(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-01-04
(45)【発行日】2023-01-13
(54)【発明の名称】乾癬を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230105BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230105BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZMD
A61P17/06
【請求項の数】
2
(21)【出願番号】P 2021538153
(86)(22)【出願日】2019-09-05
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-04
(86)【国際出願番号】 US2019049648
(87)【国際公開番号】W WO2020055651
(87)【国際公開日】2020-03-19
【審査請求日】2021-03-10
(31)【優先権主張番号】62/729,435
(32)【優先日】2018-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】スチュアート・ウィリアム・フリードリック
(72)【発明者】
【氏名】ポール・アラン・クレコトカ
(72)【発明者】
【氏名】ジェイ・ローレンス・タットル
【審査官】伊藤 良子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５４３５０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】Acta Dermato-Venereologica, 2018.06, Vol.98, No.Suppl.219, p.54
【文献】Journal of the American Academy of Dermatology, 2018.08(online), Vol.79, No.3, p.AB126
【文献】Immunity, 2015, Vol.43, No.6, pp.1040-1051
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ミリキズマブを含む、乾癬の治療剤であって、前記治療剤が、ａ）４回の導入用量のミリキズマブが４週間隔で皮下注射によって患者に投与されるように用いられ、各導入用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含むことと、
ｂ）維持用量のミリキズマブが８週間隔で皮下注射によって前記患者に投与されるように用いられ、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間後に投与されるように用いられ、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含むことを特徴とし、
前記乾癬が、中程度から重度の尋常性乾癬である、治療剤。
【請求項2】
中程度から重度の尋常性乾癬の治療に使用するための医薬品の製造におけるミリキズマブの使用であって、前記治療が、ａ）４回の導入用量のミリキズマブを４週間隔で皮下注射によって投与することであって、各誘導用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与と、
ｂ）維持用量のミリキズマブを８週間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間後に投与され、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与と、を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、概して、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体を用いて、炎症性疾患、例えば、乾癬を治療する方法に関する。
【0002】
乾癬は、慢性の免疫性炎症性皮膚疾患であり、世界的な発生率は約２％であり、著しい病的状態を伴い、患者のクオリティ・オブ・ライフおよび幸福に実質的な心理社会的影響を与え得る。尋常性乾癬は最も一般的な形態であり、患者の約８０～９０％に発症し、皮膚上の隆起したプラークとして顕在化する。この疾患は通常、青年期後期から成年期早期に始まり、成年期を通して持続する場合がある。発症した体表面積（ＢＳＡ）の範囲、ならびに紅斑、硬結、および鱗屑を含む皮膚徴候の程度によって、乾癬の重症度を定義し、患者の約２０～３０％が中程度から重度の疾患を有する。
【0003】
組織学的には、乾癬は、炎症性浸潤物および過剰増殖性ケラチノサイトを特徴とし、これらは真皮乳頭層内に無傷細胞核（不全角化）、乳頭間突起の伸長、および過剰に入り組んだ脈管構造を保持する。浸潤物は、真皮内の突起したＴ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、および好中球からなる。免疫系の調節不全、特に病原性Ｔ細胞の活性化は、乾癬の発症に重要な役割を果たすことが十分に実証されている。
【0004】
典型的な臓器特異的Ｔ細胞駆動性炎症性疾患である乾癬は、新たなＴｈ集団であるＴｈ１７が特定されるまで、数十年にわたってＴヘルパー（Ｔｈ）１型皮膚疾患と見なされていた（Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｌ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，１３（２），ｐｐ１３９－１４５，２００７）。実質的な臨床および実験室研究の観察により、インターロイキン（ＩＬ）－２３／Ｔｈ１７軸が乾癬の病因に不可欠であることが明らかとなった（Ｄｉ Ｃｅｓａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２９（６），ｐｐ１３３９－１３５０，２００９）。サイトカインのＩＬ－１２ファミリーのメンバーであるＩＬ－２３は、２つのサブユニット、すなわち、ＩＬ－１２と共有しているｐ４０サブユニットと、ＩＬ－２３に特異的であると考えられているｐ１９サブユニットとから構成される、ヘテロ二量体タンパク質である。ＩＬ－２３は、ＤＣおよびマクロファージなどの抗原提示細胞によって産生され、Ｔｈ１７細胞の維持および増幅に重要な役割を果たす（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，１９９（１），ｐｐ１２５－１３０ ２００４）。加えて、Ｔｈ１７細胞、ならびにＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）を含むそれらの下流エフェクター分子は、ヒト乾癬性皮膚病変および循環において増加したレベルで見られる（Ｂｏｎｉｆａｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０（３），ｐｐ４０７－４１５，２００７、Ｋａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３０（５），ｐｐ１３７３－１３８３，２０１０）。
【0005】
生物学的療法、特にＩＬ－２３／Ｔｈ１７軸を標的とするそのような薬剤を用いた乾癬の治療は、乾癬に罹患している患者において臨床活性を示している（Ｃｒｏｗ ＪＭ，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２９），Ｓ５８－Ｓ５９，２０１２）。ＩＬ－２３ ｐ１９サブユニットを特異的に標的とする薬剤は、乾癬において臨床活性を示している（Ｋｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１４１７５，２０１５）。
【0006】
例えば、治療の有効性、安全性、および／または忍容性の観点から、患者に好ましい成果をもたらす乾癬の治療選択肢に対する必要性がある。
【0007】
本発明は、上記の必要性に対処し、炎症性疾患を治療するための方法、特に、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を特定の量でおよび／または特定の間隔で患者に投与することを含む方法を提供する。一態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬の治療のための方法を提供し、該方法は、
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを患者に投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを患者に投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを患者に投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを患者に投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0008】
本発明の一実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0009】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、頭皮乾癬である。
【0010】
本発明のさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない（ｂｉｏｌｏｇｉｃ－ｎａｉｖｅ）。本発明の方法の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある（ｂｉｏｌｏｇｉｃ－ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）。
【0011】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の導入用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0012】
好ましくは、少なくとも１回の導入用量は、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0013】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回、２回、３回、または４回の導入用量が、患者に投与される。
【0014】
好ましくは、２回の導入用量は、８週間隔で患者に投与される。
【0015】
代替的に好ましくは、３回の導入用量は、４週間隔で患者に投与される。
【0016】
さらに代替的に好ましくは、４回の導入用量は、４週間隔で患者に投与される。
【0017】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の導入用量が、皮下投与される。
【0018】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0019】
好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0020】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0021】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0022】
好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0023】
代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0024】
さらに代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0025】
なおさらに代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された１６週間後に投与される。
