(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-26
(45)【発行日】2023-01-10
(54)【発明の名称】ピロリジノン及びこれらを調製するためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 207/277 20060101AFI20221227BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20221227BHJP
【ＦＩ】
C07D207/277
C07D401/04 CSP
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2019551583
(86)(22)【出願日】2018-03-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-04-16
(86)【国際出願番号】 US2018022835
(87)【国際公開番号】W WO2018175226
(87)【国際公開日】2018-09-27
【審査請求日】2021-03-15
(31)【優先権主張番号】62/474,206
(32)【優先日】2017-03-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】391022452
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ユゾン・チェン
【審査官】水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５０６２１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１９６５９３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩの化合物及びその塩【化1】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1－Ｃ4アルキルである］。
【請求項2】
Ｒ1がメチル、エチル、又はプロピルであり、かつＲ2がＨ又はメチルである、
請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項3】
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート、及び（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物及びその塩。
【請求項4】
式ＩＩ－Ａの化合物【化2】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＨである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩＩの化合物
【化3】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、Ａ3はＣＯＣＨＦ2である］
を、アルキル化剤によりアルキル化することを含む、プロセス。
【請求項5】
Ｒ1がＣ1－Ｃ4アルキルであり、式ＩＩＩの化合物をアルキル化することを含み、前記アルキル化剤がジアルキルサルフ
ェートである、
請求項４に記載のプロセス。
【請求項6】
式ＩＶの化合物及びその塩【化4】
又は、
Ａ1がＣＨであり、Ａ2がＣＣＦ3であり、かつＡ3がＣＨであるか、
又は、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣＣＦ3であり、かつＡ3がＣＨであるか、
又は、
Ａ1がＣＣＨ3であり、Ａ2がＮであり、かつＡ3がＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1がＣ1－Ｃ4アルキルであり、
各Ｒ3a及びＲ3bが、独立してＣ1－Ｃ4アルキルであり、かつ
Ｒ4が、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルキル、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルコキシ若しくはＣ 1 －Ｃ 4 アルケニル置換ベンジル又は非置換ベンジルである］。
【請求項7】
Ｒ1がメチル、エチル、又はプロピルであり、各Ｒ3a及びＲ3bが独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ4が非置換ベンジルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエートである、請求項６に記載の化合物。
【請求項9】
式ＩＩ－Ｂの化合物【化5】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＣ1－Ｃ4アルキルである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物
【化6】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
各Ｒ3a及びＲ3bは、独立してＣ1－Ｃ4アルキルであり、かつ
Ｒ4は、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルキル、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルコキシ若しくはＣ 1 －Ｃ 4 アルケニル置換ベンジル又は非置換ベンジルである］
を還元剤により還元することを含む、プロセス。
【請求項10】
式ＩＩ－Ｂの化合物において、Ｒ1がメチル、エチル、又はプロピルであり、かつＲ2がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルで
あり、
式ＩＶの化合物
［式中、Ｒ1はメチル、エチル、又はプロピルであり、
各Ｒ3a及びＲ3bは独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ4は非置換ベンジルである］
を還元することを含み、
前記還元剤が触媒を含む、
請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
式Ｉの化合物【化7】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＨであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＦであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＮであり、Ｂ3はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ａの化合物
【化8】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、Ａ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＨである］
を、
式ＶＩの化合物
【化9】
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＨであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＦであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＮであり、Ｂ3はＣＦである］
と接触させることを含み、
式ＩＩ－Ａの化合物は、式ＩＩＩ
【化10】
Ａ 1 はＣＣＦ 3 であり、Ａ 2 はＣＨであり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＨであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＮであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＣＨ 3 であり、Ａ 2 はＮであり、Ａ 3 はＣＯＣＨＦ 2 である］
の化合物のアルキル化剤によるアルキル化を含むプロセスにより調製される、プロセス。
【請求項12】
式Ｉの化合物において、Ｒ1がメチル、エチル、又はプロピルであり、式ＩＩ－Ａの化合物
［式中、Ｒ1はメチル、エチル、又はプロピルである］
を、
式ＶＩの化合物と接触させることを含む、
請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
式ＩＩＩの化合物をアルキル化することを含む請求項１１に記載のプロセスを使用して、式ＩＩ－Ａの化合物を調製する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項14】
式ＩＩ－Ａの化合物が、まず式ＩＩ－Ｂ【化11】
Ａ 1 はＣＣＦ 3 であり、Ａ 2 はＣＨであり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＨであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＮであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＣＨ 3 であり、Ａ 2 はＮであり、かつＡ 3 はＣＯＣＨＦ 2 であり、
Ｒ 1 はＣ 1 －Ｃ 4 アルキルであり、
Ｒ 2 はＣ 1 －Ｃ 4 アルキルである］
の化合物を加水分解することにより調製される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項15】
式Ｉの化合物【化12】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＨであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＦであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＮであり、Ｂ3はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ｂの化合物
【化13】
Ａ1はＣＣＦ3であり、Ａ2はＣＨであり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＣＦ3であり、かつＡ3はＣＨであるか、
又は、
Ａ1はＣＣＨ3であり、Ａ2はＮであり、かつＡ3はＣＯＣＨＦ2であり、
Ｒ1はＣ1－Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＣ1－Ｃ4アルキルである］
を、
式ＶＩの化合物
【化14】
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＨであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＣＦであり、Ｂ3はＣＨであるか、
又は、
Ｂ1はＣＦであり、Ｂ2はＮであり、Ｂ3はＣＦである］
と接触させることを含み
式ＩＩ－Ｂの化合物は、請求項９のプロセスにより調製される、プロセス。
【請求項16】
式Ｉの化合物において、Ｒ1がメチル、エチル、又はプロピルであり、式ＩＩ－Ｂの化合物
［式中、Ｒ1はメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ2はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルで
ある］
を、
式ＶＩの化合物と接触させることを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
式ＩＶ【化15】
Ａ 1 はＣＣＦ 3 であり、Ａ 2 はＣＨであり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＨであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＮであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＣＨ 3 であり、Ａ 2 はＮであり、かつＡ 3 はＣＯＣＨＦ 2 であり、
Ｒ 1 はＣ 1 －Ｃ 4 アルキルであり、
各Ｒ 3a 及びＲ 3b は、独立してＣ 1 －Ｃ 4 アルキルであり、かつ
Ｒ 4 は、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルキル、Ｃ 1 －Ｃ４アルコキシ若しくはＣ 1 －Ｃ 4 アルケニル置換ベンジル又は非置換ベンジルである］
の化合物を還元剤により還元することを含む請求項９に記載のプロセスを使用して、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製する、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
式ＩＶの前記化合物を還元することを含む請求項９に記載のプロセスを使用して、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製し、式Ｖ【化16】
Ａ 1 はＣＣＦ 3 であり、Ａ 2 はＣＨであり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＨであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＮであり、Ａ 2 はＣＣＦ 3 であり、かつＡ 3 はＣＨであるか、
又は、
Ａ 1 はＣＣＨ 3 であり、Ａ 2 はＮであり、かつＡ 3 はＣＯＣＨＦ 2 であり、
Ｒ 1 はＣ 1 －Ｃ 4 アルキルであり、
Ｒ 4 は、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルキル、Ｃ 1 －Ｃ 4 アルコキシ若しくはＣ 1 －Ｃ 4 アルケニル置換ベンジル又は非置換ベンジルである］
又はその塩を、
の化合物又はその塩を、ジ－（Ｃ1－Ｃ4アルキル）マロネート又はその塩と反応させることを含む方法を使用して、式ＩＶの化合物を調製する、請求項１５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定のピロリジノン、中間体、及びそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
国際公開第２０１５／０８４７９６号、及び同第２０１６／１９６５９３号は、様々な置換環式アミド、これらの除草剤としての使用方法、及び、これらの調製方法について開示している。国際公開第２０１６／０９４１１７号は、特定の３－オキソ－３（アリールアミノ）プロパノエート、これらの塩及び組成物、これらを調製するためのプロセス、並びに、除草剤として有用な特定のピロリジノンの調製における、これらの使用について開示している。
【0003】
本発明のピロリジノン、及びこれらを調製するためのプロセスは、これらの広報に開示されていない。
【発明の概要】
【0004】
本出願は、式ＩＩの化合物、及びその塩に関する。
【0005】
【化1】
【0006】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ４アルキルである］
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ４アルキルである］
【0007】
本出願はまた、式ＩＩ－Ａの化合物
【0008】
【化2】
【0009】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩＩの化合物
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩＩの化合物
【0010】
【化3】
【0011】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＯＣＨＦ２である］
を、アルキル化剤によりアルキル化することを含む、プロセスに関する。
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＯＣＨＦ２である］
を、アルキル化剤によりアルキル化することを含む、プロセスに関する。
【0012】
本出願はまた、式ＩＶの化合物及びその塩に関する。
【0013】
【化4】
【0014】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
【0015】
本出願はまた、式ＩＩ－Ｂの化合物
【0016】
【化5】
【0017】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＶの化合物
【0018】
【化6】
【0019】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
を、還元剤により還元することを含む、プロセスに関する。
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
を、還元剤により還元することを含む、プロセスに関する。
【0020】
本出願はまた、式ＩＶの化合物
【0021】
【化7】
【0022】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
を調製するプロセスであって、
式Ｖの化合物
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつ
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］
を調製するプロセスであって、
式Ｖの化合物
【0023】
【化8】
【0024】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］、
又はその塩を、
ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネートと反応させることを含む、プロセスに関する。
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、置換又は非置換ベンジルである］、
又はその塩を、
ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネートと反応させることを含む、プロセスに関する。
【0025】
本出願はまた、化合物Ｉの化合物
【0026】
【化9】
【0027】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、
【0028】
【化10】
【0029】
式ＩＩ－Ａの化合物
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨである］
を、
式ＶＩの化合物
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＨである］
を、
式ＶＩの化合物
【0030】
【化11】
【0031】
［式中、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
と接触させることを含む、プロセスに関する。
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
と接触させることを含む、プロセスに関する。
【0032】
本出願はまた、式Ｉの化合物
【0033】
【化12】
【0034】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、式ＩＩ－Ｂの化合物
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、式ＩＩ－Ｂの化合物
【0035】
【化13】
【0036】
［式中、
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである］
を、
式ＶＩの化合物
Ａ１はＣＣＦ３であり、Ａ２はＣＨであり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＣＦ３であり、かつＡ３はＣＨであるか、又は、
Ａ１はＣＣＨ３であり、Ａ２はＮであり、かつＡ３はＣＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキルである］
を、
式ＶＩの化合物
【0037】
【化14】
【0038】
［式中、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
と接触させることを含む、プロセスに関する。
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＣＦであり、Ｂ３はＣＨであるか、又は、
Ｂ１はＣＦであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＦである］
と接触させることを含む、プロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【0039】
