特許 7198792 Ｔ型カルシウムチャンネルブロッカーを含有する薬学的合剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-21

(45)【発行日】2023-01-04

(54)【発明の名称】Ｔ型カルシウムチャンネルブロッカーを含有する薬学的合剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4439 20060101AFI20221222BHJP

   A61K 31/19 20060101ALI20221222BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20221222BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221222BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221222BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4439

A61K31/19

A61K31/53

A61P25/08

A61P43/00 121

【請求項の数】 1

(21)【出願番号】P 2020116828

(22)【出願日】2020-07-07

(62)【分割の表示】P 2019529147の分割

【原出願日】2017-12-15

(65)【公開番号】P2020180138

(43)【公開日】2020-11-05

【審査請求日】2020-12-14

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2016/081455

(32)【優先日】2016-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】メラニー ケスラー

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン ロッホ

【審査官】伊藤 良子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１８６０５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Seizure，2010年，Vol.19，pp.650-655

【文献】金子かおり，特集 けいれん性疾患の最新の治療 ＩＩ．慢性期 抗てんかん薬の使い方，小児科診療，vol.78 No.2，2015年02月01日，p.199-206

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ ２５／００－２５／３６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩である第１活性成分、並びに、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン、２－プロピルペンタン酸及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される第２活性成分を含有する、てんかん、強直間代性又は欠神発作の治療用の薬学的合剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド（Ｎ－［１－（５－Ｃｙａｎｏ－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－３－ｙｌ］－２－［４－（１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌ］－ａｃｅｔａｍｉｄｅ）又はその薬学的に許容される塩である第１活性成分及び抗てんかん効果を有する第２活性成分又はその薬学的に許容される塩を含有する薬学的合剤に関する。

【背景技術】

【0002】

てんかんは、発作を生じさせる持続的な素因並びにこの症状の神経生物学的、認知的、心理学的及び社会的結果により特徴づけられる脳障害である（Ｂｅｒｇ ＡＴら（２０１１） Ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ：ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ２１ｓｔ ｃｅｎｔｕｒｙ。Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５２：１０５８－１０６２；Ｂｅｒｇ ＡＴら（２０１０） Ｒｅｖｉｓｅｄ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬＡＥ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、２００５－２００９。Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５１：６７６－６８５）。てんかん患者は反復性自発発作を経験し、これは軽度で短時間の注意力の喪失又は筋肉の痙攣から重篤で遷延性のひきつけまでにわたる種々の表現型を有することがある。発作は、脳内の異常、過剰又は同期性神経細胞活性に起因する一過性の事象である。これらが脳の一方の半球内のネットワークに限定されたままの場合は焦点性発作と分類され、あるいは、これらが両側に分布するネットワークに急速に関与する場合は全般（欠神、ミオクロニー、強直間代性、強直性及び脱力）発作と分類される。

【0003】

抗てんかん薬（ＡＥＤ）は発作活性の減少を目的とする。現在承認されているＡＥＤは、主として、ニューロン及びグリア細胞上の複数のイオンチャンネル（Ｃａ^２＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＣｌ^－）、シナプス系及びアミノ酸レセプターに作用する。現在、ＡＥＤは主に個々の発作のタイプ、合併症及び併用薬を考慮して処方されているが（Ｐｅｒｕｃｃａ
Ｅら（２０１１） Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ。Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０：４４６－４５６；Ｆｒａｎｃｏ Ｖら（２０１６） Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １０３：９５－１０４）、年齢、性別、出産の可能性も考慮される。今日においても、個々の患者の臨床応答を予想する信頼できる手段は存在しない。

【0004】

新たに診断を受けた患者には、個々の患者の特徴に基づいて選択された（カルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、エトスクシミド（Ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、ラモトリギン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、オクスカルバゼピン（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、トピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロ酸（Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）又はその塩等の）一次治療の１つが施される。治療は通常低用量で始まり、各薬剤で異なる期間の間に用量は段階的に増量される。維持用量は通常各患者に対して調整され、発作を阻止する最低用量であるべきである。発作が再発する場合には、この初期選択用量は増量してもよい（Ｐｅｒｕｃｃａ Ｅら（２０１１） Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ。Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０：４４６－４５６）。約５０％の成人てんかん患者は、処方された初期ＡＥＤによる単剤治療を維持するが、これは、耐えがたい副作用を生じることなく、発作の阻止が達成されたことを意味する。残りの５０％については治療の調整が必要であり、一般的な選択肢はＡＥＤを併用することである。薬物抵抗性てんかんはてんかん人口の約３０％を占め、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ（ＩＬＡＥ）により、少なくとも２種の適宜に選択され耐容性のある、単独で又は併用して与えられたＡＥＤスケジュールの適切な試行にもかかわらず、発作からの解放ができないものと定義されている（Ｋｗａｎ Ｐら（２０１０） Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ： ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｂｙ ｔｈｅ ａｄ ｈｏｃ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ
ｏｆ ｔｈｅ ＩＬＡＥ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ。Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５１：１０６９－１０７７）。難治性てんかんの患者のほとんどは２、３又は４種の異なるＡＥＤを使用する。現在２５種を超えるＡＥＤが市場で入手可能であるため、論理的には、膨大な数の併用が可能である。このことにより、理にかなった多剤療法、すなわち異なる薬理学的特性を有するＡＥＤの併用の推奨が説明される（Ｂｒｏｄｉｅ ＭＪら（２０１１） Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ：ｄｏｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｍａｔｔｅｒ？Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ ２１：３３１－３４１；Ｂｒｏｄｉｅ ＭＪら（２０１１） Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ－ｒａｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｔｈｅｒａｐｙ？ Ｓｅｉｚｕｒｅ ２０：３６９－３７５；Ｂｒｏｄｉｅ ＭＪ（２０１６） Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｕｇ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ。Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ １６：８２）。実際に、効果のある併用療法のほとんどが、異なる作用機作を有する薬剤で観察されている（Ｓｔｅｐｈｅｎ ＬＪら（２０１２） Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ－ｈａｖｅ ｎｅｗｅｒ ａｇｅｎｔｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ？Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ ９８：１９４－１９８；Ｂｒｏｄｉｅ ＭＪ（２０１６） Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｕｇ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ。Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ １６：８２）。しかしながら、難治性患者におけるＡＥＤ治療の膨大なデータベースの遡及的分析により、ほとんどの場合、２種を超える薬剤の併用は患者に対して有意に有益であるわけではないことが示された（Ｐｏｏｌｏｓ ＮＰら（２０１２） Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７８：６２－６８）。

【0005】

カルシウム（Ｃａ^２＋）はニューロンにおける重要なシグナル伝達因子であり、その細胞内への流入は、２種の主要なクラスの電位依存性（ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ）カルシウムチャンネル：高電位活性化（ＨＶＡ；Ｌ－、Ｎ－、Ｐ／Ｑ－及びＲ－型）及び低電位活性化（ＬＶＡ；Ｔ－型）カルシウムチャンネルにより厳格に制御される（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡら（２００５） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５７：４１１－４２５）。

【0006】

異なる電気生理学的特性を有する３種のＴ型カルシウムチャンネルサブタイプが記述されている：Ｃａ_ｖ３．１、Ｃａ_ｖ３．２及びＣａ_ｖ３．３（Ｌｅｅ ＪＨら（１９９９）
Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９：１９１２－１９２１；Ｐｅｒｅｚ－Ｒｅｙｅｓ Ｅ（２００３） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｌｏｗ－ｖｏｌｔａｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ。Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８３：１１７－１６１）。Ｔ型カルシウムチャンネルは脳において広く発現しており（Ｔａｌｌｅｙ ＥＭら（１９９９） Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ（Ｔ－ｔｙｐｅ） ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ。Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９：１８９５－１９１１）、それらは、律動性（ｒｈｙｔｈｍｉｃ）神経細胞バースト発火及びそれにより引き起こされる視床皮質振動（ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ）の制御において重要な役割を担っている（Ｃｈｅｏｎｇ Ｅら（２０１４） Ｔ－ｔｙｐｅ Ｃａ（２＋） ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６６：７１９－７３４；Ｌａｍｂｅｒｔ ＲＣら（２０１４） Ｔｈｅ ｍａｎｙ ｆａｃｅｓ ｏｆ Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ。Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６６：４１５－４２３）。

【0007】

ヒト及び動物の双方において、特発性全般てんかん（ＩＧＥ）発作、特に欠神てんかんの間に、異常なＴ型カルシウムチャンネル介在振動を観察することができる（Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ Ｈら（２００６） Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ。Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：９４１－９６６；Ｚａｍｐｏｎｉ ＧＷら（２０１０）Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６０：３９５－４０３；Ｃｈｅｏｎｇ Ｅら（２０１４） Ｔ－ｔｙｐｅ Ｃａ（２＋） ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６６：７１９－７３４）。