【0026】
本発明のなおさらなる実施形態では、複数回の維持用量が患者に投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0027】
本発明のなおさらなる実施形態では、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0028】
好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0029】
代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0030】
さらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0031】
なおさらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１６週間後に投与される。
【0032】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で投与される。
【0033】
好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、４週間隔（複数可）で投与される。
【0034】
代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、８週間隔（複数可）で投与される。
【0035】
さらに代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間隔（複数可）で投与される。
【0036】
本発明のなおさらなる実施形態では、維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0037】
本発明の好ましい実施形態では、乾癬を治療する方法は、
ａ）（ｉ）２、３、または４回の導入用量のミリキズマブを、皮下注射によって患者に投与することであって、各導入用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを、４週または８週間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間または８週間後に投与され、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含み、
乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
ａ）（ｉ）２、３、または４回の導入用量のミリキズマブを、皮下注射によって患者に投与することであって、各導入用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを、４週または８週間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間または８週間後に投与され、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含み、
乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0038】
好ましくは、２回の導入用量のミリキズマブは、８週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0039】
代替的に好ましくは、３回の導入用量のミリキズマブは、４週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0040】
さらに代替的に好ましくは、４回の導入用量のミリキズマブは、４週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0041】
さらに好ましくは、各維持用量は、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0042】
代替的に好ましくは、各維持用量は、１２５ｍｇのミリキズマブを含む。
【0043】
別の態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0044】
本発明の一実施形態では、高レベルの臨床応答は、ＰＡＳＩ ９０以上またはｓＰＧＡ（０、１）以上の疾患活性レベルである。
【0045】
この治療レジメンは、導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者が、高レベルの臨床応答に向けて進行を継続するために、１回以上の維持用量を用いて治療を継続することを可能にする。導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成しているそれらの患者は、必要に応じて（ＰＲＮ）治療される。すなわち、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、患者は１回以上の維持用量（複数可）を用いて治療される。
【0046】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0047】
本発明のなおさらなる実施形態では、乾癬は、頭皮乾癬である。
【0048】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない。本発明の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある。
【0049】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0050】
好ましくは、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0051】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回、２回、３回、または４回の導入用量が、患者に投与される。
【0052】
本発明のなおさらなる実施形態では、導入期間は、１２週間または１６週間である。
【0053】
好ましくは、導入期間は１６週間であり、２回の導入用量が８週間隔で患者に投与される。
【0054】
代替的に好ましくは、導入期間は１２週間であり、３回の導入用量が４週間隔で患者に投与される。
【0055】
さらに代替的には、導入期間は１６週間であり、４回の導入用量が４週間隔で患者に投与される。
【0056】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の導入用量が、皮下投与される。
【0057】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0058】
好ましくは、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0059】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0060】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない場合、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0061】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない場合、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0062】
好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0063】
代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0064】
さらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0065】
なおさらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0066】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で投与される。
【0067】
好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、４週間隔（複数可）で投与される。
【0068】
代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、８週間隔（複数可）で投与される。
【0069】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成しており、その後、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、
ｉ）第１の維持用量が患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性レベルが、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が高レベルの臨床応答を達成していない場合、および患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
ｉ）第１の維持用量が患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性レベルが、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が高レベルの臨床応答を達成していない場合、および患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
【0070】
導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成しているそれらの患者は、必要に応じて（ＰＲＮ）治療される。患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、患者は、第１の維持用量を投与される。患者の疾患活性レベルは、第１の維持用量の投与後、４週間（または代替的には、８週間もしくは１２週間）評価される。第１の維持用量の投与後に患者が高レベルの臨床応答を再達成していない場合、さらなる維持用量が投与される。この評価／治療サイクルは、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで継続する。その後、患者は、必要に応じて再び治療される。すなわち、さらなる維持用量（複数可）を用いた治療は、患者の疾患レベルが再び高レベルの臨床応答を下回るまで中断される。
【0071】
本発明のなおさらなる実施形態では、疾患活性は、第１の維持用量の投与後、４週間隔で評価され、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が各評価後に投与される。
【0072】
本発明のなおさらに代替的な実施形態では、疾患活性は、第１の維持用量の投与後、８週間隔で評価され、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が各評価後に投与される。
【0073】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0074】
さらなる態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、
ｉ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が臨床的寛解を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ｉ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が臨床的寛解を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0075】
