特許 7201732 ２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-26

(45)【発行日】2023-01-10

(54)【発明の名称】２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20221227BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20221227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221227BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221227BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61K9/19

A61K47/12

A61K47/26

A61K47/40

A61K9/08

A61P35/00

A61P35/02

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2021068923

(22)【出願日】2021-04-15

(62)【分割の表示】P 2018535283の分割

【原出願日】2017-01-06

(65)【公開番号】P2021113206

(43)【公開日】2021-08-05

【審査請求日】2021-05-13

(31)【優先権主張番号】62/276,756

(32)【優先日】2016-01-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】ホ‐ワフ フイ

(72)【発明者】

【氏名】ユ プ

【審査官】新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１２－５０７５４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２５２８４４（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの結晶、クエン酸塩緩衝剤、及びマンニトール又はヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである増量剤を含む、凍結乾燥製剤であって、
該結晶の形態が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及びＥ型から選択され、
ここで、Ａ型が、約１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２及び２４．８度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｂ型が、約１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６及び２７．５度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｃ型が、約７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７及び２９．９度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｄ型が、約１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６及び２４．０度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、かつ
Ｅ型が、約１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１及び２６．７度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、前記凍結乾燥製剤。

【請求項2】

前記結晶の形態が、下記図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するＡ型である、請求項１記載の凍結乾燥製剤：

【化1】

。

【請求項3】

前記結晶の形態が、下記図９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するＢ型である、請求項１記載の凍結乾燥製剤：

【化2】

。

【請求項4】

前記結晶の形態が、下記図１６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するＣ型である、請求項１記載の凍結乾燥製剤：

【化2】

。

【請求項5】

前記結晶の形態が、下記図２３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するＤ型である、請求項１記載の凍結乾燥製剤：

【化2】

。

【請求項6】

前記結晶の形態が、下記図２５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有するＥ型である、請求項１記載の凍結乾燥製剤：

【化2】

。

【請求項7】

前記結晶が、前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．３６％で存在する、請求項１記載の凍結乾燥製剤。

【請求項8】

前記クエン酸塩緩衝剤が、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む、請求項１記載の凍結乾燥製剤。

【請求項9】

前記無水クエン酸が、前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約２％～約１０％の量で存在する、請求項８記載の凍結乾燥製剤。

【請求項10】

前記無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約２％～約１５％の量で存在する、請求項９記載の凍結乾燥製剤。

【請求項11】

前記増量剤が、前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約７０％～約９５％の量で存在する、請求項１記載の凍結乾燥製剤。

【請求項12】

前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、前記結晶が、約０．３６％で存在し、該凍結乾燥製剤が、約６．４１％で無水クエン酸を、約６．３７％で無水クエン酸ナトリウムを、及び約８６．８６％でヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンを含む、請求項１記載の凍結乾燥製剤。

【請求項13】

請求項１記載の凍結乾燥製剤から得られる再構成製剤であって、希釈剤を含む、前記再構成製剤。

【請求項14】

前記製剤が、約４．３のｐＨを有する、請求項１３記載の再構成製剤。

【請求項15】

がんを治療するための医薬組成物であって、請求項１～１２のいずれか一項記載の凍結乾燥製剤、又は請求項１３若しくは１４記載の再構成製剤を含む、前記医薬組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物が、請求項１３又は１４記載の再構成製剤を静脈内投与するように用いられる、請求項１５記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記がんが、白血病である、請求項１５記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は急性骨髄性白血病である、請求項１７記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項１８記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記白血病が、従来の治療法に対して再発しているか、不応性又は耐性である、請求項１９記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記医薬組成物が、前記製剤を第２の活性薬剤又は支持療法と組み合わせて投与するように用いられる、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血増殖因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ－２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又はそれらの医薬的に活性な変異体若しくは誘導体である、請求項２１記載の医薬組成物。

【請求項23】

凍結乾燥製剤を調製するための方法であって、マンニトール又はヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである増量剤及び２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの結晶をクエン酸塩緩衝液中に溶解して溶液を生成すること；及び該得られた溶液を凍結乾燥して粉末を生成することを含み、
該結晶の形態が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及びＥ型から選択され、
ここで、Ａ型が、約１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２及び２４．８度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｂ型が、約１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６及び２７．５度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｃ型が、約７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７及び２９．９度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、
Ｄ型が、約１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６及び２４．０度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、かつ
Ｅ型が、約１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１及び２６．７度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願の相互参照
本出願は、本出願は、２０１６年１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２７６
，７５６号の優先権の利益を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明
細書に組み込まれる。

【0002】

２．分野
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル
）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ ジフルオロアセトアミ
ドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性
体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、あるいは多形体の製剤及び投与
形態が本明細書に提供される。がんを治療、管理、及び／または予防するための製剤及び
投与形態の使用方法もまた、本明細書に提供される。

【背景技術】

【0003】

３．背景
薬剤物質は、通常、多様かつ特殊な医薬的機能を果たす１つ以上の他の薬剤と組み合わ
せて製剤の一部として投与される。様々なタイプの投与形態が、医薬的賦形剤の選択的使
用を通して作製され得る。医薬的賦形剤は、様々な機能を有し、多くの異なる方法、例え
ば、可溶化、希釈、増粘、安定化、保存、着色、香り付けなどにおいて医薬製剤に寄与す
る。活性薬剤物質を製剤化するときに考慮される医薬的賦形剤の特性には、生物学的利用
能、製造の容易性、投与の容易さ、及び投与形態の安定性が含まれる。製剤化される活性
薬剤物質の様々な性質、及び賦形剤間の交差反応性のために、投与形態は、典型的には、
有利な物理的及び医薬的特性を達成するために活性薬剤物質に独自に適応される医薬的賦
形剤を必要とする。

【0004】

それにもかかわらず、投与形態の製剤化における医薬的賦形剤の使用は、場合によって
は、例えば、長期保存または水との接触で顕在化する有効成分との望ましくない有害反応
を引き起こす可能性がある。実際に、最終投与形態の特性（例えば、その生物学的利用能
及び安定性）が、その大部分において、選択される賦形剤、それらの濃度及び活性化合物
とお互いとの両方の相互作用に大きく依存することは周知である。賦形剤は、不活性また
は非活性成分より多く、また製剤中の有効成分及び他の賦形剤との望ましくない交差反応
を避けるように選択しなければならない。適合する賦形剤を選択することは、活性成分が
適切に送達され、投与形態が安定した製剤であることを確実にするために、投与形態の製
剤化において重要である。

【0005】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル
）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体
、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体は、抗がん活
性を有することが示されている。がんの治療のための、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ
－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５
－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体
異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の製剤が必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

４．簡単な概要
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル
）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体
、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体（「化合物１
」）と、医薬的に許容される賦形剤とを含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。化合
物１は、米国特許第９，４９９，５１４号及び国際公開第ＷＯ２０１６／００７８４８号
に記載されており、これらそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込ま
れる。一実施形態では、化合物１は２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６
－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－
２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型または非晶質形
態である。一実施形態では、化合物１は２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２
，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル
）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体Ｃ型である。２－（４－クロロフェニル）
－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン
－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体は、本明細書において
、及び「ＳＯＬＩＤ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ２－（４－ＣＨＬＯＲＯＰＨＥＮＹＬ）－Ｎ－
（（２－（２，６－ＤＩＯＸＯＰＩＰＥＲＩＤＩＮ－３－ＹＬ）－１－ＯＸＯＩＳＯＩＮ
ＤＯＬＩＮ－５－ＹＬ）ＭＥＴＨＹＬ）－２，２－ＤＩＦＬＵＯＲＯＡＣＥＴＡＭＩＤＥ
， ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ
ＡＮＤ ＵＳＥＳ」と題された、本願と同時に出願された米国仮特許出願に記載されてお
り、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0007】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、２－（４－クロロフ
ェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソイ
ンドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固形形態を含む。あ
る特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、２－（４－クロロフェニ
ル）－Ｎ－ （（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソイン
ドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの非晶質形態を含む。

【0008】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、投与前に好適な希釈剤で適切な濃
度に再構成するために適している。一実施形態では、凍結乾燥製剤は室温で安定である。
一実施形態では、凍結乾燥製剤は室温で最長約２４ヶ月間安定である。一実施形態では、
凍結乾燥製剤は、室温で最長約２４ヶ月間、最長約１８ヶ月間、最長約１２ヶ月間、最長
約６ヶ月間、最長約３ヶ月間まで、または最長約１ヶ月間、安定である。一実施形態では
、凍結乾燥製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下での保存の際に、最長約１２ヶ月間
、最長約６ヶ月間、または最長約３ヶ月間、安定である。

【0009】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、静脈内投与のための水溶液による
再構成に適している。一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、水で再構成す
るために適している。一実施形態では、再構成された水溶液は、再構成する際に、室温で
最長約２４時間まで安定である。一実施形態では、再構成された水溶液は、再構成する際
に、室温で約１～２４、２～２０、２～１５、２～１０時間安定である。一実施形態では
、再構成された水溶液は、再構成する際に、室温で、最長約２０、１５、１２、１０、８
、６、４または２時間安定である。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は再構成する
際に、約４～５のｐＨを有する。

【0010】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１、ｐＨ調節
剤、及び増量剤を含む。

【0011】

一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づ
いて約０．１～２％の化合物１、約１～１５％の緩衝液及び約７０～９５％の増量剤を含
む。

【0012】

別の態様では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１～約２％で化合物１を含む
凍結乾燥製剤が提供される。さらに別の態様では、バイアル中に、例えば２０ｃｃのバイ
アル中に、約０．１ｍｇ～約５ｍｇの量の化合物１を含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供
される。

【0013】

一態様では、本明細書に提供される製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約５％
～約２５％の量のクエン酸塩緩衝液を含む。一実施形態では、クエン酸塩緩衝液は、無水
クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。

【0014】

一態様では、本明細書に提供される製剤中の増量剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
、マンニトールもしくはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）、例えばβ－シクロデキストリン
、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン及びメチル化β－シクロデキストリンを含
む。

【0015】

ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤を含む単位投与形態が本明細書で提供され、こ
こで、凍結乾燥製剤は、化合物１、緩衝液及び増量剤を含む。

【0016】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤を含む容器が本明細書に
提供される。一態様では、容器はガラスバイアルである。

【0017】

ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状も
しくは病因を含む、がんを治療、予防もしくは改善する方法が本明細書に提供される。あ
る特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状もしく
は原因を含む、がんを予防する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、
固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状もしくは病因を含む、がんを改
善する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、血液由来の腫瘍は白血病
である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性リンパ球性白血病
、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血
病などの様々な形態の白血病を治療する方法を包含する。ある特定の実施形態では、本明
細書に提供される方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白
血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を予防する
方法を包含する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性リンパ球
性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽
球性白血病などの様々な形態の白血病を管理する方法を包含する。本明細書に提供される
方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の治療を含む。本明細書に提供される
方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の予防を含む。本明細書に提供される
方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の管理を含む。一実施形態では、本明
細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療する方法を包含する。一実施形態では
、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を予防する方法を包含する。一実施形
態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を管理する方法を包含する。一
実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を治療する方法を包含す
る。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を予防する方法を
包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を管理する
方法を包含する。

【0018】

一実施形態では、化合物１を含む製剤の静脈内投与による急性骨髄性白血病の治療方法
が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１を含む製剤の静脈内投与による骨髄
異形成症候群の治療方法が本明細書に提供される。

【0019】

本方法の実施において、治療上有効な濃度の化合物１を含有する組成物は、治療される
疾患または障害の症状を示す個体に投与される。この量は、疾患または障害の１つ以上の
症状を改善または排除するために有効である。

【0020】

医薬組成物の成分のうちの１つ以上で充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまた
はキットがさらに提供される。任意選択で、そのような容器（複数可）に付随するものは
、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督する政府機関によって定めら
れた形式による注意書きであることができ、この注意書きは、ヒトへの投与のための製造
、使用または販売に対する政府機関の認可を示している。パックまたはキットは、投与の
モード、薬剤投与の順序（例えば、別個に、逐次的にまたは同時に）などに関する情報を
貼付することができる。

【0021】

本明細書に記載される主題のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照するこ
とにより明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0022】

５．図面の簡単な説明

【図1】化合物１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型のＸ線粉末ディフラクトグラムのスタックプロットを描写。

【0023】

【図2】化合物１のＡ型のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）プロットを描写する。

【0024】

【図3】化合物１のＡ型のＳＥＭ画像を描写する。

【0025】

【図4】化合物１のＡ型の熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを描写する。

【0026】

【図5】化合物１のＡ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムプロットを描写する。

【0027】

【図6】化合物１のＡ型の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを提供する。

【0028】

【図7】化合物１のＡ型の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。

【0029】

【図8】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の、化合物１のＡ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。

【0030】

【図9】化合物１のＢ型のＸＲＰＤプロットを描写する。

【0031】

【図10】化合物１のＢ型のＳＥＭ画像を描写する。

【0032】

【図11】化合物１のＢ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。

【0033】

【図12】化合物１のＢ型のＤＳＣサーモグラムプロットを描写する。

【0034】

【図13】化合物１のＢ型のＤＶＳ等温線プロットを提供する。

【0035】

【図14】化合物１のＢ型の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。

【0036】

【図15】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の化合物１のＢ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。

【0037】

【図16】化合物１のＣ型のＸＲＰＤプロットを描写する。

【0038】

【図17】化合物１のＣ型のＳＥＭ画像を描写する。

【0039】

【図18】化合物１のＣ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。

【0040】

【図19】化合物１のＣ型のＤＳＣサーモグラムを描写する。

【0041】

【図20】化合物１のＣ型のＤＶＳ等温線プロットを提供する。

【0042】

【図21】化合物１のＣ型の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。

【0043】

【図22】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の化合物１のＣ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。

【0044】

【図23】化合物１のＤ型のＸＲＰＤプロットを描写する。

【0045】

【図24】化合物１のＤ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。

【0046】

【図25】化合物１のＥ型のＸＲＰＤプロットを描写する。

【0047】

【図26】化合物１のＥ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。

【0048】

【図27】非晶質化合物１の変調ＤＳＣサーモグラムプロットを描写する。

【0049】

【図28】非晶質化合物１のＸＲＰＤプロットを描写する。

【0050】

【図29】非晶質化合物１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描写する。

【0051】

【図30】図３０Ａ、３０Ｂ及び３０Ｃは、第２のスクリーンにおける凍結乾燥製剤のＸＲＰＤプロファイルを図示する。

【0052】

【図31】最終凍結乾燥プロセスの温度プロファイルを図示する。

【0053】

【図32】化合物１製剤のプロセス図を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0054】

６．詳細な説明
６．１定義
一般的に、本明細書で使用される命名法及び本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、
及び薬理学における実験室手順は、当該技術分野において周知であり一般的に採用されて
いるものである。他に別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び
科学用語は、概して、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味
を有する。

【0055】

「化合物１」という用語は、以下の構造を有する「２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－
（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－
イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド」、及びその立体異性体もしくはその
立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の混合物を指す。

【化1】

ある特定の実施形態では、化合物１は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２
，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル
）－２，２－ジフルオロアセトアミド及びその互変異性体を指す。ある特定の実施形態で
は、化合物１は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリ
ジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオ
ロアセトアミドの多形体を指す。ある特定の実施形態では、化合物１は、２－（４－クロ
ロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイ
ソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体Ｃ型を指
す。一実施形態では、立体異性体はエナンチオマーである。

【0056】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「凍結乾燥」という用語は
、固体物質を溶液から単離する工程及び／または溶媒を除去するプロセスを指す。いくつ
かの実施形態では、これは、例えば、蒸発（例えば、真空下で、例えば、凍結乾燥によっ
て、及び／または溶液を凍結し、そして凍結した溶媒を真空または減圧条件下で蒸発させ
ることによってなど）を含む、当業者に既知の様々な技術によって達成され得る。

【0057】

本明細書で使用される場合、「共溶媒」という用語は、本明細書に提供される凍結乾燥
製剤の製造中に活性薬剤の水への可溶化を助ける溶媒を指す。共溶媒は、製造中に中間製
剤の十分な安定性も提供する溶媒とすることができる。共溶媒はまた、製造中に凍結乾燥
製剤から除去されるか、または許容レベルまで低下させることができる。共溶媒の例には
、アセトニトリル、クロロホルム、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジメチルアセトアミド、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトン、アニソール、ブタノール、酢酸ブチル、
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチ
ル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－ブタノー
ル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペ
ンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、及び酢酸プロピルが
挙げられる。

【0058】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「非経口」という用語は、
皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射
または注入技術を含む。

【0059】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「実質的に含まない」とい
う用語は、ほんのわずかな量しか含有しないことを意味する。いくつかの実施形態では、
組成物または調製物が、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％または１重量％未満の
要素を含有する場合、列挙された要素を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では
、組成物または調製物は、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４
％、０．３％、０．２％、０．１％未満またはそれより少ない列挙された要素を含有する
。いくつかの実施形態では、組成物または調製物は、検出不可能な量の列挙された要素を
含有する。

【0060】

本明細書で使用される場合、「再構成水溶液」または「再構成水性組成物」もしくは「
再構成水性製剤」は、本明細書に提供される凍結乾燥組成物を水性溶媒に溶解することに
よって得られる水溶液を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「水性希釈剤」という用語は、非経口製剤中に含まれるこ
とが可能な水性液体を指す。このような水性希釈剤には、例えば、必要に応じて生理食塩
水またはデキストロース、ならびに非経口製剤の一部として一般的に見出される既知の補
助防腐剤または賦形剤のいずれかを挙げることができる。例示的な水性希釈剤には、水、
５％デキストロース溶液などが挙げられる。

【0062】

本明細書中で使用される場合、「単位用量」という表現は、治療される対象に適した製
剤の物理的に個別の単位（例えば、単回用量）を指し、各単位は、所望の治療効果を生じ
るように選択された活性薬剤の所定量を含有し（所望のまたは最適な効果を達成するため
に複数の用量が必要とされることが理解される）、任意に、医薬的に許容される担体と一
緒に、所定量で提供され得る。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療剤、所定量
の１つ以上の固形投与形態の治療剤、所定量の１つ以上の治療薬剤を含有する徐放性製剤
または薬物送達デバイスなどを含有するある容量の液体（例えば、許容される担体）であ
り得る。単位用量は、治療剤（複数可）に加えて様々な成分を含有し得ることが理解され
よう。例えば、以下に記載されるように、許容される担体（例えば、医薬的に許容される
担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、防腐剤などが含まれてもよい。しかしながら、本開示
の製剤の１日総使用量は健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理
解されよう。任意の具体的な対象または生物体に対する特定の有効用量レベルは、治療さ
れる障害及び障害の重篤度；採用される特定の活性化合物の活性；採用される特定の組成
物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与時間、及び採用される特定
の活性化合物の排泄速度；治療の持続時間；採用される特定の化合物（複数可）と併用し
て、または同時に使用される薬物及び／もしくは追加の療法、ならびに医学分野において
周知の同様の因子を含む様々な因子に依存し得る。

【0063】

本明細書で使用される場合、「固形形態」という用語は、２－（４－クロロフェニル）
－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン
－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドまたは立体異性体もしくはその
立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の結晶型または非晶質形態もしくはそれらの
混合物を指す。

【0064】

本明細書中で使用される場合、本明細書で使用される「医薬的に許容される塩（複数可
）」という用語は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物の酸性
または塩基性部分（例えば、化合物１）の塩を含む。塩基性部分は、様々な無機酸及び有
機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容さ
れる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、例えば薬理
学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機酸には、マレ
イン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オ
レイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、
グルタミン酸、グルコン酸、グルカゴン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ（例えば
、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ）酸が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好適な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン
酸、または硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上
記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成することができる。本質
的に酸性である化学的部分は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成す
ることができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、及び
、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、もしくは
鉄塩である。

【0065】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「溶媒和物」は、非共有結
合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本
明細書に提供される化合物またはその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水
和物である。

【0066】

本明細書中で使用される場合、他で特に定めない限り、「プロドラッグ」という用語は
、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化、ないしは別の方法
で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例
には、これらに限定されるものではないが、生物加水分解性アミド、生加水分解性エステ
ル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及
び生加水分解性リン酸類似体などの生加水分解性部分を含む、本明細書に記載される化合
物の誘導体（例えば、化合物１）が挙げられる。プロドラッグの他の例には、ＮＯ、ＮＯ
_２、ＯＮＯ、またはＯＮＯ_２部分を含む本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１
）の誘導体が含まれる。

【0067】

「医薬的に許容される賦形剤」は、例えば、活性薬剤の安定性を修正することによって
、または投与時に対象による吸収を修正することによって、活性薬剤の対象への投与を助
ける物質を指す。医薬的に許容される賦形剤は、典型的には、患者に対して有意な有害な
毒物学的影響を有さない。医薬的に許容される賦形剤の例には、例えば、水、ＮａＣｌ（
塩溶液を含む）、通常生理食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、緩衝液、結合剤、
充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被膜剤、甘味剤、着香剤、アルコール、油、ゼラチン、アミロ
ースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。当業者は、当該分野で周知の他の医
薬的賦形剤が本発明において有用であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ Ｐ．
Ｊ．及びＱｕｉｎｎ Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００９）に列挙されるものを含むこ
とを認識するであろう。「増量剤」及び「緩衝液」という用語は、当該技術分野における
平易で通常の意味に従って使用される。

