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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-12-27
(45)【発行日】2023-01-11
(54)【発明の名称】クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの粉末製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/352 20060101AFI20221228BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20221228BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20221228BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221228BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20221228BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221228BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20221228BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221228BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221228BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221228BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221228BHJP
【ＦＩ】
A61K31/352
A61K9/14
A61K31/192
A61K47/12
A61K47/26
A61P9/10
A61P11/06
A61P25/00
A61P25/16
A61P25/28
A61P43/00 121
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2020524710
(86)(22)【出願日】2017-12-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-09-24
(86)【国際出願番号】 US2017065727
(87)【国際公開番号】W WO2019017995
(87)【国際公開日】2019-01-24
【審査請求日】2020-12-11
(31)【優先権主張番号】62/534,848
(32)【優先日】2017-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520020188
【氏名又は名称】エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド
(73)【特許権者】
【識別番号】592017633
【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100134832
【弁理士】
【氏名又は名称】瀧野 文雄
(74)【代理人】
【識別番号】100165308
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 俊明
(74)【代理人】
【識別番号】100115048
【弁理士】
【氏名又は名称】福田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】エルマレ デイビッド アール．
(72)【発明者】
【氏名】ゴンザレス ファン ビー．
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５３５２４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／０８７９６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００４－５０３５８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１９６４０１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００６－５２２６３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS，2016年，Vol.21, No.4，pp.377-391
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを含む粉末状組成物であって、前記クロモリンナトリウムが粒子の形態であり、前記イブプロフェンが粒子の形態であり、前記クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンが１：１～２の重量比で存在し、
前記クロモリンナトリウム粒子の粒径分布Ｄ ９０ が、５μｍ以下であり、
前記イブプロフェン粒子の粒径分布Ｄ １０ は２２．４０１～２２．５８６μｍ、Ｄ ５０ は５７．６１１～５７．６９３μｍ、Ｄ ９０ は１０８．７２４～１０８．７４３μｍである、粉末状組成物。
【請求項2】
前記粉末状組成物が、送達された量の３６重量％から５６重量％のクロモリンナトリウムを、８０Ｌ／秒の流量で３秒間、次世代医薬品インパクタ（ＮＧＩ）カスケードインパクタ装置のマイクロオリフィスコレクタ（ＭＯＣ）を通じてステージ３に、沈着させる装置を用いて、送達させることができる、請求項１に記載の粉末状組成物。
【請求項3】
前記装置が、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）である、請求項２に記載の粉末状組成物。
【請求項4】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の粉末状組成物。
【請求項5】
前記賦形剤が、乳糖一水和物またはステアリン酸マグネシウムである、請求項４に記載の粉末状組成物。
【請求項6】
前記賦形剤がステアリン酸マグネシウムであり、前記粉末状組成物におけるステアリン酸マグネシウムの量が、２％（ｗ／ｗ）である、請求項４に記載の粉末状組成物。
【請求項7】
前記粉末状組成物が、１７ｍｇから２４ｍｇのクロモリンナトリウムを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の粉末状組成物。