本発明の一実施形態では、臨床的寛解は、ＰＡＳＩ １００またはｓＰＧＡ（０）の疾患活性レベルである。
【0076】
この治療レジメンは、患者が臨床的寛解を達成するまで患者を治療することと、その後、必要に応じて（ＰＲＮ）患者を治療することとを含む。
【0077】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0078】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない。代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある。
【0079】
本発明のなおさらなる実施形態では、疾患活性は、第１の導入用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、患者が臨床的寛解を達成していない場合、さらなる導入用量（複数可）が疾患活性レベルの評価後に投与される。
【0080】
患者の疾患活性レベルは、第１の導入用量の投与後、４週間（または代替的には、８週間もしくは１２週間）評価される。第１の導入用量の投与後に患者が臨床的寛解を達成していない場合、さらなる導入用量が投与される。この評価／治療サイクルは、患者が臨床的寛解を達成するまで継続する。
【0081】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0082】
好ましくは、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0083】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者の疾患活性レベルが臨床的寛解を下回る場合、
ｉ）第１の維持用量のミリキズマブが患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性が、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が臨床的寛解を再達成していない場合、さらなる維持用量（複数可）が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
ｉ）第１の維持用量のミリキズマブが患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性が、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が臨床的寛解を再達成していない場合、さらなる維持用量（複数可）が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
【0084】
患者の疾患活性レベルが臨床的寛解を下回る場合、患者は、第１の維持用量を投与される。患者の疾患活性レベルは、第１の維持用量の投与後、４週間（または代替的には、８週間もしくは１２週間）評価される。第１の維持用量の投与後に患者が臨床的寛解を再達成していない場合、さらなる維持用量が投与される。この評価／治療サイクルは、患者が臨床的寛解を再達成まで継続する。その後、患者は、必要に応じて再び治療される。すなわち、さらなる維持用量（複数可）を用いた治療は、患者の疾患レベルが再び臨床的寛解を下回るまで中断される。
【0085】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0086】
好ましくは、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0087】
本発明の方法は、患者が、ミリキズマブのより少ない投与を受けながら、臨床的改善を経験することを可能にするという利点を提供する。
【0088】
さらなる態様では、本発明は、乾癬の治療において使用するためのミリキズマブを提供し、治療は、
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0089】
本発明の一実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0090】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、頭皮乾癬である。
【0091】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない。本発明の方法の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある。
【0092】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の導入用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0093】
好ましくは、少なくとも１つの導入用量は、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0094】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回、２回、３回、または４回の導入用量が、患者に投与される。
【0095】
好ましくは、２回の導入用量は、８週間隔で患者に投与される。
【0096】
代替的に好ましくは、３回の導入用量は、４週間隔で患者に投与される。
【0097】
代替的に好ましくは、４回の導入用量は、４週間隔で患者に投与される。
【0098】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の導入用量が、皮下投与される。
【0099】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0100】
好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0101】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0102】
本発明のなおさらなる実施形態では、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0103】
好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0104】
代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0105】
さらに代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0106】
なおさらに代替的に好ましくは、少なくとも１回の維持用量は、最後の導入用量が投与された１６週間後に投与される。
【0107】
本発明のなおさらなる実施形態では、複数回の維持用量が患者に投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0108】
本発明のなおさらなる実施形態では、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0109】
好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0110】
代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0111】
さらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0112】
なおさらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１６週間後に投与される。
【0113】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で投与される。
【0114】
好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、４週間隔（複数可）で投与される。
【0115】
代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、８週間隔（複数可）で投与される。
【0116】
さらに代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、１２週間隔（複数可）で投与される。
【0117】
本発明の方法のなおさらなる実施形態では、維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0118】
本発明の好ましい実施形態では、治療は、
ａ）（ｉ）２、３、または４回の導入用量のミリキズマブを、皮下注射によって患者に投与することであって、各導入用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを、４週または８週間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間または８週間後に投与され、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含み、
乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
ａ）（ｉ）２、３、または４回の導入用量のミリキズマブを、皮下注射によって患者に投与することであって、各導入用量が、２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを、４週または８週間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、第１の維持用量が、最後の導入用量が投与された４週間または８週間後に投与され、各維持用量が、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含み、
乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0119】
好ましくは、２回の導入用量のミリキズマブは、８週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0120】
代替的に好ましくは、３回の導入用量のミリキズマブは、４週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0121】
さらに代替的に好ましくは、４回の導入用量のミリキズマブは、４週間隔で投与され、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0122】
さらに好ましくは、各維持用量は、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0123】
代替的に好ましくは、各維持用量は、１２５ｍｇのミリキズマブを含む。
【0124】
本発明の一態様では、ミリキズマブは、乾癬の治療において使用するために提供され、治療は、
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0125】
本発明の一実施形態では、高レベルの臨床応答は、ＰＡＳＩ ９０以上またはｓＰＧＡ（０、１）以上の疾患活性レベルである。
【0126】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0127】
本発明のなおさらなる実施形態では、乾癬は、頭皮乾癬である。
【0128】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない。本発明の代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある。
【0129】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0130】
好ましくは、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0131】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回、２回、３回、または４回の導入用量（複数可）が、患者に投与される。
