ホーム > 特許ランキング > 国立大学法人 大分大学
特許7201986神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法、及び経頭蓋磁気刺激システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-27
(45)【発行日】2023-01-11
(54)【発明の名称】神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法、及び経頭蓋磁気刺激システム
(51)【国際特許分類】
A61N 2/04 20060101AFI20221228BHJP
【ＦＩ】
A61N2/04
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2018164498
(22)【出願日】2018-09-03
(65)【公開番号】P2020036704
(43)【公開日】2020-03-12
【審査請求日】2021-08-30
(73)【特許権者】
【識別番号】304028726
【氏名又は名称】国立大学法人 大分大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】藤木 稔
【審査官】槻木澤 昌司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５３６４９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第０６１７９７７１（ＵＳ，Ｂ１）
【文献】国際公開第２０１７／１３２７５０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５２２０５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３８０４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０００１０２６（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｎ ２／００－２／０４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスと、前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する１つの刺激デバイスと、を備える神経系細胞の増殖を活性化させるための経頭蓋磁気刺激システムであって、
１回の刺激は複数回のバーストを含み、少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれから出力される１パルスずつの電流の出力の束が、１つのバーストを構成する、
経頭蓋磁気刺激システム。
【請求項2】
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、
前記一定間隔が１から１５秒であり、
前記複数回が５から１２０，０００回であり、
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒であり、
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、
請求項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
【請求項3】
神経系細胞の増殖を活性化させるための個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイスの制御方法であって、１つの刺激デバイスは、少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが出力した電流から磁気を発生するように制御され、
前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれは、制御デバイスによって、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御され、
１回の刺激は複数回のバーストを含み、少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれから出力される１パルスずつの電流の出力の束が、１つのバーストを構成する、制御方法。
【請求項4】
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、
前記一定間隔が１から１５秒であり、
前記複数回が５から１２０，０００回であり、
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒であり、
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、
請求項３に記載の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書には、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法、及び経頭蓋磁気刺激システムが開示される。
【背景技術】
【0002】
長期増強（Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＬＴＰ）による興奮性シナプス伝達が記憶形成や、シナプス可塑性の誘導に重要な役割を果たすと言われている。非特許文献１には、電気刺激による長期増強が、成体ラット歯状回における神経新生を促すこと、及び成体ラット歯状回で申請された神経細胞の生存を増強することが記載されている。非特許文献２には、４台の磁気刺激装置を使ってシナプス可塑性の誘導を経頭蓋磁気刺激によって誘導することが記載されている。
【0003】
また、非特許文献３には、皮質脊髄路の損傷に対し、電気刺激を行うことにより軸索の発芽を促すことが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Elodie Bruel-Jungerman, et al., The Journal of Neuroscience, May 31, 2006, 26(22):5888-5893
【文献】宇川義一, 神経治療, 33, 100-104, 2016
【文献】Marcel Brus-Ramer, et al.,The Journal of Neuroscience, December 12, 2007, 27(50):13793-13801
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
非特許文献１では、電流の６パルスを４００Ｈｚ（２．５ｍｓ）間隔、２０ｍｓ持続、１０秒間隔で６束行い、さらにこれを２分間あけて６シリーズ負荷し海馬を刺激している。しかし、神経組織に電気刺激を負荷するためには、刺激電極を開頭手術により刺激を負荷する部位に埋植しなければならない。このため、電気による神経組織の刺激は、非常に侵襲性が高いという課題がある。
【0006】
非侵襲性脳刺激装置として、磁気刺激を負荷する装置（例えばマグスティム社製の経頭蓋磁気刺激装置）が知られており、非特許文献２に記載の経頭蓋磁気刺激装置は、マグスティム社製の経頭蓋磁気刺激装置を４台連結している。しかし、既存の経頭蓋磁気刺激装置では、非特許文献１に記載されているような電気刺激の条件を再現することはでない。したがって、現状では、磁気刺激によって神経系細胞の増殖を活性化することはできない。
【0007】
本発明は、非侵襲的に、又は低侵襲的に、経頭蓋磁気刺激を行い、神経系細胞の増殖を活性化することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、経頭蓋磁気刺激が同じ条件の電気刺激よりも強く神経系細胞の増殖を活性化することを見出した。
【0009】
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスと、
前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
を備える経頭蓋磁気刺激システム。
項２．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項３．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、