【請求項8】
前記粉末状組成物が、１７．１ｍｇのクロモリンナトリウムを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の粉末状組成物。
【請求項9】
前記粉末状組成物が、１０ｍｇから１４ｍｇのイブプロフェンを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の粉末状組成物。
【請求項10】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、喘息から選択される病気または状態を治療するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の粉末状組成物。
【請求項11】
前記病気または状態が、アルツハイマー病である、請求項１０に記載の粉末状組成物。
【請求項12】
前記病気または状態が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１０に記載の粉末状組成物。
【請求項13】
前記病気または状態が、パーキンソン病である、請求項１０に記載の粉末状組成物。
【請求項14】
前記病気または状態が、脳卒中である、請求項１０に記載の粉末状組成物。
【請求項15】
前記病気または状態が、喘息である、請求項１０に記載の粉末状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
アルツハイマー病（ＡＤ）の進行を防ぐ治療における解消されていない医療ニーズは、高いままである。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬の、軽度から中程度のＡＤ患者の症状緩和への適応を承認した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＪＬ、「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２００４）３５１、５６－６７；Ｋｎｏｗｌｅｓ Ｊ、「Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｏｕｔｃｏｍｅｓ」、Ｃｏｒｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ（２００６）１、１９５－２１９）。これらの薬剤は、シナプス伝達中に利用できるアセチルコリンの量を増やし、よってコリン作動性神経の機能低下を補う。しかし、ＡＤ用に承認された薬剤はいずれも、疾患の根本的な病態生理に作用する疾患修飾治療薬ではないので、その効果の持続期間は短期間である（Ｋｎｏｗｌｅｓ、２００６）。対照的に、疾患修飾治療薬の開発の成功は、ＡＤ進行の過程において、長期的に有益な結果をもたらすだろう。
【0002】
ＡＤの治療には、複数の発症トリガーに対処する必要がある。ＡＤ患者の脳には２つの主要な神経病態、すなわち、ｉ）主にＡβペプチドで構成され、アミロイド斑としても知られる、細胞外タンパク質斑、およびｉｉ）神経細胞内部に見られるタウタンパク質で構成され、タウ濃縮体としても知られる、細胞内の原線維濃縮体がある。Ａβの神経毒性オリゴマー凝集体の出現および拡散は、神経細胞の損傷につながる重要なトリガーであると広く考えられており、それは次に、細胞内のタウ濃縮体の蓄積へとつながり、最終的にＡＤの病因である神経細胞の死へとつながる。
【0003】
ベータアミロイドペプチド（３７～４３アミノ酸長）が、天然のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続的な切断により形成される（Ｋａｒｒａｎ ｅｔ ａｌ、「Ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｃａｓｃａｄｅ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｐｐｒａｉｓａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１１）１０、６９８－７１２）。４０または４２アミノ酸長の、異常型Ａβペプチドアイソフォーム（Ａβ４０および４２）が、オリゴマー凝集体内へミスフォールディングされ、このオリゴマー凝集体が、脳内でアミロイド斑として蓄積する原線維へと成長する。ＡＤの病因にとってさらに重要なことに、Ａβオリゴマーの別の運命は、神経細胞のシナプスに捕捉され、そこでシナプス伝達を妨げることであり、それは、最終的に神経細胞の変性および死をもたらす（Ｈａａｓｓ ｅｔ ａｌ、「Ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｍｙｌｏｉｄ β－ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００７）８：１０１－１１２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ、「Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ、ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ４、ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ Ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１２）３２、１５１８１－１５１９２）。
【0004】
Ａβオリゴマーを介した神経中毒のカスケードは、別のＡＤトリガー、すなわち脳内の慢性局所炎症性反応によって悪化する（Ｋｒｓｔｉｃ ｅｔ ａｌ、「Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）、Ｊａｎ、９（１）：２５－３４）。アルツハイマー病は、アミロイド斑と関わるミクログリア細胞が大量に存在することを特徴とする、慢性神経炎症性要素を有する（Ｈｅｎｅｋａ ｅｔ ａｌ、「Ａｃｕｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ａｎｄ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｇｌｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｂｅｔａ１－４２ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＡＰＰＶ７１７Ｉ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ」、Ｂｒａｉｎ（２００５）１２８、１４４２－１４５３；Ｉｍｂｉｍｂｏ ｅｔ ａｌ、「Ａｒｅ ＮＳＡＩＤｓ ｕｓｅｆｕｌ ｔｏ ｔｒｅａｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、「ＦｒｏｎｔＡｇｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１０）２（ａｒｔｉｃｌｅ １９）、１－１４）。