知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-01-04
(45)【発行日】2023-01-13
(54)【発明の名称】デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 209/32 20060101AFI20230105BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20230105BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230105BHJP
【ＦＩ】
C07D209/32 CSP
A61K31/404
A61P31/14
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2019564166
(86)(22)【出願日】2018-05-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-07-16
(86)【国際出願番号】 EP2018063028
(87)【国際公開番号】W WO2018215315
(87)【国際公開日】2018-11-29
【審査請求日】2021-03-23
(31)【優先権主張番号】17172237.4
(32)【優先日】2017-05-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514010601
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
(73)【特許権者】
【識別番号】512320560
【氏名又は名称】カトリック ユニヴェルシテット ルーヴェン
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ボンファンティ，ジャン－フランソワ
(72)【発明者】
【氏名】ケステルイン，バート，ルドルフ，ロマニー
(72)【発明者】
【氏名】バーディオット，ドロテ，アリス，マリー－イヴ
(72)【発明者】
【氏名】マーチャンド，アルナウド，ディディエ，エム
(72)【発明者】
【氏名】コースマンズ，アーウィン
(72)【発明者】
【氏名】フォルタン，ジェローム，マイケル，クロード
(72)【発明者】
【氏名】マーシー，ギョーム，ジーン，モーリス
(72)【発明者】
【氏名】ラボワソン，ピエール，ジャン－マリー，ベルナール
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５２７９７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５２０５３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０５０８４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Chirality，2003年，Vol.15，pp.S143-S149
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）：【化1】
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）；
【化2】
－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３～４シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）を表す］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項2】
前記化合物が、【化3】
【化4】
【化5】
【請求項3】
前記化合物が、溶媒としてのＤＭＦ中で５８９ｎｍの波長を用いて２０℃で測定された比旋光度が（＋）を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項4】
前記化合物が、【化6】
【化7】
【化8】
【請求項5】
Ｒ１がトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項6】
Ａが、－（ＣＨ２）ｎ－［式中、ｎは、３又は４である］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項7】
Ａが、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－［式中、ｎは、２又は４である］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項8】
Ａが、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－［式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている］を表すか；又はＡが、【化9】
【請求項9】
Ａが、－Ｘ－Ｙ－［式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３～４シクロアルキルである］を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項11】
第２の又はさらなる活性成分を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記第２の又はさらなる活性成分が、抗ウイルス薬である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項14】
デング熱感染の治療において使用するための、及びデング熱感染に付随する疾患の予防又は処置のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項15】
前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３、又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換インドリン誘導体、上記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防又は治療する方法に関し、且つ薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療又は予防する薬剤として使用するための上記化合物にも関する。本発明はさらに、当該化合物の医薬組成物又は組合せ製剤、薬剤として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防又は治療するための組成物又は製剤に関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
蚊又はダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３、及びＤＥＮＶ－４が知られている。デング熱は、世界の殆どの熱帯及び亜熱帯地域、主に都市部及び準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］及びデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、及び２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院及び死亡の主な要因となっている。総じて、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジア及び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。
【0003】
他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体は、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。むしろ、細胞へのウイルスの侵入が促進され、それによりウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなると考えられる。一次感染と二次感染との両方において、ウイルス力価が高くなると、より重症のデング疾患となる。移行抗体は授乳によって容易に乳児に移行することができるため、これは、小児の方が成人より重症デング疾患に冒されやすい理由の１つであり得る。
【0004】
２種以上の血清型が同時に広まった地域は、多重血清型流行地とも呼称されるが、そこでは、二次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、多重血清型の状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）又はデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。
【0005】
アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）及びアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを運ぶ蚊は地球上を北に移動している。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部の至る所に存在している。デング熱を運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。
【0006】
Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造したデング熱ワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、最初にメキシコで承認され、やがてより多くの国で承認された。とは言え、特にＤＥＮＶ－１及びＤＥＮＶ－２に対する効果が限られていること、フラビウイルス未感染患者における効果が低いこと、並びに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチンには改善の余地がかなり残されている。
【0007】
これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラビウイルス未感染患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動する人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デング熱ワクチンの上記欠点は、曝露前予防性の抗デングウイルス薬が必要とされる理由である。
【0008】
さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療又は予防する特定の抗ウイルス薬を入手することはできない。動物、より詳細にはヒトにおけるウイルス感染、特にフラビウイルス、より詳細にはデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防又は治療する治療用物質に対する大きい未対処の医療ニーズが依然として存在することは明らかである。抗ウイルス力が良好であり、副作用がないか若しくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対して広域抗活性を有し、低毒性であり、及び／又は薬物動態学的特性若しくは薬力学的特性が良好である化合物の必要性が高い。
【0009】
国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、炎症性疾患及び中枢性疾患の治療のための低温メントール受容体アンタゴニストとして、２－フェニルピロリジン及びインドリン誘導体を開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療において使用するインドール及びインドリン誘導体を開示している。
【0010】
本発明は、ここで、デングウイルスの４種の血清型のすべてに対して非常に強力な活性を示す化合物、置換インドリン誘導体を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、本発明の化合物によって上記の問題の少なくとも１つを解決することができるという予想外の発見に基づいている。
【0012】
本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物及びヒトにおけるウイルス感染の治療及び／又は予防に、より詳細にはデングウイルス感染の治療及び／又は予防に使用することができる強力な化合物の有用な群である。
【0013】
本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、並びに、ウイルス感染、特に、動物又は哺乳動物、より特にはヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明は、そのようなすべての化合物を調製する方法及びそれらを有効量で含む医薬組成物にも関する。
【0014】
本発明は、１種以上のそのような化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、任意選択的に１種以上の他の薬剤（別の抗ウイルス剤など）と併用して、それを必要とする患者に投与することにより、ヒトのデングウイルス感染を治療又は予防する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明の一態様は、任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）；
－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２である）；又は
－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３～４シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）である］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供することである。
【化1】
［式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）；
【化2】
－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２である）；又は
－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３～４シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）である］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供することである。
【0016】
特に上述の化合物は、
を含む群から選択される。
【化3】
【化4】
【化5】
を含む群から選択される。
【0017】
第１群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３又は４である）を表す］の化合物である。
【0018】
第２群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２又は４である）を表す］の化合物である。
【0019】
第３群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ２は、１つ又は２つのＣＨ３で置換されている）を表すか；又はＡは、
を表す］の化合物である。
【化6】
を表す］の化合物である。
【0020】
第４群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎは、２である）を表す］の化合物である。
【0021】
第５群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ３～４シクロアルキルである）を表す］の化合物である。
【0022】
第６群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ａは、－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＮＨ－であり；Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）を表す］の化合物である。
【0023】
第７群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素である］の化合物である。
【0024】
第８群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メトキシである］の化合物である。
【0025】
第９群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３は、水素である］の化合物である。
【0026】
第１０群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロメトキシであり、Ｒ２は、フルオロであり、Ｒ３は、水素である］の化合物である。
【0027】
第１１群の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３は、水素である］の化合物である。
【0028】
本発明の一部は、上記の化合物又はその立体異性体形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物でもある。
【0029】
上記記化合物の薬学的に許容される塩として、その酸付加塩及び塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【0030】
上述の薬学的に許容される酸塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩形を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び類似の酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノ－サリチル酸、パモ酸、及び類似の酸などの有機酸が挙げられる。
【0031】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書で使用される。
【0032】
用語「多形体」は、本発明の化合物が２種以上の形態又は結晶構造で存在できることを指す。
【0033】
本発明の化合物は、結晶質又は非晶質の生成物として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、又は本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、又は１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴って製剤として投与される。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性及び安定性への賦形剤の影響、並びに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【0034】
本発明の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へ製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられる全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物の有効量が、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と均質混合状態で組み合わされるが、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口又は直腸投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール類、油、及びアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合は、言うまでもなく固体医薬担体が使用される。また、使用直前に液体形態に変換することができる固体形態の製剤も含まれる。
【0035】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、上述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。
【0036】
感染症の処置の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４以上の分割用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。上記分割用量は、例えば、１単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【0037】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身的な身体状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加されてもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲又は使用を、いかなる程度であれ限定することを意図しない。
【0038】
本開示は、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体も含むものとする。例えば、水素の同位体はトリチウム及びデューテリウムを含み、炭素の同位体はＣ－１３及びＣ－１４を含む。
【0039】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、結合が実線としてのみで示されている任意の化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【0040】
上記及び下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体形態及びその互変異性体形態を含むものとする。
【0041】
本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【0042】
本発明は、純粋な立体異性体として、又は２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置又はトランス配置であり得る。
【0043】
「立体異性体」という用語はまた、配座異性体ともいう回転異性体を含み、式（Ｉ）の化合物は形成し得る。
【0044】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体、及びこれらの任意の混合物を含む。
【0045】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物の意味は、当業者には公知である。
【0046】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。
【0047】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【0048】
式（Ｉ）による化合物のいくつかはまた、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【0049】
本発明の式（Ｉ）の化合物はすべて、下図に＊の記号を付けた炭素原子で示すように、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。
【化7】
【0050】
上記キラル中心が存在するため、「式（Ｉ）の化合物」は、（Ｒ）－エナンチオマー、（Ｓ）－エナンチオマー、ラセミ体、又は２種の別個のエナンチオマーの任意の比での任意の可能な組合せであり得る。不斉炭素原子の絶対配置が不明である場合、相対立体化学の記述語は、キラル中心が純粋であるが不明な立体化学を示すために、＊Ｒ又は＊Ｓ（又はＲ＊及びＳ＊）が使用された。
【0051】
ラジカルＡは、追加の不斉炭素原子を導入する置換基を可能にするため、式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を有し得る。２つ以上の不斉炭素原子の絶対配置が決定されていない場合、相対立体化学は、相対立体化学の記述語である＊Ｒ及び＊Ｓを用いて、並びに可能であれば、ラジカルＡが環状部分を含む場合、シス及びトランスと組み合わせて示された。
【0052】
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の比旋光度が（－）である、式（Ｉ）の化合物の第１群に関する。
【0053】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の比旋光度が（＋）である、式（Ｉ）の化合物の第２群に関する。
【0054】
ある実施形態において、本発明は、比旋光度が（＋）である、式（Ｉ）の化合物であって、化合物（１Ｃ）、（１Ｄ）、（２Ａ）、（４Ｃ）、（４Ｄ）、（５Ａ）、（６ＡＢ）、（６ＢＢ）、（７Ｂ）、（８Ｂ）、（９Ｂ）、（１０Ｂ）、（１１Ｂ）、（１２Ｂ）、（１３Ｂ）、（１４Ａ）、（１５Ｂ）、（１７Ｃ）、（１７Ｄ）、（１８Ｂ）、（１９ＡＢ）、（１９ＢＢ）、（２０Ｃ）、（２０Ｄ）、（２１Ｂ）、（２２ＡＢ）、（２２ＢＢ）、（２３Ｂ）、（２４Ｂ）、（２５Ｂ）、（２７Ｂ）、（２８ＡＢ）、（２８ＢＢ）、（２９ＡＢ）、（２９ＢＢ）、（３０Ａ）、（３１Ａ）、（３２Ｂ）、（３３Ｃ）、及び（３３Ｄ）からなる群から選択される化合物に関する。
【実施例】
【0055】
ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。
【0056】
カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【0057】
各化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで表される。データの表に異なる指定がなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【0058】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。
【0059】
ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。
【0060】
【表1】
【0061】
ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイヤを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイヤを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【0062】
分析ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。
【0063】
【表2】
【0064】
【表3】
【0065】
【表4】
【0066】
融点
値は、ピーク値又は融解範囲であり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
値は、ピーク値又は融解範囲であり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【0067】
ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、３００℃であった。
複数の化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、３００℃であった。
【0068】
旋光度：
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λ Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋又は－）は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λ Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋又は－）は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。
【0069】
立体化学の注記：以下の実施例において、立体化学の指標＊Ｒ及び＊Ｓは、キラル中心が純粋であるが不明な立体化学を指す。
【0070】
【表5】
【0071】
【表6】
【0072】
実施例１：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸（化合物１）の合成、並びに立体異性体１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄへの分離
【化8】
【0073】
中間体１ａの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルブタノエート［ＣＡＳ１２１０４１０－４４－８］（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（５８７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６５時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ａ（４４０ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルブタノエート［ＣＡＳ１２１０４１０－４４－８］（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（５８７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６５時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ａ（４４０ｍｇ）を得た。
【0074】
中間体１ｂの合成：
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ９５９２３５－９５－１］（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ１８７８－６６－６］（４．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を、撹拌中のＨ２Ｏ（２７５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、得られた懸濁液を５０分間撹拌した。固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した（４×）。固体残留物をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、紙フィルタ上で濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させた。固体残留物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン ２／１（３０ｍＬ）に入れて撹拌し、濾別し、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン １／１で洗浄し（３×）、減圧下にて５０℃で乾燥させて、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｂ（７．３３ｇ）を得た。
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ９５９２３５－９５－１］（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ１８７８－６６－６］（４．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を、撹拌中のＨ２Ｏ（２７５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、得られた懸濁液を５０分間撹拌した。固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した（４×）。固体残留物をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、紙フィルタ上で濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させた。固体残留物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン ２／１（３０ｍＬ）に入れて撹拌し、濾別し、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン １／１で洗浄し（３×）、減圧下にて５０℃で乾燥させて、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｂ（７．３３ｇ）を得た。
【0075】
中間体１ｃの合成：
－７０℃、Ｎ２流下において、ＴＨＦ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｂ（７．３３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を－７０℃で５０分間撹拌した、トリメチルシリルクロリド（４．２１ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。－７０℃で３５分間撹拌を続け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び２－Ｍｅ－ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を滴加した。－７０℃で３．５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３００ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を室温に到達させた。水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を添加した。混合物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させて、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７．８７ｇ）を得た。
－７０℃、Ｎ２流下において、ＴＨＦ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍを、２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｂ（７．３３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を－７０℃で５０分間撹拌した、トリメチルシリルクロリド（４．２１ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。－７０℃で３５分間撹拌を続け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び２－Ｍｅ－ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を滴加した。－７０℃で３．５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３００ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物を室温に到達させた。水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を添加した。混合物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させて、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７．８７ｇ）を得た。
【0076】
中間体１ｄの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（８５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ａ（６２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０６μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ｄ（１．２７ｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（８５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ａ（６２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０６μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ｄ（１．２７ｇ）を得た。
【0077】
化合物１の合成、並びに立体異性体１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄへの分離：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ｄ（１．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ冷却（氷浴）溶液を、０℃で２０分間、及び室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄し（３×）、固体を空気乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸をＨＣｌ塩（化合物１、９００ｍｇ）として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１ｄ（１．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ冷却（氷浴）溶液を、０℃で２０分間、及び室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄し（３×）、固体を空気乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸をＨＣｌ塩（化合物１、９００ｍｇ）として得た。
【0078】
化合物１（９００ｍｇ）の４つの立体異性体を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により分離した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。第１の２つの溶出ピークの生成物画分の立体異性体は完全に分離されず、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）によるさらなる分離を必要とした。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。
【0079】
第１の溶出立体異性体をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させ、立体異性体、１Ａ（６３ｍｇ）を得た。
【0080】
第２の溶出立体異性体をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３を用いて精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させ、立体異性体、１Ｂ（７９ｍｇ）を得た。
【0081】
第３の溶出立体異性体を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分を合わせ、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）と混合した。１０分間撹拌した後、層を分離した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させ、立体異性体、１Ｃ（６２ｍｇ）を得た。
【0082】
第４溶出立体異性体をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させ、立体異性体、１Ｄ（１０５ｍｇ）を得た。
【0083】
化合物１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４３－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８９－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４３－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８９－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
【0084】
立体異性体１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４６－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４５－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－３７．６°（ｃ ０．４１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ３．５２ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４６－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４５－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－３７．６°（ｃ ０．４１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ３．５２ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0085】
立体異性体１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－６５．３°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ４．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９７．１％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－６５．３°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ４．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９７．１％．
【0086】
立体異性体１Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ）２．４４－２．４９（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９８－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋３５．２°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９９．３％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ）２．４４－２．４９（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９８－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋３５．２°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９９．３％．
【0087】
立体異性体１Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９２－２．０２（ｍ，１Ｈ）２．４６－２．４９（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋６４．３°（ｃ ０．４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９８．１％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９２－２．０２（ｍ，１Ｈ）２．４６－２．４９（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋６４．３°（ｃ ０．４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ａ）：Ｒｔ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９８．１％．
【0088】
実施例２：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２）の合成、並びにエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへのキラル分離
【化9】
【0089】
中間体２ａの合成：
メチル４－ブロモ－２，２－ジメチルブタノエート［ＣＡＳ４８３３－９９－２］（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６５時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０／０～０／１００／０～０／９９／１の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。固体を減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（４４０ｍｇ）を得た。
メチル４－ブロモ－２，２－ジメチルブタノエート［ＣＡＳ４８３３－９９－２］（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６５時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０／０～０／１００／０～０／９９／１の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。固体を減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（４４０ｍｇ）を得た。
【0090】
中間体２ｂの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．５７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（９７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（９６１μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、２ｂ（２．２４ｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．５７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（９７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（９６１μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、２ｂ（２．２４ｇ）を得た。
【0091】
化合物２の合成、並びにエナンチオマー２Ａ及び２Ｂへの分離：