本明細書で使用する場合、用語「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｓ、ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を特徴とする」、又はこれらの任意の他のバリエーションは、明示的に示されるあらゆる制限を受けて、非排他的な包含に及ぶことが意図される。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されるものではないものの、明示的に示されていない他の要素、又はそのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、若しくは装置に固有の他の要素を含んでよい。
【0040】
移行句「～からなる」は、明記されていないあらゆる要素、工程、又は成分を除外する。請求項に存在する場合、その語句は請求項を、通常関連する不純物を除いて、引用されるもの以外の材料を含めるものまで閉鎖する。語句「～からなる」が、プリアンブルの直後に続くのではなく、請求項本体の節に現れる場合、この語句は、その節で説明される要素のみを限定し、他の要素は、特許請求の範囲全体から除外されない。
【0041】
従来の語句「～から本質的になる」は、文字通りに開示されているものに加えて、材料、工程、特徴、構成成分、又は要素を含む組成物、方法、又は装置を定義するために使用される。ただし、これらの追加の材料、工程、特徴、構成成分、又は要素は、特許請求された発明の基本的かつ新規の特徴に、実質的に影響を及ぼすものではない。用語「～から本質的になる」は、「～を含む」と「～からなる」との中間の立場を占めている。
【0042】
出願者らが、「～を含む」などのオープンエンドの用語により、発明又はその一部を定義している場合、（別様に記載されない限り）その説明は、用語「～から本質的になる」又は「～からなる」を用いた発明もまた説明するように解釈されるべきであることが速やかに理解されなければならない。
【0043】
更に、逆の意味が明示的に記載されない限り、「又は」は、包括的な「又は」を指し、排他的な「又は」を指すもではない。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれか１つにより満たされる：Ａが真であり（又は存在し）、かつＢが偽である（又は存在しない）、Ａが偽であり（又は存在せず）、かつＢが真である（又は存在する）、並びに、Ａ及びＢの両方が真である（又は存在する）。
【0044】
また、本発明の要素又は構成成分に先行する不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、要素又は構成成分の例（即ち、発生）の数に関して非限定的であることが意図される。それ故、「ａ」又は「ａｎ」は１つ、又は少なくとも１つを含むように読解されなければならず、その要素又は構成成分の単数形は、その数が明らかに単数であることを意味する場合を除いて、複数もまた含む。
【0045】
上記の詳細説明において、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は異なるブチル異性体を含む。
【0046】
「非置換ベンジル」とは、あらゆる置換を含まないベンジル基（即ち、－ＣＨ２Ｐｈ）を意味する。「置換ベンジル」とは、ベンジル基を構成するメチレン部分又はフェニル部分のいずれかにおいて置換が行われているベンジル基を意味する。ベンジル基の置換は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、又はＣ２－Ｃ４アルケニルによるものであり、用語「アルキル」は上で定義したとおりであり、「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、及び異なるブトキシ異性体を含み、「アルケニル」は直鎖又は分枝鎖アルケン（例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、及び異なるブテニル異性体）を含む。「アルケニル」は、１，２－プロパジエニルなどのポリエンもまた含む。
【0047】
置換基中の炭素原子の総数は、接頭辞「Ｃｉ－Ｃｊ」により表され、式中ｉ及びｊは１～４の数である。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチルからブチルを表し、Ｃ２アルコキシはＣＨ３ＣＨ２Ｏ－を表し、Ｃ３アルケニルは例えば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２－を表す。
【0048】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物において、変数Ａ１、Ａ２、及びＡ３を含有する環は、展示１に示す以下の構造により表すことができ、右に向かって投影されている結合は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの残部に対する結合点を示す。
【0049】
【化15】
【0050】
式Ｉ及びＶＩの化合物において、変数Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３を含有する環は、展示２に示す以下の構造により表すことができ、左に向かって投影されている結合は、式Ｉの残部、又は式ＶＩの－ＮＨ２に対する結合点を示す。
【0051】
【化16】
【0052】
本発明の化合物（即ち、式Ｉ及びＶＩの化合物）は、１つ以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、及び幾何異性体が挙げられる。立体異性体は、構成が同じであるが、空間での原子配置が異なる異性体であり、エナンチオマー、ジアステレオマー、ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体（幾何異性体としても知られている）、及びアトロプ異性体が挙げられる。アトロプ異性体は、回転障壁が、異性体種の分離を可能にするのに十分高い単結合を中心にした、回転が制限されることにより生じる。本発明の方法により、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、及び幾何異性体の混合物を含有する化合物が生じ得る。当業者は、当該異性体を分離し、濃縮し、かつ／又は選択的に調製する方法を知っている。本発明の化合物（又は、これらを調製するために使用するプロセス）は、立体異性体の混合物、個別の立体異性体として、又は光学的に活性な形態として存在することができる（又は、調製されることができる）。
【0053】
例えば、Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）部分（ピロリジノン環の３位にて炭素に結合している）、並びに、変数Ａ１、Ａ２、及びＡ３を含有する環（ピロリジノン環の４位にて炭素に結合している）は通常、ｔｒａｎｓ構成にて見出される。これら２つの炭素原子はそれぞれ、キラル中心を有する。エナンチオマーの２つの最も一般的な対は、式Ｉ’及び式Ｉ’’として示され、キラル中心が同定されている（即ち、３Ｓ，４Ｓとして、又は３Ｒ，４Ｒとして）。本発明は全ての立体異性体に関係するものの、生物学的作動性に関して好ましい鏡像異性対は、式Ｉ’（即ち３Ｓ，４Ｓ）、そして好ましくはｔｒａｎｓ構成として同定されている。立体異性のあらゆる側面についての包括的な議論については、Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９４を参照のこと。
【0054】
【化17】
【0055】
本明細書に記載する分子描写は、立体化学を記載するための標準的な慣習に従う。立体構造を示すために、図面の平面から生じる実線、及び観察者に向かう結合は実線の楔により示され、ここでは、楔の幅が広い末端は、観察者に向かう図面の平面から生じる原子に結合している。図面の平面の下に向かう結合、及び観察者から離れる結合は破線の楔により示され、ここでは、楔の幅が狭い末端が、観察者に近い原子に結合している。一定幅の線は、実線又は破線の楔で示される結合に対して反対の、又は中立の方向を有する結合を示し、一定幅の線は、特定の立体構造の明記が意図されない分子、又は分子の一部における結合もまた表す。
【0056】
本発明はラセミ混合物、例えば等しい量の、式Ｉ’及びＩ’’のエナンチオマー、並びに対応する、式ＩＩ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、及びＩＩＩのピロリジノンを含む。同様に、本発明は、式ＩＶ及びＶのピロリジノン化合物のラセミ混合物を含む。更に、本発明は、ラセミ混合物と比較して濃縮された化合物を含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物の、実質的に純粋なエナンチオマーもまた含まれる。
【0057】
鏡像異性濃縮された際、あるエナンチオマーが他のエナンチオマーより多く存在し、濃縮の程度は、キラル高性能液体クロマトグラフィーにより測定される２種類のエナンチオマーの相対面積として表される、鏡像異性比（ＥＲ）の表現（％）により定義することができる。
【0058】
本発明の本歳差により調製される化合物は、好ましくは少なくとも５０％ ＥＲ、より好ましくは少なくとも７５％ ＥＲ、更により好ましくは少なくとも９０％ ＥＲ、そして最も好ましくは少なくとも、９４％ ＥＲの、より活性な異性体を有する。より所望される異性体の、鏡像異性的に純粋な実施形態を具体的に記載する。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、鏡像異性比から計算することができる。
【0059】
式ＩＩ及びＩＶの化合物は典型的には２種類以上の形態で存在するため、存在する化合物のあらゆる結晶形及び非結晶形を含む。非結晶形としては、蝋及びゴムなどの、固体の実施形態、並びに、溶液及び溶融物などの液体の実施形態が挙げられる。結晶形としては、本質的に単結晶型を表す実施形態、及び多形体（即ち、異なる結晶の種類）の混合物を表す実施形態が挙げられる。用語「多形体」とは、異なる結晶形で結晶化可能な、化学化合物の特定の結晶形、結晶格子内の分子が異なる配置及び／又は構造を有する、これらの形態を意味する。多形体は同一の化学的組成を有することができるものの、これらはまた、格子内で弱く、又は強く結合可能な、共結晶化された水又は他の分子の有無により、組成物中で異なることもあり得る。多形体は、結晶の形状、密度、硬さ、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸濁性、及び溶解速度などの化学的性質及び物理的性質が異なることができる。当業者は、式ＩＩ又はＩＶの化合物の多形体は、式ＩＩ又はＩＶの同一化合物の、別の多形体又は多形体の混合物に対して有益な効果（例えば、単離に対する安定性、又は後続の工程で使用して収率を改善する）を示すことができることを理解するであろう。式ＩＩ又はＩＶの化合物の特定の多形体の、調製及び単離は例えば、選択した溶媒及び温度を使用する結晶化を含む、当業者に周知の方法により行うことができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物の調製方法により、１つ以上の特異的な多形体が生成する場合がある。多型の包括的な議論については、Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｅｄ．，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００６を参照のこと。
【0060】
当業者は、窒素は、酸化してオキシドになるために、利用可能な非共有電子対を必要とするため、全ての窒素含有複素環が、Ｎ－オキシドを形成可能であるわけではないことを理解するであろう。当業者は、Ｎ－オキシドを形成可能な窒素含有複素環を理解するであろう。当業者はまた、三級アミンがＮ－オキシドを形成可能であることを理解するであろう。複素環類及び三級アミンのＮ－オキシドを調製するための合成方法は、複素環及び三級アミンを、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸；過酸化水素；ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド；過ホウ酸ナトリウム；並びにジメチルジオキシランを用いて酸化することを含めて、当業者に周知である。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法は、文献にて包括的に記載及び確認されている。例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ ７４８－７５０，Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３，ｐｐ １８－２０，Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ａ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ ａｎｄ Ｂ．Ｒ．Ｔ．Ｋｅｅｎｅ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４３，ｐｐ １４９－１６１，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．９，ｐｐ ２８５－２９１，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｅ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２２，ｐｐ ３９０－３９２，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ及びを参照のこと。
【0061】
式ＩＩ及びＩＶの化合物の塩としては、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、４－トルエンスルホン酸、又は吉草酸などの無機酸又は有機酸による、酸付加塩が挙げられる。式ＩＩ及びＩＶの化合物がカルボン酸又はフェノールなどの酸部分を含有する場合、塩もまた、ピリジン、トリエチルアミン、若しくはアンモニア、又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムのアミド、水素化物、ヒドロキシド、若しくはカーボネートなどの、有機塩基又は無機塩基により形成したものを含む。したがって、本発明は、式ＩＩ及びＩＶの化合物、Ｎ－オキシド、並びに農業的に好適なこれらの塩から選択される化合物を含む。
【0062】
［発明の概要］に記載した本発明の実施形態は、以下を含む：
実施形態Ａ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物又はその塩。
実施形態Ａ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物又はその塩。
【0063】
実施形態Ａ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物又はその塩。
【0064】
実施形態Ａ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物又はその塩。
【0065】
実施形態Ａ４．Ｒ２がＨである、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか１つに記載の化合物。
【0066】
実施形態Ａ５．Ｒ２がＣ１－Ｃ４アルキルである、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか１つに記載の化合物。
【0067】
実施形態Ａ６．Ｒ２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである、実施形態Ａ５に記載の化合物。
【0068】
実施形態Ａ７．Ｒ２がメチル又はエチルである、実施形態Ａ６に記載の化合物。
【0069】
実施形態Ａ８．Ｒ２がメチルである、実施形態Ａ７に記載の化合物。
【0070】
実施形態Ａ９．Ｒ２がＨ以外である、実施形態Ａ１～Ａ３、又はＡ５～Ａ８のいずれか１つに記載の化合物。
【0071】
実施形態Ａ１０．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ａ１～Ａ９のいずれか１つに記載の化合物。
【0072】
実施形態Ａ１１．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ａ１０に記載の化合物。
【0073】
実施形態Ａ１２．Ｒ１がメチルである、実施形態Ａ１１に記載の化合物。
【0074】
実施形態Ａ１３．メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート、及び（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸からなる群から選択される、式ＩＩの化合物。
【0075】
実施形態Ａ１４．メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレートである、実施形態Ａ１３に記載の化合物。
【0076】
実施形態Ａ１５．（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸である、実施形態Ａ１３に記載の化合物。
【0077】
実施形態Ｂ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0078】
実施形態Ｂ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0079】
実施形態Ｂ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0080】
実施形態Ｂ４．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0081】
実施形態Ｂ５．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｂ４に記載のプロセス。
【0082】
実施形態Ｂ６．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｂ５に記載のプロセス。
【0083】
実施形態Ｂ７．式ＩＩＩの化合物において、Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｂ１～Ｂ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0084】
実施形態Ｂ８．式ＩＩＩの化合物において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｂ１～Ｂ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0085】
実施形態Ｂ９．式ＩＩＩの化合物において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、実施形態Ｂ１～Ｂ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0086】
実施形態Ｂ１０．アルキル化剤がジアルキルサルフェートを含む、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0087】
実施形態Ｂ１１．アルキル化剤がジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、又はジプロピルサルフェートからなる群から選択される、実施形態Ｂ１０に記載のプロセス。
【0088】
実施形態Ｂ１２．アルキル化剤がジメチルサルフェート又はジエチルサルフェートからなる群から選択される、実施形態Ｂ１１に記載のプロセス。
【0089】
実施形態Ｂ１３．アルキル化剤がジメチルサルフェートである、実施形態Ｂ１２に記載のプロセス。
【0090】
実施形態Ｂ１４．アルキル化が好適な溶媒内にて行われる、実施形態Ｂ１～Ｂ１３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0091】
実施形態Ｂ１５．好適な溶媒がアルコールである、実施形態Ｂ１４に記載のプロセス。
【0092】
実施形態Ｂ１６．好適な溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔ－ブタノールからなる群から選択される、実施形態Ｂ１５に記載のプロセス。
【0093】
実施形態Ｂ１７．好適な溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｂ１４に記載のプロセス。
【0094】
実施形態Ｂ１８．好適な溶媒が水とアセトニトリルとの混合物である、実施形態Ｂ１４に記載のプロセス。
【0095】
実施形態Ｂ１９．アルキル化剤がブロモメタンを含み、カリウムｔ－ブトキシドの存在下にて実施され、かつテトラヒドロフラン中で実施される、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0096】
実施形態Ｂ２０．アルキル化が塩基の存在下において実施される、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0097】
実施形態Ｂ２１．塩基が無機塩基である、実施形態Ｂ２０に記載のプロセス。