項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項４．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１から３のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項５．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１から４のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項６．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項７．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なるか、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのうちの一部が他の刺激発生デバイスとは異なる値の電流を出力する、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項８．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項９．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１０．
神経系細胞の増殖を活性化させるための、項１から９のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１１．
前記刺激デバイスが、２つのコイルを含む、項１から１０のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１２．
神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法であって、
刺激デバイスが、１回の刺激あたり、一定時間内に、一定間隔で少なくとも６回の磁気のパルスを出力するように制御することを含み、前記磁気のパルスは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷する、
磁気の制御方法。
項１３．
前記磁気のパルスが、磁気の発生を制御する制御デバイスを使って、前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御することにより発生する、
項１２に記載の磁気の制御方法。
項１４．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１５．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１６．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１７．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が、２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１８．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１９．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１２から１８のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２０．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２１．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なる、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２２．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスであって、
少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するよう制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
が接続される、制御デバイス。
項２３．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスから磁気を発生させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるために個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス。
項２４．
コンピュータに実行させたときに、コンピュータに、
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを刺激デバイスに出力させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるためのコンピュータプログラム。
項１．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスと、
前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
を備える経頭蓋磁気刺激システム。
項２．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項３．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、
項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項４．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１から３のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項５．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１から４のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項６．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項７．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なるか、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのうちの一部が他の刺激発生デバイスとは異なる値の電流を出力する、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項８．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項９．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１０．
神経系細胞の増殖を活性化させるための、項１から９のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１１．
前記刺激デバイスが、２つのコイルを含む、項１から１０のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１２．
神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法であって、
刺激デバイスが、１回の刺激あたり、一定時間内に、一定間隔で少なくとも６回の磁気のパルスを出力するように制御することを含み、前記磁気のパルスは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷する、
磁気の制御方法。
項１３．
前記磁気のパルスが、磁気の発生を制御する制御デバイスを使って、前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御することにより発生する、
項１２に記載の磁気の制御方法。
