが単結合でありＺがカルボン酸であるジフルオロメチレン化合物の一般的な合成法として、（１）スキーム２、スキーム６、スキーム７及び保護基の除去を経る方法や、（２）スキーム３、スキーム４、スキーム５及び保護基の除去を経る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際特許公開第２０１４／０１７６４３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかし、前記の特許文献１の合成法には、カラムクロマトグラフィーを用いることや、収率等の点で、前記特許文献１の式（Ｉ）において、Ｘ及びＹが単結合でありＺがカルボン酸であるジフルオロメチレン化合物又はその塩を工業的に製造するには課題があることを、本発明者は見いだした。
なお、カラムクロマトグラフィーは、大量の有機溶媒（移動相）の使用や、長時間のフラクション濃縮や、大量のシリカゲルの使用を必要とするので、カラムクロマトグラフィーの多用は製造コストの著しい上昇につながる。そこで、工業的製造ではカラムクロマトグラフィーの使用を極力避けることが好ましい。
なお、カラムクロマトグラフィーは、大量の有機溶媒（移動相）の使用や、長時間のフラクション濃縮や、大量のシリカゲルの使用を必要とするので、カラムクロマトグラフィーの多用は製造コストの著しい上昇につながる。そこで、工業的製造ではカラムクロマトグラフィーの使用を極力避けることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、ジフルオロメチレン化合物の製造法を鋭意検討した結果、特許文献１に全く記載のない特定構造の出発物質（本発明の式（１）で表される化合物）を用いつつ、更に、特許文献１に全く記載のないジフルオロ酢酸基の導入工程（本発明の工程（Ｅ））を採用すると、ジフルオロメチレン化合物の工業的製造に適した方法が得られることを見いだした。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。
【0009】
すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔２４〕に関するものである。
〔１〕以下の工程（Ａ）～（Ｆ）：
工程（Ａ）：式（１）：
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物と、式（２）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表す（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。］
で表される化合物とを反応させて、式（３）：
［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｂ）：式（３）で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義であり、ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔２〕以下の工程（Ｂ）～（Ｆ）：
工程（Ｂ）：式（３）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義であり、ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔３〕以下の工程（Ｃ）～（Ｆ）：
工程（Ｃ）：式（４）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義であり、ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔４〕以下の工程（Ｄ）～（Ｆ）：
工程（Ｄ）：式（５）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義であり、ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法
〔５〕以下の工程（Ｅ）～（Ｆ）：
工程（Ｅ）：式（６）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔６〕以下の工程（Ａ）：式（１）：
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物と、式（２）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表す（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。］
で表される化合物を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（３）：
［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔７〕以下の工程（Ｂ）：式（３）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のＬ2をシアノ化する工程を含むことを特徴とする、式（４）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔８〕以下の工程（Ｃ）：式（４）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のニトロ基を還元する工程を含むことを特徴とする、式（５）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造法。
〔９〕以下の工程（Ｄ）：式（５）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化する工程を含むことを特徴とする、式（６）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1及びＷは前記と同義であり、ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物の製造法。
〔１０〕以下の工程（Ｅ）：式（６）：
［式中、
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物と、式（７）：
［式中、
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とする、式（８）：
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物の製造法。
〔１１〕Ｒ1が低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１２〕Ｌ1が低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔１１〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１３〕Ｗが窒素原子である、前記〔１〕乃至〔１２〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１４〕工程（Ａ）で使用する塩基が、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである、前記〔１〕又は〔６〕に記載の製造法。
〔１５〕更に、工程（Ａ－２）：式（３）で表される化合物を、テトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせである再結晶化溶媒を用いて、再結晶化する工程を含む、前記〔１〕又は〔６〕に記載の製造法。
〔１６〕工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化亜鉛である、前記〔１〕、〔２〕又は〔７〕に記載の製造法。
〔１７〕工程（Ｂ）において、パラジウム触媒、又は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との組合せを用いる、前記〔１６〕に記載の製造法。
〔１８〕工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化銅である、前記〔１〕、〔２〕又は〔７〕に記載の製造法。
〔１９〕工程（Ｂ）において、更にプロリンを加える、前記〔１８〕に記載の製造法。
〔２０〕式（７）で表される化合物のＲ2が、低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔５〕及び〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２１〕式（７）で表される化合物が、ブロモジフルオロ酢酸メチル又はブロモジフルオロ酢酸エチルである、前記〔２０〕に記載の製造法。
〔２２〕工程（Ｅ）における反応溶媒が、ジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である、前記〔１〕乃至〔５〕及び〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２３〕式（８）で表される化合物のＲ2がメチル基以外の基である場合に、工程（Ｆ）の前に、前記Ｒ2をエステル交換によりメチル基とする工程を含む、前記〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２４〕下記の（ａ）～（ｇ）：
（ａ）１－（２－ヨード－６－メチルベンジル）－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール；
（ｂ）３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル；
（ｃ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｄ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル塩酸塩；
（ｅ）２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｆ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル；又は
（ｇ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸エチル
の化合物。
〔１〕以下の工程（Ａ）～（Ｆ）：
工程（Ａ）：式（１）：
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物と、式（２）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表す（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。］
で表される化合物とを反応させて、式（３）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｂ）：式（３）で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
〔２〕以下の工程（Ｂ）～（Ｆ）：
工程（Ｂ）：式（３）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のＬ2をシアノ化することにより、式（４）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｃ）：式（４）で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
〔３〕以下の工程（Ｃ）～（Ｆ）：
工程（Ｃ）：式（４）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のニトロ基を還元させて、式（５）：
で表される化合物又はその塩を得る工程、
工程（Ｄ）：式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
〔４〕以下の工程（Ｄ）～（Ｆ）：
工程（Ｄ）：式（５）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化することにより、式（６）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｅ）：式（６）で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法
〔５〕以下の工程（Ｅ）～（Ｆ）：
工程（Ｅ）：式（６）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させて、式（８）：
で表される化合物を得る工程、
工程（Ｆ）：式（８）で表される化合物のＲ2を除去する工程
を含むことを特徴とする、式（９）：
で表される化合物の製造法。
〔６〕以下の工程（Ａ）：式（１）：
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物と、式（２）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基であり；
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表す（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。］
で表される化合物を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（３）：
で表される化合物の製造法。
〔７〕以下の工程（Ｂ）：式（３）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基であり；
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基を表し（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のＬ2をシアノ化する工程を含むことを特徴とする、式（４）：
で表される化合物の製造法。
〔８〕以下の工程（Ｃ）：式（４）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物のニトロ基を還元する工程を含むことを特徴とする、式（５）：
で表される化合物又はその塩の製造法。
〔９〕以下の工程（Ｄ）：式（５）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。］
で表される化合物又はその塩のアミノ基をハロゲン化する工程を含むことを特徴とする、式（６）：
で表される化合物の製造法。
〔１０〕以下の工程（Ｅ）：式（６）：
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し；
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表し；
ＸLはハロゲン原子である。］
で表される化合物と、式（７）：
Ｒ2は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を表し；
Ｒ3は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とする、式（８）：
で表される化合物の製造法。
〔１１〕Ｒ1が低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１２〕Ｌ1が低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔１１〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１３〕Ｗが窒素原子である、前記〔１〕乃至〔１２〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔１４〕工程（Ａ）で使用する塩基が、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである、前記〔１〕又は〔６〕に記載の製造法。
〔１５〕更に、工程（Ａ－２）：式（３）で表される化合物を、テトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせである再結晶化溶媒を用いて、再結晶化する工程を含む、前記〔１〕又は〔６〕に記載の製造法。
〔１６〕工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化亜鉛である、前記〔１〕、〔２〕又は〔７〕に記載の製造法。
〔１７〕工程（Ｂ）において、パラジウム触媒、又は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との組合せを用いる、前記〔１６〕に記載の製造法。
〔１８〕工程（Ｂ）で使用するシアノ化剤が、シアン化銅である、前記〔１〕、〔２〕又は〔７〕に記載の製造法。