【0098】
実施形態Ｂ２２．塩基が水酸化カリウムである、実施形態Ｂ２１に記載のプロセス。
【0099】
実施形態Ｃ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物及びその塩。
【0100】
実施形態Ｃ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物及びその塩。
【0101】
実施形態Ｃ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物及びその塩。
【0102】
実施形態Ｃ４．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれか１つに記載の化合物。
【0103】
実施形態Ｃ５．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｃ４に記載の化合物。
【0104】
実施形態Ｃ６．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｃ５に記載の化合物。
【0105】
実施形態Ｃ７．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｃ１～Ｃ６のいずれか１つに記載の化合物。
【0106】
実施形態Ｃ８．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルである、実施形態Ｃ７に記載の化合物。
【0107】
実施形態Ｃ９．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチルである、実施形態Ｃ８に記載の化合物。
【0108】
実施形態Ｃ１０．Ｒ４が置換ベンジルである、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つに記載の化合物。
【0109】
実施形態Ｃ１１．Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、又はＣ２－Ｃ４アルケニルで置換されたベンジルである、実施形態Ｃ１０に記載の化合物。
【0110】
実施形態Ｃ１２．Ｒ４が非置換ベンジルである、実施形態Ｃ１０に記載の化合物。
【0111】
実施形態Ｃ１３．１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエートである、式ＩＶの化合物。
【0112】
実施形態Ｄ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0113】
実施形態Ｄ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0114】
実施形態Ｄ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0115】
実施形態Ｄ４．Ｒ２がＣ１－Ｃ４アルキルである、実施形態Ｄ１～Ｄ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0116】
実施形態Ｄ５．Ｒ２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである、実施形態Ｄ４に記載のプロセス。
【0117】
実施形態Ｄ６．Ｒ２がメチル又はエチルである、実施形態Ｄ５に記載のプロセス。
【0118】
実施形態Ｄ７．Ｒ２がメチルである、実施形態Ｄ６に記載のプロセス。
【0119】
実施形態Ｄ８．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｄ１～Ｄ７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0120】
実施形態Ｄ９．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｄ８に記載のプロセス。
【0121】
実施形態Ｄ１０．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｄ９に記載のプロセス。
【0122】
実施形態Ｄ１１．式ＩＶの化合物において、Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｄ１～Ｄ１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【0123】
実施形態Ｄ１２．式ＩＶの化合物において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｄ１～Ｄ１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【0124】
実施形態Ｄ１３．式ＩＶの化合物において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、実施形態Ｄ１～Ｄ１０のいずれか１つに記載のプロセス。
【0125】
実施形態Ｄ１４．式ＩＶの化合物において、Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｄ１～Ｄ１３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0126】
実施形態Ｄ１５．式ＩＶの化合物において、Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｄ１４に記載のプロセス。
【0127】
実施形態Ｄ１６．式ＩＶの化合物において、Ｒ１がメチルである、実施形態Ｄ１５に記載のプロセス。
【0128】
実施形態Ｄ１７．式ＩＶの化合物において、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｄ１～Ｄ１６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0129】
実施形態Ｄ１８．式ＩＶの化合物において、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルである、実施形態Ｄ１７に記載のプロセス。
【0130】
実施形態Ｄ１９．式ＩＶの化合物において、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチルである、実施形態Ｄ１８に記載のプロセス。
【0131】
実施形態Ｄ２０．式ＩＶの化合物において、Ｒ４が非置換ベンジルである、実施形態Ｄ１～Ｄ１９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0132】
実施形態Ｄ２１．式ＩＶの化合物において、Ｒ４が置換ベンジルである、実施形態Ｄ１～Ｄ１９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0133】
実施形態Ｄ２２．Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、又はＣ２－Ｃ４アルケニルで置換されたベンジルである、実施形態Ｄ２１に記載のプロセス。
【0134】
実施形態Ｄ２３．還元することが還元剤の存在下において実施される、実施形態Ｄ１～Ｄ２２のいずれか１つに記載のプロセス。
【0135】
実施形態Ｄ２４．還元剤が触媒を含む、実施形態Ｄ２３に記載のプロセス。
【0136】
実施形態Ｄ２５．還元剤が白金（Ｉ）、パラジウム（ＩＩ）、及びニッケル（Ｉ）からなる群から選択される、実施形態Ｄ２４に記載のプロセス。
【0137】
実施形態Ｄ２６．還元剤が白金（Ｉ）及びパラジウム（ＩＩ）からなる群から選択される、実施形態Ｄ２５に記載のプロセス。
【0138】
実施形態Ｄ２７．還元剤が、パラジウム（Ｉ）炭素、及び水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素からなる群から選択される、実施形態Ｄ２６に記載のプロセス。
【0139】
実施形態Ｄ２８．還元することが好適な溶媒内にて行われる、実施形態Ｄ１～Ｄ２７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0140】
実施形態Ｄ２９．好適な溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、及びトルエンからなる群から選択される、実施形態Ｄ２８に記載のプロセス。
【0141】
実施形態Ｄ３０．好適な溶媒がメタノール、エタノール、又はプロパノールからなる群から選択される、実施形態Ｄ２９に記載のプロセス。
【0142】
実施形態Ｄ３１．好適な溶媒が酢酸である、実施形態Ｄ２９に記載のプロセス。
【0143】
実施形態Ｄ３２．還元剤が白金、パラジウム、及びニッケルからなる群から選択される、実施形態Ｄ２４に記載のプロセス。
【0144】
実施形態Ｄ３３．還元剤が白金及びパラジウムからなる群から選択される、実施形態Ｄ２５に記載のプロセス。
【0145】
実施形態Ｄ３４．還元剤がパラジウム炭素、及び水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素からなる群から選択される、実施形態Ｄ２６に記載のプロセス。
【0146】
実施形態Ｅ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＶの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0147】
実施形態Ｅ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、式ＩＶの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0148】
実施形態Ｅ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、式ＩＶの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0149】
実施形態Ｅ４．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0150】
実施形態Ｅ５．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｅ４に記載のプロセス。
【0151】
実施形態Ｅ６．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｅ５に記載のプロセス。
【0152】
実施形態Ｅ７．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0153】
実施形態Ｅ８．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルである、実施形態Ｅ７に記載のプロセス。
【0154】
実施形態Ｅ９．各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチルである、実施形態Ｅ８に記載のプロセス。
【0155】
実施形態Ｅ１０．Ｒ４が置換ベンジル又は非置換ベンジルである、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0156】
実施形態Ｅ１１．Ｒ４が非置換ベンジルである、実施形態Ｅ１０に記載のプロセス。
【0157】
実施形態Ｅ１２．式Ｖの化合物又はその塩において、Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載のプロセス。
【0158】
実施形態Ｅ１３．式Ｖの化合物又はその塩において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載のプロセス。
【0159】
実施形態Ｅ１４．式Ｖの化合物又はその塩において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載のプロセス。
【0160】
実施形態Ｅ１５．式Ｖの化合物又はその塩において、Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｅ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載のプロセス。
【0161】
実施形態Ｅ１６．式Ｖの化合物又はその塩において、Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｅ１５に記載のプロセス。
【0162】
実施形態Ｅ１７．式Ｖの化合物又はその塩において、Ｒ１がメチルである、実施形態Ｅ１６に記載のプロセス。
【0163】
実施形態Ｅ１８．式Ｖの化合物において、塩酸塩である、実施形態Ｅ１２～Ｅ１７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0164】
実施形態Ｅ１９．ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩が、ジメチルマロネート、ジエチルマロネート、ジイソプロピルマロネート、若しくはジ－ｎ－プロピルマロネート、又はそれらのナトリウム塩、リチウム塩、若しくはカリウム塩からなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【0165】
実施形態Ｅ２０．ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩が、ジメチルマロネート若しくはジエチルマロネート、又はそれらのナトリウム塩若しくはカリウム塩からなる群から選択される、実施形態Ｅ１９に記載のプロセス。
【0166】
実施形態Ｅ２１．反応させることが好適な塩基の存在下にて実施される、実施形態Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載のプロセス。
【0167】
実施形態Ｅ２２．塩基が無機塩基である、実施形態Ｅ２１に記載のプロセス。
【0168】
実施形態Ｅ２３．塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及び炭酸カリウムからなる群から選択される、実施形態Ｅ２２に記載のプロセス。
【0169】
実施形態Ｅ２４．反応させることが好適な溶媒の存在下にて実施される、実施形態Ｅ１～Ｅ２３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0170】
実施形態Ｅ２５．溶媒が有機溶媒である、実施形態Ｅ２４に記載のプロセス。
【0171】
実施形態Ｅ２６．溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、及びトルエンからなる群から選択される、実施形態Ｅ２５に記載のプロセス。
【0172】
実施形態Ｅ２７．溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｅ２６に記載のプロセス。
【0173】
実施形態Ｆ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0174】
実施形態Ｆ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0175】
実施形態Ｆ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0176】
実施形態Ｆ４．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＨであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｆ１～Ｆ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0177】
実施形態Ｆ５．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＦであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｆ１～Ｆ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0178】
実施形態Ｆ６．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＮであり、かつＢ３がＣＦである、実施形態Ｆ１～Ｆ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0179】
実施形態Ｆ７．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｆ１～Ｆ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0180】
実施形態Ｆ８．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｆ７に記載のプロセス。
【0181】
実施形態Ｆ９．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｆ８に記載のプロセス。
【0182】
実施形態Ｆ１０．式ＩＩ－Ａの化合物において、Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｆ１～Ｆ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0183】
実施形態Ｆ１１．式ＩＩ－Ａの化合物において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、実施形態Ｆ１～Ｆ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0184】
実施形態Ｆ１２．式ＩＩ－Ａの化合物において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、実施形態Ｆ１～Ｆ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0185】
実施形態Ｆ１３．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｆ１０～Ｆ１２のいずれか１つに記載のプロセス。
【0186】
実施形態Ｆ１４．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｆ１３に記載のプロセス。
【0187】
実施形態Ｆ１５．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｆ１４に記載のプロセス。
【0188】
実施形態Ｆ１６．式ＩＩ－Ａの化合物を活性剤と接触させて、活性化中間体を調製することを更に含む、実施形態Ｆ１～Ｆ１５のいずれか１つに記載のプロセス。
【0189】
実施形態Ｆ１７．活性剤がハロゲン化剤又はスルホン化剤である、実施形態Ｆ１６に記載のプロセス。
【0190】
実施形態Ｆ１８．活性化中間体を式ＶＩの化合物と接触させることを更に含む、実施形態Ｆ１～Ｆ１７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0191】
実施形態Ｆ１９．式ＶＩの化合物において、Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＨであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｆ１８に記載のプロセス。
【0192】
実施形態Ｆ２０．式ＶＩの化合物において、Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＦであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｆ１８に記載のプロセス。
【0193】
実施形態Ｆ２１．式ＶＩの化合物において、Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＮであり、かつＢ３がＣＦである、実施形態Ｆ１８に記載のプロセス。
【0194】
実施形態Ｆ２２．式ＩＩ－Ａの化合物は、式ＩＩ－Ｂの化合物を加水分解することにより調製される、実施形態Ｆ１～Ｆ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【0195】
実施形態Ｇ１．Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0196】
実施形態Ｇ２．Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0197】
実施形態Ｇ３．Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、式Ｉの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセス。
【0198】
実施形態Ｇ４．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｇ１～Ｇ３のいずれか１つに記載のプロセス。
【0199】
実施形態Ｇ５．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｇ４に記載のプロセス。