アミロイドオリゴマーを貪食する、これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１／ＣＯＸ２）発現ミクログリアは、活性化して炎症誘発性サイトカインを分泌する。（Ｈｏｏｚｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ、「Ｓｏｏｔｈｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｂｒａｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ－Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１）１０、５７－６７；Ｇｒｉｆｆｉｎ ＴＳ、「Ｗｈａｔ ｃａｕｓｅｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？」 Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（２０１１）２５、３６－４０；Ｋｒｓｔｉｃ ２０１３）。この神経炎症性反応はさらに、血液脳関門（ＢＢＢ）を通じた局所血管漏出を促進する。Ｚｌｏｋｏｖｉｃは、（Ｚｌｏｋｏｖｉｃ Ｂ、「Ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１１）１２、７２３－７３８）、ガンマセクレターゼ活性の変調により、異常型Ａβペプチド４０および４２のさらなる産生が促進されることと（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ、「Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｌｔｅｒｓ β－ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）２３、７５０４－７５０９；Ｋａｒｒａｎ ２０１１）、成人の脳の海馬神経新生に害を与えること（Ｇａｐａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ、「Ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ（ＮＳＡＩＤｓ）ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｏｌｄ ａｎｄ ｎｅｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（２００４）９１、５２１－５３６）とを関連付けた。したがって、神経炎症は、アミロイドオリゴマーを介した神経中毒と組み合わされ、ＡＤ患者の脳全体に広がる進行性神経機能障害および神経細胞の死をもたらすサイクルを作り出す。
【0005】
複数の疫学研究からの説得力のある証拠により、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期間投与によって、疾患発症が遅延する、症状の重症度が下がる、認知力の低下が減速するなど、高齢者のＡＤリスクが劇的に低下することが明らかになった（Ｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ、「Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ（２００１）３４５、１５１５－１５２１；Ｅｔｍｉｎａｎ ｅｔ ａｌ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｒｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ（２００３）３２７、１－５；Ｉｍｂｉｍｂｏ、２０１０）。ＮＳＡＩＤがＡＤ進行の原因となるプロセスをどのように阻害するかについて、３つの機構、すなわち、ｉ）ＣＯＸ活性を阻害して、脳内のミクログリアの活性化およびサイトカインの産生を低減または防止すること（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ、ｅｔ ａｌ、「Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ｕｓｅ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｔｙｐｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｇｉｎｇ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９８）５０、９８６－９９０；Ａｌａｆｕｚｏｆｆ ｅｔ ａｌ、「Ｌｏｗｅｒ ｃｏｕｎｔｓ ｏｆ ａｓｔｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｒｅｇｕｌａｒ ｕｓｅ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」、Ｊ．Ａｌｚ．Ｄｉｓ（２０００）２、３７－４６；Ｙａｎ、２００３；Ｇａｓｐａｒｉｎｉ、２００４；Ｉｍｂｉｍｂｏ、２０１０）、ｉｉ）アミロイド沈着を低減すること（Ｗｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ、「Ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ＮＳＡＩＤｓ ｌｏｗｅｒ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ Ａｂｅｔａ４２ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１４、２１２－２１６；Ｙａｎ、２００３；Ｉｍｂｉｍｂｏ、２０１０）、またはｉｉｉ）シナプスでのＣＯＸ介在プロスタグランジンＥ２反応を阻害すること（Ｋｏｔｉｌｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ、「Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ａｍｙｌｏｉｄｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ」、Ｂｒａｉｎ（２００８）１３１、６５１－６６４）が提案されている。