【0008】

これらの観察に合致して、小児欠神てんかん及び他の形態のＩＧＥの患者において、Ｃａ_ｖ３．２サブタイプを発現する遺伝子に突然変異が確認された（Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ
Ｈら（２００６） Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ
ａｎｄ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ。Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８６：９４１－９６６；Ｈｅｒｏｎ ＳＥら（２００７）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ
ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＣＡＣＮＡ１Ｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖａｒｉａｎｔｓ。Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６２：５６０－５６８；Ｚａｍｐｏｎｉ ＧＷら（２０１０）Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６０：３９５－４０３；Ｅｃｋｌｅ ＶＳら（２０１４） Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｙ ｗｈｉｃｈ ａ ＣＡＣＮＡ１Ｈ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ。Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５９２：７９５－８０９）。これらの突然変異のいくつかはチャンネルの固有の活性を増大させる一方、他の突然変異はチャンネルの細胞膜への細胞内輸送を増大させ；ほとんどの突然変異はカルシウム電流を増強する。この直接的な結果はニューロンにおける興奮性の増大であり、増強されたバースト活性を示し、それによりてんかん様放電（ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）の生成に寄与する。Ｃａ_ｖ３．２チャンネルサブタイプの重要性は数種のげっ歯類モデルにおいて確認された。自発性欠神様てんかんの遺伝性ラットモデル（ＧＡＥＲＳ、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｂｓｅｎ
ｃｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ Ｒａｔｓ ｆｒｏｍ Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ；ＷＡＧ／Ｒｉｊ）において、Ｃａ_ｖ３．２遺伝子の機能獲得型変異（Ｐｏｗｅｌｌ ＫＬら（２００９） Ａ Ｃａ_ｖ３．２ Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｈａｓ ｓｐｌｉｃｅ－ｖａｒｉａｎｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｇｒｅｇａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｉｚｕｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：３７１－３８０）並びにＣａ_ｖ３．２ ｍＲＮＡレベルの上昇及びＴ－型カルシウム電流の増大（Ｔｓａｋｉｒｉｄｏｕ Ｅら（１９９５） Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １５：３１１０－３１１７；Ｔａｌｌｅｙ ＥＭら（２０００） Ｌｏｗ－ｖｏｌｔａｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７５：１５９－１６５；Ｂｒｏｉｃｈｅｒ Ｔら（２００８） Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｈａｎｎｅｌ
ｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＩＴ、ａｎｄ ｔｈｅ ｌｏｗ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｃａ２＋ ｓｐｉｋｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈａｌａｍｕｓ ｏｆ ａ
ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３９：３８４－３９９；Ｐｏｗｅｌｌ ＫＬら（２００９）Ａ Ｃａ_ｖ３．２ Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｈａｓ ｓｐｌｉｃｅ－ｖａｒｉａｎｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｇｒｅｇａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｉｚｕｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：３７１－３８０）が報告されている。視床Ｃａ_ｖ３．２チャンネルにおける長期変化が関与する後天性チャネロパチー（ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ）も、側頭葉てんかんのマウスモデルについて記述されている（Ｇｒａｅｆ ＪＤら（２００９） Ａｎ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈａｌａｍｉｃ Ｔ－ｔｙｐｅ Ｃａ２＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｆｔｅｒ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：４４３０－４４４１）。

【0009】

一連の証拠は、Ｃａ_ｖ３．１サブタイプにおける突然変異をヒト及びげっ歯類動物モデルのてんかんと結び付けるものである。ＩＧＥの別の形態である若年性ミオクロニーてんかんの患者において遺伝的変種が検出された（Ｌｏｒｙ Ｐら（２０１０）Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ ｉｎ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｑｕｉｒｅｄ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。ＩＤｒｕｇｓ １３：４６７－４７１）。マウスにおけるＣａ_ｖ３．１チャンネルの過剰発現は高頻度の両側性皮質発作を引き起こし（Ｅｒｎｓｔ ＷＬら（２００９）Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｌｐｈａ １ｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｏｗ－ｖｏｌｔａｇｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｓ
ｐｕｒｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２９：１６１５－１６２５）、Ｃａ_ｖ３．１ノックアウトマウスは欠神てんかんから保護される（Ｋｉｍ Ｄら（２００１）Ｌａｃｋ ｏｆ ｔｈｅ ｂｕｒｓｔ ｆｉｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｒｅｌａｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｂｓｅｎｃｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｌｐｈａ（１Ｇ） Ｔ－ｔｙｐｅ Ｃａ（２＋） ｃｈａｎｎｅｌｓ。Ｎｅｕｒｏｎ ３
１：３５－４５；Ｓｏｎｇ Ｉら（２００４）Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｐｈａ１Ｇ
Ｔ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｅｎｃｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４：５２４９－５２５７）。

【発明の概要】

【0010】

驚くべきことに、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミドを既存のＡＥＤとともに投与すると、全般強直間代性発作のマウスモデルにおいて相乗効果を示すことが見い出された。

【0011】

本発明の記述
１） 第１の態様において、本発明は、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド（以下、「化合物１」とも記載する。）又はその薬学的に許容される塩である第１活性成分及び抗てんかん効果を有する第２活性成分又はその薬学的に許容される塩を含有する薬学的合剤に関する。

【0012】

「化合物１」は、選択的かつ経口摂取可能な３重Ｔ－型カルシウムチャンネルブロッカーであり、すなわち、「化合物１」は、３種のＴ－型カルシウムチャンネルサブタイプ、Ｃａ_ｖ３．１、Ｃａ_ｖ３．２及びＣａ_ｖ３．３を遮断する。「化合物１」は、カルシウムＴチャンネルが関与する疾患又は障害の予防及び／又は治療、特にてんかんの治療に有用であると記載されている（ＷＯ２０１５／１８６０５６）。「化合物１」はＷＯ２０１５／１８６０５６に開示された手順に従って製造してもよい。

【0013】

本発明は、「化合物１」の非晶質並びに結晶形を含むいかなる形態の「化合物１」をも包含するものとする。さらに、「化合物１」の結晶形はすべての種類の「化合物１」の結晶形を包含し、単分子、溶媒和物及び水和物、分子塩及び共結晶（同じ分子が異なる共結晶形成体と共結晶を形成できる場合）の多形体を含むものとするが、それらは薬学的投与に適するものであるものとする。

【0014】

２） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド（Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ））、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ））、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム（Ｃｌｏｂａｚａｍ））、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム（Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ））、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル（Ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ））、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ））、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド（Ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ））、５’－（２－シアノフ
ェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル（Ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ））、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール（Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ））、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ））、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ））、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン（Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ））、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ））、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド（Ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ））、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール（Ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ））、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン（Ｔｉａｇａｂｉｎｅ））、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン（Ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ））及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ））からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0015】

カルバマゼピン（５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（５Ｈ－ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ））は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。カルバマゼピンを含有する医薬組成物は、錠剤、チュアブル錠、懸濁剤及び坐剤等の種々の剤型で入手でき；錠剤は持効性剤型でも入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は６００～２０００ｍｇであり、通常２～４回に分けて与えられる。カルバマゼピンは、例えばＵＳ２，９４８，７１８に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0016】

（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（（ＲＳ）－３－ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｙｌ－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２，５－ｄｉｏｎｅ）（エトスクシミド）は欠神発作の治療に効果的であると記載されている。エトスクシミドを含有する医薬組成物は、カプセル剤又はシロップ剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は７５０～１５００ｍｇであり、通常２又は３回に分けて与えられる。エトスクシミドは、例えばＳｉｒｃａｒ ＳＳＧ（１９２７）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５２－１２５６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0017】

６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（６－（２，３－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－１，２，４－ｔｒｉａｚｉｎｅ－３，５－ｄｉａｍｉｎｅ）（ラモトリギン）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。ラモトリギンを含有する医薬組成物は、錠剤及び分散性錠剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔｓ）等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１００～４００ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。ラモトリギンは、例えばＥＰ００２１１２１に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0018】

（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（（Ｓ）－２－（２－ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｅ）（レベチラセタム）は
、焦点性発作、強直間代性発作及びミオクロニー発作の治療に効果的であると記載されている。レベチラセタムを含有する医薬組成物は、錠剤及び経口用溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１０００～３０００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。レベチラセタムは、例えばＵＳ４，９４３，６３９に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0019】

１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（１０，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－１０－ｏｘｏ－５Ｈ－ｄｉｂｅｎｚ［ｂ，ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（オクスカルバゼピン）は、焦点性発作及び二次性全般発作の治療に効果的であると記載されている。オクスカルバゼピンを含有する医薬組成物は、錠剤及び経口用懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１２００～２４００ｍｇであり、通常２又は３回に分けて与えられる。オクスカルバゼピンは、例えばＵＳ３，６４２，７７５に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0020】