【0200】
実施形態Ｇ６．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｇ５に記載のプロセス。
【0201】
実施形態Ｇ７．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＨであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｇ１～Ｇ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0202】
実施形態Ｇ８．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＣＦであり、かつＢ３がＣＨである、実施形態Ｇ１～Ｇ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0203】
実施形態Ｇ９．Ｂ１がＣＦであり、Ｂ２がＮであり、かつＢ３がＣＦである、実施形態Ｇ１～Ｇ６のいずれか１つに記載のプロセス。
【0204】
実施形態Ｇ１０．式ＩＩ－Ｂの化合物において、Ａ１がＣＣＦ３であり、Ａ２がＣＨであり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した、又は実施形態Ｇ１～Ｇ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0205】
実施形態Ｇ１１．式ＩＩ－Ｂの化合物において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨである、［発明の概要］に記載した、又は実施形態Ｇ１～Ｇ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0206】
実施形態Ｇ１２．式ＩＩ－Ｂの化合物において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＣＦ３であり、かつＡ３がＣＨであるか、又は、Ａ１がＣＣＨ３であり、Ａ２がＮであり、かつＡ３がＣＯＣＨＦ２である、［発明の概要］に記載した、又は実施形態Ｇ１～Ｇ９のいずれか１つに記載のプロセス。
【0207】
実施形態Ｇ１３．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態Ｇ１０～Ｇ１２のいずれか１つに記載のプロセス。
【0208】
実施形態Ｇ１４．Ｒ１がメチル又はエチルである、実施形態Ｇ１３に記載のプロセス。
【0209】
実施形態Ｇ１５．Ｒ１がメチルである、実施形態Ｇ１４に記載のプロセス。
【0210】
実施形態Ｇ１６．Ｒ２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである、実施形態Ｇ１０～Ｇ１５のいずれか１つに記載のプロセス。
【0211】
実施形態Ｇ１７．Ｒ２がメチル又はエチルである、実施形態Ｇ１６に記載のプロセス。
【0212】
実施形態Ｇ１８．Ｒ２がメチルである、実施形態Ｇ１７に記載のプロセス。
【0213】
実施形態Ｇ１９．式ＶＩの化合物において、Ｂ１がＣＦであり、かつＢ２がＣＨである、実施形態Ｇ１～Ｇ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【0214】
実施形態Ｇ２０．式ＶＩの化合物において、Ｂ１がＣＦであり、かつＢ２がＣＦである、実施形態Ｇ１～Ｇ１８のいずれか１つに記載のプロセス。
【0215】
実施形態Ｇ２１．接触させることが周囲温度を上回って行われる、［発明の概要］、又は実施形態Ｇ１～Ｇ２０のいずれか１つに記載のプロセス。
【0216】
実施形態Ｇ２２．接触させることが１００℃を上回って行われる、実施形態Ｇ２１に記載のプロセス。
【0217】
実施形態Ｇ２３．接触させることが１２０℃を上回って行われる、実施形態Ｇ２１に記載のプロセス。
【0218】
実施形態Ｇ２４．接触させることが１４０℃を上回って行われる、実施形態Ｇ２１に記載のプロセス。
【0219】
実施形態Ｇ２５．接触させることが１６０℃を上回って行われる、実施形態Ｇ２１に記載のプロセス。
【0220】
実施形態Ｇ２６．接触させることが２００℃を下回って行われる、実施形態Ｇ２１～Ｇ２５のいずれか１つに記載のプロセス。
【0221】
実施形態Ｇ２７．接触させることが式ＶＩの化合物の沸点にて行われる、実施形態Ｇ１～Ｇ２１のいずれか１つに記載のプロセス。
【0222】
実施形態Ｇ２８．接触させることが好適な溶媒内にて実施される、実施形態Ｇ１～Ｇ２７のいずれか１つに記載のプロセス。
【0223】
実施形態Ｇ２９．溶媒が式ＶＩの化合物を含む、実施形態Ｇ２８に記載のプロセス。
【0224】
実施形態Ｇ３０．好適な溶媒がトルエン、キシレン、又はクロロベンゼンから選択される、実施形態Ｇ２８に記載のプロセス。
【0225】
実施形態Ｇ３１．好適な溶媒がキシレンである、実施形態Ｇ３０に記載のプロセス。
【0226】
実施形態Ｈ１．式ＩＩ－Ａの化合物が、式ＩＩＩの化合物をアルキル化することを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｂ１～Ｂ１６のいずれか１つに記載の方法を使用して調製される、［発明の概要］、又は実施形態Ｆ１～Ｆ２２のいずれか１つに記載の、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0227】
実施形態Ｈ２．式ＩＩ－Ａの化合物が、まず式ＩＩ－Ｂの化合物を加水分解することにより調製される、［発明の概要］、又は実施形態Ｆ１～Ｆ２２のいずれか１つに記載の、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0228】
実施形態Ｈ３．式ＩＩ－Ｂの化合物が、式ＩＶの化合物を還元することを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｄ１～Ｄ３１のいずれか１つに記載の方法を使用して調製される、［発明の概要］、又は実施形態Ｇ１～Ｇ２９のいずれか１つに記載の、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0229】
実施形態Ｈ４．式ＩＩ－Ｂの化合物が、式ＩＶの化合物を還元することを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｄ１～Ｄ３１のいずれか１つに記載の方法を使用して調製され、かつ、式ＩＶの化合物が、式Ｖの化合物又はその塩を、ジ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩と反応させることを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｅ１～Ｅ２７のいずれか１つに記載の方法を使用して調製される、［発明の概要］、又は実施形態Ｇ１～Ｇ２９のいずれか１つに記載の、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0230】
実施形態Ｈ５．式ＩＩ－Ｂの化合物が、式ＩＶの化合物を還元することを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｄ１～Ｄ３１のいずれか１つに記載のプロセスにより調製される、実施形態Ｈ２に記載のプロセス。
【0231】
実施形態Ｈ６．式ＩＶの化合物が、式Ｖの化合物又はその塩を、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩により還元することを含む、［発明の概要］、又は実施形態Ｅ１～Ｅ２７のいずれか１つに記載のプロセスにより調製される、実施形態Ｈ５に記載のプロセス。
【0232】
実施形態Ｈ７．「プロセスにより調製される」が、「化合物を調製することを特徴とする」を意味する、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0233】
化合物について記載している実施形態Ａ１～Ａ１５、及びＣ１～Ｃ１３、並びに、プロセスについて記載している実施形態Ｂ１～Ｂ１６（又は、Ｂ１～Ｂ２２）、Ｄ１～Ｄ３１（又は、Ｄ１～Ｄ３４）、Ｅ１～Ｅ２７、Ｆ１～Ｆ２２、Ｇ１～Ｇ２９（又は、Ｇ１～Ｇ３１）、及びＨ１～Ｈ７のいずれかを含む、本発明の実施形態、並びに、本明細書に記載する任意の他の実施形態を、任意の方法で組み合わせることが可能であり、実施形態における変数の説明は、式ＩＩ及びＩＶの化合物だけでなく、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶの化合物の調製に有用な、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの出発化合物及び中間体化合物にも関係する。
【0234】
化合物について記載している実施形態Ａ１～Ａ１５、及びＣ１～Ｃ１３、並びに、プロセスについて記載している実施形態Ｂ１～Ｂ１６（又は、Ｂ１～Ｂ２２）、Ｄ１～Ｄ３１（又は、Ｄ１～Ｄ３４）、Ｅ１～Ｅ２７、Ｆ１～Ｆ２２、Ｇ１～Ｇ２９（又は、Ｇ１～Ｇ３１）、及びＨ１～Ｈ７の組み合わせは、以下により説明される：
実施形態１Ａ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ２がＨ又はメチルである、
［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物及びその塩。
実施形態１Ａ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ２がＨ又はメチルである、
［発明の概要］に記載した式ＩＩの化合物及びその塩。
【0235】
実施形態１Ｂ．Ｒ１がＣ１－Ｃ４アルキルであり、
式ＩＩＩの化合物をアルキル化することを含み、アルキル化剤がジアルキルサルフェートである、
［発明の概要］に記載した、式ＩＩ－Ａの化合物を調製するためのプロセス。
式ＩＩＩの化合物をアルキル化することを含み、アルキル化剤がジアルキルサルフェートである、
［発明の概要］に記載した、式ＩＩ－Ａの化合物を調製するためのプロセス。
【0236】
実施形態１Ｃ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ４が非置換ベンジルである、
［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物及びその塩。
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ４が非置換ベンジルである、
［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物及びその塩。
【0237】
実施形態１Ｄ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
式ＩＶの化合物を還元することを含み、
Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ４が非置換ベンジルであり、
還元剤が触媒を含む、
［発明の概要］に記載した式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するためのプロセス。
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
式ＩＶの化合物を還元することを含み、
Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ４が非置換ベンジルであり、
還元剤が触媒を含む、
［発明の概要］に記載した式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するためのプロセス。
【0238】
実施形態１Ｅ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ４が非置換ベンジルであり、
式Ｖの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ４は非置換ベンジルである］、
又はその塩を、ジメチルマロネート、ジエチルマロネート、ジイソプロピルマロネート、若しくはジ－ｎ－プロピルマロネート、又はそれらのナトリウム塩、リチウム塩、若しくはカリウム塩からなる群から選択されるジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩と反応させることを含む、
［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物を調製するためのプロセス。
各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立してメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ４が非置換ベンジルであり、
式Ｖの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ４は非置換ベンジルである］、
又はその塩を、ジメチルマロネート、ジエチルマロネート、ジイソプロピルマロネート、若しくはジ－ｎ－プロピルマロネート、又はそれらのナトリウム塩、リチウム塩、若しくはカリウム塩からなる群から選択されるジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネート又はその塩と反応させることを含む、
［発明の概要］に記載した式ＩＶの化合物を調製するためのプロセス。
【0239】
実施形態１Ｆ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセスにより調製した式ＩＩ－Ａの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルである］
を、式ＶＩの化合物と接触させることを含む、
［発明の概要］に記載した、式Ｉの化合物を調製するプロセス。
式ＩＩ－Ａの化合物を調製するための、［発明の概要］に記載したプロセスにより調製した式ＩＩ－Ａの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルである］
を、式ＶＩの化合物と接触させることを含む、
［発明の概要］に記載した、式Ｉの化合物を調製するプロセス。
【0240】
実施形態１Ｇ．Ｒ１がメチル、エチル、又はプロピルであり、
式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、式ＩＩ－Ｂの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ２はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである］
を、式ＶＩの化合物と接触させることを含む、
［発明の概要］に記載した式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
式ＩＩ－Ｂの化合物を調製するための、［発明の概要］にて記載されているプロセスにより調製された、式ＩＩ－Ｂの化合物
［式中、Ｒ１はメチル、エチル、又はプロピルであり、かつ
Ｒ２はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、又はｔ－ブチルである］
を、式ＶＩの化合物と接触させることを含む、
［発明の概要］に記載した式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【0241】
式Ｉ及びＩＶの化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の一般的な方法により、調製することができる。スキーム１～１１に記載されている以下の方法、及び変形の１つ以上を使用して、式Ｉ及びＩＶの化合物を調製することができる。以下の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶの化合物の調製に有用な、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物における、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３の定義は、特に断りのない限り、上記［発明の概要］にて定義したとおりである。
【0242】
スキーム１に示すように、式Ｉの化合物は、プロピルホスホン無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウム塩化物、又は２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物などの、脱水性カップリング剤の存在下において、式ＩＩ－Ａの酸（即ち、Ｒ２がＨである）を、式ＶＩのアミンと反応させることにより調製することができる。ポリマー担持シクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー担持試薬もまた、好適である。これらの反応は典型的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は酢酸エチルなどの溶媒内で、０～６０℃の範囲の温度にて実行される。プロピルホスホン無水物を用いるカップリング条件については、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，９００－９０６を参照のこと。あるいは、式ＩＩ－Ａの化合物（即ち、Ｒ２がＨである）を、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いて酸塩化物を調製することにより、まず活性化することができる。次に、活性化中間体を式ＶＩの化合物と接触させ、式Ｉの化合物を調製することができる。
【0243】
【化18】
【0244】
スキーム２にて示すように、有機溶媒の不存在下において、又は存在下において、式ＩＩ－Ｂの化合物（即ちＲ２がＣ１－Ｃ４アルキルである）を、式ＶＩのアミンと加熱することにより、式Ｉの化合物を得ることができる。溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、キシレン、トルエン、クロロベンゼンなどの、１種類の溶媒、あるいは任意の２種類又は３種類の溶媒の組み合わせのいずれかであることができる。温度は、１～２０時間の間で１００℃～２００℃、好ましくは３～１０時間の間で１４０℃～１５０℃の範囲であることができる。
【0245】
【化19】
【0246】
Ｒ１がＣＨ３であり、残りの変数を以下に定義する、式Ｉの化合物を記載する。
【0247】
【表1】
【0248】
式ＩＩ－Ｂのエステルは、当業者に周知の方法により加水分解を行い、式４のエステルの、式ＩＩ－Ａの酸にすることができる。この加水分解は、典型的には共溶媒の存在下において、水性塩基又は酸性水溶液を用いて実施することができる。反応用の好適な塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの水酸化物、並びに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。反応用の好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、及び硫酸などの無機酸、並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。メタノール、エタノール、及びテトラヒドロフランを含むがこれらに限定されない、様々な共溶媒が反応に好適である。反応は、－２０℃から溶媒の沸点の範囲の温度、典型的には０～１００℃において、実施される。
【0249】
スキーム３に示すように、塩基の存在下において、式ＩＩＩの化合物をアルキル化試薬と反応させることにより、式ＩＩ－Ａの化合物を調製することができる。反応に好適なメチル化試薬としては、ハロゲン化アルキル、ジアルキルサルフェート、ジアルキルカーボネート、又はトリアルキルホスフェートが挙げられる。反応に好適な塩基としては、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、又は、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、又は、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、又は、テトラヒドロフラン、トルエン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、及びジクロロメタンなどの溶媒中の、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基が挙げられる。
【0250】
【化20】
【0251】
Ｒ１がＣＨ３であり、残りの変数を以下に定義する、式ＩＩ－Ａの化合物を記載する。
【0252】
【表2】
【0253】
スキーム４に示すように、式ＩＶの化合物の還元、及び、得られる中間体アミンの、後でのｉｎ ｓｉｔｕ環化により、式ＩＩ－Ｂの化合物を得ることができる。式ＩＶの化合物からベンジル基を除去する方法は、パラジウム炭素の存在下における触媒水素化、ラネーニッケル又は移動水素反応を用いた還元を含み、文献にて既知である（例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ２００４，７７（７），１４０５－１４０６、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，１，５３－５５を参照のこと）。
