7207629 Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-01-10

(45)【発行日】2023-01-18

(54)【発明の名称】Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230111BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230111BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20230111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230111BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20230111BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20230111BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 111

C07D471/04 118N

C07D487/04 144

C07D405/12

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/4375

A61K31/496

A61K31/506

A61K31/5365

A61K31/443

A61K31/52

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021085486

(22)【出願日】2021-05-20

(62)【分割の表示】P 2020088185の分割

【原出願日】2014-06-27

(65)【公開番号】P2021120411

(43)【公開日】2021-08-19

【審査請求日】2021-06-21

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2013/078338

(32)【優先日】2013-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514164650

【氏名又は名称】ベイジーン リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100144048

【弁理士】

【氏名又は名称】坂本 智弘

(72)【発明者】

【氏名】シュウ チャンユー

(72)【発明者】

【氏名】チャン クオリャン

【審査官】柳本 航佑

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５２３２６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１８４４３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２０－１４３１２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５２９１１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５１９９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５１８８１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／１３６５７２（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／００－４７１／２２

Ｃ０７Ｄ ４８７／００－４８７／２２

Ｃ０７Ｄ ４０５／００－４０５／１４

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００－３５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１０をＨ_２Ｎ－Ｒ^５と反応することを含む、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。

【化1】

〔式中、ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＲ^６、－ＣＯＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯＲ^７、－ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７および－ＮＲ^６ＳＯ_２アリールから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）および／もしくは（Ｒ^３およびＲ^４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず；
Ｒ^５は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または（Ｒ^６およびＲ^７）および／もしくは（Ｒ^７およびＲ^８）は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’および－ＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，そのうち前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されていても良い（ただし、ここでシクロアルキルとは、飽和環式炭化水素基を意味する。）。〕

【請求項2】

Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン及びアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７および－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択され、前記アルキルは少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、そのうちＲ^６およびＲ^７はそれぞれ水素またはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

Ｒ^３は－ＮＲ^６Ｒ^７または－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７であり、Ｒ^４は水素であり、そのうちＲ^６およびＲ^７はそれぞれ水素またはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ナフチリジニル，ピリドオキサジニル，ピリドピリミジニル及びプリニルから選択される縮合環を形成し、前記縮合環はオキソで置換されてもよいことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項5】

Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、

【化2】

で示され、そのうちＲ^１およびＲ^２は式（Ｉ）に定義される通りであり、且つＸは－Ｏ－、－ＮＲ’および－ＣＲ’Ｒ’’から選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項6】

Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記環は

【化3】

で示されるものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項7】

Ｒ^５はフェニルであり、１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロから選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成することを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。

【請求項8】

上記化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の製造方法。

【化4】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、
Ｒ^５は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’および－ＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，そのうち前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはそれぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる置換基で置換されても良く，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）がそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し，前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されても良く，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい（ただし、ここでシクロアルキルとは、飽和環式炭化水素基を意味する。）。〕

【請求項9】

Ｒ^５はフェニルであり、１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、前記Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロから選択され、そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリルから選択される環を形成する、請求項８に記載の製造方法。

【請求項10】

上記化合物は、下記式のいずれかの化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の製造方法。

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は縮合三環式ウレア系化合物について開示し、少なくとも１つの上記縮合三環式ウレア系化合物を含む薬学組成物、その製造方法、および治療におけるその使用を開示する。本明細書において開示する三環式ウレア系化合物は、Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼ二量体の阻害に用いられ、且つそれが介在する疾患の治療に用いることができる。

【背景技術】

【0002】

細胞の生存、成長、増殖および腫瘍形成において積極的作用があるのは、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路である（Ｚｅｂｉｓｃｈら．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１４（５）： ６０１－６２３，２００７；Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｄｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６（２２）： ３２９１－３３１０，２００７；Ｍｏｎｔａｇｕｔ ａｎｄ Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２８３（２）：１２５－１３４，２００９）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の刺激は、リガンドが膜結合型受容体チロシンキナーゼに結合した後に起こりうる。ＧＴＰ結合型ＲＡＳが活性化され得た後、続いてＲａｆファミリ－タンパク質（Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、および以前はＣ－Ｒａｆとして公知のＲａｆ１）の活性化を促進し得る（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ ｅｔら．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．５：８７５－８８５，２００４）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路における様々なＲＡＳ ＧＴＰア－ゼおよびＢ－Ｒａｆキナーゼの突然変異は、ＭＡＰＫ経路を構成性に活性化し、細胞分裂および生存を高めることになると報告されている（Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９：４６８２－４６８９，１９８９；Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８（３）：８１３－８２２，１９９９）。例えば、Ｂ－Ｒａｆ突然変異は、報告によれば、ヒト黒色腫および甲状腺がんの大多数で見られる（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９－９５４，２００２）（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９５（８）：６２５－６２７，２００３；Ｋｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３（７）：１４５４－１４５７，２００３；Ｐｏｌｌｏｃｋ ａｎｄ Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ２：５－７，２００２）。加えて、それより少ないが、それでもなおかなりの頻度のＢ－Ｒａｆ突然変異が、バレット腺がん（Ｇａｒｎｅｔｔら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ６：３１３－３１９，２００４；Ｓｏｍｍｅｒｅｒら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３（２）：５５４－５５８，２００４）、乳がん（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９－９５４，２００２）、子宮頸がん（Ｍｏｒｅｎｏ－Ｂｕｅｎｏら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２（１２）：３６５－３８６６，２００６）、胆管がん（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ．５２（５）：７０６－７１２，２００３）、神経膠芽腫（Ｋｎｏｂｂｅら，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．（Ｂｅｒｌ．）．１０８（６）：４６７－４７０，２００４）、結腸直腸がん（Ｙｕｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２（２２）：６４５１－６４５５，２００２；Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９－９５４，２００２）、胃がん（Ｌｅｅら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２２（４４）：６９４２－６９４５）、肺がん（Ｂｒｏｓｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２（２３）：６９９７－７０００，２００２）、卵巣がん（Ｒｕｓｓｅｌｌ ａｎｄ ＭｃＣｌｕｇｇａｇｅ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０３（２）：６１７－６１９，２００４；Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９－９５４，２００２）、膵臓がん（Ｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１９９（２）：１６９－１７３，２００３）、前立腺がん（Ｃｈｏら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１１９（８）：１８５８－１８６２，２００６）、および血液のがん（Ｇａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｍａｒａｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ６：３１３－３１９，２００４）で報告されている。これらの報告は、Ｂ－Ｒａｆがヒトのがんにおいて最も高頻度で変異する遺伝子の１つであることを示唆している。Ｂ－Ｒａｆキナーゼは、前臨床でのターゲットバリデーション、疫学およびドラッガビリティーに基づく抗がん療法の優れた標的であり得る。最近、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）およびダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）の認可は、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤のＢ－Ｒａｆ突然変異による黒色腫の治療における効果を証明している。

【0003】

Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を活性化させるＢ－ｒａｆ突然変異のほか、ＲＡＳ ＧＴＰ酵素の突然変異またはＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達の上流成長因子の受容体の変異はさらにがんの該経路の持続的な活性化をもたらす。約３０％のヒト腫瘍は三種類のＲａｓ遺伝子のうちの一つの突然変異を含む（Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００３ Ｊａｎ；３（１）：１１－２２）；Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－ＲａｓおよびＨ－ＲａｓはＲａｓ－ＧＲＰレベルの向上およびこれによる下流シグナル伝達経路の構成活性化と関連する。Ｋ－ｒａｓまたはＮ－ｒａｓの突然変異はすい臓がんの５９％，結腸直腸がんの３９％，胆管がんの３０％，非小細胞肺がんの１７％，卵巣がんの１５％，子宮内膜がんの１５％および血液のがんの２３％を占める（Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ，Ｃｏｓｍｉｃ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｊａｎｕｒａｒｙ ２０１３，ｃａｎｃｅｒ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ）。初代Ｂ－ＲＡＦ阻害剤例えばベムラフェニブおよびダブラフェニブはＢ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ黒色腫の治療において驚くような成功が得られ、しかし活性化されたＲＡＳ突然変異を有する腫瘍に対しては無効で且つ一定の状況下においては逆に腫瘍の成長を促進することまである（Ｎｉａｕｌｔら，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９ Ｎｏｖ ２；１８７（３）：３３５－４２）。臨床前データが示すように、これはＲＡＦ阻害剤が以下の方式のＭＡＰＫシグナル伝達の異常な向上によってもたらされる可能性がある。活性化されたＲＡＳの突然変異の前後文において（ＲＡＦ阻害剤は二量体中の一つのＲＡＦプロトマ－に結合してもう一つのプロトマ－をトランス活性化させる），Ｂ－ＲＡＦ／Ｃ－ＲＡＦヘテロ二量体を誘導する（Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０ Ｍａｒ １８；４６４（７２８７）：４３１－５；Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０ Ｍａｒ １８；４６４（７２８７）：４２７－３０； Ｈｅｉｄｏｒｎら，Ｃｅｌｌ．２０１０ Ｊａｎ ２２；１４０（２）：２０９－２１）。さらには強化された二量体化傾向を有するＢ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライシング変異体（ｐ６１）の発現はＲＡＦ阻害剤に対する抵抗に有益である（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｎｏｖ ２３；４８０（７３７７）：３８７－９０）。さらにはＣ－ＲＡＦ／Ｂ－ＲＡＦ二量体は対応する単量体またはホモ二量体より優れたＭＥＫキナーゼであることが報告されている（Ｒｕｓｈｗｏｒｔｈら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００６ Ｍａｒ； ２６（６）： ２２６２－７２）。これらの現象は、ＲＡＦ二量体が疾患関連において重要な作用を発揮していることを示している。よって、ＲＡＦ二量体の活性を抑制することはＶ６００Ｅ突然変異のみならず且つ原がんＲＡＳ突然変異および成長因子の受容体の変異によって誘発される異常ＲＡＦシグナルも阻害する新規の独立した方法である。