【0132】
本発明のなおさらなる実施形態では、導入期間は、１２週間または１６週間である。
【0133】
好ましくは、導入期間は１６週間であり、２回の導入用量が８週間隔で患者に投与される。
【0134】
代替的に好ましくは、導入期間は１２週間であり、３回の導入用量が４週間隔で患者に投与される。
【0135】
さらに代替的には、導入期間は１６週間であり、４回の導入用量が４週間隔で患者に投与される。
【0136】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の導入用量（複数可）は、皮下投与される。
【0137】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0138】
好ましくは、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0139】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0140】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない場合、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２～１６週間後に投与される。
【0141】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない場合、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、または１６週間後に投与される。
【0142】
好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された４週間後に投与される。
【0143】
代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された８週間後に投与される。
【0144】
さらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0145】
なおさらに代替的に好ましくは、第１の維持用量は、最後の導入用量が投与された１２週間後に投与される。
【0146】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で投与される。
【0147】
好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、４週間隔（複数可）で投与される。
【0148】
代替的に好ましくは、１回以上のさらなる維持用量（複数可）は、８週間隔（複数可）で投与される。
【0149】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者が導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成しており、その後、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、
ｉ）第１の維持用量が患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性レベルが、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が高レベルの臨床応答を達成していない場合、および患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
ｉ）第１の維持用量が患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性レベルが、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｉｉｉ）患者が高レベルの臨床応答を達成していない場合、および患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
【0150】
本発明のなおさらなる実施形態では、疾患活性は、第１の維持用量の投与後、４週間隔で評価され、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が各評価後に投与される。
【0151】
本発明のなおさらに代替的な実施形態では、疾患活性は、第１の維持用量の投与後、８週間隔で評価され、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで、さらなる維持用量が各評価後に投与される。
【0152】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【0153】
さらなる態様では、本発明は、乾癬の治療において使用するためのミリキズマブを提供し、治療は、
ｉｖ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｖ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを患者が臨床的寛解を再達成するまで投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ｉｖ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｖ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを患者が臨床的寛解を再達成するまで投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0154】
本発明の一実施形態では、臨床的寛解は、ＰＡＳＩ １００またはｓＰＧＡ（０）の疾患活性レベルである。
【0155】
本発明のさらなる実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。
【0156】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがない。代替的な実施形態では、患者は、生物学的製剤の投与を受けたことがある。
【0157】
本発明のなおさらなる実施形態では、疾患活性は、第１の導入用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、患者が臨床的寛解を達成していない場合、さらなる導入用量（複数可）が疾患活性レベルの評価後に投与される。
【0158】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0159】
好ましくは、１回以上の導入用量（複数可）は、各々、２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0160】
本発明のなおさらなる実施形態では、患者の疾患活性レベルが臨床的寛解を下回る場合、
ｉ）第１の維持用量のミリキズマブが患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性が、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｖｉ）患者が臨床的寛解を再達成していない場合、さらなる維持用量（複数可）が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
ｉ）第１の維持用量のミリキズマブが患者に投与され、
ｉｉ）疾患活性が、第１の維持用量の投与後、４週、８週、または１２週間隔（複数可）で評価され、
ｖｉ）患者が臨床的寛解を再達成していない場合、さらなる維持用量（複数可）が疾患活性レベルの各評価後に投与される。
【0161】
本発明のなおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、各々、２０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇのミリキズマブを含む。
【0162】
好ましくは、１回以上の維持用量（複数可）は、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇのミリキズマブを含む。
【0163】
なおさらなる実施形態では、１回以上の維持用量（複数可）は、皮下注射によって投与される。
【図面の簡単な説明】
【0164】
【図1】１６週目にＰＡＳＩ ９０未満を有し、維持期間の１６～５２週目の間ミリキズマブ３００ｍｇを皮下注射（ＳＣ）で８週間に１回（Ｑ８Ｗ）投与される、プラセボ被験者およびミリキズマブを用いた治療に割り当てられた被験者におけるＰＡＳＩ ９０応答者の割合を示す。
【図2】１６週目にＰＡＳＩ ９０未満を有し、維持期間の１６～５２週目の間ミリキズマブ３００ｍｇをＳＣでＱ８Ｗ投与される、プラセボ被験者およびミリキズマブを用いた治療に割り当てられた被験者におけるＰＡＳＩ １００応答者の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【0165】
乾癬は、ケラチノサイトの分化および過剰増殖、ならびに炎症性Ｔ細胞および樹状細胞の顕著な蓄積を特徴とする、皮膚の慢性炎症性疾患である。例えば、免疫学的疾患は、例えば全身療法または光線療法の候補者である患者における、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬、例えば中程度から重度の慢性尋常性乾癬を含む。
【0166】
疾患活性レベルについての様々な尺度がある。
【0167】
乾癬の場合、疾患の重症度は体表面積（ＢＳＡ）の病変によって特徴付けることができ、５％未満が軽度、５～１０％が中程度、１０％超が重度と見なされる。ＢＳＡの割合は、各患者のＢＳＡにおける乾癬の病変の割合として、０％（病変なし）～１００％（完全な病変）の連続スケールで評価され、１％は、患者の手（手掌、指、および親指を含む）の大きさに相当する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ２００９）。
【0168】
場合によっては、疾患状態は、乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）を使用して測定される。ＰＡＳＩは、乾癬治療の展開の現段階における、容認された主要な有効性の尺度である。ＰＡＳＩは、４つの解剖学的領域（頭、体幹、腕、および脚）における体表面の病変の程度と、各領域における鱗屑、発赤、およびプラーク硬結／浸潤（厚さ）の重症度の評価とを組み合わせて、乾癬がない場合は０、最も重度の疾患の場合は７２の、全体スコアを算出する（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，１５７（４），ｐｐ２３８－２４４，１９７８）。ＰＡＳＩは、臨床治験において乾癬の重症度の最も頻繁に使用されるエンドポイントおよび尺度である（Ｍｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５８（５），ｐｐ８２６－８５０，２００８）。臨床的に意味のある応答はＰＡＳＩ ７５であり、これはベースラインＰＡＳＩスコアから少なくとも７５％の減少（改善）を表す。乾癬のより高いレベルの消失（ＰＡＳＩ ９０）、ならびに完全な消散（ＰＡＳＩ １００）は、消失レベルの高さと、健康に関連するクオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱｏＬ）の高さとの関連の認識が高まっているため、追加的エンドポイントとなっている。ある特定の時点（例えば、１２週目または１６週目）でベースラインからスコアが７５％減少するＰＡＳＩ７５（ＰＡＳＩ ７５）に達する患者の割合は、乾癬治療において、例えば乾癬治療治験において主要エンドポイントとして使用され得る。代替的には、ある特定の時点（例えば、１２週目または１６週目）でベースラインからスコアが９０％減少するＰＡＳＩ９０（ＰＡＳＩ ９０）に達する患者の割合は、乾癬治療において、例えば乾癬治療治験において主要エンドポイントとして使用される。さらに代替的には、ある特定の時点（例えば、１２週目または１６週目）でベースラインからスコアが１００％減少するＰＡＳＩ１００（ＰＡＳＩ １００）に達する患者の割合は、乾癬治療において、例えば乾癬治療治験において主要エンドポイントとして使用される。