２－プロピルペンタン酸（２－ｐｒｏｐｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（バルプロ酸）は、焦点性発作、強直間代性発作及び欠神発作の治療に効果的であると記載されている。バルプロ酸ナトリウムはバルプロ酸の好ましい薬学的に許容される塩であると理解される。さらに、「バルプロ酸又はその薬学的に許容される塩」に対するなんらかの言及は、バルプロ酸を、バルプロ酸の薬学的に許容される塩（特にバルプロ酸ナトリウム）を、そして、特にバルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムの混合物（とりわけ、モル比１：１の混合物：ジバルプロエクスナトリウム（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ ｓｏｄｉｕｍ）、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ ｓｅｍｉｓｏｄｉｕｍ）等のバルプロ酸とバルプロ酸の薬学的に許容される塩との混合物を意味するものとする。バルプロ酸及び／又はバルプロ酸ナトリウムを含有する医薬組成物は、錠剤、破砕性錠剤（ｃｒｕｓｈａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔｓ）、液剤（ｌｉｑｕｉｄｓ）及びシロップ剤等の種々の剤型で入手でき；錠剤及び顆粒剤は持効性剤型でも入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は４００～２０００ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。バルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムは、例えばＥＰ０８３５８５９に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0021】

Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（Ｎ－（５－ｓｕｌｆａｍｏｙｌ－１，３，４－ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（アセタゾラミド）は、焦点性発作、強直間代性発作及び欠神発作の治療に効果的であると記載されている。アセタゾラミドを含有する医薬組成物は、錠剤及び散剤等の種々の剤型で入手でき；カプセル剤は持効性剤型で入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は２５０～１０００ｍｇであり、通常２又は３回に分けて与えられる。アセタゾラミドは、例えばＵＳ２，５５４，８１６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0022】

（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－ｏｘｏ－４－ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｂｕｔａｎａｍｉｄｅ）（ブリバラセタム）は、焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。ブリバラセタムを含有する医薬組成物は、錠剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は５０～２００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。ブリバラセタムは、例えばＫｅｎｄａ ＢＭら（２００４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、５３０－５４９に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0023】

７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン
（７－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌ－１，５－ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ－２，４－ｄｉｏｎｅ）（クロバザム）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。クロバザムを含有する医薬組成物は、錠剤及び懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は２０～６０ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。クロバザムは、例えばＵＳ３，９８４，３９８に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0024】

５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－１，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，４－ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎ－２－ｏｎｅ）（クロナゼパム）は、焦点性発作、強直間代性発作、ミオクロニー発作及び欠神発作の治療に効果的であると記載されている。クロナゼパムを含有する医薬組成物は、錠剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１～４ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。クロナゼパムは、例えばＵＳ３，１２１，０７６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0025】

（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（（Ｓ）－１０－ａｃｅｔｏｘｙ－１０，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｄｉｂｅｎｚ［ｂ，ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（エスリカルバゼピン酢酸エステル）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。エスリカルバゼピン酢酸エステルを含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は８００～１２００ｍｇであり、通常１回で与えられる。エスリカルバゼピン酢酸エステルは、例えばＷＯ２００７／０１２７９３に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0026】

（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（（３－ｃａｒｂａｍｏｙｌｏｘｙ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（フェルバメート）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。フェルバメートを含有する医薬組成物は、錠剤及び懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１２００～３６００ｍｇであり、通常３又は４回に分けて与えられる。フェルバメートは、例えばＵＳ２，８８４，４４４に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0027】

１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（１－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ガバペンチン）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。ガバペンチンを含有する医薬組成物は、錠剤、カプセル剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１８００～３６００ｍｇであり、通常３回に分けて与えられる。ガバペンチンは、例えばＵＳ４，０２４，１７５に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0028】

（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（（Ｒ）－２－ａｃｅｔａｍｉｄｏ－Ｎ－ｂｅｎｚｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）（ラコサミド）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。ラコサミドを含有する医薬組成物は、錠剤、溶液剤及びシロップ剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は２００～４００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。ラコサミドは、例えばＣｈｏｉ Ｄら（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、１９０７－１９１６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0029】

５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（５’－（２－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１’－ｐｈｅｎｙｌ－２，３’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｙｌ－６’（１’Ｈ）－ｏｎｅ）（ペランパネル）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。ペランパネルを含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は４～１２ｍｇであり、通常１回で与えられる。ペランパネルは、例えばＨｉｂｉ Ｓら（２０１２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５５（２３）、１０５８４－１０６００に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0030】

５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（５－ｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌ－１，３－ｄｉａｚｉｎａｎｅ－２，４，６－ｔｒｉｏｎｅ）（フェノバルビタール）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。フェノバルビタールを含有する医薬組成物は、錠剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は３０～１８０ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。フェノバルビタールは、例えばＵＳ１，０２５，８７２に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0031】

５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ－２，４－ｄｉｏｎｅ）（フェニトイン）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。フェニトインナトリウムはフェニトインの好ましい薬学的に許容される塩であると理解される。さらに、「フェニトイン又はその薬学的に許容される塩」に対するなんらかの言及は、フェニトインを、そして、フェニトインの薬学的に許容される塩（特にフェニトインナトリウム）を意味するものとする。フェニトイン又はフェニトインナトリウムを含有する医薬組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、溶液剤及び懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１５０～５００ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。フェニトインは、例えばＵＳ２，４０９，７５４に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0032】

２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（２－（２－ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（ピラセタム）はミオクロニー発作の治療に効果的であると記載されている。ピラセタムを含有する医薬組成物は、錠剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は７．２～２４ｍｇであり、通常２又は３回に分けて与えられる。ピラセタムは、例えばＵＳ３，４５９，７３８に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0033】

（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（（３Ｓ）－３－（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（プレガバリン）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。プレガバリンを含有する医薬組成物は、カプセル剤及び溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は３００～６００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。プレガバリンは、例えばＨｏｅｋｓｔｒａら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１９９７、１、２６－３８に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0034】

５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（５－ｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌ－１，３－ｄｉａｚｉｎａｎｅ－４，６－ｄｉｏｎｅ）（プリミドン）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。プリミドン
を含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は５００～１５００ｍｇであり、通常２～４回に分けて与えられる。プリミドンは、例えばＧＢ１５９７７９６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0035】

エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（ｅｔｈｙｌ （２－ａｍｉｎｏ－４－（（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（レチガビン）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。レチガビンを含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は９００～１２００ｍｇであり、通常３回に分けて与えられる。レチガビンは、例えばＵＳ５３８４３３０又はＷＯ２０１２／０９８０７５に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0036】

１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１－（２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（ルフィナミド）はレノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群関連発作の治療に効果的であると記載されている。ルフィナミドを含有する医薬組成物は、錠剤及び懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は２００～３６００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。ルフィナミドは、例えばＵＳ４７８９６８０に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0037】

（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－［３，４（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ）－ｐｈｅｎｙｌ］－１－ｐｅｎｔｅｎ－３－ｏｌ）（スチリペントール）は、乳児の重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ又はドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群）における強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。スチリペントールを含有する医薬組成物は、カプセル剤及び散剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は５０ｍｇ／ｋｇまでであり、通常２又は３回に分けて与えられる。スチリペントールは、例えばＤＥ２３０８４９４に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0038】

（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（（３Ｒ）－１－［４，４－ｂｉｓ（３－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉｅｎｙｌ）－３－ｂｕｔｅｎ－１－ｙｌ］－３－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（チアガビン）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸塩酸塩はチアガビンの好ましい薬学的に許容される塩であると理解される。さらに、「（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩」に対するなんらかの言及は、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸を、そして、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸の薬学的に許容される塩（特に（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸塩酸塩）を意味するものとする。（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸及び／又は（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸塩酸塩を含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する１日当た
りに投与される平均総用量は３０～４５ｍｇであり、通常１～３回で与えられる。（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸及び（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸塩酸塩は、例えばＡｎｄｅｒｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６（１２）、１７１６に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0039】

２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース
スルファメート（２，３：４，５－ｂｉｓ－Ｏ－（１－ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）－β－Ｄ－ｆｒｕｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｅ ｓｕｌｆａｍａｔｅ）（トピラマート）は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。トピラマートを含有する医薬組成物は、錠剤及びカプセル剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は２００～４００ｍｇであり、通常２回に分けて与えられる。トピラマートは、例えばＭａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０（５）、８８０に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0040】

（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（（ＲＳ）－４－ａｍｉｎｏｈｅｘ－５－ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ビガバトリン）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。ビガバトリンを含有する医薬組成物は、錠剤及び顆粒剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は１０００～４０００ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。ビガバトリンは、例えばＥＰ０４２７１９７に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0041】

ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ－３－ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（ゾニサミド）は焦点性発作の治療に効果的であると記載されている。ゾニサミドを含有する医薬組成物はカプセル剤として入手可能である。成人に対する１日当たりに投与される平均総用量は３００～５００ｍｇであり、通常１又は２回で与えられる。ゾニサミドは、例えばＵｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９、２２（２）、１８０に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。

【0042】

３） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）及び２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0043】

４） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピ
ン）及び２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0044】

５） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース
スルファメート（トピラマート）及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0045】

６） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）及び２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0046】

７） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）及び２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0047】

８） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0048】

９） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）及び２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－
Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0049】

１０） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）及び５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0050】

１１） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）及び２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0051】

１２） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0052】

１３） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－ア
セタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）及びベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0053】

１４） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）及び２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0054】

１５） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）及び５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0055】

１６） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）及び２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0056】

１７） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）及び２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）からなる群より選択されるか；又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0057】

１８） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0058】

１９） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0059】

２０） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、６－（２，３－ジクロロフェ
ニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0060】

２１） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0061】

２２） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0062】

２３） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0063】

２４） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0064】

２５） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0065】

２６） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0066】

２７） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0067】

２８） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0068】

２９） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0069】

３０） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0070】

３１） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0071】

３２） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0072】

３３） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0073】

３４） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0074】

３５） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0075】

３６） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0076】

３７） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0077】

３８） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0078】

３９） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0079】

４０） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0080】

４１） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0081】

４２） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0082】

４３） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0083】

４４） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う薬学的合剤に関する。

【0084】

４５） 本発明のさらなる態様は、前記第１及び前記第２活性成分が単一の医薬組成物中に含有される、態様１）～４４）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0085】

一方の活性成分を他方の活性成分より多くの頻度で投与する態様４５）の特別の場合には、１日当たりに必要とされる医薬組成物の１種又は（より少ない頻度で投与される活性成分の投与回数までの）数種のみが前記第１及び前記第２活性成分の両方を含有する。例えば、前記２種の活性成分の一方を１日に１回投与し、他方の活性成分を１日に２回投与する場合においては、１日当たりに必要とされる２種の医薬組成物の一方のみが前記第１及び前記第２活性成分の両方を含有し、他方は１日に２回投与される活性成分のみを含有する。

【0086】

さらに、前記第１及び／又は前記第２活性成分を用量漸増レジメに従って投与する、態様４５）に従う医薬組成物の場合には、用量漸増に必要な医薬組成物は、用量漸増レジメの異なる工程に必要な量の活性成分を含む。

【0087】

４６） 本発明のさらなる態様は、前記第１及び前記第２活性成分が別個の医薬組成物中に含有される、態様１）～４４）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0088】

前記第１及び前記第２活性成分が別個の医薬組成物中に含有される場合には、それらは、同時に、連続的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）又は別々に投与することができ；好ましくは、前記別個の医薬組成物は、同時に又は連続的に、特に連続的に投与される。前記第１活性成分が、例えば、１日に１回、前記第２活性成分が１日に２回投与される場合には、前記別個の医薬組成物は、好ましくは、１日に１度は、同時に又は連続的に、特に連続的に投与される。連続的に又は別々に投与される場合には、前記別個の医薬組成物は、どちらか一方の順序で投与してよい。１日当たりの投与回数は、前記別個の医薬組成物について同じであっても異なっていてもよい。例えば、一方の医薬組成物を１日に２回投与し、他方の医薬組成物を１日に１回又は２回投与してもよい。好ましくは、「化合物１」を含有する医薬組成物を１日に１回投与し、前記第２活性成分を含有する医薬組成物を１日に１、２又は３回（最も好ましくは、１日に１又は２回）投与する。さらに、前記別個の医薬組成物は、同じ投与経路で投与しても、異なる投与経路で投与してもよく、好ましくは、同じ投与経路で投与される。最も好ましくは、前記別個の医薬組成物は経口投与される。前記第１及び／又は前記第２活性成分は、用量漸増レジメに従って各維持用量まで互いに独立に投与してよく；用量漸増に必要な前記第１及び／又は前記第２活性成分を含有する医薬組成物は、用量漸増レジメの異なる工程に必要とされる量の活性成分を含有する。

【0089】

４７） 本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0090】

４８） 本発明のさらなる態様は、Ｔ－型カルシウムチャンネルの機能不全に関連する疾患又は障害の（特に、Ｔ－型カルシウムチャンネルサブタイプ、Ｃａ_ｖ３．１、Ｃａ_ｖ３．２及び／又はＣａ_ｖ３．３の遮断が必要とされる疾患又は障害の）予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0091】

４９） 本発明のさらなる態様は、てんかん（特に、特発性全般てんかん）の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0092】

５０） 本発明のさらなる態様は、焦点性及び／又は全般発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0093】

５１） 本発明のさらなる態様は、焦点性、強直性、間代性、強直間代性、欠神、ミオクロニー及び／又は脱力発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0094】

５２） 本発明のさらなる態様は、強直間代性、欠神、ミオクロニー及び／又は脱力発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0095】

５３） 本発明のさらなる態様は、強直間代性及び／又は欠神発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0096】

５４） 本発明のさらなる態様は、強直間代性発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0097】

５５） 本発明のさらなる態様は、欠神発作の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤に関する。

【0098】

「てんかん」という用語は、反復非誘発発作を記述し、「発作」という用語は、過剰及び／又は過同期性電気的神経細胞活性を意味する。異なるタイプの「てんかん」が、例えば、Ｂｅｒｇら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１０；５１（４）：６７６－６８５に開示されており、これは、参照により本明細書に取り込まれる。

【0099】

本発明は、態様１）～４６）のいずれか１つに従う薬学的合剤の薬学的に有効な量を、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療のための方法にも関する。

【0100】

５６） 本発明のさらなる態様は、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分としての５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’
－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。

【0101】

５７） 本発明のさらなる態様は、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分としての（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）若しくは５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。

【0102】

５８） 本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、態様５６）又は５７）に従う医薬組成物に関する。

【0103】

５９） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様５６）又は５７）に従う医薬組成物に関する。

【0104】

６０） 本発明のさらなる態様は、活性成分としての５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼ
ピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。

【0105】

６１） 本発明のさらなる態様は、活性成分としての（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）若しくは５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。

【0106】

６２） 本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、態様６０）又は６１）に従う医薬組成物に関する。

【0107】

６３） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様６０）又は６１）に従う医薬組成物に関する。

【0108】

６４） 本発明のさらなる態様は、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第１の医薬組成物；及び、活性成分としての５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６
－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物を有するキットに関する。

【0109】

６５） 本発明のさらなる態様は、活性成分としてのＮ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第１の医薬組成物；及び、活性成分としての（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）又は５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）若しくはその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含有する第２の医薬組成物を有するキットに関する。

【0110】

６６） 本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の同時の、連続的な又は別々の投与のための取扱説明書をさらに有する、態様６４）又は６５）に従うキットに関する。

【0111】

６７） 本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための、態様６４）～６６）のいずれか１つに従うキットに関する。

【0112】

６８） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患
又は障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様６４）～６６）のいずれか１つに従うキットに関する。

【0113】

６９） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための医薬を製造するための、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩、及び、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）からなる群より選択される第２活性成分又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0114】

７０） 本発明のさらなる態様は、前記第２活性成分が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）若しくは５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩である、態様６９）に従う使用に関する。

【0115】

７１） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カル
ボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩を含有する第２の医薬と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド）又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0116】

７２） 本発明のさらなる態様は、前記第２の医薬が、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）若しくは５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩を含有する、態様７１）に従う使用に関する。

【0117】

７３） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩を含有する第２の医薬と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１
，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0118】

７４） 本発明のさらなる態様は、態様４８）～５５）のいずれか１つに記載する疾患又は障害の予防及び／又は治療において、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド又はその薬学的に許容される塩を含有する第２の医薬と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）若しくは５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0119】