【0068】

本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」は、体外に存在する物質を
対象に物理的に送達する行為を指す。投与は、治療剤を送達するための当技術分野で周知
の全ての形態を含み、これらに限定されるものではないが、局所、粘膜、注射、皮内、静
脈内、筋肉内送達、または本明細書に記載される物理的送達もしくは当該分野で既知の他
の方法（例えば、ミニ浸透圧ポンプのような徐放性デバイスの対象への移植；リポソーム
製剤；口腔；舌下；口蓋；歯肉；鼻腔；膣；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；
または経皮）を含む。

【0069】

「抗がん剤」は、抗代謝剤（例えば、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、フル
ダラビン）、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアル
カロイド、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シ
クロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒ
ドロキシ尿素などのニトロソ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、
オキサリプラチン、ＪＭ－２１６またはサトラプラチン、ＣＩ－９７３）、アントラサイ
クリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイト
マイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害
剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生剤（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登
録商標）及びベバシズマブ）、または任意の他の細胞傷害剤（リン酸エストラムスチン、
プレドニムスチン）、ホルモン剤もしくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分的
アゴニストあるいは部分的アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、
及び放射線治療を指す。

【0070】

「共投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、例えば抗がん剤を含む１つ以上
の追加の治療用組成物と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。共投
与は、化合物を個々にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）同時にもしく
は逐次的に投与することを含むことを意味する。共投与には、２つの活性薬剤を同時に、
ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、また
は任意の順序で逐次的に投与することが含まれる。これにより、共投与は、第２の活性薬
剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つ
の活性薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）を投与することを含むことができる
。共投与はまた、同時処方、例えば、両方の活性薬剤を含む単一の投与形態を調製するこ
とによって達成することもできる。活性薬剤は個別に製剤することができる。このような
場合、活性薬剤は混合され、投与量単位の最終形態中に一緒に含まれる。あるいは、本明
細書に記載される共投与は、少なくとも２つの個別の活性薬剤（例えば、本明細書に記載
される化合物１及び第２の活性薬剤）の２つの別個の単位投与形態を投与することを含む
ことができる。

【0071】

本明細書中で使用される場合、「毎日」という用語は、化合物１などの治療用化合物が
、毎日１回または２回以上、ある期間投与されることを意味することを意図する。「連続
的」という用語は、化合物１などの治療化合物が、少なくとも１０日～５２週間の中断さ
れない期間にわたって毎日投与されることを意味することを意図する。本明細書で使用さ
れる場合、「断続的」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的のいずれ
かの間隔で停止及び開始することを意味することを意図する。例えば、化合物１の断続的
投与は、１週間に１～６日間の投与であり、サイクル投与（例えば、２８日間のサイクル
の１～１０日間の連続日の間に毎日投与し、次いで、２８日間のサイクルの残りの期間は
投与を伴わない休止期間であるか、または２～８週間連続して毎日投与し、次いで、残り
の期間は最長１週間の投与を伴わない休止期間である）、または隔日投与である。本明細
書で使用される場合、「サイクリング」という用語は、化合物１などの治療用化合物を毎
日または連続的に投与するが、休止期間があることを意味することを意図する。

【0072】

「有効量」は、それが投与される効果を達成するために十分な（例えば、疾患を治療す
る、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減する）量である。これにより、本明
細書に記載される化合物の「量」の投与は、所望の治療結果を達成するために「有効な量
」の投与を指す。本明細書の目的のために本明細書に記載される化合物の「治療有効量」
は、これにより当技術分野において既知のこのような考慮事項によって決定される。本明
細書に記載される組成物の「治療有効量」という用語は、投与されるとき、本明細書に記
載される疾患（例えば、ＡＭＬ）の１つ以上の症状を治療するために十分な組成物の量を
指す。本明細書に記載される化合物の投与は、例えば、病状、年齢、性別、及び個体の体
重などの因子に応じて決定することができる。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、
化合物１のいかなる毒性または有害な効果をも上回ることを指す。

【0073】

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉ
ｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象が本明細書に記載される疾患（例
えば、ＡＭＬを含む白血病）の疑いがあるか、診断されたか、または罹患している間に生
じる、疾患の重篤度または症状を軽減するか、または疾患の進行もしくは症状を遅延させ
るか、あるいは遅らせる行為を企図する。

【0074】

「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」、及び「それを必要とする患者」とい
う用語は、本明細書では互換的に使用され、本明細書に記載される組成物の投与によって
治療することができる本明細書に記載される１つ以上の疾患（例えば、ＡＭＬ）に罹患し
ている、生存生物を指す。生物の非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット
、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が含まれる。
実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象は、約１歳～約１００歳の間の年齢であり得
る。実施形態では、本明細書中の対象は、治療される疾患によって特徴付けることができ
る（例えば、「ＡＭＬ対象」、「がん対象」、または「白血病対象」）。

【0075】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎ
ｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ
ｎ）」という用語は、疾患または障害、またはその１つ以上の症状の発症、再発または蔓
延の予防を指す。「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、患者が
特定の疾患または障害またはその症状に罹患し始める前に起こる、疾患または障害の重篤
度を阻害または軽減する行為を企図する。

【0076】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に支持の無い限り、「管理する（ｍａｎａｇ
ｅ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」
という用語は、既に疾患または障害に罹患している患者における特定の疾患もしくは障害
の再発を予防すること、あるいは疾患または障害に罹患している患者が寛解期に留まる時
間を延ばすことを包含する。本用語は、疾患または障害の閾値、発症または持続時間の調
節すること、もしくは患者が疾患または障害に応答する方法の変更することを包含する。

【0077】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「約」という用語は、組成
物もしくは投与形態の用量、量、または重量パーセントに関連して使用されるとき、特定
の用量、量または重量パーセントが得られものと同等の薬理学的効果を提供するために、
当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを包含することを意味する。具
体的には、「約」という用語は、特定の用量、量、または重量パーセントの３０％、２５
％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを包含
する。

【0078】

本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「安定した」という用語は
、製剤または投与形態に関連して使用されるとき、製剤または投与形態の有効成分が特定
の時間量の間に可溶化したままであり、著しく分解または凝集せず、ないしは別に方法で
変質しない（例えば、例としてＨＰＬＣによって決定されるように）ことを意味する。い
くつかの実施形態では、化合物の約７０％以上、約８０％以上、または約９０％以上が特
定期間後に可溶化したままである。安定性はまた、本明細書に記載される医薬的に許容さ
れる賦形剤の適合性を指すこともできる。したがって、投与形態は、本明細書に記載され
る組み合わされた医薬的に許容される賦形剤と活性薬剤（複数可）とが、本明細書に記載
される活性薬剤の有効性または治療値を低下ないしは別の方法で修正（例えば、反応）し
ない場合に、安定であると見なすことができる。

【0079】

本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性であろうとまたは良性であろ
うと、全ての新生物細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組
織を指す。本明細書で使用される場合、「新生物」は、異常な組織増殖をもたらす、悪性
であろうとまたは良性であろうと、調節不全もしくは制御されていない細胞増殖を指す。
したがって、「新生物細胞」は、調節不全もしくは制御されていない細胞増殖を有する悪
性及び良性の細胞を含む。

【0080】

本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍」は、身体の血液形成及び免疫系、つまり
骨髄及びリンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫（非ホジキン
リンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、及び骨髄腫が挙げられる。
一実施形態では、骨髄腫は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、例
えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血
病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障
害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイ
ルス１型（ＨＴＬＶ１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病であ
る。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（
ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリン
パ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ
細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（
ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リ
ンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に豊富型大細胞型Ｂ細
胞性リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓周
辺帯リンパ腫、リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ）トランスフォーメーション、結節部辺縁
帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。一実施形態では、血液
癌は、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性リンパ
腫である。

【0081】

「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病には、限定される
ものではないが、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病
、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられる。白血病は再発し、従来の
療法に対して不応性または耐性である可能性がある。

【0082】

「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外
）及び血小板（またはそれらの前駆細胞、巨核球））のうちの１つ以上の生成異常を特徴
とする血液学的状態を指し、以下の障害、すなわち、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を
伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；過剰な芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多発性硬化症を伴う不応
性細胞減少（ＲＣＭＤ）、一線性異形成を伴う不応性細胞減少（ＲＣＵＤ）；分類不能な
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ－Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄
異形成症候群、治療関連骨髄新生物及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。

【0083】

本明細書で使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は
、骨髄系の細胞において成熟した血球が欠乏しており、前骨髄球と呼ばれる過剰の未成熟
細胞が存在する骨髄の悪性腫瘍を指す。これは、通常、染色体１５及び１７の領域の交換
によって印付けられる。

【0084】

本明細書で使用される場合、「急性リンパ芽球性白血病」としても知られる「急性リン
パ球性白血病（ＡＬＬ）」は、初期非神経白血球またはリンパ球の異常な増殖及び発達に
よって引き起こされる悪性疾患を指す。

【0085】

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれる
リンパ系のある特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞
、外来細胞、及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生する白血球である。

【0086】

「再発した」という用語は、療法後に白血病を寛解させた患者が、骨髄中に戻った白血
病細胞を有し、及び正常な血液細胞を減少させる状況を指す。

【0087】

「不応性または耐性」という用語は、患者が、集中治療後であっても、それらの骨髄に
おいて、残存する白血病細胞を有する状況を指す。

【0088】

本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は
、他で特に支持されない限り、それらの一般的な使用、認識される略語、または生化学命
名法に関するＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会（ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ
ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
１９７２，１１：９４２ ９４４を参照のこと）。

【0089】

６．２ ２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３
－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセト
アミドの多形体
一実施形態では、化合物１は、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－
ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２
，２－ジフルオロアセトアミドの多形体Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型または非晶質体で
ある。２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－
イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトア
ミドの多形体は、「ＳＯＬＩＤ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ２－（４－ＣＨＬＯＲＯＰＨＥＮＹ
Ｌ）－Ｎ－（（２－（２，６－ＤＩＯＸＯＰＩＰＥＲＩＤＩＮ－３－ＹＬ）－１－ＯＸＯ
ＩＳＯＩＮＤＯＬＩＮ－５－ＹＬ）ＭＥＴＨＹＬ）－２，２－ＤＩＦＬＵＯＲＯＡＣＥＴ
ＡＭＩＤＥ， ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴ
ＩＯＮＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ」と題された、本出願と同時期に出願された米国仮特許出願
に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。２－（４
－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オ
キソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体を
、本明細書に簡単に記載する。

【0090】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
Ａ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＡ型から
調製される。

【0091】

一実施形態では、Ａ型は、化合物１の無水形態である。別の実施形態では、化合物１の
Ａ型は結晶質である。

【0092】

ある特定の実施形態では、Ａ型は、ある特定の溶媒系、例えば以下の溶媒、すなわち、
アセトン及びイソプロパノールと水との室温での溶媒混合物のうち１つ以上を含む溶媒系
からの結晶化によって得られる。ある特定の実施形態では、Ａ型は、エタノール／水（１
：１）、アセトンまたはアセトニトリル中で、高温、例えば約５０℃でスラリーから中間
体固形形態として得られる。

【0093】

ある特定の実施形態では、Ａ型は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように
、実質的に結晶質である。一実施形態では、化合物１のＡ型は、実質的に図２に示すＸ線
粉末回折パターンを有する。

【0094】

一実施形態では、化合物１のＡ型は、図２に描写するように、約１１．５、１５．６、
１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２または２４．
８度２θの２－シータ角で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形
態では、化合物１のＡ型は、約１５．６、１６．６、１７．２または２４．８度２θの２
－シータ角で、１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施
形態では、化合物１のＡ型は、表１に示すように、１、２、３、４、５、６または７個の
特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＡ型は、表１に示
すように、１、２、または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0095】

一実施形態では、化合物１のＡ型は、図３に示すＳＥＭ写真を有する。

【0096】

一実施形態では、化合物１の結晶質形態は、図４に示すような代表的なＴＧＡサーモグ
ラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態で
は、Ａ型についてのＴＧＡ重量損失は観察されない。

【0097】

一実施形態では、化合物１の結晶質のＡ型は、図５に描写するように、実質的に相応す
るＤＳＣサーモグラムを有する。ある特定の実施形態では、Ａ型は、２２９℃の開始温度
及び１１８Ｊ／ｇの融解熱を有する溶融事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられ
る。

【0098】

ある特定の実施形態では、Ａ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的
な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図６に示す。ある特定の実施形態では、相対
湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加するとき、Ａ型は１．５％未満、１
．２％未満、または約１．２重量％（％ｗ／ｗ）の水取り込みを示す。ある特定の実施形
態では、Ａ型は、２２５℃で設定されたオーブン試料処理装置を備えたカール・フィッシ
ャー（ＫＦ）電量滴定装置で決定される０．１％未満の水分を含む。

【0099】

ある特定の実施形態では、^１Ｈ ＮＭＲによって、Ａ型についての著しい分解または残
留溶媒は観察されない（図７）。

【0100】

ある特定の実施形態では、化合物１のＡ型は、圧縮時のその安定性プロファイルによっ
て特徴付けられる。ある特定の実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を約１分間加えると
、Ａ型は安定であり、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴
い、実質的に変化しないままである（図８）。

【0101】

さらに別の実施形態では、化合物１のＡ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形
態では、化合物１の実質的に純粋なＡ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に
含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＡ型の純度は、約９５％
以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上
純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。

【0102】

ある特定の実施形態では、化合物１のＡ型は実質的に純粋である。本明細書のある特定
の実施形態では、化合物１のＡ型は、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及び／または化合
物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。
ある特定の実施形態では、Ａ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば、以
下の、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含
む混合物を含める、化合物１を含む固形形態の混合物である。

【0103】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
Ｂ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１の無水型Ｂ
から調製される。

【0104】

ある特定の実施形態では、Ｂ型は、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒：メタノー
ル／水、ＤＭＳＯ／イソプロパノール、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水のうちの
１つ以上を含む溶媒系からの貧溶媒再結晶（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｒｅｃｒｙｓｔ
ａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって得られる。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、ＴＨＦ／
水（１：１）からの冷却再結晶によって得られる。

【0105】

ある特定の実施形態では、Ｂ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように
、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＢ型は、図９に示されるような実質的にＸ
線粉末回折パターンを有する。

【0106】

一実施形態では、化合物１のＢ型は、図９に描写するように、約１５．４、１６．３、
１６．７、１７．７、２０．４、２５．６または２７．５度２θの２－シータ角で１つ以
上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、約１
６．７、２５．６、１５．４または１６．３度２θの２－シータ角で、１、２、３または
４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、表
２に記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有す
る。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、表２に記載するように、１、２、または３個
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0107】

一実施形態では、化合物１のＢ型は、図１０に示すＳＥＭ写真を有する。一実施形態で
は、化合物１の結晶型は、図１１に描写するような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的
に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、
１７０℃未満のＴＧＡ重量損失を示さない。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、１７０～
２３０℃の間で０．４％のＴＧＡ重量損失を示す。

【0108】

一実施形態では、化合物１の結晶質型Ｂは、図１２に描写するような実質的に相応する
ＤＳＣサーモグラムを有する。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、２１９～２２４℃での
溶融／再結晶事象と２３１℃のピーク温度での主要な溶融事象とを含むＤＳＣプロットに
よって特徴付けられる。

【0109】

ある特定の実施形態では、Ｂ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的
な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１３に示す。ある特定の実施形態では、相
対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加すると、Ｂ型は約１．４重量％（
％ｗ／ｗ）の水取り込みを示す。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、２２５℃で設定され
たオーブン試料処理装置を備えたカール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定装置で測定して
０．１％未満の水分を含む。

【0110】

ある特定の実施形態では、Ｂ型は、^１Ｈ ＮＭＲによって著しい分解または残留溶媒を
示さない（図１４）。

【0111】

ある特定の実施形態では、化合物１のＢ型は、圧縮時のその安定性形状によって特徴付
けられる。いくつかの実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を約１分間加えると、Ｂ型は
安定であり、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴い、実質
的に変化しないままである（図１５）。

【0112】

さらに別の実施形態では、化合物１のＢ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形
態では、化合物１の実質的に純粋なＢ型は、他の固形形態、例えば、非晶質形態を実質的
に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＢ型の純度は、約９５
％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以
上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である
。

【0113】

ある特定の実施形態では、化合物１のＢ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態
では、化合物１のＢ型は、例えば、Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または化合物１を含
む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定
の実施形態では、Ｂ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型、
Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を
含む。

【0114】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
Ｃ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１の無水Ｃ型
から調製される。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１の結晶型の中で最も熱力学
的に安定な無水物である。

【0115】

ある特定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１をある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒
、：アセトニトリル／水、アセトン、またはエタノール／水のうちの１つ以上を含む溶媒
系中で長時間スラリー化することによって得られる。

【0116】

ある特定の態様では、Ｃ型は、例えば６０～８０℃または７０～７５℃の高温で少なく
とも２４時間、アセトン（３０倍容量）中のＢ型（１倍重量）をスラリー化し、混合物を
室温に冷却することによって得られる。一態様では、スラリー化は、５０～５５ｐｓｉの
窒素圧下で、７０～７５℃の温度で行われる。一態様では、混合物は、少なくとも６時間
にわたって室温に冷却される。

【0117】

ある特定の実施形態では、Ｃ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように
、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１６に実質的に示されるような
Ｘ線粉末回折パターンを有する。

【0118】

一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１６に描写するように、約７．４、１１．５、
１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、
２３．４、２４．７、または２９．９度２θの２－シータ角において１つ以上の特徴的な
Ｘ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＣ型は、約１６．７、１６
．９、１７．７または２４．７度の２θの２－シータ角において、１、２、３または４個
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＣ型は、表３に
記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の実施形態では、化合物１のＣ型は、表３に記載される、１、２、または３個の特徴的
なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0119】

一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１７に示すＳＥＭ写真を有する。一実施形態で
は、化合物１の結晶質型は、図１８に示すような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に
相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、Ｔ
ＧＡの重量減少を示さない。

【0120】

一実施形態では、化合物１の結晶質Ｃ型は、図１９に実質的に相応するＤＳＣサーモグ
ラムを有する。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、２３２℃の開始温度及び１２６Ｊ／ｇ
の融解熱を有する融解事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。

【0121】

ある特定の実施形態では、Ｃ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的
な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図２０に示す。ある特定の実施形態では、相
対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加するとき、Ｃ型は約０．６％ｗ／
ｗの水取り込みを示す。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、２２５℃に設定されたオーブ
ン試料処理装置を備えたカール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定装置で測定して０．１％
未満の水を含む。

【0122】

ある特定の実施形態では、Ｃ型は、^１Ｈ ＮＭＲ（図２１）によって著しい分解または
残留溶媒を示さない。

【0123】

ある特定の実施形態では、化合物１のＣ型は、圧縮時のその安定性形状によって特徴付
けられる。いくつかの実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を１分間加えると、Ｃ型は安
定であり、すなわち、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴い、実質
的に変化しないままである（図２２）。

【0124】

さらに別の実施形態では、化合物１のＣ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態
では、化合物１の実質的に純粋なＣ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含
まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＣ型の純度は、約９５％以
上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純
粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。

【0125】

ある特定の実施形態では、化合物１のＣ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形
態では、化合物１のＣ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または化合物１を
含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特
定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば、以下：Ａ
型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合
物を含む。

【0126】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
Ｄ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＤ型から
調製される。ある特定の実施形態では、化合物１のＤ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。

【0127】

ある特定の実施形態では、Ｄ型は、Ｂ型をＤＭＳＯ／メチルイソブチルケトン中で加熱
し、溶液を冷却することによって得られる。

【0128】

ある特定の実施形態では、Ｄ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように
、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＤ型は、図２３に示されるように実質的に
Ｘ線粉末回折パターンを有する。

【0129】

一実施形態では、化合物１のＤ型は、図２３に描写するように、約１４．１、１４．３
、１８．８、１９．１、２３．６または２４．０度の２θの２－シータ角において１つ以
上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は、約１
４．１、１４．３、１８．８または１９．１度２θの２－シータ角において１、２、３ま
たは４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は
、表４に記載する１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有
する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は、表４に記載される１、２または３個の特徴
的なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0130】

一実施形態では、図２４に描写するような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応
する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する化合物１の結晶質型が提供される。ある特定
の実施形態では、Ｄ型は、最高１４０℃で約１４．１％のＴＧＡ重量損失を示す。

【0131】

ある特定の実施形態では、Ｄ型は、ガスクロマトグラフィーで測定するとき、約１４．
３重量％でＤＭＳＯを含む。

【0132】

さらに別の実施形態では、化合物１のＤ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態
では、化合物１の実質的に純粋なＤ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含
まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＤ型の純度は、約９５％以
上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純
粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。

【0133】

ある特定の実施形態では、化合物１のＤ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形
態では、化合物１のＤ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び／または化合物１を
含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特
定の実施形態では、Ｄ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型
、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物
を含む。

【0134】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
Ｅ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＥ型から
調製される。ある特定の実施形態では、化合物１のＥ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。

【0135】

ある特定の実施形態では、Ｅ型は、ＤＭＳＯ／ＭＩＢＫまたはＤＭＳＯ／ＩＰＡまたは
ＤＭＳＯ／アニソール中のＣ型から室温で得られる。

【0136】

ある特定の実施形態では、Ｅ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように
、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＥ型は、図２５に示されるような実質的に
Ｘ線粉末回折パターンを有する。