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、２ｂ（２．２４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。２０分間撹拌した後、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物（２．９ｇ）をシリカゲル（８０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジイソプロピルエーテルと共蒸発させた。残留物（１．６ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。生成物画分を合わせ、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留物を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３００ｍＬ）とブラインとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～０／７５／２４．５／０．５～４０／４５／１４．７／０．３を用いてさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。泡状固体を４５℃で減圧下にて乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２、０．９７ｇ）をラセミ混合物として得た。
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、２ｂ（２．２４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。２０分間撹拌した後、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物（２．９ｇ）をシリカゲル（８０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３を用いて精製した。所望の画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジイソプロピルエーテルと共蒸発させた。残留物（１．６ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。生成物画分を合わせ、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留物を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３００ｍＬ）とブラインとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ 勾配１００／０／０／０～０／７５／２４．５／０．５～４０／４５／１４．７／０．３を用いてさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。泡状固体を４５℃で減圧下にて乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２、０．９７ｇ）をラセミ混合物として得た。
【0092】
化合物２のエナンチオマー（８００ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により分離した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。第１の溶出生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）と混合した。１５分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を、氷浴で冷却しながら、水（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ４／１で洗浄し（４×）、減圧下、４５℃で乾燥させてエナンチオマー２Ａ（２９２ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）と混合した。３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を、氷浴で冷却しながら、水（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ２／１で洗浄し（４×）、減圧下、４５℃で乾燥させてエナンチオマー２Ｂ（３４２ｍｇ）を得た。
【0093】
化合物２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２２ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２２ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
【0094】
エナンチオマー２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９７－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋４９．６°（ｃ ０．５６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒｔ６．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９７－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋４９．６°（ｃ ０．５６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒｔ６．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７ キラル純度１００％．
【0095】
エナンチオマー２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－４９．２°（ｃ ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒｔ７．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７ キラル純度９８．８％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－４９．２°（ｃ ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒｔ７．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７ キラル純度９８．８％．
【0096】
実施例３：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物３）の合成
【化10】
【0097】
中間体３ａの合成：
５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（９３０ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（８ｍＬ）中溶液と混合した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し（５×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、３ａ（７５３ｍｇ）を得た。
５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（９３０ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を、３３％ＨＢｒのＡｃＯＨ（８ｍＬ）中溶液と混合した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し（５×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、３ａ（７５３ｍｇ）を得た。
【0098】
中間体３ｂの合成：
１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、３ａ（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中溶液を、氷浴で冷却しながら、Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。塩化チオニル（３０４μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させて、メチル１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｂ（３８０ｍｇ）を得た。
１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸、３ａ（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中溶液を、氷浴で冷却しながら、Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。塩化チオニル（３０４μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させて、メチル１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｂ（３８０ｍｇ）を得た。
【0099】
中間体３ｃの合成：
メチル１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｂ（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、トルエンと共蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０／０～０／１００／０～０／９９／１の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、メチル１－（２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｃ（２２０ｍｇ）を得た。
メチル１－（２－ブロモエチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｂ（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、トルエンと共蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０／０～０／１００／０～０／９９／１の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、メチル１－（２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｃ（２２０ｍｇ）を得た。
【0100】
中間体３ｄの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３２０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、メチル１－（２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｃ（２２０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２５４μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の２－ブタノール（７．５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～６０／３０／１０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させて、メチル１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｄ（４５６ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３２０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、メチル１－（２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｃ（２２０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２５４μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の２－ブタノール（７．５ｍＬ）中混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～６０／３０／１０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させて、メチル１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｄ（４５６ｍｇ）を得た。
【0101】
化合物３の合成：
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、メチル１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｄ（０．４５６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下にて４２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を合わせ、有機溶媒を蒸発させた。残存する水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させた。得られた発泡体をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１（４ｍＬ）に入れて撹拌し、濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物３、２５５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、メチル１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート、３ｄ（０．４５６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温でＮ２雰囲気下にて４２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、生成物を濾別し、水で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を合わせ、有機溶媒を蒸発させた。残存する水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させた。得られた発泡体をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１（４ｍＬ）に入れて撹拌し、濾別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、１－（２－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物３、２５５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【0102】
化合物３：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７３－０．８４（ｍ，２Ｈ）１．００－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９１（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７３－０．８４（ｍ，２Ｈ）１．００－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９１（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
【0103】
実施例４：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタン酸（化合物４）の合成、並びに立体異性体４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄへの分離
【化11】
【0104】
中間体４ａの合成：
エチル４－ブロモ－３－メチルブタノエート［ＣＡＳ５６７０３－１０－７］（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（６６６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ａ（４３０ｍｇ）を得た。
エチル４－ブロモ－３－メチルブタノエート［ＣＡＳ５６７０３－１０－７］（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（６６６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させ、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ａ（４３０ｍｇ）を得た。
【0105】
中間体４ｂの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ａ（４３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３９６μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃でＮ２雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（７５ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＥｔＯＨと共蒸発させ、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ｂ（７１４ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ａ（４３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３９６μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃でＮ２雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（７５ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＥｔＯＨと共蒸発させ、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ｂ（７１４ｍｇ）を得た。
【0106】
化合物４の合成、並びに立体異性体４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄへの分離：
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ｂ（７１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶媒混合物中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくりと添加した。２分間撹拌した後、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ １００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３×）、減圧下にて５０℃で乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタン酸（化合物４、２９０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタノエート、４ｂ（７１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶媒混合物中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）をゆっくりと添加した。２分間撹拌した後、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ １００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３×）、減圧下にて５０℃で乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－３－メチルブタン酸（化合物４、２９０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【0107】
化合物４（２７４ｍｇ）の４つの立体異性体を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により分離した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。第２及び第３の溶出ピークの生成物画分の立体異性体は完全に分離されず、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）によるさらなる分離を必要とした。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。４つの立体異性体をＣＨ３ＣＮ及び水の溶媒混合物から凍結乾燥させることにより凝固させ、立体異性体４Ａ（７２ｍｇ）、４Ｂ（３５ｍｇ）、４Ｃ（３５ｍｇ）、及び４Ｄ（６７ｍｇ）を得た。
【0108】
化合物４：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７５（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７５（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
【0109】
立体異性体４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－５９．６°（ｃ ０．２４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ５．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－５９．６°（ｃ ０．２４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ５．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0110】
立体異性体４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－４７．５°（ｃ ０．２５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ６．３４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９８．０％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－４７．５°（ｃ ０．２５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ６．３４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度９８．０％．
【0111】
立体異性体４Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６６－３．７４（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．８５－１２．６２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋４７．７°（ｃ ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ６．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６６－３．７４（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．８５－１２．６２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋４７．７°（ｃ ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ６．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0112】
立体異性体４Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．０６－２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋６０．７°（ｃ ０．２８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ７．５８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．０６－２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋６０．７°（ｃ ０．２８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒｔ７．５８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0113】
実施例５：２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物５）の合成、並びにエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへのキラル分離
【化12】
【0114】
中間体５ａの合成：
メチル２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）アセテート［８５５４７３－５０－６］（３０６ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２５０ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて濃縮して、メチル２－（１－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ａを得た。収量は定量的とみなされた。化合物を次工程でそのまま使用した。
メチル２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）アセテート［８５５４７３－５０－６］（３０６ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２５０ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて濃縮して、メチル２－（１－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ａを得た。収量は定量的とみなされた。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0115】
中間体５ｂの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を含有する、メチル２－（１－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ａ（５２０ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル２－（１－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｂ（３９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を含有する、メチル２－（１－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ａ（５２０ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル２－（１－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｂ（３９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【0116】
中間体５ｃの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（２５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、メチル２－（１－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｂ（１８４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下にて濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、メチル２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｃ（２０６ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（２５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、メチル２－（１－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｂ（１８４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下にて濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、メチル２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｃ（２０６ｍｇ）を得た。
【0117】
化合物５の合成、並びにエナンチオマー５Ａ及び５Ｂへの分離：
水（１．６３ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６３ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を、メチル２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｃ（１８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して反応混合物を酸性化し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物５、１１５ｍｇ）を得た。
水（１．６３ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（６３ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を、メチル２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、５ｃ（１８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して反応混合物を酸性化し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥させて、２－（１－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物５、１１５ｍｇ）を得た。
【0118】
化合物５（７１ｍｇ）のエナンチオマーの分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により実施した。両方のエナンチオマーについて、生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を水とＥｔ２Ｏとの間で分配した。１Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ１～２まで酸性化し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで再度抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物を５０℃で減圧下にて乾燥させて、エナンチオマー５Ａ（２２ｍｇ）及びエナンチオマー５Ｂ（２３ｍｇ）をオフホワイト粉末として得た。
【0119】
化合物５：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４９－０．５５（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）２．９９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
ＭＰ＝１１１°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４９－０．５５（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）２．９９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，３Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
ＭＰ＝１１１°Ｃ
【0120】
エナンチオマー５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６－０．５８（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）３．０４－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－５．９７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋３７．０°（ｃ ０．１３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒｔ５．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６－０．５８（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）３．０４－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－５．９７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋３７．０°（ｃ ０．１３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒｔ５．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５ キラル純度１００％．
【0121】
エナンチオマー５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６－０．５７（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）３．０５－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－５．９７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０－７．６１（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４８．８°（ｃ ０．１６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒｔ６．５３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４６－０．５７（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，２Ｈ）３．０５－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－５．９７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０－７．６１（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４８．８°（ｃ ０．１６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒｔ６．５３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５ キラル純度１００％．
【0122】
実施例６Ａ：（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ａ）の合成、並びに立体異性体６ＡＡ及び６ＡＢへの分離
【化13】
【0123】
中間体６ａの合成：
エチル２－ホルミルシクロプロパンカルボキシレート［２０４１７－６１－２］（９ｍＬ、６７．９９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５．１５ｇ、１３３．９９３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ａ（９．１５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
エチル２－ホルミルシクロプロパンカルボキシレート［２０４１７－６１－２］（９ｍＬ、６７．９９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５．１５ｇ、１３３．９９３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ａ（９．１５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0124】
中間体６ｂの合成：
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４．８ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（３．２ｇ、１８．９１７ｍｍｏｌ）、エチル２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ａ（３ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（５．４６ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０～４５μｍ、２２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｂ（１．４ｇ）を得た。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４．８ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（３．２ｇ、１８．９１７ｍｍｏｌ）、エチル２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ａ（３ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（５．４６ｇ、２０．８０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０～４５μｍ、２２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｂ（１．４ｇ）を得た。
【0125】
中間体６ｃの合成、並びにエナンチオマー６ｄ及び６ｅへのキラル分離：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を含有する、メチル２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｂ（１．３ｇ、４．４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させた。粗残留物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固して、メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｃ（７８０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）により分離し、第１の溶出エナンチオマー、６ｄ（ｔｒａｎｓ Ｒ＊，Ｒ＊、３４４ｍｇ、［α］Ｄ ２０：－７８．６°（ｃ０．２５７、ＤＭＦ））、及び第２の溶出エナンチオマー、６ｅ（ｔｒａｎｓ Ｓ＊，Ｓ＊、３７１ｍｇ、［α］Ｄ ２０：＋７４．５°（ｃ０．２５１、ＤＭＦ））を得た。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を含有する、メチル２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｂ（１．３ｇ、４．４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させた。粗残留物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発乾固して、メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｃ（７８０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）により分離し、第１の溶出エナンチオマー、６ｄ（ｔｒａｎｓ Ｒ＊，Ｒ＊、３４４ｍｇ、［α］Ｄ ２０：－７８．６°（ｃ０．２５７、ＤＭＦ））、及び第２の溶出エナンチオマー、６ｅ（ｔｒａｎｓ Ｓ＊，Ｓ＊、３７１ｍｇ、［α］Ｄ ２０：＋７４．５°（ｃ０．２５１、ＤＭＦ））を得た。
【0126】
中間体６ｆの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３７６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｄ（３４４ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２９８μＬ、１．７２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、６ｆ（５００ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３７６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｄ（３４４ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２９８μＬ、１．７２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、６ｆ（５００ｍｇ）を得た。
【0127】
化合物６Ａの合成、並びに立体異性体６ＡＡ及び６ＡＢへのキラル分離：
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１６９ｍｇ、４．０３９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロ－プロパンカルボキシレート、６ｆ（５００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間、及び４５℃で５時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ａ、７８０ｍｇ）を得た。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ｉＰｒＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体６ＡＡ（１２３ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体６ＡＢ（１２５ｍｇ）を得た。
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１６９ｍｇ、４．０３９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロ－プロパンカルボキシレート、６ｆ（５００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間、及び４５℃で５時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ａ、７８０ｍｇ）を得た。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ｉＰｒＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体６ＡＡ（１２３ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体６ＡＢ（１２５ｍｇ）を得た。
【0128】
立体異性体６ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７５－０．９６（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．４４－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．９５（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－７８．０°（ｃ ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１ キラル純度９９．８２％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７５－０．９６（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．４４－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．９５（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－７８．０°（ｃ ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１ キラル純度９９．８２％．
【0129】
立体異性体６ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４３－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．７２（ｍ，１Ｈ）２．９５－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．７８－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．６５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋１２．９°（ｃ ０．２７２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１ キラル純度９９．５５％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４３－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．７２（ｍ，１Ｈ）２．９５－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．７８－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．６５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋１２．９°（ｃ ０．２７２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１ キラル純度９９．５５％．
【0130】
実施例６Ｂ：（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ｂ）の合成、並びに立体異性体６ＢＡ及び６ＢＢへの分離
【化14】
【0131】