〔１９〕工程（Ｂ）において、更にプロリンを加える、前記〔１８〕に記載の製造法。
〔２０〕式（７）で表される化合物のＲ2が、低級アルキル基である、前記〔１〕乃至〔５〕及び〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２１〕式（７）で表される化合物が、ブロモジフルオロ酢酸メチル又はブロモジフルオロ酢酸エチルである、前記〔２０〕に記載の製造法。
〔２２〕工程（Ｅ）における反応溶媒が、ジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である、前記〔１〕乃至〔５〕及び〔１０〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２３〕式（８）で表される化合物のＲ2がメチル基以外の基である場合に、工程（Ｆ）の前に、前記Ｒ2をエステル交換によりメチル基とする工程を含む、前記〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の製造法。
〔２４〕下記の（ａ）～（ｇ）：
（ａ）１－（２－ヨード－６－メチルベンジル）－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール；
（ｂ）３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル；
（ｃ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｄ）２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル塩酸塩；
（ｅ）２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル；
（ｆ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル；又は
（ｇ）［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸エチル
の化合物。
【発明の効果】
【0010】
後述の実施例で示されるように、本発明の製造法は、ジフルオロメチレン化合物の工業的製造に適用できる。
したがって、本発明は、ジフルオロメチレン化合物の工業的に優れた製造手段を提供することができる。
したがって、本発明は、ジフルオロメチレン化合物の工業的に優れた製造手段を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下に、本発明において使用される用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【0012】
本明細書中の「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や、１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられる。
【0013】
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子や、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0014】
本明細書中の「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基や、ヨードメチル基等が挙げられる。
【0015】
本明細書中の「シクロアルキル基」とは、３員乃至８員の脂肪族環状基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基や、シクロオクチル基等が挙げられる。
【0016】
本明細書中の「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基や、３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【0017】
本明細書中の「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基や、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【0018】
本明細書中の「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルコキシ基」を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、１，２－ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基や、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
【0019】
本明細書中の「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基や、アントリル基等が挙げられる。
【0020】
本明細書中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－エチル－１－エテニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、３－メチル－２－ブテニル基や、４－ペンテニル基等が挙げられる。
【0021】
本明細書中の「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の前記「アリール基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基や、１－ナフチルメチル基、２－ナフチルメチル基等が挙げられる。
【0022】
本明細書で用いる「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。
【0023】
本発明を具体的に開示するため、式（１）乃至式（９）等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【0024】
Ｒ1は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基又はヒドロキシ低級アルキル基である。
【0025】
Ｒ1の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や、１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や、１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
【0026】
Ｒ1のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
【0027】
Ｒ1のハロ低級アルキル基としては、
例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基や、ヨードメチル基等が挙げられ、
好ましくはジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、
より好ましくはトリフルオロメチル基である。
例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基や、ヨードメチル基等が挙げられ、
好ましくはジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、
より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【0028】
Ｒ1のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基や、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。
【0029】
Ｒ1のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基や３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基である。
【0030】
好ましいＲ1としては、低級アルキル基（より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である）、塩素原子、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シアノ基や、ヒドロキシメチル基が挙げられる。
【0031】
Ｗは、窒素原子又はメチン基を表す。
【0032】
Ｗは、好ましくは窒素原子である。
【0033】
Ｌ1は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基である。
【0034】
Ｌ1のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
【0035】
Ｌ1の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
【0036】
Ｌ1のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、好ましくはジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【0037】
Ｌ1のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基やシクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。
【0038】
Ｌ1の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
【0039】
Ｌ1のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、１，２－ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基やヨードメトキシ基等が挙げられ、好ましくはジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、より好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
【0040】
Ｌ1のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基や３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基である。
【0041】
好ましいＬ1としては、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、低級アルキル基（より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である）、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基やヒドロキシメチル基が挙げられる。
【0042】
Ｌ2は、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ4で表される基である。
【0043】
Ｌ2のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはヨウ素原子である。
【0044】
Ｒ4は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基である（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。
【0045】
Ｒ4の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や、１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や、１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
【0046】
Ｒ4のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基である。
【0047】
Ｒ4のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基やアントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【0048】
Ｒ4のアリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
【0049】
Ｒ4の「ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたアリール基」としては、例えば２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基や、４－メトキシフェニル基等が挙げられる。
【0050】
従って、Ｌ2としては、
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１－プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、２－メチルフェニルスルホニルオキシ基、３－メチルフェニルスルホニルオキシ基、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基、２－メトキシフェニルスルホニルオキシ基、３－メトキシフェニルスルホニルオキシ基や、４－メトキシフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられ、
好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基や４－メチルフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１－プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、２－メチルフェニルスルホニルオキシ基、３－メチルフェニルスルホニルオキシ基、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基、２－メトキシフェニルスルホニルオキシ基、３－メトキシフェニルスルホニルオキシ基や、４－メトキシフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられ、
好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基や４－メチルフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【0051】
Ｌ2は、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはヨウ素原子である。
【0052】
ＬＧは、ハロゲン原子又は－ＯＳＯ2Ｒ5で表される基である。
【0053】
ＬＧのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【0054】
Ｒ5は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又はアリール基である（ここで、当該アリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）。
【0055】
Ｒ5の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基又は１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基又は１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基である。
【0056】
Ｒ5のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。
【0057】
Ｒ5のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基及びアントリル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【0058】
Ｒ5のアリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
【0059】
Ｒ5の「ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたアリール基」としては、例えば２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基や４－メトキシフェニル基等が挙げられる。
【0060】
従って、ＬＧとしては、