【0137】

一実施形態では、化合物１のＥ型は、図２５に描写するように、約１０．５、１２．５
、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４
、２３．８、２４．１、２５．１または２６．７度２θの２－シータ角において１つ以上
の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型は、約１６
．１、１７．０、２１．２または２２．９度の２θの２－シータ角において、１、２、３
または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型
は、表５に記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピーク
を有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型は、表５に記載される１、２または３個の
特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0138】

一実施形態では、図２６に描写される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する
熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する化合物１の結晶質型が本明細書に提供される。あ
る特定の実施形態では、Ｅ型は、最高１２０℃で約１９．４％のＴＧＡ重量損失を示す。
ある特定の実施形態では、Ｅ型は、１２０～２２０℃の間で２４．９％の追加の重量損失
を示す。

【0139】

一実施形態では、化合物１のＥ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化
合物１の実質的に純粋なＥ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含まない。
ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＥ型の純度は、約９５％以上純粋、
約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９
９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。

【0140】

ある特定の実施形態では、化合物１のＥ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形
態では、化合物１のＥ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び／または化合物１を
含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特
定の実施形態では、Ｅ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型
、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物
を含む。

【0141】

２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）
－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの
非晶質形態
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、非晶質化合物１を含
む。

【0142】

ある特定の実施形態では、ＴＨＦ及び水中の化合物１を加熱し、溶液を冷却することに
よって非晶質形態を生成する方法が本明細書に提供される。

【0143】

一実施形態では、図２７に描写される変調ＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の非晶
質固形形態が本明細書に提供される。

【0144】

一実施形態では、非晶質化合物１は、図２８に示されるような実質的にＸ線粉末回折パ
ターンを有する。

【0145】

一実施形態では、非晶質化合物１は、実質的に図２９に示されるような^１Ｈ ＮＭＲス
ペクトルを有する。

【0146】

さらに別の実施形態では、非晶質化合物１は実質的に純粋である。ある特定の実施形態
では、実質的に純粋な非晶質化合物１は、他の固形形態、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ
型またはＥ型を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に純粋な非晶質化合物１
の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋
、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８
％以上純粋である。

【0147】

６．３ 例示的な製剤
化合物１の安定な凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の
凍結乾燥製剤は２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジ
ン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロ
アセトアミドの固形形態を含む。一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤は、２－（４
－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オ
キソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの非晶質形
態を含む。

【0148】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１、緩衝液、
及び増量剤を含む。一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製
剤の総重量に基づいて、約０．１～２％の化合物１、約２～１５％の緩衝液、及び約７０
～９５％の増量剤を含む。

【0149】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて
約０．１～約２％の量で化合物１を含む。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、凍
結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１％～約１．５％、約０．１％～約１％、または
約０．３５％～約０．９％である。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、化合物１
の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１％、０．２％、０．３％、０．３５
％、０．３６％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、また
は１．０％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の
総重量に基づいて約０．３～約０．４％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合
物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．３６％である。一実施形態では、凍
結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．９～約１％であ
る。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づい
て約０．９３％である。

【0150】

別の態様は、化合物１を２０ｃｃのバイアル中に約０．１ｍｇ～約５ｍｇの量で含む凍
結乾燥製剤である。さらに別の態様は、化合物１を２０ｃｃのバイアル中に約０．１ｍｇ
～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍ
ｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２ｍｇ、約０
．５ｍｇ～約１．５ｍｇの量で含む凍結乾燥製剤がある。一態様では、化合物１は、２０
ｃｃのバイアル中に約０．５、０．６、０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、
１．０、１．２ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃのバイアル中に
約０．７６ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃのバイアル中に約１
ｍｇの量で存在する。

【0151】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、クエン酸塩緩衝液を含有する。一
態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重
量に基づいて約５％～約２５％である。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエ
ン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約１０、１１、１２、１２．５、
１２．７、１２．７８、１２．８、１３、１４、１５、１６、１７、１７．３、１７．４
２、１７．５、１７．７、１８、１９または２０％である。一態様では、本明細書に提供
される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約１２．７８
％である。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾
燥製剤の総重量に基づいて約１７．４２％である。

【0152】

一実施形態では、クエン酸塩緩衝液は、無水クエン酸と無水クエン酸ナトリウムとを含
む。ある特定の実施形態では、無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、
約２％～約１０％、約３％～約９％、約５％～約８％または約６％～約８％である。ある
特定の実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量を基
準にして、約２％、４％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．
３％、７．４％、７．５％、８％、８．５％または９％である。一実施形態では、凍結乾
燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６％、６．２％、６
．４％、６．４１％、６．６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥
製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約７％、７．３％、７．
４％、７．４３％、７．５％または８％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水
クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６．４１％である。一実施形態では
、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約７．４３％
である。

【0153】

さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約５ｍｇ～約２０ｍｇの量の無水クエン
酸を含む凍結乾燥製剤である。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイア
ル中に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイア
ル中に約１７．７ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイア
ル中に約６．１ｍｇである。

【0154】

ある特定の実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基
づいて、約２％～約１５％、約４％～約１５％または約５％～約１０％である。ある特定
の実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重
量に基づいて、約２％、３％、４％、５％、６％、６．２％、６．３７％、６．４％、６
．６％、６．８％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１２％
または約１５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量
は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約６％、６．２％、６．３７％、６．４％、６．
６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナト
リウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約８％、８．５％、９％、９．５％、
９．９９％、１０％または１０．５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水ク
エン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６．３７％である。一実施
形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基
づいて約９．９９％である。

【0155】

さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約５ｍｇ～約２０ｍｇの量の無水クエン
酸ナトリウムを含む凍結乾燥製剤である。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量
は、２０ｃｃのバイアル中に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸ナト
リウムの量は、２０ｃｃのバイアル中に約１７．６ｍｇである。一実施形態では、無水ク
エン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃのバイアル中に約８．２ｍｇである。

【0156】

ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、凍結乾燥製剤中の無水ク
エン酸の量は、約２％、４％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、
７．３％、７．４％、７．５％、８％、８．５％または９％であり、凍結乾燥製剤中の無
水クエン酸ナトリウムの量は、約２％、３％、４％、５％、６％、６．２％、６．４％、
６．６％、６．８％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１２
％または１５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、凍結乾燥製
剤中の無水クエン酸の量は約６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％または７％
であり、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は約６％、６．２％、６．４％
、６．６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づ
いて、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は約７％、７．３％、７．４％、７．５％また
は８％であり、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は約８％、８．５％、９％
、９．５％、１０％または１０．５％である。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中に、
無水クエン酸の量は約６．１ｍｇであり、無水クエン酸ナトリウムの量は約８．２ｍｇで
ある。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中に、無水クエン酸の量は約１７．７ｍｇであ
り、無水クエン酸ナトリウムの量は約１７．６ｍｇである。

【0157】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤中の増量剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登
録商標）、マンニトール、またはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）、例えばβ－シクロデキ
ストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、及びメチル化β－シクロデキス
トリンを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤中の増量剤
は、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（Ｋｌｅ
ｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ）を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供され
る凍結乾燥組成物中の増量剤の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約７０％～約９
５％、約７５％～約９０％、または約８０％～約９０％である。ある特定の実施形態では
、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン
の量は、凍結乾燥製剤の全重量に基づいて、約７０％～約９５％、約７５％～約９０％、
または約８０％～約９０％である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結
乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンの量は、凍結乾燥製剤の全重
量に基づいて、約７５％、８０％、８１％、８１．６１％、８２％、８３％、８４％、８
５％、８６％、８６．８６％、８７％、８８％、８９％または９０％である。一実施形態
では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ－シクロデキスト
リンの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約８６．８６％である。一実施形態では、
本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンの
量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約８１．６１％である。

【0158】

別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約６７ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標
）ＨＰＢを含む凍結乾燥製剤である。さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約２
４０ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む凍結乾燥製剤である。

【0159】

ある特定の実施形態では、再構成時の凍結乾燥製剤は、約４～５のｐＨを有する。一実
施形態では、再構成時の凍結乾燥製剤は、約４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．
５、４．６、４．７、４．８、４．９または５のｐＨを有する。

【0160】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物を含む容器が本明細書
に提供される。一態様では、容器はガラスバイアルである。一態様では、容器は２０ｃｃ
のガラスバイアルである。

【0161】

ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表２１に記載されるような組成を有する。
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表３４に記載されるような組成を有する。

【0162】

本明細書に記載される化合物１の凍結乾燥製剤は、限定されるものではないが、本明細
書に記載される方法が含まれる化合物１を送達するための標準的な治療方法を用いて、投
与を必要としている患者に投与することができる。一実施形態では、本明細書に提供され
る凍結乾燥製剤は、医薬的に許容される溶媒中で再構成されて医薬的に許容される溶液を
生成し、この溶液が患者に投与される（静脈注射などによって）。

【0163】

本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、任意の医薬的に許容される希釈剤を用いて患者
への非経口投与用に構成することができる。そのような希釈剤には、限定されるものでは
ないが、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、水中のデキストロース５％（Ｄ５Ｗ）、または共溶
媒系が挙げられる。任意の量の希釈剤を使用して、注射に好適な溶液が調製されるように
凍結乾燥製剤を構成することができる。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥製剤を溶解
するために十分でなければならない。一実施形態では、１～５ｍＬまたは１～３ｍＬの希
釈剤を用いて、凍結乾燥製剤を構成し、約０．１～５ｍｇ／ｍＬ、約０．１～１ｍｇ／ｍ
Ｌ、約０．５～１ｍｇ／ｍＬの化合物１の最終濃度をもたらす。ある特定の実施形態では
、再構成溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形
態では、再構成希釈剤の容量は、２ｍｌ～２０ｍｌの間で変化し、０．０５～０．５ｍｇ
／ｍＬの最終濃度をもたらす。ある特定の実施形態では、必要な用量に応じて、複数のバ
イアルが再構成に使用されてもよい。

【0164】

凍結乾燥製剤の構成された溶液は、最長約２４時間以内、約１２時間以内または約８時
間以内で保管及び使用することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から８
時間以内に使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から５時間以内に使用さ
れる。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から１時間以内に使用される。

【0165】

凍結乾燥製剤は、表２１及び／または表３４に記載される製剤とすることができる。し
たがって、ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表２１及び／または表３４の表記
（例えば、製剤ＩＡ、製剤ＩＣ、製剤ＩＩ、製剤ＩＩＩ、製剤ＩＸまたは製剤ＩＤ）で表
される。一実施形態では、製剤は製剤ＩＸである。一実施形態では、製剤は製剤ＩＣであ
る。一実施形態では、製剤は製剤ＩＤである。

【0166】

一態様では、２０ｃｃのバイアル中に、本明細書に記載される、１ｍｇを提供する量で
の化合物１、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン
－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロア
セトアミドと、本明細書に記載される緩衝液と増量剤とを含む医薬的に許容される担体ま
たは賦形剤を含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。緩衝液及び増量剤は、本明細書
に記載される量で存在することができる。

【0167】

一態様では、２０ｃｃのバイアル中に、本明細書に記載される、１ｍｇを提供する量で
の化合物１、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン
－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロア
セトアミドと、１７．７ｍｇの無水クエン酸と、１７．６ｍｇの無水クエン酸ナトリウム
と、２４０ｍｇのＨＰＢとを含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。一実施形態では
、２０ｃｃバイアル中の凍結乾燥製剤は、２ｍＬの注射用滅菌水で再構成される。

【0168】

一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤を含む水性組成物が本明細書に提供さ
れる。一実施形態では、水溶液は０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１を含む。

【0169】

６．４ 製剤を製造ためのプロセス
本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、当該分野においてきちであり、かつ本明細書に
記載される方法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を
、１つ以上の必要な成分（緩衝液及び増量剤など）を構成する医薬的に許容される賦形剤
と関連付けるように持っていく工程を含む。

【0170】

一態様では、本明細書に提供される製剤は、化合物１及び増量剤をクエン酸塩緩衝液に
溶解して溶液を得ることと、溶液を凍結乾燥することとによって調製される。例示的なプ
ロセスを図示するフローチャートが図３２に提示されている。一実施形態では、本方法は
、２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．３）にＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを
溶解して混合物を得ることと、本混合物にＤＭＡに溶解した化合物１を添加して溶液を得
ることと、本溶液を２０ｃｃのバイアルに濾過して凍結乾燥することとを含む。一実施形
態では、本溶液は、１つ以上の０．４５μｍ及び／または０．２２μｍのフィルタを通し
て濾過される。一実施形態では、凍結乾燥後にバイアルは窒素下で密封される。

【0171】

一態様では、凍結乾燥プロセスは、凍結、一次乾燥、及び二次乾燥の３段階を含有する
。液体製剤は、凍結段階を通して完全凝固、一次乾燥による氷及び溶媒の昇華、及び二次
乾燥による残留水分及び溶媒の脱着を進めることによって、凍結乾燥粉末形態に変換され
る。一次乾燥及び二次乾燥における棚温度及びチャンバ圧力は、最終製品の所望の品質が
得られるように制御される。本方法の一態様では、ケーキの外観及び構造は目視検査によ
って特徴付けられた。

【0172】

６．５ キット
本明細書に提供される医薬組成物もしくは投与形態を含む医薬パックまたはキットも提
供される。例示的なキットは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督
する政府機関によって定められた形式による注意書きを含み、この注意書きは、ヒトへの
投与のための製造、使用または販売に対する政府機関の認可を示している。

【0173】

６．６ 治療方法
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者に投与すること
を含む、がんを治療及び予防する方法が本明細書に提供される。

【0174】

別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者に投与するこ
とを含む、がんを管理する方法が本明細書に提供される。

【0175】

がんについて以前に治療されているが、標準治療に非対応な患者、ならびに以前に治療
されていない患者を治療する方法もまた、本明細書において提供される。本発明はまた、
患者の年齢に関係なく患者を治療する方法を包含するが、ある特定の年齢群における一部
の疾患または障害がより一般的である。本発明はさらに、問題の疾患または病態を治療し
ようと試みて手術を受けた患者、ならびに手術を受けていない患者を治療する方法を包含
する。がん患者は、異なる臨床症状及び様々な臨床転帰を有するので、患者に供与される
治療は、予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医は、がんを有する個々の患者の治療に
効果的に使用できる、ある特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準療法の
種類を、過度な実験なしで容易に決定することができる。

【0176】

本明細書中で使用される場合、「がん」という用語は、限定されるものではないが、固
形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液、及び脈
管の疾患を指し、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜（ｅｎｄｒｏ
ｍｅｔｒｉｕｍ）、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、
前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、及び子宮のがんが挙げられるが、これらに限定されない
。特定のがんには、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲
細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性
神経膠腫、再発性悪性神経芽膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫
瘍、直腸腺腫、第３期及び第４期を含む結腸直腸癌、切除不可能結腸直腸癌、転移性肝細
胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫
、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞
性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、
婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平
滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除ハイリスク軟部組
織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨
髄腫、無痛無症候性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンド
ロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立
腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、
これらに限定されない。

【0177】

ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍
は転移性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は薬剤耐性である。ある特定の実施
形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または膠芽細胞腫である。

【0178】

ある特定の実施形態では、がんは血液由来腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液
由来腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は薬剤耐性である。あ
る特定の実施形態では、がんは白血病である。

【0179】

一実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される治療有効量の凍
結乾燥製剤を投与することによって、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの様々な種類の白血病の治療
、予防及び／または管理することを包含する。

【0180】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を治
療、予防及び／または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性白血病は
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１
）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）
、骨髄単球性白血病（好酸球増多を伴うＭ４またはＭ４変異型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血
病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられるが、これら
に限定されない。一実施形態では、急性骨髄性白血病は未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）である。
一実施形態では、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では
、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白
血病は前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）である。一実施形態では、
急性骨髄性白血病は骨髄単球性白血病（好酸球増多を伴うＭ４またはＭ４変異型［Ｍ４Ｅ
］）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は単球性白血病（Ｍ５）である。一実施
形態では、急性骨髄性白血病は赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白
血病は巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。

【0181】

ある特定の実施形態では、対象における急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管
理する方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明
細書に記載される化合物１の凍結乾燥製剤の量を単独でまたは併用して対象に投与する工
程を含む。

【0182】

一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤の静脈内投与による急性骨髄性白血病を治療
、予防及び／または管理する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の
凍結乾燥製剤が水に溶解されて、本明細書に提供される急性骨髄性白血病の治療、予防及
び／または管理する方法における静脈内投与用の水溶液を形成する。

【0183】

いくつかの実施形態では、本方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理
するために有効な量で、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤
と併用して対象に投与する工程を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性リンパ性白
血病（ＡＬＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。いくつかの実施形態
では、急性リンパ球性白血病には、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリ
ンパ節に由来する白血病が挙げられる。急性リンパ性白血病は、Ｌ１－成熟出現リンパ芽
球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２－未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（
Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、ならびにＬ３－リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）とし
て、フランス－アメリカ－イギリス（ＦＡＢ）形態分類スキームに従って分類することが
できる。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）に由来す
る。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態で
は、急性リンパ球性白血病はリンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血
病は、成熟したリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ１型で
ある。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、未成熟及び多形性（様々な形状の）リ
ンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。一実施形態
では、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）によって特徴付
けられるＬ３型である。ある特定の実施形態では、急性リンパ球性白血病はＴ細胞白血病
である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、
Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は
、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病であ
る。したがって、対象における急性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理する
ための方法は、急性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な本
明細書に提供される量の凍結乾燥製剤の化合物１を単独でまたは第２の活性薬剤と併用し
て対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に提供され
る化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、急性リンパ球性白血病を治療、
予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する工程を含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。本方法は、慢性骨髄性
白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明細書に提供される化合物１
の凍結乾燥製剤の量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、
本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、慢性骨髄性
白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する工程を含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ球性
白血病（ＣＬＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。本方法は、慢性リ
ンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明細書に提供される
化合物１の凍結乾燥製剤の量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本
方法は、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、慢
性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する
工程を含む。

【0187】

ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者の疾患を治療、予防及び／または管
理する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者
のがんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある特定の実
施形態では、限定されるものではないが、疾患、老化、または他の患者因子による腎機能
障害を有する患者のための適切な用量調整を提供する方法が本明細書に提供される。

【0188】

ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を治療、予防、及び／ま
たは管理する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を用いる
、限定されるものではないが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が含まれる、非
ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療及び／または管理方法が本明細書に提供される。

【0189】

ある特定の実施形態では、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発した／
不応性多発性骨髄腫が含まれる多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法が本
明細書に提供され、本方法は、腎機能障害を有する再発した／難治性多発性骨髄腫を有す
る患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与することを
含む。

【0190】

一実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与す
ることによって骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療、予防、及び／または管理する方法が
本明細書に提供される。本方法は、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾
燥製剤を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、ＭＤＳは再発した、耐性または不
応性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴う
ＲＡ（ＲＡＲＳ）；過剰な芽球細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多発性硬化症を伴う不応性
細胞減少（ＲＣＭＤ）、一線性異形成を伴う不応性細胞減少（ＲＣＵＤ）；分類不能な骨
髄異形成症候群（ＭＤＳ－Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異
形成症候群、治療関連骨髄新生物及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される
。

【0191】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日当たり約０
．００５～約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５００ｍｇ、１日当たり約０．
０１～約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１～約１００ｍｇ、１日当たり約０．１～約１
００ｍｇ、１日当たり約０．５～約１００ｍｇ、１日当たり約１～約１００ｍｇ、１日当
たり約０．０１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．５～
約５０ｍｇ、１日当たり約１～約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２～約２５ｍｇ、１日当
たり約０．０５～約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５～約５ｍｇ、１日当たり約０．１～
約５ｍｇ、または１日当たり約０．５～約５ｍｇである。

【0192】

ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日当たり約０．１、約０
．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約
１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約
９０、約１００、または約１５０ｍｇである。一部のこのような実施形態では、治療有効
量または予防有効量は、１日当たり約２、約３、約４、約５、約６または約７ｍｇである
。

【0193】

一実施形態では、本明細書に記載された病態に対する、化合物１の推奨される１日の用
量範囲は、１日当たり約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲内、好ましくは１日１回の単回
用量として、または１日を通して分割した用量として与えられる。いくつかの実施形態で
は、投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投与
量は、１日当たり約０．５～約５ｍｇの範囲である。１日当たりの特定の用量には、１日
当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５
、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、
３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇが
挙げられる。

【0194】

具体的な実施形態では、推奨される開始時の投与量は、１日当たり０．１、０．５、１
、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇであってもよい。別の実施形
態では、推奨される開始時の投与量は、１日当たり０．１、０．５、１、２、３、４、ま
たは５ｍｇであってもよい。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５
０ｍｇ／日に段階的に増加させてもよい。ある特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬ
を含む白血病に罹患した患者に約２５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施
形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約１０ｍｇ／日の量で投与
することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患
者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭ
Ｌを含む白血病に罹患した患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施
形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約３
ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合
物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約２ｍｇ／日の量で投与することができる
。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患し
た患者に約１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提
供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約０．５ｍｇ／日の量で投与
することができる。

【0195】

具体的な実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約２５ｍｇ／日の量で投
与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約１０
ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患
した患者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は
、ＭＤＳに罹患した患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態で
は、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約３ｍｇ／日の量で投与
することができる。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳ
に罹患した患者に約２ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明
細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約１ｍｇ／日の量で投与すること
ができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患
者に約０．５ｍｇ／日の量で投与することができる。