【0169】
場合によっては、疾患状態は、医師による静的総合評価（ＳＰＧＡ）を使用して測定される。ｓＰＧＡは、特定の時点での患者の乾癬病変の医師による総合評価である（ＥＭＡ ２００４）。表１に示されるように、プラークは、硬結、紅斑、および鱗屑について評価される。
【表1】
【0170】
応答者率の分析では、ｓＰＧＡスコアは最も近い整数に四捨五入され、患者の乾癬は、消失（０）、最小限（１）、軽度（２）、中程度（３）、重度（４）、または非常に重度（５）として評価される。
【0171】
Ｉｔｃｈ ＮＲＳは、患者が管理する１１ポイントの水平スケールで、０および１０に固定されており、０は「痒みなし」を表し、１０は「考えられる最悪の痒み」を表す。乾癬による患者の痒みの全体的な重症度は、過去２４時間の痒みの最悪のレベルを最もよく表す数字を丸で囲むことによって示される。
【0172】
爪乾癬重症度指数（ＮＡＰＳＩ）は、指の爪ユニットの病変の領域によって、指の爪床乾癬および指の爪母乾癬の重症度を評価するために使用される。この研究では、指の爪の病変のみが評価される。指の爪は、想像上の水平線と縦線によって四分円に分割される。各指の爪には、各四分円の指の爪床乾癬および指の爪母乾癬の特徴うちのいずれかの存在（スコア１）または不在（スコア０）に応じて、指の爪床乾癬（０～４）および指の爪母乾癬（０～４）のスコアが与えられる。指の爪のＮＡＰＳＩスコアは、各四分円からの指の爪床と指の爪母のスコアの合計（最大８）である。各指の爪が評価され、すべての指の爪の合計が、総ＮＡＰＳＩスコア（範囲、０～８０）となる。
【0173】
乾癬頭皮重症度指数（ＰＳＳＩ）は、発症した頭皮面積および臨床症状の重症度を測定する。ＰＳＳＩは、紅斑、硬結、および落屑のスコアの合計に、病変のある頭皮領域の程度のスコアを乗じて得られる、複合スコア（範囲、０～７２）である。スコアが高いほど重症度が低いことを示す（Ｔｈａｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｏｌ．，２９（２），ｐｐ３５３－３６０，２０１５）。
【0174】
掌蹠乾癬重症度指数（ＰＰＡＳＩ）は、紅斑、硬結、および落屑のスコアの合計に、手掌および足底領域の病変の程度のスコアを乗じて得られる、複合スコア（範囲、０～７２）である。
【0175】
皮膚科に関連するクオリティ・オブ・ライフ指数（ＤＬＱＩ）は、患者のＨＲＱｏＬを評価する、検証済みの、皮膚科特有の、患者が報告する尺度である。このアンケートは、６つの分野、すなわち、症状と感情、日常生活、余暇、仕事と学校、人間関係、および治療にグループ化される１０の項目を有する。このスケールの回想期間は、「先週」にわたってである。回答カテゴリには、「まったくない」、「少し」、「かなり」、および「非常に」と、それぞれそれらに対応する０、１、２、および３のスコアがあり、未回答（「当てはまらない」）の回答は、「０」としてスコアが付けられる。合計は、０～３０（障害が少ないから多い）の範囲である（Ｆｉｎｌａｙ ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９（３），ｐｐ２１０－２１６，１９９４、Ｂａｓｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１５９（５），ｐｐ９９７－１０３５，２００８）。ＤＬＱＩの合計スコアが０～１の場合、患者のＨＲＱｏＬに影響はないと見なされ、ベースラインからの５ポイントの変化は、臨床的に重要な最小差（ＭＣＩＤ）の閾値と見なされる（Ｋｈｉｌｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１４７（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ６２），５０，２００２、Ｈｏｎｇｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２５（４），ｐｐ６５９－６６４，２００５）。
【0176】
乾癬症状スケール（ＰＳＳ）は、４つの症状（痒み、疼痛、刺痛、および灼熱感）、３つの徴候（発赤、鱗屑、およびひび割れ）、および症状／徴候に関連する不快感に関する１つの項目についての、患者が管理する評価である。回答者は、自分の乾癬の症状に基づいて質問に答えるよう求められる。患者の乾癬からの各個別の症状／徴候の全体的な重症度は、過去２４時間の各症状／徴候の最悪のレベルを最もよく表す０～１０の数値評価スケール（ＮＲＳ）から数値を選択することによって示され、ここで０は症状／徴候なし、１０は考えられる最悪の症状／徴候である。０～１０の範囲の症状の重症度スコアは、機器の水平スケール上で患者によって示される、選択された数値の値である。８つの個別の項目の各々に、０～１０のスコアが付けられ、痒み、疼痛、刺痛、灼熱感、発赤、鱗屑、ひび割れ、および不快感の項目スコアとして報告される。加えて、０（症状なし）から４０（考えられる最悪の症状）の範囲の症状スコアと、０（徴候なし）から３０（考えられる最悪の徴候）の徴候スコアが報告される。
【0177】
患者による乾癬の総合評価（ＰａｔＧＡ）は、患者が報告する、単一項目のスケールであり、患者は、０～５のＮＲＳの数値を選択することにより、自分の乾癬の「今日」の重症度を０（消失／乾癬なし）～５（重度）にランク付けするよう求められる。
【0178】
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、状態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または状態の臨床症状および／もしくは徴候を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるかまたは検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患または障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の改善または緩和、および疾患または障害の寛解（部分的であるかまたは全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。
【0179】
本明細書で使用される場合、「臨床的寛解」は、ＰＡＳＩ １００、ｓＰＧＡ（０）、または乾癬疾患活性レベルの他の尺度においてそれらと同等の疾患活性レベルの達成を意味する。
【0180】
本明細書で使用される場合、「臨床的に意味のある応答」は、ＰＡＳＩ ７５、ｓＰＧＡ（２）、または乾癬疾患活性レベルの他の尺度においてそれらと同等の疾患活性レベルの達成を意味する。
【0181】
本明細書で使用される場合、「高レベルの臨床応答」は、ＰＡＳＩ ９０、ｓＰＧＡ（０、１）、または乾癬疾患活性レベルの他の尺度においてそれらと同等の疾患活性レベルの達成を意味する。
【0182】
本明細書で使用される場合、「導入期間」は、所望の治療効果を達成するために、または所望の治療効果に向けて進行を達成するために、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体、特にミリキズマブを患者に投与することを含む、患者の治療期間を指し、所望の治療効果とは、臨床的寛解（本明細書の上記に定義のとおり）および／または臨床的に意味のある応答（本明細書の上記に定義のとおり）、および／または高レベルの臨床応答（本明細書の上記に定義のとおり）の導入である。「導入期間」は、４週間、８週間、１２週間、または１６週間の持続期間であり得る。
【0183】
本明細書で使用される場合、「導入用量」は、所望の治療効果を達成するために、または所望の治療効果に向けて進行を達成するために患者に投与される、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体、特にミリキズマブの第１の用量を指し、所望の治療効果とは、臨床的寛解（本明細書の上記に定義のとおり）および／または臨床的に意味のある応答（本明細書の上記に定義のとおり）、および／または高レベルの臨床応答（本明細書の上記に定義のとおり）の導入である。「導入用量」は、単回用量、または代替的には、用量のセットであり得る。「導入用量」は、導入期間中に投与される。
【0184】
本明細書で使用される場合、「維持期間」は、所望の治療効果を維持するために、および／または所望の治療効果の達成に向けて進行を継続するために、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体、特にミリキズマブを患者に投与することを含む、治療期間を指し、所望の治療効果とは、臨床的寛解（本明細書の上記に定義のとおり）および／または臨床的に意味のある応答（本明細書の上記に定義のとおり）、および／または高レベルの臨床応答（本明細書の上記に定義のとおり）である。「維持期間」は、導入期間に続くものであり、したがって、所望の治療効果および／または所望の治療効果の達成に向けて進行が達成されると開始される。
【0185】
本明細書で使用される場合、「維持用量」は、所望の治療効果、すなわち、臨床的寛解（本明細書の上記に定義のとおり）、および／または臨床的に意味のある応答、および／または高レベルの臨床応答（本明細書の上記に定義のとおり）に向けて進行を維持または継続するために患者に投与される、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体、特にミリキズマブのその後の用量を指す。「維持用量」は、導入用量に続いて投与される。「維持用量」は、単回用量、または代替的に、用量のセットであり得る。「維持用量」は、療法の維持期間中に投与される。
【0186】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗体模倣物を含むか、あるいは一本鎖抗体およびそれらの断片を含む、抗体またはその特定の断片もしくは部分の構造および／または機能を模倣する抗体の部分を含む、抗体、それらの消化断片、特定の部分、および変異体を包含することがさらに意図される。機能的断片には、ヒトＩＬ－２３に結合する抗原結合断片が含まれる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化および部分的還元による）、およびＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシンまたはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、および再凝集による）、ＦｖまたはｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片を含むが、これらに限定されない、ＩＬ－１２／２３またはその一部分に結合することができる抗体断片が、本発明によって包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９４－２００１）を参照）。
【0187】
このような断片は、当該技術分野で知られているように、かつ／または本明細書に記載されるように、酵素的切断、合成、または組み換え技術によって生成され得る。抗体はまた、１回以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成され得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする組み合わせ遺伝子は、重鎖のＣＨ１ドメインおよび／またはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計され得る。抗体の様々な部分は、従来の技術によって化学的に接合され得るか、遺伝子工学技術を使用して隣接するタンパク質として調製され得る。
【0188】