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１－プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、２－メチルフェニルスルホニルオキシ基、３－メチルフェニルスルホニルオキシ基、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基、２－メトキシフェニルスルホニルオキシ基、３－メトキシフェニルスルホニルオキシ基や４－メトキシフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられ、
好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又は４－メチルフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、１－プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、２－メチルフェニルスルホニルオキシ基、３－メチルフェニルスルホニルオキシ基、４－メチルフェニルスルホニルオキシ基、２－メトキシフェニルスルホニルオキシ基、３－メトキシフェニルスルホニルオキシ基や４－メトキシフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられ、
好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又は４－メチルフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【0061】
ＸLは、ハロゲン原子である。
【0062】
ＸLのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはヨウ素原子である。
【0063】
Ｒ2は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基である。
【0064】
Ｒ2の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基又はエチル基である。
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、
より好ましくはメチル基又はエチル基である。
【0065】
Ｒ2のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、好ましくは２，２，２－トリクロロエチル基である。
【0066】
Ｒ2のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。
【0067】
Ｒ2の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－エチル－１－エテニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、３－メチル－２－ブテニル基や４－ペンテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基又はアリル基である。
【0068】
Ｒ2のアラルキル基としては、例えばベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基及び１－ナフチルメチル基や、２－ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【0069】
Ｒ2は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基又はベンジル基である。
【0070】
Ｒ2は、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくはメチル基及びエチル基である。
【0071】
Ｒ3は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【0072】
本発明で用いる化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してもよい。
本発明で用いる化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
また、光学異性体を含む、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって抱合されることが意図されている。
本発明で用いる化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
また、光学異性体を含む、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって抱合されることが意図されている。
【0073】
次に、本発明の製造法を具体的に説明する。なお、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロウェーブの照射を利用してもよい。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか、又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。
【0074】
本発明の製造法は、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう。また、各式で表される化合物についても同様）から、複数工程（工程（Ａ）～（Ｆ））を通じて、式（９）で表されるジフルオロメチレン化合物（化合物（９））を製造するプロセスである。
【0075】
〔工程（Ａ）〕
工程（Ａ）は、化合物（１）と、式（２）で表される化合物（化合物（２））とを反応させることにより、式（３）で表される化合物（化合物（３））を得る工程である。
工程（Ａ）は、化合物（１）と、式（２）で表される化合物（化合物（２））とを反応させることにより、式（３）で表される化合物（化合物（３））を得る工程である。
【0076】
【0077】
化合物（２）の量は、化合物（１）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至１．３モル、より好ましくは１乃至１．１モルである。
【0078】
工程（Ａ）は塩基の存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等が挙げられ、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム及び水酸化カリウム等が好ましく、
炭酸カリウム及び炭酸セシウムがより好ましい。
塩基としては、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等が挙げられ、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム及び水酸化カリウム等が好ましく、
炭酸カリウム及び炭酸セシウムがより好ましい。
【0079】
塩基の量は、化合物（１）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モル、より好ましくは１乃至１．５モルである。
【0080】
反応温度は、通常０℃乃至６０℃であり、好ましくは５℃乃至５０℃であり、より好ましくは１０℃乃至４０℃である。
【0081】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至６時間である。
【0082】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、アセトン、メチルエチルケトン及びアセトニトリル等の溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
【0083】
化合物（１）の具体例としては、例えば３－メチル－６－ニトロインドール、３－エチル－６－ニトロインドール、３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－プロピル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－イソプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－シクロプロピル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－クロロ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、３－ヨード－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾールや、６－ニトロ－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール等が挙げられる。
【0084】
化合物（１）としては、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宣組み合わせることにより製造してもよい。
【0085】
化合物（２）の具体例としては、例えば１－（クロロメチル）－２－ヨード－３－メチルベンゼン、１－（クロロメチル）－２－ヨード－４－メチルベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－４－メチルベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン、１－（クロロメチル）－３－ヨード－２－メチルベンゼン、４－（クロロメチル）－２－ヨード－１－メチルベンゼン、１－（クロロメチル）－３－ヨード－５－メチルベンゼン、２－（クロロメチル）－４－ヨード－１－メチルベンゼン、１－（クロロメチル）－４－ヨード－２－メチルベンゼン、４－（クロロメチル）－１－ヨード－２－メチルベンゼン、２－ブロモ－１－（クロロメチル）－３－メチルベンゼン、２－ブロモ－１－（クロロメチル）－４－メチルベンゼン、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－４－メチルベンゼン、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－メチルベンゼン、１－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチルベンゼン、２－ブロモ－４－（クロロメチル）－１－メチルベンゼン、１－ブロモ－３－（クロロメチル）－５－メチルベンゼン、４－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－メチルベンゼン、４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－メチルベンゼン、１－ブロモ－４－（クロロメチル）－２－メチルベンゼン、２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－ヨードベンゼン、１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－ヨードベンゼン、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－ヨードベンゼン、２－（クロロメチル）－１－エチル－３－ヨードベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－プロピルベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－イソプロピルベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン、２－（クロロメチル）－１－シクロプロピル－３－ヨードベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メトキシベンゼン、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、３－ブロモ－２－（クロロメチル）ベンゾニトリル、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロベンゼン、１－ブロモ－３－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン、２－（ブロモメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－メチルベンゼンや、１－ヨード－２－（ヨードメチル）－３－メチルベンゼン等が挙げられる。
【0086】
化合物（２）としては、市販品を用いることができ、また、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宣組み合わせることにより製造してもよい。
【0087】
式（１）中のＷが窒素原子である化合物（化合物（１－１））を、化合物（２）とのアルキル化反応に付すると、式（３－１ａ）で表される化合物（化合物（３－１ａ））とともに、式（３－１ｂ）で表される化合物（化合物（３－１ｂ））とが混合物として得られることがある。
【0088】
この場合、前記混合物を更に精製工程（工程（Ａ－２））により、化合物（３－１ａ）を単離して、次工程（Ｂ）に用いることが好ましい。
【0089】
工程（Ａ－２）の好ましい例としては、再結晶化工程が挙げられる。
【0090】
工程（Ａ－２）に用いる再結晶化溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ノルマルヘキサン、ノルマルペンタン、ノルマルヘプタン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及び水等の溶媒が挙げられる。
【0091】
再結晶化溶媒は、単一種類であってもよく、あるいは、二種類以上の組み合わせ（混合溶媒）であってもよい。
【0092】
再結晶化溶媒の好ましい組み合わせとしては、例えば、酢酸エチルとノルマルヘキサンとの組み合わせ、テトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせ、２－メチルテトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせ、テトラヒドロフランとエタノールとの組み合わせ、テトラヒドロフランとプロパノールとの組み合わせ、テトラヒドロフランとイソプロパノールとの組みあわせ、アセトンとメタノールとの組み合わせ、アセトンとエタノールとの組み合わせ、アセトンとプロパノールとの組み合わせ、アセトンとイソプロパノールとの組みあわせ、アセトニトリルとメタノールとの組み合わせ、アセトニトリルとエタノールとの組み合わせ、アセトニトリルとプロパノールとの組み合わせ、アセトニトリルとイソプロパノールとの組みあわせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとメタノールとの組み合わせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとエタノールとの組み合わせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとプロパノールとの組み合わせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとイソプロパノールとの組みあわせ、テトラヒドロフランとヘプタンとの組み合わせ、テトラヒドロフランとジイソプロピルエーテルとの組み合わせ、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとの組み合わせ、テトラヒドロフランとメチルエチルケトンとの組み合わせや、テトラヒドロフランと水との組み合わせ等が挙げられる。
【0093】
再結晶化溶媒のより好ましい組み合わせとしては、テトラヒドロフランとメタノールとの組み合わせが挙げられる。
【0094】
再結晶化溶媒がテトラヒドロフランとメタノールの組み合わせである場合、それぞれの溶媒の量は、通常、得られた粗体１ｇに対してテトラヒドロフラン１ｍＬ乃至１００ｍＬ／メタノール１ｍＬ乃至１００ｍＬ、より好ましくはテトラヒドロフラン５ｍＬ乃至１０ｍＬ／メタノール５ｍＬ乃至４０ｍＬ、とりわけ好ましくはテトラヒドロフラン７．５ｍＬ／メタノール１２．５ｍＬである。
【0095】
工程（Ａ－２）における再結晶化の好ましい温度は、７０℃乃至－１０℃であり、６５℃乃至０℃がより好ましい。
【0096】
〔工程（Ｂ）〕
工程（Ｂ）は、化合物（３）のＬ2をシアノ化することにより、式（４）で表される化合物（化合物（４））を得る工程である。
工程（Ｂ）は、化合物（３）のＬ2をシアノ化することにより、式（４）で表される化合物（化合物（４））を得る工程である。
【0097】
【0098】