【0004】

前記のように、構造化二量体ｐ６１の存在はベムラフェニブに対する抵抗に有利で且つ該スプライシング変異体は９位に獲得性ベムラフェニブ耐性を有する黒色腫の６名の患者から同定されたものである（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｎｏｖ ２３；４８０（７３７７）：３８７－９０）。ｐ６１発現細胞におけるベムラフェニブの無効及び野生型Ｂ－ＲＡＦ細胞におけるベムラフェニブによるＭＡＰＫ経路の異常な活性化は、二量体ＲＡＦを誘導できるいかなる細胞も初代Ｂ－ＲＡＦ阻害剤に対する抵抗を誘導できることを示唆している。実際に、これは多くの異なるメカニズムによって報告され、前記メカニズムは受容体のチロシンキナーゼの向上及び余分の遺伝的突然変異例えば伴うＢ－ＲＡＦおよびＮ－ＲＡＳの突然変異によって獲得できる（Ｎａｚａｒｉａｎら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１０ Ｄｅｃ １６；４６８（７３２６）：９７３－７； Ｔａｐら，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２０１０ Ａｕｇ；１２（８）：６３７－４９）。よって、ＲＡＦ二量体阻害剤は初代Ｂ－ＲＡＦ阻害剤例えばベムラフェニブおよびダブラフェニブに抵抗する腫瘍の治療に用いることができる。

【0005】

化合物のＲＡＦ二量体に対する阻害効果を評価するため、重要なのはまずＲＡＦタンパク質の二量体形成を誘導することである。ｐ６１ Ｂ－ＲＡＦスプライシング変異体の発現は構造性ｐ６１ホモ型二量体を形成する能力によりＭＡＲＫ経路の活性化を促進する（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｎｏｖ ２３；４８０（７３７７）：３８７－９０），よって安定的にｐ６１を発現するＡ３７５（Ａ３７５－ｐ６１）はさらにＥＲＫリン酸化のＩＣ_５０を測定することにより化合物のＲＡＦ二量体に対する効果を評価する。Ａ３７５－ｐ６１細胞のｐ６１に対する依存性により、細胞増殖の半数最大効果濃度（ＥＣ_５０）の測定もこの目的ためのものである。最後に、突然変異したＲａｓがＲＡＦ二量体を誘導することが報告されている（Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ．１９９６ Ｓｅｐ １２；３８３（６５９６）：１８１－５；Ｗｅｂｅｒ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１ Ｍａｙ １；６１（９）：３５９５－８；Ｇａｒｎｅｔｔら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２００５ Ｄｅｃ ２２；２０（６）：９６３－９）。化合物のＲＡＳ突然変異細胞例えばＣａｌｕ－６におけるＥＲＫリン酸化を阻害する能力は化合物のＲＡＦ二量体活性を阻害する能力のもう一つの経路と成り得る。

【0006】

Ｒａｆキナーゼの阻害剤の、腫瘍細胞増殖の妨害における使用について議論され、さらには、がん、例えば、黒色腫、大腸結腸がんを含む結腸直腸がん、組織球性リンパ腫、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がんおよび乳がんの処置において（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ８：２２４３－２２４８，２００２；Ｓｅｂａｓｔｉｅｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ８：２２４９－２２５３，２００２）、並びに／または心停止後の脳虚血、卒中および多発梗塞性認知症を含む、虚血事象から生じる神経変性に関連する障害の処置もしくは予防における使用について議論されてきた。さらに、Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、頭部損傷、手術および／または出産中に起こるものなどの脳虚血事象の後における（Ｙｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０（２１）：８０６９－８０８３，２０００；Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．９０：５９５－６０８，２００４）、ならびに多発性嚢胞腎（Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６３（２）：４２７－４３７，２００３）における使用についても議論されてきた。

【0007】

加えて、特定の過剰増殖性障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰な活性化、例えば、タンパク質の突然変異または過剰発現によって特徴付けてもよい。したがって、Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、がんなどの過剰増殖性障害の処置において有用でありうる。

【0008】

Ｂ－Ｒａｆキナーゼの小分子阻害剤が抗がん療法のために開発中である。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラ－ト）はＢ－Ｒａｆキナーゼの阻害を含む多標的キナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞がんおよび切除不能の肝細胞がんを有する患者の処置のために承認されている。最近はベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）およびダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）がＢ－Ｒａｆ Ｖ６００突然変異を有する転移性黒色腫の治療に用いることが認可された。他のＲａｆ阻害剤、例えば、ＳＢ－５９０８８５、ＲＡＦ－２６５およびＸＬ－２８１も開示されているか、または臨床試験に入っている。

【0009】

他のＢ－Ｒａｆ阻害剤も公知である。例えば、米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号、米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号、米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号、国際公開公報第２００７／００２３２５号、国際公開公報第２００７／００２４３３号、国際公開公報第０３／０６８７７３号、国際公開公報第２００７／０１３８９６号、国際公開公報第２０１１／０９７５２６号、国際公開公報第２０１１／１１７３８２号及び国際公開公報第２０１２／１１８４９２号を参照されたい。

【0010】

特定の窒素含有ヘテロアリール置換アリール二環式化合物がＲａｆ阻害剤として特定されている。例えば、国際公開公報第２００７／０６７４４４号および米国特許出願公開第２０１０／０１９７９２４号を参照されたい。

【0011】

さらに特定のＲａｆキナーゼ阻害剤も特定されている。例えば、国際公開公報第２００５／０６２７９５号、国際公開公報第２００８／０７９９０６号、国際公開公報第２００８／０７９９０９号、国際公開公報第２００６／０６６９１３号、国際公開公報第２００８／０２８６１７号および国際公開公報第２００９／０１２２８３号、国際公開公報第２０１０／０６４７２２号及び国際公開公報第２０１０／０９０２８８号を参照されたい。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は細胞中においてＲＡＦ二量体の活性を抑制する方法、及び細胞中においてＲａｆキナーゼ（野生型Ｂ－ＲＡＦおよびＶ６００Ｅ Ｂ－ＲＡＦ突然変異体びＲａｆ二量体を含む）の活性を抑制する化合物に対する評価について開示した。

【0013】

本出願は式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＲ^６、－ＣＯＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯＲ^７、－ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７および－ＮＲ^６ＳＯ_２アリールから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）および／もしくは（Ｒ^３およびＲ^４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず；
Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環から選択され；それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または（Ｒ^６およびＲ^７）および／もしくは（Ｒ^７およびＲ^８）は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’およびＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，そのうち前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよい。

【0014】

少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む薬学的組成物も提供する。

【0015】

本出願はさらにＲａｆキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法であって、そのようながんの処置を必要としている対象に、がんを処置するのに有効な量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する段階を含む方法も提供する。

【0016】

本出願はさらにＲａｆキナーゼを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0017】

本出願はさらにＲａｆキナーゼ二量体を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も提供する。

【0018】

本出願はさらにＲａｆキナーゼ及び／またはＲａｆキナーゼ二量体を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も提供する。

【0019】

本出願はさらに初代Ｂ－ＲＡＦ阻害剤に抵抗する腫瘍を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も提供する。

【0020】

本出願はさらにがんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本明細書において用いられる以下の単語、語句および記号は一般に、それらが用いられる文脈がそうではないと示す範囲を除き、以下に示す意味を有することが意図される。以下の略語および用語は終始示した意味を有する。

【0022】

本明細書における「アルキル」なる用語は、１から１２個の、さらには１から１０個の、よりさらには１から６個などの、１から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、および１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）から選択されうる。アルキル基の他の例は、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）および３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３基から選択されうる。

【0023】

本明細書における「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合および２から６個などの、２から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニルまたはビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロパ－１－エニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ－２－エニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、およびヘキサ－１，３－ジエニル基から選択されうる。

【0024】

本明細書における「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合および２から６個などの、２から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、１－プロピニル（－Ｃ≡ＣＣＨ_３）、２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、１－ブチニル、２－ブチニル、および３－ブチニル基が含まれる。

【0025】

本明細書における「シクロアルキル」なる用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）基を含む、飽和および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキル基は、３から８個などの、さらには３から６個、３から５個、または３から４個などの３から１２個の炭素原子を含みうる。さらには、例えば、シクロアルキル基は、３から８個、３から６個などの３から１２個の炭素原子を含む、単環式基から選択されうる。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシル基が含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ、およびビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置された、７から１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキルのその他の実例は、［５，５］および［６，６］環系から選択される二環式として配置するもので、例えば

及び

であり、そのうち波線は結合点を示している。環は飽和であってもよく、または少なくとも１つの二重結合を有していてもよいが（すなわち、部分不飽和）、完全に共役ではなく、かつ芳香族はではなく、芳香族は本明細書において定義される。

【0026】

本明細書における「アリール」なる用語は、下記から選択される基を意味する：
５および６員の芳香族炭素環、例えば、フェニル；
二環式の環系で、例えば７－１２員の二環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環は炭素環及び芳香族環であり、例えばナフタレン、インダン及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリンから選択され、及び
三環式の環系で、例えば１０－１５員の三環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環が炭素環及び芳香族環、例えばフルオレンである。

【0027】

例えば、上記アリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい５から７員の複素環またはシクロアルキルに縮合した５および６員の芳香族炭素環から選択され、ただし、芳香族炭素環が複素環と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環にあり、芳香族炭素環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環またはシクロアルキル基にありうる。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、名前が「－イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名前に「－イデン」を加えて呼ばれ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを包含することはなく、またはいかなる様式でも重複することはない。したがって、１つまたは複数の芳香族炭素環が芳香族複素環と縮合している場合、生じる環系は、本明細書において定義されるように、ヘテロアリールであって、アリールではない。

【0028】

本明細書における「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0029】

本明細書における「ヘテロアリール」なる用語は、下記から選択される基を意味する：
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５から７員の芳香族単環式環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個、または、他の態様において、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、８から１２員の二環式環であって、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する環；および
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個、または、他の態様において、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、１１から１４員の三環式環であって、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する環。

【0030】

例えば、ヘテロアリール基には、５から７員のシクロアルキル環に縮合した５から７員の芳香族複素環が含まれる。環の１つだけが少なくとも１つのヘテロ原子を含む、そのような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点は芳香族複素環またはシクロアルキル環にあってもよい。

【0031】

ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は２以下である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下である。

【0032】

ヘテロアリール基の例には、（優先順位１に割り当てられた連結位置から番号付けた）ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジルなど）、シンノリニル、ピラジニル、２，４－ピリミジニル、３，５－ピリミジニル、２，４－イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルなど）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルなど）、ベンゾキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルなど）、プテリジニル、プリニル、１－オキサ－２，３－ジアゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１－オキサ－２，５－ジアゾリル、１－オキサ－３，４－ジアゾリル、１－チア－２，３－ジアゾリル、１－チア－２，４－ジアゾリル、１－チア－２，５－ジアゾリル、１－チア－３，４－ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルなど）、インダゾリル（１Ｈ－インダゾール－５－イルなど）および５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0033】