【0196】

ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１～約１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日
、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～
約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約６ｍｇ／ｋｇ／
日、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～
約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ／
日、または約０．０１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0197】

投与用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与のた
めの用量はｍｇ／ｍ^２／日として表すことができる。当業者であれば、対象の身長または
体重のいずれか、もしくはその両方を考慮に入れて、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ
^２／日に変換する方法を容易に知るであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａ
ｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒト
に対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ^２／日にほぼ等しい。

【0198】

ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、約０．００１～約５００μＭ、
約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１～約５０μＭ、
約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、約０．１～約２
０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲に及ぶ、定常状態での化
合物の血漿濃度を提供するために十分なものである。

【0199】

他の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約５～約１００ｎＭ、
約５～約５０ｎＭ、約１０～約１００ｎＭ、約１０～約５０ｎＭ、または約５０～約１０
０ｎＭの範囲に及ぶ、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するために十分なものであり
る。

【0200】

本明細書で使用される場合、「定常状態での血漿濃度」という用語は、本明細書に提供
される凍結乾燥製剤の投与期間後に到達する濃度である。定常状態に達すると、固形形態
の血漿濃度の時間依存曲線上に小さなピーク及びトラフが存在する。

【0201】

ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約０．００１～
約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１
～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０２～約２５μＭ、約０．０５～約２０μＭ、
約０．１～約２０μＭ、約０．５～約２０μＭ、または約１～約２０μＭの範囲に及ぶ、
化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するために十分なものである。

【0202】

ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約０．００１～
約５００μＭ、約０．００２～約２００μＭ、約０．００５～約１００μＭ、約０．０１
～約５０μＭ、約１～約５０μＭ、約０．０１～約２５μＭ、約０．０１～約２０μＭ、
約０．０２～約２０μＭ、約０．０２～約２０μＭ、または約０．０１～約２０μＭの範
囲に及ぶ、化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するために十分なものである。

【0203】

ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約１００～約１
００，０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００～約５０，０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約５
，０００～約２５，０００ｎｇ^＊時／ｍＬ、または約５，０００～約１０，０００ｎｇ^＊
時／ｍＬの範囲に及ぶ、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するために十分である。

【0204】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて治療される
患者は、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与前に抗がん療法で治療され
ていない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて治
療される患者は、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与の前に抗がん療法
で治療されている。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを
用いて治療される患者は、抗がん療法に対する薬剤耐性を発現している。

【0205】

本明細書で提供される方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含するが
、いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的である。

【0206】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、例えば、単回ボーラス注射などの単
回投与として、または、例えば、経時的な連続注入もしくは経時的な分割ボーラス投与な
ど経時的に送達することができる。化合物１の凍結乾燥製剤は、患者の疾患もしくは退縮
が安定するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、必要
であれば繰り返して投与することができる。例えば、固形腫瘍について、疾患が安定する
とは、一般に、測定可能な病変部の垂直直径（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ ｄｉａｍｅ
ｔｅｒ）が、最後の測定から２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の治療
効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉ
ｎｅｓ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅr Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ ９２（３）：２０５－２１６（２０００）を参照のこと。疾患の安定またそ
の欠如は、患者の症状の評価、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャ
ンを使用して画像化される腫瘍の視覚化、及び他の一般に認められている評価様式など、
当技術分野において既知の方法によって決定される。

【0207】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１日１回（ＱＤ）、または１日量を
複数回に分けて、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩ
Ｄ）、投与することができる。加えて、投与は、連続的（すなわち、連続した日数または
毎日）、断続的、例えば、サイクルで（すなわち、薬物が投与されない休薬の日、週、ま
たは月が含まれる）であり得る。本明細書中で使用される場合、「毎日」という用語は、
治療化合物を毎日、例えば、ある期間にわたって１日１回または２回以上投与されること
を意味することを意図する。「連続的」という用語は、治療化合物が、少なくとも１０日
間～５２週間の中断されない期間に毎日投与することを意味することが意図される。本明
細書で使用される場合、「断続的」または「断続的に」という用語は、規則的または不規
則的のいずれかの間隔で停止及び開始を意味するものとする。例えば、化合物１の凍結乾
燥製剤の断続的投与は、１週間当たり１～６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２
８日のサイクルの連続した１～１０日間の毎日投与、次いで２８日周期の残りの期間の投
与を行わない休止期間、または連続した２～８週の毎日投与、次いで１週間までの投与を
行わない休止期間）、または交互の投与を含む。本明細書で使用される場合、「サイクリ
ング（ｃｙｃｌｉｎｇ）」という用語は、治療化合物を、休薬期間の中断を伴って、毎日
、または一定期間連続的に投与することを意味することを意図する。いくつかのそのよう
な実施形態では、投与は２～６日間に１日１回であり、次いで５～７日間の休止期間を伴
う。いくつかの他のそのような実施形態では、投与は、２８日周期の最初の２～５日また
は１０日間は１日に１回であり、その後の２８日周期の残りの期間は投与を行わない休止
期間を伴う。

【0208】

いくつかの実施形態では、投与の頻度は、およそ１日１回からおよそ１ヶ月に１回の範
囲である。特定の実施形態では、投与は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日
おきに１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間
に１回である。一実施形態では、化合物１は１日１回投与される。別の実施形態では、化
合物１は１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１
は、１日３回投与される。さらにまた別の実施形態において、本明細書で提供される化合
物１は、１日に４回投与される。

【0209】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１日～６
ヶ月間、１週間～３ヶ月間、１週間～４週間、１週間～３週間、または１週間～２週間に
１日に１回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結
乾燥製剤は、１週間、２週間、３週間、または４週間の間、１日１回投与される。一実施
形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１日間の間、１日１回投与
される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、２日間の間
、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤
は、３日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１
の凍結乾燥製剤を４日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供さ
れる化合物１の凍結乾燥製剤は、５日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本
明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、６日間の間、１日１回投与される。一実
施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１週間の間、１日１回投
与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１０日間
の間、１日当たり１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の
凍結乾燥製剤は、２週間の間、１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書
で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、３週間の間、１日１回投与される。さらにまた
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、４週間の間、１日
１回投与される。

【0210】

６．６．１ 併用療法
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤はまた、本明細書に記載されるがんの治
療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせるか、または併用して使用すること
もできる。

【0211】

一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１つ以上の第２の
活性薬剤と併用して、任意選択で放射線療法、輸血、または外科手術と併用して、患者に
投与することを含む、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供さ
れる。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。

【0212】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤はまた、本明細書に記載されるＭＤＳの
治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせるか、または併用して使用するこ
ともできる。

【0213】

一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１つ以上の第２の
活性薬剤と併用して、任意選択で放射線療法、輸血、または外科手術と併用して、患者に
投与することを含む、ＭＤＳを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供
される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。

【0214】

本明細書中で使用される場合、「併用して」という用語は、２つ以上の療法（例えば、
１つ以上の予防剤及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、「併用して」とい
う用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／または治療剤）が疾患または障害を有する
患者に投与される順序を制限するものではない。第１の治療薬（例えば、本明細書で提供
される化合物１の凍結乾燥製剤などの予防剤または治療剤）は、第２の治療薬（例えば、
予防剤または治療剤）の対象への投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１
時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、
１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、第２
の治療薬の投与と同時に、またはその後に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時
間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１
週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与す
ることができる。本明細書では、３剤併用もまた企図される。

【0215】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者へ
の投与は、同一または異なる投与経路によって、同時にもしくは逐次的に行うことができ
る。特定の活性薬剤に採用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、そ
れが血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか）及び治療されるがんに依
存するであろう。

【0216】

化合物１の凍結乾燥製剤の投与経路は、第２の療法の投与経路と無関係である。したが
って、これらの実施形態によれば、化合物１の凍結乾燥製剤を静脈内投与し、そして第２
の治療薬を、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に
、筋肉内に、直腸に、頬に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内に、リポソーム的に
、吸引を介して、経膣的に、眼内に（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、カテーテルもし
くはステントによって局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａ
ｌｌｙ）、関節内に、髄腔内に、または徐放性剤形で投与することができる。一実施形態
では、化合物１の凍結乾燥製剤及び第２の療法は、ＩＶによる同じ投与モードによって投
与される。別の実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤は、１つの投与モード（例えば、
ＩＶ）によって投与され、第２の薬剤（抗がん剤）は別の投与モード、例えば経口的に投
与される。

【0217】

一実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、及び約１～約１０００ｍｇ
、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で１日
１回または２回投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、
治療及び／または管理される疾患の種類、疾患の重篤度及び段階、ならびに患者に同時に
投与される化合物１及び任意選択の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。

【0218】

１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書で提供される方法及び組成物におい
て化合物１の凍結乾燥製剤と一緒に使用することができる。第２の活性薬剤は、大型分子
（例えば、タンパク質）または小型分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子
）とすることができる。

【0219】

大型分子活性薬剤の例には、造血増殖因子、サイトカイン、及びモノクローナルならび
にポリクローナル抗体、特にがん抗原に対する治療抗体が挙げられるが、これらに限定さ
れない。典型的な大型分子活性薬剤は、天然由来のタンパク質または合成タンパク質もし
くは組換えタンパク質などの生物学的分子である。本明細書で提供される方法及び組成物
において特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫賦活細胞（ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ）の生存及び／または増殖を
インビトロまたはインビボで刺激するタンパク質が挙げられる。他の有用なタンパク質は
、細胞において拘束赤血球プロジェニターの分裂及び分化をインビトロまたはインビボで
刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ－２（組換えＩＬ－ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカ
ナリア痘ＩＬ－２を含む）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－１８などのインターロ
イキン；インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インター
フェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－
Ｉａ、及びインターフェロンガンマ－Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ ＣＦ及びＧＭ
－ＣＳＦ；及びＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。

【0220】

ある特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、約１～
約７５０ｍｇ／ｍ^２／日、約２５～約５００ｍｇ／ｍ^２／日、約５０～約２５０ｍｇ／ｍ
^２／日、または約５０～約２００ｍｇ／ｍ^２／日の範囲の量で、４週間または６週間のサ
イクルで約５日間皮下に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦは、約６０
～約５００ｍｃｇ／ｍ^２の量で静脈内に２時間にわたって、または約５～約１２ｍｃｇ／
ｍ^２の量で皮下に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦを最初に約１
ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与することができ、全顆粒球数の上昇に応じて調整する
ことができる。Ｇ－ＣＳＦの維持用量は、約３００（より小さい患者において）または４
８０ｍｃｇの量で皮下に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、ＥＰＯは、１週間
に３回、１０，０００単位の量で皮下に投与されてもよい。

【0221】

本方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質としては、商品名Ｎｅｕｐ
ｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ））として米国
販売されているフィルグラスチム、商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ
，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）として米国で販売されているサルグラモスチム、及び商品名Ｅ
ｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国
で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。

【0222】

ＧＭ－ＣＳＦの組換え型及び突然変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、同第
５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されるように調製すること
ができ、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｇ－ＣＳＦの
組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２
９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５に記載されるように調
製することができ、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0223】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と併用して使用するために、未変性、天
然由来の、及び組換えタンパク質もまた提供される。さらに、ベースとなるタンパク質の
薬理活性の少なくとも一部分をインビボで呈する、天然のタンパク質の突然変異及び誘導
体（例えば、修飾された形態）を包含する。突然変異体の例には、天然形態のタンパク質
の対応する残基とは異なる、１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが
、これらに限定されない。「突然変異体」という用語には、天然の形態で通常存在する炭
水化物部分が欠如しているタンパク質（例えば、非グリコシル化形態）も包含される。誘
導体の例には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を対象タンパク質または対象タンパク質の活性部
分に融合させることによって形成されるタンパク質などの、ペグ化誘導体及び融合タンパ
ク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎ
ｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：９１
－１０１（２００１）を参照されたい。

【0224】

本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と組み合わせて使用することができる抗
体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例には、トラスツ
ズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標
））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商
標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））
、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１の凍結乾燥製剤はまた
、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブなどの、抗ＴＮＦ－α抗体、
及び／または抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせるか、または併用して使用することもできる。

【0225】

大型分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与されてもよい。例えば、ＩＬ－２、
Ｇ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こ
すワクチンは、提供される方法及び医薬組成物において使用することができる。例えば、
Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．
３（１）：７７－８４ （２００１）を参照されたい。

【0226】

小型分子である第２の活性薬剤はまた、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤
の投与に関連する有害作用を軽減するために使用することもできる。しかしながら、いく
つかの大型分子のように、多くは、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と共に
（例えば、前、後または同時に）投与されるとき、相乗効果を提供することができると考
えられる。小型分子である第２活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及
びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0227】

ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬ
Ｔ３阻害剤、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。

【0228】

本明細書に記載される方法または組成物中で使用される抗がん剤の例には、アシビシン
；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；
アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾー
ル；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；ア
ゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；二メシ
ル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナール・ナトリウム；ブロ
ピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマ
ー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール
；セレコキシブ（ＣＯＸ－２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン
；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒ
ａ－Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソル
マプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソ
ルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピ
オン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；
エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシ
ン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチン・
ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファド
ロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フル
オロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン
；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシ
ン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾー
ル；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソール・ナトリウム；ロムスチン
；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メ
ゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン：メノガリル；メルカプトプリン
；メトトレキサート；メトトレキサート・ナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチン
ドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミト
スペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラ
マイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオ
マイシン； ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；
ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマー
・ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイ
シン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴ
ール；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルホセート・ナトリウム；スパル
ソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニ
グリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガラン・ナトリウム；
タキソテレ；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシ
ロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパ
ザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキ
セート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシ
ルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸
ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート
；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボ
ロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに
限定されない。

【0229】

本方法または組成物中に含まれる他の抗がん剤には、２０－ｅｐｉ－１，２５ジヒドロ
キシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフル
ベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト
；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；
アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；
血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形
態発生タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；
アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モ
ジュレーター；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；
アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタ
チン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザ
チロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアン
タゴニスト；ベンゾコリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベー
タ-アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサ
ントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；
ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニン・スルホキシミン；カルシポトリ
オール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキシアミド－ア
ミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ
７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタ
ノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス；クロロキノキサリン・
スルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似
体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４
；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；ク
リプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノ
ン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ－Ｃオクホスフェート；細胞溶解因子；サイ
トスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキ
サメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジコン；
ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；ジ
ヒドロタキソール；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；
ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；
ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；
エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリ
ド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；
エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；
フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチ
ン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス
；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；テキサフィリン・ガドリニウム；硝酸
ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタ
チオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリ
シン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン
；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；
免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニス
ト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イ
ポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリ
コンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン－Ｎト
リアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプ
トルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイ
プロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾー
ル；線状ポリアミン類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリ
ナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサント
ロン；ロキソリビン；ルルトテカン；テキサフィリン・ルテチウム；リソフィリン；溶菌
ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピ
ン；マトリリシン阻害剤；基質メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；
メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミ
ルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミ
トナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファ
ロテン；モルグラモスチム；エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロ
ピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスター
ド抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－
アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン
＋ペンタゾシン；ナパビン；ネフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビ
シン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキ
シド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ^６
－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリスト
ン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロ
ン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；
パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキ
シトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデ
シン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン
；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスフ
ァターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラ
セチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金錯体；白金化合物；
白金-トリアミン錯体；ポルフィマー・ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン
；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク
質Ａ－に基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガル；タ
ンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プ
ルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジ
ュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；レテリ
プチン脱メチル化；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩ
Ｉレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル
；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチ
ム；Ｓｄｉ １模擬物；セムスチン；セネッセンス誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオ
チド；シグナル形質導入阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイ
ト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン
；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタ
チン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活
動性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タ
リムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン・ナ
トリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポ
シド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロ
ンボポイエチン；トロンボポイエチン模擬物；チマルファシン；チモポイエチン受容体ア
ゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザ
ミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン
；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピ
セトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベ
ニメックス；尿生殖器洞誘導増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレ
オチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレ
ルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラス
コルブ；及びジノスタチン・スチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0230】

ある特定の実施形態において、化合物１の凍結乾燥製剤は、チェックポイント阻害剤と
併用して投与される。一実施形態では、１つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提
供される方法に関連して、化合物１の凍結乾燥製剤と併用して用いられる。別の実施形態
では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して、化合物
１の凍結乾燥製剤と併用して用いられる。さらに別の実施形態では、３つ以上のチェック
ポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して、化合物１の凍結乾燥製剤と併
用して用いられる。

【0231】

本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイン
ト阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にもしくは部分
的に低減し、阻害し、妨害または調節する分子を指す。特定の理論によって限定されるも
のではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。
ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドＣＤ８０とＣＤ８６、及びＰＤ－１と共にそのリガン
ドＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２などの多くのチェックポイントタンパク質が既知である（Ｐａ
ｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－
２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または阻害相互作用を担
っていると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己免疫寛容及び生理学的免
疫応答の持続時間ならびに振幅を制御かつ維持すると思われる。免疫チェックポイント阻
害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。

【0232】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態で
は、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例には、
限定されるものではないが、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８１１，０９７
号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；同第６，２０７，１５７号
；同第６，６８２，７３６号；同第６，９８４，７２０号；及び同第７，６０５，２３８
号に記載されているものが挙げられ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれ
る。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ
－６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は
、リピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても知られる）である。リピ
リムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。リピリ
ムマブは、商品名Ｙｅｒｖｏｙ（商標）で販売されている。

【0233】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。Ｐ
Ｄ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例には、限定されるものではないが、米国特許第７，４８８
，８０２号；同第７，９４３，７４３号；同第８，００８，４４９号；同第８，１６８，
７５７号；同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４
２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第
ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５
９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に
記載されているものが挙げられ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0234】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では
、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボ
ルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知ら
れる）またはペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはラムブロ
リズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであ
る。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、商品名Ｏｐｄｉ
ｖｏ（商標）で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブ
である。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、商品名Ｋｅｙ
ｔｒｕｄａ（商標）で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒ
ト化抗体のＣＴ－０１１である。単独で投与されたＣＴ－０１１は、急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）の再発時に治療において応答を示すことに失敗している。さらに別の実施形態で
は、抗－ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質のＡＭＰ－２２４である。

【0235】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態で
は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体
は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体
は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても知られる）である。さらに
別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴ
ｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。

【0236】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態で
は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体
は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。

【0237】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３
）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質のＩ
ＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７
，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９
８６０１６である。

【0238】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ
７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－
Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体のＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉ
ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。

【0239】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイ
ン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ
．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。

【0240】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストであ
る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態で
は、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、Ｍ
ＥＤＩ６４６９である。

【0241】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態
では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ
抗体は、ＴＲＸ５１８である。

【0242】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形
態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ
１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５
０８２５６６である。

【0243】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態
では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０
抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。

【0244】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒ
ｈＩＬ－１５）である。

【0245】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、
ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、イ
ンドキシモドである。

【0246】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載されるチ
ェックポイント阻害剤の２つ以上（同一または異なる部類のチェックポイント阻害剤が含
まれる）を含む。さらに、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載され、かつ
当該技術分野において理解される疾患を治療するために適切である場合、本明細書に記載
される第２の活性薬剤と併用して使用することができる。

【0247】

ある特定の実施形態では、化合物１は、それらの表面に１つ以上のキメラ抗原受容体（
ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞（例えば、改変免疫細胞）と併用して使用するこ
とができる。一般的に、ＣＡＲは、第１のタンパク質由来の細胞外ドメイン（例えば、抗
原結合タンパク質）、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特
定の実施形態では、細胞外ドメインが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異抗原（ＴＳ
Ａ）などの標的タンパク質に結合すると、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的
化し殺傷するために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナ
ルが生成される。

【0248】

細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、対象の抗原に結合する。ある特定の実施
形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、該抗原に結合する受容体、または受容体の一部を
含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体またはその抗原結合部分を含む
か、もしくは抗体またはその抗原結合部分である。具体的な実施形態では、細胞外ドメイ
ンは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインで
ある。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、フレキシブルリンカーによってＶ_Ｈに連結されたＶ
_Ｌを含むことができ、該Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈは、該抗原に結合する抗体からのものである。

【0249】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの細胞外ドメインによっ
て認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）である。様
々な具体的な実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異抗原は、限定されないが、Ｈｅ
ｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、がん胎
児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン
、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗
原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ
２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、Ｅ
ＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子変異体ＩＩＩ）、メソセリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスフ
ァターゼ）、プロシュタイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマの選択的リーディングフレ
ームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺１の６－膜貫通上皮抗原）、ク
ロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、
総嚢胞性疾患流体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラ
ン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１
、筋肉特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ
（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺
転写因子－１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）
、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。ある特定の他の実施
形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグ
リンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。

【0250】

ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴ
ＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ
、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥ
Ｃ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸ
ＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。

【0251】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまた
はＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（がん胎
児性抗原－免疫原－１、すなわちＯＦＡ－Ｉ－１）、ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３
、ＧＤ３などである。

【0252】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまた
はＴＳＡは、アルファ－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－ｌ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂ
ｌ融合タンパク質、ベータ－カテニン、ＣＡ １２５、ＣＡ １５－３（ＣＡ ２７．２
９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８
、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タン
パク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合
タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａ
ｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２及び３、ネオＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－Ｒ
ＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメ
ラーゼ、Ｇａｇｅ ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－
１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－
Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡ
ＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、Ｒ
ＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－
２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパ
ピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧ
Ｅ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ
－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ １９－９、ＣＡ ７２－４、ＣＡＭ １
７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳ
ＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、Ｂ
ＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８／ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ
７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯ
Ｖ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、
ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。