【0006】
したがって、ＮＳＡＩＤは神経炎症性反応を抑制し、いくつかの機構によってＡＤの進行に影響を与えることが予測される。Ａβオリゴマー化を阻害する薬剤と一緒に投与する場合、神経変性および神経細胞死につながる複数のトリガーを減衰させるために、併用療法の枠組みが提案される。ＡＤの進行を非常に早い段階で抑制すれば、海馬の神経可塑性および神経発生により（Ｋｏｈｍａｎ ｅｔ ａｌ、「Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ」Ｂｒａｉｎ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１３）２７、２２－３２）、認知機能の低下は、逆行させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを含む組成物であって、クロモリンナトリウムが微粒子化され、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンが１：１～２の重量比で存在する組成物を含む。一実施形態では、イブプロフェンは、ふるい、例えば３００μｍのふるいに通される。
【0008】
本発明は、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組成物の製造方法であって、クロモリンナトリウムを微粒子化することと、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを別々にふるいにかけることと、ふるいにかけたクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを混合することと、混合したクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを混合共粉砕することとを含む方法をさらに含む。一実施形態では、ふるいは、約２５０μｍ～５００μｍのふるいである。別の実施形態では、微粒子化工程は、約４５ｐｓｉの供給ガス圧力および約４５ｐｓｉの粉砕圧力で実施される。
【0009】
本発明とみなされる対象物は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に請求されている。しかし、動作の機構および方法の両方に関して、本発明は、添付の図面と一緒に読む場合に、以下の詳細な説明を参照することで、その目的、特性、および利点と共に、最も理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを含むサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムを示し、クロモリンナトリウムは３．９９にピークを有し、イブプロフェンは１０．８３にピークを有する。
【図2】クロモリンナトリウムとイブプロフェンを含むサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムを示し、クロモリンナトリウムは２．４２にピークを有し、イブプロフェンは３．９８にピークを有する。
【図3】クロモリンナトリウムの０．０５～５０μｇ／ｍＬの範囲にわたる較正プロットを示す。
【図4】イブプロフェンの０．０５～５０μｇ／ｍＬの範囲にわたる較正プロットを示す。
【図5】粗イブプロフェンの粒径分布プロットを示す。
【図6】粗イブプロフェンの粉末ｘ線回折パターンを示す。
【図7】粗イブプロフェンのＧＶＳプロットを示す。
【図8A】１０μｍスケールでのシングルパス後のバッチ１のＳＥＭ画像を示す。
【図8B】１０μｍスケールでのダブルパス後のバッチ２のＳＥＭ画像を示す。
【図9A】２μｍスケールでのシングルパス後のバッチ１のＳＥＭ画像を示す。
【図8B】２μｍスケールでのダブルパス後のバッチ２のＳＥＭ画像を示す。
【図10A】バッチ１の粉末ｘ線回折パターンを示す。
【図10B】バッチ２の粉末ｘ線回折パターンを示す。
【図11A】粗イブプロフェンのＧＶＳパターンを示す。
【図11B】バッチ１のＧＶＳパターンを示す。
【図11C】バッチ２のＧＶＳパターンを示す。
【図12】粗イブプロフェン、バッチ１、およびバッチ２のラマンスペクトルのオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、吸入による投与形態のための組成物を含む。基本的に、本発明は、吸入による投与のために、両方とも粉末形態である少なくとも２つの医薬活性成分を組み合わせる。組成物は、一方が吸入され、他方が経口摂取される場合など、各ＡＰＩの別々の服用とは対照的に、患者が容易に服用できる製剤で使用することができる。吸入による２つのＡＰＩの同時投与の利点は、薬剤投与に対する患者の服薬率の向上である。
【0012】
特に本発明は、患者が自分の薬の服用を忘れる可能性がある、知的能力を害する疾患、例えばアルツハイマー病などの患者に適用できる。本発明は、疾患が身体活動に影響を与える場合、例えば、丸薬を掴むこと、または嚥下する行為さえ困難である場合にも適用できる。投与形態を正確に管理できないと、薬の効果が低下する可能性がある。薬剤の投与が困難で、一貫性がなく、および／または過少投与であるため、これらの問題が、疾患を悪化させ得る。これらの問題に対処し、患者の服薬率を上げ、投与を容易にするために、本発明は、アルツハイマー病および他の神経疾患を治療するための、吸入による投与に適した組み合わせ剤形を提供する。その汎用性のため、組成物および製剤は、これらに限定されないが、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、および喘息を含む他の疾患の治療にも使用できる。
【0013】
本発明の１つの用途は、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組成物であり、それぞれが組み合わせ剤形として吸入に適した粉末形態である。この場合各成分は、吸入による投与を容易にし、簡単で正確な服用を可能にするために、粉末形態である。本発明は、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの両方が粉末形態である場合、イブプロフェンがクロモリンの空気力学的流れを改善するという発見に、一部基づいている。この改善の１つの利点によって、より高濃度のクロモリンが、患者の肺内により深く到達することが可能になり、それにより、より少ない薬剤で治療効果を達成する。別の利点は、十分な治療効果を達成するために、吸入による完全な服用量が、必ずしも必要でないことである。身体能力の低下した患者（アルツハイマー病などの疾患に起因する場合がある）は、完全な吸入（完全な「パフ」）が常に可能とはかぎらない。本発明では、不十分な吸入（不完全な「パフ」）でも、目的の疾患を治療するのに十分な薬剤を送達する。本組成物の利点は、同様の問題を伴う他の疾患に適用でき、改善された剤形が適用できる、適応症のリストを拡大できる。