本明細書における「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、酸素、硫黄、および窒素から選択される、１～４個のヘテロ原子などの、さらには１～３個などの、またはさらには１もしくは２個のヘテロ原子などの、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、４から１２員の単環式、二環式および三環式、飽和および部分不飽和環から選択される環を意味する。本明細書における「複素環」は、５、６、および／または７員のシクロアルキル、芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合した、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５から７員の複素環であって、ただし、複素環が芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキルまたは複素環にありうる環も意味する。本明細書における「複素環」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環であって、ただし、結合点が複素環にある環も意味する。環は飽和であってもよく、または少なくとも１つの二重結合を有していてもよい（すなわち、部分不飽和）。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は複素環中の炭素またはヘテロ原子であってもよい。複素環は、本明細書において定義されるヘテロアリールではない。

【0034】

複素環の例には、（優先順位１に割り当てられた連結位置から番号付けた）１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２，４－イミダゾリジニル、２，３－ピラゾリジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２，５－ピペラジニル、ピラニル、２－モルホリニル、３－モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニルおよび１，４－ジアゼパン１，４－ジチアニル、１，４－アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。置換複素環には、ピペリジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニルなどの、１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系も含まれる。

【0035】

本明細書における「縮合環」なる用語は、２つの環が２つの環原子および１つの結合だけを共有している、多環式環系、例えば、二環式または三環式環系を意味する。縮合環の例は、前述の［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環として配置された、７から１２個の環原子を有するものなどの縮合二環式シクロアルキル環；前述の７から１２員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環、前述の１０から１５員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述の８から１２員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環、前述の１１から１４員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述の縮合二環式または三環式ヘテロシクリル環を含みうる。

【0036】

本明細書に記載の化合物は不斉中心を含んでいてもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体およびジアステレオマーはより広いクラスの立体異性体に入る。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などの、すべての可能な立体異性体は、含まれることが意図される。本明細書において開示する化合物のすべての立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩は、含まれることが意図される。特に記載がないかぎり、１つの異性体への言及は任意の可能な異性体に適用される。異性体組成が明記されていない場合はいつも、すべての可能な異性体が含まれる。

【0037】

本明細書において用いられる「実質的に純粋な」なる用語は、目的の立体異性体が、３０重量％以下などの、さらには２５重量％以下などの、さらには２０重量％以下などの、３５重量％以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、「実質的に純粋な」なる用語は、目的の立体異性体が、１０重量％以下、例えば、１重量％以下などの５重量％以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。

【0038】

本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に記載がないかぎり、そのような二重結合はＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことになる。

【0039】

本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素結合点が異なる状態で存在してもよい。例えば、カルボニル－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－基（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシル－ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）－基（エノール型）を生成しうる。ケト型およびエノール型の両方は、個別にならびにその混合物が、該当する場合には含まれることが意図される。

【0040】

反応生成物を互いに、および／または出発原料から分離することは有利でありうる。各段階または一連の段階の所望の生成物を、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下分離）する。典型的にはそのような分離は多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィ法および機器；小規模分析；疑似移動床（「ＳＭＢ」）および調製用薄層または厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む任意の数の方法を含みうる。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。

【0041】

ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的な差に基づき、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

【0042】

単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋な鏡像異性体を、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを生成するなどの方法を用いての、ラセミ混合物の分割によって得てもよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ． Ｈ．，ｅｔ ａｌ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ． Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）： ｐｐ． ２８３－３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、下記を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマーの塩の生成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または濃縮された立体異性体のキラル条件下での直接分離。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ． Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。

【0043】

「薬学的に許容される塩」には、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、および硝酸塩から選択される、無機酸との塩；ならびに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩などのアルカン酸塩、およびｎが０から４から選択されるＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨとの塩から選択される、有機酸との塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0044】

加えて、本明細書において開示する化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、薬学的に許容される付加塩などの付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成してもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく用いうる様々な合成法を理解するであろう。

【0045】

本明細書において定義される「その薬学的に許容される塩」は、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物の塩、ならびに鏡像異性体の塩、および／またはジアステレオマーの塩などの、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物の立体異性体の塩を含む。

【0046】

「処置すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、「処置する」（ｔｒｅａｔ）、または「処置」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）あるいは「軽減」とは、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／もしくはその少なくとも１つの立体異性体、ならびに／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩を、例えば、がんを有する、それを必要としていると認められる対象に投与することを意味する。

【0047】

「有効量」なる用語は、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／もしくはその少なくとも１つの立体異性体、ならびに／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩の、対象の疾患または障害を前述の定義のとおり「処置する」ために有効な量を意味する。

【0048】

本明細書において開示する「少なくとも１つの置換基」なる用語は、例えば、原子価の許容の限り、１つから３つなどの、さらには１つまたは２つなどの、１つから４つの置換基を含む。例えば、本明細書において開示する「少なくとも１つの置換基Ｒ^９」は、本明細書に記載のＲ^９のリストから選択される、１つから３つなどの、さらには１つまたは２つの、１つから４つの置換基を含む。

【0049】

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物であり、

式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＲ^６、－ＣＯＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯＲ^７、－ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７および－ＮＲ^６ＳＯ_２アリールから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）および／もしくは（Ｒ^３およびＲ^４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず；
Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環から選択され；それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または（Ｒ^６およびＲ^７）および／もしくは（Ｒ^７およびＲ^８）は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’および－ＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，そのうち前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはそれぞれ独立に１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよく，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されていてもよい。

【0050】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、ＱはＣである。

【0051】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、ＱはＮであり且つＲ^１が存在しない。

【0052】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記アルキルは、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていても良く、例えば未置換のアルキルまたはハロアルキルである。

【0053】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である。

【0054】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン及びアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７および－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択され、前記アルキルは少なくとも１つの置換基Ｒ^９（例えば未置換のアルキルまたはハロアルキル）で置換されてもよく、そのうちＲ^６およびＲ^７はそれぞれ水素またはアルキルから選択される。

【0055】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３はハロゲン及びアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７および－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択され、前記アルキルは少なくとも１つの置換基Ｒ^９（例えば未置換のアルキルまたはハロアルキル）で置換されていてもよく、且つＲ^４は水素であり、そのうちＲ^６およびＲ^７はそれぞれ水素またはアルキルから選択される。

【0056】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３は－ＮＲ^６Ｒ^７及び－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択され且つＲ^４は水素であり、そのうちＲ^６およびＲ^７はそれぞれ水素またはアルキルから選択される。

【0057】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３および^４はそれらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、例えばナフチリジニル（例えばジヒドロナフチリジニル、または例えばジヒドナフチリジン－４－イル），ピリドオキサジニル（例えばピリドオキサジニル、または例えばジヒドロ－ｌＨ－ピリド［２，３－ｄ］［ｌ，３］オキサジン－５－イル），ピリドピリミジニル（例えばピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル，または例えばｌ，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）及びプリニル（例えば９Ｈ－プリニル－６－イル）であり、前記置換基Ｒ^９は例えばオキソである。

【0058】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、

で示され、そのうちＲ^１、Ｒ^２およびＲ^９は式（Ｉ）に定義される通りであり、且つＸは－Ｏ－、－ＮＲ’ －および－ＣＲ’Ｒ’’から選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。

【0059】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、

で示され、そのうちＲ^１およびＲ^２は式（Ｉ）に定義される通りであり、且つＸは－Ｏ－、－ＮＲ’－および－ＣＲ’Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。

【0060】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、

で示されるものである。

【0061】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はアルキルであり、少なくとも一つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0062】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、オクチル、ノニルまたはデシルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0063】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はアリールであり、少なくとも１つの式（Ｉ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0064】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0065】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロであり、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリルから選択される環を形成する。

【0066】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロアリールであり、少なくとも一つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば一つまたは二つまたは三つの式（Ｉ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0067】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0068】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0069】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロシクリルであり，少なくとも１つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0070】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0071】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選ばれ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0072】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５はシクロアルキルであり，少なくとも１つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい，例えば１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0073】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，１つまたは２つまたは３つの式（Ｉ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0074】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，前記単環シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択され；前記二環シクロアルキルは［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環として配置されたものから選択され（例えば

及び

）、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されても良く、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0075】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は以下のいずれかの立体配置を呈する。

【0076】

一部の式（Ｉ）の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）に示される化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩である：

式中、ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＲ^６、－ＣＯＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯＲ^７、－ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７および－ＮＲ^６ＳＯ_２アリールから選択され，前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよい、ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず、
Ｘは－Ｏ－、－ＮＲ’－およびＣＲ’Ｒ’’から選択され，そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択され；
Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよい；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または（Ｒ^６およびＲ^７）および／もしくは（Ｒ^７およびＲ^８）はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し，前記環は少なくとも１つ置換基Ｒ^９で置換されてもよい、
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’および－ＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは独立に１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選択される置換基で置換されてもよく，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し，前記ヘテロシクリルシクロはハロゲンおよびアルキルで置換されてもよく，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。

【0077】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＱはＣである。

【0078】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＱはＮであり且つＲ^１が存在しない。

【0079】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され、前記アルキルは、少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されていても良く、前記置換基Ｒ^９は例えば未置換のアルキルまたはハロアルキルである。

【0080】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である。

【0081】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｘは－Ｏ－である。

【0082】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＸはＣＲ’Ｒ’’であり，そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。

【0083】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｘは－ＮＲ’－であり、そのうちＲ’はＨ、ハロアルキルまたはアルキルから選択される。

【0084】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はアルキルであり，少なくとも１つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば、１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0085】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、オクチル、ノニルまたはデシルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0086】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はアリールであり、少なくとも１つの式（ＩＩ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0087】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0088】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロから選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0089】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロアリールであり、少なくとも一つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えばそれぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0090】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0091】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0092】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロシクリルであり，少なくとも１つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0093】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0094】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選ばれ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0095】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はシクロアルキルであり，少なくとも１つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい，例えば１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0096】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0097】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，前記単環シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択され；前記二環シクロアルキルは［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環として配置されたものから選択され（例えば

及び

）、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されても良く、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0098】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、上記化合物は以下のいずれかの立体配置を呈する。