中間体６ｇの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４０５ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｅ（３７１ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３２１μＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、６ｇ（５８０ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４０５ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｅ（３７１ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３２１μＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。氷／水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、６ｇ（５８０ｍｇ）を得た。
【0132】
化合物６Ｂの合成、並びに立体異性体６ＢＡ及び６ＢＢへのキラル分離：
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（２０３ｍｇ、４．８４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｇ（６００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ｂ、３４８ｍｇ）を得た。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ｉＰｒＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体６ＢＡ（１０９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体６ＢＢ（１０２ｍｇ）を得た。
水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（２０３ｍｇ、４．８４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、６ｇ（６００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物６Ｂ、３４８ｍｇ）を得た。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ｉＰｒＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体６ＢＡ（１０９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体６ＢＢ（１０２ｍｇ）を得た。
【0133】
立体異性体６ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７３－０．９８（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５８－１．７１（ｍ，１Ｈ）３．００－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．００－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．５０－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８２ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－１２．５°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７３－０．９８（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４９－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５８－１．７１（ｍ，１Ｈ）３．００－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．００－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．５０－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８２ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－１２．５°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0134】
立体異性体６ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８－０．９５（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．６８（ｍ，１Ｈ）２．９１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．００－ ４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋８１．４°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０２％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７８－０．９５（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．６８（ｍ，１Ｈ）２．９１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．００－ ４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋８１．４°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｇ）：Ｒｔ１．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０２％．
【0135】
実施例７：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物７）の合成、並びにエナンチオマー７Ａ及び７Ｂへの分離
【化15】
【0136】
中間体７ａの合成：
Ｎ２流下にて、エチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート［１７２０５－０２－６］（１ｇ、６．９３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．８３８ｍＬ）、及びトシル無水物（２．４９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ａ（２．０ｇ）を得た。
Ｎ２流下にて、エチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート［１７２０５－０２－６］（１ｇ、６．９３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．８３８ｍＬ）、及びトシル無水物（２．４９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ａ（２．０ｇ）を得た。
【0137】
中間体７ｂの合成：
エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ａ（１．９４ｇ、６．５０４ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．０ｇ、５．９１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８１ｍｇ、７．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８５／１５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｂ（１．１ｇ）を得た。
エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ａ（１．９４ｇ、６．５０４ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．０ｇ、５．９１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８１ｍｇ、７．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８５／１５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｂ（１．１ｇ）を得た。
【0138】
中間体７ｃの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３９６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｂ（１．１ｇ、３．７２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｃ（９２０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３９６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｂ（１．１ｇ、３．７２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｃ（９２０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0139】
中間体７ｄの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．０７２ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシ－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｃ（７２０ｍｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ、４．９３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）中混合物を、６０℃で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｄ（１．６ｇ）を得て、これを次工程でそのまま使用した。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．０７２ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシ－フェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｃ（７２０ｍｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ、４．９３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）中混合物を、６０℃で４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｄ（１．６ｇ）を得て、これを次工程でそのまま使用した。
【0140】
化合物７の合成、並びにエナンチオマー７Ａ及び７Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（３２５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｄ（１．６ｇ、２．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物７、１．１６ｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー７Ａ（３５８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー７Ｂ（３８８ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（３２５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、７ｄ（１．６ｇ、２．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物７、１．１６ｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー７Ａ（３５８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー７Ｂ（３８８ｍｇ）を得た。
【0141】
化合物７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１９－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１９－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
【0142】
エナンチオマー７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２０－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２４－１２．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－４１．６°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ１．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２０－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２４－１２．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－４１．６°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ１．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
【0143】
エナンチオマー７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ）２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋４３．７°（ｃ ０．３３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ２．０５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ）２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋４３．７°（ｃ ０．３３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ２．０５ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
【0144】
実施例８：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物８）の合成、並びにエナンチオマー８Ａ及び８Ｂへの分離
【化16】
【0145】
中間体８ａの合成：
Ｎ２流下にて、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート［１６０３５１－８８－２］（１．８６ｇ、１２．９０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．５６ｍＬ）、及びトシル無水物（４．６３ｇ、１４．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ａ（３．９７ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
Ｎ２流下にて、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート［１６０３５１－８８－２］（１．８６ｇ、１２．９０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．５６ｍＬ）、及びトシル無水物（４．６３ｇ、１４．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ａ（３．９７ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0146】
中間体８ｂの合成：
（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ａ（３．８５ｇ、１２．９０４ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．９８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８５／１５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｂ（２．０４ｇ）を得た。
（１ｒ，３ｒ）－エチル３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ａ（３．８５ｇ、１２．９０４ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．９８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８５／１５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｂ（２．０４ｇ）を得た。
【0147】
中間体８ｃの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（７３５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｂ（２．０４ｇ、６．９０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｃ（１．８ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（７３５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｂ（２．０４ｇ、６．９０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｃ（１．８ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0148】
中間体８ｄの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．５ｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｃ（８７０ｍｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．９２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化し、中間体８（画分１、８２０ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、別のバッチの粗中間体８（画分２、１ｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．５ｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｃ（８７０ｍｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．９２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物をＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化し、中間体８（画分１、８２０ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、別のバッチの粗中間体８（画分２、１ｇ）を得た。
【0149】
６９２ｍｇ（１．５９２ｍｍｏｌ）の１ｃから出発し、（上記と同じ反応条件を使用して）反応を繰り返した。反応生成物をＥｔ２Ｏから結晶化し、中間体８（画分３、４００ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、別のバッチの中間体８（画分４、６００ｍｇ）を得た。画分２及び４を合わせ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、画分５（２５０ｍｇ）を得た。画分１、３、及び５を合わせ、乾燥させて、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｄ（１．５３ｇ）を得た。
【0150】
化合物８の合成、並びにエナンチオマー８Ａ及び８Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（３１８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｄ（１．５３ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８．５／１．５）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（化合物８、１．２６ｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー８Ａ（４４２ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー８Ｂ（４３３ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（３１８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－エチル３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボキシレート、８ｄ（１．５３ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８．５／１．５）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（化合物８、１．２６ｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー８Ａ（４４２ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー８Ｂ（４３３ｍｇ）を得た。
【0151】
化合物８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．５８（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．５８（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
【0152】
エナンチオマー８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０１－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．７２（ｍ，３Ｈ）３．０８－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－４７．１°（ｃ ０．２７４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０１－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．７２（ｍ，３Ｈ）３．０８－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：－４７．１°（ｃ ０．２７４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
【0153】
エナンチオマー８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．７０（ｍ，３Ｈ）３．０６－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋４０．０°（ｃ ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．７０（ｍ，３Ｈ）３．０６－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１
［α］Ｄ ２０：＋４０．０°（ｃ ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９１，キラル純度１００％．
【0154】
実施例９：３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（化合物９）の合成、並びにエナンチオマー９Ａ及び９Ｂへのキラル分離
【化17】
【0155】
中間体９ａの合成：
３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＴＢＡＤ、１．６５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気下にて、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。メチル３－（ヒドロキシルメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート［１８０４６４－８７－３］（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した（発熱）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留黄色油をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾別し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート ９ａ（１．０６ｇ）を得た。
３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＴＢＡＤ、１．６５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気下にて、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。メチル３－（ヒドロキシルメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート［１８０４６４－８７－３］（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した（発熱）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留黄色油をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾別し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート ９ａ（１．０６ｇ）を得た。
【0156】
中間体９ｂの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する、メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ａ（１．０６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１０分間水素付加した。触媒をＮ２雰囲気下にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｂ（９６１ｍｇ）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する、メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ａ（１．０６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１０分間水素付加した。触媒をＮ２雰囲気下にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｂ（９６１ｍｇ）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【0157】
中間体９ｃの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．１６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｂ（９６１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（６８９μＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０／１中に懸濁させ、固体を濾別し、少量のヘプタンで洗浄した。固体を減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｃ（１．２１ｇ）を白色粉末として得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．１６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｂ（９６１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（６８９μＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン ０／１００～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物を少量のヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０／１中に懸濁させ、固体を濾別し、少量のヘプタンで洗浄した。固体を減圧下にて５０℃で乾燥させて、メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｃ（１．２１ｇ）を白色粉末として得た。
【0158】
化合物９の合成、並びにエナンチオマー９Ａ及び９Ｂへの分離：
ＬｉＯＨ（９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｃ（１．２１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶媒混合物中溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留水性混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物を減圧下にて５０℃で乾燥させ、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（化合物９、１．０６ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬｉＯＨ（９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート、９ｃ（１．２１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶媒混合物中溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、有機揮発物を減圧下にて蒸発させた。残留水性混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物を減圧下にて５０℃で乾燥させ、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（化合物９、１．０６ｇ）を淡黄色固体として得た。
【0159】
化合物９のエナンチオマー（９９４ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により分離した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。第１の溶出生成物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させ、減圧下にて５０℃で乾燥させて、エナンチオマー９Ａ（３５３ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。１Ｎ ＨＣｌを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させ、減圧下にて５０℃で乾燥させて、エナンチオマー９Ｂ（１９３ｍｇ）を得た。
【0160】
化合物９：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，６Ｈ）３．０６－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．０９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，６Ｈ）３．０６－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．０９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
【0161】
エナンチオマー９Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，６Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）３．９８－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
［α］Ｄ ２０：－４３．６°（ｃ ０．５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ５．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７ キラル純度９８．６％．
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，６Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）３．９８－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
［α］Ｄ ２０：－４３．６°（ｃ ０．５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ５．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７ キラル純度９８．６％．
【0162】
エナンチオマー９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，６Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
［α］Ｄ ２０：＋４２．２°（ｃ ０．４１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ６．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７ キラル純度９９．５％．
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，６Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７
［α］Ｄ ２０：＋４２．２°（ｃ ０．４１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ６．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋６１７ キラル純度９９．５％．
【0163】
実施例１０：（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテンカルボン酸（化合物１０）の合成、並びにエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離
【化18】
【0164】
中間体１０ａの合成：
Ｎ２流下にて、メチル３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート［８９９４１－５５－９］（１．４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．１７ｍＬ）、及びトシル無水物（３．４９ｇ、１０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３－（（トシルオキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ａ（２．１５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
Ｎ２流下にて、メチル３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート［８９９４１－５５－９］（１．４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．１７ｍＬ）、及びトシル無水物（３．４９ｇ、１０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３－（（トシルオキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ａ（２．１５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0165】
中間体１０ｂ及び１０ｃの合成：
３－（（トシルオキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ａ（２．１５ｇ、７．２０６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．２２ｇ、７．２０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～８０／２０）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離し、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｂ（５４１ｍｇ）、及び（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｃ（４２８ｍｇ）を得た。
３－（（トシルオキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ａ（２．１５ｇ、７．２０６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（１．２２ｇ、７．２０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～８０／２０）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離し、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｂ（５４１ｍｇ）、及び（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｃ（４２８ｍｇ）を得た。
【0166】
中間体１０ｄの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｂ（５３０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｄ（４８０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｂ（５３０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｄ（４８０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0167】
中間体１０ｅの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（５８０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｄ（４６０ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（４６０μＬ、２．６６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｅ（６２５ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（５８０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｄ（４６０ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（４６０μＬ、２．６６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｅ（６２５ｍｇ）を得た。
【0168】
化合物１０の合成、並びにエナンチオマー１０Ａ及び１０Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１２７ｍｇ、３．０２９ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｅ（６２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化して、（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボン酸（化合物１０、４４０ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５８％ＣＯ２、４２％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル／エーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１０Ａ（１１６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１０Ｂ（１１９ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１２７ｍｇ、３．０２９ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１０ｅ（６２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化して、（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボン酸（化合物１０、４４０ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５８％ＣＯ２、４２％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル／エーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１０Ａ（１１６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１０Ｂ（１１９ｍｇ）を得た。
【0169】
化合物１０：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１８－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７８（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
ＭＰ＝１２８°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１８－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７８（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
ＭＰ＝１２８°Ｃ
【0170】
エナンチオマー１０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８４－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４４．０（ｃ ０．３１４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ１．６３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８４－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４４．０（ｃ ０．３１４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ１．６３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
【0171】
エナンチオマー１０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８５－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７７（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋４５．５°（ｃ ０．３０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ２．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．５７％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８５－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７７（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋４５．５°（ｃ ０．３０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ２．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．５７％．
【0172】
実施例１１：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボン酸（化合物１１）の合成、並びにエナンチオマー１１Ａ及び１１Ｂへのキラル分離
【化19】
【0173】
中間体１１ａの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（１４８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｃ（４１０ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ａ（３７０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（１４８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含有する、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロブテン－カルボキシレート、１０ｃ（４１０ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ａ（３７０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0174】