工程（Ｂ）で用いるシアノ化剤としては、化合物（３）と反応して化合物（４）を生成できるものであれば特に限定されないが、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛、シアン化銅及びフェロシアン化カリウム等が挙げられ、シアン化亜鉛、シアン化銅及びフェロシアン化カリウム等が好ましく、シアン化亜鉛及びシアン化銅がより好ましい。
【0099】
シアノ化剤の量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．５乃至３モル、好ましくは０．６乃至２．５モル、より好ましくは０．９乃至２モルである。
【0100】
工程（Ｂ）は、必要に応じてパラジウム触媒、又は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との組合せの存在下で行うことが好ましい。特に、シアノ化剤としてシアン化亜鉛を用いる場合には、工程（Ｂ）を、パラジウム触媒、又は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との組合せの存在下で行うことが好ましい。
【0101】
パラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＴＦＡ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3や、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4等が挙げられる。
【0102】
パラジウム触媒の量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．００１乃至０．５モル、好ましくは０．００５乃至０．１モル、より好ましくは０．０１乃至０．１モルである。
【0103】
ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（２－メチルフェニル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルや、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられる。
【0104】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは７０℃乃至９０℃であり、より好ましくは７０℃乃至８５℃である。
【0105】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは３時間乃至６時間である。
【0106】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、
例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケトンや、アセトニトリル等が挙げられ、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドや、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケトンや、アセトニトリル等が挙げられ、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドや、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【0107】
シアノ化剤としてシアン化銅を用いる場合、更にプロリンを加えて工程（Ｂ）を実施しても良い。
この場合、シアン化銅の量は、化合物（３）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
また、プロリンの量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．１乃至１０モル、好ましくは０．５乃至２モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは８０℃乃至１２０℃であり、より好ましくは１００℃～１２０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは２時間乃至６時間である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、
例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケトンや、アセトニトリル等が挙げられ、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
この場合、シアン化銅の量は、化合物（３）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
また、プロリンの量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．１乃至１０モル、好ましくは０．５乃至２モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは８０℃乃至１２０℃であり、より好ましくは１００℃～１２０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは２時間乃至６時間である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、
例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケトンや、アセトニトリル等が挙げられ、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ－メチル－２－ピロリドンが好ましく、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【0108】
工程（Ｂ）で得られた化合物（４）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶化することでさらに高純度の化合物を得ることができる。得られた高純度の化合物（４）を次工程（Ｃ）に用いても良い。
【0109】
〔工程（Ｃ）〕
工程（Ｃ）は、化合物（４）のニトロ基を還元することにより、式（５）で表される化合物（化合物（５））を得る工程である。
工程（Ｃ）は、化合物（４）のニトロ基を還元することにより、式（５）で表される化合物（化合物（５））を得る工程である。
【0110】
【0111】
工程（Ｃ）の還元反応としては、化合物（４）のニトロ基の還元により化合物（５）を生成できるものであれば特に限定されないが、
金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム等）を用いた還元；
金属塩（例えば塩化スズ等）を用いた還元；
金属（例えば亜鉛、スズ又は鉄等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属塩（例えば塩化スズ等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属（例えば亜鉛等）を塩基性条件下で作用させる還元；
触媒（例えば白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、ルテニウム錯体等）を用いた接触水素化還元等が挙げられる。
なお、金属塩は水和物（例えば、塩化スズ２水和物）であってもよい。
金属水素化物（例えば水素化リチウムアルミニウム等）を用いた還元；
金属塩（例えば塩化スズ等）を用いた還元；
金属（例えば亜鉛、スズ又は鉄等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属塩（例えば塩化スズ等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属（例えば亜鉛等）を塩基性条件下で作用させる還元；
触媒（例えば白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、ルテニウム錯体等）を用いた接触水素化還元等が挙げられる。
なお、金属塩は水和物（例えば、塩化スズ２水和物）であってもよい。
【0112】
これらの還元反応の中では、
金属塩（例えば塩化スズ）を用いた還元；
金属（例えば亜鉛、スズ又は鉄等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属塩（例えば塩化スズや塩化スズ２水和物等）を酸性条件下で作用させる還元；
触媒（例えば白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、ルテニウム錯体等）を用いた接触水素化還元等が好ましく、
金属塩（例えば塩化スズや塩化スズ２水和物等）を酸性条件下で作用させる還元がより好ましい。
金属塩（例えば塩化スズ）を用いた還元；
金属（例えば亜鉛、スズ又は鉄等）を酸性条件下で作用させる還元；
金属塩（例えば塩化スズや塩化スズ２水和物等）を酸性条件下で作用させる還元；
触媒（例えば白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、ルテニウム錯体等）を用いた接触水素化還元等が好ましく、
金属塩（例えば塩化スズや塩化スズ２水和物等）を酸性条件下で作用させる還元がより好ましい。
【0113】
酸性条件下で用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸又は酢酸等が挙げられる。
【0114】
還元剤の量は、化合物（４）１モルに対して、通常１乃至６モル、好ましくは１乃至５モル、より好ましくは１乃至４モルである。
【0115】
酸の量は、化合物（４）１モルに対して、通常１乃至３０モル、好ましくは１乃至２０モル、より好ましくは１乃至１５モルである。
【0116】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは１０℃乃至６０℃であり、より好ましくは１５℃乃至４０℃である。
【0117】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは３時間乃至２３時間である。
【0118】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、
例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン又は水等の溶媒が挙げられ、
好ましくはメタノール又はエタノールであり、
より好ましくはメタノールである。
例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン又は水等の溶媒が挙げられ、
好ましくはメタノール又はエタノールであり、
より好ましくはメタノールである。
【0119】
工程（Ｃ）の生成物は、化合物（５）の塩であっても良い。
【0120】
化合物（５）の塩としては、化合物（５）のアミノ基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【0121】
酸付加塩としては、
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩及びスルファミン酸塩等）；
有機カルボン酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩及びアスコルビン酸塩等）；
有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩等）；
酸性アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩等）等が挙げられ、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩及びスルファミン酸塩等）；
有機カルボン酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩及びアスコルビン酸塩等）；
有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩等）；
酸性アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩等）等が挙げられ、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
【0122】
化合物（５）の塩は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造することができる。具体的には、化合物（５）に溶媒を加え、酸を加えることにより、化合物（５）の塩を製造することができる。
【0123】
酸の量は、化合物（５）１モルに対して、通常１乃至３モル、好ましくは１乃至２モル、より好ましくは１乃至１．３モルである。
【0124】
反応温度は、通常０℃乃至６０℃であり、好ましくは１０℃乃至４０℃であり、より好ましくは１５℃～３０℃である。
【0125】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至１２時間である。
【0126】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンや、水等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。
【0127】
工程（Ｃ）で得られた化合物（５）又はその塩は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶化することでさらに高純度の化合物を得ることができる。得られた高純度の化合物（５）又はその塩を、次工程（Ｄ）に用いても良い。
【0128】
〔工程（Ｄ）〕
工程（Ｄ）は、化合物（５）又はその塩のアミノ基をハロゲン化して、式（６）で表される化合物（化合物（６））を得る工程である。
具体的には、化合物（５）又はその塩のアミノ基をザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、すなわちジアゾ化反応に付した後、形成したジアゾ基をハロゲン化することにより、化合物（６）を得る。
工程（Ｄ）は、化合物（５）又はその塩のアミノ基をハロゲン化して、式（６）で表される化合物（化合物（６））を得る工程である。
具体的には、化合物（５）又はその塩のアミノ基をザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、すなわちジアゾ化反応に付した後、形成したジアゾ基をハロゲン化することにより、化合物（６）を得る。
【0129】
【0130】
ジアゾ化反応は、通常ジアゾ化剤を用いて行われる。
【0131】
ジアゾ化剤としては、
亜硝酸；
亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）；
亜硝酸エステル類（例えば亜硝酸エチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等）などが挙げられる。
また、ハロゲン化ニトロシル（塩化ニトロシル等）も用いることができる。
なお、ジアゾ化剤として亜硝酸塩を用いる場合、通常酸性条件下で行われる。酸性条件下で用いられる酸としては、例えば塩酸や硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
亜硝酸；
亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）；
亜硝酸エステル類（例えば亜硝酸エチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等）などが挙げられる。
また、ハロゲン化ニトロシル（塩化ニトロシル等）も用いることができる。
なお、ジアゾ化剤として亜硝酸塩を用いる場合、通常酸性条件下で行われる。酸性条件下で用いられる酸としては、例えば塩酸や硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
【0132】
ジアゾ化剤としては、亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム等）が好ましい。
【0133】
ジアゾ化剤の量は、化合物（５）又はその塩１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル、より好ましくは１乃至１．１モルである。
【0134】
ジアゾ基のハロゲン化は、例えば（ｉ）ハロゲン化銅の存在下、（ｉｉ）塩酸又は臭化水素酸と、銅粉末又は銅塩との存在下、（ｉｉｉ）ヨウ化塩の存在下で行うことができる。
【0135】
ハロゲン化銅としては、例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）及びヨウ化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
【0136】
銅塩としては、例えば硫酸銅、炭酸銅及び酸化銅等が挙げられる。
【0137】