【0099】

一部の式（ＩＩ）の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）に示され、及びその立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＲ^６、－ＣＯＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（＝ＮＲ^６）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯＲ^７、－ＮＲ^６ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^６、－ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７および－ＮＲ^６ＳＯ_２アリールから選択され，前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは独立に少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、または（Ｒ^１およびＲ^２）はそれらが結合している環と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し，前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよい、ただし、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず、
Ｒ^５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環から選択され，それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または（Ｒ^６およびＲ^７）および／もしくは（Ｒ^７およびＲ^８）はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し，前記環は少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよい；
Ｒ^９はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯ_２アリール、－ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’および－ＮＲ’ＳＯ_２アリールから選択され，そのうち前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはそれぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる置換基で置換されても良く，そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立にＨ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールであり，または（Ｒ’およびＲ’’）および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し，前記ヘテロシクリル環はハロゲンおよびアルキルで置換されても良く，前記ヘテロアリール環はハロゲンおよびアルキルで置換されてもよい。

【0100】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン及びアルキルから選択され、前記アルキルは少なくとも１つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、Ｒ^９は例えば置換されていないアルキルまたはハロアルキルから選択される。

【0101】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である。

【0102】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はアルキルであり，少なくとも１つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば、１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0103】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、オクチル、ノニルまたはデシルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されてもよい。

【0104】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はアリールであり、少なくとも１つの式（ＩＩＩ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えば１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）に定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0105】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0106】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニルまたはナフチルまたはインダニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロから選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環を形成する。

【0107】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はフェニル、１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’及びニトロから選択され、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され、または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成する。

【0108】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロアリールであり、少なくとも一つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えばそれぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0109】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されていてもよい。

【0110】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されていてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成する。

【0111】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はヘテロアリールであり、少なくとも一つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよく、例えばそれぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義されるＲ^９で置換されてもよい。

【0112】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0113】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されてもよく、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選ばれ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’） はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成する。

【0114】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５はシクロアルキルであり，少なくとも１つの式（ＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい，例えば１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0115】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，それぞれ１つまたは２つまたは３つの式（ＩＩＩ）で定義される置換基Ｒ^９で置換されてもよい。

【0116】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルまたは二環シクロアルキルであり，前記単環シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択され；前記二環シクロアルキルは［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環として配置されたものから選択され（例えば

及び

）、それぞれ１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ^９で置換されても良く、Ｒ^９は：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、－アルキル－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’およびニトロから選択され，そのうちＲ’およびＲ’’は独立にＨ、ハロアルキルおよびアルキルから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲンおよびアルキルで置換されてもよいヘテロシクリル環から選択される環を形成する。

【0117】

一部の式（ＩＩＩ）の実施形態において、Ｒ^５は単環シクロアルキルであり，シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される。

【0118】

本出願はさらに少なくとも一つの下記化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する：

【0119】

本明細書において開示する化合物、および／またはその薬学的に許容される塩は、本明細書における開示とあわせれば、市販の出発原料から合成することができる。以下のスキ－ムは、本明細書において開示する化合物のいくつかの調製法を例示する。

【0120】

スキ－ムＩ

【0121】

このスキ－ムにおいて、市販の４－メトキシフェノール１と２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタンを反応させ、式２を得て、それから酸性条件下において閉環して５－メトキシベンゾフラン３を形成する。それからメチル基を除去してさらにヒドロキシル保護基（メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ベンゾア－ト、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ－イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルなど、さらには臭化ベンジルからのベンジル、およびＴＢＳＣｌからのｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルなど）で式４のヒドロキシ基を保護して、式５の保護されたヒドロキシベンゾフランを得る。式５の化合物はジアゾ酢酸アルキル（例えばジアゾ酢酸エチル）とＲｈまたはＣｕ触媒存在下で反応して、式６のシクロプロパン誘導体を提供する。式６のキラル誘導体を、Ｃｕ（ＯＯＣＣＦ_３）_２およびキラルアミノアルコールから系内（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成されるキラル触媒、または市販のキラルＲｈ触媒を用いて得てもよい。式６の化合物を前述のとおりに脱保護して、フェノール誘導体を提供する（例えば、ＴＢＳ保護基をＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理することにより除去してもよい）。式７は簡単な再結晶によって得ることができる。得られた式７のフェノール誘導体はハロヘテロアリール誘導体（例えばフルオロ置換されたヘテロアリール誘導体など）と反応して、式８の化合物を提供し、これを続いて水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて式９の遊離酸に加水分解する。式９の化合物とＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）とを反応させて式１０を得て、アニリン存在下において再配置することで式Ｉの化合物を得る。

【0122】

本出願は過度増殖性疾患例えばガンを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。

【0123】

本出願はさらにＲａｆキナーゼおよび／もしくはＲａｆキナーゼ二量体を抑制することで過度増殖性疾患例えばがんを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。

【0124】

本発明はさらにがんを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。前記がんは黒色腫および甲状腺がん（melanomas and thyroid cancer）、Ｂａｒｒｅｔ腺がん（Barret’s adenocarcinoma）、乳がん（breast cancer）、子宮頸がん（cervical cancer）、結腸直腸がん（colorectal cancer）、胃がん（gastric cancer）、肺がん（lung cancer）、卵巣がん（ovarian cancer）、すい臓がん（pancreatic cancer）、前立腺がん（prostate cancer）、血液のがん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胆管がん（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ Ｂｉｌｌａｒｙ Ｔｒａｃｔ）、非小細胞肺がん（Non－samll －cell－lung cancer）、子宮内膜がん（endometrium cancer）、血液がん（ｂｌｏｏｄ ｃａｎｃｅｒ）、大腸結腸がん（ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、組織球性リンパ腫（histiocytic lymphoma）及び肺腺がん（lung adenocarcinoma）を含むが、これらに限定されない。

【0125】

本出願はさらに虚血事象から生じる神経変性に関連する疾患を予防または治療する方法を開示し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。前記虚血事象は、心停止後の脳虚血、卒中および多発梗塞性認知症を含む。

【0126】

本出願はさらに脳虚血事象後及び多発性嚢胞腎に関連する疾患を予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。前記脳虚血事象は頭部損傷、手術および／または出産中に起こるものなどの脳虚血事象である。

【0127】

本出願はさらに薬物組成物を提供し、本出願が開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物及び薬学担体、賦形剤または佐剤を含む。

【0128】

本出願はさらにＲａｆキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法を提供し、必要としている哺乳動物またはヒトなどの対象に、薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。

【0129】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、処置のために単独でまたは少なくとも１つの他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせで用いることもできる。少なくとも１つの追加の治療剤は、例えば、抗過剰増殖剤、抗がん剤、および化学療法剤から選択することができる。本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの他の治療剤と共に、単一の剤形中で、または別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも１つの他の治療剤は、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩の投与の前、同時、または後に投与してもよい。「化学療法剤」は、作用機作に関係なく、がんの処置において有用な化学化合物である。化学療法剤には、「標的療法」および通常の化学療法において用いられる化合物が含まれる。適切な化学療法剤は、例えば、下記から選択することができる：アポト－シスを誘導する剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗がん薬、毒素、および／または放射性核種とコンジュゲートしたモノクローナル抗体；生物学的応答調節物質（例えば、ＩＦＮ－ａなどのインターフェロンおよびＩＬ－２などのインターロイキン）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する剤（例えば、全トランス型レチノイン酸）；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；ならびに血管新生阻害剤である。

【0130】

化学療法剤の例には、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）；トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４）；ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）；Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ；チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホナート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレド－パ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンなどのエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ブラタシンおよびブラタシノンなど）；カンプトテシン（合成類縁体トポテカンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５およびそのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類縁体；クリプトフィシン（クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８など）；ドラスタチン；デュオカルマイシンならびにＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１などのその合成類縁体；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタ－ドなどのナイトロジェンマスタ－ド；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロス尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１などのカリケアミシン（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．（１９９４） ３３：１８３－１８６）などの抗生物質；ジネミシンＡなどのジネミシン；クロドロナートなどのビスホスホナート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノードキソルビシン、シアノモルホリノードキソルビシン、２－ピロリノードキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサ－トおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサ－トなどの葉酸類縁体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサ－ト（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモ－ル（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（Ｔ－２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジンなど）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサ－ト；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセ－ト；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラ－ゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が含まれる。

【0131】

「化学療法剤」は、例えば、下記からも選択することができる：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するようにはたらく抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ））を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマタ－ゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロ－ル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ－（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ１／２阻害剤、例えばトラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ピマセチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）及びＧＤＣ－０９７３である；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；トポイソメラ－ゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。

【0132】

「化学療法剤」は、例えば、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）からも選択することができる。

【0133】

化学療法剤としてのポテンシャルを有し且つ式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と併用するヒト化モノクローナル抗体は、例えば、下記から選択してもよい：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴ－ル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌバビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシ－ビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ビジリズマブ、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）及びｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ。

【0134】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む組成物も本明細書において提供する。

【0135】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入噴霧、または埋め込みレザバーなどの、様々な公知の様式で投与することができるが、任意の所与の症例において最も適した経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与している対象となる状態の性質および重症度に依存することになる。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。本明細書において開示する組成物は、単位剤形で都合よく提示し、当技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。

【0136】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル剤、錠剤、トローチ、糖衣丸、顆粒剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、および懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、分散剤、懸濁剤または液剤などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチもしくは散剤として、眼への投与用の眼用液剤もしくは懸濁剤製剤、すなわち点眼剤として、吸入もしくは鼻内投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物として、または直腸もしくは膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤として、本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与するために他の剤形も用いることができる。

【0137】

本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩ならびに乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むゼラチンカプセル剤も用いることができる。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、ある期間にわたって薬剤の持続的放出を提供するための徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を環境から保護するために、糖コーティングもしくはフィルムコーティングすることができ、または胃腸管における選択的崩壊のために、腸溶コーティングすることもできる。

【0138】

経口投与用の液体剤形は、患者の受容を高めるために、着色剤および着香剤から選択される少なくとも１つの作用物質をさらに含むことができる。

【0139】

一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口液剤に適した担体の例でありうる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の水溶性塩、少なくとも１つの適切な安定化剤、および必要があれば、少なくとも１つの緩衝化物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤の例でありうる。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも、適切な安定化剤の例として用いうる。加えて、非経口液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される少なくとも１つの保存剤をさらに含みうる。