【0014】
１つの用途では、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組成物の同時投与は、特定の神経疾患の治療に使用できる。神経疾患には、ＡＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病、および脳卒中の影響が含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
本発明は、イブプロフェンの特性を評価して、イブプロフェンが製剤に及ぼし得る影響を理解するために、１つのサンプル中の２つのＡＰＩを分析的に識別する方法に依拠した。サンプル中の２つのＡＰＩを識別する分析方法によって、イブプロフェン微粒子化の、吸入に対する影響を調査することも可能になった。これらの方法により、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを、１回の投与量として組み合せることが実現可能であると判定できた。さらなる方法により、組み合わせ剤形中の、組み合わせたＡＰＩの適合性を判定することができた。それぞれを順番に説明する。
【0016】
適切な組み合わせ投与量を判定するために、同じサンプル内でクロモリンナトリウムとイブプロフェンとを識別する分析方法を開発した。この方法は、各ＡＰＩを識別および定量化し、放出薬物量および空気力学的粒径を試験することにより、各化合物の性能を測定するアッセイを含んだ。
【0017】
この方法は、クロモリンおよびイブプロフェンを含むサンプルを、第１移動相および第２移動相を有する２つのクロマトグラフィーカラムに順に通すこと、ならびにクロモリンおよびイブプロフェンを検出することを含む。ここで第１移動相は、ｐＨが約５．５の緩衝液を含む酢酸ナトリウムおよびメタノールを含み、第２移動相は、過塩素酸およびアセトニトリルを含む。カラムおよび移動相の順序は交換できる。例えば、移動相に関する第１および第２という用語は、順序ではなく、異なる移動相を示すために使用される。クロマトグラフィーカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８ １００×３ｍｍ、２．７μを含むが、これに限定されない。移動相は、体積で約７０：３０～３：９７、好ましくは約７５：２５～５：９５、より好ましくは約８０：２０～１０：９０の溶出グラジエントで存在する。限定されないが、ＵＶ法を含む既知の検出法をこの方法で使用することができ、好ましくは、ＵＶ法による検出を実施する。
【0018】
分析方法の１つの実施形態では、ＨＰＬＣ分析方法は２つのカラム、すなわち（１）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｈｙｐｅｒｃｌｏｎｅ ＢＤＳ Ｃ１８ １３０Ａ ２５０×４．６ｍｍ、５μ、および（２）Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、３．５μを使用した。移動相は、クロモリンナトリウム用に酢酸ナトリウムまたはリン酸カリウムおよびメタノール混合物、イブプロフェン用に過塩素酸およびアセトニトリル混合物を含んだ。例えば、１つの例では、クロモリンナトリウム用に、２３ｎＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）およびメタノールを使用し、イブプロフェン用に、０．２％過塩素酸およびアセトニトリルを使用した。クロモリン用の移動相は、約４～約７．５、好ましくは約４．５～７、より好ましくは約５．５～６．８のｐＨを有してもよい。
【0019】
分析方法では、８５：１５～１０：９０（ｖ／ｖ）のグラジエントシステムを使用して、両方のＡＰＩの溶出を評価した。検出波長（両方とも各ＡＰＩの検出に使用）は、以下の通り、クロモリンナトリウムが２５４ｎｍ、イブプロフェンが２１４ｎｍであった。
【0020】
注入量を１００μＬから１０μＬに変更し、実行時間を２０分から５分に変更し、グラジエントを８５：１５～１０：９０（ｖ／ｖ）から８０：２０～１０：９０に変更した。
【0021】
分析方法は、実施例１および実施例２に例証する。図１および図２に示すように、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンは良好に分離した。クロモリンナトリウムは３．９９分で検出され、イブプロフェンは１０．８３分で検出された。明確な信号を達成した後、方法を最適化し、その結果、保持時間はクロモリンで２．４１８分、イブプロフェンで３．９７８分に短縮された。
【0022】
製剤用組成物に使用されるイブプロフェンは、その形態が吸入に適している限り、粗い形態または微粒子化された形態またはその他任意の形態であってもよい。別の前提条件は、吸入によるクロモリンナトリウムの送達を促進するために、イブプロフェンがクロモリンナトリウムと良好に組み合わされることである。特に、この組み合わせは、クロモリンナトリウムを肺の深部、例えばＤＰＩ ４ｍｏｃ（肺胞への二次気管支で構成される肺の領域に相当する、ＭＯＣへのステージ４）に送達しなければならない。
【0023】
イブプロフェンを特性決定して、治療有効量を投与するのに必要なパラメーターを、吸入送達システムを使用して決定した。方法は、粒径測定（ＰＳＤ）、粉末ｘ線結晶化回折（ＰＸＲＤ）、および重量蒸気吸着（ＧＶＳ）を含んだ。これらの方法により、粗イブプロフェンは結晶性であり、非吸湿性であると判定された。結果を実施例３に要約する。イブプロフェンの吸脱着等温線は、水分にさらされたときに０．２％未満の重量増加を示し、イブプロフェンが非吸湿性であることを示唆している。
【0024】
本発明は、微粒子化イブプロフェンを有する組成物であって、イブプロフェンが約１０μｍ以下のサイズパラメーターを有する組成物も含むが、粒径は５μｍ以下も含んでもよい。微粒子化は、粗イブプロフェンに対して、エアジェットミルまたは類似の装置、例えばグラインダーまたはミルを使用して実施できる。イブプロフェンを微粒子化する他の方法は、粉砕、強打、切断、または圧潰を含む。例えば、２つのバッチは、約４５ｐｓｉの供給ガス圧力および約４５ｐｓｉの粉砕圧力を使用するエアジェットミルで微粒子化した。１つのバッチは、同じ条件下で２度、微粒子化した。任意により、イブプロフェンは、複数回微粒子化してもよい。微粒子化後、微粒子化イブプロフェンの粒径分布を湿式分散によって実施した。微粒子化イブプロフェンは、有機溶媒での可溶性が非常に高く、水に分散せず（凝集体を形成した）、水性媒体を含有する種々の界面活性剤に、界面活性剤濃度が低くても可溶であった。実施例３は、イブプロフェンの微粒子化の方法および結果を示す。