項１４．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１５．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１６．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１７．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が、２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１８．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１９．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１２から１８のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２０．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２１．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なる、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２２．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスであって、
少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するよう制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
が接続される、制御デバイス。
項２３．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスから磁気を発生させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるために個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス。
項２４．
コンピュータに実行させたときに、コンピュータに、
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを刺激デバイスに出力させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるためのコンピュータプログラム。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、神経系細胞の増殖を活性化することができる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。
【図2】経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。
【図3】経頭蓋磁気刺激システムのハードウェアの構成例を示す。
【図4】刺激発生デバイス連結モジュールのハードウェアの構成例を示す。
【図5】８台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。
【図6】１６台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。
【図7】１６台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。
【図8】制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。
【図9】制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。
【図10】制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。
【図11】Ａは、経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。Ｂは、図１に示すシステムにより経頭蓋磁気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（弱拡大）を示す。Ｃは、Ｂの皮質第Ｉ層の強拡大を示す。Ｄは、皮質第Ｖ層の強拡大図を示す。Ｅは、経頭蓋磁気刺激と同一条件を電気刺激装置にて刺激した場合のＤと同一の皮質第Ｖ層の強拡大を示す。Ｆは、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト投与にて電気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（強拡大）を示す。Ｇは、刺激デバイスのサイズを変えて刺激を行った時の上肢筋活動電位（運動誘発電位）、電気刺激を行った時の運動誘発電位を示す。Ｇの枠内は、磁気刺激を行った前・刺激中・並びに後の運動誘発電位を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下、本発明の実施形態の例を、添付の図面を参照して詳細に説明する。図面において、同じ符号は、同じ又は実質的に同じ構成を意図する。
【0013】
［経頭蓋磁気刺激］
本開示の実施形態の第１例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激に関する。また、第１例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。好ましくは、前記神経系細胞の活性化は、神経組織内のＳ６タンパク質のリン酸化の程度によって評価することができる。
本開示の実施形態の第１例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激に関する。また、第１例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。好ましくは、前記神経系細胞の活性化は、神経組織内のＳ６タンパク質のリン酸化の程度によって評価することができる。
【0014】
本開示において、神経系細胞には、神経細胞と神経細胞に栄養を供給するグリア細胞（アストログリア細胞、オリゴデンドログリア細胞、ミクログリア細胞等）を含む。
【0015】
本開示において、個体は、哺乳類である限り制限されない。例えば、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びウサギ等を例示することができる。好ましくはヒトである。
【0016】
前記磁気の制御方法は、刺激デバイス１２５が、後述する制御デバイス１０の制御下において、１回の刺激あたり、一定時間内に、一定間隔で少なくとも６回の磁気のパルスを出力するように制御することを含み、前記磁気のパルスは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷することにより行われる。
【0017】
［経頭蓋磁気刺激システム］
本開示の実施形態の第２例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激システム１０００に関する。第２例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。
本開示の実施形態の第２例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激システム１０００に関する。第２例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。
【0018】
図１に、制御デバイス１０と、制御デバイス１０に刺激発生デバイス連結モジュール１２２を介して接続された第１の刺激発生デバイスＳＧ１，第２の刺激発生デバイスＳＧ２，第３の刺激発生デバイスＳＧ３，第４の刺激発生デバイスＳＧ４，第５の刺激発生デバイスＳＧ５，第６の刺激発生デバイスＳＧ６，第７の刺激発生デバイスＳＧ７，第８の刺激発生デバイスＳＧ８と、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８がそれぞれに出力した電流から磁気を発生する刺激発生デバイス連結モジュール１２２に接続された刺激デバイス１２５と、を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００ａを例示する。
【0019】
また、図２には、前記制御デバイス１０にさらに第９の刺激発生デバイスＳＧ９，第１０の刺激発生デバイスＳＧ１０，第１１の刺激発生デバイスＳＧ１１，第１２の刺激発生デバイスＳＧ１２，第１３の刺激発生デバイスＳＧ１３，第１４の刺激発生デバイスＳＧ１４，第１５の刺激発生デバイスＳＧ１５，第１６の刺激発生デバイスＳＧ１６接続された経頭蓋磁気刺激システム１０００ｂを例示する。
経頭蓋磁気刺激システム１０００ａ及び経頭蓋磁気刺激システム１０００ｂを含む包括的なシステム概念を経頭蓋磁気刺激システム１０００と称する。
経頭蓋磁気刺激システム１０００ａ及び経頭蓋磁気刺激システム１０００ｂを含む包括的なシステム概念を経頭蓋磁気刺激システム１０００と称する。