【0140】

薬学的に許容される担体は、例えば、組成物の活性成分と適合性であり（かつ、いくつかの態様において、活性成分を安定化することができ）、治療する対象に対して有害でない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン（これは本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩と共に、特定の、より可溶性の複合体を形成しうる）などの可溶化剤を、活性成分の送達のための薬学的賦形剤として用いることができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃ １０などの色素が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。

【0141】

本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、がんの処置における有効性について、インビボアッセイによりさらに試験することができる。例えば、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩を、がんを有する動物（例えば、マウスモデル）に投与し、その治療的有効性を評価することができる。そのような試験の１つまたは複数において陽性結果が得られれば、科学的知識の宝庫を増大させるのに十分で、したがって試験した化合物および／または塩の実用性を示すのに十分である。結果に基づき、ヒトなどの動物に対する適切な用量範囲および投与経路も決定することができる。

【0142】

吸入による投与のために、本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、エアロゾル噴霧剤の形態で圧縮パックまたはネブライザ－から都合よく送達してもよい。本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、製剤化されていてもよい散剤として送達してもよく、粉末組成物を吹送粉末吸入装置を利用して吸入してもよい。吸入のための１つの例示的送達系は、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルでありえ、これは本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の、例えば、フッ化炭化水素および炭化水素から選択される少なくとも１つの適切な噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化してもよい。

【0143】

眼への投与のために、眼用製剤は、本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を眼表面と十分な期間接触させ続けて、化合物を眼の角膜および内部領域に浸透させるように、適切な眼用媒体中の適切な重量パーセンテージの本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の溶液または懸濁液を用いて製剤化してもよい。

【0144】

本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与のために有用な薬学的剤形には、ゼラチン硬および軟カプセル剤、錠剤、非経口注射剤、ならびに経口懸濁剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0145】

投与する用量は、受容者の年齢、健康および体重、疾患の程度、併用処置があればその種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質などの因子に依存することになる。一般に、活性成分の１日用量は、例えば、１日に０．１から２０００ミリグラムまで変動しうる。例えば、所望の結果を得るために１日に１０～５００ミリグラムを１回または複数回が有効でありうる。

【0146】

いくつかの態様において、標準の２部分からなるゼラチン硬カプセルにそれぞれ、例えば、粉末の本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物１００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ならびにステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。

【0147】

いくつかの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の、ダイズ油、綿実油またはオリ－ブ油などの可消化油の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン中に注入して、活性成分１００ミリグラムを含むゼラチン軟カプセル剤を形成することができる。カプセル剤を洗浄して乾燥する。

【0148】

いくつかの態様において、用量単位が、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラムを含むように、通常の手順によって、多数の錠剤を調製することができる。嗜好性を高める、または吸収を遅らせるために、適切なコーティングを適用してもよい。

【0149】

いくつかの態様において、注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール中１．５重量％の本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩を撹拌することにより調製することができる。溶液を注射用水で望まれる量にして、滅菌する。

【0150】

いくつかの態様において、経口投与用に水性懸濁剤を調製することができる。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の微粒子１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ． １．０グラム、ならびにバニリン０．０２５ミリリットルを含む水性懸濁剤各５ミリリットルを用いることができる。

【0151】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの他の治療剤と段階的に、または共に投与する場合、同じ剤形を一般に用いることができる。薬物を物理的組み合わせで投与する場合、剤形および投与経路は組み合わせた薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、「同時投与」（coadministration）なる用語は、少なくとも２つの剤の同時もしくは逐次投与、または少なくとも２つの活性成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。

【0152】

本明細書において開示する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えば、患者のがんを処置するのに有用であることが公知の他の活性成分から選択される少なくとも１つの第二の活性成分との組み合わせで投与することができる。

【0153】

以下の実施例は、純粋に例示的であることが意図され、いかなる様式でも限定的であると考えられるべきではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するよう努力してきたが、幾分の実験誤差および偏りが含まれるであろう。特に記載がないかぎり、温度は摂氏度である。試薬はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入し、特に記載がないかぎり、それ以上精製せずに用いた。

【0154】

特に記載がないかぎり、以下に示す反応は窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中、乾燥チューブを用いて実施し；反応フラスコには基質および試薬をシリンジから導入するためのゴム栓を取り付け；ガラス器具は乾燥器で乾燥および／または熱乾燥した。

【0155】

特に記載がないかぎり、カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）もしくはシリカＳｅｐＰａｋカ－トリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行うか、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムであらかじめ充填されたシリカゲルカ－トリッジを用いて行った。

【0156】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ機器を用いて４００ＭＨｚで操作して記録した。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは溶媒としてＣＤＣｌ_３、ＣＤ_２Ｃｌ_２、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－ＤＭＳＯ、ｄ_６－アセトンまたは（ＣＤ_３）_２ＣＯおよび参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ_３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ_３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ_２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ_６－ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６－アセトン：２．０５；（ＣＤ_３）_２ＣＯ：２．０５）を用いて得た。ピ－ク多重度を報告する場合、以下の略語を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数を示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。試薬以外のすべての化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗバ－ジョン１２．０で作成した。
以下の実施例において、以下の略語を用いる。
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水溶液
食塩水 塩化ナトリウム飽和水溶液
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ １，１’’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏまたはエーテル ジエチルエーテル
ｇ グラム
ｈまたはｈｒ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ ２－プロパノール
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｍｍｏｌ ミリモル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｉｎ 分
ｍｓまたはＭＳ マススペクトル
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＰＡ ポリリン酸
Ｒｔ 保持時間
Ｒｔまたはｒｔ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
μＬ マイクロリットル

【実施例】

【0157】

実施例１：化合物１．１～１．８７の合成
化合物１．１：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア

【0158】

ステップＡ：１－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン

室温下において４－メトキシフェノール（５００ｇ，４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中における攪拌された溶液中にＫＯＨ（４００ｇ，７．１ｍｏｌ，１．７８当量）を添加する。２０ ｍｉｎ攪拌した後，得られた混合物を１２０℃になるまで昇温する。該温度下において２時間以内に２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（８５０ｇ，４．３ｍｏｌ）を添加してさらに２時間攪拌する。混合物を水（１０００ｍＬ）及びＰＥ（１０００ｍＬ）で処理し，セライトパッドでろ過する。液相に対してＰＥ（５００ｍＬ×２）を用いて抽出する。混合された有機物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，３００ｍＬ×２）、食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥及び減圧濃縮し，標記の化合物を得る（８５０ｇ，８８％），それは明るい黄色の油状物であり、直接以下のステップに用いられる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９８－６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【0159】

ステップＢ：５－メトキシベンゾフラン

ステップＡの生成物（４２０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（４２ｇ）のトルエン（２Ｌ）中における混合物を６時間還流しながら攪拌すると共に，共沸により反応中で生成されるＥｔＯＨ（溶媒が１．５Ｌより多いように維持する）を除去する。得られた反応混合物をろ過してさらに過量のトルエンで樹脂を洗浄する。混合されたとろ液を乾燥するまで減圧濃縮する。粗生成物を１００℃下において実験室で用いるオイルポンプを用いて減圧蒸留して（１０５ｇ，７４℃画分）を得る。固体を希釈してさらにＮａＯＨ（３Ｍ，２００ｍＬ×２）、食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し，さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮し，標記の化合物を得る（８５ｇ，３３％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0160】

ステップＣ：ベンゾフラン－５－オ－ル

－２０℃でＮ_２下においてステップＢの生成物（５０ｇ，０．３４ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２００ｍＬ）における溶液中にＢＢｒ_３（３２．５ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）を滴下する。滴下した後に，混合物２０℃に加熱してさらに２時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却してさらに１５ｍｉｎをかけて－２０℃においてカニュ－レを用いて注意深くＮＨ_３／ＭｅＯＨ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，５００ｍＬ）中に添加する。混合物を濃縮してさらに残留物中にＥＡ（５００ｍＬ）を添加する。固体をシリカパッドでろ過してさらにろ液を減圧濃縮し，粗生成物を得る（粗生成物，４８ｇ），それは油状物であり，直接次のステップに供される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝ ２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ１３５（Ｍ＋１）^＋。

【0161】

ステップＤ：（ベンゾフラン－５－イルオキシ）トリメチルシラン

０℃においてステップＣの生成物（３５０ｇ，２．６ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４００ｇ，３．９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中における攪拌された溶液中にＴＭＳＣｌ（２９０ｇ，２．６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）における溶液を添加する。混合物を環境温度下において３時間攪拌する。大量の白色固体が析出されさらにシリカパッドでそれをろ過してさらにＰＥでろ過ケ－キを洗浄する。混合されたろ液を混合してさらに得られた油状物を高温真空下で蒸留して生成物を得る（２９０ｇ，収率：２ステップで６２％）、それは無色油状物である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0162】

ステップＥ：エチル ５－（（トリメチルシリル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（トルエンとの２：１錯体，６００ｍｇ，０．５％）および（Ｓ，Ｓ）－２，２’－イソプロピリデン－ビス（４－フェニル－２－オキサゾリン）（７６０ｍｇ，１％）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中において環境温度下でＮ_２雰囲気中において１時間攪拌する。ステップＤの生成物（４７．２ｇ，０．２３ｍｏｌ）を加え，それから注射用ポンプを使用して１２時間かけてゆっくりエチルジアゾエタノエイト（７８ｇ，０．６９ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）における溶液を添加する。ＥＤＴＡジナトリウム溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ×２）を反応混合物中に添加してさらに室温下において１時間攪拌する。有機相を濃縮して残留物を減圧蒸留する（実験室用のオイルポンプで）。１２５～１４０℃下において標記の化合物の画分を収集する（４３．５ｇ，６５％，明るい黄色の油状物である）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ ＝３．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0163】

ステップＦ：エチル ５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

環境温度下においてステップＥの生成物（３５ｇ，０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）における溶液中にＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１Ｍ，０．１ｍＬ）を添加してさらに１時間攪拌する。混合物を濃縮して得られた油状物を１００ｍＬのＰＥ／ＥＡ（３：１）で希釈してから再濃縮し，標記の化合物を得る（２６．３ｇ，収率：＞９９％，ｅｅ％：８５％）、それは明るい黄色の固体である。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0164】