本明細書で使用される場合、「ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体」は、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合するが、ヒトＩＬ－２３のｐ４０サブユニットには結合しない抗体を指す。したがって、「ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体」は、ヒトＩＬ－２３に結合するが、ヒトＩＬ－１２には結合しない。
【0189】
ＣＡＳ登録番号１８８４２０１－７１－１のミリキズマブは、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットを標的とする改変されたＩｇＧ４カッパモノクローナル抗体である。抗体およびそれを作製する方法は、米国特許第９，０２３，３５８号に記載されている。
【0190】
ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗体、またはそれを含む医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与され得る。
【0191】
「静脈内注入」という用語は、約１５分を超える期間、一般的には約３０～９０分の期間にわたる動物またはヒト患者の静脈への薬剤の導入を指す。
【0192】
「皮下注射」という用語は、薬物容器からの比較的ゆっくりとした持続的な送達による、動物またはヒト患者の皮膚の下、好ましくは、皮膚と下層組織との間のポケット内への薬剤の導入を指す。皮膚をつまむか、または引っ張り上げて下層組織から離すことにより、ポケットが作成され得る。
【0193】
本発明の方法において使用するための抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含む医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａ／Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５），Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）によって調製することができ、本明細書に開示されるような抗体、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【0194】
一態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬の治療のための方法を提供し、該方法は、
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを患者に投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを患者に投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）少なくとも１回の導入用量のミリキズマブを患者に投与することであって、導入用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｂ）最後の導入用量が投与された後、少なくとも１回の維持用量のミリキズマブを患者に投与することであって、維持用量が、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0195】
さらなる態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、導入用量が、２０～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｃ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ａ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、導入期間中に患者に投与することであって、導入用量が、２０～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｃ）導入期間の終了時の患者の疾患活性レベルを決定し、
ｉ）導入期間の終了時に高レベルの臨床応答を達成していない患者に、１回以上の維持用量（複数可）を投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）導入期間を超えて高レベルの臨床応答を達成している患者の疾患活性レベルの評価を継続し、患者の疾患活性レベルが高レベルの臨床応答を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）を患者に投与することとであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が高レベルの臨床応答を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0196】
なおさらなる態様では、本発明は、ミリキズマブを患者に投与することを含む、乾癬を治療する方法を提供し、該方法は、
ｉ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が臨床的寛解を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
ｉ）１回以上の導入用量（複数可）のミリキズマブを、患者が臨床的寛解を達成するまで投与することであって、１回以上の導入用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、
ｉｉ）患者の疾患活性レベルをモニタリングし、患者の疾患活性が臨床的寛解を下回る場合、１回以上の維持用量（複数可）のミリキズマブを投与することであって、１回以上の維持用量（複数可）が、患者が臨床的寛解を再達成するまで投与され、１回以上の維持用量（複数可）が、各々、２０ｍｇ～６００ｍｇのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
【0197】
本発明の好ましい実施形態は、本明細書の上記に記載されている。本発明による用量および用量レジメンの代表的な例を、表２に記載する。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【実施例】
【0198】
実施例１：臨床研究
概要
この研究は、中程度または重度の尋常性乾癬に罹患している被験者における、多施設共同、無作為化、並行群間、プラセボ対照治験の第ＩＩ相研究である。本研究は、ミリキズマブの皮下（ＳＣ）投与が、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している被験者において安全かつ有効であるかどうかを決定するように設計されている。本研究は、最大２８日間のスクリーニング期間、１６週間の二重盲検ＳＣ療法期間、１６週目の応答者と非応答者に対する８８週間のＳＣ療法、および１６週間の経過観察期間を含む。
概要
この研究は、中程度または重度の尋常性乾癬に罹患している被験者における、多施設共同、無作為化、並行群間、プラセボ対照治験の第ＩＩ相研究である。本研究は、ミリキズマブの皮下（ＳＣ）投与が、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している被験者において安全かつ有効であるかどうかを決定するように設計されている。本研究は、最大２８日間のスクリーニング期間、１６週間の二重盲検ＳＣ療法期間、１６週目の応答者と非応答者に対する８８週間のＳＣ療法、および１６週間の経過観察期間を含む。
【0199】
目的
本研究の主要な目的は、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している被験者において、ミリキズマブを用いた治療が、１６週目のＰＡＳＩ ９０の応答の導入において、プラセボよりも優れているという仮説を検証することである。副次的な目的には、以下が含まれた。
・ミリキズマブを用いた治療の安全性および忍容性を評価すること、
・１６週目のＰＡＳＩ １００およびＰＡＳＩ ７５の導入において、プラセボと比較したミリキズマブを用いた治療の有効性を評価すること、
・１６週目のｓＰＧＡ ０（消失）およびｓＰＧＡ ０／１の導入において、プラセボと比較したミリキズマブを用いた治療の有効性を評価すること、
・５２、１０４、および１２０週目のＰＡＳＩ １００、ＰＡＳＩ ９０、およびＰＡＳＩ ７５の応答に対するミリキズマブの長期的な有効性を特徴付けること、ならびに
・ミリキズマブのＰＫを特徴付けること。
研究のエンドポイントには、以下が含まれる。
・１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成した被験者の割合、
・有害事象および中止率、
・１６週目にＰＡＳＩ １００およびＰＡＳＩ ７５を達成した被験者の割合、
・１６週目にｓＰＧＡ ０およびｓＰＧＡ ０／１を達成した被験者の割合、
・５２、１０４、および１２０週目にＰＡＳＩ １００、ＰＡＳＩ ９０、およびＰＡＳＩ ７５を達成した被験者の割合、ならびに
・クリアランスおよび分布容積。
本研究の主要な目的は、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している被験者において、ミリキズマブを用いた治療が、１６週目のＰＡＳＩ ９０の応答の導入において、プラセボよりも優れているという仮説を検証することである。副次的な目的には、以下が含まれた。
・ミリキズマブを用いた治療の安全性および忍容性を評価すること、
・１６週目のＰＡＳＩ １００およびＰＡＳＩ ７５の導入において、プラセボと比較したミリキズマブを用いた治療の有効性を評価すること、
・１６週目のｓＰＧＡ ０（消失）およびｓＰＧＡ ０／１の導入において、プラセボと比較したミリキズマブを用いた治療の有効性を評価すること、
・５２、１０４、および１２０週目のＰＡＳＩ １００、ＰＡＳＩ ９０、およびＰＡＳＩ ７５の応答に対するミリキズマブの長期的な有効性を特徴付けること、ならびに
・ミリキズマブのＰＫを特徴付けること。
研究のエンドポイントには、以下が含まれる。
・１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成した被験者の割合、
・有害事象および中止率、
・１６週目にＰＡＳＩ １００およびＰＡＳＩ ７５を達成した被験者の割合、
・１６週目にｓＰＧＡ ０およびｓＰＧＡ ０／１を達成した被験者の割合、
・５２、１０４、および１２０週目にＰＡＳＩ １００、ＰＡＳＩ ９０、およびＰＡＳＩ ７５を達成した被験者の割合、ならびに
・クリアランスおよび分布容積。
【0200】
有害事象を、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１９．１に従ってコード化し、システム臓器クラス、優先用語、重症度、および被験薬との関係によって要約した。治療下で発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）を、ベースライン後に初めて発生したか、または重症度が悪化した事象として定義した。コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ、コロンビア大学メディカルセンター［ＷＷＷ］）を使用して、自殺に関連する念慮および行動の発生、重症度、および頻度を把握した。
【0201】
方法
本研究は、スクリーニング期間、１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成する患者に対する２つの治療期間（１６週間の二重盲検ＳＣ導入療法期間と、８８週間のＳＣ維持療法期間）、および１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成しない患者に対する２つの治療期間（１６週間の二重盲検ＳＣ導入療法期間と、８８週間のＳＣ維持療法期間）を含む。維持期間の後に、被験者の安全性を評価し、薬効を研究するための、１６週間の経過観察期間が続く。