【0254】
【化21】
【0255】
Ｒ１がＣＨ３であり、残りの変数を以下で定義する、式ＩＩ－Ｂの化合物を記載する。
【0256】
【表3】
【0257】
スキーム５に示すように、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、アセトニトリル）中において、式Ｖのクロロ化合物を、マロネートアルカリ塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、又はセシウム塩）と反応させることにより、式ＩＶの化合物を調製することができる。ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）マロネートを、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられるがこれらに限定されない無機塩基と反応させることにより、マロネートアルカリ塩をｉｎ ｓｉｔｕで生成することができる。典型的には、反応は約１５℃～約６０℃、好ましくは約２５℃の温度で実施する。
【0258】
【化22】
【0259】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ３ａがＣＨ３であり、Ｒ３ｂがＣＨ３であり、Ｒ４がＣＨ２Ｐｈ（即ち、非置換ベンジル）であり、残りの変数を以下で定義する、式ＩＶの化合物を記載する。
【0260】
【表4】
【0261】
スキーム６に示すように、式ＶＩＩ－Ａのアミノアルコールを、限定されないが塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの塩素化試薬により処理することにより、式Ｖの化合物を調製することができる。一般に、反応は、限定されないがエチレンクロリド、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃～４０℃の範囲の温度にて、１～２当量の塩素化試薬を用いて実施することができる。あるいは、塩基の存在下において、式ＶＩＩ－Ｂのアミノアルコールを、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、又はｐ－塩化トルエンスルホニルクロリド、ｏ－トルエンスルホニルクロリド、ｍ－トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、式Ｖの化合物を調製することができる。この反応に好適な塩基としては、ピペリジン、モルホリン、又はトリエチルアミン、ピリジン、又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒としては、エチレンクロリド、１，２－ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランであることができるが、これらに限定されない。典型的には、反応は、０℃～４０℃の範囲の温度にて、１～４当量の塩素化試薬を用いて実施する。
【0262】
【化23】
【0263】
スキーム７に示すように、式ＶＩＩＩのエポキシド（即ち、オキシラン）を、式ＩＸのアミンと反応させることにより、式ＶＩＩ－Ａの化合物を調製することができる。典型的には、反応は、約８０℃～１６０℃の温度にて、純粋に実施される。反応は、約８０℃～１６０℃の範囲の温度にて、溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ－メチル－２－ピロリジノン）中でもまた実施することができる。式ＩＸのアミンは、式ＶＩＩＩのエポキシド（即ちオキシラン）に対して、１～５当量、好ましくは約１．１当量で使用することができる。あるいは、式Ｘのα－アミノケトン、又はその塩化水素塩形態、臭化水素塩形態、若しくはトリフルオロ酢酸塩形態の非対称還元により、式ＶＩＩ－Ａの化合物を調製することができる。このような非対称還元は、触媒の存在下における水素化により実施可能であることが、当業者により認識されている。この反応に好適な触媒としては、ルテニウムベースの系（例えば、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，６２９－６３１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，６５１０－６５１１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１０，２４７９－２４８６を参照のこと）、及びロジウムベースの系（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，５８７６－５８７８を参照のこと）が挙げられる。
【0264】
【化24】
【0265】
式ＶＩＩＩの（Ｓ）－エナンチオマーを、式ＩＸのアミンと反応させることにより、及び、式Ｘのα－アミノケトンの非対称還元により式ＶＩＩ－Ｂの鏡像異性化合物を調製することができることが、当業者により認識されている。
【0266】
スキーム８に示すように、式ＸＩ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒである）のα－ハロメチルケトンを非対称還元し、続いて、塩基を用いて処理した後、ｉｎ ｓｉｔｕで環化することにより、式ＶＩＩＩの化合物を調製することができる。水素源としてのギ酸又はギ酸塩の存在下における、非対称移動水素化（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，２５２１－２５２２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，３１８８－３１９７；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４３７３－４３７６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０，７４１１－７４１７を参照のこと）により、又は、水素源としての水素（ガス）の存在下における水素化（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１４９６０－１４９６３；Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ２００７，９，２５５を参照のこと）により、非対称還元を実施可能であることが、当業者により認識されている。
【0267】
【化25】
【0268】
スキーム９に示すように、式ＸＩのα－ハロメチルケトンを、限定されないが、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はＮ－メチル－２－ピロリジノンなどの溶媒中で、式ＩＸのアミンと、約２０℃～１３０℃にて、好ましくは２０℃～６０℃にて反応させることにより、式Ｘの化合物を調製することができる。式ＩＸのアミンを、約１～約５当量、好ましくは１．１当量の量で使用することができる。
【0269】
【化26】
【0270】
スキーム１０に示すように、塩素化試薬により、式ＸＩＩのメチルケトンをハロゲン化することにより、式ＸＩの化合物を調製することができる。塩素化試薬は、塩化アンモニウムの存在下において、Ｎ－クロロコハク酸イミド、塩素、塩化スルフリル、イソシアヌルクロリド、オキソン、又は、塩化ナトリウムの存在下において過硫酸カリウムであることができる。式ＸＩＩＩのブロモ化合物を、マグネシウム金属、ジイソプロピルマグネシウムクロリド、又はジイソプロピルマグネシウムブロミドと反応させてアリールマグネシウム化合物を形成し、その後Ｎ－メトキシル－Ｎ－メチルクロロアセトアミドと反応させることにより、式ＸＩの化合物を調製することができることが、当業者により認識されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，１３１７－１３２５を参照のこと）。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物をｎ－ブチルリチウムと、－３０℃～－７８℃、好ましくは－６０℃～－７８℃にて反応させ、続いて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中の、－７８℃～０℃のＮ－メトキシル－Ｎ－メチルクロロアセトアミドによりｉｎ ｓｉｔｕで生成したアリールリチウム中間体をクエンチすることにより、式ＸＩの化合物を調製することができる。
【0271】
【化27】
【0272】
変数を以下に定義する式ＸＩの化合物を記載する。
【0273】
【表5】
【0274】
スキーム１１に示すように、式ＩＩＩの化合物の、２回の連続アルキル化により、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製することができる。本方法では、スキーム３（Ｎ－アルキル化）について上述した条件、続いて第２のアルキル化剤を用いるｉｎ ｓｉｔｕアルキル化により、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製する（Ｏ－アルキル化）ことを使用して、ＩＩ－Ａの化合物を調製する。この順序は代替的に、「２工程・１ポット」反応として知られている。Ｏ－アルキル化を容易にするための条件としては、調製した式ＩＩ－Ａの化合物を、十分なジメチルサルフェート（Ｒ２がＭｅである）、又はジエチルサルフェート（Ｒ２がＥｔである）、及び追加の塩基（例えば炭酸カリウム）と接触させて、式ＩＩ－Ｂの化合物を調製することが挙げられる。あるいは、調製した式ＩＩ－Ａの化合物を酸（例えば硫酸）、及び追加のメタノール（Ｒ２がＭｅである）、又はエタノール（Ｒ２がＥｔである）と接触させることにより、酸性条件下でＯ－アルキル化を行うことができる。「２工程・１ポット」反応用の適切な溶媒は、スキーム３における式ＩＩ－Ａの化合物の調製について列挙したものと同一である。
【0275】
【化28】
【0276】
様々な官能基を別の官能基に転換して、異なる式Ｉの化合物を得ることができることが、当業者により認識されている。簡便か明快な方法で官能基の転換を説明している、価値ある資料については、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと。
【0277】
式Ｉの化合物を調製するために上述した試薬及び反応条件の中には、中間体に存在する特定の官能基と適合しない場合のものがあり得ることが認識されている。これらの例において、保護／脱保護の順序、又は官能基の相互転換を合成に組み込むことが、所望の生成物を得るのに役立つ。保護基の使用及び選択は、化学合成の当業者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと）。当業者は、場合によっては、任意の個別のスキームで示されているように所与の試薬を導入した後、詳述されていない追加のルーチン合成工程を行い、式Ｉの化合物の合成を完了することが必要となる場合があることを理解するであろう。具体的に示されたものにより示唆されるもの以外の順序で、上記スキームに示される工程の組み合わせを実施し、式Ｉの化合物を調製する必要があり得ることもまた、当業者は理解するであろう。
【0278】
式Ｉの化合物、及び本明細書に記載する中間体を、様々な救電子性反応、求核性反応、ラジカル反応、有機金属反応、酸化反応、及び還元反応に通して、置換基を加える、又は存在する置換基を修飾可能であることもまた、当業者は理解するであろう。
【0279】
更なる説明無しに、先行する説明を用いる当業者は、本発明を最大限に活用することが可能であると考えられている。それ故、以下の実施例は単なる例示として解釈されるべきであり、本開示を他のいかなる方法で限定するものではない。以下の実施例における工程は、全体の合成変換における各工程の手順、及び、各工程の出発物質が必ずしも、手順が他の実施例又は工程で説明されている特定の調製の実施により調製される必要はないことについて示している。クロマトグラフ溶媒混合液、又は別様に指示される場合を除いて、百分率は重量による。クロマトグラフ溶媒混合液の部及び百分率は、特に断りのない限り、体積による。特に指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚにおけるＣＤＣｌ３溶液中の、テトラメチルシランから低磁場において、ｐｐｍで報告される。「ｓ」はシングレットを意味し、「ｄ」はダブレットを意味し、「ｄｄ」はダブレットのダブレットを意味し、「ｔ」はトリプレットを意味し、「ｑ」はカルテットを意味し、「ｍ」はマルチプレットを意味し、「ｂｒ ｔ」はブロードなトリプレットを意味し、「ｂｒ ｄ」はブロードなダブレットを意味し、「ｂｒ ｓ」はブロードなシングレットを意味する。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、３０℃のカラム温度にて、１．０～１．５ｍＬ／分の範囲の流速で、ヘキサン／イソプロパノールの混合物（８５：１５～９９：１の範囲）により溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳを用いる、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により測定した鏡像異性比（ＥＲ）から計算した。
【0280】
合成例１
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸の調製
イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）中の、（３Ｒ，４Ｓ）－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸（５０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３４．２ｇ、０．５４９ｍｏｌ）の混合物に、２０℃にてジメチルサルフェート（５７．６ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間２０℃にて撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。減圧下にて得られた溶液を濃縮して過剰のイソプロピルアルコールを除去し、次いで、濃塩酸により酸性化してジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンから濃縮及び結晶化を行うことにより、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３７ｇ、０．１３２ｍｏｌ、９３％ ｅ．ｅ．）。
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸の調製
イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）中の、（３Ｒ，４Ｓ）－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸（５０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３４．２ｇ、０．５４９ｍｏｌ）の混合物に、２０℃にてジメチルサルフェート（５７．６ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間２０℃にて撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。減圧下にて得られた溶液を濃縮して過剰のイソプロピルアルコールを除去し、次いで、濃塩酸により酸性化してジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンから濃縮及び結晶化を行うことにより、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３７ｇ、０．１３２ｍｏｌ、９３％ ｅ．ｅ．）。
【0281】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝９３．１℃。
【0282】
工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸（即ち、工程Ａで得た生成物）（１５０ｇ、０．５２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、温度を１０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（５７．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（６２．８ｇ、０．５４８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５℃にて１時間撹拌し、次いで２－フルオロアニリン（６０．９ｇ、０．５４８ｍｏｌ）を１０℃未満の温度にて滴加した。反応混合物を５℃にて３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（５７．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）を１０℃未満の温度にて滴加した。１５℃にて１時間撹拌した後、１Ｎ 塩酸（６００ｍＬ）で反応をクエンチし、有機層を収集した。次に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６００ｍＬ）、続いて水（６００ｍＬ）により有機層を洗浄した。減圧下にて濃縮し、イソプロピルアルコールから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶性固体として得た（１４９ｇ、０．３９２ｍｏｌ、９９％ ｅ．ｅ．）。
（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸（即ち、工程Ａで得た生成物）（１５０ｇ、０．５２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、温度を１０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（５７．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（６２．８ｇ、０．５４８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５℃にて１時間撹拌し、次いで２－フルオロアニリン（６０．９ｇ、０．５４８ｍｏｌ）を１０℃未満の温度にて滴加した。反応混合物を５℃にて３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（５７．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）を１０℃未満の温度にて滴加した。１５℃にて１時間撹拌した後、１Ｎ 塩酸（６００ｍＬ）で反応をクエンチし、有機層を収集した。次に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６００ｍＬ）、続いて水（６００ｍＬ）により有機層を洗浄した。減圧下にて濃縮し、イソプロピルアルコールから結晶化することにより、表題化合物を白色結晶性固体として得た（１４９ｇ、０．３９２ｍｏｌ、９９％ ｅ．ｅ．）。
【0283】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）δ ２．８５（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．Ｍ．Ｐ．＝１４１．９℃。
【0284】
合成例２
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの代替調製
工程Ａ：２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－「３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン１：１塩酸塩の調製
２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン（８．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（３．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．９ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、更に３時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、淡黄色の油を得た。粗油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸のジエチルエーテル（１５ｍＬ、２Ｍ）水溶液を１０分間にわたり、室温にて添加した。得られた白色スラリーを濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、吸引乾燥して表題生成物を白色固体として得た（９．２ｇ）。