ステップＧ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

ステップＦの生成物フェノール（４６．０ｇ，純度：１００％；ｅｅ：８５．１％）のｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１２／１，全部で１４００ｍＬ）における溶液を攪拌しながら還流する。すべての固体を溶解させ且つ均質の溶液を得た後、溶液を再還流して０．５ｈ攪拌する。それから溶液を室温になるまで冷却し，２時間かけてフェノール化合物を針状形式の結晶で結晶化させる。混合物をろ過してから結晶を収集する（２６．５ｇ，ｅｅ：９８．０％）。２６ｇの９８．０％ ｅｅ化合物に対して第二回の再結晶を行う（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル １１／１，合計で１０００ｍＬ），得られた１８．３ｇの結晶（標記の化合物）をろ過して乾燥した後に９９．９％ｅｅを有する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝ ８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ２２１（Ｍ＋１）^＋。

【0165】

ステップＨ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

ステップＧの生成物（６６．３ｇ，０．３ｍｏｌ）および５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｇ，０．３ｍｏｌ）のＤＭＦ（８５０ｍＬ）における混合物中にカリウム ｔ－ブトキシド（３５．４ｇ，０．３２ｍｏｌ）を添加してさらに混合物を１２０℃下において窒素中において２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却してからセライトパッドでろ過してさらにろ液から半分の溶媒を除去する。残留物を攪拌されている２Ｌの水中に添加する。固体が液体中から析出する。固体をろ過して、水で洗浄してから乾燥させる。灰色固体の標記の化合物を得る（１０８．２ｇ，９８％）それを直接次のステップに供される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋１）^＋。

【0166】

ステップＩ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

室温下において水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ，２Ｍ，０．９ｍｏｌ）をステップＨの生成物（２１６．４ｇ，０．５９ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）における溶液中に攪拌しながら添加する。混合物を室温下で２時間攪拌してからさらに６０℃下で２時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去してから残留物を水（１．２Ｌ）中に溶解させる。溶液をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）中でｐＨ＝７に中和し，溶液中から白色固体を析出させる。ろ過して白色固体を収集してから乾燥させ，標記の化合物を得る（１６４ｇ，８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋１）^＋。

【0167】

ステップＪ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド（中間体Ｉ）

ステップＩの生成物（６．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中における０℃溶液中に順にＥｔ_３Ｎ（４．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５．９，２１．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を環境温度に加熱してから５時間攪拌する。１５０ｍＬ Ｈ_２Ｏを添加してさらに混合物に対してＥＡ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出する。混合された抽出物を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，約３０ｍＬのＥＡが残るまで真空濃縮する。１５０ｍＬのＰＥを添加してさらに混合物を３０分間攪拌する。白色固体をろ過してさらにＰＥ／ＥＡ（５：１，１００ｍＬ）を用いて洗浄し，高真空下で乾燥させ，標記の化合物を得る（６．１７ｇ，収率：９５％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋１）^＋。

【0168】

ステップＫ：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（化合物１．１）

ステップＪの生成物（１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ無水１，４－ジオキサン中における混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに得られた残留物をシリカクロマトグラフィ－－で精製して粗化合物を得る。固体をヘキサン／ＥＡ（１：１，５０ｍＬ）溶液中で析出させてさらにろ過し，標記の化合物を得る（１．００ｇ，収率：７３％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋。

【0169】

化合物１．１に対する前記操作に基づいて当業者が認識できる適切な条件下で化合物１．２～１．６９を製造する。

【0170】

化合物１．２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１）^＋。

【0171】

化合物１．３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，４Ｈ），６．５５－６．３５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋１）^＋

【0172】

化合物１．４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１）^＋

【0173】

化合物１．５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．００－ ２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１）^＋。

【0174】

化合物１．６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１）^＋。

【0175】

化合物１．７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋１）^＋。

【0176】

化合物１．８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５４３（Ｍ＋１）^＋

【0177】

化合物１．９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋１）^＋

【0178】

化合物１．１０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５４３（Ｍ＋１）^＋。

【0179】

化合物１．１１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0180】

化合物１．１２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0181】

化合物１．１３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋１）^＋。

【0182】

化合物１．１４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋１）^＋。

【0183】

化合物１．１５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋１）^＋

【0184】

化合物１．１６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）^＋

【0185】

化合物１．１７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ： Ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋１）^＋。

【0186】

化合物１．１８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１）^＋。

【0187】

化合物１．１９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－ ２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋１）^＋。

【0188】

化合物１．２０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0189】

化合物１．２１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）^＋。

【0190】

化合物１．２２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５１ ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）^＋。

【0191】

化合物１．２３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0192】

化合物１．２４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）^＋。

【0193】

化合物１．２５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋１）^＋。

【0194】

化合物１．２６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．００－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋１）^＋。

【0195】

化合物１．２７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋１）^＋。

【0196】

化合物１．２８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋。

【0197】

化合物１．２９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋。

【0198】

化合物１．３０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋。

【0199】

化合物１．３１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）^＋。

【0200】

化合物１．３２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0201】

化合物１．３３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0202】

化合物１．３４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0203】

化合物１．３５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0204】

化合物１．３６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋１）^＋。

【0205】

化合物１．３７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）^＋

【0206】

化合物１．３８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１）^＋。

【0207】

化合物１．３９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋１）^＋。

【0208】

化合物１．４０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．２４（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0209】

化合物１．４１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）^＋。

【0210】

化合物１．４２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９０（ｍ，５Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－ ２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0211】

化合物１．４３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．８４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0212】

化合物１．４４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0213】

化合物１．４５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0214】

化合物１．４６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0215】

化合物１．４７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0216】

化合物１．４８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0217】

化合物１．４９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0218】

化合物１．５０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－ ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋１）^＋

【0219】

化合物１．５１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２１（Ｍ＋１）^＋。

【0220】

化合物１．５２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋１）^＋。

【0221】

化合物１．５３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0222】

化合物１．５４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）^＋。

【0223】

化合物１．５５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）^＋。

【0224】

化合物１．５６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋１）^＋。

【0225】

化合物１．５７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）^＋。

【0226】

化合物１．５８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）^＋

【0227】

化合物１．５９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）^＋

【0228】

化合物１．６０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋１）^＋。

【0229】

化合物１．６１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２６（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋１）^＋。

【0230】

化合物１．６２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋１）^＋。

【0231】

化合物１．６３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６５－２．８５（ｍ，１１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋１）^＋。

【0232】

化合物１．６４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋１）^＋。

【0233】

化合物１．６５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋１）^＋。

【0234】

化合物１．６６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９７（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋１）^＋。

【0235】

化合物１．６７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋１）^＋。

【0236】

化合物１．６８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５０（Ｍ＋１）^＋。

【0237】

化合物１．６９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３２－６．２３（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．２９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９３（Ｍ＋１）^＋。

【0238】

化合物１．７０：１－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

【0239】

ステップＡ：tert－ブチル（２－（３－（３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレイド）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）カルバメ－ト

中間体Ｉ（アジド化合物）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびtert－ブチル（２－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）カルバメ－ト（４３．８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）における混合物を２時間攪拌還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに残留物を）分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（４２．３１ｍｇ，収率：４６．２％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，９Ｈ）．ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５４（Ｍ＋１）^＋。

【0240】

ステップＢ：１－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア（化合物１．７０）

室温中においてステップＡの生成物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（６Ｍ，２ｍＬ）中に溶解させる。混合物を室温下において２時間攪拌する。減圧して溶媒を除去してさらに残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して標記の化合物を得る（１７．０１ｍｇ，収率：８３．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５５４（Ｍ＋１）^＋。

【0241】

化合物１．７１： １－（（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア

【0242】

ステップＡ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）エチル－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（２．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）（キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ）を用いて化合物１．１を合成するステップＦから分離した生成物）、５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．６７ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（１．４５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物を１００℃下で５時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却してからセライトパッドでろ過する。濃縮液を元の体積の半分までに濃縮する。水（３０ｍＬ）を滴下し，固体が溶媒中から析出する。固体をろ過してさらに乾燥させる。標記の化合物を得る（３．５ｇ，ｃｒｕｄｅ）、それは黒色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６７（Ｍ＋１）^＋。

【0243】

ステップＢ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

室温下において水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ，２０ｍｍｏｌ）をステップＡ（２．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の粗生成物のメタノール（２０ｍＬ）における溶液中に攪拌しながら添加する。混合物を６０℃で３時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去してからさらに残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ，ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。水相を収集してからＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）中でｐＨを約３にして，溶液中から白色固体が析出する。ろ過して白色固体を収集してから乾燥させ，標記の化合物を得る（２．１ｇ，２ステップでの収率６６％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６０（ｂｒｓ１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋１）^＋。

【0244】

ステップＣ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

ステップＢの生成物（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）における０℃の溶液中に順にＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ）およびＤＰＰＡ（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を環境温度下に加熱してさらに５時間攪拌する。１０ｍＬのＨ_２Ｏを添加してさらに混合物に対してＥＡ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出する。混合された抽出物を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄して，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ，約２ｍＬのＥＡになるまで真空乾燥する。１０ｍＬ ＰＥを添加してさらに混合物を３０分間攪拌する。白色固体をろ過してさらにＰＥ／ＥＡ（５：１，１００ｍＬ）で洗浄し，高真空下で乾燥させ、標記の化合物を得る（０．５ｇ，収率：９３．１％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋１）^＋。

【0245】

ステップＤ：１－（（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（化合物１．７１）

ステップＣの生成物（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（１８．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）における混合物を１００℃下にて２時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮してさらに得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（２４．７ｍｇ，収率：４５．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋

【0246】

化合物１．７１に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物１．７２を製造できる。

【0247】

化合物１．７２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ）．ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１）^＋。

【0248】

化合物１．７３：１－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

【0249】

ステップＡ：１－（ブロモメチル）－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン

室温下において１－メチル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１５ｍＬ）における溶液中にＮ－ブロモ琥珀酸イミド（４３４ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を８０℃下で４時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は反応が完了したことを示している。得られた溶液を濃縮してさらに残留物に対してＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出してさらに水（２０ｍＬ）で洗浄する。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥且つ濃縮させ，粗生成物を得る（６９０ｍｇ，収率：９９％）、それは黄色油状物であり，直接次のステップに供される。

【0250】

ステップＢ：１－エチル－４－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン

ステップＡの化合物（６９０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）における溶液中に順に１－エチルピペラジン（２７９ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２４７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下において４時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は反応が完了したことを示す。得られた溶液を濃縮してさらに残留物（７７０ｍｇ，収率：９９％）を直接次のステップに供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋１）^＋。