【0020】
図３に示すように、制御デバイス１０と各刺激発生デバイスとの接続は、制御デバイス１０の通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を介し、制御デバイス１０から各刺激発生デバイスに、刺激発生デバイスＳＧから電流を出力するための指令である信号（トリガ）を送信できる限り制限されない。制御デバイス１０と各刺激発生デバイスとの接続は、例えば、ＢＮＣケーブル等のケーブル１２３で接続され得る。
【0021】
また、各刺激発生デバイスと刺激発生デバイス連結モジュール１２２とは、例えばマグスティム社製の磁気刺激装置に使用されるコイルケーブル等のケーブル１２３で接続され得る。
【0022】
刺激発生デバイス連結モジュール１２２と刺激デバイス１２５と、例えばマグスティム社製の磁気刺激装置に使用されるコイルケーブル等のケーブル１２４で接続され得る。
【0023】
制御デバイス１０に接続される刺激発生デバイスＳＧ（符号「ＳＧ」は、刺激発生デバイスの任意の１台を示す際に使用する）は少なくとも６台であれば良く、１００台程度まで、好ましくは５０台程度まで、より好ましくは３２台程度まで制御デバイス１０に接続することができる。好ましくは、７台、８台、９台、１０台、１２台、１４台、１６台、１８台、２０台、２４台、２８台、３２台、３６台、又は４０台である。以下では、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を接続する例を用いて実施形態の例を説明する。
【0024】
経頭蓋磁気刺激システム１０００は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６や刺激発生デバイス連結モジュール１２２を設置するための設置台Ｂ１を備えていてもよい。
【0025】
・制御デバイス
図３を用いて制御デバイスのハードウェアの構成を説明する。
制御デバイス１０は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６の他、入力部１１１と、出力部１１２と、記憶媒体１１３とに接続されていてもよい。
図３を用いて制御デバイスのハードウェアの構成を説明する。
制御デバイス１０は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６の他、入力部１１１と、出力部１１２と、記憶媒体１１３とに接続されていてもよい。
【0026】
制御デバイス１０は、処理部１０１と、主記憶部１０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄ ｏｎｌｙ ｍｅｍｏｒｙ）１０３と、補助記憶部１０４と、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５と、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６と、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７と、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を備えており、各部はバス１０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。主記憶部１０２と補助記憶部１０４とを合わせて、単に記憶部と呼ぶこともある。
【0027】
処理部１０１は、制御デバイス１０のＣＰＵである。処理部１０１は、ＧＰＵであってもよい。処理部１０１が、補助記憶部１０４又はＲＯＭ１０３に記憶されているコンピュータプログラムを実行し、少なくとも６台の刺激発生デバイス刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６を、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスＳＧからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように各刺激発生デバイスＳＧを制御することで制御デバイス１０が機能する。
【0028】
主記憶部１０２は、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどのＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ ａｃｃｅｓｓ ｍｅｍｏｒｙ）によって構成される。主記憶部１０２は、ＲＯＭ１０３及び補助記憶部１０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、主記憶部１０２は、処理部１０１がこれらのコンピュータプログラムを実行するときの作業領域として利用される。
【0029】
ＲＯＭ１０３は、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成され、処理部１０１により実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータが記録されている。処理部１０１はＭＰＵ１０１としてもよい。ＲＯＭ１０３は、制御デバイス１０の起動時に、処理部１０１によって実行されるブートプログラムや制御デバイス１０のハードウェアの動作に関連するプログラムや設定を記憶する。
【0030】
補助記憶部１０４は、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等によって構成される。補助記憶部１０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラムなどの、処理部１０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いる各種設定データが記憶されている。例えば、後述する経頭蓋磁気刺激を処理部１０１に実行させるためのコンピュータプログラムを不揮発性に記憶する。
【0031】
通信Ｉ／Ｆ１０５は、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ－２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェース、ネットワークインタフェースコントローラ（Ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ：ＮＩＣ）等から構成される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、処理部１０１の制御下で、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を介して、ケーブル１２１に接続される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、ネットワークを介して他の外部機器と通信を行ってもよい。
【0032】
入力Ｉ／Ｆ１０６は、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ－２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成される。入力Ｉ／Ｆ１０６は、入力部１１１からユーザによる例えば各刺激発生デバイスＳＧの制御条件等の文字入力、クリック、音声入力等を受け付ける。受け付けた入力内容は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。
【0033】
入力部１１１は、タッチパネル、キーボード、マウス、ペンタブレット、マイク等から構成され、制御デバイス１０に文字入力又は音声入力を行う。入力部１１１は、制御デバイス１０の外部から接続されても、制御デバイス１０と一体となっていてもよい。
【0034】
出力Ｉ／Ｆ１０７は、例えば入力Ｉ／Ｆ１０６と同様のインタフェースから構成される。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成した情報を出力部１１２に出力する。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、出力部１１２に出力する。
【0035】
出力部１１２は、例えばディスプレイ、プリンター等で構成され、経頭蓋磁気刺激の条件を入力するためのユーザインターフェースや、少なくとも６台の刺激発生デバイス刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６の動作履歴等を出力する。