中間体１１ｂの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４６０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ａ（３６５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（３６５μＬ、２．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ｂ（５１５ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（４６０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ａ（３６５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（３６５μＬ、２．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中混合物を、６０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後に、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ｂ（５１５ｍｇ）を得た。
【0175】
化合物１１の合成、並びにエナンチオマー１１Ａ及び１１Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１０５ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ｂ（５１５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸（化合物１１、４６０ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５８％ＣＯ２、４２％ＭｅＯＨ）により分離して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、第１の溶出エナンチオマー１１Ａ（１２１ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１１Ｂ（１２０ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１０５ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，３ｒ）－メチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート、１１ｂ（５１５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加して溶液を酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸（化合物１１、４６０ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５８％ＣＯ２、４２％ＭｅＯＨ）により分離して、エーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、第１の溶出エナンチオマー１１Ａ（１２１ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１１Ｂ（１２０ｍｇ）を得た。
【0176】
化合物１１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２６（ｍ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４７－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２６（ｍ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４７－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
【0177】
エナンチオマー１１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４３．３°（ｃ ０．３１９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ１．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－４３．３°（ｃ ０．３１９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ１．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
【0178】
エナンチオマー１１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋４５．５°（ｃ ０．３２３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ２．３６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．６１％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋４５．５°（ｃ ０．３２３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｊ）：Ｒｔ２．３６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．６１％．
【0179】
実施例１２：３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸（化合物１２）の合成、並びにエナンチオマー１２Ａ及び１２Ｂへのキラル分離
【化20】
【0180】
中間体１２ａの合成：
１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２．０ｇ、１１．８２５ｍｍｏｌ）、エチルアセチレンカルボキシレート（１．２ｍＬ、１１．８２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、層をデカントした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）アセテート、１２ａ（３．２２ｇ、Ｅ／Ｚ混合物）を得た。
１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２．０ｇ、１１．８２５ｍｍｏｌ）、エチルアセチレンカルボキシレート（１．２ｍＬ、１１．８２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、層をデカントした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて、エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）アセテート、１２ａ（３．２２ｇ、Ｅ／Ｚ混合物）を得た。
【0181】
中間体１２ｂの合成：
エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）アセテート、１２ａ（３．２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（２．５ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、３ｂａｒの圧力下にて３時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パットの濾過により除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＯＨですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせて蒸発乾固し、エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）プロパノエート、１２ｂ（１．８ｇ）を得た。
エチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）アセテート、１２ａ（３．２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（２．５ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、３ｂａｒの圧力下にて３時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パットの濾過により除去した。濾過ケーキをＣＨ３ＯＨですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせて蒸発乾固し、エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）プロパノエート、１２ｂ（１．８ｇ）を得た。
【0182】
中間体１２ｃの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．０ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－プロパノエート、１２ｂ（７１６ｍｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（７９３μＬ、４．６０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２９ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸、１２ｃ（６６０ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．０ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－プロパノエート、１２ｂ（７１６ｍｇ、２．９９１ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（７９３μＬ、４．６０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２９ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸、１２ｃ（６６０ｍｇ）を得た。
【0183】
化合物１２の合成、並びにエナンチオマー１２Ａ及び１２Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（７９ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）を、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸、１２ｃ（５６０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加し、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：１２０ｇ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、２５％ＣＨ３ＣＮ～３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸（化合物１２、１２６ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により７０ｍｇバッチに分離し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）／水（８ｍＬ）の混合物中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー１２Ａ（３０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１２Ｂ（３５ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（７９ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）を、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸、１２ｃ（５６０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１／１／１）（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。３Ｎ ＨＣｌを添加し、溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：１２０ｇ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、２５％ＣＨ３ＣＮ～３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）プロパン酸（化合物１２、１２６ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により７０ｍｇバッチに分離し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）／水（８ｍＬ）の混合物中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー１２Ａ（３０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１２Ｂ（３５ｍｇ）を得た。
【0184】
化合物１２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０４－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．１１（ｍ，３Ｈ）４．４３－４．６１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０４－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．１１（ｍ，３Ｈ）４．４３－４．６１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
【0185】
エナンチオマー１２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，３Ｈ）４．４７－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０４－１２．６３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
［α］Ｄ ２０：－４７．３°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒｔ２．５０ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，３Ｈ）４．４７－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．０４－１２．６３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
［α］Ｄ ２０：－４７．３°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒｔ２．５０ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５，キラル純度１００％．
【0186】
エナンチオマー１２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５８－２．６７（ｍ，２Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１２（ｍ，３Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
［α］Ｄ ２０：＋４１．８°（ｃ ０．２９７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒｔ４．３４ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５，キラル純度９９．１％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５８－２．６７（ｍ，２Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１２（ｍ，３Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５
［α］Ｄ ２０：＋４１．８°（ｃ ０．２９７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｋ）：Ｒｔ４．３４ｍｉｎ，ＭＨ＋５６５，キラル純度９９．１％．
【0187】
実施例１３：５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタン酸（化合物１３）の合成、並びにエナンチオマー１３Ａ及び１３Ｂへのキラル分離
【化21】
【0188】
中間体１３ａの合成：
メチル５－ブロモ－バレレート［ＣＡＳ５４５４－８３－１］（１．０６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。生成物を減圧下にて４５℃で乾燥させて、メチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ａ（２００ｍｇ）を得た。
メチル５－ブロモ－バレレート［ＣＡＳ５４５４－８３－１］（１．０６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－アミノ－５－メトキシフェノール［ＣＡＳ１６２１５５－２７－３］（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に到達させた。混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。生成物を減圧下にて４５℃で乾燥させて、メチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ａ（２００ｍｇ）を得た。
【0189】
中間体１３ｂの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ａ（１９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（２７０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ｂ（４７５ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（３４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ａ（１９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（２７０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １００／０／０～４０／４５／１５の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させ、メチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ｂ（４７５ｍｇ）を得た。
【0190】
化合物１３の合成、並びにエナンチオマー１３Ａ及び１３Ｂへの分離：
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、メチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ｂ（４７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２．１ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、生成物を２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ １００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、残留量が約７．５ｍＬになるまで減圧下で蒸発させ、反応生成物を沈殿させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／３で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタン酸（化合物１３、１３９ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
水中の１Ｍ ＮａＯＨ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を、メチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタノエート、１３ｂ（４７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２．１ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、生成物を２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ １００／０／０／０～４０／４５／１４．７／０．３の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、残留量が約７．５ｍＬになるまで減圧下で蒸発させ、反応生成物を沈殿させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／３で洗浄し（３×）、減圧下にて４５℃で乾燥させて、５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）ペンタン酸（化合物１３、１３９ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【0191】
化合物１３のエナンチオマー（１１２ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により分離した。第１の溶出生成物を含有する画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶媒混合物から凍結乾燥させ、エナンチオマー１３Ａ（３９ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物を含有する画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（１．７５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）から凍結乾燥させ、エナンチオマー１３Ｂ（３３ｍｇ）を得た。
【0192】
化合物１３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１３ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９７（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ１．１３ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
【0193】
エナンチオマー１３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－４８．６°（ｃ ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ５．２７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：－４８．６°（ｃ ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ５．２７ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0194】
エナンチオマー１３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋４８．３°（ｃ ０．４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ６．９４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０４－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｂ）：Ｒｔ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３
［α］Ｄ ２０：＋４８．３°（ｃ ０．４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒｔ６．９４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９３ キラル純度１００％．
【0195】
実施例１４：５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタン酸（化合物１４）の合成、並びにエナンチオマー１４Ａ及び１４Ｂへのキラル分離
【化22】
【0196】
中間体１４ａの合成：
Ｎ２雰囲気下のシールドチューブにて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロベンゼン［ＣＡＳ１６６１８－６７－０］（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（６．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ）中脱気溶液に添加した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７５／２５の勾配）により精製し、（Ｅ）－メチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリレート、１４ａ（２．０ｇ）を得た。
Ｎ２雰囲気下のシールドチューブにて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロベンゼン［ＣＡＳ１６６１８－６７－０］（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（６．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ）中脱気溶液に添加した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７５／２５の勾配）により精製し、（Ｅ）－メチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリレート、１４ａ（２．０ｇ）を得た。
【0197】
中間体１４ｂの合成：
０℃のＮ２下にて、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－メチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリレート、１４ａ（２．４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中溶液に滴加した。反応物を室温までゆっくりと温めて、２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（３Ｎ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール、１４ｂ（２．１ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
０℃のＮ２下にて、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－メチル３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリレート、１４ａ（２．４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中溶液に滴加した。反応物を室温までゆっくりと温めて、２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（３Ｎ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール、１４ｂ（２．１ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0198】
中間体１４ｃの合成：
０℃のＮ２下にて、デスマーチンペルヨージナン（２４ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール、１４ｂ（２．１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリルアルデヒド、１４ｃ（２．５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
０℃のＮ２下にて、デスマーチンペルヨージナン（２４ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オール、１４ｂ（２．１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリルアルデヒド、１４ｃ（２．５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0199】
中間体１４ｄの合成：
Ｎ２下で、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリルアルデヒド、１４ｃ（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、８０％純度）のＣＨ２Ｃｌ２（６２ｍＬ）中混合物に一度に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～６０／３０の勾配）により精製し、（２Ｅ，４Ｅ）－エチル５－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ペンタ－２，４－ジエノエート、１４ｄ（２．１ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
Ｎ２下で、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アクリルアルデヒド、１４ｃ（２．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、８０％純度）のＣＨ２Ｃｌ２（６２ｍＬ）中混合物に一度に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～６０／３０の勾配）により精製し、（２Ｅ，４Ｅ）－エチル５－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ペンタ－２，４－ジエノエート、１４ｄ（２．１ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0200】
中間体１４ｅの合成：
（２Ｅ，４Ｅ）－エチル５－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ペンタ－２，４－ジエノエート、１４ｄ（１．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．７ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とともに大気圧のＨ２下にて７２時間、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．７ｍＬ）中で再水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮して、エチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｅ（１．４ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
（２Ｅ，４Ｅ）－エチル５－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ペンタ－２，４－ジエノエート、１４ｄ（１．９ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．７ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とともに大気圧のＨ２下にて７２時間、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６．７ｍＬ）中で再水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮して、エチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｅ（１．４ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0201】
中間体１４ｆの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、エチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｅ（１．４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１９ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行い、エチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｆ（１．８ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（１．６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、エチル５－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｅ（１．４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１９ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行い、エチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｆ（１．８ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0202】
化合物１４の合成、並びにエナンチオマー１４Ａ及び１４Ｂへのキラル分離：
ＬｉＯＨ一水和物（０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）中溶液を、エチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｆ（１．８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬｉＯＨ一水和物（０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を再添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製し、５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタン酸（化合物１４、９２０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／Ｅｔ２Ｏから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１４Ａ（２４８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１４Ｂ（２６３ｍｇ）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）中溶液を、エチル５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタノエート、１４ｆ（１．８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬｉＯＨ一水和物（０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を再添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製し、５－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ペンタン酸（化合物１４、９２０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／Ｅｔ２Ｏから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１４Ａ（２４８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１４Ｂ（２６３ｍｇ）を得た。
【0203】
化合物１４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．１５－２．２２（ｍ，２Ｈ）２．３４－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．１４（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．６４（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．１５－２．２２（ｍ，２Ｈ）２．３４－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．１４（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．６４（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
【0204】
エナンチオマー１４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０－１．６１（ｍ，４Ｈ）２．１４－２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．４０－５．６９（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３０－６．４７（ｍ，１Ｈ）６．９１－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２８－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．９５－８．２９（ｍ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
［α］Ｄ ２０：＋５５．８°（ｃ ０．３１２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｌ）：Ｒｔ１．３２ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０－１．６１（ｍ，４Ｈ）２．１４－２．２４（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９２－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．４０－５．６９（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３０－６．４７（ｍ，１Ｈ）６．９１－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２８－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．９５－８．２９（ｍ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
［α］Ｄ ２０：＋５５．８°（ｃ ０．３１２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｌ）：Ｒｔ１．３２ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0205】
エナンチオマー１４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０－１．５３（ｍ，４Ｈ）２．１５－２．２５（ｍ，２Ｈ）２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．００－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．４４－４．７９（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．００（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
［α］Ｄ ２０：－５３．７°（ｃ ０．３２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｌ）：Ｒｔ１．７４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０－１．５３（ｍ，４Ｈ）２．１５－２．２５（ｍ，２Ｈ）２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．００－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．４４－４．７９（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１２．００（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋５７７
［α］Ｄ ２０：－５３．７°（ｃ ０．３２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｌ）：Ｒｔ１．７４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0206】
実施例１５：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタン酸（化合物１５）の合成、並びにエナンチオマー１５Ａ及び１５Ｂへのキラル分離
【化23】
【0207】
中間体１５ａの合成：
４－エトキシ－４－オキソブチル亜鉛ブロミド（５．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロベンゼン［ＣＡＳ１６６１８－６７－０］（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．８ｍＬ）中脱気溶液に添加した。反応物をＮ２雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製し、エチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ブタノエート、１５ａ（３７０ｍｇ）を得た。
４－エトキシ－４－オキソブチル亜鉛ブロミド（５．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロベンゼン［ＣＡＳ１６６１８－６７－０］（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．８ｍＬ）中脱気溶液に添加した。反応物をＮ２雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製し、エチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ブタノエート、１５ａ（３７０ｍｇ）を得た。
【0208】
中間体１５ｂの合成：
エチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ブタノエート、１５ａ（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｂ（３５０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
エチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）ブタノエート、１５ａ（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｂ（３５０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0209】
中間体１５ｃの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（０．４３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｂ（０．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５．１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行い、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｃ（３４０ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（０．４３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、エチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｂ（０．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５．１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで溶かし、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行い、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｃ（３４０ｍｇ）を得た。
【0210】
化合物１５の合成、並びにエナンチオマー１５Ａ及び１５Ｂへのキラル分離：
Ｎ２下にて、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水（３．１ｍＬ）中溶液を、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｃ（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製し、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタン酸（化合物１５、２８５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー１５Ａ（７５ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１５Ｂ（８５ｍｇ）を得た。
Ｎ２下にて、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水（３．１ｍＬ）中溶液を、エチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタノエート、１５ｃ（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製し、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ブタン酸（化合物１５、２８５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー１５Ａ（７５ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１５Ｂ（８５ｍｇ）を得た。
【0211】
化合物１５：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