【0253】

様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌ
ｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載され
ているように、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。

【0254】

他の腫瘍関連及び腫瘍特異抗原は、当業者に既知である。

【0255】

キメラ抗原受容体を構築するために有用な、ＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体
、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として、当該技術分野において
知られている。

【0256】

ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原
は、一般的には、ＴＳＡまたはＴＡＡであると見なされないが、それにも関わらず、これ
は、腫瘍細胞、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連している。例えば、ある特
定の実施形態では、抗原は、例えば増殖因子、サイトカインまたはインターロイキンであ
り、例えば、血管新生または血管発生に関連する増殖因子、サイトカイン、またはインタ
ーロイキンである。このような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンには、
例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小
板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧ
Ｆ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍に
対して局所的な低酸素環境も作り出す可能性がある。そのため、他の具体的な実施形態で
は、抗原は、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、Ｈ
ＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、正常な組織への局
所的な損傷を引き起こし、障害関連分子パターン（ＤＡＭＰ、アラーミン（ａｌａｒｍｉ
ｎ）としても知られる）の放出を引き起こす可能性がある。したがって、ある特定の他の
具体的な実施形態では、抗原はＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関
連タンパク質高移動度群ｂｏｘ１（ＨＭＧＢ １）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラ
ヌリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラヌリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡ
Ａ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、または硫酸ヘパリ
ンとすることができる。

【0257】

膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、ス
ペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８からの配列もしくはＣＴＬＡ４
からの配列によって、ポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、
任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られるか、またはこれらに由来すること
ができ、このような膜貫通ドメインの全てまたは一部を含むことができる。具体的な実施
形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びイ
ンターロイキン受容体、または増殖因子受容体などのから得られるか、またはこれらに由
来することができる。

【0258】

細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、
Ｔ細胞の表面上で発現されるタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、ま
たはこれらを含み、該Ｔ細胞の活性化及び／または増殖をトリガする。このようなドメイ
ンもしくはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してのＴリンパ球の活
性化に必要である一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメ
インもしくはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、また
はＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ゼータＣＤ
３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。具体的な実施形態では、細
胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の具体的な実施形態で
は、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合タンパク質、Ｆｅ受容体
サブユニットまたはＩＬ－２受容体サブユニットである。ある特定の実施形態では、ＣＡ
Ｒは、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として、１つ以上の共刺激ドメイン
もしくはモチーフをさらに含む。１つ以上の共刺激ドメインもしくはモチーフは、共刺激
ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１
３４）ポリペプチド配列、共刺激４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共
刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもし
くはモチーフ、あるいはこれらの組み合わせとすることができるか、またはこれらを含む
ことができる。

【0259】

ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺
激後にＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフとすることが
できる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７
受容体（ＩＬ－７Ｒ）の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナ
ル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の
細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シ
グナル伝達ドメインであるか、またはこれらに由来する。

【0260】

ＣＡＲを発現する改変免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ
細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）またはナチュラルキラー（
ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は
、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であってもよい。ある特定の実施形
態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、
Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたものであるか、腫瘍生検から単離されたＴリンパ
球から増殖されたものである。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血
、またはリンパ液から単離されたＴリンパ球から単離されたものであるか、またはこれら
から増殖されるものである。ＣＡＲを発現する改変免疫細胞を生成するために使用される
免疫細胞は、当該技術分野において認められた常法、例えば、採血とその後のアフェレー
シス、任意に抗体媒介性細胞単離または選別を用いて単離することができる。

【0261】

改変免疫細胞は、改変免疫細胞が投与されることになる個体に対して自己由来であるこ
とが好ましい。ある特定の他の実施形態では、改変免疫細胞は、改変免疫細胞が投与され
ることになる個体に対して同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞が改変Ｔ
リンパ球を調製するために使用される場合、個体において移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）
の可能性を低減すると思われるＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例
えば、ある特定の実施形態では、ウイルス特異的Ｔリンパ球は、改変Ｔリンパ球の調製の
ために選択され、このようなリンパ球は、いかなるレシピエント抗原にも結合する、した
がって、いかなるレシピエント抗原によっても活性化されるようになる、大幅に低減され
た固有の能力を有することが期待されるであろう。ある特定の実施形態では、同種異系Ｔ
リンパ球のレシピエント媒介性拒絶反応は、１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポ
リン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの宿主への同時投与によって
低減することができる。

【0262】

Ｔリンパ球、例えば、非改変Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するか、も
しくはＣＤ３ζシグナル伝達ドメインとＣＤ２８共刺激ドメインとを構成するポリペプチ
ドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えば、ビーズに取り付けら
れた抗体を用いて増殖させることができる（例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、
同第６，５３４，０５５号、同第６，３５２，６９４号、同第６，６９２，９６４号、同
第６，８８７，４６６号、及び同第６，９０５，６８１号を参照されたい）。

【0263】

改変免疫細胞、例えば、改変Ｔリンパ球は、必要に応じて、改変免疫細胞の実質的に全
てを殺傷することができる「自殺遺伝子」または「セーフティスイッチ」を任意選択で含
むことができる。例えば、改変Ｔリンパ球は、ある特定の実施形態では、ガンシクロビル
との接触時に、改変Ｔリンパ球の死を引き起こすＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ
－ＴＫ）を含むことができる。別の実施形態では、改変Ｔリンパ球は、誘導型カスパーゼ
、例えば誘導型カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、特定の小分子薬剤を用い
て二量体化を可能にするカスパーゼ９とヒトＦＫ５０６結合タンパク質との間の融合タン
パク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０５（１１）：４２
４７－４２５４（２００５）を参照されたい。

【0264】

本方法または組成物において特に有用な特定の第２の活性薬剤には、リツキシマブ、オ
ブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコ
キシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド
、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テ
モダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン
、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウ
ラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、インターフェロンアルファ、ペグ化イ
ンターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ－Ａ）、カペシタビン、シスプ
ラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ
－Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、
ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルフ
ァン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン
（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エ
ストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダック、及びエト
ポシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0265】

本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１
の凍結乾燥製剤と併用する第２の活性薬剤の使用は、当業者の施術者によって適切と見な
されるように、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与中またはその投与の
すぐ後に変更もしくは遅延されてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に提供され
る化合物１の凍結乾燥製剤を単独で、または他の療法と併用して投与される対象は、適切
な場合には、制吐薬、骨髄増殖因子、及び血小板輸血を含む支持療法を受容してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与される対
象は、当業者の施術者の判断に従って、増殖因子を第２の活性薬剤として投与されてもよ
い。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤のエリスロ
ポイエチンまたはダルベポエチン（アラネスプ）と併用しての投与が提供される。

【0266】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ゲムシタ
ビン、シスプラチナム、５－フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビ
ンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセルまたはドセ
タキセルと共に、局所進行したまたは転移性移行上皮膀胱癌の患者に投与される。

【0267】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、次のよう
な第２の活性成分と併用して投与される：再発したもしくは進行性の脳腫瘍または再発性
神経芽細胞腫を有する小児患者に対してテモゾロミド；再発したまたは進行性のＣＮＳ癌
に対してセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性もしくは進行性の
髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発脳腫瘍、または新たに診断さ
れた多形膠芽腫の患者に対してテモダール；再発性膠芽腫の患者に対してイリノテカン；
脳幹神経膠腫の小児患者に対してカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に対し
てプロカルバシン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたかもしくは再発性の多形膠芽
腫の患者に対してシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫に対してＧｌｉａ
ｄｅｌ（登録商標）；あるいは、神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫、または未分化乏
突起膠腫に対してトポテカン。

【0268】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレ
キサート、シクロホスファミド、５－フルオロウラシル、タキサン、エベロリムス、アブ
ラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、パミドロン酸二ナトリウム、エリブリンメシル酸
塩、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イキサベピロン、カドサイラ、ペル
ツズマブ、チオテパ、アロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、選択的エストロゲン調節薬
、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／また
はペキシダルチニブと共に、転移性乳癌の患者に投与される。

【0269】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、テモゾロ
ミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５－フル
オロウラシル）、またはストレプトゾシン（ザノサー）と共に神経内分泌腫瘍の患者に投
与される。

【0270】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレ
キサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５－フルオロウラシル、ブレオ
マイシン、ドセタキセル、またはカルボプラチンと共に、再発性もしくは転移性頭頸部癌
の患者に投与される。

【0271】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ゲムシタ
ビン、アブラキサン、５－フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマ
イシンＣ、スニチニブ、またはタルセバと共に、膵臓癌の患者に投与される。

【0272】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、大腸癌の
患者に、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５－フルオロウラ
シル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバ
シズマブ、ロイコボリンカルシウム、リンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ－アフリベル
セプト、タキソール、及び／またはタキソテールと併用して投与される。

【0273】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カペシタ
ビン及び／またはベムラフェニブと共に、不応性大腸癌の患者、または第一選択治療に失
敗したか、もしくは結腸もしくは直腸腺癌において成果が振るわなかった患者に投与され
る。

【0274】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、フルオロ
ウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと併用して、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌の
患者に、または転移性結腸直腸癌の治療をこれまでに受けた患者に投与される。

【0275】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、不応性結
腸直腸癌の患者に、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはイリノテカンと併用して投与
される。

【0276】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、不応性大
腸癌の患者に、または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に、カペシタビン及びイリノ
テカンと共に投与される。

【0277】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、
またはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと併用して、切除不能もしくは転
移性肝細胞癌の患者に投与されるか、あるいはシスプラチン及びチオテパと共に、または
ソラフェニブトシル酸塩と共に、原発性もしくは転移性肝臓癌の患者に投与される。

【0278】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキソル
ビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、またはペグ化インターフェロンアルファと併
用して、カポジ肉腫の患者に投与される。

【0279】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、三酸化ヒ
素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン
、ドキソルビシン、イダルビシン、塩酸ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリスチ
ン、及び／またはトポテカンと併用して、不応性または再発した、もしくはハイリスクの
急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病の患者に投与される。

【0280】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、リポソー
ムダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンと併用して、予後不良型（ｕｎ
ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｋａｒｏｔｙｐｅ）の急性骨髄芽球性白血病の患者に投与される。

【0281】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレ
キサート、塩酸メクロレタミン、アファチニブマレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズ
マブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペム
ブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン、アブラキサン、エ
ルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／またはイリノテカンと併用して、非小細胞肺癌の患者
に投与される。

【0282】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カルボプ
ラチン及びイリノテカンと併用して、非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0283】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキセタ
キソールと共に、ｃａｒｂｏ／エトポシド及び放射線療法で治療された非小細胞肺癌の患
者に投与される。

【0284】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カルボプ
ラチン及び／またはタキソテールと併用して、またはカルボプラチン、パクリタキセル、
及び／もしくは胸部放射線療法と併用して、非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0285】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソー
ルと併用して、第ＩＩＩＢ期またはＩＶ期非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0286】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、オブリマ
ーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、
エトポシド、トポテカン、またはドキソルビシンと併用して、小細胞肺癌の患者に投与さ
れる。

【0287】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ＡＢＴ－
７３７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（Ｇ
Ｘ１５－０７０）と併用して、リンパ腫または他の血液癌の患者に投与される。

【0288】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、
またはビンブラスチンもしくはフルダラビン・アドセトリス、アムボクロリン、ベセヌム
、ブレオマイシン、ブレンツキシマブ・ベドチン、カルムスチンクロラムブシル、シクロ
ホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレーン（ｍａｔｕｌ
ａｎｅ）、塩酸メクロレタミン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、またはビンクリス
チンなどの第２の活性成分と併用して、種々のタイプのリンパ腫、例えば、限定されるも
のではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細
胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、または再発したもしくは不応性低悪性度濾胞性
リンパ腫の患者に投与される。

【0289】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソテ
ール、ダブラフェニブ、イムリジック、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、
トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＩＬ－２、ＩＦＮ
、ＧＭ－ＣＳＦ、及び／またはダカルバジンと併用して、種々のタイプまたは病期の黒色
腫の患者に投与される。

【0290】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、
またはビノレルビンと併用して、悪性中皮腫、または胸膜転移を有する第ＩＩＩＢ期の非
小細胞肺癌、もしくは悪性胸水中脾腫症候群の患者に投与される。

【0291】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、デキサメ
タゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ－ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン
、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホス
ホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ－Ａ、ビンクリスチン、ベ
セヌム、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリ
ドミド、ポマリドミド、サリドマイド、モゾビル、またはそれらの組み合わせと併用して
、種々のタイプまたは病期の多発性骨髄腫の患者に投与される。

【0292】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、キメラ抗
原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と併用して、種々のタイプまたは病期の多発性骨髄腫の患者に
投与される。

【0293】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキソル
ビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄ
ｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と併用して、再発したもしくは不応性の多発性骨髄腫の患
者に投与される。

【0294】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソー
ル、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、キセローダ、パク
リタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリ
ブ、チオテパ、またはそれらの組み合わせと併用して、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、不応性
卵巣癌、または再発性卵巣癌などの種々のタイプまたは病期の卵巣癌の患者に投与される
。

【0295】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、キセロー
ダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、
ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ－ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシ
クロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍ
ｃｙｔ、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレエイクス、エ
ンザルタミド、ゾラデックス、酢酸ロイプロリド、塩酸ミトキサントロン、プレドニゾン
、シプリューセル－Ｔ、二塩化ラジウム２２３、またはそれらの組み合わせと併用して、
種々のタイプまたは病期の前立腺癌の患者に投与される。

【0296】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カペシタ
ビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標
）、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタイプまたは病期の腎細胞癌の患者に
投与される。

【0297】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ＩＦＮ、
ダクチノマイシン、ドキソルビシン、メシル酸イマチニブ、塩酸パゾパニブ、トラバクテ
ジン、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）などのＣＯＸ－２阻害剤、及び／またはスリンダク
と併用して、種々のタイプまたは病期の婦人科系、子宮、または軟部組織肉腫のがんの患
者に投与される。

【0298】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、セレブレ
ックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモ
キシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタ
イプまたは病期の固形腫瘍を有する患者に投与される。

【0299】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、セレブレ
ックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモ
キシフェン、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと併用して、強皮症（
ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）または皮膚血管炎の患者に投与される。

【0300】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、アザシチ
ジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドミド、または
それらの組み合わせと併用して、ＭＤＳの患者に投与される。

【0301】

本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者（例えば、ヒト）に投与すること
を含む、患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん薬または抗がん剤の投与量
を増加させる方法を本明細書に包含する。この方法の恩恵に浴することができる患者は、
皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前
立腺、乳房、結腸直腸の特定のがん、またはそれらの組み合わせを治療するための抗がん
薬に伴う有害作用を受ける恐れがある患者である。本明細書に提供される化合物１の凍結
乾燥製剤の投与は、それを用いなければ抗がん薬の量を制限しなければならないほど極め
て大きな有害作用を緩和または軽減する。

【0302】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、患者への抗がん薬
の投与に伴う有害作用が和え合われる前、その間、またはその後に、約０．１～約１５０
ｍｇ、約１～約５０ｍｇ、約２～約２５ｍｇ、または約１～約１０ｍｇの範囲の量で毎日
投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は
、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ－ＣＳＦなどの特定の作用剤と併用して、
抗がん薬に伴う有害作用、例えば、限定されるものではないが、好中球減少または血小板
減少を回避すべく投与される。

【0303】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、追加の活性成分、
例えば、限定されるものではないが、抗がん薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、
及びステロイドと併用して、望ましくない血管新生に関連付けられるかまたはそれにより
特徴付けられる疾患及び障害を患う患者に投与される。

【0304】

別の実施形態では、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で包含さ
れ、この方法には、従来療法、例えば、限定されるものではないが、がんを治療、予防、
または管理するために使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、また
は他の非薬物ベースの療法と組み合わせて、（例えば、その前に、その間に、またはその
後に）、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与することが含まれる。本明
細書に提供される化合物と従来療法との併用により、特定の患者に予想外に有効であるユ
ニークな処置レジメンを提供することが可能である。理論により限定されるものではない
が、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、従来療法と同時に投与される場合
、相加的または相乗的な効果を提供し得るものと考えられる。

【0305】

本明細書中の他の部分で論述されているように、従来療法、例えば、限定されるもので
はないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法に
伴う有害作用または望ましくない作用を軽減、処置、及び／または予防する方法が本明細
書に包含される。本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤及び他の活性成分は、従
来療法に伴う有害作用が現れる前、その間、またはその後に投与することができる。

【0306】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、カルシウム、カルシトリオー
ル、及びビタミンＤ補充療法を、化合物１の凍結乾燥製剤と共に投与することを含む。あ
る特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物１の凍結乾燥製剤による処
置の前に、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充療法を施すことを含む。

【0307】

ある特定の実施形態では、カルシウム補充療法は、分割投与で提供される１日当たり少
なくとも１２００ｍｇの元素カルシウムを送達するように施される。ある特定の実施形態
では、カルシウム補充療法は、１日３回の経口投与で（ＰＯ）投与される５００ｍｇの用
量で炭酸カルシウムとして施される。

【0308】

ある特定の実施形態では、カルシトリオール補充療法は、０．２５μｇのカルシトリオ
ール（ＰＯ）を送達するように１日１回施される。

【0309】

ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約５００ＩＵ～約５０００ＩＵのビ
タミンＤを送達するように、１日１回施される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補
充療法は、約１０００ＩＵのビタミンＤを送達するように、１日１回施される。ある特定
の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを毎週送達す
るように施される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約１０００ＩＵの
ビタミンＤ２またはＤ３を送達するように、１日１回施される。ある特定の実施形態では
、ビタミンＤ補充療法は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を毎週送達する
ように施される。

【0310】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤及びドキセタ
キソールは、これまでにｃａｒｂｏ／ＶＰ １６及び放射線療法で治療された非小細胞肺
癌の患者に投与される。

【0311】

６．６．２ 移植療法との使用
本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥剤は、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）のリス
クを減少させるために使用することができる。したがって、本明細書に提供される化合物
１の凍結乾燥製剤を移植療法と組み合わせて投与することを含む、がんを治療、予防、及
び／または管理する方法が、本明細書に包含される。

【0312】

当業者が認識しているように、がんの治療は、疾患の病期及び機序に基づいて行われる
ことが多い。例えば、がんの特定の病期に白血病への回避不能な転化が進行するにつれて
、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄の移植が必要になる可能性がある。本明
細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤と移植療法との併用使用は、ユニークかつ予想
外な相乗効果を提供する。特に、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、がん
患者において移植療法と同時に投与される場合、相加効果または相乗効果を提供すること
ができる免疫調節活性を呈する。

【0313】

本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、移植療法と併用して、移植の侵襲的
手技に伴う合併症及びＧＶＨＤのリスクを軽減するように働くことができる。本明細書に
は、がんを治療、予防、及び／または管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹
細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に、本明
細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む
方法が包含される。本明細書に提供される方法で使用するのに好適な幹細胞のいくつかの
例は、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，
４９８，１７１号に開示されている。

【0314】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、移植の前に、その
間に、またはその後に、急性骨髄性白血病の患者に投与される。

【0315】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、自己由来末梢血前
駆細胞を移植する前に、その間に、またはその後に、多発性骨髄腫の患者に投与される。

【0316】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、自己由来末梢血前
駆細胞を移植する前に、その間に、またはその後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患
者に投与される。

【0317】

６．６．３ サイクル療法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される予防剤または治療剤は、患者に周期的
に投与される。サイクル療法は、ある期間にわたり活性剤の投与を行い、その後、残りの
期間にわたり投与を行い、この逐次的投与を繰り返すことを伴う。サイクル療法は、療法
のうちの１つ以上に対する耐性の発生を軽減し、療法のうちの１つの副作用を回避もしく
は軽減し、及び／または治療の効力を向上させることができる。

【0318】

したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤
は、毎日、単回または複数回の用量で４週間～６週間のサイクルで約１週間または２週間
の休止期間を設けて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物
１の凍結乾燥製剤は、毎日、単回または複数回の用量で、２８日間のサイクルうちの１日
間～１０日間連続で投与され、その後、２８日間のサイクルの残り期間にわたり投与が行
われない。サイクル療法は、投与サイクルの頻度、数、及び長さをさらに増大させること
を可能にする。したがって、本明細書において、ある特定の実施形態では、本明細書に提
供される化合物１の凍結乾燥製剤は、それが単独で投与される場合の典型的なサイクル数
よりも多くのサイクル数で投与されることが包含される。ある特定の実施形態では、本明
細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、第２の活性成分も投与されていない患者で
典型的には用量制限毒性を惹起する恐れのあるより多くのサイクル数で投与される。

【0319】

一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、約０．１～約１５
０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間にわたり連続して毎日投与され、その後、１週間
～２週間の休止期間が設けられる。

【0320】

別の実施形態では、４～６週のサイクル中に、第２の活性成分の投与の３０～６０分前
に化合物１の凍結乾燥製剤の投与を行う形で、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥
製剤は、静脈内投与され、第２の活性成分は経口投与される。ある特定の実施形態では、
１サイクル毎に約９０分間かけて、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤と第２
の活性成分との組み合わせが静脈内注入により投与される。ある特定の実施形態では、１
サイクルには、約０．１～約１５０ｍｇ／日の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥
製剤及び約５０～２００ｍｇ／ｍ^２／日の第２の活性成分を、３～４週間にわたり投与し
た後に、１週間または２週間の休止期間を設けることが含まれる。ある特定の実施形態で
は、併用治療を患者に施す期間内のサイクル数は、約１～２４サイクル、約２～約１６サ
イクル、または約４～約３サイクルの範囲である。