【0036】
メディアＩ／Ｆ１０８は、記憶媒体１１３に記憶された例えばアプリケーションソフト等を読み出す。読み出されたアプリケーションソフト等は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。また、メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成した情報を記憶媒体１１３に書き込む。メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、記憶媒体１１３に書き込む。
【0037】
記憶媒体１１３は、フレキシブルディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、又はＤＶＤ－ＲＯＭ等で構成される。記憶媒体１１３は、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ－ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ－ＲＯＭドライブ等によってメディアＩ／Ｆ１０８と接続される。記憶媒体１１３には、コンピュータがオペレーションを実行するためのアプリケーションプログラム等が格納されていてもよい。
【0038】
処理部１０１は、制御デバイス１０の制御に必要なアプリケーションソフトや各種設定をＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４からの読み出しに代えて、ネットワークを介して取得してもよい。前記アプリケーションプログラムがネットワーク上のサーバコンピュータの補助記憶部内に格納されており、このサーバコンピュータに制御デバイス１０がアクセスして、コンピュータプログラムをダウンロードし、これをＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４に記憶することも可能である。
【0039】
また、ＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４には、例えば米国マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）などのグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーションシステムがインストールされている。後述する経頭蓋刺激を行うためのコンピュータプログラムは、前記オペレーティングシステム上で動作するものとする。すなわち、制御デバイス１０は、パーソナルコンピュータ等であり得る。
【0040】
制御デバイス１０は、例えば後述するコンピュータプログラムの制御下でトリガを通信Ｉ／Ｆ１０５から出力する。
【0041】
・刺激発生デバイス
刺激発生デバイスＳＧは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するために刺激デバイス１２５に磁気を発生させることができる限り制限されない。刺激発生デバイスＳＧは、約１，０００Ａから１０，０００Ａ程度の電流を出力可能であり、出力される電流から生じる刺激波形は、例えば、単相であり、刺激時間は１ミリ秒以下（刺激デバイスに依存する場合がある）。例えば、磁場の空間分布及び時間変化は立ち上がり時間が８３から１０３マイクロ秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）及び最大磁束変化率２１．６キロから４７キロＴ／秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）、最大磁束密度１．２から２．３９Ｔ（１００％出力時程度、刺激デバイスに依存する場合がある）、少なくとも単発刺激が可能である限り制限されない。また、刺激発生デバイスＳＧは、０から４９％出力の際少なくとも２秒程度ごと、５０から７９％出力の際少なくとも３秒ごと、８０から１００％出力の際少なくとも４秒ごと程度の刺激出力を繰り返し行えることが好ましい。刺激発生デバイスＳＧのトリガ入力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、エッジ入力又はレベル入力から選択することができる。トリガ出力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、トリガ出力は、トリガごとにトリガ出力パルスを出力できることが好ましい。トリガ出力のパルス幅は、１００マイクロ秒から８０ミリ秒、好ましくは１００マイクロ秒、８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、又は７８ミリ秒程度である。例えば、刺激発生デバイスＳＧとしてマグスティム社製のマグスティム２００スクエアを例示することができる。
刺激発生デバイスＳＧは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するために刺激デバイス１２５に磁気を発生させることができる限り制限されない。刺激発生デバイスＳＧは、約１，０００Ａから１０，０００Ａ程度の電流を出力可能であり、出力される電流から生じる刺激波形は、例えば、単相であり、刺激時間は１ミリ秒以下（刺激デバイスに依存する場合がある）。例えば、磁場の空間分布及び時間変化は立ち上がり時間が８３から１０３マイクロ秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）及び最大磁束変化率２１．６キロから４７キロＴ／秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）、最大磁束密度１．２から２．３９Ｔ（１００％出力時程度、刺激デバイスに依存する場合がある）、少なくとも単発刺激が可能である限り制限されない。また、刺激発生デバイスＳＧは、０から４９％出力の際少なくとも２秒程度ごと、５０から７９％出力の際少なくとも３秒ごと、８０から１００％出力の際少なくとも４秒ごと程度の刺激出力を繰り返し行えることが好ましい。刺激発生デバイスＳＧのトリガ入力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、エッジ入力又はレベル入力から選択することができる。トリガ出力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、トリガ出力は、トリガごとにトリガ出力パルスを出力できることが好ましい。トリガ出力のパルス幅は、１００マイクロ秒から８０ミリ秒、好ましくは１００マイクロ秒、８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、又は７８ミリ秒程度である。例えば、刺激発生デバイスＳＧとしてマグスティム社製のマグスティム２００スクエアを例示することができる。
【0042】
図３に示すように、各刺激発生デバイスＳＧは、制御デバイス１０の通信Ｉ／Ｆ１０５に接続されており、図４に示すように、制御デバイス１０の通信Ｉ／Ｆ１０に接続されたケーブル１２３は、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６のそれぞれに備えられたＢＮＣ端子等のトリガ入力端子Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｔ７，Ｔ８，Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１１，Ｔ１２，Ｔ１３，Ｔ１４，Ｔ１５，Ｔ１６に接続される。また、各刺激発生デバイスＳＧは電流を供給するためのＡＣ電源１３１に接続するケーブル１３２に接続されている。また、図示しないが、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６には、トリガを出力するためのトリガ出力部が備えられており、各刺激発生デバイスＳＧにトリガが入力されると、各刺激発生デバイスＳＧのトリガ出力部は、入力ごとに１回ずつパルス（電流）を出力する。言い換えると、１台の刺激発生デバイスＳＧが電流を出力している間、同じ制御デバイス１０に接続されている他の刺激発生デバイスＳＧは電流を出力しない。
【0043】
・刺激発生デバイス連結モジュール
刺激発生デバイス連結モジュール１２２は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６からの電流の出力を１つの刺激デバイス１２５に伝送するためのアイソレータを備える。このアイソレータにより、トリガが入力された刺激発生デバイスＳＧのみからケーブル１２４に電流が伝送され、１台の刺激発生デバイスＳＧのみからの電流により、刺激デバイス１２５が磁気を発生することとなる。