【0212】
エナンチオマー１５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６－１．８７（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２１（ｍ，２Ｈ）２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０２－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
［α］Ｄ ２０：－５９．０°（ｃ ０．２９３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｍ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．３１％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６－１．８７（ｍ，２Ｈ）２．１１－２．２１（ｍ，２Ｈ）２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０２－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．６１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
［α］Ｄ ２０：－５９．０°（ｃ ０．２９３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｍ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．３１％．
【0213】
エナンチオマー１５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．２１（ｍ，２Ｈ）２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８２－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３６－４．７１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
［α］Ｄ ２０：＋４８．０°（ｃ ０．２２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｍ）：Ｒｔ３．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．６１％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．２１（ｍ，２Ｈ）２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８２－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３６－４．７１（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋５６３
［α］Ｄ ２０：＋４８．０°（ｃ ０．２２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｍ）：Ｒｔ３．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．６１％．
【0214】
実施例１６：３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパン酸（化合物１６）の合成
【化24】
【0215】
中間体１６ａの合成：
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６．１ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）を、室温にて、（３－アミノ－５－メトキシフェニル）メタノール［１２６１５６６－５２－２］（３．１ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．１３ｇ、６０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～６５／３５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ａ（３．４ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（６．１ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）を、室温にて、（３－アミノ－５－メトキシフェニル）メタノール［１２６１５６６－５２－２］（３．１ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．１３ｇ、６０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～６５／３５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ａ（３．４ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0216】
中間体１６ｂの合成：
臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－メチル）－５－メトキシアニリン、１６ａ（３．４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２７ｇ、３８，１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６６ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～９０／１０の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ｂ（６ｇ）を得た。
臭化ベンジル（３．８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－メチル）－５－メトキシアニリン、１６ａ（３．４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２７ｇ、３８，１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６６ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～９０／１０の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ｂ（６ｇ）を得た。
【0217】
中間体１６ｃの合成：
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ｂ（５．６９ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（６４ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回、及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシフェニル）メタノール、１６ｃ（４．１ｇ）を得た。
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メトキシアニリン、１６ｂ（５．６９ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅ－ＴＨＦ（６４ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回、及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシフェニル）メタノール、１６ｃ（４．１ｇ）を得た。
【0218】
中間体１６ｄの合成：
エチル３－ブロモプロピオネート（０．１２６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシフェニル）メタノール、１６ｃ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍｌ）中溶液に滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、粗物質を、ブラインで洗浄した（５ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｄ（９７ｍｇ）を得た。
エチル３－ブロモプロピオネート（０．１２６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシフェニル）メタノール、１６ｃ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍｌ）中溶液に滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、粗物質を、ブラインで洗浄した（５ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｄ（９７ｍｇ）を得た。
【0219】
中間体１６ｅの合成：
エチル３－（（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｄ（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．６６ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とともに、７ｂａｒのＨ２圧力下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシベンジル）オキシ）－プロパノエート、１６ｅ（５２ｍｇ）を得た。
エチル３－（（３－（ジベンジルアミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｄ（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．６６ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とともに、７ｂａｒのＨ２圧力下で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシベンジル）オキシ）－プロパノエート、１６ｅ（５２ｍｇ）を得た。
【0220】
中間体１６ｆの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシベンジル）オキシ）－プロパノエート、１６ｅ（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．８９ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｆ（４８ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシベンジル）オキシ）－プロパノエート、１６ｅ（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．８９ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｆ（４８ｍｇ）を得た。
【0221】
化合物１６の合成：
ＬｉＯＨ一水和物（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（０．４３ｍＬ）中溶液を、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｆ（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ＣＨ３ＣＮ～２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、７５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパン酸（化合物１６、５ｍｇ）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（０．４３ｍＬ）中溶液を、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパノエート、１６ｆ（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９７ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ＣＨ３ＣＮ～２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、７５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシベンジル）オキシ）プロパン酸（化合物１６、５ｍｇ）を得た。
【0222】
化合物１６：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．２１（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）４．４９－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５７９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３４－２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．４９－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．２１（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）４．４９－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５７９
【0223】
実施例１７：４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸（化合物１７）の合成、並びに立体異性体１７Ａ、１７Ｂ、１７Ｃ及び１７Ｄへの分離
【化25】
【0224】
中間体１７ａの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルブタノエート［ＣＡＳ１２１０４１０－４４－８］（３．９ｇ、１６．４４６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２．７８ｇ、１６．４４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４０９ｇ、２４．６６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を室温で７時間、及び６０℃で１６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物を水及び氷で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ａ（２．５９ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－メチルブタノエート［ＣＡＳ１２１０４１０－４４－８］（３．９ｇ、１６．４４６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（２．７８ｇ、１６．４４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４０９ｇ、２４．６６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に滴加した。混合物を室温で７時間、及び６０℃で１６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物を水及び氷で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ａ（２．５９ｇ）を得た。
【0225】
中間体１７ｂの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ａ（２．９ｇ、８．９１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（１．５２ｇ、１．４２６ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｂ（２．２９ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ａ（２．９ｇ、８．９１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（１．５２ｇ、１．４２６ｍｍｏｌ）とともに、大気圧のＨ２下で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過することによって除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｂ（２．２９ｇ）を得た。
【0226】
中間体１７ｃの合成：
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ９５９２３５－９５－１］（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ１７０７３７－９５－８］（２．４７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮ／ヘプタンから結晶化させた後、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｃ（４．３ｇ）を得た。
６－（トリフルオロメトキシ）インドリン［ＣＡＳ９５９２３５－９５－１］（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ１７０７３７－９５－８］（２．４７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮ／ヘプタンから結晶化させた後、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｃ（４．３ｇ）を得た。
【0227】
中間体１７ｄの合成：
－７８℃、Ｎ２流下において、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｃ（３．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を滴加した。－７８℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（４．５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
－７８℃、Ｎ２流下において、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｃ（３．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に滴加した。ＴＭＳＣｌ（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を滴加した。－７８℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（４．５ｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0228】
化合物１７ｅの合成、並びに立体異性体１７ｆ、１７ｇ、１７ｈ、及び１７ｉへの分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（２ｇ、４．３０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｂ（７６３ｍｇ、２．５８３ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中混合物を、６０℃で６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製を行った。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により２回目の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｅ（７８７ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ２、１７％ＥｔＯＨ）により分離して、１７ｆ及び１７ｇの混合物（３４８ｍｇ）、並びに純粋な１７ｈ（１６４ｍｇ）及び１７ｉ（１８４ｍｇ）を得た。１７ｆ及び１７ｇをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＥｔＯＨ）によりさらに分離して、１７ｆ（１４５ｍｇ）及び１７ｇ（１４０ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（２ｇ、４．３０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｂ（７６３ｍｇ、２．５８３ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中混合物を、６０℃で６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製を行った。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）により２回目の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｅ（７８７ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８３％ＣＯ２、１７％ＥｔＯＨ）により分離して、１７ｆ及び１７ｇの混合物（３４８ｍｇ）、並びに純粋な１７ｈ（１６４ｍｇ）及び１７ｉ（１８４ｍｇ）を得た。１７ｆ及び１７ｇをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＥｔＯＨ）によりさらに分離して、１７ｆ（１４５ｍｇ）及び１７ｇ（１４０ｍｇ）を得た。
【0229】
化合物１７の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｅ（１８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１～９６／４）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝１１５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮ中で凝固させて、４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸（化合物１７、７５ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタノエート、１７ｅ（１８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１～９６／４）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝１１５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮ中で凝固させて、４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸（化合物１７、７５ｍｇ）を得た。
【0230】
立体異性体１７Ａの合成：
１７ｆ（１４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝９３ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ａ（６４ｍｇ）を得た。
１７ｆ（１４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝９３ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ａ（６４ｍｇ）を得た。
【0231】
立体異性体１７Ｂの合成：
１７ｇ（１３５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝６５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｂ（３８ｍｇ）を得た。
１７ｇ（１３５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝６５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｂ（３８ｍｇ）を得た。
【0232】
立体異性体１７Ｃの合成：
１７ｈ（１６２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝８５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｃ（６８ｍｇ）を得た。
１７ｈ（１６２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝８５ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｃ（６８ｍｇ）を得た。
【0233】
立体異性体１７Ｄの合成：
１７ｉ（１７９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝９８ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｄ（５４ｍｇ）を得た。
１７ｉ（１７９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９５／５）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝９８ｍｇ）。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテル及び２、３滴のＣＨ３ＣＮから凝固させて、立体異性体１７Ｄ（５４ｍｇ）を得た。
【0234】
化合物１７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．５４－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２－２．０７（ｍ，１Ｈ）３．１０－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ １Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．６（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８－７．４４（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．５４－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２－２．０７（ｍ，１Ｈ）３．１０－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ １Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．６（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８－７．４４（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
【0235】
立体異性体１７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．５９－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２－２．０４（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２２－７．５３（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－１８．４°（ｃ ０．３０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ４．７５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９９．３％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．５９－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２－２．０４（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２２－７．５３（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－１８．４°（ｃ ０．３０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ４．７５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９９．３％．
【0236】
立体異性体１７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６４－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８３－２．０９（ｍ，１Ｈ）３．００－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８－３．８６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｍ，３Ｈ）３．９６－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２６－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ３．０３ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－５１．０°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ５．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９７．９４％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６４－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８３－２．０９（ｍ，１Ｈ）３．００－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８－３．８６（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｍ，３Ｈ）３．９６－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２６－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ３．０３ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－５１．０°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ５．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９７．９４％．
【0237】
立体異性体１７Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６１－１．８４（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．２７－４．４５（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９－６．４９（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４１．６°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ６．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９８．８９％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６１－１．８４（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．２７－４．４５（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９－６．４９（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４１．６°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ６．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９８．８９％．
【0238】
立体異性体１７Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．４４，６．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．９７（ｄｑ，Ｊ＝１３．６４，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．０９ －３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３１－４．４７（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋１５．８°（ｃ ０．２９７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ８．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９８．６％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３．４４，６．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．９７（ｄｑ，Ｊ＝１３．６４，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．０９ －３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３１－４．４７（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋１５．８°（ｃ ０．２９７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｎ）：Ｒｔ８．１４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３，キラル純度９８．６％．
【0239】
実施例１８：４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチル－ブタン酸（化合物１８）の合成、並びにエナンチオマー１８Ａ及び１８Ｂへのキラル分離
【化26】
【0240】
中間体１８ａの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（８００ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（５１８ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（４４５μＬ、２．５８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かし、１Ｎ ＨＣｌで（２回）及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、メチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、１８ａ（９５０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（８００ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（５１８ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（４４５μＬ、２．５８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かし、１Ｎ ＨＣｌで（２回）及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、メチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、１８ａ（９５０ｍｇ）を得た。化合物を次工程でそのまま使用した。
【0241】
化合物１８の合成、並びにエナンチオマー１８Ａ及び１８Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１８４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、１８ａ（９５０ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６までゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０～９９／１）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝３５０ｍｇ）。残留物のごく一部をＥｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物１８、２５ｍｇ）を得た。残留量（２９０ｍｇ）をキラル分離に使用した。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１８Ａ（６８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１８Ｂ（７０ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（１８４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロ－メトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、１８ａ（９５０ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６までゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０～９９／１）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した（ｍ＝３５０ｍｇ）。残留物のごく一部をＥｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、４－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物１８、２５ｍｇ）を得た。残留量（２９０ｍｇ）をキラル分離に使用した。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー１８Ａ（６８ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー１８Ｂ（７０ｍｇ）を得た。
【0242】
化合物１８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
ＭＰ＝１３８°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
ＭＰ＝１３８°Ｃ
【0243】
エナンチオマー１８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８１－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１１．９４－１２．３５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
［α］Ｄ ２０：－３０．２°（ｃ ０．３１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｏ）：Ｒｔ１．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８１－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１１．９４－１２．３５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
［α］Ｄ ２０：－３０．２°（ｃ ０．３１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｏ）：Ｒｔ１．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0244】
エナンチオマー１８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．４１（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．７６（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１１．９２－１２．４４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
［α］Ｄ ２０：＋２８．０°（ｃ ０．３５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｏ）：Ｒｔ１．６０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．４５％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．４１（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３－５．７６（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１１．９２－１２．４４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ＋６３７
［α］Ｄ ２０：＋２８．０°（ｃ ０．３５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｏ）：Ｒｔ１．６０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．４５％．
【0245】
実施例１９Ａ：（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ａ）の合成、並びに立体異性体１９ＡＡ及び１９ＡＢへの分離
【化27】
【0246】
中間体１９ａの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（０．３７ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｄ（０．３１７ｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．２７４ｍＬ、１．５９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ａ（３０６ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（０．３７ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｄ（０．３１７ｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．２７４ｍＬ、１．５９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ａ（３０６ｍｇ）を得た。
【0247】
化合物１９Ａの合成、並びに立体異性体１９ＡＡ及び１９ＡＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（７７ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ａ（２３７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ａ、１７０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体１９ＡＡ（６７ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体１９ＡＢ（５９ｍｇ）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（７７ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ａ（２３７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ａ、１７０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体１９ＡＡ（６７ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体１９ＡＢ（５９ｍｇ）を得た。
【0248】
立体異性体１９ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５ －０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９９－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ）３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８ －４．０８（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－６５．６°（ｃ ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ１．４４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５ －０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９９－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．５７－１．６７（ｍ，１Ｈ）３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９８ －４．０８（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－６５．６°（ｃ ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ１．４４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0249】
立体異性体１９ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７－０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋３７．１°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．８４％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７－０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４４（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８５ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋３７．１°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．８４％．