【0025】
微粒子化イブプロフェンは、粗イブプロフェンによる０．２％未満の吸着よりも多い、最大３重量％の水分を吸着した。吸着の増加は、微粒子化による表面積の増加、および表面非晶性物質の生成によるものであった。図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃを参照。製品の性能および安定性のために、希釈剤および安定剤が必要な場合がある。クロモリンの安定剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、乳糖などの希釈剤は、任意で製剤の組成物に使用できる。
【0026】
組成物製剤に使用されるクロモリンは、主に吸入用に製造できる。一般的に、クロモリンは微粒子化される。クロモリンの微粒子化により、小さな粒径の超微粒子（ｄ＜１０μｍ）が製造される。微粒子化クロモリンの仕様は、通常、ｄ（９０％）≦５μｍである。
【0027】
本発明は、吸入による送達用の、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組成物をさらに含む。この組成物は、微粒子化クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを含み、イブプロフェンは微粒子化してもしなくてもよい、つまりイブプロフェンは粗くても微粒子化してもよい。この組成物によって、クロモリンのみの組成物より、またはクロモリンがイブプロフェンと順番に（同時にではなく）送達される場合より、クロモリンの送達が改善される。例えば、吸入されたクロモリンのみの製剤が、肺深部に送達できるクロモリンの治療有効量は、投与量の約２３％～約２９％である。対照的に本発明の組成物は、投与量の約３４％～約５３％、好ましくは３５％から約４４％の範囲のクロモリンの治療有効量を送達することが見出された。
【0028】
本発明の１つの組成物は、クロモリン１７．１ｍｇおよびイブプロフェン１０ｍｇを含む。これは、臨床研究で利用されている、現行の治験薬濃度と一致している。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、用語「クロモリン」は、クロモリン、クロモリンナトリウム、および薬学的に許容されるクロモリンの塩の他の形態を含む。
【0029】
【表1】
【0030】
【表2】
【0031】
【表3】
【0032】
１つの製剤では、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの両方をふるいに通す。
ふるいのサイズは、約６００μｍ～約２００μｍ、好ましくは約５００μｍ～約２５０μｍ、より好ましくは約３００μｍ～４００μｍであってもよい。典型的には、クロモリンナトリウムとイブプロフェンとの重量比は、約１：１～約１：２．５、好ましくは約１：１．１～約１：２、より好ましくは約１．１：１．７である。任意で、製剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物などを含む。
ふるいのサイズは、約６００μｍ～約２００μｍ、好ましくは約５００μｍ～約２５０μｍ、より好ましくは約３００μｍ～４００μｍであってもよい。典型的には、クロモリンナトリウムとイブプロフェンとの重量比は、約１：１～約１：２．５、好ましくは約１：１．１～約１：２、より好ましくは約１．１：１．７である。任意で、製剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび乳糖一水和物などを含む。
【0033】
クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組成物の安定性を、実施例５に例証する。微粒子化イブプロフェンまたは粗イブプロフェンのいずれかを使用する製剤は、クロモリンのみの製品の仕様と比較した場合、吸入物質の性能を十分にもたらした。この製剤は、クロモリンナトリウム、乳糖、およびステアリン酸マグネシウムの製剤と比較して、吸入中のクロモリンナトリウムの空気力学的性能を向上させた。組み合わせ製品のバッチは、クロモリンのみで製造された６つの臨床バッチと同等の放出薬物量を有した。クロモリンおよび賦形剤のみを使用して製造された６つのバッチ製剤は、ステージ３～ＭＯＣのＮＧＩ試験結果の総括を根拠に、平均して製品の３４．９７％が肺深部に到達したが、一方、粗イブプロフェンまたは微粒子化イブプロフェンのいずれかを使用するクロモリンと組み合わせると、結果を平均して、吸入されたクロモリンの４６％が肺深部に到達した。したがって、本発明の組成物は、結果を平均して、吸入されたクロモリンの３６％～５６％、好ましくは約４１％～約５１％、より好ましくは約４３％から約４８％が肺深部へ到達する、クロモリンおよびイブプロフェン組成物を含む。本明細書で使用される場合、特に定義されない限り、用語「肺領域」は、ステージ３～ＭＯＣを指す。加速条件下で実施された安定性の調査では、ＡＰＩが互いに影響することは示されなかった。
【0034】
【表4】
【0035】
【表5】
【0036】
乾燥粉末吸入器用の薬学的に許容される賦形剤には、乳糖一水和物およびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【0037】
本発明は、記載された組成物の製造方法あって、イブプロフェンを微粒子化することと、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを別々にふるいにかけることと、ふるいにかけたクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを混合することと、混合したクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンを混合共粉砕することとを含む方法を含む。
【0038】
イブプロフェンの微粒子化工程は、製薬業界で一般的に使用される標準的な設備を使用して実施できる。供給圧力および粉砕圧力は、約３０ｐｓｉ～約６０ｐｓｉ、好ましくは約３５ｐｓｉ～約５０ｐｓｉ、より好ましくは約４５ｐｓｉである。混合工程は、約５分～約２０分、好ましくは約１０分～約１５分、より好ましくは約１０分間、両方の成分を混合することを含む。混合速度は、約３５ｒｐｍ～約６０ｒｐｍ、好ましくは約４０ｒｐｍ～約５０ｒｐｍ、より好ましくは約４９ｒｐｍである。混合共粉砕工程は、シングルパスで混合できる。共粉砕工程のための供給圧力および粉砕圧力は、約３０ｐｓｉ～約６０ｐｓｉ、好ましくは約３５ｐｓｉ～約５０ｐｓｉ、より好ましくは約４５ｐｓｉである。実施例４および５は、製剤の製造方法を示す。