刺激発生デバイス連結モジュール１２２は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６からの電流の出力を１つの刺激デバイス１２５に伝送するためのアイソレータを備える。このアイソレータにより、トリガが入力された刺激発生デバイスＳＧのみからケーブル１２４に電流が伝送され、１台の刺激発生デバイスＳＧのみからの電流により、刺激デバイス１２５が磁気を発生することとなる。
【0044】
・刺激デバイス
刺激デバイス１２５は、通電により磁気を発生するコイル構造を備える限り制限されない。好ましくは、個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス１２５である。より好ましくは、刺激デバイス１２５は、２つのコイル構造を備える。１つのコイルの直径は、２５ｍｍ、５０ｍｍ、７０ｍｍ、及び９０ｍｍから選択することができる。好ましくは、１つのコイルの直径は、好ましくは７０ｍｍである。
刺激デバイス１２５は、通電により磁気を発生するコイル構造を備える限り制限されない。好ましくは、個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス１２５である。より好ましくは、刺激デバイス１２５は、２つのコイル構造を備える。１つのコイルの直径は、２５ｍｍ、５０ｍｍ、７０ｍｍ、及び９０ｍｍから選択することができる。好ましくは、１つのコイルの直径は、好ましくは７０ｍｍである。
【0045】
コイルとして好ましくは、マグスティム社製のスタンダードコイル、ダブルアルファコイル、ダブルコーンコイル等を例示することができる。コイルは被覆されていても良い。コイルを被覆する場合には、例えば断熱性プラスチック樹脂を使用することができる。
【0046】
・磁気刺激の制御
（刺激の出力）
図５から図１０を参照しながら、制御デバイス１０の動作について説明する。
制御デバイス１０の制御により、制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６はそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差（パルス間のインターバル）を持って一定間隔（バースト間のインターバル）で複数回電流のパルスを出力する。好ましくは、前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２ミリ秒から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１秒から１５秒であり、前記複数回が５回から１２０，０００回である。より好ましくは、前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である。また、１回のバーストの持続時間は、１０から５０ミリ秒であることが好ましく、２０から２５ミリ秒であることがより好ましい。より好ましくは、１７．７秒である。バーストの持続時間のカウントは、１回のバースト内のはじめのパルスの出力開始から、最後のパルスの出力終了までを意図する。１つのパルスの持続時間は、０．１から０．５ミリ秒程度、好ましくは０．２ミリ秒程度である。前記時間差のカウントは１回のバースト内における先のパルスの出力開始から、次のパルスの出力開始までを意図する。出力される電流値は、１，０００Ａから１０，０００Ａ程度、好ましくは３，０００から６，０００Ａ程度、より好ましくは５，０００Ａ程度である。
（刺激の出力）
図５から図１０を参照しながら、制御デバイス１０の動作について説明する。
制御デバイス１０の制御により、制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６はそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差（パルス間のインターバル）を持って一定間隔（バースト間のインターバル）で複数回電流のパルスを出力する。好ましくは、前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２ミリ秒から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１秒から１５秒であり、前記複数回が５回から１２０，０００回である。より好ましくは、前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である。また、１回のバーストの持続時間は、１０から５０ミリ秒であることが好ましく、２０から２５ミリ秒であることがより好ましい。より好ましくは、１７．７秒である。バーストの持続時間のカウントは、１回のバースト内のはじめのパルスの出力開始から、最後のパルスの出力終了までを意図する。１つのパルスの持続時間は、０．１から０．５ミリ秒程度、好ましくは０．２ミリ秒程度である。前記時間差のカウントは１回のバースト内における先のパルスの出力開始から、次のパルスの出力開始までを意図する。出力される電流値は、１，０００Ａから１０，０００Ａ程度、好ましくは３，０００から６，０００Ａ程度、より好ましくは５，０００Ａ程度である。
【0047】
刺激は、上記条件の１回の刺激を複数回繰り返しても良い。刺激の繰り返し回数は、好ましくは、２回以上、４回以上、６回以上、８回以上又は１０回以上である。刺激の繰り返し回数は、好ましくは３０回以下、２５回以下、２０回以下又は１５回以下である。刺激を繰り返す場合には、１日に前記回数の刺激を繰り返してもよい。また、１日１回の刺激を上記所定の刺激回数に達するまで繰り返してもよい。
【0048】
図５に示す例を用いて、制御デバイス１０の制御により刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８が出力する電流のパルスのタイミングを例として制御デバイス１０による刺激の例を説明する。刺激デバイス１２５において出力する電流のパルスのパターンは磁気のパルスのパターンとなる。
【0049】
はじめに、図５の（１）欄に示すように、制御デバイス１０は、刺激発生デバイスＳＧ１にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ１が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0050】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ１へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ２にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ２が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0051】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ２へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ３にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ３が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0052】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ３へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ４にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ４が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0053】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ４へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ５にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ５が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0054】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ５へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ６にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ６が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0055】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ６へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ７にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ７が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0056】