【0250】
実施例１９Ｂ：（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ｂ）の合成、並びに立体異性体１９ＢＡ及び１９ＢＢへの分離
【化28】
【0251】
中間体１９ｂの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（０．３９ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｅ（０．３３４ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．２８９ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ｂ（３０８ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１７ｄ（０．３９ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）アセテート、６ｅ（０．３３４ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．２８９ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水及び氷で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５～３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下にて除去し、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ｂ（３０８ｍｇ）を得た。
【0252】
化合物１９Ｂの合成、並びに立体異性体１９ＢＡ及び１９ＢＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（９８ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ｂ（３０３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ｂ、２５０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体１９ＢＡ（９７ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体１９ＢＢ（１０３ｍｇ）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（９８ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－メチル２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、１９ｂ（３０３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物１９Ｂ、２５０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体１９ＢＡ（９７ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体１９ＢＢ（１０３ｍｇ）を得た。
【0253】
立体異性体１９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９５－１．０９（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．５５－１．６６（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．２６－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－４７．６°（ｃ ０．２７１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９５（ｍ，１Ｈ）０．９５－１．０９（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．３４，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．５５－１．６６（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．２６－４．４３（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－４７．６°（ｃ ０．２７１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0254】
立体異性体１９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５１－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５５ －１．６７（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１４（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋５６．８°（ｃ ０．２６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．１２ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．５９％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５１－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５５ －１．６７（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９７－４．１４（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４２（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋５６．８°（ｃ ０．２６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．１２ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．５９％．
【0255】
実施例２０：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロ－メチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン酸（化合物２０）の合成、並びに立体異性体２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃ、及び２０Ｄへの分離
【化29】
【0256】
中間体２０ａの合成：
１－メトキシ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ６５４－７６－２］（２４．５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）、及び４－クロロフェノキシアセトニトリル［ＣＡＳ３５９８－１３－８］（２０．４ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物をｔＢｕＯＫ（２７．３５ｇ、２４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に－１０℃で３０分にわたって滴加した。添加後、紫色溶液を－１０℃で１時間維持した。５００ｍＬの氷水及び５００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４０．４ｇの２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル、２０ａを得た（次工程でそのまま使用した）。
１－メトキシ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ６５４－７６－２］（２４．５ｇ、１１０．８ｍｍｏｌ）、及び４－クロロフェノキシアセトニトリル［ＣＡＳ３５９８－１３－８］（２０．４ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物をｔＢｕＯＫ（２７．３５ｇ、２４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に－１０℃で３０分にわたって滴加した。添加後、紫色溶液を－１０℃で１時間維持した。５００ｍＬの氷水及び５００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４０．４ｇの２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル、２０ａを得た（次工程でそのまま使用した）。
【0257】
中間体２０ｂの合成：
２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル、２０ａ（２６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の、エタノール／水（９／１）（５００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５．２ｍＬ）中溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．３ｇ）を使用し、圧力３．５Ｂａｒ下で１時間水素付加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨの溶媒混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ６０～２００μｍを充填したガラスフィルターを通して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０を溶離液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール、２０ｂ（１５．６ｇ）を得た。
２－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル、２０ａ（２６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の、エタノール／水（９／１）（５００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５．２ｍＬ）中溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．３ｇ）を使用し、圧力３．５Ｂａｒ下で１時間水素付加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ３ＯＨの溶媒混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ６０～２００μｍを充填したガラスフィルターを通して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０を溶離液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮して、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール、２０ｂ（１５．６ｇ）を得た。
【0258】
中間体２０ｃの合成：
０℃において、ＢＨ３－ピリジン（２３．５ｍＬ、２３２．４ｍｍｏｌ）を５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール、２０ｂ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨの濃水溶液でｐＨ８～９になるまで塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。沈殿物を濾別し、水で洗浄し（２回）、減圧下でトルエンと共蒸発させて、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン、２０ｃ（９ｇ）を得た。
０℃において、ＢＨ３－ピリジン（２３．５ｍＬ、２３２．４ｍｍｏｌ）を５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール、２０ｂ（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に滴加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＯＨの濃水溶液でｐＨ８～９になるまで塩基性化した（反応温度を２０℃未満に保持した）。沈殿物を濾別し、水で洗浄し（２回）、減圧下でトルエンと共蒸発させて、５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン、２０ｃ（９ｇ）を得た。
【0259】
化合物２０の合成、並びに立体異性体２０Ａ、２０Ｂ、２０Ｃ、及び２０Ｄへの分離：
化合物２０（３３０ｍｇ）は、中間体２０ｃから出発して化合物１の合成について記載された手順に従って得られた。４つの立体異性体２０Ａ（５０ｍｇ）、２０Ｂ（１８ｍｇ）、２０Ｃ（６８ｍｇ）、及び２０Ｄ（３２ｍｇ）を、この溶出順で、次の２つのキラルＳＦＣ分離：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ｉＰｒＯＨ）及び（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）により得て；続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９０／１０）により個々の精製を行い、続いてＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた。
化合物２０（３３０ｍｇ）は、中間体２０ｃから出発して化合物１の合成について記載された手順に従って得られた。４つの立体異性体２０Ａ（５０ｍｇ）、２０Ｂ（１８ｍｇ）、２０Ｃ（６８ｍｇ）、及び２０Ｄ（３２ｍｇ）を、この溶出順で、次の２つのキラルＳＦＣ分離：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ｉＰｒＯＨ）及び（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）により得て；続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５～９０／１０）により個々の精製を行い、続いてＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンから凝固させた。
【0260】
立体異性体２０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ）３．２０－３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ １Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－４０．９°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ）３．２０－３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ １Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－４０．９°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
【0261】
立体異性体２０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．５２，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．８８－２．１１（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５３－３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．６７（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３０－６．４５（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－５０．０°（ｃ ０．２６６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１３．５２，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．８８－２．１１（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５３－３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．６７（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３０－６．４５（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：－５０．０°（ｃ ０．２６６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
【0262】
立体異性体２０Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．５２－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８６－２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７３－３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９４－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．３７－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋２６．０°（ｃ ０．２８８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度９９．６８％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）１．５２－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８６－２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７３－３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９４－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．３７－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋２６．０°（ｃ ０．２８８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ１．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度９９．６８％．
【0263】
立体異性体２０Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．８５－１．９９（ｍ，１Ｈ）３．１１－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋５７．４°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．８５－１．９９（ｍ，１Ｈ）３．１１－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯの下で１ＨはＣＨ ＣＯ２Ｈがない）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７
［α］Ｄ ２０：＋５７．４°（ｃ ０．２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｑ）：Ｒｔ２．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０７，キラル純度１００％．
【0264】
実施例２１：４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロ－メチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２１）の合成、並びにエナンチオマー２１Ａ及び２１Ｂへのキラル分離
【化30】
【0265】
中間体２１ａの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン、２０ｅ（９０４ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（７００ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（６９４μＬ、４．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２１ａ（１．５８ｇ）を得て、これを次工程でそのまま使用した。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）エタノン、２０ｅ（９０４ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、メチル４－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２ａ（７００ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（６９４μＬ、４．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２１ａ（１．５８ｇ）を得て、これを次工程でそのまま使用した。
【0266】
化合物２１の合成、並びにエナンチオマー２１Ａ及び２１Ｂへのキラル分離：
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（２５４ｍｇ、６．０４６ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２１ａ（１．２８ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水を添加した。混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：１００／０～９８／２）により精製を行った。目的の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：７０％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３０％ＣＨ３ＣＮ～０％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２１、４５５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２１Ａ（１０６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２１Ｂ（１０３ｍｇ）を得た。
０℃にて、ＬｉＯＨ一水和物（２５４ｍｇ、６．０４６ｍｍｏｌ）を、メチル４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタノエート、２１ａ（１．２８ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水を添加した。混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：１００／０～９８／２）により精製を行った。目的の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：７０％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３０％ＣＨ３ＣＮ～０％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸（化合物２１、４５５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２１Ａ（１０６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２１Ｂ（１０３ｍｇ）を得た。
【0267】
化合物２１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１４－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１４－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
【0268】
エナンチオマー２１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８－１．１５（ｍ，６Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６５（ｍ，３Ｈ）３．８０－３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－４１．７°（ｃ ０．２５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８－１．１５（ｍ，６Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６５（ｍ，３Ｈ）３．８０－３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：－４１．７°（ｃ ０．２５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１，キラル純度１００％．
【0269】
エナンチオマー２１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８－１．１６（ｍ，６Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０－５．７５（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋４４．０°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ２．３８ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８－１．１６（ｍ，６Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０－５．７５（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１
［α］Ｄ ２０：＋４４．０°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｈ）：Ｒｔ２．３８ｍｉｎ，ＭＨ＋６２１，キラル純度１００％．
【0270】
実施例２２Ａ：（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物２２Ａ）の合成、並びに立体異性体２２ＡＡ及び２２ＡＢへの分離
【化31】
【0271】
化合物２２Ａの合成、並びに立体異性体２２ＡＡ及び２２ＡＢへの分離：
化合物２２Ａ（２８４ｍｇ）は、化合物６Ａの合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体２２ＡＡ（７９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体２２ＡＢ（７４ｍｇ）を得た。
化合物２２Ａ（２８４ｍｇ）は、化合物６Ａの合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体２２ＡＡ（７９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体２２ＡＢ（７４ｍｇ）を得た。
【0272】
立体異性体２２ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９３（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．１２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．６０ －１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，４Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－７５．０°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ０．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９３（ｍ，１Ｈ）１．００－１．０８（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．１２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．６０ －１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．９０（ｍ，４Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－７５．０°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ０．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0273】
立体異性体２２ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４３，４．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４７－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，４Ｈ）３．９２－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋１０．０°（ｃ ０．２８１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４３，４．４５Ｈｚ，１Ｈ）１．４７－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５９－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，４Ｈ）３．９２－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋１０．０°（ｃ ０．２８１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0274】
実施例２２Ｂ：（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物２２Ｂ）の合成、並びに立体異性体２２ＢＡ及び２２ＢＢへの分離
【化32】
【0275】
化合物２２Ｂの合成、並びに立体異性体２２ＢＡ及び２２ＢＢへの分離：
化合物２２Ｂ（２５７ｍｇ）は、化合物６Ｂの合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体２２ＢＡ（４９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体２２ＢＢ（６１ｍｇ）を得た。
化合物２２Ｂ（２５７ｍｇ）は、化合物６Ｂの合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離して、ペンタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出立体異性体２２ＢＡ（４９ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体２２ＢＢ（６１ｍｇ）を得た。
【0276】
立体異性体２２ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３－１．００（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０９（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．３５，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８９（ｍ，４Ｈ）３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－９．３°（ｃ ０．２９１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｓ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３－１．００（ｍ，１Ｈ）０．９８－１．０９（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．３５，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８９（ｍ，４Ｈ）３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－９．３°（ｃ ０．２９１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｓ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
【0277】
立体異性体２２ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８２－０．９５（ｍ，１Ｈ）１．０４－１．０６（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．２８，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．８１－３．８８（ｍ，４Ｈ）３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋８０．０°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｓ）：Ｒｔ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．５５％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８２－０．９５（ｍ，１Ｈ）１．０４－１．０６（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．２８，４．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．８１－３．８８（ｍ，４Ｈ）３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋８０．０°（ｃ ０．２７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｓ）：Ｒｔ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度９９．５５％．
【0278】
実施例２３：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物２３）の合成、並びにエナンチオマー２３Ａ及び２３Ｂへのキラル分離
【化33】
【0279】
化合物２３の合成、並びにエナンチオマー２３Ａ及び２３Ｂへのキラル分離：
化合物２３Ａ（２８０ｍｇ）は、化合物８の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２３Ａ（６０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２３Ｂ（７１ｍｇ）を得た。
化合物２３Ａ（２８０ｍｇ）は、化合物８の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２３Ａ（６０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２３Ｂ（７１ｍｇ）を得た。
【0280】
化合物２３：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．１１－１２．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．１１－１２．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
【0281】
エナンチオマー２３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５６（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０２－１２．４９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－３８．１°（ｃ ０．３０７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ０．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５６（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０２－１２．４９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７５ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：－３８．１°（ｃ ０．３０７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ０．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
【0282】
エナンチオマー２３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５６－２．７５（ｍ，３Ｈ）３．１４－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９３－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０７－１２．４７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋３６．９°（ｃ ０．３０９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５６－２．７５（ｍ，３Ｈ）３．１４－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９３－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０７－１２．４７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．７６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５
［α］Ｄ ２０：＋３６．９°（ｃ ０．３０９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋６０５，キラル純度１００％．
【0283】
実施例２４：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロブタンカルボン酸（化合物２４）の合成、並びにエナンチオマー２４Ａ及び２４Ｂへのキラル分離
【化34】
【0284】
化合物２４の合成、並びにエナンチオマー２４Ａ及び２４Ｂへのキラル分離：
化合物２４（５５０ｍｇ）は、化合物１０の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー２４Ａ（１９０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２４Ｂ（１７７ｍｇ）を得た。
化合物２４（５５０ｍｇ）は、化合物１０の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー２４Ａ（１９０ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２４Ｂ（１７７ｍｇ）を得た。
【0285】
化合物２４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１１－２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１１－２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９６－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２５，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
【0286】
エナンチオマー２４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｑｔ Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．８１－６．０１（ｍ，２Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：－４１．５°（ｃ ０．２２４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ１．８１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｑｔ Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９５－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．８１－６．０１（ｍ，２Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：－４１．５°（ｃ ０．２２４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ１．８１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0287】
エナンチオマー２４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｑ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．１７－２．２６（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７５（ｍ，１Ｈ）５．９１－５．９５（ｍ，２Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：＋３６．６°（ｃ ０．２３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９８．７１％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｑ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．１７－２．２６（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７５（ｍ，１Ｈ）５．９１－５．９５（ｍ，２Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：＋３６．６°（ｃ ０．２３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９８．７１％．
【0288】
実施例２５：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロブタンカルボン酸（化合物２５）の合成、並びにエナンチオマー２５Ａ及び２５Ｂへのキラル分離
【化35】
【0289】
化合物２５の合成、並びにエナンチオマー２５Ａ及び２５Ｂへのキラル分離：
化合物２５（３１０ｍｇ）は、化合物１１の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー２５Ａ（９４ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２５Ｂ（１０５ｍｇ）を得た。
化合物２５（３１０ｍｇ）は、化合物１１の合成について記載した手順を使用して、中間体２０ｅから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により分離して、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー２５Ａ（９４ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２５Ｂ（１０５ｍｇ）を得た。
【0290】
化合物２５：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８０－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２２－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｂｒ ｑｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８０－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２２－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｂｒ ｑｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
【0291】
エナンチオマー２５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１８－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．９２－５．９５（ｍ，１Ｈ）５．９５－５．９８（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：－４１．１°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１８－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５８（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．９２－５．９５（ｍ，１Ｈ）５．９５－５．９８（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：－４１．１°（ｃ ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ１．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0292】