【0251】

ステップＣ：４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン

ステップＢの生成物（７７０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）における溶液中にＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加する。溶液を室温下で水蒸気（４ａｔｍ）中において２時間攪拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は反応が完了したことを示す。得られた溶液をセライトパッドでろ過した後，ろ液を濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ－（シリカゲル重量：１０ｇ，溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝ ２０／１）で精製して、標記の化合物を得る（５００ｍｇ，収率：７１％）、それは黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋１）^＋。

【0252】

ステップＤ：１－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア（化合物１．７３）

ステップＣの生成物（４９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）における混合物を１００℃下でＮ_２下において２時間攪拌する（ＬＣＭＳによってモニタリングする）。得られた溶液を減圧濃縮してさらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（２０ｍｇ，２３％），それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６２３（Ｍ＋１）^＋。

【0253】

化合物１．７３に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物１．７４を製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，８Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋１）^＋。

【0254】

化合物１．７５：１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

中間体Ｉ（アジド化合物）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）における混合物を３０ｍｉｎ加熱還流する。還流しながら攪拌されている混合物中に２－メトキシピリジン－４－アミン（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をさらに３０ｍｉｎ加熱還流する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して標記の化合物を得る（２５ｍｇ，収率：３９．７％），それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋１）^＋。

【0255】

化合物１．１に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物１．７６～１．８５を製造できる。

【0256】

化合物１．７６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋１）^＋。

【0257】

化合物１．７７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０９（Ｍ＋１）^＋。

【0258】

化合物１．７８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋１）^＋。

【0259】

化合物１．７９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0260】

化合物１．８０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ－ＨＣＯＯＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６１（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）^＋。

【0261】

化合物１．８１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）^＋。

【0262】

化合物１．８２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ －７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）^＋。

【0263】

化合物１．８３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１）^＋。

【0264】

化合物１．８４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，１０Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【0265】

化合物１．８５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，１４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１）^＋。

【0266】

化合物１．８６：１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

【0267】

ステップＡ：１－メチル－４－（４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン

１－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（２８６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液を６０℃で１時間攪拌する。得られた溶液を濃縮し，残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈させ，溶液をろ過してＣｓ_２ＣＯ_３を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物の標記の化合物を得る（６７０ｍｇ，収率：９７％）、それは黄色油状物で，直接次のステップに供される。

【0268】

ステップＢ：４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン

Ｐｄ／Ｃ（６７ｍｇ）をステップＡの生成物（６７０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における溶液中に添加する。溶液を４ａｔｍ Ｈ_２下にて室温下にて終夜攪拌する。得られた溶液をろ過して、ろ液を濃縮して標記の化合物の粗生成物を得る（６００ｍｇ，収率：１００％）、それは黄色固体で、直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋１）^＋。

【0269】

ステップＣ：１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ） －５－（（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア（化合物１．８６）

中間体Ｉ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびステップＢの生成物（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）における混合物を１００℃下にてＮ_２下にて２時間攪拌する。得られた溶液を濃縮してさらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（２６ｍｇ，収率：３０％），それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ－ＣＦ_３ＣＯＯＨ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５９５（Ｍ＋１）^＋。

【0270】

化合物１．８６に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物１．８７を製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ－ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋１）^＋

【0271】

実施例２：化合物２．１－２．１６の合成
化合物２．１：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

【0272】

ステップＡ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（化合物１．１を合成する際のステップＧの生成物、４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（２Ｎ，２０ｍＬ）の溶液のＴＨＦ（４０ｍＬ）中における混合物を６０℃下で２時間攪拌する。減圧により溶媒を除去してさらに残留物を水中に溶解させる。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で水相をｐＨ＝３－４に調整する。白色固体を収集してさらに乾燥させ，標記の化合物を得る（３．８ｇ，９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0273】

ステップＢ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

ステップＡの生成物（５７６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、４－クロロピリミジン塩酸塩（３４４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９ｇ，９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物を１００℃にて２時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を懸濁させる。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で水相をｐＨ約５－６に調整する。混合物をろ過してさらにろ液を凍結乾燥しさらにＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１，１００ｍＬ）で混合して懸濁させる。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮してさらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（１００ｍｇ，収率：１２％）、それは黄色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0274】

ステップＣ：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（ピリミジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア（化合物２．１）

ステップＢの生成物（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）における溶液中にＤＰＰＡ（６３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２時間攪拌する。２，４－ジフルオロアニリン（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加してさらに得られた混合物を１００℃下にて２時間攪拌する。混合物を減圧濃縮する。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈して，食塩水（１５ｍＬ）で洗浄してさらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。それから混合物をろ過してさらに減圧濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、精製された標記の化合物を得る（３０ｍｇ，４０％）、それは黄色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋１）^＋。

【0275】

化合物２．１に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物２．２を製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋１）^＋。

【0276】

化合物２．３：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［１，３］ オキサジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ウレア

【0277】

ステップＡ：tert－ブチル ４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イルカルバメ－ト

０℃においてtert－ブチル（４－フルオロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメ－ト（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における溶液中にＮａＢＨ_４（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから減圧濃縮し、標記の化合物を得る（４６０ｍｇ，９５ ％）、それは白色固体であり、直接次のステップに供される。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）^＋。

【0278】

ステップＢ：tert－ブチル３－（ブロモメチル）－４－フルオロピリジン－２－イルカルバメート

ＣＢｒ_４（５３１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をステップＡの生成物（２４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）における溶液中に添加する。それからトリフェニルホスフィンのＴＨＦにおける溶液（１ｍＬ）を滴下してさらに混合物を室温下において３時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムにかける。（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３）で溶出させて標記の化合物を得る（１６０ｍｇ，５２％），それは白色固体である。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ ＭＳ： Ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋１）^＋。

【0279】

ステップＣ：５－フルオロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２（４Ｈ）－オン

ステップＢの生成物（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中における溶液を６０℃下でＮ_２下において４時間攪拌する。それから水（１０ｍＬ）を添加してさらに酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮する。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して標記の化合物を得る（２０ｍｇ，３０％），それは固体である。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ １６９（Ｍ＋１）^＋。

【0280】

ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

化合物２．１を合成する際のステップＡの生成物（１０３ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）、ステップＣの生成物（９０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）における混合物を１００℃にて２時間攪拌する。大部分のＤＭＦを除去して残留物を得て、それに対してＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理を行い、ＨＣｌ水溶液（２．０ Ｍ）でｐＨ＝３～４に酸化して，ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ４）で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してさらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して、目標化合物を得る（３０ｍｇ，１６．５％）、それは白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３４１（Ｍ＋１）^＋。

【0281】

ステップＥ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

ステップＤの生成物（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、さらに室温下においてＤＰＰＡ（２４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加する。添加した後に、反応混合物を室温下において４時間攪拌する。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理してからさらにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出する。混合された有機層を食塩水で洗浄して、さらにＮａ_２ＳＯ_４で乾燥且つ濃縮して、粗生成物を得て（１００％）、直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋１）^＋。

【0282】

ステップＦ：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ウレア（化合物２．３）

ステップＥの生成物（ｃｒｕｄｅ，０．０８８ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリフルオロアニリン（１３ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）における混合物を８０℃下で１時間攪拌させる。反応混合物を濃縮して残留物を得て、さらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）を用いて精製することで目標化合物を得る（１２ｍｇ，２８％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５ －２．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１）^＋。

【0283】

化合物２．４：１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

【0284】

ステップＡ：tert－ブチル（４－フルオロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメ－ト

－７８℃においてＮ_２下でtert－ブチル（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバメ－ト（２０．０ｇ，９４．２４ｍｍｏｌ）の２００ｍＬテトラヒドロフランにおける溶液中に９８ｍＬのｎ－ブチルリチウム（２．４Ｍ，２３５．６０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を－７８℃で１時間攪拌する。それから－７８℃下で０．５時間かけてＤＭＦ（１３．７ｇ，１８８．４８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を－７０℃下で１時間攪拌する（ＴＬＣによってモニタリングする）さらに－６０℃下においてＨＯＡｃ（２５．４４ｇ，４２４．０８ｍｍｏｌ）を使用してクエンチングを行う。混合物溶液のｐＨを６以下に制御する。それから溶液を室温になるまで温め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。混合された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ－（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させる）で精製して、標記の化合物を得る（３．２，収率：１４％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。

【0285】

ステップＢ：tert－ブチル（４－フルオロ－３－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート

ステップＡの生成物（２．６７ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．８３ｇ，１３．３３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中における溶液中に酢酸を添加する（６６６ｍｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）。溶液を室温下１０ｍｉｎ攪拌する。溶液中にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１．７７ｇ，５５．５５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下で５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は反応が完了したことを示す。得られた溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチングし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出する。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィ－（ＰＥ：ＥＡ ＝ １：１で溶出させる）で精製して、標記の化合物を得る（２ｇ，収率：５０％）、それは黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋１）^＋。

【0286】

ステップＣ：４－フルオロ－３－（（（４－メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピリジン－２－アミン

ステップＢの生成物（２ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）における溶液中ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加する。溶液を室温下で５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は反応が完了したことを示している。得られた溶液を減圧濃縮させ、残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液で中和させ、ｐＨ＝７～８となるようにし、それからＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出する。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィ－（シリカゲル重量：１０ｇ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出させる）で精製し、標記の化合物を得る（９００ｍｇ，収率＝６４％）、それは黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６２（Ｍ＋１）^＋。

【0287】

ステップＤ：５－フルオロ－３－（４－メトキシベンジル）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

ステップＣの生成物（８８０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．６４ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）における混合物を５０℃下においてＮ_２下で２時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は反応が完了したことを示している。得られた溶液をろ過し、固体を順に水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、標記の化合物を得る（３００ｍｇ，収率：３１％）、それは白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋１）^＋。

【0288】

ステップＥ：５－フルオロ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

密封チューブ中でステップＤの生成物（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解する。溶液を８５℃で終夜攪拌する。得られた溶液を冷却し、減圧濃縮することで残留物を得て（１７０ｍｇ，収率：９８％）、それが直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ １６８（Ｍ＋１）^＋。

【0289】

ステップＦ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

ステップＥの生成物（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（化合物１．１を合成する際のステップＧの生成物、１３１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびカリウム ｔ－ブトキシド（７１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物１２０℃下で２時間攪拌する（ＬＣ＿ＭＳでモニタリングする）。得られた溶液を減圧濃縮してから過量の溶媒を除去し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、黒色固体を形成し、ろ過により粗生成物を得て（１２０ｍｇ，収率：５５％）、それが直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋１）^＋。