【0039】
本明細書では本発明のある特性を図示し、説明したが、当業者には、多くの修正、置換、変更、および同等物が思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内にあるような、全ての修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。
【実施例】
【0040】
実施例１：同じサンプル中のクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの検出
【0041】
この方法では、２つのカラム、すなわち（１）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｈｙｐｅｒｃｌｏｎｅ ＢＤＳ Ｃ１８ １３０Ａ ２５０×４．６ｍｍ、５μ、および（２）Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、３．５μを使用した。移動相は以下の通り、すなわちクロモリンナトリウム：２３ｎＭ酢酸ナトリウム緩衝液 ｐＨ５．５：メタノール：イブプロフェン：０．２％過塩素酸：アセトニトリル、であった。移動相は、８５：１５～１０：９０までのグラジエントシステムを使用して、両方のＡＰＩの溶出を評価した。各ＡＰＩの検出に使用される波長は、クロモリンナトリウムでは２５４ｎｍ、イブプロフェンでは２１４ｎｍであった。表１に方法パラメーターを要約し、図１に結果を示す。
【0042】
【表6】
【0043】
実施例２：サンプル中のクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの検出
【0044】
実施例１に記載の方法を、表４に記載の方法パラメーターを使用して繰り返した。結果を図２に示す。
【0045】
【表7】
【0046】
表４に記載の方法を使用して、５０μｇ／ｍＬの標準液を使用して分析を繰り返した。表５に結果を要約する。
【0047】
【表8】
【0048】
表３のデータに基づき、０．０５～５０ｇ／ｍＬの範囲にわたる、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの直線性を計算した。図３および図４は、それぞれクロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの較正プロットのデータを示す。
【0049】
実施例３：イブプロフェンの物理的特性評価
【0050】
粗イブプロフェンは、ＰＳＤ、ＰＸＲＤ、およびＧＶＳを使用して特性決定した。試験により、粗イブプロフェンは、結晶性で非吸湿性であることが立証された。表６は、分散剤の効果を示す。
【0051】
【表9】
【0052】
平均粒径の判定を図５に示す。パラメーターおよび結果は、以下の通り、濃度０．０４０６体積％、スパン１．４９３、均一性０．４５９、比表面積０．２３９ｍ２／ｇ、表面加重平均Ｄ［２，３］２５．１３６μｍ、および体積加重平均Ｄ［４，３］６２．０２０μｍ、であった。
【0053】
図６は粗イブプロフェンのＰＸＲＤを示し、図７は粗イブプロフェンのＧＶＳを示す。イブプロフェンの吸脱着等温線は、水分にさらされたときに０．２％未満の重量増加を示し、イブプロフェンが非吸湿性であることを示唆した。
【0054】
その後、粗イブプロフェンの２つのバッチを、４５ｐｓｉの供給ガス圧力および４５ｐｓｉの粉砕圧力で、エアジェットミルを使用して微粒子化した。バッチ１はシングルパスで、バッチ２は２回のパスで微粒子化した。
【0055】
微粒子化後、湿式分散により粒径分布（ＰＳＤ）分析を実施した。微粒子化イブプロフェンは、ＰＳＤ分析装置の掩蔽率を下げて観察すると、水性または有機分散媒体のいずれにも、微粒子化イブプロフェンとして良好に分散しないこと、有機溶媒での可溶性が高いこと、水に分散せずに凝集体を形成すること、および低濃度でも水性媒体を含む種々の界面活性剤に可溶であることが認められた。湿式分散によるＰＳＤ分析の限界のため、ＳＥＭ結像を実施してＰＳＤを推測した。図８Ａおよび図８Ｂは、それぞれバッチ１およびバッチ２の、１０μｍスケールでの微粒子化イブプロフェンのＳＥＭ画像を示す。図９Ａおよび図９Ｂは、それぞれバッチ１およびバッチ２の、２μｍスケールでの微粒子化イブプロフェンのＳＥＭ画像を示す。図１０Ａおよび図１０Ｂは、それぞれバッチ１およびバッチ２の、微粒子化イブプロフェンのＰＸＲＤを示す。表７は、ＤＴＡ（示差温度分析）およびＴＧ（熱重量分析）の両方で試験する、同時熱分析装置（ＳＴＡ）によって測定される、微粒子化イブプロフェンの含水量のデータを含む。図１１Ａ、図１１Ｂ、および図１１Ｃは、粗イブプロフェン（図１１Ａ）、バッチ１（図１１Ｂ）、およびバッチ２（図１１Ｃ）の、ＧＶＳで測定された吸湿性を示す。
【0056】
【表10】
【0057】
微粒子化イブプロフェンは、粗イブプロフェンによる０．２％未満の吸着よりも多い、最大３％の水分を表面で吸着した。この吸着の増加は、微粒子化による表面積の増加、および表面非晶性物質の生成によるものであった。図１２は、粗イブプロフェンおよび微粒子化イブプロフェンの、ラマンスペクトルオーバーレイを示す。最下部のスペクトルは粗イブプロフェンであり、その上にバッチ１が続き、最上部のスペクトルはバッチ２である。
【0058】
実施例４：クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの製剤
【0059】
クロモリンナトリウムおよび粗または微粒子化イブプロフェンの一連の混合の組み合わせを、混合均一性、放出薬物量、および空気力学的粒子について評価した（ＮＧＩ）。混合物内の幾何学的な位置から、１０個のサンプルを取り出した。バッチ３は、重量比１．７：１のクロモリンナトリウムおよび粗イブプロフェンからなり、３００μｍのふるいに通した。ターブラミキサーの混合パラメーターは、以下の通り、混合速度が４９ｒｐｍ、混合時間が１０分であった。表８は、クロモリンナトリウムの均一性およびイブプロフェンの許容される％ＲＳＤを示した、バッチ３結果を示す。
【0060】
【表11】
【0061】
その後、バッチ３の混合物をサイズ３号のＨＰＭＣ透明カプセルに、１カプセルあたり、充填重量３０ｍｇまで充填した。カプセルを一晩放置して全ての静電荷を放散させた後、５つのカプセルについて放出薬物量試験を実施した。試験パラメーターは、以下の通り、装置：低抵抗、流量：８０Ｌ／分で３秒間、であった。表９に、バッチ３の放出薬物量試験の結果を示す。