ヨウ化塩としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム及びテトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
【0138】
ハロゲン化銅、銅粉末または銅塩の量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．００１乃至２０モルである。
【0139】
ヨウ化塩の量は、式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル、より好ましくは１乃至１．５モルである。
【0140】
反応温度は、通常－２０℃乃至１００℃であり、好ましくは－１５℃乃至４０℃であり、より好ましくは－１０℃乃至２５℃である。
【0141】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至１９時間である。
また、反応時間は、通常15分乃至24時間、好ましくは15分乃至19時間であってもよい。
また、反応時間は、通常15分乃至24時間、好ましくは15分乃至19時間であってもよい。
【0142】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、りん酸、酢酸や、水等が挙げられる。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
【0143】
反応溶媒としては、アセトニトリルと水との混合溶媒が好ましい。
【0144】
工程（Ｄ）で得られた化合物（６）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶化することでさらに高純度の化合物を得ることができる。得られた高純度の化合物（６）を、次工程（Ｅ）に用いても良い。
【0145】
〔工程（Ｅ）〕
工程（Ｅ）は、化合物（６）と、式（７）で表される化合物（化合物（７））とのカップリング反応により、式（８）で表される化合物（化合物（８））を得る工程である。
工程（Ｅ）は、化合物（６）と、式（７）で表される化合物（化合物（７））とのカップリング反応により、式（８）で表される化合物（化合物（８））を得る工程である。
【0146】
【0147】
化合物（７）では、Ｒ2が低級アルキル基であることが好ましい。
化合物（７）の具体例としては、例えばブロモジフルオロ酢酸メチル、ブロモジフルオロ酢酸エチル、ブロモジフルオロ酢酸プロピル、ブロモジフルオロ酢酸イソプロピル、ブロモジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、クロロジフルオロ酢酸メチル、クロロジフルオロ酢酸エチル、クロロジフルオロ酢酸プロピル、クロロジフルオロ酢酸イソプロピル、クロロジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロヨード酢酸メチル、ジフルオロヨード酢酸エチルや、ジフルオロヨード酢酸イソプロピル等が挙げられ、ブロモジフルオロ酢酸メチル及びブロモジフルオロ酢酸エチルが好ましい。
化合物（７）の具体例としては、例えばブロモジフルオロ酢酸メチル、ブロモジフルオロ酢酸エチル、ブロモジフルオロ酢酸プロピル、ブロモジフルオロ酢酸イソプロピル、ブロモジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、クロロジフルオロ酢酸メチル、クロロジフルオロ酢酸エチル、クロロジフルオロ酢酸プロピル、クロロジフルオロ酢酸イソプロピル、クロロジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロヨード酢酸メチル、ジフルオロヨード酢酸エチルや、ジフルオロヨード酢酸イソプロピル等が挙げられ、ブロモジフルオロ酢酸メチル及びブロモジフルオロ酢酸エチルが好ましい。
【0148】
化合物（７）の量は、化合物（６）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル、より好ましくは１乃至３モルである。
【0149】
銅の量は、化合物（６）１モルに対して、通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至１０モル、より好ましくは１乃至９モルである。
【0150】
反応温度は、通常０℃乃至７０℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃、より好ましくは２０℃乃至４０℃である。
【0151】
反応時間は、通常１時間乃至２４時間、好ましくは２時間乃至１２時間、より好ましくは４時間乃至８時間である。
【0152】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及び１，２－ジメトキシエタン等の溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
【0153】
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒が好ましい。
【0154】
ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合溶媒の比率（体積比）は、通常ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン＝１０／１乃至１／１、好ましくはジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン＝５／１乃至２／１、より好ましくはジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン＝３．５／１乃至２．５／１である。
【0155】
工程（Ｅ）で得られた化合物（８）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶化することでさらに高純度の化合物を得ることができる。得られた高純度の化合物（８）を、次工程（Ｆ）に用いても良い。
【0156】
なお、工程（Ｅ）で得られた化合物（８）のＲ2がメチル基以外の基（例えば、エチル基）である場合、以下に示す工程（Ｅ－１）により、Ｒ2をメチル基へとエステル交換すると、結晶化により容易に単離することができる点で好ましい。
すなわち、工程（Ｅ－１）は、化合物（８）の置換基Ｒ2を、酸あるいは塩基の存在下でエステル交換することにより、式（８）においてＲ2がメチル基である化合物（化合物（８－１）という）を得る工程である。
すなわち、工程（Ｅ－１）は、化合物（８）の置換基Ｒ2を、酸あるいは塩基の存在下でエステル交換することにより、式（８）においてＲ2がメチル基である化合物（化合物（８－１）という）を得る工程である。
【0157】
【0158】
工程（Ｅ－１）に用いる酸としては、無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸及びほう酸等）、有機カルボン酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等）や、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等）等が挙げられる。
【0159】
工程（Ｅ－１）に用いる酸の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．０１乃至１０モル、好ましくは０．１乃至１モルである。
【0160】
工程（Ｅ－１）に用いる塩基としては、無機塩基類（例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム等）や、塩基性塩類（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【0161】
工程（Ｅ－１）に用いる塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．１乃至１０モル、好ましくは０．１乃至５モルである。
【0162】
工程（Ｅ－１）の反応温度は、通常－２０℃乃至１２０℃であり、好ましくは０℃乃至８０℃、より好ましくは１０℃乃至７０℃である。
【0163】
工程（Ｅ－１）の反応時間は、通常３０分乃至２４時間、好ましくは３０分乃至１２時間、より好ましくは１時間乃至６時間である。
【0164】
工程（Ｅ－１）に用いる反応溶媒は、例えばメタノール等が挙げられる。
反応溶媒は、必要に応じてメタノールとそれ以外の溶媒とを組み合わせても良い。
メタノールと組み合わせても良い溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、酢酸や、水等が挙げられる。
反応溶媒は、必要に応じてメタノールとそれ以外の溶媒とを組み合わせても良い。
メタノールと組み合わせても良い溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、酢酸や、水等が挙げられる。
【0165】
工程（Ｅ－１）で得られた化合物（８－１）は、前記の化合物（８）の一例であるので、化合物（８）と同様に次工程（Ｆ）に用いることができる。また、化合物（８－１）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により単離し、再結晶化したうえで、次工程（Ｆ）に用いても良い。
【0166】
〔工程（Ｆ）〕
工程（Ｆ）は、化合物（８）の置換基Ｒ2を除去して、式（９）で表される化合物（化合物（９））を得る工程である。
Ｒ2の除去は、Ｒ2の種類に応じて種々の反応（加水分解反応、パラジウム等の金属触媒を用いる脱アリル化反応、水素化金属錯体等を用いる化学的還元や、パラジウム―炭素触媒又はラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等）を用いて行うことができるが、好ましくは酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより行う。
工程（Ｆ）は、化合物（８）の置換基Ｒ2を除去して、式（９）で表される化合物（化合物（９））を得る工程である。
Ｒ2の除去は、Ｒ2の種類に応じて種々の反応（加水分解反応、パラジウム等の金属触媒を用いる脱アリル化反応、水素化金属錯体等を用いる化学的還元や、パラジウム―炭素触媒又はラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等）を用いて行うことができるが、好ましくは酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより行う。
【0167】
【0168】
酸としては、無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸及びほう酸等）、有機カルボン酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等）や、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等）等が挙げられる。
【0169】
酸の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．１乃至１０モル、好ましくは０．１乃至５モルである。
【0170】
塩基としては、無機塩基類（例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウム等）や、塩基性塩類（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【0171】
塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常０．１乃至１０モル、好ましくは０．１乃至５モルである。
【0172】
反応温度は、通常－２０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至５０℃、より好ましくは１０℃乃至３０℃である。
【0173】
反応時間は、通常３０分乃至２４時間、好ましくは３０分乃至６時間、より好ましくは３０分乃至４時間である。
【0174】
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、酢酸や、水等が挙げられる。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
これらの溶媒は、２種以上適宜の割合で混合して用いても良い。
【0175】
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メタノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒、テトラヒドロフランと水との混合溶媒、及び、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒等が好ましい。
【0176】
工程（Ｆ）で得られた化合物（９）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することができ、再結晶化することでさらに高純度の化合物を得ることができる。
【0177】
工程（Ａ）～（Ｆ）を経て得られた化合物（９）は優れたＵＲＡＴ１阻害活性を有するので、血中尿酸が関与する疾患（例えば、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害）の治療薬又は予防薬として有用である。
【0178】
なお、本発明は、上記の工程（Ａ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法に加えて、下記の（ア）～（ケ）の製造法にも関する。
（ア）工程（Ｂ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（イ）工程（Ｃ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（ウ）工程（Ｄ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（エ）工程（Ｅ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（オ）工程（Ａ）を含む化合物（３）の製造法
（カ）工程（Ｂ）を含む化合物（４）の製造法
（キ）工程（Ｃ）を含む化合物（５）又はその塩の製造法
（ク）工程（Ｄ）を含む化合物（６）の製造法
（ケ）工程（Ｅ）を含む化合物（８）の製造法
（コ）化合物（８）のＲ2がメチル基以外の基である場合に、工程（Ｆ）の前に、前記Ｒ2をエステル交換によりメチル基とする工程を含む、化合物（９）の製造法
（ア）工程（Ｂ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（イ）工程（Ｃ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（ウ）工程（Ｄ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（エ）工程（Ｅ）～（Ｆ）を含む化合物（９）の製造法
（オ）工程（Ａ）を含む化合物（３）の製造法
（カ）工程（Ｂ）を含む化合物（４）の製造法
（キ）工程（Ｃ）を含む化合物（５）又はその塩の製造法
（ク）工程（Ｄ）を含む化合物（６）の製造法
（ケ）工程（Ｅ）を含む化合物（８）の製造法
（コ）化合物（８）のＲ2がメチル基以外の基である場合に、工程（Ｆ）の前に、前記Ｒ2をエステル交換によりメチル基とする工程を含む、化合物（９）の製造法
【0179】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
1Ｈ－ＮＭＲは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。
マススペクトルは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱＤを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
高速液体クロマトグラフィーは、送液ポンプ：ＬＣ－１０ＡＳ、カラムオーブン：ＣＴＯ－１０Ａ、検出器：ＳＰＤ－１０Ａ（いずれも株式会社島津製作所製）を使用した。
なお、生成物を精製なしで次の工程に使用する場合は、生成物の一部を取るか、または別途同じ手法で調整した生成物を適宜精製し、その後に1Ｈ－ＮＭＲを測定した。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
1Ｈ－ＮＭＲは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。
マススペクトルは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱＤを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