【0321】

６．６．４ 患者集団
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、動物であり、好ましく
は哺乳動物であり、より好ましくは、非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は
ヒトである。対象は、男性または女性の対象である。

【0322】

本明細書に提供される方法に特に有用な対象には、ヒト癌患者が含まれ、例えば、急性
骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病が含まれ
る白血病と診断された患者である。ある特定の実施形態では、対象は、急性前骨髄球性白
血病とは診断されていない。

【0323】

いくつかの実施形態では、正常な芽球集団よりも高い芽球集団を有する。いくつかの実
施形態では、対象は、少なくとも１０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、
対象は、１０～１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくと
も１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５～２０％の芽球集
団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２０％の芽球集団を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、約１０～１５％、約１５～２０％、または約２０～２
５％の芽球集団を有する。他の実施形態では、対象は、１０％未満の芽球集団を有する。
本明細書に記載される方法に関連して、１０％未満の芽球集団を有する有用な対象には、
当該技術分野における熟練した施術者による判断による何らかの理由で、本明細書に提供
される化合物単独で、または第２の活性薬剤と併用して治療される必要がある対象が含ま
れる。

【0324】

いくつかの実施形態では、対象は、白血病についての対象の米国東部がん治療共同研究
グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（
ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧパフォーマ
ンスステータスは、０～５のスケールで採点することができ、０は無症状を示し、１は症
状があるが、完全な歩行が可能であることを示し、２は症状があり、１日のうち５０％未
満はベッド外で過ごすことを示し、３は症状があり５０％を超えてベッドで過ごすが、一
日中ベッドで過ごしてはいないことを示し、４は完全にベッドで過ごすことを示し、５は
死を示す。いくつかの実施形態では、対象は０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステー
タススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は０のＥＣＯＧパフォーマンスステ
ータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は１のＥＣＯＧパフォーマンスス
テータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は２のＥＣＯＧパフォーマンス
ステータススコアを有する。

【0325】

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、これまでに白血病を治療され
ていない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態では、対象は、同種骨髄移植を受け
たことがない。いくつかの実施形態では、対象は、幹細胞移植を受けたことがない。いく
つかの実施形態では、対象はヒドロキシウレア治療を受けたことがない。いくつかの実施
形態では、対象は、白血病に対する治験薬を受けたことがない。いくつかの実施形態では
、対象は、グルココルチコイドの全身投与を受けたことがない。

【0326】

他の実施形態では、本方法は、白血病の治療を今までに受けたことがあるか、または現
在治療中である対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病のための標準処
置レジメンでこれまでに治療されたことがあるか、または現在治療されていてもよい。対
象は、当業者の施術者に既知である任意の標準白血病処置レジメンで治療されていてもよ
い。ある特定の実施形態では、対象は、今までに、少なくとも１つの寛解導入／再寛解導
入または地固めＡＭＬレジメンで治療されたことがある。いくつかの実施形態では、対象
は、自己由来骨髄移植または幹細胞移植を地固めレジメンの一部として受けている。いく
つかの実施形態では、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に提供される方法に従う治療の
少なくとも３ヶ月前に行われている。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシウレ
ア治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒドロキシウレア治療は、本明細
書に提供される方法に従う治療を行う前、２４時間以内に行われたものである。いくつか
の実施形態では、対象は、寛解導入または地固め療法より前にシタラビン（Ａｒａ－Ｃ）
による治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、グルココルチコイドの全身
投与を受けている。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド治療は、本明細書に記
載される方法に従う治療より前、２４時間以内に行われたものである。他の実施形態では
、本方法は、これまでにがんの治療を受けたが、標準療法に反応しない対象を治療するこ
とを包含する。

【0327】

再発したかもしくは不応性白血病を有する対象を治療する方法も包含される。いくつか
の実施形態では、対象は、世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａ
ｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によって定義されたような再発したもしくは不応性ＡＭＬサブタイ
プと診断されている。再発したもしくは不応性疾患は、例えば、デノボＡＭＬまたは二次
性ＡＭＬ、例えば、悪性腫瘍の治療後に発症するＡＭＬ（ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｌａｔｅ
ｄ ＡＭＬ（ｔ－ＡＭＬ））であり得る。

【0328】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
などの薬物耐性白血病を治療するために使用される。したがって、本明細書に提供される
化合物による治療は、治療の他の方法に対して反応しない患者に選択肢を提供することが
できる。いくつかの実施形態では、このような治療の他の方法は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録
商標）（メシル酸イマチニブ）による治療を包含する。いくつかの実施形態では、フィラ
デルフィア染色体陽性（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓｉｔ
ｉｖｅ）慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療の方法が本明細書に提供される。いく
つかの実施形態では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）耐性フィラデ
ルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療の方法が本明細書に提供さ
れる。

【0329】

いくつかの疾患または障害がある特定の年齢の群に共通しているが、対象の年齢に無関
係に、対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも
１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０
、５５、６０、６５、または７０歳を超える。他の実施形態では、対象は６５歳未満であ
る。いくつかの実施形態では、対象は１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象
は、１８、１５、１２、１０、９、８、または７歳未満である。

【0330】

いくつかの実施形態では、より若い対象が本方法から同様に恩恵に浴することができる
が、少なくとも５０歳の年齢の対象に用途を見出すことができる。他の実施形態では、対
象は、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、及び少なくとも７０歳の年齢
である。別の実施形態では、対象は、有害な細胞遺伝を有する。「有害な細胞遺伝」とは
、任意の非二倍体核型、または３つ以上の染色体異常として定義される。別の実施形態で
は、対象は少なくとも６０歳の年齢であり、かつ有害な細胞遺伝を有する。別の実施形態
では、対象は少なくとも６０～６５歳の年齢であり、かつ有害な細胞遺伝を有する。別の
実施形態では、対象は、６５～７０歳の年齢であり、かつ有害な細胞遺伝を有する。

【0331】

ある特定の実施形態では、治療される対象は、本明細書に提供される方法に従う治療を
行う３ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細
書に提供される方法に従う治療を行う３ヶ月以内に脳血管障害または一過性虚血発作の病
歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に提供される方法に従う治療
を行う２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓事象に罹患していな
い。他の実施形態では、対象は、制御不能な播種性血管内凝固症候群を経験したことがな
いか、または経験していない。

【0332】

癌の対象が、異種の臨床症状及び様々な臨床転帰を有しているために、患者に提供され
る治療は、彼／彼女の予後に応じて変化してもよい。熟練した臨床医であれば、がんを有
する個々の対象を治療するために効果的に使用することができる特定の二次薬剤、手術の
タイプ、及び非薬物ベースの標準療法のタイプを容易に決定することができるであろう。

【0333】

本明細書に提供される化合物と前述した化合物のうちの１つ以上と、任意選択で１つ以
上のさらなる医薬的に活性な物質とのあらゆる好適な組み合わせが、本明細書において想
定されることが理解されよう。

【0334】

５．８ 活性の評価
化合物が所望の抗増殖活性を有することを特定するように化合物をテストするために、
標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手法が利用可能である。

【0335】

このようなアッセイには、例えば、結合アッセイなどの生化学アッセイ、放射活性取込
みアッセイ、ならびに実施例セクションに記載されるＫＧ－１細胞増殖アッセイを含む、
様々な細胞ベースアッセイが含まれる。

【0336】

本明細書に提供される実施形態は、以下の実施例を参照することによって、より完全に
理解することができる。これらの実施例は、本明細書に提供される医薬組成物及び投与形
態の例示を意味するものであって、多少なりとも限定することを意味するものではない。

【実施例】

【0337】

７．実施例
以下の実施例は例示として提示されており、限定するものではない。以下の略語は、説
明及び実施例で使用される。
ＳＷＦＩ－滅菌注射用水
ＷＦＩ－注射用水
Ｄ５Ｗ－水中デキストロース５％
ＨＰβＣＤ－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン
ＳＢＥβＣＤ－スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩
ＴＢＡ－ｔｅｒｔ－ブチルアルコール
ＤＭＡ－ジメチルアセトアミド
ＨＡＳ－ヒト血清アルブミン
ＦＤＭ－凍結乾燥顕微鏡
ＳＥＭ－走査型電子顕微鏡
ＬＴ－ＤＳＣ－低温示差走査熱量測定
ＤＳＣ－示差走査熱量測定
ＤＶＳ－動的水蒸気吸着測定
ＴＧＡ－熱重量分析
ＧＣ－ガスクロマトグラフィー
ＫＦ－カール・フィッシャー

【0338】

本明細書の実施例における「化合物１、Ｃ型」または「Ｃ型」または「ＡＰＩ」は、２
－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－
１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多
形体Ｃを指す。本明細書の実施例における「化合物１、Ａ型」または「Ａ型」は、２－（
４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－
オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの多形体
Ａを指す。２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－
３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセ
トアミドの物理的及び化学的特性を、表１にまとめる。
表１：２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３
－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセト
アミドの物理的及び化学的特性の概要

【表1】

【0339】

実施例１：第１の製剤選抜
化合物１の不良な水溶性のために、凍結乾燥の前に、この薬剤化合物を溶液中で可溶化
するために共溶媒系を必要とした。この実施例で検討される可溶化剤及び溶媒には、ヒド
ロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－
β－シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＢＥβＣＤ；Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））
、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（ＴＢＡ）、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が挙げ
られる。化合物１、Ａ型の様々な共溶媒系における溶解度を決定し、その結果を表２に示
す。
表２：

【表2】

【0340】

ＨＰβＣＤ及びＳＢＥβＣＤが、５～２０％の濃度範囲でＡ型に及ぼす同等な可溶化効
果を有することが判明した。ＳＢＥβＣＤ濃度が３０％から４０％に増加すると、薬剤溶
解度における増強は非常に限定された。ＴＢＡ／水の比が８０：２０であるとき、薬剤溶
解度が最高に達することも判明した。選択された共溶媒系におけるＣ型の溶解度測定を行
い、その結果も表２に示している。

【0341】

第１の製剤選抜においては、焦点を、凍結乾燥及び最終生成物の貯蔵のプロセス全体を
通して適切な薬剤可溶性及び安定性を可能にする媒体を提供する、溶媒及び賦形剤の様々
な組み合わせに合わせた。薬剤化合物がｐＨ５以上の溶液中で加水分解による劣化を受け
る点に注目して、２０ｍＭのクエン酸塩緩衝溶液、ｐＨ４．５を水相として使用した。２
ｍｇ／バイアルの標的薬物負荷量及び２０ｃｃのバイアル容器中に８ｍｌの最大充填容量
であると仮定すると、バルク溶液中の最小の実現可能な薬剤濃度は、０．２５ｍｇ／ｍｌ
であった。表２に示すように、ＡＰＩは、８０：２０ ＴＢＡ／ｐＨ４．５緩衝液中で０
．３３ｍｇ／ｍｌの最高の溶解度を有する。しかしながら、マンニトール、スクロース、
及びグリシンなどの多くの一般的に使用される増量剤の溶解度は、７０体積パーセント（
％ｖ／ｖ）以上のＴＢＡ溶液中では著しく制限される。バルク溶液中のＡＰＩ及び賦形剤
の両方の溶解度のバランスをとるために、６０：４０のＴＢＡ／ｐＨ４．５クエン酸塩緩
衝液溶液を、出発点としての第１の選抜で使用した。

【0342】

製剤選抜の第１番目の実行において、異なる賦形剤：マンニトール、スクロース、Ｐｌ
ａｓｄｏｎｅ Ｃ１７、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、プロリン及びグリシンを用いて
７つのプロトタイプ製剤を調製した。

【0343】

表３は、第１の選抜における７つの副ロットの製剤組成を示す。
表３

【表3】

【0344】

製剤Ｉ、ＩＩ及びＶにおいて、賦形剤を、先ず２０ｍＭのクエン酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝
４．７）中に溶解し、次いでＴＢＡと混合した。続いて、ＡＰＩをＴＢＡ／緩衝液混合物
中に溶解した。製剤ＩＶ及びＶＩにおいては、賦形剤を精製水中に溶解し、その後ＨＣｌ
でｐＨ調節し、ＴＢＡを添加した。次いで薬剤をＴＢＡ／水混合物中に直接溶解した。製
剤ＩＩＩ及びＶＩＩにおいては、先ず、ＡＰＩを少量のＤＭＡ中に溶解して、次いでＴＢ
Ａ／緩衝液またはＴＢＡ／水溶液に添加した。製剤ＩＶ及びＶＩＩでは、ＴＢＡの添加後
に、溶液にモヤモヤが現れるようになることを観察した。これらの製剤中のグリシンが、
ＴＢＡ／水溶液中でその溶解度限界に達した可能性があることが疑われた。

【0345】

各調製工程におけるバルク溶液のｐＨ値を測定し、表４に報告する。
表４

【表4】

【0346】

ＡＰＩの添加及び濾過は、溶液のｐＨに影響を及ぼさなかった。溶液へのＴＢＡの添加
は、ｐＨ読み取り値に大きな増加を引き起こし、有機溶媒の存在がｐＨメータープローブ
の測定を妨害することが多いために、溶液の真のｐＨを反映し得ない。精製水による再構
成後の溶液のｐＨ値は、製剤ＶＩ以外は、全て５．０以下に維持された。一般的かつ保守
的な凍結乾燥サイクルを全ての７つの選抜された製剤に適用し、各凍結乾燥工程のプロセ
スパラメータを表５に記載した。
表５

【表5】

【0347】

全ての７つの製剤は、凍結乾燥後に許容可能なケーキ外観を表した。凍結乾燥ケーキの
アッセイ及び純度をＨＰＬＣにより測定し、各製剤の水分含量をカール・フィッシャー法
で測定した。結果を表６に示す。
表６

【表6】

【0348】

製剤ＶＩＩは、グリシン及びプロリンが、凍結乾燥プロセスにおいて適切な安定化剤で
はない可能性を示唆する、その低アッセイ及び純度のために除外した。製剤ＩＩは、ＨＰ
ＬＣクロマトグラフにおけるポリマー賦形剤の多くの妨害ピークに起因する低純度を示し
た。これは、次の実行において検討されねばならない。

【0349】

第１の選抜から結論付けられたいくつかの重要な観察は、ＨＣｌ及び／またはＮａＯＨ
を用いてｐＨを調節することが、制限された緩衝能を呈し、プロセス中のｐＨ変化をもた
らしたことである。クエン酸塩緩衝液の使用は、より一貫かつロバストなｐＨ制御を提供
した。

【0350】

原薬を最初にＤＭＡに溶解し、次いでＡＰＩ／ＤＭＡプレミックスを、原薬の初期溶解
において補助した対応のＴＢＡ／緩衝溶液に添加することが、最終バルク溶液中のより高
い薬剤濃度及びより低いＴＢＡ濃度を可能にしたことである。

【0351】

製剤ＶＩ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含有する製剤は、精製水または０．２４～
０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でのＤ５Ｗ単独によって再構成されることができたことである。
全ての他の製剤は、再構成を完了するために、エタノールまたはＰＥＧ３００などのいく
つかの共溶媒を必要とした。

【0352】

実施例２：第２の製剤選抜
第１の製剤選抜からの予備的な結果は、薬剤化合物の凍結乾燥の実現可能性を立証した
。第２の製剤選抜を、製剤の複数のプロトタイプの物理的及び化学的安定性を評価し、ま
た最有力な製剤候補を選択するように設計した。第１の選抜で使用したものと同じ一般的
な凍結乾燥サイクルを採用した。２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液、ｐＨ４．５を、グリシン
を含有するもの（製剤ＸＩＶ）を除いて、全ての製剤で使用した。ＡＰＩを、最初に、Ｄ
ＭＡ中に４０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。次いで、ＡＰＩ／ＤＭＡプレミックスを、賦
形剤を含有するＴＢＡ／緩衝溶液に添加した。Ｄｅｘｏｌｖｅ及びＫｌｅｐｔｏｓｅ（登
録商標）ＨＰＢは、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）と同様な物理的及び化学的特性を有す
るシクロデキストリンの２つの誘導体である。これらは、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
の代替品として製剤ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ中に含まれた。マンニトール、Ｐｌａｓｄｏｎ
ｅ、スクロース及びグリシンは、第１の選抜において許容される製剤特性を呈しており、
したがって、第２の選抜における評価を続けた。賦形剤レベルを、透明かつ無色のバルク
溶液を得るために、経験的に調整した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する製剤で
ある製剤ＸＩは、ＡＰＩの不完全な溶解のために、棄却された。７つの副ロットの製剤組
成を表７に示す。
表７

【表7】

【0353】

各バイアルの充填容量は、０．７５～０．７７ｍｇ／バイアルの薬物負荷を供給するた
めに、約２．５～３ｍｌであった。凍結乾燥ケーキの総固形含量は、バイアル当たり４０
ｍｇ～７５ｍｇの範囲であった。表８に示すように、再構成後のバルク溶液のｐＨ値は、
４．５周辺で全て保たれ、これは、製剤の緩衝能を確立するものであった。
表８

【表8】

【0354】

凍結乾燥後の７つの製剤の物理的構造を完全に特性化し、その結果を表９に示す。
表９

【表9】

【0355】

製剤ＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＶは、洗練されたケーキ外観を呈したが、一方製剤Ｘ、Ｘ
ＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、バイアル中の粉末の潰れた、または破砕した塊を有して、
良好なケーキ構造を保持しなかった。

【0356】

全ての凍結乾燥試料を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでの安定性条件に
置いた。各製剤のアッセイ及び純度データを表１０に示す。結果は、第２の背選抜におけ
る全ての製剤が、長期及び加速安定性条件において少なくとも１ヶ月間、化学的に安定の
ままであることを示した。
表１０

【表10】

【0357】

７つの製剤の物理的安定性は、ＸＲＰＤにより特性評価した。結果を図３０Ａ、３０Ｂ
及び３０Ｃに図示する。初期試料については、製剤ＸＩＶ及びＸＶ以外の全ての製剤は、
非晶形を示した。さらなるスキャンは、製剤ＸＩＶのピークが、グリシンのβ型に相応し
、製剤ＸＶのピークが混合されたマンニトールのα型及びδ型に相応することを確認した
。安定性試料を２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月間保存した後に、グリシンピークに加えて、
製剤ＸＩＶのＸＲＰＤプロファイルにおいてスクロースの数個の小さいピークが現れ、こ
のスクロースピークはまた、製剤ＸＩＩＩ試料のＸＲＰＤパターンでも現れた。ＸＲＰＤ
パターンにおける同様な変化は、製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶの４０℃／７５％ＲＨでの１ヶ
月の安定性試料でより一層観察された。その一方で、４０℃／７５％ＲＨでの１ヶ月間の
保存後の２つの製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶ試料は、灰白色から黄色がかかった色へのわずか
な変色を呈することが判明し、凍結乾燥粉末は粘着性になった。

【0358】

再構成試験を、４つの異なる希釈剤、すなわち、精製水、Ｄ５Ｗ、５０体積％のエタノ
ール溶液、及びＤ５Ｗ中の５０体積％のＰＥＧ３００を有する各製剤で行った。再構成溶
液の完全な溶解及び物理的外観に必要な振盪時間を検査した。結果を表１１に示す。
表１１

【表11】

【0359】

ｄｅｘｏｌｖｅベースの製剤である製剤ＶＩＩＩは、２～３ｍｌの精製水またはＤ５Ｗ
単独で、２０秒以内に透明で無色の溶液に再構成することができた。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（
登録商標）ベースの製剤である製剤ＩＸ及びＸは、２～３ｍｌの精製水またはＤ５Ｗ単独
で同様に再構成することができたが、完全な再構成には４０～６０秒を要した。３つの製
剤全ての再構成溶液は、２時間後にモヤモヤが現れるようになり、より大量の再構成希釈
剤が、薬剤が溶液から析出する前に長時間の実使用安定性を得るために必要とされ得るこ
とを暗示している。残りの４つの製剤は、同じ容量の精製水またはＤ５Ｗ単独によっては
再構成することができなかった。５０：５０エタノール／水溶液または５０：５０ ＰＥ
Ｇ３００／Ｄ５Ｗ溶液を再構成希釈剤として使用するとき、全ての７つの製剤は、２ｍｌ
の希釈剤で３０秒以内に再構成することができた。無溶媒希釈剤が、製剤調整の容易さ及
び賦形剤の忍容性に関して最も好ましいので、ＤｅｘｏｌｖｅまたはＫｌｅｐｔｏｓｅ（
登録商標）ベースの製剤は、他の製剤候補に対して有利である。

【0360】

凍結乾燥試料の水分含量は、その物理的及び化学的安定性に及ぼす大きな影響を有し得
る。各凍結乾燥試料の水分含量を、カール・フィッシャー法によって測定した。表１２に
示すように、１．２５％の水分含量を有した製剤ＸＩＶを除いて、全ての製剤の水分含量
は０．５％未満であった。
表１２