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの代替調製
工程Ａ：２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－「３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン１：１塩酸塩の調製
２－ブロモ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン（８．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（３．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．９ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、更に３時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、淡黄色の油を得た。粗油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸のジエチルエーテル（１５ｍＬ、２Ｍ）水溶液を１０分間にわたり、室温にて添加した。得られた白色スラリーを濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、吸引乾燥して表題生成物を白色固体として得た（９．２ｇ）。
【0285】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）δ ２．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．１６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），１０．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【0286】
工程Ｂ：（αＳ）－α－［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製
２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－「３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン１：１塩酸塩（即ち、工程Ａで得た生成物）（１．５７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に５Ｍ）を仕込んだオートクレーブ反応器に、ジクロロ［（Ｒ）－（＋）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’ビピリジン］［（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号４７８３０８－９３－９）（２．３ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を１，３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出し（５サイクル）、続いて水素を１，３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（３サイクル）ことにより、混合物を脱気し、次いで、２７５８ｋＰａ（４００ｐｓｉ）の水素で圧力を掛けて、６０℃にて１時間撹拌した。水素を放出し、反応混合物を減圧下にて濃縮して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮して表題生成物を薄い茶色の油として得た（１．３ｇ、９８％ ｅ．ｅ．）。
２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－「３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン１：１塩酸塩（即ち、工程Ａで得た生成物）（１．５７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に５Ｍ）を仕込んだオートクレーブ反応器に、ジクロロ［（Ｒ）－（＋）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’ビピリジン］［（１Ｒ，２Ｒ）－（＋）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号４７８３０８－９３－９）（２．３ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を１，３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出し（５サイクル）、続いて水素を１，３７９ｋＰａ（２００ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（３サイクル）ことにより、混合物を脱気し、次いで、２７５８ｋＰａ（４００ｐｓｉ）の水素で圧力を掛けて、６０℃にて１時間撹拌した。水素を放出し、反応混合物を減圧下にて濃縮して酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮して表題生成物を薄い茶色の油として得た（１．３ｇ、９８％ ｅ．ｅ．）。
【0287】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【0288】
同様に、触媒としてジクロロ［（Ｓ）－（－）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン］［（１Ｓ，２Ｓ）－（－）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号８２１７９３－３７－７）を使用して、エナンチオマーである（αＲ）－α－［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールを調製した。
【0289】
工程Ｃ （βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミンの調製
（αＲ）－α－［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（即ち、工程Ｂで得た生成物）（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）氷冷溶液（５℃）に、塩化チオニル（２．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を２分にわたり添加した。添加の完了後、氷浴を取り外し黄色混合物を２３℃にて３時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過濃縮し、表題生成物をオレンジ色の油として得（６．２ｇ）、これを次工程にて直接使用した。
（αＲ）－α－［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（即ち、工程Ｂで得た生成物）（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）氷冷溶液（５℃）に、塩化チオニル（２．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を２分にわたり添加した。添加の完了後、氷浴を取り外し黄色混合物を２３℃にて３時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過濃縮し、表題生成物をオレンジ色の油として得（６．２ｇ）、これを次工程にて直接使用した。
【0290】
（αＳ）－α－［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（１６ｇ、５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）氷冷溶液（１０℃）に、塩化メタンスルホニル（１３．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２分にわたり、続いてトリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を５分にわたり添加した。添加の完了後、氷浴を取り外し黄色混合物を２３℃にて２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過濃縮し、表題生成物をオレンジ色の油として得た（１８ｇ）。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ）。
【0292】
工程Ｄ：１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエートの調製
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（工程Ｃの、６．２ｇの粗オレンジ色の油）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ジメチルマロネート（２．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５ｇ）を周囲温度にて添加した。混合物を２５℃にて２４時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して減圧下にて濃縮し、淡黄色の油を得た（８．２ｇ）。粗油をメタノール／水（４０ｍＬ：１０ｍＬ）から結晶化し、表題生成物（５ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（工程Ｃの、６．２ｇの粗オレンジ色の油）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ジメチルマロネート（２．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５ｇ）を周囲温度にて添加した。混合物を２５℃にて２４時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して減圧下にて濃縮し、淡黄色の油を得た（８．２ｇ）。粗油をメタノール／水（４０ｍＬ：１０ｍＬ）から結晶化し、表題生成物（５ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
【0293】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）。
【0294】
工程Ｅ：メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレートの調製
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｄで得た生成物）（８．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（２．０ｇ、～５０％の水を含有）を添加した。混合物を、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（５．８ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）。
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｄで得た生成物）（８．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（２．０ｇ、～５０％の水を含有）を添加した。混合物を、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（５．８ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）。
【0295】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．９６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）。
【0296】
工程Ｆ：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－１－メチル２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（５．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロアニリン（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）、及びキシレン（５０ｍＬ）の混合物を、還流温度まで１２時間加熱する間に、生成したメタノールを蒸留し、ポット温度を１４２℃にて維持した。転化率が９７％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を、蒸留により約１５ｍＬまで濃縮し、５０℃まで冷却した後ヘキサン（６０ｍＬ）を添加し、氷浴により混合物を２℃まで冷却した。スラリーを濾過し、得られた濾塊をヘキサン（３０ｍＬ）で洗い流し、真空下にて乾燥し、表題生成物（６．６ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（５．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロアニリン（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）、及びキシレン（５０ｍＬ）の混合物を、還流温度まで１２時間加熱する間に、生成したメタノールを蒸留し、ポット温度を１４２℃にて維持した。転化率が９７％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を、蒸留により約１５ｍＬまで濃縮し、５０℃まで冷却した後ヘキサン（６０ｍＬ）を添加し、氷浴により混合物を２℃まで冷却した。スラリーを濾過し、得られた濾塊をヘキサン（３０ｍＬ）で洗い流し、真空下にて乾燥し、表題生成物（６．６ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
【0297】
１Ｈ ＮＭＲ δ ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｑ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．６１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｄｔ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【0298】
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（２．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）、続いて４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を室温にて添加し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて約２０ｍＬまで濃縮し、次に氷浴中で冷却し、１Ｎ 塩塩酸を用いて酸性化し、ｐＨ＝２とした。得られたスラリーを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮して２．５ｇの白色固体を得た。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）及び塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間室温にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、淡黄色固体を得た。この黄色固体にジクロロメタン（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（２ｇ）、及び２－フルオロアニリン（０．９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３０分間室温にて撹拌した後、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮しオフホワイト固体を得、これをヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ～５ｍＬ）から再結晶し、表題生成物（２．３８ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
【0299】
合成例３
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－ピリジニル）１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：（２Ｒ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキシランの調製
２－クロロ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン（２２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８５ｍＬ）、及び［Ｎ－（（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、１２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸ナトリウム（３０．３ｇ、４９４ｍｍｏｌ）の水（８５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４０℃にて３．５時間撹拌し、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して、室温にて５時間撹拌した。有機層を分離し、減圧下にて濃縮して茶色油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明油として得た（１６ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）。
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－ピリジニル）１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：（２Ｒ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキシランの調製
２－クロロ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－エタノン（２２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８５ｍＬ）、及び［Ｎ－（（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、１２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸ナトリウム（３０．３ｇ、４９４ｍｍｏｌ）の水（８５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４０℃にて３．５時間撹拌し、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して、室温にて５時間撹拌した。有機層を分離し、減圧下にて濃縮して茶色油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明油として得た（１６ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）。
【0300】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【0301】
工程Ｂ：（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミンの調製
（２Ｒ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン（即ち、工程Ａで得た生成物）（３６．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（２３．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間撹拌し（進行はＨＰＬＣにより監視した）、室温まで冷却した後ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で５℃まで冷却した後、塩化チオニル（２４．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を２０分にわたり添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度（２３℃）にて５時間撹拌した。得られた黄色溶液を氷水（４００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、表題化合物（５１ｇ）を薄い茶色の油として得た。