従って、上記に開示した種々の態様１）～７４）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１２＋１、１３＋１、１４＋１、１５＋１、１６＋１、１７＋１、１８＋１、１９＋１、２０＋１、２１＋１、２２＋１、２３＋１、２４＋１、２５＋１、２６＋１、２７＋１、２８＋１、２９＋１、３０＋１、３１＋１、３２＋１、３３＋１、３４＋１、３５＋１、３６＋１、３７＋１、３８＋１、３９＋１、４０＋１、４１＋１、４２＋１、４３＋１、４４＋１、４５＋１、４５＋２＋１、４５＋３＋１、４５＋４＋１、４５＋５＋１、４５＋６＋１、４５＋７＋１、４５＋８＋１、４５＋９＋１、４５＋１０＋１、４５＋１１＋１、４５＋１２＋１、４５＋１３＋１、４５＋１４＋１、４５＋１５＋１、４５＋１６
＋１、４５＋１７＋１、４５＋１８＋１、４５＋１９＋１、４５＋２０＋１、４５＋２１＋１、４５＋２２＋１、４５＋２３＋１、４５＋２４＋１、４５＋２５＋１、４５＋２６＋１、４５＋２７＋１、４５＋２８＋１、４５＋２９＋１、４５＋３０＋１、４５＋３１＋１、４５＋３２＋１、４５＋３３＋１、４５＋３４＋１、４５＋３５＋１、４５＋３６＋１、４５＋３７＋１、４５＋３８＋１、４５＋３９＋１、４５＋４０＋１、４５＋４１＋１、４５＋４２＋１、４５＋４３＋１、４５＋４４＋１、４６＋１、４６＋２＋１、４６＋３＋１、４６＋４＋１、４６＋５＋１、４６＋６＋１、４６＋７＋１、４６＋８＋１、４６＋９＋１、４６＋１０＋１、４６＋１１＋１、４６＋１２＋１、４６＋１３＋１、４６＋１４＋１、４６＋１５＋１、４６＋１６＋１、４６＋１７＋１、４６＋１８＋１、４６＋１９＋１、４６＋２０＋１、４６＋２１＋１、４６＋２２＋１、４６＋２３＋１、４６＋２４＋１、４６＋２５＋１、４６＋２６＋１、４６＋２７＋１、４６＋２８＋１、４６＋２９＋１、４６＋３０＋１、４６＋３１＋１、４６＋３２＋１、４６＋３３＋１、４６＋３４＋１、４６＋３５＋１、４６＋３６＋１、４６＋３７＋１、４６＋３８＋１、４６＋３９＋１、４６＋４０＋１、４６＋４１＋１、４６＋４２＋１、４６＋４３＋１、４６＋４４＋１、４７＋１、４７＋２＋１、４７＋３＋１、４７＋４＋１、４７＋５＋１、４７＋６＋１、４７＋７＋１、４７＋８＋１、４７＋９＋１、４７＋１０＋１、４７＋１１＋１、４７＋１２＋１、４７＋１３＋１、４７＋１４＋１、４７＋１５＋１、４７＋１６＋１、４７＋１７＋１、４７＋１８＋１、４７＋１９＋１、４７＋２０＋１、４７＋２１＋１、４７＋２２＋１、４７＋２３＋１、４７＋２４＋１、４７＋２５＋１、４７＋２６＋１、４７＋２７＋１、４７＋２８＋１、４７＋２９＋１、４７＋３０＋１、４７＋３１＋１、４７＋３２＋１、４７＋３３＋１、４７＋３４＋１、４７＋３５＋１、４７＋３６＋１、４７＋３７＋１、４７＋３８＋１、４７＋３９＋１、４７＋４０＋１、４７＋４１＋１、４７＋４２＋１、４７＋４３＋１、４７＋４４＋１、４７＋４５＋１、４７＋４５＋２＋１、４７＋４５＋３＋１、４７＋４５＋４＋１、４７＋４５＋５＋１、４７＋４５＋６＋１、４７＋４５＋７＋１、４７＋４５＋８＋１、４７＋４５＋９＋１、４７＋４５＋１０＋１、４７＋４５＋１１＋１、４７＋４５＋１２＋１、４７＋４５＋１３＋１、４７＋４５＋１４＋１、４７＋４５＋１５＋１、４７＋４５＋１６＋１、４７＋４５＋１７＋１、４７＋４５＋１８＋１、４７＋４５＋１９＋１、４７＋４５＋２０＋１、４７＋４５＋２１＋１、４７＋４５＋２２＋１、４７＋４５＋２３＋１、４７＋４５＋２４＋１、４７＋４５＋２５＋１、４７＋４５＋２６＋１、４７＋４５＋２７＋１、４７＋４５＋２８＋１、４７＋４５＋２９＋１、４７＋４５＋３０＋１、４７＋４５＋３１＋１、４７＋４５＋３２＋１、４７＋４５＋３３＋１、４７＋４５＋３４＋１、４７＋４５＋３５＋１、４７＋４５＋３６＋１、４７＋４５＋３７＋１、４７＋４５＋３８＋１、４７＋４５＋３９＋１、４７＋４５＋４０＋１、４７＋４５＋４１＋１、４７＋４５＋４２＋１、４７＋４５＋４３＋１、４７＋４５＋４４＋１、４７＋４６＋１、４７＋４６＋２＋１、４７＋４６＋３＋１、４７＋４６＋４＋１、４７＋４６＋５＋１、４７＋４６＋６＋１、４７＋４６＋７＋１、４７＋４６＋８＋１、４７＋４６＋９＋１、４７＋４６＋１０＋１、４７＋４６＋１１＋１、４７＋４６＋１２＋１、４７＋４６＋１３＋１、４７＋４６＋１４＋１、４７＋４６＋１５＋１、４７＋４６＋１６＋１、４７＋４６＋１７＋１、４７＋４６＋１８＋１、４７＋４６＋１９＋１、４７＋４６＋２０＋１、４７＋４６＋２１＋１、４７＋４６＋２２＋１、４７＋４６＋２３＋１、４７＋４６＋２４＋１、４７＋４６＋２５＋１、４７＋４６＋２６＋１、４７＋４６＋２７＋１、４７＋４６＋２８＋１、４７＋４６＋２９＋１、４７＋４６＋３０＋１、４７＋４６＋３１＋１、４７＋４６＋３２＋１、４７＋４６＋３３＋１、４７＋４６＋３４＋１、４７＋４６＋３５＋１、４７＋４６＋３６＋１、４７＋４６＋３７＋１、４７＋４６＋３８＋１、４７＋４６＋３９＋１、４７＋４６＋４０＋１、４７＋４６＋４１＋１、４７＋４６＋４２＋１、４７＋４６＋４３＋１、４７＋４６＋４４＋１、
４８＋１、４８＋２＋１、４８＋３＋１、４８＋４＋１、４８＋５＋１、４８＋６＋１、４８＋７＋１、４８＋８＋１、４８＋９＋１、４８＋１０＋１、４８＋１１＋１、４８＋１２＋１、４８＋１３＋１、４８＋１４＋１、４８＋１５＋１、４８＋１６＋１、４８＋
１７＋１、４８＋１８＋１、４８＋１９＋１、４８＋２０＋１、４８＋２１＋１、４８＋２２＋１、４８＋２３＋１、４８＋２４＋１、４８＋２５＋１、４８＋２６＋１、４８＋２７＋１、４８＋２８＋１、４８＋２９＋１、４８＋３０＋１、４８＋３１＋１、４８＋３２＋１、４８＋３３＋１、４８＋３４＋１、４８＋３５＋１、４８＋３６＋１、４８＋３７＋１、４８＋３８＋１、４８＋３９＋１、４８＋４０＋１、４８＋４１＋１、４８＋４２＋１、４８＋４３＋１、４８＋４４＋１、４８＋４５＋１、４８＋４５＋２＋１、４８＋４５＋３＋１、４８＋４５＋４＋１、４８＋４５＋５＋１、４８＋４５＋６＋１、４８＋４５＋７＋１、４８＋４５＋８＋１、４８＋４５＋９＋１、４８＋４５＋１０＋１、４８＋４５＋１１＋１、４８＋４５＋１２＋１、４８＋４５＋１３＋１、４８＋４５＋１４＋１、４８＋４５＋１５＋１、４８＋４５＋１６＋１、４８＋４５＋１７＋１、４８＋４５＋１８＋１、４８＋４５＋１９＋１、４８＋４５＋２０＋１、４８＋４５＋２１＋１、４８＋４５＋２２＋１、４８＋４５＋２３＋１、４８＋４５＋２４＋１、４８＋４５＋２５＋１、４８＋４５＋２６＋１、４８＋４５＋２７＋１、４８＋４５＋２８＋１、４８＋４５＋２９＋１、４８＋４５＋３０＋１、４８＋４５＋３１＋１、４８＋４５＋３２＋１、４８＋４５＋３３＋１、４８＋４５＋３４＋１、４８＋４５＋３５＋１、４８＋４５＋３６＋１、４８＋４５＋３７＋１、４８＋４５＋３８＋１、４８＋４５＋３９＋１、４８＋４５＋４０＋１、４８＋４５＋４１＋１、４８＋４５＋４２＋１、４８＋４５＋４３＋１、４８＋４５＋４４＋１、４８＋４６＋１、４８＋４６＋２＋１、４８＋４６＋３＋１、４８＋４６＋４＋１、４８＋４６＋５＋１、４８＋４６＋６＋１、４８＋４６＋７＋１、４８＋４６＋８＋１、４８＋４６＋９＋１、４８＋４６＋１０＋１、４８＋４６＋１１＋１、４８＋４６＋１２＋１、４８＋４６＋１３＋１、４８＋４６＋１４＋１、４８＋４６＋１５＋１、４８＋４６＋１６＋１、４８＋４６＋１７＋１、４８＋４６＋１８＋１、４８＋４６＋１９＋１、４８＋４６＋２０＋１、４８＋４６＋２１＋１、４８＋４６＋２２＋１、４８＋４６＋２３＋１、４８＋４６＋２４＋１、４８＋４６＋２５＋１、４８＋４６＋２６＋１、４８＋４６＋２７＋１、４８＋４６＋２８＋１、４８＋４６＋２９＋１、４８＋４６＋３０＋１、４８＋４６＋３１＋１、４８＋４６＋３２＋１、４８＋４６＋３３＋１、４８＋４６＋３４＋１、４８＋４６＋３５＋１、４８＋４６＋３６＋１、４８＋４６＋３７＋１、４８＋４６＋３８＋１、４８＋４６＋３９＋１、４８＋４６＋４０＋１、４８＋４６＋４１＋１、４８＋４６＋４２＋１、４８＋４６＋４３＋１、４８＋４６＋４４＋１、