【表12】

【0361】

室温から最高２００℃までの加熱時の各凍結乾燥製剤の総重量損失を、ＴＧＡ測定から
得た。カール・フィッシャー測定で示されたように、各試料の低含水量を仮定すると、重
量損失の大部分は、凍結乾燥ケーキ中に保持された残留溶媒に起因したものである。全て
の製剤に対する重量損したが２．８％～１１．４％の範囲であることが表１２に示されて
おり、これは、凍結乾燥試料の大部分が比較的高い残留溶媒を保有したことを示唆してい
る。最終医薬品の残留溶媒レベルは、深刻な毒性の懸念を引き起こす可能性があり、した
がって、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃに従って厳密に制御される必要がある。さらなる開発
研究のために、この凍結乾燥製剤の残留溶媒レベルの定量化をしようとして、ＧＣ法を開
発した。ＤＳＣ測定もまた、凍結乾燥材料の熱応答を特性評価するために、各試料で行っ
た。ＤＳＣプロファイルから特定された第１の吸熱イベントの最低ピーク温度は、非晶質
材料のガラス転移温度を反映している。製剤ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸＶは、他の製剤よりも
比較的高いガラス転移温度を示した。これと対応して、これら３つの製剤は、他のものよ
りも良好なケーキ外観及び一体性も呈した。製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、７つの選抜され
た製剤の中で最も低いガラス転移温度を有しており、これは、加速安定性条件において観
察されたそれらの弱い物理的安定性を部分的に説明した。

【0362】

実施例３：第３の製剤選抜
第２の選抜におけるいくつかの製剤のケーキ一体性が予測したほど良好でなかったため
に、凍結乾燥サイクル中のケーキ構造を安定化することの助けとするために、製剤中の増
量剤レベルを増加させた。増量剤が５０ｍｇ／ｍｌの濃度を得るために、バルク溶液中の
ＴＢＡ濃度が５５体積％以下に保持されねばならないことが判明した。ＡＰＩ材料の新し
いロットをＤＭＡ中に６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、次いでクエン酸塩緩衝溶液中５０
％のＴＢＡに添加した。最終バルク溶液中の薬剤濃度は、ＡＰＩ／ＤＭＡ濃縮液の比が増
大しながら、以前の０．３ｍｇ／ｍｌから最大１ｍｇ／ｍｌまで増加し得る。第３の選抜
では、２ｍｇ／バイアルの目標の薬物負荷を達成するために、最終バルク溶液中の薬剤濃
度を、バイアル中の４ｍｌの充填容量に相応する０．５ｍｇ／ｍｌに設定した。製剤ＸＶ
Ｉ～ＸＸＩＩは、これまでの選抜で使用したものと同じではあるが、５０ｍｇ／ｍｌのよ
り高い増量剤レベルで増量剤を保有した。製剤ＸＸＩＩＩにおいて、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（
登録商標）及びＰｌａｓｄｏｎｅ Ｃ１７の組み合わせを増量剤として使用して、５０体
積％の代わりに３０体積％のより低いＴＢＡレベルにおいて同じ薬剤濃度を達成すること
ができるように、ポリマーの添加が薬剤化合物の溶解度を増強させるかどうかを試験した
。表１３は、第３の選抜におけるバルク溶液の製剤組成を示している。
表１３

【表13】

【0363】

全ての選抜された製剤の最終バルク溶液及び再構成後の溶液のｐＨ値は、表１４に示す
ように、５．０よりも低く良い状態で保たれた。
表１４

【表14】

【0364】

第１の選抜で使用したものと同じ一般的な凍結乾燥サイクルを、本試験で採用した。８
つの凍結乾燥製剤の物理的構造を完全に特性評価し、その結果を表１５に示す。
表１５

【表15】

【0365】

増量剤の増加したレベルを用いることによって、スクロース及びグリシンを含有するも
のである製剤ＸＸＩＩを除いて、全ての製剤は、許容可能なケーキ外観を得た。この観察
は、低レベルのスクロース及びグリシンを含む製剤ＸＩＶで見られたものと一致した。第
２の選抜で観察された不良なケーキ一体性及び劣化した物理的安定性の結果として、スク
ロース及び／またはグリシンを含有する製剤を除外した。

【0366】

第３の選抜における８つの製剤の再構成性能は、第２の選抜で観察されたものと一致し
た。シクロデキストリンベースの製剤である製剤ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩは、精製
水またはＤ５Ｗ単独によって再構成することができるわずか３つの製剤である。製剤ＸＸ
ＩＩＩを含める全ての残りの製剤は、完全な溶解のために共溶媒希釈剤を必要とした。驚
くべきことに、製剤ＸＸＩＩＩはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含んだが、製剤ＸＸＩ
ＩＩの薬剤安定性は、Ｐｌａｓｄｏｎｅの存在によって増強されるよりもむしろ制限され
た。したがって、製剤ＸＸＩＩＩを選抜から棄却した。

【0367】

カール・フィッシャー、ＤＳＣ、及びＴＧＡの結果を表１６にまとめる。
表１６

【表16】

【0368】

カール・フィッシャー測定によって検出された含水量は、全ての製剤が、０．５％未満
の水を含有することを示した。しかしながら、ＴＧＡの結果は、加熱時の各製剤の重量損
失が、広範囲で変化することを示唆しており、これは主として、凍結乾燥ケーキ内の高レ
ベルの残留溶媒に起因した。製剤ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸは、他の製剤よりも比較的高い残
留溶媒を含有しており、これは、シクロデキストリンの糖環及びポビドンのポリマー鎖と
結合した溶媒分子の傾向性に起因する可能性が高い。マンニトールベースの製剤である製
剤ＸＸは、１．６％の最低の残留溶媒を含有した。表１７は、第３の選抜から選択された
製剤の残留溶媒を提供する。
表１７

【表17】

【0369】

第３の製剤選抜の完了によって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）またはＤｅｘｏｌｖｅ
ベースの製剤が、その良好な物理的及び化学的安定性ならびにその迅速かつ簡単な再構成
のために、最有力候補として際立った。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤は、
これが、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ベースの製剤と同様な特性を示したために、代替
品として見なされた。マンニトールベースの製剤もまた、全ての選抜された製剤の中での
その優れたケーキ構造及び最低の残留溶媒レベルのために、バックアップと見なされた。

【0370】

ＧＣ試験を前述の４つの最有力製剤で行い、各個々のバイアルにおいてより明確に限定
された量の残留溶媒を取得した。したがって、製剤選抜の次の実行は、初期バルク溶液中
で使用される溶媒レベルの低減に焦点を当てた。薬剤がＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、
Ｄｅｘｏｌｖｅ、またはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）溶液中で同等の溶解度を有すると
いう条件で、選抜においてＤｅｘｏｌｖｅを単独の増量剤として使用した。

【0371】

実施例４：第４の製剤選抜
全てのこれまでの製剤開発作業を、２ｍｇ／バイアルの薬物負荷で標的とした。ＡＰＩ
を先ずＤＭＡ中に６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、次いで５０：５０のＴＢＡ／クエン酸
塩緩衝溶液中のＤＭＡ濃縮物を添加することによって、０．５ｍｇ／ｍｌほどの高さの薬
剤濃度を達成した。完成凍結乾燥医薬品中の残留溶媒レベルを最小化するために、いくつ
かのアプローチを考慮した。
１．初期ＴＢＡの量を減少させることが、より少ない残留ＴＢＡをもたらし得ること。
２．初期ＤＭＡの量を減少させることが、より少ない残留ＤＭＡをもたらし得ること。
３．初期シクロデキストリンの量を減少させることが、この賦形剤中の溶媒捕捉を減少さ
せ得ること。
４．凍結乾燥パラメータを最適化することが、昇華及び脱着プロセスの両方において溶媒
の除去を容易にし得ること。

【0372】

製剤中の初期ＴＢＡの量を低減するために、小規模な試験を行い、Ｄｅｘｏｌｖｅベー
スの最有力製剤中のＴＢＡの変化するレベルにおいてＡＰＩ溶解度を評価した。ＡＰＩを
ＤＭＡ中に５０ｍｇ／ｍｌで溶解し、次いでＤｅｘｏｌｖｅ、クエン酸塩緩衝液及びＴＢ
Ａを含有する溶液に添加した。表１８は、溶解度試験における製剤組成を示す。
表１８

【表18】

【0373】

ＴＢＡレベルが３０体積％以下であるとき、透明な溶液が得られないことが観察された
。これは、バルク溶液中で薬剤濃度を０．５ｍｇ／ｍｌに維持するために、最小で３５～
４０体積％のＴＢＡが必要とされることを示唆した。ＤＭＡ及び／またはＤｅｘｏｌｖｅ
レベルも低減される場合、さらに高いレベルのＴＢＡが必要となるであろう。ＴＢＡレベ
ルを第３の選抜において使用された５０体積％のレベルから繰り下げる余地はほとんどな
い。したがって、より低い溶媒含量を得るために、第４の選抜において標的薬剤濃度を低
減することを決定した。２０ｃｃのバイアル中８ｍｌの最大充填容量及び２ｍｇ／バイア
ルに代えて１ｍｇ／バイアルの薬物負荷であると仮定すると、製剤化される最低薬剤濃度
は、０．１２５ｍｇ／ｍｌである。

【0374】

第４の選抜における５つの製剤のバルク溶液組成を表１９に記載した。
表１９

【表19】

【0375】

製剤ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸは全て、０．１２５ｍｇ／ｍｌの薬剤濃度
で調製した。製剤ＸＸＶＩＩは、ＴＢＡを含有しなかったが、一方製剤ＸＸＶＩＩＩ及び
ＸＸＩＸは、２５体積％のＴＢＡを含有した。製剤ＸＸＩＸは、ＤＭＡを含有しなかった
が、一方製剤ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩは、ＤＭＡ中５０ｍｇ／ｍｌの溶液として添加
された薬剤を有した。製剤ＸＸＸ及びＸＸＸＩは、それぞれ３０体積％及び３５体積％で
、比較的高いレベルのＴＢＡを有した。その結果、これらは、それぞれ、０．２５ｍｇ／
ｍｌ及び０．４０ｍｇ／ｍｌでより高い薬剤濃度を達成することができた。第１の選抜か
らの結果に基づくと、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を１７ｍｇ／ｍｌで含有する製剤は
、許容可能なケーキ構造を得た。したがって、溶媒捕捉傾向性を緩和するために、Ｄｅｘ
ｏｌｖｅを５０ｍｇ／ｍｌに代えて２０ｍｇ／ｍｌの濃度で新しい選抜で使用した。第４
の選抜の凍結乾燥サイクルにおいて、全てのサイクルパラメータを、二次乾燥を除いて、
これまでの試験におけるものと同様に保持した。二次乾燥工程における棚温度を、２５℃
から４０℃まで上昇させて、乾燥時間を６時間から１２時間まで延長させた。

【0376】

全ての５つの製剤は、良好な凍結乾燥ケーキ材料を得て、このうち製剤ＸＸＶＩＩが、
最も見栄えの良いケーキ外観を提供した。４ｍｌのＤ５Ｗで再構成後に、薬剤の沈殿を、
６０分以内にＲｘ３０バイアルで観察した。他の製剤は、再構成後に、目視観察に基づい
て、少なくとも３時間、透明な溶液を維持した。

【0377】

ＴＧＡによって測定された凍結乾燥試料の重量損失は、以前のロットと比べて、より大
きな程度まで低減した。これと対応して、表２０に示すように、ＧＣ法によって検出され
た各製剤の残留溶媒レベルも低減した。
表２０

【表20】

【0378】

ＴＢＡレベル及びＤＭＡレベルの両方が、凍結乾燥ケーキの総固形形態含量の減少と共
に減少した。より少ない固形形態含量が、より小さいケーキ厚さをもたらし、これが、溶
媒がケーキから除去されるためのより高い熱伝達効率を結果としてもたらすことを推測し
た。製剤ＸＸＶＩＩで見出されたごく微量のＴＢＡは、交差汚染に由来することが疑われ
た。ＴＢＡを含まない製剤は、毒性学及び規制の観点から最も好ましいので、製剤ＸＸＶ
ＩＩが、製剤開発の次の段階に進めるための主要な製剤と見なされた。製剤ＸＸＸＩは、
マンニトールベースの製剤である製剤ＸＸと共にバックアップとして見なされた。製剤の
調製中に、Ｄｅｘｏｌｖｅは、未知の繊維及び大型の着色粒子の存在などのいくつかの品
質問題を明らかにした。それに加えて、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に匹敵するその物
理的及び化学的特性にもかかわらず、ＤｅｘｏｌｖｅはいかなるＦＤＡ承認の第ＩＶ相医
薬品にも使用されておらず、これが臨床試験におけるその使用に関する潜在的な規制上の
障害である。したがって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）及びＫｌｅｐｔｏｓｅ （登録
商標）を、さらなる開発作業で代わりに使用した。

【0379】

４つの製剤を、さらなるプロセス開発のための最有力な候補として、製剤選抜から選択
した。４つの製剤を表２１に示す。

【表21】

【0380】

バルク溶液中のＤＭＡ共溶媒レベルをプロセス開発のためにさらに減少させることが予
想されるために、２つのＴＢＡを含まない製剤、製剤ＩＡ及びＩＣのシクロデキストリン
レベルを、２０ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌに増加させて、ある程度の溶解度裕度を提
供した。他の２つの製剤、ＩＩ及びＩＩＩは、ＴＢＡを含まない製剤よりも高い薬物負荷
に適合するために、４０～５０％のＴＢＡを含有した。

【0381】

実施例５：凍結乾燥製剤の熱分析
プロセス開発作業に先立って、凍結乾燥プロセスにおける製剤の物理的及び化学的挙動
を特性化するために、一連の低温熱分析作業を、表２１に列挙された４つの最有力製剤の
それぞれで行った。電気抵抗（ＥＲ）測定において、材料を平均制御速度で冷却かつ加温
し、抵抗における偏差を用いて、加温時の相転移の開始温度を決定した。凍結乾燥顕微鏡
（ＦＤＭ）測定において、材料を温度制御された凍結乾燥段階の下で、単一セル内で冷却
かつ加温した。相転移中の試料の凍結かつ乾燥された部分を、顕微鏡下で目視観察し、開
始温度を記録した。低温の示差走査熱量測定（ＬＴ－ＤＳＣ）法においては、試料を先ず
完全に凍結するまで冷却し、次いで調節された加熱速度で加温した。ガラス転移事象を、
得られた可逆熱流（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）において検出した。凍結
中の完全な固化に必要な最低凍結温度、加温時の相転移温度、及び加温時にＦＤＭ下で凍
結材料中の最初の空隙が観察された温度を特定し、表２２にまとめた。
表２２

【表22】

【0382】

一般的に、ＥＲの結果は参照値にすぎず、ＦＤＭまたはＬＴ－ＤＳＣの結果ほど明確で
はない。ＦＤＭから得られた視覚的な結果は、バイアル中で生じることを最もよく描写し
ていると考えられる。その後、一次乾燥中の推奨される生成物の温度範囲を、ケーキ構造
の保持及び崩壊の不在を伴う完全な昇華のために決定した。一部の例では、生成物は、生
成物の温度がガラス転移温度よりもわずかに高いと、生成物は安定した状態を保つことが
できる。典型的には、ある程度の安全裕度を提供するために、生成物は、凍結乾燥ケーキ
の崩壊温度をよく描写していると考えられる初期空隙形成温度よりも２～３℃低く保たれ
る。マンニトールベースの製剤ＩＩＩについては、ＬＴ－ＤＳＣの結果は、２℃／分の走
査において発熱事象を示したが、これは、１０℃／分の走査では見られなかった。これは
、この事象が加温速度に依存的であることを示唆した。製剤は、結晶質増量剤のマンニト
ールの効率的な結晶化を可能にする、一次乾燥の前のアニ―リング工程から恩恵を受ける
ことができる。熱分析の結果、特に一次乾燥に推奨される生成物温度範囲を、その後のプ
ロセス開発作業において参照値として使用した。

【0383】

実施例６：凍結乾燥プロセスの開発
凍結乾燥プロセスは、３つの段階：凍結、一次乾燥、及び二次乾燥からなることができ
る。液体製剤は、凍結段階を通しての完全な固化、一次乾燥を通しての氷ならびに溶媒の
昇華、及び二次乾燥を通しての残留水分ならびに溶媒の脱着を経由することによって凍結
乾燥粉末に変換される。一次乾燥及び二次乾燥における棚温度とチャンバ圧力とは、完成
した医薬品の品質に重大な影響を与える重要なプロセスパラメータである。５種のプロセ
ス開発試験を実行し、それぞれの重要なプロセスパラメータが最終凍結乾燥生成物の品質
に及ぼす影響を検討した。完成医薬品に対して一連の試験を行った。ケーキ外観及び構造
は、目視検査によって特性化した。再構成溶液は、目視検査及びｐＨ測定によって特性化
した。凍結乾燥ケーキの水分含量は、カール・フィッシャー法によって測定した。高温で
の乾燥ケーキの物理化学的挙動は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ
）によって特性化した。残留溶媒レベルは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法によって
定量化した。アッセイ及び純度は、ＨＰＬＣによって測定した。

【0384】

実施例７：一次乾燥における棚温度の完成生成物に及ぼす影響
本試験の目的は、一次乾燥中の棚温度の生成物温度に及ぼす影響を評価することである
。棚温度を、一次乾燥全体を通して６０ｍトル（Ｔｏｒｒ）の一定のチャンバ圧力で、－
３４℃から－１６℃まで段階的に上昇させた。表２１に記載した４つの最有力製剤を配合
して、２０ｍｌのガラスバイアルに充填し、１ｍｇ／バイアルの目標薬物負荷で凍結乾燥
した。サイクルパラメータを表２３に表示する。
表２３

【表23】

【0385】

一次乾燥中に、各製剤の生成物温度が、棚温度における３°の上昇当たり平均で０．８
～１．４°上昇することを観察した。氷の昇華が完了する生成物温度が、製剤ＩＡ、ＩＣ
、ＩＩ及びＩＩＩについて、それぞれ－３５．９℃、－３４．８℃、－４０．７℃、及び
－４０．１℃であると示されたように、生成物温度変化は、製剤ＩＡ及びＩＣよりも製剤
ＩＩ及びＩＩＩで顕著であった。製剤ＩＩを除いて、全ての製剤の破断温度は、低温熱分
析から得られた推奨される生成物温度よりも低かった。これは、崩壊が製剤ＩＩで発生し
得るが、一方で他の３つの製剤はケーキ構造の良好な保持を達成していることを示唆した
。

【0386】

４つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示
した。各副ロットのアッセイは、９５～１０５％の許容可能な範囲内であった。４つの副
ロットの残留水分は、全て０．２％未満であった。凍結乾燥材料を、２、４、及び８ｍｌ
の精製水で再構成した。製剤ＩＡ、ＩＣ及びＩＩは、透明かつ無色溶液を提供し、これら
は、目視検査によって４時間物理的に安定なままであった。製剤ＩＩＩは濁り、有機溶媒
を含有する代わりの希釈剤を必要とした。各再構成溶液のｐＨは、４．５～４．９の範囲
であった。各副ロットの残留溶媒レベルをＧＣによって定量化し、表２４に列記した。
表２４

【表24】

【0387】

ＩＣＨガイダンスによれば、ＤＭＡはクラス２の溶媒と見なされ、１日の最大摂取量を
１０．９ｍｇ／日と設定されている。このガイダンスは、開発の臨床研究段階中に使用さ
れる新しい創薬製剤には適用しない。したがって、表明されたＤＭＡの限界は、ベンチマ
ークとしてのみ使用される。ＴＢＡはＩＣＨガイドラインには記載されていない。残留Ｔ
ＢＡの１日の最大摂取量を、０．１５ｍｇ／日と設定した。２ｍｇ／日の最高用量と仮定
すると、完成生成物中の残留ＤＭＡ及びＴＢＡは、それぞれ、５．４５ｍｇ／バイアル未
満及び０．０７５ｍｇ／バイアル未満であると予想される。製剤ＩＩＩを除く全ての製剤
は、残留溶媒限界を超えた。したがって、プロセスの最適化を、残留溶媒をさらに低減す
るために行った。

【0388】

実施例８：一次乾燥におけるチャンバ圧力の完成生成物に及ぼす影響
この試験は、一次乾燥中のチャンバ圧力が生成物温度に及ぼす影響を評価するために設
計した。－３４℃における棚温度が一次乾燥全体にわたって一定の状態で、チャンバ圧力
を４０ｍトルから２００ｍトルまで段階的に上昇させた。サイクルパラメータを表２５に
記載した。
表２５

【表25】

【0389】

４つの副ロットをこの試験で製剤化した。製剤ＩＡ、ＩＩＩ及びＩＩＩは、表２１に示
したものと同じであった。プロセス試験Ｒｕｎ ＃１と唯一異なる点は、バルク溶液中の
ＤＭＡの初期量を低下させるために、ＤＭＡ中のＡＰＩの出発濃度を、７５ｍｇ／ｍｌか
ら１２０ｍｇ／ｍｌに増加させたことであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含有す
る製剤ＩＡが、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤である製剤ＩＣに匹敵する物
理的及び化学的挙動を示し得ると理論立てられたために、製剤ＩＣは評価しなかった。こ
の代わりに、バルク溶液をＴＢＡまたはＤＭＡの援助なしに配合する実現可能性を評価す
るために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ベースの溶媒を含まない製剤であるＲｘ４を試
験計画に加えた。この製剤は、０．１２５ｍｇ／ｍｌのＣ型を、３００ｍｇ／ｍｌのＣａ
ｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を有する同じ２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液中に溶解している。
Ｒｘ４では、配合プロセス中に薬剤の沈殿を観察し、沈殿薬剤を凍結乾燥の前に濾別した
。その後のＲｘ４副ロットの凍結乾燥試料における２８．８％の低アッセイ値は、溶媒を
含まない製剤が、薬剤の可溶化を促進するための１０倍高いシクロデキストリンを用いて
も、実行可能な選択肢ではないことを確認した。したがって、Ｒｘ４は、さらなる試験で
は考慮されなかった。