（２Ｒ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン（即ち、工程Ａで得た生成物）（３６．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（２３．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間撹拌し（進行はＨＰＬＣにより監視した）、室温まで冷却した後ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で５℃まで冷却した後、塩化チオニル（２４．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を２０分にわたり添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度（２３℃）にて５時間撹拌した。得られた黄色溶液を氷水（４００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、表題化合物（５１ｇ）を薄い茶色の油として得た。
【0302】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．６０（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）。
【0303】
工程Ｃ：１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエートの調製
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（即ち、工程Ｂで得た生成物）（３６ｇの薄茶色の粗油、１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、ジメチルマロネート（１７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加し、２５℃にて２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出して有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色の油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（４０ｇ）を淡黄色固体として得た。
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（即ち、工程Ｂで得た生成物）（３６ｇの薄茶色の粗油、１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、ジメチルマロネート（１７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加し、２５℃にて２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出して有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色の油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（４０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【0304】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ）３．７１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。
【0305】
工程Ｄ：メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキシレート
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｃで得た生成物）（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（８．０ｇ、約５０％の水を含有）を添加した。混合物を、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、表題生成物を白色固体として得た（２９ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）。
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｃで得た生成物）（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（８．０ｇ、約５０％の水を含有）を添加した。混合物を、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、表題生成物を白色固体として得た（２９ｇ、９７％ ｅ．ｅ．）。
【0306】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｑ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【0307】
工程Ｅ：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－ピリジニル）１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、上記工程Ｄで得た生成物）（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロピリジン－３－アミン（２．３７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びキシレン（４５ｍＬ）の混合物を、還流温度（１４２℃）まで１０時間加熱する間に、生成したメタノールを蒸留し、ポット温度を１４２℃にて維持した。転化率が９７％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の３５％酢酸エチルにより溶出して５．８８ｇのオフホワイト固体を得、これを、ｎ－クロロブタン（５０ｍＬ）及びヘキサン（７５ｍＬ）から再結晶し、表題生成物（２．３ｇ、９９．８％ ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、上記工程Ｄで得た生成物）（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロピリジン－３－アミン（２．３７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びキシレン（４５ｍＬ）の混合物を、還流温度（１４２℃）まで１０時間加熱する間に、生成したメタノールを蒸留し、ポット温度を１４２℃にて維持した。転化率が９７％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の３５％酢酸エチルにより溶出して５．８８ｇのオフホワイト固体を得、これを、ｎ－クロロブタン（５０ｍＬ）及びヘキサン（７５ｍＬ）から再結晶し、表題生成物（２．３ｇ、９９．８％ ｅ．ｅ．）を白色固体として得た。
【0308】
１Ｈ ＮＭＲ δ ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【0309】
合成例４
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：２－クロロ－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エタノンの調製
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）の、冷却（－７６℃）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（５０ｍＬ、シクロヘキサン中に２Ｍ）を４０分にわたり添加した。得られた薄茶色の溶液を３０分間撹拌しながら、ドライアイス－アセトン浴中で、温度を－７６℃～－７２℃に維持した。２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、－７０℃～－７３℃にて３０分にわたり添加し、得られた混合物を１時間にわたり５℃まで温め、塩酸アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し表題化合物をオレンジ色の油として得た（２４ｇ）。
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：２－クロロ－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エタノンの調製
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）の、冷却（－７６℃）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（５０ｍＬ、シクロヘキサン中に２Ｍ）を４０分にわたり添加した。得られた薄茶色の溶液を３０分間撹拌しながら、ドライアイス－アセトン浴中で、温度を－７６℃～－７２℃に維持した。２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を、－７０℃～－７３℃にて３０分にわたり添加し、得られた混合物を１時間にわたり５℃まで温め、塩酸アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し表題化合物をオレンジ色の油として得た（２４ｇ）。
【0310】
１Ｈ ＮＭＲ δ ４．７０（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【0311】
工程Ｂ：５－（２Ｒ）－２－オキシラニル－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
２－クロロ－１［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エタノン（即ち、工程Ａで得た粗生成物、２２ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、５：２ギ酸／トリエチルアミン混合物（１９．６ｇ）、及び［Ｎ－（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１５時間撹拌し、その間、残留エタノンが１％未満となるまで、ＨＰＬＣにより進行を監視した。反応混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して２時間撹拌し、有機層を分離して減圧下にて濃縮し、茶色油を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（１３．７ｇ）。
２－クロロ－１［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エタノン（即ち、工程Ａで得た粗生成物、２２ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、５：２ギ酸／トリエチルアミン混合物（１９．６ｇ）、及び［Ｎ－（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１５時間撹拌し、その間、残留エタノンが１％未満となるまで、ＨＰＬＣにより進行を監視した。反応混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して２時間撹拌し、有機層を分離して減圧下にて濃縮し、茶色油を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（１３．７ｇ）。
【0312】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【0313】
工程Ｃ：（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンエタンアミンの調製
５－（２Ｒ）－２－オキシラニル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（即ち、工程Ｂの生成物）（１３．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（９．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間撹拌し、その間、進行をＨＰＬＣにより監視した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で１０℃まで冷却した後、塩化チオニル（１０．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温（２３℃）にて２時間撹拌した。黄色溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離して重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し表題化合物（１４ｇ）を薄い茶色の油として得た。
５－（２Ｒ）－２－オキシラニル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（即ち、工程Ｂの生成物）（１３．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（９．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて３時間撹拌し、その間、進行をＨＰＬＣにより監視した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で１０℃まで冷却した後、塩化チオニル（１０．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温（２３℃）にて２時間撹拌した。黄色溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離して重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し表題化合物（１４ｇ）を薄い茶色の油として得た。
【0314】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【0315】
工程Ｄ：１，３－ジメチル－２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エチル］プロパンジオエートの調製
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンエタンアミン（即ち、工程Ｃで得た生成物）（前工程からの、１４ｇの粗薄茶色油）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、マロン酸ジメチルナトリウム（１６ｇ、１０４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム及びジメチルマロネートから新規に調製）を周囲温度にて添加し、２５℃にて２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色油を得た。粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製した、表題生成物（２９ｇ）を淡黄色固体として得た。
（βＳ）－β－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（フェニルメチル）－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンエタンアミン（即ち、工程Ｃで得た生成物）（前工程からの、１４ｇの粗薄茶色油）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、マロン酸ジメチルナトリウム（１６ｇ、１０４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム及びジメチルマロネートから新規に調製）を周囲温度にて添加し、２５℃にて２４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色油を得た。粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製した、表題生成物（２９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【0316】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７８（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【0317】
工程Ｅ：メチル－（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキシレートの調製
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｄで得た生成物）（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）、及び５％パラジウム炭素（２．３ｇ）を添加した。混合物を、水素で３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）まで圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を白色固体として得た（７．２ｇ、７７％ ｅ．ｅ．）。
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル２－［（１Ｓ）－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｄで得た生成物）（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）、及び５％パラジウム炭素（２．３ｇ）を添加した。混合物を、水素で３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）まで圧力を掛けて放出する（５サイクル）ことにより脱気し、次いで、水素（３４５ｋＰａ・５０ｐｓｉ）下にて、２４℃で６時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を白色固体として得た（７．２ｇ、７７％ ｅ．ｅ．）。
【0318】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。
【0319】
工程Ｆ：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
メチル－（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（９．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、７７％ ｅ．ｅ．）、及び２，３－ジフルオロアニリン（１８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃にて１０時間加熱し、転化率が９８％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた固化残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によりスラリー化し、ｎ－クロロブタン（５０ｍＬ）を周囲温度にて３０分間添加し、スラリーを濾過して吸引乾燥させ、表題生成物（７．１ｇ、９８％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
メチル－（３Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－４－［６－（トリフルオロメチル）３－ピリジニル］－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（９．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、７７％ ｅ．ｅ．）、及び２，３－ジフルオロアニリン（１８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃にて１０時間加熱し、転化率が９８％を超えるまで、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた固化残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によりスラリー化し、ｎ－クロロブタン（５０ｍＬ）を周囲温度にて３０分間添加し、スラリーを濾過して吸引乾燥させ、表題生成物（７．１ｇ、９８％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