本研究は、スクリーニング期間、１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成する患者に対する２つの治療期間（１６週間の二重盲検ＳＣ導入療法期間と、８８週間のＳＣ維持療法期間）、および１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成しない患者に対する２つの治療期間（１６週間の二重盲検ＳＣ導入療法期間と、８８週間のＳＣ維持療法期間）を含む。維持期間の後に、被験者の安全性を評価し、薬効を研究するための、１６週間の経過観察期間が続く。
【0202】
治療を研究するために無作為化された患者の約４０％は、以前に少なくとも１つの生物学的療法（抗ＴＮＦ生物学的製剤、または抗ＩＬ－１７標的化生物学的製剤）を受けたことがあり、患者の約６０％は、生物学的療法を受けたことがない。
【0203】
ａ）スクリーニング期間
被験者を、ベースライン来診の２８日前までに、研究適格性について評価する。ベースライン来診時に、適格性基準を満たすであろう被験者を、４つの導入治療群のうちの１つに無作為化する。
被験者を、ベースライン来診の２８日前までに、研究適格性について評価する。ベースライン来診時に、適格性基準を満たすであろう被験者を、４つの導入治療群のうちの１つに無作為化する。
【0204】
この研究の包含基準には、ベースラインの前に少なくとも６か月間、治験責任医師によって慢性尋常性乾癬の診断を確認された成人患者（１８～７５歳）が含まれた。患者は、スクリーニング時およびベースライン時に、体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上の病変、絶対ＰＡＳＩスコア１２以上、および医師による静的総合評価（ｓＰＧＡ）スコア３以上を有していなければならず、乾癬の生物学的療法に適格性があると見なされていなければならなかった。ベースラインから８週間以内の抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）または抗ＩＬ－１７生物学的製剤の使用は不可とした。ブリアキヌマブを除いて、ＩＬ－２３を標的とするいかなる生物学的療法の以前の投与も不可とした。患者は、それらの薬物がプロトコルで明確に除外されていない限り、または有害事象（ＡＥ）を治療するために変更が必要とされる場合を除いて、研究全体を通して、付随する状態または疾患に対して自分の通常の薬物レジメンの安定した投与量を維持しなければならなかった。局所ステロイドは、研究来診前の２４時間を除いて、必要に応じて、顔、腋窩、および／または生殖器に限定して使用を許可した。
【0205】
ｂ）導入期間
１６週間の二重盲検導入期間を、０週目および８週目に投与されるミリキズマブの有効性および安全性を確立するように設計する。０週目（ベースライン）に、患者を４つの導入治療群（プラセボ、３０ｍｇのミリキズマブをＳＣで、１００ｍｇのミリキズマブをＳＣで、および３００ｍｇのミリキズマブをＳＣで）のうちの１つに登録し、研究のエンドポイントを適切に評価する。治験に登録された患者を、乾癬の治療のための生物学的療法への以前の投与に基づいて、治療群間で階級化する。盲検治験薬（ミリキズマブまたはプラセボ）を、０週目および８週目に投与する。
１６週間の二重盲検導入期間を、０週目および８週目に投与されるミリキズマブの有効性および安全性を確立するように設計する。０週目（ベースライン）に、患者を４つの導入治療群（プラセボ、３０ｍｇのミリキズマブをＳＣで、１００ｍｇのミリキズマブをＳＣで、および３００ｍｇのミリキズマブをＳＣで）のうちの１つに登録し、研究のエンドポイントを適切に評価する。治験に登録された患者を、乾癬の治療のための生物学的療法への以前の投与に基づいて、治療群間で階級化する。盲検治験薬（ミリキズマブまたはプラセボ）を、０週目および８週目に投与する。
【0206】
ｃ）維持期間
維持期間は、８８週間の治療からなる。導入期間の終了時（１６週目）に、被験者は、２つの治療群のうちの１つにおいて維持期間中の治療を１０４週目まで継続する。１６週目にＰＡＳＩ ９０未満を有する、プラセボ被験者およびミリキズマブを用いた治療に割り当てられた被験者全員に、維持期間全体の間ミリキズマブ３００ｍｇをＳＣでＱ８Ｗ投与する。１６週目にＰＡＳＩ ９０以上を有する被験者（ＰＲＮ投薬群）には、疾患活性レベルがＰＡＳＩ ９０未満の場合、ベースライン用量レベル割り当てでＱ８Ｗ以下の頻度でミリキズマブを投与し、この治療をＰＡＳＩ ９０以上を回復するまで継続する。
維持期間は、８８週間の治療からなる。導入期間の終了時（１６週目）に、被験者は、２つの治療群のうちの１つにおいて維持期間中の治療を１０４週目まで継続する。１６週目にＰＡＳＩ ９０未満を有する、プラセボ被験者およびミリキズマブを用いた治療に割り当てられた被験者全員に、維持期間全体の間ミリキズマブ３００ｍｇをＳＣでＱ８Ｗ投与する。１６週目にＰＡＳＩ ９０以上を有する被験者（ＰＲＮ投薬群）には、疾患活性レベルがＰＡＳＩ ９０未満の場合、ベースライン用量レベル割り当てでＱ８Ｗ以下の頻度でミリキズマブを投与し、この治療をＰＡＳＩ ９０以上を回復するまで継続する。
【0207】
維持ＰＲＮ投薬群の被験者は、３回連続用量での再治療後にＰＡＳＩ９０以上を回復しない場合、または１回の再治療用量後にＰＡＳＩ ５０未満であるあらゆる被験者は、３００ｍｇをＱ８Ｗでの盲検救済治療を受け得る。
【0208】
ｄ）経過観察期間
経過観察期間は、被験者の安全性を評価し、薬効を研究するために、１０４週目以降の合計１６週間、４週間ごとの来診を含むことになる。
経過観察期間は、被験者の安全性を評価し、薬効を研究するために、１０４週目以降の合計１６週間、４週間ごとの来診を含むことになる。
【0209】
統計分析
ミリキズマブとプラセボの１６週間でのＰＡＳＩ ９０の奏効率がそれぞれ６０％と３％であると仮定すると、プラセボとの対での比較は、多重比較への調整なしに、０．０５の有意レベルでの両側のフィッシャーの正確確率検定を使用して９９％超の力を有すると判断した。すべての無作為化された患者を、彼らが割り当てられた用量群（治療の意図）に従って分析した。安全性分析を、少なくとも１回用量の治験薬を投与されたすべての患者に対して実施した。
ミリキズマブとプラセボの１６週間でのＰＡＳＩ ９０の奏効率がそれぞれ６０％と３％であると仮定すると、プラセボとの対での比較は、多重比較への調整なしに、０．０５の有意レベルでの両側のフィッシャーの正確確率検定を使用して９９％超の力を有すると判断した。すべての無作為化された患者を、彼らが割り当てられた用量群（治療の意図）に従って分析した。安全性分析を、少なくとも１回用量の治験薬を投与されたすべての患者に対して実施した。
【0210】
各ミリキズマブ用量レジメン（３００ｍｇ、１００ｍｇ、３０ｍｇ）とプラセボをカテゴリ別のバイナリ有効性と健康成果変数について比較するために、治療、地理的領域（米国／米国外［ＵＳ／ＯＵＳ］）、および以前の生物学的療法（あり／なし）によるロジスティック回帰分析を使用した。
【0211】
結果：研究集団
スクリーニングされた２５１人の患者のうち、２０５人を無作為化して、プラセボ（Ｎ＝５２）、ミリキズマブ３０ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）、ミリキズマブ１００ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）、およびミリキズマブ３００ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）投与した。患者の９７％がこの研究の最初の１６週間の期間を完了した（図２）。患者は、一般的に、治療群間で同様のベースライン特性を有した。平均して、患者は４７歳、体重８９ｋｇで、１９年間乾癬に罹患していると診断されていた。すべての治療群において男性患者のほうが多く、患者の約４１％が以前に生物学的療法を用いて治療されていた。平均して、患者のベースラインＰＡＳＩスコアは２０であり、ＢＳＡの２５％が乾癬を発症していた。
スクリーニングされた２５１人の患者のうち、２０５人を無作為化して、プラセボ（Ｎ＝５２）、ミリキズマブ３０ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）、ミリキズマブ１００ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）、およびミリキズマブ３００ｍｇをＱ８Ｗ（Ｎ＝５１）投与した。患者の９７％がこの研究の最初の１６週間の期間を完了した（図２）。患者は、一般的に、治療群間で同様のベースライン特性を有した。平均して、患者は４７歳、体重８９ｋｇで、１９年間乾癬に罹患していると診断されていた。すべての治療群において男性患者のほうが多く、患者の約４１％が以前に生物学的療法を用いて治療されていた。平均して、患者のベースラインＰＡＳＩスコアは２０であり、ＢＳＡの２５％が乾癬を発症していた。
【0212】
結果：有効性
１６週目に、統計的に有意により高い割合の患者が、プラセボ（０％）と比較して、３０ｍｇ（２９．４％、ｐ＝０．００９）、１００ｍｇ（５８．８％、ｐ＜０．００１）、および３００ｍｇ（６６．７％、ｐ＜０．００１）のミリキズマブ群でＰＡＳＩ ９０の応答（主要成果）を達成した（表３）。
１６週目に、統計的に有意により高い割合の患者が、プラセボ（０％）と比較して、３０ｍｇ（２９．４％、ｐ＝０．００９）、１００ｍｇ（５８．８％、ｐ＜０．００１）、および３００ｍｇ（６６．７％、ｐ＜０．００１）のミリキズマブ群でＰＡＳＩ ９０の応答（主要成果）を達成した（表３）。
【0213】
追加的に、１６週目のＰＡＳＩ ７５およびｓＰＧＡ ０／１の奏効率は、それぞれ、プラセボ群の３．８％および１．９％と比較して、３０ｍｇのミリキズマブ用量群で５２．９％および３７．３％、１００ｍｇのミリキズマブ用量群で７８．４％および７０．６％、ならびに３００ｍｇのミリキズマブ用量群で７４．５％および６８．６％（プラセボと比較して、各ミリキズマブ用量群でｐ＜０．００１）であった。ＰＡＳＩ １００およびｓＰＧＡ ０の奏効率は、１６週目で同一であり、プラセボ群の０％と比較して、３０ｍｇのミリキズマブ群で１５．７％、１００ｍｇのミリキズマブ群で３１．４％、および３００ｍｇのミリキズマブ群で３１．４％であり（プラセボと比較して、３０ｍｇ用量群でｐ＝０．０３９；プラセボと比較して、より高用量群でｐ＝０．００７）、乾癬の完全な消失を達成した（表３）。ＰＳＳＩ＝０で測定される、頭皮乾癬の完全な消失を有する患者の割合は、プラセボ群の５．８％と比較して、３０ｍｇのミリキズマブ群で４３．１％、１００ｍｇのミリキズマブ群で７４．５％、および３００ｍｇのミリキズマブ群で５１．０％であった（プラセボと比較して、各ミリキズマブ用量群でｐ＜０．００１）（表２）。本明細書に提示されるすべての１６週目の成果において、最も高い応答が、ミリキズマブ１００ｍｇおよび３００ｍｇの治療群で見られた。
【0214】
絶対ＰＡＳＩ閾値において、同様に高い奏効率を観察した。ミリキズマブ１００ｍｇまたは３００ｍｇを用いて治療された患者の少なくとも８０％は、ＰＡＳＩスコアが５以下であり、少なくとも７０％は、１６週目にＰＡＳＩスコアが３以下であった。ミリキズマブ３００ｍｇを用いて治療された患者の５０％超は、絶対ＰＡＳＩスコアが１以下であった。加えて、ミリキズマブ１００ｍｇまたは３００ｍｇを用いて治療された患者の５０％超は、１６週目に乾癬で覆われたＢＳＡが１％以下であった（表３）。
【0215】
１６週目に、痒み、疼痛、灼熱感、または刺痛の症状がなく（ＰＳＳ症状ドメインスコア＝０）、乾癬がクオリティ・オブ・ライフに影響を与えなかった（ＤＬＱＩ ０／１）と報告した患者の割合は、プラセボと比較して、各ミリキズマブ治療群で有意に高く、１００ｍｇおよび３００ｍｇの治療群で最も高い奏効率が認められた（表３）。
【0216】