高速液体クロマトグラフィーは、送液ポンプ：ＬＣ－１０ＡＳ、カラムオーブン：ＣＴＯ－１０Ａ、検出器：ＳＰＤ－１０Ａ（いずれも株式会社島津製作所製）を使用した。
なお、生成物を精製なしで次の工程に使用する場合は、生成物の一部を取るか、または別途同じ手法で調整した生成物を適宜精製し、その後に1Ｈ－ＮＭＲを測定した。
【0180】
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
【0181】
〔実施例１〕：工程（Ａ）
１－（２－ヨード－６－メチルベンジル）－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール［１］（以下、化合物［１］という）の合成
１－（２－ヨード－６－メチルベンジル）－３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール［１］（以下、化合物［１］という）の合成
【0182】
【0183】
３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（７．７４ｋｇ，４３．９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７３．６ｋｇ，７７．５Ｌ）溶液に、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン（１１．７ｋｇ，４３．７ｍｏｌ）を加えた。
なお、３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾールは、式（１）（式中、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
また、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼンは、式（２）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｌ2はヨウ素原子を表し、ＬＧは塩素原子を表す）で表される化合物である。
得られた混合物に、炭酸カリウム（７．３ｋｇ，５２．８ｍｏｌ）を１８～１９℃で加えて、１８～２３℃で４時間撹拌した。得られた混合物へ、炭酸カリウム（１．８ｋｇ，１３．０ｍｏｌ）を更に加えた後、１８～２３℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、水（９６．３ｋｇ）を１８～２４℃で加え、１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（７７．０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、４０℃で乾燥することにより、粗体（１７．１ｋｇ）を得た。
得られた粗体の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積比として算出したところ、１位置換体（化合物［１］、式（３－１ａ）で表される化合物）が８１．９％であり、２位置換体（式（３－１ｂ）で表される化合物）は１５．５％であった。
得られた粗体を再結晶化工程に付した。粗体（１７．１ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１１３．８ｋｇ，１２８Ｌ，粗体１ｇに対して７．５ｍＬ）溶液へ、メタノール（１６８．４ｋｇ，２１３Ｌ，粗体１ｇに対して１２．５ｍＬ）を５５～６１℃で１時間１０分かけて加えた。得られた混合物を１時間１７分かけて２５℃まで冷却し、次いで４８分かけて５℃まで冷却し、更に１～５℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、メタノール（６２ｋｇ，７８．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［１］）（１３．０ｋｇ，収率７３．０％）を黄色固体として得た。
化合物［１］は、式（３）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｌ2はヨウ素を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
得られた化合物［１］の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積比として算出したところ、１位置換体（化合物［１］）が９７．６％であり、２位置換体は未検出であった。
化合物［１］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０８［Ｍ＋Ｈ］+
高速液体クロマトグラフィーの測定条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ． Ｓ－５μｍ移動相：アセトニトリル／水／りん酸＝２００／１００／１
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
なお、３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾールは、式（１）（式中、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
また、２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼンは、式（２）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｌ2はヨウ素原子を表し、ＬＧは塩素原子を表す）で表される化合物である。
得られた混合物に、炭酸カリウム（７．３ｋｇ，５２．８ｍｏｌ）を１８～１９℃で加えて、１８～２３℃で４時間撹拌した。得られた混合物へ、炭酸カリウム（１．８ｋｇ，１３．０ｍｏｌ）を更に加えた後、１８～２３℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、水（９６．３ｋｇ）を１８～２４℃で加え、１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（７７．０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、４０℃で乾燥することにより、粗体（１７．１ｋｇ）を得た。
得られた粗体の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積比として算出したところ、１位置換体（化合物［１］、式（３－１ａ）で表される化合物）が８１．９％であり、２位置換体（式（３－１ｂ）で表される化合物）は１５．５％であった。
得られた粗体を再結晶化工程に付した。粗体（１７．１ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１１３．８ｋｇ，１２８Ｌ，粗体１ｇに対して７．５ｍＬ）溶液へ、メタノール（１６８．４ｋｇ，２１３Ｌ，粗体１ｇに対して１２．５ｍＬ）を５５～６１℃で１時間１０分かけて加えた。得られた混合物を１時間１７分かけて２５℃まで冷却し、次いで４８分かけて５℃まで冷却し、更に１～５℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、メタノール（６２ｋｇ，７８．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［１］）（１３．０ｋｇ，収率７３．０％）を黄色固体として得た。
化合物［１］は、式（３）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｌ2はヨウ素を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
得られた化合物［１］の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積比として算出したところ、１位置換体（化合物［１］）が９７．６％であり、２位置換体は未検出であった。
化合物［１］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０８［Ｍ＋Ｈ］+
高速液体クロマトグラフィーの測定条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ． Ｓ－５μｍ移動相：アセトニトリル／水／りん酸＝２００／１００／１
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
【0184】
〔実施例２〕：工程（Ｂ）
３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル［２］（以下、化合物［２］という）の合成
３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル［２］（以下、化合物［２］という）の合成
【0185】
【0186】
化合物［１］（１３．０ｋｇ，３１．９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２４ｋｇ，１３０Ｌ）溶液に、シアン化亜鉛（純度９５％）（４．０ｋｇ，３２．４ｍｏｌ）を加え、１時間脱気した。得られた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１．８４ｋｇ，１．５９ｍｏｌ）を加えて、１４℃で１０分間脱気した。得られた混合物を、７５～８２℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた混合物に２３％塩化アンモニウム水溶液（１３０．０ｋｇ）を１８～３１℃で加え、更に１９～２８℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（１３０ｋｇ）で２回、メタノール（５１ｋｇ，６５Ｌ）で１回洗浄することにより、粗体を得た。得られた粗体へ、メタノール（１０３ｋｇ，１３０Ｌ）を加え、１６～１７℃で１時間撹拌した。
固体をろ取し、水（１３０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［２］）（９．３３ｋｇ，収率９５．６％）を黄色固体として得た。
化合物［２］は、式（４）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［２］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０－７．３５（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０７［Ｍ＋Ｈ］+
生じた固体をろ取し、水（１３０ｋｇ）で２回、メタノール（５１ｋｇ，６５Ｌ）で１回洗浄することにより、粗体を得た。得られた粗体へ、メタノール（１０３ｋｇ，１３０Ｌ）を加え、１６～１７℃で１時間撹拌した。
固体をろ取し、水（１３０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［２］）（９．３３ｋｇ，収率９５．６％）を黄色固体として得た。
化合物［２］は、式（４）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［２］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０－７．３５（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３０７［Ｍ＋Ｈ］+
【0187】
〔実施例３－１〕：工程（Ｃ）
２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［３］（以下、化合物［３］という）の合成
２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［３］（以下、化合物［３］という）の合成
【0188】
【0189】
化合物［２］（９．３３ｋｇ，３０．５ｍｏｌ）のメタノール（３７ｋｇ，４６．８Ｌ）溶液へ、塩化スズ２水和物（２７．５ｋｇ，１２２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、濃塩酸（４４ｋｇ，４２２．４ｍｏｌ）を３～８℃で１時間かけて加えた。得られた混合物を、２０～３０℃で２２時間撹拌した。得られた混合物へ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８４．７ｋｇ）を４～１３℃で２時間かけて加え、更に７～１４℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（４７ｋｇ）で２回洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［３］）（８．２３ｋｇ，収率９７．７％）を褐色固体として得た。
化合物［３］は、式（５）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［３］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+
生じた固体をろ取し、水（４７ｋｇ）で２回洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［３］）（８．２３ｋｇ，収率９７．７％）を褐色固体として得た。
化合物［３］は、式（５）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［３］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+
【0190】
〔実施例３－２〕：工程（Ｃ）
２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル塩酸塩［４］（以下、化合物［４］という）の合成
２－［（６－アミノ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル塩酸塩［４］（以下、化合物［４］という）の合成
【0191】
【0192】
酢酸エチル（１２６ｋｇ，１４０Ｌ）へ、化合物［３］（８．２３ｋｇ，２９．８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物へ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素の酢酸エチル溶液（８．７７ｋｇ，３７．３ｍｏｌ）を１６～２０℃で加え、１６～２１℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、酢酸エチル（１２６ｋｇ，１４０Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［４］）（８．７２ｋｇ，９３．５％）を得た。
化合物［４］は、式（５）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物の塩である。
化合物［４］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+
生じた固体をろ取し、酢酸エチル（１２６ｋｇ，１４０Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［４］）（８．７２ｋｇ，９３．５％）を得た。
化合物［４］は、式（５）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物の塩である。
化合物［４］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２７７［Ｍ＋Ｈ］+
【0193】
〔実施例４〕：工程（Ｄ）
２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［５］（以下、化合物［５］という）の合成
２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［５］（以下、化合物［５］という）の合成
【0194】
【0195】
アセトニトリル（５４ｋｇ，６９．２Ｌ）へ、化合物［４］（８．７２ｋｇ，２７．９ｍｏｌ）を加え、更に、濃塩酸（７．３ｋｇ，７０．１ｍｏｌ）を－８～－６℃で５分間かけて加えた。得られた混合物へ、亜硝酸ナトリウム（２．０２ｋｇ，２９．３ｍｏｌ）を－６℃で加え、更に、水（１７ｋｇ）を－７～１℃で２５分かけて加えた。得られた混合物を、－９～－１℃で１時間撹拌した。