【0320】
１Ｈ ＮＭＲ δ ３．０４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，１Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）。
【0321】
合成例５
メチル－（３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：２－（ジフルオロメトキシ）－４－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－ピリジンの調製
窒素で脱気した無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６６０ｍＬ）に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（７３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、続いて４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－ピリジン（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、撹拌しながら８０℃にて加熱した。４０時間後、追加量のパラジウム触媒（２．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を導入し、反応が完了したと測定されるまで、加熱を続けた（５７時間）。周囲温度まで冷却すると、反応混合物を、フッ化カリウム（１２２ｇ、２．１ｍｏｌ）の撹拌水溶液（０．９Ｌ）に注ぎ、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土濾過助剤に通して濾過した。濾塊をジエチルエーテルにより完全に洗浄し、濾液を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、ジエチルエーテル／ヘキサンの混合物（１：１）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて、低温浴（１４℃）中で１／４体積まで濃縮した。残存する粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１～８：１の、酢酸エチル中のヘキサン）により精製し、表題化合物を油として得た（３５．８ｇ）。
メチル－（３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
工程Ａ：２－（ジフルオロメトキシ）－４－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－ピリジンの調製
窒素で脱気した無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６６０ｍＬ）に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（７３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、続いて４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－ピリジン（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、撹拌しながら８０℃にて加熱した。４０時間後、追加量のパラジウム触媒（２．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を導入し、反応が完了したと測定されるまで、加熱を続けた（５７時間）。周囲温度まで冷却すると、反応混合物を、フッ化カリウム（１２２ｇ、２．１ｍｏｌ）の撹拌水溶液（０．９Ｌ）に注ぎ、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土濾過助剤に通して濾過した。濾塊をジエチルエーテルにより完全に洗浄し、濾液を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、ジエチルエーテル／ヘキサンの混合物（１：１）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて、低温浴（１４℃）中で１／４体積まで濃縮した。残存する粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１～８：１の、酢酸エチル中のヘキサン）により精製し、表題化合物を油として得た（３５．８ｇ）。
【0322】
１Ｈ ＮＭＲ δ １．４３（ｔ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ）。
【0323】
工程Ｂ：２－ブロモ－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］エタノンの調製
テトラヒドロフラン（１．０５Ｌ）及び（７２ｍＬ）中で撹拌している２－（ジフルオロメトキシ）－４－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－ピリジン（即ち、工程Ａで得た生成物）（３５ｇ、０．１５３ｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３２．７ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了するまで、周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存する水性混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残留粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物をオフホワイト固体として得た（３８ｇ）。
テトラヒドロフラン（１．０５Ｌ）及び（７２ｍＬ）中で撹拌している２－（ジフルオロメトキシ）－４－（１－エトキシエテニル）－６－メチル－ピリジン（即ち、工程Ａで得た生成物）（３５ｇ、０．１５３ｍｏｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３２．７ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了するまで、周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存する水性混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残留粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物をオフホワイト固体として得た（３８ｇ）。
【0324】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ）。
【0325】
工程Ｃ：２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－（２Ｒ）－２－オキシラニルピリジンの調製
２－ブロモ－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］エタノン（即ち、工程Ｂで得た生成物）（１５．０ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（無水、２６５ｍＬ）撹拌溶液に、ギ酸／トリエチルアミン複合体（５：２、９．７４ｇ）、続いて［Ｎ－（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、１２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）（１．１３ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応は１０分で完了した（この、中間体２－ブロモ－１－（２－ジフルオロメトキシ－６－メチル－ピリジン－４－イル）－エタノールの鏡像異性体過剰率を測定すると、９３％であった）。反応混合物を１０℃まで冷却した。反応温度を１０℃に維持しながら、水酸化ナトリウム（５４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に４Ｎ）を５分にわたり滴加した。得られた混合物を室温にて５０分間撹拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。得られた溶液を減圧下にて濃縮することにより、表題生成物を、次工程にて使用する暗色油として得た（７．５ｇ）。
２－ブロモ－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］エタノン（即ち、工程Ｂで得た生成物）（１５．０ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（無水、２６５ｍＬ）撹拌溶液に、ギ酸／トリエチルアミン複合体（５：２、９．７４ｇ）、続いて［Ｎ－（１［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダート－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１，３，５－トリメチルベンゼン］－ルテニウム（ＣＡＳ登録番号１７４８１３－８１－１、１２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）（１．１３ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応は１０分で完了した（この、中間体２－ブロモ－１－（２－ジフルオロメトキシ－６－メチル－ピリジン－４－イル）－エタノールの鏡像異性体過剰率を測定すると、９３％であった）。反応混合物を１０℃まで冷却した。反応温度を１０℃に維持しながら、水酸化ナトリウム（５４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に４Ｎ）を５分にわたり滴加した。得られた混合物を室温にて５０分間撹拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。得られた溶液を減圧下にて濃縮することにより、表題生成物を、次工程にて使用する暗色油として得た（７．５ｇ）。
【0326】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）。
【0327】
工程Ｄ：（βＳ）－β－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－ピリジンエタンアミンの調製
冷却水冷却管を装着した丸底フラスコ内の、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－（２Ｒ）－２－オキシラニルピリジン（即ち、工程Ｃで得た生成物）（２５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（１５．７６ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで１時間、撹拌しながら温めた。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。本溶液を－５℃まで冷却し、塩化チオニル（１８ｇ、０．１５１ｍｏｌ、５０ｍＬのジクロロメタン中に希釈）を、反応温度を５℃未満に維持する速度にて添加した。添加後、反応混合物を更に室温にて１３時間撹拌し、注意深く水に添加した。混合物のｐＨを、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて～８に調節した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、表題生成物を油として得（３８ｇ）、これを次工程にて直接使用した。
冷却水冷却管を装着した丸底フラスコ内の、２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－（２Ｒ）－２－オキシラニルピリジン（即ち、工程Ｃで得た生成物）（２５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）、及びＮ－メチル－ベンゼンメタンアミン（１５．７６ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで１時間、撹拌しながら温めた。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。本溶液を－５℃まで冷却し、塩化チオニル（１８ｇ、０．１５１ｍｏｌ、５０ｍＬのジクロロメタン中に希釈）を、反応温度を５℃未満に維持する速度にて添加した。添加後、反応混合物を更に室温にて１３時間撹拌し、注意深く水に添加した。混合物のｐＨを、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて～８に調節した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮し、表題生成物を油として得（３８ｇ）、これを次工程にて直接使用した。
【0328】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ）。
【0329】
工程Ｅ：１，３－ジメチル－２－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］プロパンジオエートの調製
（βＳ）－β－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－ピリジンエタンアミン（即ち、工程Ｄで得た粗茶色油）（５４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５０ｍＬ）溶液に、マロン酸ジメチルナトリウム（３４ｇ、２２１ｍｍｏｌ、水素化ナトリウム及びジメチルマロネート及びテトラヒドロフランから新規に調製）を周囲温度にて添加し、周囲温度にて２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色の油を得た。粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物（５６ｇ、８０％ ｅ．ｅ．）を、ジメチルマロネートで汚染された淡黄色の油として得た。メタノール（５００ｍＬ）を添加し、周囲温度にて２０時間撹拌した。白色固体（表題化合物の生成物の、少ないｅ．ｅ．率を占めていた）を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮し、表題生成物（４７ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）を、ジメチルマロネートもまた含有する淡黄色の油として得た。
（βＳ）－β－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－（フェニルメチル）－４－ピリジンエタンアミン（即ち、工程Ｄで得た粗茶色油）（５４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５０ｍＬ）溶液に、マロン酸ジメチルナトリウム（３４ｇ、２２１ｍｍｏｌ、水素化ナトリウム及びジメチルマロネート及びテトラヒドロフランから新規に調製）を周囲温度にて添加し、周囲温度にて２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下にて濃縮して淡黄色の油を得た。粗油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物（５６ｇ、８０％ ｅ．ｅ．）を、ジメチルマロネートで汚染された淡黄色の油として得た。メタノール（５００ｍＬ）を添加し、周囲温度にて２０時間撹拌した。白色固体（表題化合物の生成物の、少ないｅ．ｅ．率を占めていた）を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮し、表題生成物（４７ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）を、ジメチルマロネートもまた含有する淡黄色の油として得た。
【0330】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ）。
【0331】
工程Ｆ：メチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－１－メチル２－オキソ－３－ピロリジンカルボキシレートの調製
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル－２－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（１６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（８ｇ）を添加した。窒素－水素（３サイクル）により混合物を脱気し、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）下で、周囲温度にて２時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム（０）炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体として得た（９．９ｇ）。
５００ｍＬのパールシェーカーに、１，３－ジメチル－２－［（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－２－［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］プロパンジオエート（即ち、工程Ｅで得た生成物）（１６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（８ｇ）を添加した。窒素－水素（３サイクル）により混合物を脱気し、水素３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）下で、周囲温度にて２時間振盪させた。混合物を濾過してパラジウム（０）炭素を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体として得た（９．９ｇ）。
【0332】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ）。
【0333】
工程Ｇ：メチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－３－ピロリジンカルボキサミドの調製
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－１－メチル２－オキソ－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｆで得た生成物）（２９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロアニリン（１５．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、及び（３００ｍＬ）の混合物を１４２℃にて１６時間加熱し、転化率が９８％を超えるまで、反応の進行をＮＭＲにより監視した。周囲温度まで冷却した後、混合物を減圧下にて、５０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３２ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
メチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－４－ピリジニル］－１－メチル２－オキソ－３－ピロリジンカルボキシレート（即ち、工程Ｆで得た生成物）（２９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロアニリン（１５．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、及び（３００ｍＬ）の混合物を１４２℃にて１６時間加熱し、転化率が９８％を超えるまで、反応の進行をＮＭＲにより監視した。周囲温度まで冷却した後、混合物を減圧下にて、５０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３２ｇ、９４％ ｅ．ｅ．）をオフホワイト固体として得た。
【0334】
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０１－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．９７－８．０１（ｍ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。