エナンチオマー２５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１９－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ）３．００－３．３０（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９４－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．８８－５．９５（ｍ，１Ｈ）５．９５－５．９８（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：＋４０．６°（ｃ ０．３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ２．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９８．６８％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１９－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ）３．００－３．３０（ｍ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９４－４．０４（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．８８－５．９５（ｍ，１Ｈ）５．９５－５．９８（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９０ｍｉｎ，ＭＨ＋６１９
［α］Ｄ ２０：＋４０．６°（ｃ ０．３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｔ）：Ｒｔ２．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９８．６８％．
【0293】
実施例２６Ａ：（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物２６Ａ）の合成
【化36】
【0294】
中間体２６ａの合成：
４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン［ＣＡＳ１０５５２９－５８－６］（９８．７ｇ、３８１．１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、２００ｍＬ）中溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。ＫＮＯ３（４３．０ｇ、４２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、氷浴を取り外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷水（２Ｌ）中へと注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、２６ａ（１１７．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン［ＣＡＳ１０５５２９－５８－６］（９８．７ｇ、３８１．１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、２００ｍＬ）中溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。ＫＮＯ３（４３．０ｇ、４２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、氷浴を取り外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷水（２Ｌ）中へと注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、２６ａ（１１７．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【0295】
中間体２６ｂの合成：
１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、２６ａ（７０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２３．２ｇ、２．３０ｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（１Ｌ）及び水（３３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で、還元鉄粉（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（８００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下の蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）により残留物を精製した。２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン、２６ｂ（４７．３ｇ）を、黄色油として得た。
１－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、２６ａ（７０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２３．２ｇ、２．３０ｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（１Ｌ）及び水（３３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で、還元鉄粉（６４．３ｇ、１．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（８００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下の蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）により残留物を精製した。２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン、２６ｂ（４７．３ｇ）を、黄色油として得た。
【0296】
中間体２６ｃの合成：
２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン、２６ｂ（１８．４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、及びエチニル（トリメチル）シラン（１９．９ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ、２８．００ｍＬ）のＥｔ３Ｎ（３００ｍＬ）中混合物に、ＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配＠１００ｍＬ／分）により精製した。４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、２６ｃ（１６．１ｇ、９０％純度）を、茶色油として得た。
２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン、２６ｂ（１８．４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）、及びエチニル（トリメチル）シラン（１９．９ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ、２８．００ｍＬ）のＥｔ３Ｎ（３００ｍＬ）中混合物に、ＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配＠１００ｍＬ／分）により精製した。４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、２６ｃ（１６．１ｇ、９０％純度）を、茶色油として得た。
【0297】
中間体２６ｄの合成：
４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、２６ｃ（１６．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（１８．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２２０．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配、流速＝８５ｍＬ／分）により精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（１１ｇ）生成物を、暗緑色油として得た。残留物を別の画分と合わせ（総量＝１７．２ｇ）、減圧下の蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）によりさらに精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（１４．７ｇ、９５％純度）を無色の油として得た。
４－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン、２６ｃ（１６．１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（１８．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２２０．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃの勾配、流速＝８５ｍＬ／分）により精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（１１ｇ）生成物を、暗緑色油として得た。残留物を別の画分と合わせ（総量＝１７．２ｇ）、減圧下の蒸留（油ポンプ、沸点６０～６４℃）によりさらに精製して、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（１４．７ｇ、９５％純度）を無色の油として得た。
【0298】
中間体２６ｅの合成：
０℃において、ＢＨ３－ピリジン（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（７．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃ＮａＯＨでｐＨ１４になるまで塩基性化した（温度を２０℃未満に保持した）。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン、２６ｅ（５５０ｍｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
０℃において、ＢＨ３－ピリジン（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール、２６ｄ（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。温度を１０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（７．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃ＮａＯＨでｐＨ１４になるまで塩基性化した（温度を２０℃未満に保持した）。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン、２６ｅ（５５０ｍｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【0299】
中間体２６ｆの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ３３８１－７３－５］（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン、２６ｅ（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、８９％純度）、及びＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３の水溶液で希釈した。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、２６ｆ（１．１ｇ、紫色油）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）酢酸［ＣＡＳ３３８１－７３－５］（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン、２６ｅ（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、８９％純度）、及びＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣＩ（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３の水溶液で希釈した。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、２６ｆ（１．１ｇ、紫色油）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【0300】
化合物２６Ａの合成：
化合物２６Ａ（１３５ｍｇ）は、化合物６Ａの合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。
化合物２６Ａ（１３５ｍｇ）は、化合物６Ａの合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。
【0301】
化合物２６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７－０．９４（ｍ，１Ｈ）１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｑ，Ｊ＝８．５５，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）１．６０－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．０１－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
ＭＰ＝１２０°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７－０．９４（ｍ，１Ｈ）１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄｑ，Ｊ＝８．５５，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）１．６０－１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，６．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．０１－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
ＭＰ＝１２０°Ｃ
【0302】
実施例２６Ｂ：（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボン酸（化合物２６Ｂ）の合成
【化37】
【0303】
化合物２６Ｂの合成：
化合物２６Ｂ（１５０ｍｇ）は、化合物６Ｂの合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。
化合物２６Ｂ（１５０ｍｇ）は、化合物６Ｂの合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。
【0304】
化合物２６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６－０．９４（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄｑ，Ｊ＝８．２０，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．５５（ｄｑ，Ｊ＝８．４３，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．６７（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
ＭＰ＝１２６°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６－０．９４（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄｑ，Ｊ＝８．２０，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）１．５５（ｄｑ，Ｊ＝８．４３，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．６７（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，６．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．５５（ｍ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
ＭＰ＝１２６°Ｃ
【0305】
実施例２７：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブテン－カルボン酸（化合物２７）の合成、並びにエナンチオマー２７Ａ及び２７Ｂへの分離
【化38】
【0306】
化合物２７の合成、並びにエナンチオマー２７Ａ及び２７Ｂへのキラル分離：
化合物２７（１７５ｍｇ）は、化合物８の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２７Ａ（３３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２７Ｂ（３５ｍｇ）を得た。
化合物２７（１７５ｍｇ）は、化合物８の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）により分離して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後に、第１の溶出エナンチオマー２７Ａ（３３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー２７Ｂ（３５ｍｇ）を得た。
【0307】
化合物２７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０１－２．１７（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７７（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６－１２．４７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０１－２．１７（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７７（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１２．０６－１２．４７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
【0308】
エナンチオマー２７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００－２．１２（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，３Ｈ）３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４０－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－４０．５°（ｃ ０．２５２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００－２．１２（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，３Ｈ）３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４０－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－４０．５°（ｃ ０．２５２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0309】
エナンチオマー２７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．６７（ｍ，３Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ ｃｏｃｃｉ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋３７．５°（ｃ ０．３３３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．６７（ｍ，３Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．４０－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ ｃｏｃｃｉ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋３７．５°（ｃ ０．３３３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0310】
実施例２８：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（化合物２８Ａ）の合成、並びに立体異性体２８ＡＡ及び２８ＡＢへの分離、並びに（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（化合物２８Ｂ）の合成、並びに立体異性体２８ＢＡ及び２８ＢＢへの分離
【化39】
【0311】
中間体２８ａ及び２８ｂの合成：
Ｒｈ２（ＯＰｉｖ）４．２Ｈ２Ｏ（２ｍｏｌ％、０．５９９ｍｍｏｌ、３８７ｍｇ）を、バブルルームを備えた三口丸底フラスコ中の１－（（（２－フルオロアリル）オキシ）メチル）－４－メトキシベンゼン［ＣＡＳ１６７３５６３－８４－２］（２９．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却した後、市販のジクロロメタン中ジアゾエチルアセテート８３％（３当量、８９．８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）中溶液を、流速２４ｍＬ／時のマイクロポンプを用いてゆっくりと添加した。反応の完了（ＴＬＣ及び１９Ｆ ＮＭＲ分析で示される）まで混合物を室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～７／３）により精製し、６０％収率でジアステレオマーの混合物（ｄｒ ５３：４７）を得た。ジアステレオマーをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～８０／２０）により分離して、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ａ、及びｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｂを得た。
Ｒｈ２（ＯＰｉｖ）４．２Ｈ２Ｏ（２ｍｏｌ％、０．５９９ｍｍｏｌ、３８７ｍｇ）を、バブルルームを備えた三口丸底フラスコ中の１－（（（２－フルオロアリル）オキシ）メチル）－４－メトキシベンゼン［ＣＡＳ１６７３５６３－８４－２］（２９．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却した後、市販のジクロロメタン中ジアゾエチルアセテート８３％（３当量、８９．８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）中溶液を、流速２４ｍＬ／時のマイクロポンプを用いてゆっくりと添加した。反応の完了（ＴＬＣ及び１９Ｆ ＮＭＲ分析で示される）まで混合物を室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～７／３）により精製し、６０％収率でジアステレオマーの混合物（ｄｒ ５３：４７）を得た。ジアステレオマーをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～８０／２０）により分離して、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ａ、及びｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｂを得た。
【0312】
中間体２８ｃの合成：
ＤＤＱ（１．５当量、２７．９ｍｍｏｌ、６．３３ｇ）を、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ａ（１当量、１８．６ｍｍｏｌ、５．２５ｇ）のジクロロメタン（３４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～６／４）により精製し、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２８ｃ（８７６ｍｇ）を得た。
ＤＤＱ（１．５当量、２７．９ｍｍｏｌ、６．３３ｇ）を、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ａ（１当量、１８．６ｍｍｏｌ、５．２５ｇ）のジクロロメタン（３４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～６／４）により精製し、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２８ｃ（８７６ｍｇ）を得た。
【0313】
中間体２８ｄの合成：
ＤＤＱ（１．５当量、１５．８ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｂ（１当量、１０．６ｍｍｏｌ、２．９８ｇ）のジクロロメタン（１９３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～６／４）により精製し、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－カルボキシレート（８７６ｍｇ）を得た。
ＤＤＱ（１．５当量、１５．８ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｂ（１当量、１０．６ｍｍｏｌ、２．９８ｇ）のジクロロメタン（１９３ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９／１～６／４）により精製し、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－カルボキシレート（８７６ｍｇ）を得た。
【0314】
中間体２８ｅの合成：
１０℃のＮ２流下にて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（９４８ｍｇ、４．１１８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（６３３ｍｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｃ（６０７ｍｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．０８ｇ；４．１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋画分を合わせて減圧下で濃縮し、ｔｒａｎｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパン－カルボキシレート、２８ｅ（９３０ｍｇ）を得た。
１０℃のＮ２流下にて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（９４８ｍｇ、４．１１８ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（６３３ｍｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｃ（６０７ｍｇ、３．７４３ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．０８ｇ；４．１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋画分を合わせて減圧下で濃縮し、ｔｒａｎｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパン－カルボキシレート、２８ｅ（９３０ｍｇ）を得た。
【0315】
中間体２８ｆの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を含有する、ｔｒａｎｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２８ｅ（８１０ｍｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｒａｎｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｆ（７１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を含有する、ｔｒａｎｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２８ｅ（８１０ｍｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｒａｎｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｆ（７１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【0316】
化合物２８ｇの合成、並びに立体異性体２８ｈ、２８ｉ、２８ｊ、及び２８ｋへの分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（９２７ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｆ（７２５ｍｇ、２．５５９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（７３５μＬ、４．２６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－ｔｒａｎｓ－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｇ（５５０ｍｇ）を得た。４つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）により分離して、２８ｈ（１１８ｍｇ）、２８ｉ（１１４ｍｇ）、２８ｊ（１５８ｍｇ）及び２８ｋ（１６５ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（９２７ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｆ（７２５ｍｇ、２．５５９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（７３５μＬ、４．２６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－ｔｒａｎｓ－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２８ｇ（５５０ｍｇ）を得た。４つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）により分離して、２８ｈ（１１８ｍｇ）、２８ｉ（１１４ｍｇ）、２８ｊ（１５８ｍｇ）及び２８ｋ（１６５ｍｇ）を得た。
【0317】
化合物２８Ａの合成、並びに立体異性体２８ＡＡ及び２８ＡＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（２３．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を、立体異性体２８ｈ（１１８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（２ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸、２８Ａ（１１０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（２３．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を、立体異性体２８ｈ（１１８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（２ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に、（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸、２８Ａ（１１０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
【0318】
化合物２８Ａ（１００ｍｇ）の第２のバッチは、立体異性体２８ｉから出発して同様に得られた。２つのバッチを合わせた。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ）により分離して、第１の溶出立体異性体（９４ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体（８０ｍｇ）を得た。第１の溶出立体異性体を、ジイソプロピルエーテルから凝固させて、立体異性体２８ＡＡ（４７ｍｇ）を得た。第２の溶出立体異性体を、ヘプタンから凝固させて、立体異性体２８ＡＢ（３７ｍｇ）を得た。
【0319】
化合物２８Ｂの合成、並びに立体異性体２８ＢＡ及び２８ＢＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（３１．２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を、立体異性体２８ｊ（１５８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（２ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水から結晶化した後に、（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボン酸、２８Ｂ（１００ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（３１．２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を、立体異性体２８ｊ（１５８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（２ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水から結晶化した後に、（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボン酸、２８Ｂ（１００ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
【0320】
２８Ａ（１０５ｍｇ）の第２のバッチは、立体異性体２８ｋから出発して同様に得られた。
【0321】
２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、第１の溶出立体異性体（８８ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体（７８ｍｇ）を得た。第１の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、立体異性体２８ＢＡ（５４ｍｇ）を得た。第２の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させて、立体異性体２８ＢＢ（６０ｍｇ）を得た。
【0322】
立体異性体２８ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．６２－１．７６（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．３１（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１５－４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－４３．３°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ１．９８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．６２－１．７６（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．３１（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９８－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１５－４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８３ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－４３．３°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ１．９８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0323】
立体異性体２８ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋５２．５°（ｃ ０．３０１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．２９ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３９－４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋５２．５°（ｃ ０．３０１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．２９ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0324】
立体異性体２８ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７２（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．２９（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７１ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－５７．１°（ｃ ０．３１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７２（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．２９（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７１ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－５７．１°（ｃ ０．３１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0325】
立体異性体２８ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．５９－１．７１（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１７－４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋３８．１°（ｃ ０．２８９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．６８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．５９－１．７１（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１７－４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋３８．１°（ｃ ０．２８９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．６８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0326】
実施例２９：（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（化合物２９Ａ）の合成、並びに立体異性体２９ＡＡ及び２９ＡＢへの分離、並びに（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（化合物２９Ｂ）の合成、並びに立体異性体２９ＢＡ及び２９ＢＢへの分離
【化40】
【0327】
中間体２９ａの合成：
１０℃のＮ２流下にて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（７５０ｍｇ、３．２５６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（５０１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｄ（４８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（８５４ｍｇ、３．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２９ａ（６６０ｍｇ）を得た。
１０℃のＮ２流下にて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（７５０ｍｇ、３．２５６ｍｍｏｌ）を、３－メトキシ－５－ニトロフェノール［７１４５－４９－５］（５０１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－エチル２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート、２８ｄ（４８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（８５４ｍｇ、３．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温にてＮ２下で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート、２９ａ（６６０ｍｇ）を得た。
【0328】
中間体２９ｂの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を含有する、ｃｉｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２９ａ（６１０ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、ｃｉｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボキシレート、２９ｂ（５６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を含有する、ｃｉｓ－メチル２－フルオロ－２－（（３－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－シクロプロパンカルボキシレート、２９ａ（６１０ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で４時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＨで数回すすいだ。合わせた濾液を蒸発させて、ｃｉｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボキシレート、２９ｂ（５６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【0329】
化合物２９ｃの合成、並びに立体異性体２９ｄ、２９ｅ、２９ｆ、及び２９ｇへの分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７１６ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシ－フェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２９ｂ（５６０ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（５６８μＬ、３．２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－ｃｉｓ－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２９ｃ（５００ｍｇ）を得た。４つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ）により分離し、２９ｄ＋２９ｅの混合物（２５０ｍｇ）、２９ｆ（１２５ｍｇ）、及び２９ｇ（１１４ｍｇ）を得た。２９ｄ＋２９ｅの混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）によりさらに分離して、２９ｄ（８８ｍｇ）及び２９ｅ（６６ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（７１６ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－メチル２－（（３－アミノ－５－メトキシ－フェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２９ｂ（５６０ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（５６８μＬ、３．２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かした。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、メチル２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－ｃｉｓ－２－フルオロシクロプロパンカルボキシレート、２９ｃ（５００ｍｇ）を得た。４つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ）により分離し、２９ｄ＋２９ｅの混合物（２５０ｍｇ）、２９ｆ（１２５ｍｇ）、及び２９ｇ（１１４ｍｇ）を得た。２９ｄ＋２９ｅの混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）によりさらに分離して、２９ｄ（８８ｍｇ）及び２９ｅ（６６ｍｇ）を得た。
【0330】
化合物２９Ａの合成、並びに立体異性体２９ＡＡ及び２９ＡＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（１７．４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、立体異性体２９ｄ（８８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（１ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸、２９Ａ（８０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（１７．４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、立体異性体２９ｄ（８８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（１ｍＬ）中溶液に滴加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸、２９Ａ（８０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