次いで、得られた混合物へ、ヨウ化カリウム（６．４８ｋｇ，３９．０ｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｋｇ，１７．９Ｌ）溶液を、－９～－３℃で３０分かけて加えた。得られた混合物を、－１４～－９℃で２時間撹拌した。その後、－９～１６℃で１６．５時間撹拌した。当該混合物へ、亜硫酸水素ナトリウム（１３．６ｋｇ）を１６～１８℃で加えた。得られた混合物へ、水（８７ｋｇ）及び酢酸エチル（７８ｋｇ，８６．７Ｌ）を加えた。水層を分取し、酢酸エチル（７８ｋｇ，８６．７Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（８７ｋｇ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へアセトン（６９ｋｇ，８７．３Ｌ）を加えて、濃縮した。得られた濃縮物へアセトン（３５ｋｇ，４４．３Ｌ）を加えて混合物を得、３５～５０℃で１時間撹拌した。当該混合物へ、水（８７ｋｇ）を２３～３３℃で１４分かけて加えた。次いで、当該混合物を、１７～２３℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（８７ｋｇ）で洗浄して粗体を得た。得られた粗体へメタノール（５５ｋｇ，６９．６Ｌ）及び水（１７ｋｇ）を加えて、１６～２０℃で１時間撹拌した。固体をろ取し、メタノール／水混合溶液（メタノール／水＝２／３；８０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［５］）（７．３４ｋｇ，収率６７．９％）を赤褐色固体として得た。
化合物［５］は、式（６）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表し、ＸLはヨウ素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［５］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４８－７．３４（４Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８８［Ｍ＋Ｈ］+
次いで、得られた混合物へ、ヨウ化カリウム（６．４８ｋｇ，３９．０ｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｋｇ，１７．９Ｌ）溶液を、－９～－３℃で３０分かけて加えた。得られた混合物を、－１４～－９℃で２時間撹拌した。その後、－９～１６℃で１６．５時間撹拌した。当該混合物へ、亜硫酸水素ナトリウム（１３．６ｋｇ）を１６～１８℃で加えた。得られた混合物へ、水（８７ｋｇ）及び酢酸エチル（７８ｋｇ，８６．７Ｌ）を加えた。水層を分取し、酢酸エチル（７８ｋｇ，８６．７Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて、水（８７ｋｇ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へアセトン（６９ｋｇ，８７．３Ｌ）を加えて、濃縮した。得られた濃縮物へアセトン（３５ｋｇ，４４．３Ｌ）を加えて混合物を得、３５～５０℃で１時間撹拌した。当該混合物へ、水（８７ｋｇ）を２３～３３℃で１４分かけて加えた。次いで、当該混合物を、１７～２３℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（８７ｋｇ）で洗浄して粗体を得た。得られた粗体へメタノール（５５ｋｇ，６９．６Ｌ）及び水（１７ｋｇ）を加えて、１６～２０℃で１時間撹拌した。固体をろ取し、メタノール／水混合溶液（メタノール／水＝２／３；８０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［５］）（７．３４ｋｇ，収率６７．９％）を赤褐色固体として得た。
化合物［５］は、式（６）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表し、ＸLはヨウ素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［５］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４８－７．３４（４Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８８［Ｍ＋Ｈ］+
【0196】
〔実施例５〕：工程（Ｅ）
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル［６］（以下、化合物［６］という）の合成
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル［６］（以下、化合物［６］という）の合成
【0197】
【0198】
ジメチルスルホキシド（３１１ｋｇ，２８２．７Ｌ）へ、テトラヒドロフラン（８４．６ｋｇ，９５．０Ｌ）、化合物［５］（２５．０ｋｇ，６４．６ｍｏｌ）及び銅（粉末）（３６．９ｋｇ，５８１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物へ、ブロモジフルオロ酢酸メチル（式（７）（式中、Ｒ2はメチル基を表し、Ｒ3は臭素原子を表す。）で表される化合物）（３０．５ｋｇ，１６１ｍｏｌ）を１８℃で５分間かけて加えた。得られた混合物を、３０～３６℃で６時間撹拌した。次いで、当該混合物へ酢酸エチル（４５０ｋｇ，５００Ｌ）を加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液（５００ｋｇ）を１９～２７℃で３５分かけて加えた。得られた混合物を、１７～２０℃で１時間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（１８０ｋｇ，２００Ｌ）で３回洗浄した。有機層を分取し、２５％塩化ナトリウム水溶液（３３２．５ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ酢酸エチル（２２．５ｋｇ，２５Ｌ）、硫酸マグネシウム（２５．０ｋｇ）及び活性炭（２．５０ｋｇ）を加え、１９～２４℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ取し、酢酸エチル（２２５ｋｇ，２５０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、メタノール（５９．３ｋｇ，７５Ｌ）を加え、再度減圧濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へメタノール（５９．３ｋｇ，７５Ｌ）を加えて混合物を得、６２～６５℃で１時間撹拌した。当該混合物を、２０℃まで１時間１７分かけて冷却した。次いで、当該混合物を、５℃まで３３分間かけて冷却した。更に当該混合物を、－２～５℃で１．５時間撹拌した。
得られた固体をろ過し、－２℃に冷却したメタノール（２５．７ｋｇ，３２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［６］）（１７．４ｋｇ，収率７２．９％）を白色固体として得た。
化合物［６］は、式（８）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［６］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），７．６６－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０－７．３２（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
不溶物をろ過し、酢酸エチル（１８０ｋｇ，２００Ｌ）で３回洗浄した。有機層を分取し、２５％塩化ナトリウム水溶液（３３２．５ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ酢酸エチル（２２．５ｋｇ，２５Ｌ）、硫酸マグネシウム（２５．０ｋｇ）及び活性炭（２．５０ｋｇ）を加え、１９～２４℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ取し、酢酸エチル（２２５ｋｇ，２５０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、メタノール（５９．３ｋｇ，７５Ｌ）を加え、再度減圧濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へメタノール（５９．３ｋｇ，７５Ｌ）を加えて混合物を得、６２～６５℃で１時間撹拌した。当該混合物を、２０℃まで１時間１７分かけて冷却した。次いで、当該混合物を、５℃まで３３分間かけて冷却した。更に当該混合物を、－２～５℃で１．５時間撹拌した。
得られた固体をろ過し、－２℃に冷却したメタノール（２５．７ｋｇ，３２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［６］）（１７．４ｋｇ，収率７２．９％）を白色固体として得た。
化合物［６］は、式（８）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［６］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），７．６６－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０－７．３２（２Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
【0199】
〔実施例６〕：工程（Ｆ）
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸［７］（以下、化合物［７］という）の合成
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸［７］（以下、化合物［７］という）の合成
【0200】
【0201】
化合物［６］（１２．４ｋｇ，３３．６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５．２ｋｇ，６２Ｌ）溶液へ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６４．５ｋｇ，６２．０ｍｏｌ）を１５～２１℃で４０分かけて加えた。得られた混合物を、１８～２１℃で３０分間撹拌した。
当該混合物へ水（１２４ｋｇ）及びジイソプロピルエーテル（８６．８ｋｇ，１２４Ｌ）を加えて、１０分間撹拌した。水層を分取し、酢酸エチル（１６７ｋｇ，１８５．６Ｌ）を加えた。得られた混合物へ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８０．３ｋｇ）を１７～１９℃で２３分かけて加えた。
有機層を分取し、５％塩化ナトリウム水溶液（１３０．６ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ、酢酸エチル（１１．２ｋｇ，１２．４Ｌ）、硫酸マグネシウム（１２．４ｋｇ）及び活性炭（１．２４ｋｇ）を加えて、１８～２１℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（１６７ｋｇ，１８５．６Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へアセトン（２４．５ｋｇ，３１Ｌ）を加え、５０～５６℃で３５分間撹拌した。得られた混合物を、２０℃まで２時間かけて冷却し、その後、水（１８６ｋｇ）を１８～２２℃で４５分かけて加えた。得られた混合物を、５℃まで４５分かけて冷却し、０～５℃で１時間撹拌した。
得られた固体をろ取し、３℃に冷却したアセトン／水混合溶媒（アセトン２．９ｋｇ／水２２．３ｋｇ）及び水（６２．０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を８０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［７］）（１０．８ｋｇ，収率９１％）を白色結晶として得た。
化合物［７］は、式（９）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［７］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］+
当該混合物へ水（１２４ｋｇ）及びジイソプロピルエーテル（８６．８ｋｇ，１２４Ｌ）を加えて、１０分間撹拌した。水層を分取し、酢酸エチル（１６７ｋｇ，１８５．６Ｌ）を加えた。得られた混合物へ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８０．３ｋｇ）を１７～１９℃で２３分かけて加えた。
有機層を分取し、５％塩化ナトリウム水溶液（１３０．６ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ、酢酸エチル（１１．２ｋｇ，１２．４Ｌ）、硫酸マグネシウム（１２．４ｋｇ）及び活性炭（１．２４ｋｇ）を加えて、１８～２１℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（１６７ｋｇ，１８５．６Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へアセトン（２４．５ｋｇ，３１Ｌ）を加え、５０～５６℃で３５分間撹拌した。得られた混合物を、２０℃まで２時間かけて冷却し、その後、水（１８６ｋｇ）を１８～２２℃で４５分かけて加えた。得られた混合物を、５℃まで４５分かけて冷却し、０～５℃で１時間撹拌した。
得られた固体をろ取し、３℃に冷却したアセトン／水混合溶媒（アセトン２．９ｋｇ／水２２．３ｋｇ）及び水（６２．０ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を８０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［７］）（１０．８ｋｇ，収率９１％）を白色結晶として得た。
化合物［７］は、式（９）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［７］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］+
【0202】
上記の実施例１～６（工程（Ａ）～工程（Ｆ））では、カラムクロマトグラフィーを使用することなく、ジフルオロメチレン化合物をｋｇオーダーで製造することができた。
また、特許文献１では、２個のフッ素原子（ジフルオロ酢酸基）を導入するために２つの工程（スキーム６及び７）を要していたところ、本願の実施例５（工程（Ｅ））では、１工程で２個のフッ素原子（ジフルオロ酢酸基）を導入することができた。
更に、特許文献１の実施例２４の工程（２）（特許文献１のスキーム７に対応）では、低温（－７８℃）下での反応や、カラムクロマトグラフィーを使用し、収率も４８％であったところ、本願の実施例５（工程（Ｅ））では、前記の低温やカラムクロマトグラフィーを使用することなく効率的に２個のフッ素原子を導入することができ、収率も７２．９％であった。
これらの結果は、本発明をジフルオロメチレン化合物の工業的製造に適用できることを示すものである。
また、特許文献１では、２個のフッ素原子（ジフルオロ酢酸基）を導入するために２つの工程（スキーム６及び７）を要していたところ、本願の実施例５（工程（Ｅ））では、１工程で２個のフッ素原子（ジフルオロ酢酸基）を導入することができた。
更に、特許文献１の実施例２４の工程（２）（特許文献１のスキーム７に対応）では、低温（－７８℃）下での反応や、カラムクロマトグラフィーを使用し、収率も４８％であったところ、本願の実施例５（工程（Ｅ））では、前記の低温やカラムクロマトグラフィーを使用することなく効率的に２個のフッ素原子を導入することができ、収率も７２．９％であった。
これらの結果は、本発明をジフルオロメチレン化合物の工業的製造に適用できることを示すものである。
【0203】
〔実施例７〕：工程（Ｅ）
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸エチル［８］（以下、化合物［８］という）の合成
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸エチル［８］（以下、化合物［８］という）の合成
【0204】
【0205】