次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ７へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ８にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ８が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。
【0057】
刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８までのパルスの出力の束を１バーストとする。１バースト内のパルス数は、刺激発生デバイスＳＧの台数に対応する。
【0058】
次に、制御デバイス１０は、１バースト目の刺激発生デバイスＳＧ１へのトリガの入力から一定間隔（例えば１０秒後）に再度刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８に順次１バースト目と同様の時間差でトリガを入力し、２バースト目の刺激を発生させる（図５の（２）欄）。図５の（３）欄には１バーストあたりのパルスの波形を示す。単相波経で８パルスが１バーストあたり２０ミリ秒の持続時間で間隔が２．５ミリ秒で繰り替えされる。制御デバイス１０は、１回の刺激あたり、一定時間内（例えば１０分間）に複数回（例えば６０）のバーストが起こるように、刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８に電流を出力させ、刺激デバイス１２５が刺激発生デバイスＳＧの電流の出力に応じた磁気を出力する。
【0059】
各バーストにおけるパルスの強さは、図５の（２）欄、（４）欄、（５）欄に示すように各バーストにおいて同じあっても異なっていてもよい。すなわち、複数回出力される電流の値は、毎回実質的に同じであってもよく、複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なっていてもよい。実質的に同じとは、例えば電圧供給や抵抗の揺らぎ等に起因する電流値の揺らぎを含みうることを意図する。刺激発生デバイスＳＧから出力される電流の値は、出力値（最大出力を１００％としたときの割合）で表されてもよい。出力値は、図１に示すダイヤルＤ１で調整してもよく、制御デバイス１０が、刺激発生デバイスＳＧの出力値を変更してもよい。
【0060】
図６には、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６が出力する電流のパルスのタイミングを示す。図６は、１バーストあたり１６パルスを２．５ミリ秒間隔で出力する例を示す。
【0061】
図７には、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を使って各バーストで異なる強さの電流のパルスを出力する例を示す。図７では、制御デバイス１０は、１回目のバーストにおいて刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８を制御し、電流のパルスを出力させ、２回目のバーストにおいて、刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を使って、１回目のバーストとは異なる電流のパルスを出力させる。すなわち、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６が他の刺激発生デバイスＳＧとは異なる値の電流を出力することを意図する。
【0062】
（制御デバイスの動作）
図８を用いて、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００を制御する際の制御デバイス１０の動作の例を説明する。
図８を用いて、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００を制御する際の制御デバイス１０の動作の例を説明する。
【0063】
制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ１１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ１２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ１３）。処理部１０は、規定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ１４）、規定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ１２に戻り、ステップＳ１２からステップＳ１４を繰り返す。ステップＳ１４において、規定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。
【0064】
規定回数は、前記「複数回」に対応する。規定回数含め刺激の条件は、例えば補助記憶装置１０４に記憶されている。処理部１０１は、バーストを行う度に実行回数を例えば主記憶部１０２に記憶し、実行回数と規定回数を比較し、実行回数が規定回数に達したか否かを判定することにより規定回数のバーストを行ったことを判定する。
【0065】
ステップＳ１１からステップＳ１４までの動作は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００については共通である。
【0066】
図９は、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００において、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８と、刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６とが異なる値の電流を出力するように制御する際の制御デバイス１０の動作の例を説明する。
【0067】
制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ２１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ２２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ２３）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に規定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ２４）、規定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、一定の間隔で待機（ステップＳ２５）した後に、ステップＳ２１に戻り、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。ステップＳ２４において、規定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。
【0068】
本実施形態の例では、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストと第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストを交互に行うパターンを示しているが、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストを所定回数行った後に、第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストを所定回数行っても良い。この場合、規定回数は、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストの回数と第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストの回数の合計とする。