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＋１、４９＋４５＋４４＋１、４９＋４６＋１、４９＋４６＋２＋１、４９＋４６＋３＋１、４９＋４６＋４＋１、４９＋４６＋５＋１、４９＋４６＋６＋１、４９＋４６＋７＋１、４９＋４６＋８＋１、４９＋４６＋９＋１、４９＋４６＋１０＋１、４９＋４６＋１１＋１、４９＋４６＋１２＋１、４９＋４６＋１３＋１、４９＋４６＋１４＋１、４９＋４６＋１５＋１、４９＋４６＋１６＋１、４９＋４６＋１７＋１、４９＋４６＋１８＋１、４９＋４６＋１９＋１、４９＋４６＋２０＋１、４９＋４６＋２１＋１、４９＋４６＋２２＋１、４９＋４６＋２３＋１、４９＋４６＋２４＋１、４９＋４６＋２５＋１、４９＋４６＋２６＋１、４９＋４６＋２７＋１、４９＋４６＋２８＋１、４９＋４６＋２９＋１、４９＋４６＋３０＋１、４９＋４６＋３１＋１、４９＋４６＋３２＋１、４９＋４６＋３３＋１、４９＋４６＋３４＋１、４９＋４６＋３５＋１、４９＋４６＋３６＋１、４９＋４６＋３７＋１、４９＋４６＋３８＋１、４９＋４６＋３９＋１、４９＋４６＋４０＋１、４９＋４６＋４１＋１、４９＋４６＋４２＋１、４９＋４６＋４３＋１、４９＋４６＋４４＋１、
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５４＋１、５４＋２＋１、５４＋３＋１、５４＋４＋１、５４＋５＋１、５４＋６＋１、５４＋７＋１、５４＋８＋１、５４＋９＋１、５４＋１０＋１、５４＋１１＋１、５４＋１２＋１、５４＋１３＋１、５４＋１４＋１、５４＋１５＋１、５４＋１６＋１、５４＋１７＋１、５４＋１８＋１、５４＋１９＋１、５４＋２０＋１、５４＋２１＋１、５４＋２２＋１、５４＋２３＋１、５４＋２４＋１、５４＋２５＋１、５４＋２６＋１、５４＋
２７＋１、５４＋２８＋１、５４＋２９＋１、５４＋３０＋１、５４＋３１＋１、５４＋３２＋１、５４＋３３＋１、５４＋３４＋１、５４＋３５＋１、５４＋３６＋１、５４＋３７＋１、５４＋３８＋１、５４＋３９＋１、５４＋４０＋１、５４＋４１＋１、５４＋４２＋１、５４＋４３＋１、５４＋４４＋１、５４＋４５＋１、５４＋４５＋２＋１、５４＋４５＋３＋１、５４＋４５＋４＋１、５４＋４５＋５＋１、５４＋４５＋６＋１、５４＋４５＋７＋１、５４＋４５＋８＋１、５４＋４５＋９＋１、５４＋４５＋１０＋１、５４＋４５＋１１＋１、５４＋４５＋１２＋１、５４＋４５＋１３＋１、５４＋４５＋１４＋１、５４＋４５＋１５＋１、５４＋４５＋１６＋１、５４＋４５＋１７＋１、５４＋４５＋１８＋１、５４＋４５＋１９＋１、５４＋４５＋２０＋１、５４＋４５＋２１＋１、５４＋４５＋２２＋１、５４＋４５＋２３＋１、５４＋４５＋２４＋１、５４＋４５＋２５＋１、５４＋４５＋２６＋１、５４＋４５＋２７＋１、５４＋４５＋２８＋１、５４＋４５＋２９＋１、５４＋４５＋３０＋１、５４＋４５＋３１＋１、５４＋４５＋３２＋１、５４＋４５＋３３＋１、５４＋４５＋３４＋１、５４＋４５＋３５＋１、５４＋４５＋３６＋１、５４＋４５＋３７＋１、５４＋４５＋３８＋１、５４＋４５＋３９＋１、５４＋４５＋４０＋１、５４＋４５＋４１＋１、５４＋４５＋４２＋１、５４＋４５＋４３＋１、５４＋４５＋４４＋１、５４＋４６＋１、５４＋４６＋２＋１、５４＋４６＋３＋１、５４＋４６＋４＋１、５４＋４６＋５＋１、５４＋４６＋６＋１、５４＋４６＋７＋１、５４＋４６＋８＋１、５４＋４６＋９＋１、５４＋４６＋１０＋１、５４＋４６＋１１＋１、５４＋４６＋１２＋１、５４＋４６＋１３＋１、５４＋４６＋１４＋１、５４＋４６＋１５＋１、５４＋４６＋１６＋１、５４＋４６＋１７＋１、５４＋４６＋１８＋１、５４＋４６＋１９＋１、５４＋４６＋２０＋１、５４＋４６＋２１＋１、５４＋４６＋２２＋１、５４＋４６＋２３＋１、５４＋４６＋２４＋１、５４＋４６＋２５＋１、５４＋４６＋２６＋１、５４＋４６＋２７＋１、５４＋４６＋２８＋１、５４＋４６＋２９＋１、５４＋４６＋３０＋１、５４＋４６＋３１＋１、５４＋４６＋３２＋１、５４＋４６＋３３＋１、５４＋４６＋３４＋１、５４＋４６＋３５＋１、５４＋４６＋３６＋１、５４＋４６＋３７＋１、５４＋４６＋３８＋１、５４＋４６＋３９＋１、５４＋４６＋４０＋１、５４＋４６＋４１＋１、５４＋４６＋４２＋１、５４＋４６＋４３＋１、５４＋４６＋４４＋１、
５５＋１、５５＋２＋１、５５＋３＋１、５５＋４＋１、５５＋５＋１、５５＋６＋１、５５＋７＋１、５５＋８＋１、５５＋９＋１、５５＋１０＋１、５５＋１１＋１、５５＋１２＋１、５５＋１３＋１、５５＋１４＋１、５５＋１５＋１、５５＋１６＋１、５５＋１７＋１、５５＋１８＋１、５５＋１９＋１、５５＋２０＋１、５５＋２１＋１、５５＋２２＋１、５５＋２３＋１、５５＋２４＋１、５５＋２５＋１、５５＋２６＋１、５５＋２７＋１、５５＋２８＋１、５５＋２９＋１、５５＋３０＋１、５５＋３１＋１、５５＋３２＋１、５５＋３３＋１、５５＋３４＋１、５５＋３５＋１、５５＋３６＋１、５５＋３７＋１、５５＋３８＋１、５５＋３９＋１、５５＋４０＋１、５５＋４１＋１、５５＋４２＋１、５５＋４３＋１、５５＋４４＋１、５５＋４５＋１、５５＋４５＋２＋１、５５＋４５＋３＋１、５５＋４５＋４＋１、５５＋４５＋５＋１、５５＋４５＋６＋１、５５＋４５＋７＋１、５５＋４５＋８＋１、５５＋４５＋９＋１、５５＋４５＋１０＋１、５５＋４５＋１１＋１、５５＋４５＋１２＋１、５５＋４５＋１３＋１、５５＋４５＋１４＋１、５５＋４５＋１５＋１、５５＋４５＋１６＋１、５５＋４５＋１７＋１、５５＋４５＋１８＋１、５５＋４５＋１９＋１、５５＋４５＋２０＋１、５５＋４５＋２１＋１、５５＋４５＋２２＋１、５５＋４５＋２３＋１、５５＋４５＋２４＋１、５５＋４５＋２５＋１、５５＋４５＋２６＋１、５５＋４５＋２７＋１、５５＋４５＋２８＋１、５５＋４５＋２９＋１、５５＋４５＋３０＋１、５５＋４５＋３１＋１、５５＋４５＋３２＋１、５５＋４５＋３３＋１、５５＋４５＋３４＋１、５５＋４５＋３５＋１、５５＋４５＋３６＋１、５５＋４５＋３７＋１、５５＋４５＋３８＋１、５５＋４５＋３９＋１、５５＋４５＋４０＋１、５５＋４５＋４１＋１、５５＋４５＋４２＋１、５５＋４５＋４３＋１、５５＋４５＋４４＋１、５５＋４６＋１、５５＋４６＋２＋１、５５＋４６＋３＋１、５５＋４６＋４＋１、５５＋４６＋５＋１、５５＋４６＋６＋１、５５＋４６＋７＋
１、５５＋４６＋８＋１、５５＋４６＋９＋１、５５＋４６＋１０＋１、５５＋４６＋１１＋１、５５＋４６＋１２＋１、５５＋４６＋１３＋１、５５＋４６＋１４＋１、５５＋４６＋１５＋１、５５＋４６＋１６＋１、５５＋４６＋１７＋１、５５＋４６＋１８＋１、５５＋４６＋１９＋１、５５＋４６＋２０＋１、５５＋４６＋２１＋１、５５＋４６＋２２＋１、５５＋４６＋２３＋１、５５＋４６＋２４＋１、５５＋４６＋２５＋１、５５＋４６＋２６＋１、５５＋４６＋２７＋１、５５＋４６＋２８＋１、５５＋４６＋２９＋１、５５＋４６＋３０＋１、５５＋４６＋３１＋１、５５＋４６＋３２＋１、５５＋４６＋３３＋１、５５＋４６＋３４＋１、５５＋４６＋３５＋１、５５＋４６＋３６＋１、５５＋４６＋３７＋１、５５＋４６＋３８＋１、５５＋４６＋３９＋１、５５＋４６＋４０＋１、５５＋４６＋４１＋１、５５＋４６＋４２＋１、５５＋４６＋４３＋１、５５＋４６＋４４＋１、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６＋６４、６６＋６５、６７、６８、６９、７０＋６９、７１、７２＋７１、７３及び７４；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４５＋２＋１」は、態様４５）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４５＋２＋１」は、態様２）及び４５）の特徴によりさらに限定された態様１）の薬学的合剤に相当する。