生物学的製剤の投与を受けたことがない集団および以前に生物学的療法を受けた集団において、ＰＡＳＩ ９０の奏効率は、プラセボ（０％）と比較して、１００ｍｇ（６６．７％、４７．６％；ｐ＝０．００１）、３００ｍｇ（６９．０％、６３．６％；ｐ＝０．００１）、および３０ｍｇ（３８．７％、１５．０％；ｐ＝０．０１３）で改善した。同様に、両方の集団におけるＰＡＳＩ １００の奏効率は、プラセボ（０％）と比較して、１００ｍｇ（３６．７％、２３．８％；ｐ＝０．０１６）、３００ｍｇ（３１．０％、３１．８％；ｐ＝０．０２５）、および３０ｍｇ（２２．６％、５．０％、ｐ＝０．０５０）で改善した。また、ＰＡＳＩ ７５の奏効率は、１００ｍｇをＱ８Ｗおよび３００ｍｇをＱ８Ｗで、プラセボと比較して、投与を受けたことがない患者集団（８０．０％対６．５％および７２．４％対６．５％；ｐ＜０．００１）および以前に投与を受けた患者集団（７６．２％対０％および７７．３％対０％；ｐ＜０．００１）において有意に高かった。同様の結果は、３０ｍｇをＱ８Ｗで、プラセボと比較して、両方の患者集団において見られた（投与を受けたことがない患者集団：６１．３％対６．５％；以前に投与を受けた患者集団：４０．０％対０％；ｐ＜０．００１）。投与を受けたことがない患者集団において、ｓＰＧＡ（０、１）の奏効率は、プラセボ（３．２％）と比較して、１００ｍｇをＱ８Ｗ（８０．６％）、３００ｍｇをＱ８Ｗ（６９．０％）、および３０ｍｇをＱ８Ｗ（４８．４％）（ｐ＜０．００１）で有意に改善した。以前に生物学的療法を受けた患者集団におけるｓＰＧＡ（０、１）の奏効率もまた、プラセボ（０％）と比較して、１００ｍｇをＱ８Ｗ（５５．０％；ｐ＜０．００１）、３００ｍｇをＱ８Ｗ（６８．２％；ｐ＜０．００１）、および３０ｍｇをＱ８Ｗ（２０．０％；ｐ＜０．０５）で有意に高かった。
【表3】
【0217】
１６週目にＰＡＳＩ ９０未満を有する、プラセボ被験者およびミリキズマブを用いた治療に割り当てられた被験者全員に、維持期間全体の間ミリキズマブ３００ｍｇをＳＣでＱ８Ｗ投与する。
【0218】
５２週目に、３００ｍｇの維持用量のミリキズマブを３６週間投与した後、プラセボ／３００ｍｇ群の患者の８２．０％（ｎ＝４１）および６４．０％（ｎ＝３２）が、それぞれ、ＰＡＳＩ ９０および１００を達成した。
【0219】
１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成せず、研究の維持期間に入った患者のうち、ミリキズマブ３０ｍｇ／３００ｍｇ（Ｎ＝３４）、１００ｍｇ／３００ｍｇ（Ｎ＝２１）、および３００ｍｇ／３００ｍｇ（Ｎ＝１５）群の、それぞれ、７６．５％（ｎ＝２６）、７６．２％（ｎ＝１６）、および６０．０％（ｎ＝９）の患者が、５２週目にＰＡＳＩ ９０を達成した（図１）。
【0220】
ミリキズマブ３０ｍｇ／３００ｍｇ、１００ｍｇ／３００ｍｇ、および３００ｍｇ／３００ｍｇ群の、それぞれ、４７．１％（ｎ＝１６）、３８．１％（ｎ＝８）、および３３．３％（ｎ＝５）の患者が、５２週目にＰＡＳＩ １００を達成した（図２）。
【0221】
１６週目にＰＡＳＩ ９０以上を有する被験者（ＰＲＮ投薬群）には、疾患活性レベルがＰＡＳＩ ９０未満の場合、ベースライン用量レベル割り当てでＱ８Ｗ以下の頻度でミリキズマブを投与し、この治療をＰＡＳＩ ９０以上を回復するまで継続する。
【0222】
１６週目の後、ＰＡＳＩ ９０の応答が失われるまでの時間の中央値は、ミリキズマブ３０ｍｇで１５．７週間、ミリキズマブ１００ｍｇで１１．８週間、およびミリキズマブ３００ｍｇで１６．３週間であった。ＰＡＳＩ １００の応答が失われるまでの時間の中央値は、ミリキズマブ３０ｍｇで１４．１週間、ミリキズマブ１００ｍｇで８．１週間、およびミリキズマブ３００ｍｇで１２．１週間であった。再治療の４週間後、ミリキズマブ３０ｍｇの７８．６％、ミリキズマブ１００ｍｇの６５．４％、およびミリキズマブ３００ｍｇの患者の８０．０％がＰＡＳＩ ９０を再捕捉し、ミリキズマブ３０ｍｇの０％、ミリキズマブ１００ｍｇの１２．５％、およびミリキズマブ３００ｍｇの患者の３５．７％がＰＡＳＩ １００を再捕捉した。再治療の８週間後、ミリキズマブ３０ｍｇの９２．９％、ミリキズマブ１００ｍｇの８８．５％、およびミリキズマブ３００ｍｇの９６．７％の患者が、ＰＡＳＩ ９０を再捕捉した。
【0223】
１００ｍｇまたは３００ｍｇの皮下注射として８週間ごとに投与されたミリキズマブにより、大多数の患者は、１６週間の導入治療後に、および３２週間の維持療法後に再び、症状が消失またはほぼ消失した皮膚を達成した。すべての有効性成果の奏効率は、プラセボと比較してすべてのミリキズマブ治療群において統計的に有意に高く、ミリキズマブ１００ｍｇおよびミリキズマブ３００ｍｇの治療群で最も高かった。この治験において、患者のほぼ全員がベースラインで頭皮乾癬に罹患していたが、ミリキズマブ３００ｍｇ群の患者の５０％以上、およびミリキズマブ１００ｍｇ群の治療群の患者の７５％近くが、１６週目に明らかな頭皮乾癬に罹患していなかった。
【0224】
ミリキズマブを用いた長期治療（１６～５２週目）は、１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成しなかった、中程度から重度の尋常性乾癬に罹患している、投与を受けたことがない患者と以前に生物学的製剤を投与された患者の両方において、疾患活性を大幅に改善した（図３ａ、３ｂ、および３ｃを参照）。結果は、ミリキズマブが、以前に生物学的療法を受けた患者の間で高いＰＡＳＩ ９０応答を達成するのに効果的であることを示す。
【0225】
結果：安全性
少なくとも１つのＴＥＡＥを報告している患者の割合は、この研究の最初の１６週間の間、治療群間で同等であった。高血圧の特定の事象は、１００ｍｇ（３人の患者）および３００ｍｇ（２人の患者）の用量群で報告されたが、プラセボまたは３０ｍｇ群では報告されなかった。これらの患者は全員、スクリーニング時またはベースライン時に血圧が上昇していたか、または境界線まで上昇しており、２人は、治療中の既存の高血圧症を有していた。これらの事象はいずれも重篤なものではなく、いずれも中止にはつながらなかった。患者の感染症発症率も、すべての治療群間で同等であった（表４）。最も一般的なＡＥ（あらゆる治療群において少なくとも３人の患者［５％以上］）には、ウイルス性上気道およびその他の気道感染症、注射部位の疼痛、高血圧、ならびに下痢が含まれた。
少なくとも１つのＴＥＡＥを報告している患者の割合は、この研究の最初の１６週間の間、治療群間で同等であった。高血圧の特定の事象は、１００ｍｇ（３人の患者）および３００ｍｇ（２人の患者）の用量群で報告されたが、プラセボまたは３０ｍｇ群では報告されなかった。これらの患者は全員、スクリーニング時またはベースライン時に血圧が上昇していたか、または境界線まで上昇しており、２人は、治療中の既存の高血圧症を有していた。これらの事象はいずれも重篤なものではなく、いずれも中止にはつながらなかった。患者の感染症発症率も、すべての治療群間で同等であった（表４）。最も一般的なＡＥ（あらゆる治療群において少なくとも３人の患者［５％以上］）には、ウイルス性上気道およびその他の気道感染症、注射部位の疼痛、高血圧、ならびに下痢が含まれた。
【0226】
治験の最初の１６週間の間、死亡は報告されておらず、重大な心臓の有害事象や悪性腫瘍はなかった。３人の患者が、治験の最初の１６週間の間に重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を報告した。ミリキズマブ群の１人の患者とプラセボ群の１人の患者は、自殺念慮のＳＡＥを有していた。両方の場合において、各患者は、精神医学的状態の病歴を有していた。精神医学的治療による改善にもかかわらず、両方の患者は研究を中止した。ＳＡＥを報告した３人目の患者は、研究来診時にアラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが増加していたため入院した。両方の試験の結果は、ＵＬＮ（正常な上限）の１０倍超であった。患者は、研究を開始する数年前に、高コレステロール血症とアルコール乱用の病歴を有していた。他の臨床化学は正常範囲内であり（ビリルビンおよびアルカリホスファターゼ）、血清学は活性または急性のＡ型、Ｂ型、またはＣ型肝炎感染に対して陰性であった。患者は完全に無症候性であり、アルコールの使用を否定した。患者の肝酵素は、経口リン脂質を用いた療法の後に正常に戻った。しかしながら、治験責任医師は、患者の研究を中止することを決定した。中止後、患者はアルコール乱用を再開したと報告され、経過観察来診時に肝酵素が再び上昇していた。
【表4】
【0227】
この研究の維持期間（１６～５２週目）中、１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成しなかった患者の間で、最も一般的な（５％以上の）治療下で発生した有害事象（ＡＥ）には、鼻咽頭炎（ｎ＝２５；２０．８％）、上気道感染症（ｎ＝１２；１０．０％）、尿路感染症（ｎ＝６；５．０％）、関節痛（ｎ＝８；６．７％）、腰痛（ｎ＝６；５．０％）、頭痛（ｎ＝６；５．０％）、注射部位の疼痛（ｎ＝７；５．８％）、および高血圧が含まれた。１６～５２週目の間に、この群において、４人（３．３％）の患者がＳＡＥを経験し、６人（５．０％）の患者がＡＥのために研究を中止した。
【0228】
この研究の維持期間（１６～５２週目）中、１６週目にＰＡＳＩ ９０を達成した患者の間で、治療下で発生した有害事象（ＡＥ）は、ミリキズマブ３０ｍｇコホートの６７％、ミリキズマブ１００ｍｇコホートの５３％、およびミリキズマブ３００ｍｇ患者の６２％で報告された。２人の患者が重篤なＡＥを報告し、３人の患者がＡＥのために中止した（ｎ＝１、３０ｍｇのミリキズマブ；ｎ＝２、１００ｍｇのミリキズマブ）。すべてのミリキズマブ群間で、最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎（１０．１％）、上気道感染症（５．１％）、および高血圧症（５．１％）であった。
【0229】
結果：薬物動態（ＰＫ）および曝露／応答モデリング
曝露／応答モデルに基づく分析の概要
Ｑ８ＷでＳＣ投与された３０、１００、および３００ｍｇの用量は、プラセボと比較して有意な有効性を提供し、１００および３００ｍｇは、１６週目に３０ｍｇよりも高い有効性を達成した。３００ｍｇの用量は、１６週目で主要エンドポイントに最高の有効性（ＰＡＳＩ ９０）を提供し、より早い時点でより高いＰＡＳＩ ９０およびＰＡＳＩ １００率を提供する傾向を示した。３００ｍｇの用量はまた、１６週目以降もより耐久性のある応答を提供した。したがって、研究からの結果は、最高用量（３００ｍｇ）が最大の有効性を提供したことを示す。
曝露／応答モデルに基づく分析の概要
Ｑ８ＷでＳＣ投与された３０、１００、および３００ｍｇの用量は、プラセボと比較して有意な有効性を提供し、１００および３００ｍｇは、１６週目に３０ｍｇよりも高い有効性を達成した。３００ｍｇの用量は、１６週目で主要エンドポイントに最高の有効性（ＰＡＳＩ ９０）を提供し、より早い時点でより高いＰＡＳＩ ９０およびＰＡＳＩ １００率を提供する傾向を示した。３００ｍｇの用量はまた、１６週目以降もより耐久性のある応答を提供した。したがって、研究からの結果は、最高用量（３００ｍｇ）が最大の有効性を提供したことを示す。
【0230】
研究からの結果はまた、追加の投薬が導入期間中に行われた場合、１６週目に有効性がさらに改善されていた可能性があったことを示唆する。この示唆は、１６週目の非応答者に第３の用量を投与した後、その用量から４週間～８週間以内に評価した場合に観察される増分利益に基づく。モデルベースの分析とシミュレーションは、０、４、８、および１２週目に投与された２５０ｍｇの用量（合計１０００ｍｇ）が、１６週間の導入期間の終了時に有効性を最大化することを示す。維持期間中２５０ｍｇをＳＣでＱ８Ｗの投薬レジメンは、導入期間の終了時に達成された有効性を維持またはさらに強化することが予想される。２５０ｍｇの用量は、３００ｍｇの投薬で観察されたものと区別できない曝露および有効性を達成することが予想される。１２５ｍｇをＱ８ＷでＳＣの第２の維持投薬レジメンは、より低い投薬レジメンにおいて有効性を維持し得る。この第２の投薬レジメンは、個々の被験者において、２５０ｍｇのミリキズマブをＱ８ＷでＳＣのレジメンで生成された濃度との重複が最小限であるミリキズマブ濃度をもたらすことが予想される。
【図1】
【図2】
【図3a】
【図3b】
【図3c】