【0331】
２９Ａ（９０ｍｇ）の第２のバッチは、立体異性体２９ｆから出発して同様に得られた。２つのバッチを合わせた。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）により分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１）によりさらに精製して、第１の溶出立体異性体（４３ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体（４０ｍｇ）を得た。第１の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、立体異性体２９ＡＡ（２９ｍｇ）を得た。第２の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、立体異性体２９ＡＢ（２７ｍｇ）を得た。
【0332】
化合物２９Ｂの合成、並びに立体異性体２９ＢＡ及び２９ＢＢへの分離：
ＬｉＯＨ一水和物（１３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、立体異性体２９ｅ（６６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（１ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水から結晶化した後に、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボン酸、２９Ｂ（６０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（１３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、立体異性体２９ｅ（６６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１／１／１）（１ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及び氷で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／水から結晶化した後に、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－２－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２－フルオロシクロプロパン－カルボン酸、２９Ｂ（６０ｍｇ）（この反応中、中央のキラル中心で完全なラセミ化が起こった）を得た。
【0333】
２９Ａ（１００ｍｇ）の第２のバッチは、立体異性体２９ｇから出発して同様に得られた。２つのバッチを合わせた。２つの立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１）によりさらに精製して、第１の溶出立体異性体（３８ｍｇ）及び第２の溶出立体異性体（３１ｍｇ）を得た。第１の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、立体異性体２９ＢＡ（２４ｍｇ）を得た。第２の溶出立体異性体を、ヘプタン／ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、立体異性体２９ＢＢ（２０ｍｇ）を得た。
【0334】
立体異性体２９ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３０－１．３７（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－１５．７°（ｃ ０．２４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．５３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３０－１．３７（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－１５．７°（ｃ ０．２４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．５３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0335】
立体異性体２９ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９－１．３８（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋７７．４°（ｃ ０．３２３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ４．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．２０％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９－１．３８（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋７７．４°（ｃ ０．３２３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ４．４７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．２０％．
【0336】
立体異性体２９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８０－５．８４（ｍ，１Ｈ）６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－７４．２°（ｃ ０．３０２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．３７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８０－５．８４（ｍ，１Ｈ）６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：－７４．２°（ｃ ０．３０２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ２．３７ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0337】
立体異性体２９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６－６．０３（ｍ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋１２．０°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ３．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．１４％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６－６．０３（ｍ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．７０ｍｉｎ，ＭＨ＋６０９
［α］Ｄ ２０：＋１２．０°（ｃ ０．３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｐ）：Ｒｔ３．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．１４％．
【0338】
実施例３０：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロブタンカルボン酸（化合物３０）の合成、並びにエナンチオマー３０Ａ及び３０Ｂへのキラル分離
【化41】
【0339】
化合物３０の合成、並びにエナンチオマー３０Ａ及び３０Ｂへのキラル分離：
化合物３０（１０５ｍｇ）は、化合物１０の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー３０Ａ（４３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３０Ｂ（４７ｍｇ）を得た。
化合物３０（１０５ｍｇ）は、化合物１０の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー３０Ａ（４３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３０Ｂ（４７ｍｇ）を得た。
【0340】
エナンチオマー３０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８５－１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８１（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．２４－１３．０６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４２．６°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８５－１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７２－３．８１（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．２４－１３．０６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４２．６°（ｃ ０．２９８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0341】
エナンチオマー３０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１１－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．４３－１２．７２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－４４．２°（ｃ ０．２１７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ４．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０９％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１１－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．４３－１２．７２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－４４．２°（ｃ ０．２１７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ４．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０９％．
【0342】
実施例３１：（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）メチル）－シクロブタンカルボン酸（化合物３１）の合成、並びにエナンチオマー３１Ａ及び３１Ｂへのキラル分離
【化42】
【0343】
化合物３１の合成、並びにエナンチオマー３１Ａ及び３１Ｂへのキラル分離：
化合物３１（７５ｍｇ）は、化合物１１の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー３１Ａ（２３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３１Ｂ（２４ｍｇ）を得た。
化合物３１（７５ｍｇ）は、化合物１１の合成について記載した手順を使用して、中間体２６ｆから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により分離して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させた後、第１の溶出エナンチオマー３１Ａ（２３ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３１Ｂ（２４ｍｇ）を得た。
【0344】
エナンチオマー３１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１２－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４３．１°（ｃ ０．２５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１２－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：＋４３．１°（ｃ ０．２５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ３．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0345】
エナンチオマー３１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－４３．４°（ｃ ０．２４４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ４．８５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０９％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．１０（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ＋６２３
［α］Ｄ ２０：－４３．４°（ｃ ０．２４４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒｔ４．８５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．０９％．
【0346】
実施例３２：（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（（２－（６－クロロ－５－メトキシインドリン－１－イル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（化合物３２）の合成、並びにエナンチオマー３２Ａ及び３２Ｂへのキラル分離
【化43】
【0347】
中間体３２ａの合成：
中間体３２ａ（３．５８ｇ）を、中間体２６ｆの合成について記載した手順を使用して、６－クロロ－５－メトキシインドリン［ＣＡＳ１３６９０４１－８９－３］から合成した。
中間体３２ａ（３．５８ｇ）を、中間体２６ｆの合成について記載した手順を使用して、６－クロロ－５－メトキシインドリン［ＣＡＳ１３６９０４１－８９－３］から合成した。
【0348】
中間体３２ｂの合成：
中間体３２ｂ（２１０ｍｇ）を、中間体８ｄの合成について記載した手順を使用して、中間体３２ａから合成した。
中間体３２ｂ（２１０ｍｇ）を、中間体８ｄの合成について記載した手順を使用して、中間体３２ａから合成した。
【0349】
化合物３２の合成、並びにエナンチオマー３２Ａ及び３２Ｂへのキラル分離：
化合物３２（１６５ｍｇ）は、化合物２８の合成について記載した手順を使用して、中間体３２ｂから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ；４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により精製して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー３２Ａ（２６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３２Ｂ（３１ｍｇ）を得た。
化合物３２（１６５ｍｇ）は、化合物２８の合成について記載した手順を使用して、中間体３２ｂから合成した。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）により分離し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ；４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により精製して、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルから凝固させた後、第１の溶出エナンチオマー３２Ａ（２６ｍｇ）及び第２の溶出エナンチオマー３２Ｂ（３１ｍｇ）を得た。
【0350】
化合物３２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５２（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．６６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．２３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５２（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．６６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
【0351】
エナンチオマー３２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．５７－３．６４（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．００（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５４（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
［α］Ｄ ２０：－５５．４°（ｃ ０．３３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．５７－３．６４（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．００（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５４（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
［α］Ｄ ２０：－５５．４°（ｃ ０．３３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ１．７３ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0352】
エナンチオマー３２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５３（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
［α］Ｄ ２０：＋５３．４°（ｃ ０．３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．５９％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４２－４．５３（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｄ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ，ＭＨ＋５６９
［α］Ｄ ２０：＋５３．４°（ｃ ０．３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｒ）：Ｒｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度９９．５９％．
【0353】
実施例３３：３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－シクロブタンカルボン酸（化合物３３）の合成、並びに立体異性体３３Ａ、３３Ｂ、３３Ｃ、及び３３Ｄへのキラル分離
【化44】
【0354】
中間体３３ａの合成：
窒素下にて、３－メトキシ－５－ニトロアニリン［ＣＡＳ５８６－１０－７］（０．５０ｇ、２．９７３ｍｍｏｌ）、エチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート［ＣＡＳ８７１２１－８９－９］（１．２７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．３４ｍＬ、５．９４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３７４ｇ、５．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）シクロブタン－カルボキシレート、３３ａ（８２０ｍｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
窒素下にて、３－メトキシ－５－ニトロアニリン［ＣＡＳ５８６－１０－７］（０．５０ｇ、２．９７３ｍｍｏｌ）、エチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート［ＣＡＳ８７１２１－８９－９］（１．２７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．３４ｍＬ、５．９４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３７４ｇ、５．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７５／２５の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）シクロブタン－カルボキシレート、３３ａ（８２０ｍｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【0355】
中間体３３ｂの合成：
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含有する、エチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ａ（８２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｂ（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含有する、エチル３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ａ（８２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中溶液を、大気圧のＨ２下にて室温で１８時間水素付加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパットの濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｂ（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【0356】
中間体３３ｃの合成：
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（０．９３６ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｂ（０．７４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．７４２ｍＬ、４．３０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７０／３０）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｃ（６００ｍｇ）を得た。
２－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エタノン、１ｃ（０．９３６ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）、エチル３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｂ（０．７４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びジイロプロピルエチルアミン（０．７４２ｍＬ、４．３０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５～７０／３０）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｃ（６００ｍｇ）を得た。
【0357】
化合物３３の合成、並びに立体異性体３３Ａ、３３Ｂ、３３Ｃ、及び３３Ｄへのキラル分離：
ＬｉＯＨ一水和物（０．４０７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の水（５．３ｍＬ）中溶液を、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｃ（６００ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、ＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で濃縮し、トルエンと２回共蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１～９６／４）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ＣＨ３ＣＮ～２５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、７５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物３３、８０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）により分離し、４つの画分を得て、これをＣＨ３ＣＮ／水から凍結乾燥させて、立体異性体３３Ａ（１９ｍｇ）、立体異性体３３Ｂ（２４ｍｇ）、立体異性体３３Ｃ（１９ｍｇ）、及び立体異性体３３Ｄ（２６ｍｇ）を得た。
ＬｉＯＨ一水和物（０．４０７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の水（５．３ｍＬ）中溶液を、エチル３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）－インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート、３３ｃ（６００ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、ＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で濃縮し、トルエンと２回共蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１～９６／４）により精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ＣＨ３ＣＮ～２５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、７５％ＣＨ３ＣＮの勾配）により第２の精製を行った。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、３－（（３－（（１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－２－（６－（トリフルオロメトキシ）インドリン－１－イル）エチル）アミノ）－５－メトキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（化合物３３、８０ｍｇ）を得た。立体異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）により分離し、４つの画分を得て、これをＣＨ３ＣＮ／水から凍結乾燥させて、立体異性体３３Ａ（１９ｍｇ）、立体異性体３３Ｂ（２４ｍｇ）、立体異性体３３Ｃ（１９ｍｇ）、及び立体異性体３３Ｄ（２６ｍｇ）を得た。
【0358】
立体異性体３３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：－２６．２°（ｃ ０．２４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：－２６．２°（ｃ ０．２４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ１．４８ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0359】
立体異性体３３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８２－１．９５（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：－２７．９°（ｃ ０．２４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８２－１．９５（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：－２７．９°（ｃ ０．２４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0360】
立体異性体３３Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．４６（ｍ，２Ｈ）２．８２－２．９５（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）５．４０－５．４９（ｍ，２Ｈ）５．５８－５．６６（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：＋２６．７°（ｃ ０．２２１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３－２．０３（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．４６（ｍ，２Ｈ）２．８２－２．９５（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．００－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４５－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）５．４０－５．４９（ｍ，２Ｈ）５．５８－５．６６（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８６ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：＋２６．７°（ｃ ０．２２１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ２．９１ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0361】
立体異性体３３Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８－１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４０－２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．７１（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．３８－５．４６（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：＋２３．４°（ｃ ０．２９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ５．３５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７８－１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４０－２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６５－２．７１（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ）５．３８－５．４６（ｍ，２Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ－Ｃ）：Ｒｔ２．８４ｍｉｎ，ＭＨ＋５９０
［α］Ｄ ２０：＋２３．４°（ｃ ０．２９５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法 ＳＦＣ－Ｉ）：Ｒｔ５．３５ｍｉｎ，ＭＨ＋なし，キラル純度１００％．
【0362】
【表7】
【0363】
【表8】
【0364】
【表9】
【0365】
【表10】
【0366】
【表11】
【0367】
【表12】
【0368】
【表13】
【0369】
【表14】
【0370】
【表15】
【0371】
【表16】
【0372】
【表17】
【0373】
【表18】
【0374】
【表19】
【0375】
【表20】
【0376】
【表21】
【0377】
【表22】
【0378】
本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルス活性
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度の試験は４回行われる（最終濃度範囲：２５μＭ～０．００００６４μＭ又は最も活性の高い化合物では２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞及びウイルスを含む）、細胞対照（ウイルス及び化合物を含まず、細胞を含む）及び培地対照（細胞、ウイルス及び化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、２５μＬの培養培地を加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で翌日までインキュベートした。次いで、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培養培地を、培地対照及び細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青色レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）を、以下の式を使用して計算する。Ｉ＝１００×（ＳＴ－ＳＣＣ）／（ＳＶＣ－ＳＣＣ）；ＳＴ、ＳＣＣ及びＳＶＣは、それぞれ試験化合物、細胞対照及びウイルス対照の各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ５０は、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表し、これは、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される。ＥＣ５０は、線形補間を使用して計算される（表１）。
ＤＥＮＶ－２抗ウイルス活性
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含有している３８４ウェルプレートに添加した（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度の試験は４回行われる（最終濃度範囲：２５μＭ～０．００００６４μＭ又は最も活性の高い化合物では２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞及びウイルスを含む）、細胞対照（ウイルス及び化合物を含まず、細胞を含む）及び培地対照（細胞、ウイルス及び化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、２５μＬの培養培地を加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で翌日までインキュベートした。次いで、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で添加した。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培養培地を、培地対照及び細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青色レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害（Ｉ）を、以下の式を使用して計算する。Ｉ＝１００×（ＳＴ－ＳＣＣ）／（ＳＶＣ－ＳＣＣ）；ＳＴ、ＳＣＣ及びＳＶＣは、それぞれ試験化合物、細胞対照及びウイルス対照の各ウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ５０は、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を表し、これは、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される。ＥＣ５０は、線形補間を使用して計算される（表１）。
【0379】
並行して、化合物の毒性を同じ各プレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ ４０μＬを３８４ウェルプレートの全ウェルに添加した。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシス又はアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼ及びＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。半数細胞毒性濃度（ＣＣ５０）も決定した。これは、蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される。最後に、化合物の選択指数（ＳＩ）を次のように計算して求めた：ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０。
【0380】
【表23】
【0381】
【表24】
【0382】
【表25】
【0383】
【表26】
【0384】
四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）及びＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４をベロ細胞に感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）及び細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０装置により行った。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値がシフトする。他方、試験化合物が細胞毒性を有する場合、β－アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ５０値を、ハウスキーピング遺伝子β－アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）及びＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３又はＤＥＮＶ－４をベロ細胞に感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）及び細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０装置により行った。生成されたＣｐ値は、これらの標的のＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によりＤＥＮＶ複製が阻害されると、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値がシフトする。他方、試験化合物が細胞毒性を有する場合、β－アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ５０値を、ハウスキーピング遺伝子β－アクチンについて取得したＣｐ値に基づいて決定する。
【0385】
【表27】
【0386】
培養培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、既に抗ウイルス化合物を含む９６ウェルプレートに７５μＬ／ウェルを、加えた（１００００細胞／ウェル）。典型的には、これらのプレートは、９回の希釈工程で５倍に段階希釈した、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物を含有する（５００ｎＬ；最終濃度範囲：２５μＭ～０．００００６４μＭ又は最も活性の高い化合物では２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞及びウイルスを含む）及び細胞対照（ウイルス及び化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型及び４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培養培地を細胞対照に添加した。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを－８０℃で少なくとも１日保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴＴＭ溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。細胞溶解物は－８０℃で貯蔵するか、又は、すぐに逆転写工程に使用することができる。
【0387】
逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。５μＬの細胞溶解物を添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、７．４３μＬのミックスＢを添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）、ｃＤＮＡを生成した。
【0388】
最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを添加し、表４Ｂの条件に従ってＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０でｑＰＣＲを行った。
【0389】
ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェア及び社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ５０）及び半数細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を決定した（表５～８）。
【0390】
【表28】
【0391】
【表29】
【0392】
【表30】
【0393】
【表31】
【0394】
【表32】
【0395】
【表33】
【0396】
【表34】
【0397】
【表35】
【0398】
【表36】
【0399】
【表37】
【0400】
【表38】
【0401】
【表39】
以下の態様を包含し得る。
［１］ 任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）：
【化45-1】
Ｒ １ は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
Ｒ ２ は、水素、フルオロ、又はメトキシであり；
Ｒ ３ は、水素、又はメトキシであり；
Ａは、－（ＣＨ ２ ） ｎ －（式中、ｎは、３又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －（式中、ｎは、２又は４である）；
－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －（式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ ２ は、１つ又は２つのＣＨ ３ で置換されている）；
【化45-2】
－Ｘ－Ｙ－（式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ ２ －、又は－ＮＨ－であり；
Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ ３～４ シクロアルキルであるか、又は
Ｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである）である］
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。
［２］ 前記化合物が、
【化45-3】
【化45-4】
【化45-5】
［３］ 前記化合物が、溶媒としてのＤＭＦ中で測定された比旋光度が（＋）を有する、上記［１］に記載の化合物。
［４］ 前記化合物が、
【化45-6】
【化45-7】
【化45-8】
［５］ Ｒ １ がトリフルオロメトキシであり、Ｒ ２ が水素であり、Ｒ ３ が水素である、上記［１］に記載の化合物。
［６］ Ａが、－（ＣＨ ２ ） ｎ －［式中、ｎは、３又は４である］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［７］ Ａが、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －［式中、ｎは、２又は４である］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［８］ Ａが、－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ｎ －［式中、ｎは、３であり、１つ又は２つのＣＨ ２ は、１つ又は２つのＣＨ ３ で置換されている］を表すか；又はＡが、
【化45-9】
［９］ Ａが、－Ｘ－Ｙ－［式中、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ ２ －、又は－ＮＨ－であり；Ｙは、任意選択的に、フルオロで置換されているＣ ３～４ シクロアルキルである］を表す、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ 上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
［１１］ 第２の又はさらなる活性成分を含む、上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］ 前記第２の又はさらなる活性成分が、抗ウイルス薬である、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］ 薬剤として使用するための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１４］ デング熱感染の治療において使用するための、及びデング熱感染に付随する疾患の予防又は処置のための、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１５］ 前記デング熱感染が、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３、又はＤＥＮＶ－４株のウイルスによる感染である、上記［１４］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【配列表】