【0120】

ここに記載される定義は、態様１）～７４）のいずれか１つに定義されるような主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと組み合わせて）定義し置き換えるものであってよい。

【0121】

態様１）～７４）のいずれか１つに定義する活性成分に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような活性成分の薬学的に許容される塩にも言及しているものと理解されるべきである。

【0122】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0123】

本明細書において使用される「薬学的合剤」という用語は、２種又は３種以上の、好ましくは２種の活性成分の合剤を意味し、前記活性成分は単一の医薬組成物又は別個の医薬組成物中に含有される。

【0124】

本明細書において使用される「活性成分」という用語は、医薬組成物の薬学的に活性な成分を意味する。本明細書において使用される活性成分の例は、第１群において、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド（「化合物１」）又はその薬学的に許容される塩であり、第２群において、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（カルバマゼピン）、（ＲＳ）－３－エチル－３－メチル－ピロリジン－２，５－ジオン（エトスクシミド）、６－（２，３－ジクロロフェニ
ル）－１，２，４－トリアジン－３，５－ジアミン（ラモトリギン）、（Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド（レベチラセタム）、１０，１１－ジヒドロ－１０－オキソ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（オクスカルバゼピン）、２－プロピルペンタン酸（バルプロ酸）、Ｎ－（５－スルファモイル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセタミド（アセタゾラミド）、（２Ｓ）－２－［（４Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリジン－１－イル］ブタンアミド（ブリバラセタム）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（クロナゼパム）、（Ｓ）－１０－アセトキシ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸エステル）、（３－カルバモイルオキシ－２－フェニルプロピル）カーバメート（フェルバメート）、１－（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）、（Ｒ）－２－アセタミド－Ｎ－ベンジル－３－メトキシプロパンアミド（ラコサミド）、５’－（２－シアノフェニル）－１’－フェニル－２，３’－ビピリジニル－６’（１’Ｈ）－オン（ペランパネル）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（フェノバルビタール）、５，５－ジフェニルイミダゾリジン－２，４－ジオン（フェニトイン）、２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセタミド（ピラセタム）、（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸（プレガバリン）、５－エチル－５－フェニル－１，３－ジアジナン－４，６－ジオン（プリミドン）、エチル （２－アミノ－４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）フェニル）カーバメート（レチガビン）、１－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ルフィナミド）、（ＲＳ）－（Ｅ）－４，４－ジメチル－１－［３，４（メチレンジオキシ）－フェニル］－１－ペンテン－３－オール（スチリペントール）、（３Ｒ）－１－［４，４－ビス（３－メチル－２－チエニル）－３－ブテン－１－イル］－３－ピペリジンカルボン酸（チアガビン）、２，３：４，５－ビス－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－β－Ｄ－フルクトピラノース スルファメート（トピラマート）、（ＲＳ）－４－アミノヘキサ－５－エン酸（ビガバトリン）若しくはベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イルメタンスルホンアミド（ゾニサミド）又はその薬学的に許容される塩である。明確さを期すため、「抗てんかん効果を有する活性成分」は、発作の臨床的又はエレクトログラフ上の兆候を部分的に又は完全に抑制することにより、患者におけるてんかん発作の予防及び／又は治療において使用することができる活性成分である。

【0125】

活性成分又は医薬組成物の投与に関連して用いられる場合、「同時の」又は「同時に」という用語は、第２活性成分（又は、第２の医薬組成物）の投与が開始される時に、第１活性成分（又は、第１の医薬組成物）の投与が未だ継続していることを意味する。特に、「同時の」又は「同時に」という用語は、２種の活性成分（又は、２種の医薬組成物）が、同時に、すなわち同じ開始及び終了時で投与されることを意味し、例えば、単一の医薬組成物中に含有される２種の活性成分の投与の場合などである。

【0126】

活性成分又は医薬組成物の投与に関連して用いられる場合、「連続的の」又は「連続的に」という用語は、第１活性成分（又は、第１の医薬組成物）の投与の完了後１時間未満に、第２活性成分（又は、第２の医薬組成物）の投与が開始されることを意味する。

【0127】

活性成分又は医薬組成物の投与に関連して用いられる場合、「別々の」または「別々に」という用語は、第１活性成分（又は、第１の医薬組成物）の最後の先行する投与の終了の１時間又は２時間以上の後（かつ、約１２時間まで、又は約２４時間まで）に、第２活性成分（又は、第２の医薬組成物）の投与が開始されることを意味する。

【0128】

「組み合わせて投与される」又は「組み合わせて使用するための」という表現は、活性成分又は医薬組成物の同時の、連続的な又は別々の、好ましくは、連続的な投与を意味す
る。

【0129】

本明細書において使用される「投与の経路」という用語は、（例えば、特定の剤型の医薬組成物の形態で）活性成分が体内に入る経路を意味する。活性成分は、経腸（特に経口）又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与により投与してもよい。前記活性成分の投与に使用してもよい剤型の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤、散剤、溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、懸濁剤、乳剤、注射用水性又は油性溶液剤若しくは懸濁剤、坐剤、クリーム剤、ゲル、点耳若しくは点眼剤、鼻腔用スプレー、皮膚パッチ又はエアゾール剤である。錠剤、カプセル剤、丸薬、溶液剤又は懸濁剤等の経口投与用の剤型が好ましい。２種の活性成分が別個の医薬組成物中に含まれている場合には、当該別個の医薬組成物は、同じ又は異なる剤型を用いて、同じ又は異なる投与経路により投与してもよい。

【0130】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、「化合物１」又はその薬学的に許容される塩及び／又は態様１）～４４）のいずれか１つに定義した、抗てんかん効果を有する第２活性成分又はその薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0131】

本発明の薬学的合剤の２種の活性成分の各々の最適な投与レジメ（すなわち、用量の大きさ及び投薬頻度）は、投与の経路、剤型、治療するてんかんのタイプ及び適用する特定の第２活性成分により変わるかもしれない。さらに、用量及び／又は投薬頻度は、薬学的合剤の第１及び／又は第２活性成分について、治療の初期相及びより後の相の間で異なってもよい。治療は通常低用量で始まり、各抗てんかん薬で異なる期間の間に用量は段階的に増大され、維持用量で継続されるが、維持用量は通常各患者に対して調整され、発作を阻止する最低用量であるべきである（Ｐｅｒｕｃｃａ Ｅら（２０１１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ。Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０：４４６－４５６；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ
ＭＭ（２０１０） Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｕｓｅｄ Ｆｏｒ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ。Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３５（７）：３９２－４１５）。「化合物１」についての好ましい維持用量は、１日に１回、経口で５～６００ｍｇであり、特に、１日に１回、経口で１０～４００ｍｇ（好ましくは２０～４００ｍｇ）であり、とりわけ、１日に１回、経口で１０～２００ｍｇ（好ましくは４０～２００ｍｇ）である。