ジメチルスルホキシド（９１．２ｋｇ，８２．９Ｌ）へ、テトラヒドロフラン（２４．８ｋｇ，２７．９Ｌ）、化合物［５］（７．３４ｋｇ，１９．０ｍｏｌ）及び銅（粉末）（１０．８ｋｇ，１７０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物へ、ブロモジフルオロ酢酸エチル（式（７）（式中、Ｒ2はエチル基を表し、Ｒ3は臭素原子を表す。）で表される化合物）（９．６２ｋｇ，４７．４ｍｏｌ）を１５～１６℃で５分間かけて加えた。得られた混合物を、３０～３５℃で７時間撹拌した。次いで、当該混合物へ酢酸エチル（１３２ｋｇ，１４６．７Ｌ）を加え、１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１４６．７ｋｇ）を３７分かけて加えた。得られた混合物を、１８～２６℃で１時間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（６６．１ｋｇ，７３．４Ｌ）で２回洗浄後、更に、酢酸エチル（３３．０ｋｇ，３６．７Ｌ）で洗浄した。ろ液へ水（７３．４ｋｇ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分取し、２５％塩化ナトリウム水溶液（９７．６ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ酢酸エチル（６．６１ｋｇ，７．３４Ｌ）、硫酸マグネシウム（７．３４ｋｇ）及び活性炭（０．７３ｋｇ）を加え、２０～２１℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（６６．１ｋｇ，７３．４Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、メタノール（１７．４ｋｇ，２２Ｌ）を加え、再度減圧濃縮することにより、表題化合物を油状物質として得た。
生成物（化合物［８］）を、更に精製することなく次の工程（実施例８）に使用した。
化合物［８］は、式（８）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はエチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［８］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），７．６６－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０－７．３２（２Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+
不溶物をろ過し、酢酸エチル（６６．１ｋｇ，７３．４Ｌ）で２回洗浄後、更に、酢酸エチル（３３．０ｋｇ，３６．７Ｌ）で洗浄した。ろ液へ水（７３．４ｋｇ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分取し、２５％塩化ナトリウム水溶液（９７．６ｋｇ）で２回洗浄した。有機層へ酢酸エチル（６．６１ｋｇ，７．３４Ｌ）、硫酸マグネシウム（７．３４ｋｇ）及び活性炭（０．７３ｋｇ）を加え、２０～２１℃で３０分間撹拌した。
不溶物をろ過し、酢酸エチル（６６．１ｋｇ，７３．４Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、メタノール（１７．４ｋｇ，２２Ｌ）を加え、再度減圧濃縮することにより、表題化合物を油状物質として得た。
生成物（化合物［８］）を、更に精製することなく次の工程（実施例８）に使用した。
化合物［８］は、式（８）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はエチル基を表し、Ｗは窒素原子を表す。）で表される化合物である。
化合物［８］の1Ｈ－ＮＭＲデータ及びマススペクトルのデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），７．６６－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０－７．３２（２Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+
【0206】
〔実施例８〕：工程（Ｅ－１）
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル（化合物［６］）の合成
［１－（２－シアノ－６－メチルベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］ジフルオロ酢酸メチル（化合物［６］）の合成
【0207】
【0208】
実施例７で得られた化合物［８］（１９．０ｍｏｌ（実施例７で使用した化合物［５］基準））へ、メタノール（１７．４ｋｇ，２２Ｌ）及び濃硫酸（０．３８ｋｇ，３．８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５５～６３℃で５時間撹拌した。次いで、当該混合物を、１時間１０分かけて２０℃まで冷却し、更に３５分かけて５℃まで冷却し、その後－３～５℃で１．５時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、－５℃に冷却したメタノール（１１．６ｋｇ，１４．７Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［６］）（４．００ｋｇ，実施例７で使用した化合物［５］からの通算収率５７％）を白色固体として得た。
生じた固体をろ取し、－５℃に冷却したメタノール（１１．６ｋｇ，１４．７Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物（化合物［６］）（４．００ｋｇ，実施例７で使用した化合物［５］からの通算収率５７％）を白色固体として得た。
【0209】
〔実施例９〕：工程（Ｂ）
３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物［２］）の合成
３－メチル－２－［（３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（化合物［２］）の合成
【0210】
【0211】
化合物［１］（１．００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ－プロリン（０．２８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（０．４４ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を加え、１１５～１１８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を２０～３０℃で加えた。得られた混合物へ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を３０℃で加えて、３０℃で３０分撹拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。ろ液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層へ、硫酸マグネシウム（１．００ｇ）及び活性炭（０．１０ｇ）を加えた。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、褐色固体を得た。
得られた褐色固体へメタノール（１０ｍＬ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［２］）（０．６９ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
得られた褐色固体へメタノール（１０ｍＬ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［２］）（０．６９ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
【0212】
以下の参考例１～３は、実施例１で使用した２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン（式（２）（式中、Ｌ1はメチル基を表し、Ｌ2はヨウ素を表し、ＬＧは塩素原子を表す）で表される化合物）の合成例を示す。
【0213】
〔参考例１〕
（２－アミノ－６－メチルフェニル）メタノール（以下、化合物［Ａ－１］という）の合成
（２－アミノ－６－メチルフェニル）メタノール（以下、化合物［Ａ－１］という）の合成
【0214】
【0215】
水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（３１５ｋｇ）とトルエン（８６．１ｋｇ）との混合溶液へ、２－アミノ－６－メチル安息香酸（３３．０ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１４７ｋｇ）溶液を、３５～４０℃で３時間かけて加えた。得られた混合物を３７℃で３０分撹拌後、１０℃まで冷却した。次いで、当該混合物を、酒石酸カリウムナトリウム４水和物（４２５ｋｇ）の水（６６０ｋｇ）溶液へ、１～２１℃で１時間かけて加えた。水層を分取し、トルエン（１４４ｋｇ）で２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム（３９．６ｋｇ）を加えた。不溶物をろ取し、トルエン（１４４ｋｇ）で洗浄した。ろ液が１００Ｌになるまで濃縮し、ヘプタン（２７３ｋｇ）を５６～６０℃で１時間４５分かけて加えた。得られた混合物を、５℃まで１．５時間かけて冷却後、１時間撹拌した。生じた固体をろ取し、－３℃に冷却したヘプタン／トルエン混合溶媒（ヘプタン（４５．５ｋｇ）／トルエン（１４．４ｋｇ））で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［Ａ－１］）（２４．９ｋｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
【0216】
〔参考例２〕
（２－ヨード－６－メチルフェニル）メタノール（以下、化合物［Ａ－２］という）の合成
（２－ヨード－６－メチルフェニル）メタノール（以下、化合物［Ａ－２］という）の合成
【0217】
【0218】
化合物［Ａ－１］（２４．９ｋｇ）へ、水（２４．９ｋｇ）及び酢酸エチル（１１２ｋｇ）を加えた。得られた混合物へ、希硫酸（硫酸（９０．６ｋｇ）／水（９９．６ｋｇ））を１～１４℃で５０分かけて加えた。得られた混合物へ、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム（１３．８ｋｇ）／水（２４．９ｋｇ））を－３～３℃で５５分かけて加えた。得られた混合物を、－３～３℃で３０分撹拌した。次いで、当該混合物を、水（１２５ｋｇ）／ヨウ化カリウム（６０．３ｋｇ）／酢酸エチル（１１２ｋｇ）の混合溶媒へ、－３～１０℃で３０分かけて加えた。得られた混合物を、１０～１４℃で３０分撹拌した。当該混合物へ酢酸エチル（１１２ｋｇ）を加え、有機層を分取した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム５水和物（１３５ｋｇ）の水（１２５ｋｇ）溶液、及び２０％塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム（２４．９ｋｇ）／水（９９．６ｋｇ））で洗浄した。分取した有機層をろ過し、酢酸エチル（６７．２ｋｇ）で洗浄した。ろ液に水（２４９ｋｇ）を加え、約２７０Ｌまで濃縮した。得られた混合物を、２０～２５℃で３０分撹拌した。
生じた固体をろ取し、水（４９８ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（［Ａ－２］）（４１．４ｋｇ，収率９２％）を黄色固体として得た。
生じた固体をろ取し、水（４９８ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（［Ａ－２］）（４１．４ｋｇ，収率９２％）を黄色固体として得た。
【0219】
〔参考例３〕
２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン（以下、化合物［Ａ－３］という）の合成
２－（クロロメチル）－１－ヨード－３－メチルベンゼン（以下、化合物［Ａ－３］という）の合成
【0220】
【0221】
化合物［Ａ－２］（４１．４ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９７ｋｇ）溶液へ、塩化チオニル（３９．７ｋｇ）を、１～１１℃で１時間１０分かけて加えた。得られた混合物を、１５～２４℃で１時間撹拌した。次いで、当該混合物へ、水（２０７ｋｇ）を１～２６℃で１時間かけて加えた後、１時間撹拌した。生じた固体をろ取し、水（４１４ｋｇ）及びメタノール／水混合溶媒（メタノール（８１．８ｋｇ）／水（１０４ｋｇ））で洗浄した。得られた固体を減圧下２５℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［Ａ－３］）（４１．４ｋｇ，収率９３％）を黄色固体として得た。
化合物［Ａ－３］の1Ｈ－ＮＭＲデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
化合物［Ａ－３］の1Ｈ－ＮＭＲデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
【0222】
以下に工程（Ｄ）に関する実施例１０を示す。実施例１０では、実施例３－１で得られた化合物［３］を、その塩酸塩である化合物［４］にすることなく、工程（Ｄ）に直接供して化合物［５］を得た。
【0223】
〔実施例１０〕：工程（Ｄ）
２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［５］（以下、化合物［５］という）の合成
２－［（６－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル］－３－メチルベンゾニトリル［５］（以下、化合物［５］という）の合成
【0224】
【0225】
アセトニトリル（４０ｍＬ）へ、化合物［３］（５．００ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、更に、濃塩酸（４．７０ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を－１０～－５℃で４分間かけて加えた。得られた混合物へ、アセトニトリル（５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物へ、亜硝酸ナトリウム（１．３０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液を－７～－２℃で加え、更に、水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、－５～－２℃で３０分撹拌した。
ヨウ化カリウム（４．２０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）懸濁液に、上記で得られた混合物を、－９～－２℃で１９分かけて加え、更に水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、－９～－７℃で３０分撹拌した。当該混合物へ、亜硫酸水素ナトリウム（８．８５ｇ）を－８～－７℃で加えた。得られた混合物へ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。水層を分取し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へ、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）を加え、６０～６１℃で２０分撹拌した。得られた混合物に、水（７．５ｍＬ）を３分かけて加え、５８～６１℃で１時間撹拌し、その後１９～２５℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、メタノール／水混合溶液（メタノール／水＝８／３；２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［５］）（５．９４ｇ，収率８４．７％）を褐色固体として得た。
ヨウ化カリウム（４．２０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）懸濁液に、上記で得られた混合物を、－９～－２℃で１９分かけて加え、更に水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、－９～－７℃で３０分撹拌した。当該混合物へ、亜硫酸水素ナトリウム（８．８５ｇ）を－８～－７℃で加えた。得られた混合物へ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。水層を分取し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、粗体を得た。
得られた粗体へ、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）を加え、６０～６１℃で２０分撹拌した。得られた混合物に、水（７．５ｍＬ）を３分かけて加え、５８～６１℃で１時間撹拌し、その後１９～２５℃で１時間撹拌した。
生じた固体をろ取し、メタノール／水混合溶液（メタノール／水＝８／３；２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃で乾燥することにより、表題化合物（化合物［５］）（５．９４ｇ，収率８４．７％）を褐色固体として得た。
【産業上の利用可能性】
【0226】
本発明は、製薬分野において利用可能である。