【0069】
すなわち、図１０に示すように、制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ３２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３３）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に所定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ３４）、所定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ２１に戻り、ステップＳ３２からステップＳ３４を繰り返す。ステップＳ３４において、所定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、１つ前のバーストから一定間隔後に、電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３５）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ３６）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３７）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に所定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ３８）、所定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ３６に戻り、ステップＳ３６からステップＳ３８を繰り返す。ステップＳ３８において、所定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。ステップＳ３１からステップＳ３８を行うことにより、少なくとも６台の刺激発生デバイスのうちの一部が他の刺激発生デバイスとは異なる値の電流を出力することができる。
ここで、ステップＳ３４及びステップＳ３８では、例えば補助記憶部１０４に記憶されている所定回数とバーストの実行回数を比較するものとする。
ここで、ステップＳ３４及びステップＳ３８では、例えば補助記憶部１０４に記憶されている所定回数とバーストの実行回数を比較するものとする。
【0070】
［経頭蓋磁気刺激制御プログラム］
本開示の実施形態の第３例は、経頭蓋磁気刺激を制御するためのコンピュータプログラムに関する。コンピュータプログラムは処理部１０１において、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６のそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを、刺激デバイス１２５に出力するように制御する。
本開示の実施形態の第３例は、経頭蓋磁気刺激を制御するためのコンピュータプログラムに関する。コンピュータプログラムは処理部１０１において、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６のそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを、刺激デバイス１２５に出力するように制御する。
【0071】
【0072】
さらに、本開示のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶される。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、処理部１０１が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【実施例】
【0073】
以下に実施例を用いて、本開示の実施形態の効果について説明するが、本開示は実施例に限定して解釈されるものではない。
【0074】
図１１Aには、実施例で用いた８台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムのハードウェアの構成を示す。図１１Aに示すシステムを用いて、１バーストあたり８パルス、2.5ミリ秒インターバル（400 Hz）、バースト間インターバル10秒間で、10分間に60バーストの刺激を８週齢のSDラットの頭部に負荷した。１パルスあたりの電流値は約5,000 A、バースト持続時間は20 ミリ秒とした。刺激発生デバイスは、マグスティム社製のマグスティム２００スクエアを使用し、コイルは直径70 mmのダブルコイル（マグスティム社製 カタログ番号９９２５－００）を使用した。
【0075】
また、対照として、電気刺激を行った。電気刺激は電気刺激装置SEN３３０１を使用し、電極をラットの頭部に埋殖し、経頭蓋磁気刺激システムによる刺激と同じになるように電流を１バーストあたり８パルス、2.5ミリ秒インターバル（400 Hz）、バースト間インターバル10秒間で、10分間に60バーストの刺激で負荷した。
【0076】
磁気刺激又は電気刺激を負荷したラットから大脳を摘出し、固定、凍結切片またはパラフィン包埋、及び薄切した後、リン酸化S6の免疫染色を行った。一次抗体として抗リン酸化S6抗体（Cell Signaling Technology）を使用し、二次抗体としてペルオキシダーゼ標識Biotin-SP AffiniPure F(ab')2 Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L)抗体を使用した。基質にはDAB（diamino benzidine）を使用した。
【0077】
図１１Bには、磁気刺激を行った大脳の免疫染色の弱拡大の組織像を示す。図１１C（皮質第Ｉ層）及び図１１D（皮質第Ｖ層）は、図１１Bの四角枠内の強拡大を示す。また、図１１Eは経頭蓋磁気刺激と同一条件を電気刺激装置にて刺激した場合のDと同一の皮質第Ｖ層の染色像を示す。図１１Fは、NMDA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト投与にて電気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（強拡大）を示す。図１１Dと図１１Eは同じ皮質第Ｖ層の組織であるが、磁気刺激の方が強くS6がリン酸化されていた。S6は、神経系細胞の増殖が活性化する際にmTORが活性化し、その下流にあるS6キナーゼ１をリン酸化し、リン酸化により活性化したS6キナーゼ１によりリン酸化される。したがってリン酸化S6が増えたことは、神経系細胞の増殖が活性化されたことを示す。
【0078】
本実施例においては、刺激の条件等は同じであるにもかかわらず、電気刺激よりも磁気刺激の方が強く神経系細胞の増殖を誘導した。このことは、磁気刺激は電気刺激よりも侵襲性が低いという効果にとどまらず、神経系細胞の増殖の活性化の点においても優れていることを示している。
【0079】
図１１Gには、直径が70 mmのダブルコイル、50 mmのダブルコイル、又は25 mmのダブルコイルを使って運動野単一刺激パルスで磁気刺激を行った際の上肢筋活動電位（運動誘発電位）と、電気刺激を行った時の運動誘発電位（1 mm-electrical stim）を示す。グラフ中の「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、は刺激を負荷したBregmaからの距離(mm)を示す。図１１G内の四角枠内には磁気刺激を行った後の運動電位を示す。
【0080】
磁気刺激は、いずれのサイズのコイルを使用した場合であっても広範囲で神経細胞が興奮し上肢筋運動誘発電位を誘発していた。これに対して、電気刺激は、刺激部位から3 mm程度の範囲でしか神経細胞の興奮が認められなかった。
【0081】
さらに磁気刺激では、運動野の神経の興奮も確認できた。Gの枠内は、磁気刺激を行った前・刺激中・並びに後の運動誘発電位を示す。運動誘発電位は運動野単一刺激パルスで誘発可能であった（前・後）。この強度で刺激中の運動誘発電位は時間的加重により振幅増大するが、刺激終了後単一刺激パルスによる運動誘発電位は振幅増大現象が長期持続しLTPを介したシナプス可塑性の誘導を示唆する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