【0132】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された、活性成分をも含み、当該同位体標識された活性成分は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）～４４）のいずれか１つに定義する活性成分と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された活性成分及びその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。１つの態様においては、前記薬学的合剤の前記２種の活性成分の一方のみが同位体標識されている。本発明の好ましい態様においては、前記活性成分は同位体標識されていないないか、又は、一方の活性成分は同位体標識されておらず、他方の活性成分は１若しくは
２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されているか、又は、両活性成分が、それぞれ１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。最も好ましい態様においては、前記活性成分は全く同位体標識されていない。同位体標識された活性成分は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、同位体標識されていない活性成分について記載した方法と同様に製造してもよい。

【0133】

数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間を表す。

【実施例】

【0134】

実験の部
「化合物１」の製造：
「化合物１」は、ＷＯ２０１５／１８６０５６又はＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１２３６．（Ｂｅｚｅｎｃｏｎ Ｏ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１７））に開示された手順に従って製造することができる。

【0135】

全般強直間代性発作の聴原性発作感受性若年ＤＢＡ／２Ｊマウスモデル
同系繁殖のＤＢＡ／２Ｊマウス株は、薬理学的、電気的又は、若年期には聴覚刺激により引き起こされる急性全身痙攣発作に対する一般的な感受性が増大している。１７～２８日齢（若年）において、大きな音に暴露すると強直間代性痙攣を示す。

【0136】

雄性若年ＤＢＡ／２Ｊマウス（２２－２４日齢、６．６から１４．５グラムの間の体重）を使用した。各マウスを個別に弱音箱（ａ ｓｏｕｎｄ－ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｏｘ）内の暴露チャンバー、半球状のアクリルガラスドーム（直径：５０ｃｍ）に入れた。６０秒間順応させた後、ドームの頭頂部に設けたスピーカーから混合周波数トーン（１１０ｄＢにて１５－２０ｋＨｚ）による聴覚刺激を行った。刺激は、最大６０秒間又はマウスが後肢の強直性伸展を示すまで行った。

【0137】

弱音箱はライトとカメラシステムを備え、以下のように分類される挙動上の発作反応を観察及び記録した：
－ ステージ０ 無反応；
－ ステージ１ ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ；
－ ステージ２ 間代；
－ ステージ３ 後肢の強直性伸展。

【0138】

実験の最後にすべてのマウスをＣＯ_２吸入により安楽死させ、血漿及び脳の薬剤濃度及び薬物動態的相互作用が無いことを調べた。要約すると、抗凝固剤としてＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を予め充填したシリンジを用いて、尾の大静脈から血液を採取し、遠心して血漿を得た（４℃にて１０分間、５０００ｒｐｍ（分当たりの回転数））。脳を採取し、１体積の冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁した。メタノールで抽出した後、血漿及び脳内の化合物濃度を、質量分析器と組み合わせた液体クロマトグラフィーを用いて測定した。

【0139】

異なる併用についての効果実験を行う。３種の異なる一次抗てんかん薬（すなわち、バルプロ酸（ＶＰＡ）、レベチラセタム（ＬＥＶ）又はラモトリギン（ＬＴＧ））（以下、抗てんかん薬（ＡＥＤ）と記載する。）を、Ｎ－［１－（５－シアノ－ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－アセタミド（「化合物１」）と組み合わせて使用した。各実験は４つの処置群からなる：
１． ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）／９０％メチル
セルロース（０．５％水溶液；ＭＣ０．５％））、聴覚刺激への暴露前３ｈ＋ビヒクル、聴覚刺激への暴露前１ｈ；
２． 「化合物１」（１０％ＰＥＧ４００／９０％ＭＣ０．５％中）、聴覚刺激への暴露前３ｈ＋ビヒクル、聴覚刺激への暴露前１ｈ；
３． ビヒクル、聴覚刺激への暴露前３ｈ＋ＡＥＤ（１０％ＰＥＧ４００／９０％ＭＣ０．５％中）、聴覚刺激への暴露前１ｈ；及び
４． 「化合物１」（１０％ＰＥＧ４００／９０％ＭＣ０．５％中）、聴覚刺激への暴露前３ｈ＋ＡＥＤ（１０％ＰＥＧ４００／９０％ＭＣ０．５％中）、聴覚刺激への暴露前１ｈ。

【0140】

「化合物１」とバルプロ酸（ＶＰＡ）を用いた併用効果実験の結果を表１に示す。

【0141】

表１： 対応する脳内および血漿中濃度での聴原性発作感受性若年ＤＢＡ／２Ｊマウス、全身痙攣発作モデル（ｎ＝９－１０／群）における「化合物１」、ＶＰＡ又はその併用の効果

【0142】

【表1】

【0143】

【表2】

【0144】

【表3】

【0145】

【表4】

【0146】

【表5】

表１からわかるように、「化合物１」をバルプロ酸と併用すると、若年ＤＢＡ／２Ｊマウスにおいて、薬剤を単独で与えた場合に観察された効果と比べ、誘発性聴原性発作に対して相乗的な抗てんかん効果が見られた。例えば、「化合物１」の部分的に効果的な用量（３０ｍｇ／ｋｇ、発作強度２、間代性発作に相当）をバルプロ酸の不活性な用量（１００ｍｇ／ｋｇ、発作強度３、後肢の強直性伸展に相当）と併用すると、相乗的な抗てんかん効果が見られ、聴原誘発発作が完全に抑制された。「化合物１」及びバルプロ酸の血漿中及び脳内濃度は、化合物を単独で又は併用して投与した後において同様であったため、この相乗効果は薬物動態的相互作用の結果ではない。

【0147】

「化合物１」とレベチラセタム（ＬＥＶ）を用いた併用効果実験の結果を表２に示す。

【0148】

表２： 対応する脳内および血漿中濃度での聴原性発作感受性若年ＤＢＡ／２Ｊマウス、全身痙攣発作モデル（ｎ＝９－１０／群）における「化合物１」、ＬＥＶ又はその併用の効果

【0149】

【表6】

【0150】

【表7】

【0151】

【表8】

【0152】

【表9】

【0153】

【表10】

【0154】

【表11】

【0155】

【表12】

表２からわかるように、「化合物１」をレベチラセタムと併用すると、若年ＤＢＡ／２Ｊマウスにおいて、薬剤を単独で与えた場合に観察された効果と比べ、誘発性聴原性発作に対して相乗的な抗てんかん効果が見られた。例えば、「化合物１」の不活性な用量（１０ｍｇ／ｋｇ、発作強度３、後肢の強直性伸展に相当）をレベチラセタムの不活性な用量（１ｍｇ／ｋｇ、発作強度３、後肢の強直性伸展に相当）と併用すると、相乗的な抗てんかん効果が見られ、聴原誘発発作の強度（１．６）が減少した。「化合物１」及びＬＥＶの血漿中及び脳内濃度は化合物を単独で又は併用して投与した後において同様であったため、この相乗効果は薬物動態的相互作用の結果ではない。

【0156】

「化合物１」とラモトリギン（ＬＴＧ）を用いた併用効果実験の結果を表３に示す。

【0157】

表３： 対応する脳内および血漿中濃度での聴原性発作感受性若年ＤＢＡ／２Ｊマウス、全身痙攣発作モデル（ｎ＝９－１０／群）における「化合物１」、ＬＴＧ又はその併用の効果

【0158】

【表13】

【0159】

【表14】

【0160】

【表15】

【0161】

【表16】

表３からわかるように、「化合物１」をラモトリギンと併用すると、若年ＤＢＡ／２Ｊマウスにおいて、薬剤を単独で与えた場合に観察された効果と比べ、誘発性聴原性発作に対する抗てんかん効果が改善された。例えば、「化合物１」の部分的に効果的な用量（３０ｍｇ／ｋｇ、発作強度２、間代性発作に相当）をラモトリギンの部分的に効果的な用量（３ｍｇ／ｋｇ、発作強度２、間代性発作に相当）と併用すると、抗てんかん効果の増大が見られ、聴原誘発発作の強度（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇに相当する１）が減少した。「化合物１」及びラモトリギンの血漿中及び脳内濃度は化合物を単独で又は併用して投与した後において同様であったため、この相乗効果は薬物動態的相互作用の結果ではない。

【0162】

「化合物１」を含有する医薬組成物：
１０ｍｇの「化合物１」を含有する医薬組成物を、下記の成分を用いてハードゼラチンカプセル（ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）（３５０ｍｇ）として製造した：

【0163】

【表17】

ハードゼラチンカプセルは下記の方法に従って製造することができる：

【0164】

【表18】