【0390】

一次乾燥中に、副ロットの製剤ＩＡ、２、及び３の生成物温度が、チャンバ圧の５０か
ら７０ミクロンの増加で、平均で１０ミクロン当たり１．１℃上昇することを観察した。
８０から１４０ミクロンまででは、生成物温度は、各１０ミクロンの増分に対しておよそ
０．５℃上昇した。生成物破断温度は、Ｒｘ２及び３について、それぞれ－３６．７℃及
び－３７．７℃であった。Ｒｘ３の破断温度は、推奨された生成物温度範囲内であって、
Ｒｘ３副ロットが、崩壊の保持及び不在を伴って凍結乾燥されることを示唆した。対照的
に、Ｒｘ２の生成物破断温度は、推奨された生成物温度範囲よりも高かった。明らかな崩
壊が、数個のＲｘ２試料バイアルにおいて観察された。製剤ＩＡは、これらの副ロットバ
イアルにおける不完全な昇華を暗示する破断温度を受けなかった。

【0391】

４つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示
した。３つの副ロットの製剤ＩＡ、ＩＩ、及びＩＩＩのアッセイは、全て９５～１００％
の許容可能な範囲内であった。プロセスＲｕｎ ＃２における副ロットの製剤ＩＡ、ＩＩ
及びＩＩＩの水分含量及び再構成の結果は、プロセスＲｕｎ ＃１において得られたもの
と同様であった。各副ロットの残留溶媒レベルを、ＧＣによって定量化し、表２６に列記
した。
表２６

【表26】

【0392】

本試験における全ての副ロットの低減した残留溶媒レベルは、バルク溶液中のＤＭＡ充
填の初期量を減少させることが、完成医薬品における残留ＤＭＡレベルを最小化させるた
めの有効なアプローチであることを示した。

【0393】

実施例９：二次乾燥におけるチャンバ圧力の完成生成物に及ぼす影響
本試験を、二次乾燥におけるより高いチャンバ圧力の完成医薬品の残留溶媒レベルに及
ぼす影響を評価するために設計した。３つの製剤副ロット、製剤ＩＣ、ＩＩ、及びＩＩＩ
を、本試験において評価した。各製剤の組成は、表２１に列記したものと同じであった。
本試験では、全ての３つの製剤において、ＡＰＩを１２０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＡ中に
溶解した。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）が、同様な化学的特性及びより低い材料コスト
のために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）よりも有利であると見なされるために、製剤Ｉ
Ａはこの時点で棄却された。これまでの２つのプロセス試験で導出された生成物温度プロ
ファイルに基づいて、－４０℃～－４２℃の生成物温度範囲を得るために、本試験におけ
る一次乾燥の棚温度及びチャンバ圧力を、それぞれ－２２℃及び４０ミクロンに設定した
。この保守的設定は、全ての３つの製剤が一次乾燥において崩壊なく構造を保持すること
を確実にするためのものである。本試験では、二次乾燥のチャンバ圧力を、４０ミクロン
から６００ミクロンまで増加させた。より高いチャンバ圧力は、残留溶媒の脱着で支援し
得るより窒素を豊富に含む環境及びより効率的な熱伝達を創出するであろうことを予想し
た。サイクルパラメータを表２７に記載する。
表２７

【表27】

【0394】

本試験において、製剤ＩＣの破断温度は、－１６℃～－１８℃の推奨される生成物温度
範囲よりも非常に低い－３５．２℃～－３８．２℃の範囲であった。これは、さらなる凍
結乾燥サイクルの最適化において十分に余地が残っていることを暗示した。製剤ＩＩ及び
ＩＩＩの生成物破断温度は、それぞれ－３８℃及び－３９℃であった。製剤ＩＩの破断温
度は、推奨される生成物温度を超えており、崩壊を回避するために、この製剤に対しては
より保守的なサイクルが必要であるだろう。

【0395】

３つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示
した。プロセスＲｕｎ ＃３における副ロットＩＣ、ＩＩ及びＩＩＩの水分含量及び再構
成の結果は、これまでの試験における結果と同様であった。各副ロットの残留溶媒レベル
をＧＣによって定量化し、表２８に列記した。
表２８

【表28】

【0396】

製剤ＩＣにおける残留ＤＭＡレベルが、所望の上限よりもなお高いことが示された。二
次乾燥のチャンバ圧力における増加は、溶媒脱着に最小限の影響を及ぼした。

【0397】

実施例１０：二次乾燥における棚温度及び乾燥時間の完成生成物に及ぼす影響
本試験は、二次乾燥における棚温度及び乾燥時間の完成医薬品の残留レベルに及ぼす影
響を評価するために設計した。製剤ＩＣを、その優れた再構成性能のために、前に進める
ための最有力製剤として選択した。２つの多の変形型、製剤ＩＣ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸ
ＸＶを、賦形剤の残留溶媒に及ぼす影響を評価するために、本試験に加えた。製剤ＸＸＸ
ＩＩＩは、２０ｍｇ／ｍｌのより低いＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）レベルを有する点で
、ＩＣとは異なっていた。この意図するところは、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度を
低減することが残留溶媒の低減の助けとなるかどうかを評価することであった。これまで
の溶解度試験は、製剤ＩＣについては、バルク溶液中の完全な薬剤溶解を保証するための
最小Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度が２５ｍｇ／ｍｌであることを示した。したがっ
て、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度を製剤ＸＸＸＩＩＩ副ロットで２０ｍｇ／ｍｌま
で低減させたとき、バルク溶液中の完全な薬剤溶解を保証するためには、ＡＰＩを、１２
０ｍｇ／ｍｌに代えて６０ｍｇ／ｍｌでＤＭＡ中に溶解させた。製剤ＸＸＸＶは、４０ｍ
ｇ／ｍｌのマンニトールの添加を伴う点で、ＩＣとは異なっていた。この意図するところ
は、凍結乾燥ケーキ中のより多くの結晶質構造を提供するマンニトールの存在が、残留溶
媒の除去を促進するかどうかを評価することであった。３つの製剤の組成を表２９に列記
する。
表２９

【表29】

【0398】

本試験における一次乾燥の棚温度及びチャンバ圧力を、全ての製剤に対して保守的凍結
乾燥サイクルを提供するために、それぞれ－２８℃及び６０ミクロンに設定した。製剤Ｘ
ＸＸＶにおけるマンニトールの結晶化を容易にするために、アニーリング工程を凍結段階
中に付加した。二次乾燥を５０℃の上昇した棚温度で１２、１８、及び２４時間行った。
試料バイアルをそれぞれの時間点で凍結乾燥機から引抜き、残留溶媒の変化を経時的にチ
ェックした。サイクルパラメータを表３０に記載した。
表３０

【表30】

【0399】

生成物破断温度は、一次乾燥において－３３℃～－３６℃であって、これは、ＬＴ－Ｔ
Ａからの製剤ＩＣの推奨される生成物温度をかなり下回った。これは、現凍結乾燥サイク
ルが余りに保守的であり、さらなる開発において、乾燥時間を短縮するために、一次乾燥
での棚温度及び／またはチャンバ圧力を増加させる余地がまだあることを示唆した。３つ
の副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示した。
各副ロットの残留溶媒をＧＣで定量化し、表３１に列記した。
表３１

【表31】

【0400】

これは、製剤ＩＣ中の残留ＤＭＡレベルが、Ｒｕｎ ＃３における６．２ｍｇ／バイア
ルから５．８ｍｇ／バイアルまでわずかに低減することを示した。１２時間を超える延長
した乾燥時間は、残留溶媒の除去に影響を及ぼさなかった。製剤ＸＸＸＩＩＩは、３つの
副ロットの中で最も高い残留ＤＭＡレベルを示し、これは主として、その初期ＤＭＡ充填
量が他の２つの製剤における量の２倍であったためである。製剤ＸＸＸＶは、製剤ＩＣと
同様な残留ＤＭＡレベルを有し、マンニトールの添加が残留ＤＭＡの除去にほとんど影響
を及ぼさないことを示唆した。これらの結果が、バルク溶液への初期ＤＭＡ充填量と凍結
乾燥ケーキ中の残留ＤＭＡとの間の強い相関関係を示したので、残留溶媒レベルを減少さ
せるために、次の試験における製剤中の初期ＤＭＡ充填量をさらに低減することを決定し
た。

【0401】

実施例１１：製剤及び凍結乾燥プロセスパラメータの洗練化
本試験は、これまでのプロセス試験結果に基づいて、最有力製剤ＩＣの製剤及びプロセ
スパラメータを洗練化するように設計した。先ず第１に、ＤＭＡ中のＡＰＩの実現可能な
最大濃度を評価するために、迅速溶解性試験を行った。ＡＰＩをＤＭＡ中に１５０ｍｇ／
ｍｌで溶解し、バルク溶液に添加されたとき、濾過前に未溶解の粒子が観察され、終夜の
貯蔵後に薬剤沈殿がバルク溶液中で生じた。ＡＰＩをＤＭＡ中に１３５ｍｇ／ｍｌで溶解
し、バルク溶液に添加したとき、透明かつ無色の溶液が得られ、終夜の貯蔵後に安定のま
まであった。したがって、ＤＭＡ溶液中のＡＰＩ濃度を、新しい製剤ＩＤ中では、前に試
験における１２０ｍｇ／ｍｌから１３５ｍｇ／ｍｌまで増加させた。製剤ＩＤ中の他の成
分の組成は、製剤ＩＣと同じままであり、それを表３２に記載した。
表３２

【表32】

【0402】

ｐＨ４．５未満でのよりロバストな溶液安定性を確実にするために、クエン酸塩緩衝液
の目標のｐＨ値を４．５から４．３に調整した。その後のＨＰＬＣ試験は、８時間以内に
明らかな劣化が生じることなく、濾過したバルク溶液のアッセイ及び純度の両方が安定な
ままであることを確認した（データを示さず）。したがって、再構成時のバルク溶液につ
いての推奨される保持時間は、周辺条件において８時間である。

【0403】

凍結乾燥サイクルにおいて、昇華速度を増強させるために、一次乾燥の棚温度及びチャ
ンバ圧力は、それぞれ－１６℃及び１４０ミクロンに上昇させた。より積極的なプロセス
パラメータは、一次乾燥温度を、これまでの試験における１００時間超から約６０時間ま
で短縮させた。いくらかの安全裕度を付加するために、最終一次乾燥温度を７０時間に設
定した。二次乾燥を５０℃及び１４０ミクロンで１２時間処理した。サイクルパラメータ
を表３３に記載した。
表３３

【表33】

【0404】

凍結乾燥サイクルの温度プロファイルを図３１に示す。

【0405】

生成物破断温度範は、一次乾燥中に－２８℃から－３０℃の範囲に及び、生成物が崩壊
なく乾燥され、さらなる開発において一次乾燥速度を改善する余地がさらにある。

【0406】

製剤ＩＤの完成生成物は、緻密かつ均一なケーキ外観を示した。水分含量は、カール・
フィッシャー法の検出限界よりも低い。残留ＤＭＡレベルは４．２ｍｇ／バイアルまで低
下し、これは、５．４５ｍｇ／バイアルの目標の上限よりも低かった。得られたアッセイ
値は、１１０．８％で予想外に高かった。ＡＰＩをＤＭＡ中に用量での配合は、高アッセ
イに寄与する高リスクの工程であると特定された。将来の研究において、容量の代わりに
重量によって配合することが示唆された。再構成性能は、これまでの製剤ＩＣ試料に匹敵
した。全体的に、完成生成物試験の結果は、初回投与（ＦＩＨ）臨床試験に受け入れ可能
であると見なされた。

【0407】

プロセス開発の概要
重要なプロセスパラメータの完成医薬品の品質に及ぼす影響、特に残留溶媒含量を検討
するために、５つのプロセス試験を順次実行した。製剤の洗練化をプロセス開発と同時に
行った。製剤中のシクロデキストリンの存在が、乾燥ケーキ中の残留ＤＭＡの捕捉をもた
らすことが判明した。二次乾燥が残留ＤＭＡの除去に及ぼす影響は最小であった。製剤中
の初期ＤＭＡ充填量の低減及び一次乾燥におけるより積極的なサイクルパラメータの使用
は、残留ＤＭＡを低減する助けとなった。前のプロセス試験で特定された製剤ＩＤ及び凍
結乾燥プロセスを、評価用のスケールアップデモバッチとなった。配合、凍結－乾燥、濾
過、充填、及び放送を含む完全なプロセス図を図３２に示した。

【0408】

実施例１２：完成医薬品の安定性
予備的安定性試験を、製剤選抜中に行っている。全てのプロトタイプ製剤の中でも、製
剤ＩＸ組成が、ＦＩＨ製剤に最も近い。プロセス開発の終盤に向けて評価された製剤ＩＣ
は、残留溶媒レベル以外はＦＩＨ製剤と同じ組成を厳密に有する。表３４は、ＦＩＨ製剤
に対して、ＩＸ及びＩＣの製剤組成を比較する。
表３４

【表34】

【0409】

製剤ＩＸ及び製剤ＩＣの安定性データを表３５に提示する。
表３５

【表35】

【0410】

製剤ＩＸの試料は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件において３ヶ月間、明らかな劣化の
発生なく、安定のままであった。同様に、製剤ＩＣの試料は、４０℃／７５％ＲＨの加速
条件において１ヶ月間安定のままであった。得られた加速安定性データは、今までのとこ
ろ、完成医薬品が室温貯蔵条件下で許容可能な保存可能期間を有し得ることを示唆する非
常に有望な結果を示した。

【0411】

実施例１３：再構成溶液の実際に使用される際の安定性
Ｄ５Ｗまたは精製水のいずれかを用いて、２ｍｌ～８ｍｌの種々の容量で、再構成試験
を行った。希釈剤の種類または容量に無関係に、同様な再構成性能を観察した。重量モル
浸透圧濃度測定を各再構成溶液で行い、その結果を表３６に示す。
表３６

【表36】

【0412】

２ｍｌの精製水による再構成が、２８３ミリオスモル／ｋｇの重量モル浸透圧濃度にさ
せたことを判明した。この値は、２８５～２９５ミリオスモル／ｋｇのヒト血漿重量オス
モル濃度に非常に近く、一方他の３つの再構成溶液は、非常に異なる重量モル浸透圧濃度
を呈した。その後、同じ測定を２ｍｌの注射用水（ＷＦＩ）で繰り返し、３０１ミリオス
モル／ｋｇの重量モル浸透圧濃度値を得た。その結果、２ｍｌの注射用水を、その生理的
等張特性のために、再構成希釈剤として推奨し、再構成溶液の実際に使用される際の安定
性を評価するために、次の再構成試験で使用した。再構成溶液のアッセイ及び純度をＨＰ
ＬＣによって、２時間毎に８時間にわたって測定した。その結果を表３７に示す。
表３７

【表37】

【0413】

実際に使用される際の安定性のデータは、製剤溶液が再構成時に、室温条件で８時間安
定のままであることを立証した。その間、室温で終夜保管後の薬剤沈殿は、目視検査によ
って観察されず、再構成溶液の物理的安定性を保証した。

【0414】

前述の安定性試験に基づいて、提案される再構成手順は、以下の通りに説明される。

【0415】

各バイアルを２ｍＬの注射用滅菌水で再構成する。全ての固形形態が溶解するまで、バ
イアルを穏やかに振盪または揺れさせる。得られた溶液は、Ｃ型を０．５０ｍｇ／ｍＬ含
有するであろう。溶液は透明かつ無色でなければならない。再構成溶液は、室温で８時間
、バイアル中で安定なままである。投与前に、溶液を、微小粒子物質及び変色について目
視検査する。Ｃ型溶液から必要量を引き取り、所望の用量を送達させる。

【0416】

上述した実施形態は、単に例示を意図するものであり、当業者であれば、わずかに通常
の実験、特定の化合物、材料、及び手順の等価物だけを用いて理解され、あるいは解明す
ることができるであろう。全てのこのような等価物は、本発明の範囲内であると見なされ
、添付の特許請求の範囲に包含される。

【0417】

本発明の製剤は、医学の分野で使用するためのものである。

【0418】

本発明の製剤は、本明細書に提供される治療の方法で使用するためのものである。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
化合物１（２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－２，６－ジオキソピペリジン－
３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセ
トアミド）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩
、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体
と、緩衝液と、増量剤とを含む凍結乾燥製剤。
（態様２）
化合物１が、（２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－２，６－ジオキソピペリジ
ン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロ
アセトアミド）の固形形態を含む、態様１に記載の凍結乾燥製剤。
（態様３）
化合物１が、（２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－２，６－ジオキソピペリジ
ン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロ
アセトアミド）の非晶質形態を含む、態様１に記載の凍結乾燥製剤。
（態様４）
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．１～約２％の量で存在する、態
様１～３のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様５）
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．１～約１％の量で存在する、態
様１～４のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様６）
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．３６％の量で存在する、態様１
～５のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様７）
前記緩衝液が、クエン酸塩緩衝液である、態様１～６のいずれか一項に記載の凍結乾燥
製剤。
（態様８）
クエン酸塩緩衝液が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約５％～約２５％の量で存在
する、態様１～７のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様９）
クエン酸塩緩衝液が、無水クエン酸と無水クエン酸ナトリウムとを含む、態様１～８の
いずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１０）
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約２％～約１０％の量で存在する
、態様９に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１１）
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約５％～約８％の量で存在する、
態様９または１０に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１２）
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６％～約８％の量で存在する、
態様９～１１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１３）
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６．４１％の量で存在する、態
様９に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１４）
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約２％～約１５％の量
で存在する、態様９に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１５）
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約４％～約１０％の量
で存在する、態様９または１４に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１６）
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６．３７％の量で存
在する、態様１４または１５に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１７）
前記増量剤が、マンニトール、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、β－
シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン及びメチル化β－シク
ロデキストリンから選択される、態様１～１６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１８）
前記増量剤が、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンである、態様１～１７のい
ずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様１９）
前記増量剤が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約７０％～約９５％の量で存在する
、態様１～１８のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２０）
前記増量剤が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約８０％～約９０％の量で存在する
、態様１～１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２１）
ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約
８０％～約９０％の量で存在する、態様１～２０のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２２）
ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約
８６．８６％の量で存在する、態様１～２１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２３）
前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、化合物１が、約０．１～約１％で存在し、無水
クエン酸が、約６％～約８％の量で存在し、無水クエン酸ナトリウムが、約４％～約１０
％の量で存在し、前記増量剤が、約７０％～約９５％の量で存在する、態様１～２２のい
ずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２４）
前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、化合物１が、約０．３６％で存在し、無水クエ
ン酸が、約６．４１％で存在し、無水クエン酸ナトリウムが、約６．３７％で存在し、ヒ
ドロキシプロピルβ－シクロデキストリンが、約８６．８６％で存在する、態様１～２３
のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
（態様２５）
希釈剤を含む、態様１～２４のいずれか一項に記載の前記凍結製剤から得られる再構成
製剤。
（態様２６）
前記希釈剤が水である、態様２５に記載の再構成水性製剤。
（態様２７）
化合物１が、約０．１～１ｍｇ／ｍＬの量で存在する、態様２５または２６に記載の再
構成水性製剤。
（態様２８）
化合物１が、約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、態様２６または２７に記載の再構成
水性製剤。
（態様２９）
前記水溶液が、約４～約５の範囲のｐＨを有する、態様２５～２８のいずれか一項に記
載の再構成水性製剤。
（態様３０）
前記水溶液が、約４．３のｐＨを有する、態様２５～２８のいずれか一項に記載の再構
成水性製剤。
（態様３１）
がんを治療する方法であって、がんを有する哺乳動物に、態様１～２４のいずれか一項
に記載の前記凍結乾燥製剤、または態様２５～３０のいずれか一項に記載の前記水溶液を
投与することを含む、前記方法。
（態様３２）
前記方法が、態様２５～３０のいずれか一項に記載の前記水溶液を投与することを含む
、態様３１に記載の方法。
（態様３３）
前記がんが、白血病である、態様３１に記載の方法。
（態様３４）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または
急性骨髄性白血病である、態様３３に記載の方法。
（態様３５）
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、態様３４に記載の方法。
（態様３６）
前記白血病が、従来の療法に対して再発しているか、不応性または耐性である、態様３
５に記載の方法。
（態様３７）
治療有効量の別の第２の活性薬剤を投与すること、または支持療法を施すことをさらに
含む、態様３６に記載の方法。
（態様３８）
前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血増殖因子、サイ
トカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ－２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコ
ステロイド、またはそれらの医薬的に活性な変異体もしくは誘導体である、態様３７に記
載の方法。
（態様３９）
態様３１～３６のいずれか一項に記載のがんを治療するための方法における、態様１～
３０のいずれか一項に記載の製剤の使用。
（態様４０）
凍結製剤を調製するための方法であって、増量剤と化合物１とを緩衝液中に溶解して、
溶液を生成することと、前記得られた溶液を凍結乾燥して、粉末を生成することと、を含
む、前記方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30A】

【図30B】

【図30C】

【図31】

【図32】