【0062】
【表12】
【0063】
バッチ４は、バッチ３およびステアリン酸マグネシウム（２％ｗ／ｗ）を含む。表１０に、バッチ４の混合均一性試験の結果を示す。試験パラメーターは、バッチ３のパラメーターと同じである。
【0064】
【表13】
【0065】
その後、バッチ４の混合物をサイズ３号のＨＰＭＣ透明カプセルに、１カプセルあたり、充填重量３０ｍｇまで充填した。カプセルを一晩放置して全ての静電荷を放散させた後、５つのカプセルについて放出薬物量試験を実施した。試験パラメーターは、以下の通り、装置：低抵抗、流量：８０Ｌ／分で３秒間、であった。表１１に、バッチ４の放出薬物量試験の結果を示す。
【0066】
【表14】
【0067】
粗イブプロフェンの濃度を上げて、放出薬物量性能への影響を測定した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、３つのバッチ、すなわちバッチ５（クロモリンナトリウム：イブプロフェン重量比、１．７：１．１）、バッチ６（クロモリンナトリウム：イブプロフェン重量比、１．７：１．５）、およびバッチ７（クロモリンナトリウム：イブプロフェン重量比、１．７：２．０）を作成した。表１２は、バッチ４、５、６および７の混合均一性を示す。混合物は、均質であった。
【0068】
【表15】
【0069】
前出と同じパラメーターを使用した放出薬物量試験の結果を、表１３に要約する。
【0070】
【表16】
【0071】
結果は、イブプロフェン充填重量の増加により、放出薬物量が増加したことを示す。クロモリンナトリウムは、イブプロフェン濃度に関係なく、一定の放出薬物量を維持した。
【0072】
バッチ５の製剤からステアリン酸マグネシウムを除去して、バッチ８を得た。表１４に、均質な粉末混合物であるバッチ８の、混合均一性試験を示す。表１５は、バッチ５およびバッチ８の放出薬物量試験のデータを含む。
【0073】
【表17】
【0074】
【表18】
【0075】
実施例５：クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの製剤
【0076】
微粒子化イブプロフェンとステアリン酸マグネシウムとの混合物を使用した製剤、およびステアリン酸マグネシウムを含まない製剤の２つを製造した。バッチ９は２重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、バッチ１０はステアリン酸マグネシウムを含まない。混合工程は、（１）イブプロフェンを４５ｐｓｉの供給圧力および４５ｐｓｉの粉砕圧力で、１回のパスで微粒子化する工程、（２）微粒子化イブプロフェンおよびクロモリンナトリウムを、別々に３００μｍのふるいに通す工程、（３）２つの材料をターブラミキサーで４９ｒｐｍで１０分間混合する工程、および（４）４５ｐｓｉの供給圧力および４５ｐｓｉの粉砕圧力で粉砕（シングルパス）することにより、混合物を混合共粉砕する工程を含む。表１４に、ステアリン酸マグネシウムを含まない２つのバッチのアッセイ結果を要約する。
【0077】
【表19】
【0078】
表１５に、ステアリン酸マグネシウムを含む２つのバッチのアッセイ結果を要約する。
【0079】
【表20】
【0080】
結果は、放出薬物量に関して、ステアリン酸マグネシウムを含む製剤と含まない製剤との間に差がないこと示す。両方のバッチのＮＧＩおよび安定性を試験した。
【0081】
ＮＧＩにより測定した空気力学的粒径分布。バッチ９を共粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを添加した。バッチ１０を共粉砕し、ステアリン酸マグネシウムは添加しなかった。バッチ５を粗イブプロフェンと混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加した。バッチ８を粗イブプロフェンと混合し、ステアリン酸マグネシウムは添加しなかった。表１８に、ＮＧＩ法で使用される条件を要約する。
【0082】
【表21】
【0083】
表１９～２２に、各バッチのデータを要約する。表２３は、バッチ５、８、９および１０の比較データを含む。
【0084】
【表22】
【0085】
【表23】
【0086】
【表24】
【0087】
【表25】
【0088】
【表26】
【0089】
局所送達ではなく全身送達用の組成物では、ステージ３～ＭＯＣでの沈着が重要である。データは、クロモリンのみの製剤と比較して、混合製剤がステージ３～ＭＯＣの沈着に関して優れていることを実証した。バッチ５は、現在臨床で使用されている現行の製剤と同等であったが、バッチ８は、ステージ３～ＭＯＣに関して、現行の製品よりも優れていた。混合製剤は、クロモリンの肺深部への到達を増加させ、それによりクロモリンの血漿内への生物学的利用率を上げることを示し、粗い形態および微粒子化された形態の両方での、イブプロフェン放出薬物量試験およびＮＧＩ試験結果も、同様に肺に到達できることを示している。
【0090】
安定性調査を実施して、加速劣化条件下での組み合わせＡＰＩの互換性を判定した。微粒子化クロモリンナトリウム（サンプルＡ）および微粒子化イブプロフェン（サンプルＢ）の個別の対照サンプルを調査に含め、クロモリン／イブプロフェンの混合物（サンプルＣ）との比較対照として使用した。この調査は、４０℃、相対湿度７５％にて実施した。測定は、開始時、１ヵ月、２ヵ月、および３ヵ月の時点で実施した。
【0091】
表２４Ａ、２４Ｂ、および２４Ｃに、それぞれサンプルＡ、サンプルＢ、およびサンプルＣの調査結果を要約する。
【0092】
【表27】
【0093】
【表28】
【0094】
【表29】
【0095】
クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組み合わせは、材料の安定性に影響せず、よってＡＰＩは、組み合わせ製剤に適合した。
【0096】
この調査は、クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの組み合わせ組成物のアッセイ用に開発された方法が、干渉なしに２つのＡＰＩを識別することを実証した。微粒子化イブプロフェンまたは粗イブプロフェンのいずれかを使用する製剤は、治療効果を達成するのに十分な吸入物質の性能をもたらした。組み合わせ製剤は、従来の製剤と比較して、クロモリンナトリウムの性能を向上させた。言い換えれば、肺のより深い領域におけるクロモリン濃度は、乳糖のみを含むクロモリンの製剤で見られる濃度よりも高かった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】