【0290】

ステップＧ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

ステップＦの生成物（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中で希釈させ、ＮａＯＨ（２６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中における溶液を滴下する。溶液を室温下で２時間反応させ、それからＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）水溶液を添加してｐＨ＝５～６となるようにする。得られた溶液を濃縮してさらに残留物を水（５ｍＬ）で洗浄する。固体を形成し、ろ過して標記の化合物を得る（８８ｍｇ，収率：７９％）、それは黒色固体で、それが直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋１）^＋。

【0291】

ステップＨ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

ステップＧの生成物（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）における０℃の溶液中に順にＥｔ_３Ｎ（４５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を環境温度下に温めてさらに５時間攪拌する。得られた溶液は直接次のステップに供される。

【0292】

ステップＩ：１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア（化合物２．４）

ステップＨの生成物の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）における溶液中に４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１００℃下でＮ_２下において２時間攪拌する（ＬＣ＿ＭＳでモニタリングする）。得られた溶液を減圧濃縮してさらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製して標記の化合物を得る（４．５ｍｇ，５％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋１）^＋。

【0293】

化合物２．４に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下にて化合物２．５を製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋１）^＋。

【0294】

化合物２．６：Ｎ－メチル－４－（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－１－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）オキシ）ピコリンアミド

【0295】

ステップＡ：４－クロロピリジン－２－ギ酸メチル

４５℃下において無水ＤＭＦ（１ｍＬ）をゆっくり塩化チオニル（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０ｍＬ）中に滴下する。溶液を室温下１０ｍｉｎ攪拌し、それから３０ｍｉｎかけてピリジン－２－カルボン酸（ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を７２℃下で１６時間加熱して、黄色固体を生成する。混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈してさらに２０ｍＬになるまで濃縮する。トルエンを添加／濃縮する過程を２回繰り返す。得られた溶液および固体を氷浴中の２０ｍＬメタノール中に添加し、内部温度を５５℃以下に低下させる。混合物を室温で４５ｍｉｎ攪拌し、５℃に冷却してから一滴ずつジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理する。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄してさらに３５℃下で乾燥させ、白黄色固体を得る。固体を温水（５０ｍＬ，４５℃）中に溶解させ、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを８～９になるまで調整する。混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出してさらに有機相を濃縮し、所望の化合物を得る（５．５ｇ，収率：３９．６％）、それは灰白色固体である。

【0296】

ステップＢ：４－クロロ－Ｎ－メチルピコリンアミド

５℃下においてステップＡの生成物（５．５ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）における溶液中にメタンアミンのメタノール（２．２ｍＬ）における溶液を添加する。混合物を０～５℃下で２時間攪拌する。４０～５０℃で溶媒を蒸発させて標記の化合物を得る（６．２ｇ，収率：９０％）、それは黄色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ １７１（Ｍ＋１）^＋。

【0297】

ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

ステップＢの生成物（１．５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（１．９４ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を１１０℃下で２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、それから酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無類硫酸ナトリウムで減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ－（シリカゲル重量：３０ｇ，溶出剤：ＥＡ／ＰＥ： １／３）を通過させて精製し、標記の生成物を得る（１．４ｇ，収率：４４．９％）、それは黄色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５５（Ｍ＋１）^＋。

【0298】

ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ －１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

室温下においてステップＣの生成物（１．４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中における攪拌された溶液中に水酸化ナトリウム水溶液を添加する（４ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ）。混合物を６０℃で２時間攪拌する。溶媒を濃縮してさらに残留物を２０ｍＬの水中に溶解させる。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨが７になるように調整する。混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させさらに減圧濃縮する。残留物（８００ｍｇ，収率：６１．５％）は黄色固体で、直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋１）^＋。

【0299】

ステップＥ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－（メチルカルバモイル）ピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

０℃下でステップＤの生成物（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液中に順にＥｔ_３ＮおよびＤＰＰＡを添加する。得られた混合物を室温まで温めてさらに５時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を添加してさらに混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。混合された抽出物を食塩水で洗浄して、さらに無水硫酸ナトトリウムで乾燥させさらに減圧濃縮する。黄色油状物の残留物が得られ（３００ｍｇ，収率：６９．８ ％）、直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５２（Ｍ＋１）^＋。

【0300】

ステップＦ：Ｎ－メチル－４－（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－１－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）オキシ）ピコリンアミド（化合物２．６）

ステップＥの生成物（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（４５．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）における混合物を２時間攪拌還流する。反応混合物を減圧濃縮してさらに残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して標記の化合物を得る（４０．０９ｍｇ，収率：２９％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１）^＋。

【0301】

化合物２．６に対する前記の操作に基づいて当業者が認識できる適切な条件下で化合物２．７～２．８を製造できる。
化合物２．７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋１）^＋。

【0302】

化合物２．８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１）^＋。

【0303】

化合物２．９：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ウレア

【0304】

ステップＡ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（ピリジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（化合物１．１を合成する際のステップＧの生成物、２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン塩酸塩（１．９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（触媒量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）における混合物を１３０℃下において８時間攪拌する。反応生成物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮させ、ＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製し、目標化合物を得て（０．４１ｇ，１５％），それは油状物である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｐｐｍ。

【0305】

ステップＢ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（ピリジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

ステップＡの生成物（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（２Ｎ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中における混合物を６０℃下で４時間攪拌する。ＴＨＦを除去し、残留物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈させてさらに２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６になるまで調整する。固体を収集してさらに乾燥させ、生成物を得る（２７０ｍｇ，７７％）、それは灰白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１Ｈ）． ｐｐｍ。

【0306】

ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（ピリジン－４－イルオキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

室温下においてステップＢの生成物（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液中にＤＰＰＡ（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２ｈ攪拌する。得られた混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈して、食塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで粗生成物（２８０ｍｇ，９２％）を得て、それは茶色油状物であり、直接次のステップに供される。

【0307】

ステップＤ：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ウレア（化合物２．９）

ステップＣの生成物（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）における混合物を１００℃下で２ｈ攪拌する。濃縮し、残留物を直接分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製し、標記の化合物を得る（１０ｍｇ，１２％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）^＋

【0308】

化合物２．１０乃至２．１１については化合物２．９に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切な条件下で製造できる。

【0309】

化合物２．１０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．６０－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１）^＋

【0310】

化合物２．１１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７－８．５３ ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１）^＋

【0311】

化合物２．１２：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア

【0312】

ステップＡ：６－クロロ－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－９Ｈ－プリン

室温下において６－クロロ－９Ｈ－プリン（２ｇ，１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）における溶液中に（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングしてさらにＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。混合された有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ－（溶出剤：ＥＡ／ＰＥ：１／１０）で精製して、標記の化合物を得る（２．１ｇ，収率：６５．６％）、それは無色液体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋１）^＋

【0313】

ステップＢ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（（９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

ステップＡの生成物（１．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（化合物１．１を合成する際のステップＧの生成物，１．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中における混合物をＮ_２下において２時間還流する。混合物中に５０ｍＬのＥＡを添加し、セライトパッドでろ過してからさらにろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ－により（溶出：ＰＥ／ＥＡ： ５／１ ～ ２／１）精製して、標記の生成物を得て（０．９２ｇ，２４％）、それは茶色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）^＋である。

【0314】

ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

環境温度下においてステップＢの生成物（８００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）における溶液中にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，５ｍＬ）を添加してさらに該温度下において１６時間攪拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）を滴下してｐＨを３に調整する。ＥＡ（１５ｍＬｘ３）で生成物を抽出する。混合された抽出物を食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥及び濃縮し、標記の生成物を得る（７２０ｍｇ，９６％）、それは茶色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１）^＋。

【0315】

ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

０℃においてステップＣの生成物（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５８６ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における溶液中にＤＰＰＡ（７７０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２時間攪拌する。得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈してさらに食塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ－（シリカゲル重量：１０ｇ，石油エーテル／ＥＡ： ３／２，５００ｍＬ）で精製し、目標の生成物を得る（１．０ｇ，９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，２Ｈ），－０．１１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0316】

ステップＥ：１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）ウレア

ステップＤの生成物（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１０７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）における混合物を１００℃で２時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物をシリカゲルクロマトグラフィ－（シリカゲル重量５ｇ，石油エーテル／ＥＡ： １／２，５００ｍＬ）で精製して、目標化合物を得る（２００ｍｇ，６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0317】

ステップＦ：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（９Ｈ－プリン－６－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（化合物２．１２）

ステップＢの生成物（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＨ（５Ｍ，８ｍＬ）における溶液を室温下において４時間攪拌する。それから－２０℃において混合物をＮＨ_３（ｇ）／ＭｅＯＨ（１０．０ Ｍ，１０ｍＬ）中に入れる。混合物を減圧濃縮してさらに残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈する。有機相をＨ_２Ｏ（１５ｍＬｘ２）で洗浄する。水相を減圧濃縮してさらにＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れる。混合物をろ過してさらにろ液を濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）を用いて残留物を生成し、標記の化合物を得る（１０ｍｇ，２７％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１）^＋。

【0318】

化合物２．１３は、化合物２．１２に対する前記操作に基づいて、当業者が認識できる適切の条件下において製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８７（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋１）^＋。

【0319】

化合物２．１４：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ －１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ウレア

【0320】

ステップＡ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート

（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル－５－ヒドロキシ－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボキシレート（化合物１．１を合成する際のステップＧの生成物，２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、tert－ブチル（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバメ－ト（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における混合物を１００℃下で２時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を減圧濃縮する。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈して、食塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してさらに減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ－（シリカ重量：２０ｇ，石油エーテル／ＥＡ：２／３，１５００ｍＬ）で精製して、目標化合物を得る（１．０ｇ，３０％）、それは茶色油状物である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0321】

ステップＢ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボン酸

ステップＡの生成物（６００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）における混合物を６０℃下で２時間攪拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物をＨ_２Ｏ（８ｍＬ）で希釈してさらにＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約６に調整する。固体を収集してさらに乾燥させ、標記の化合物を得る（５００ｍｇ，収率：８８％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－１．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0322】

ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－カルボニルアジド

室温下においてステップＢの生成物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液中にＤＰＰＡ（１１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２時間攪拌する。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈させさらに食塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてさらに減圧濃縮し、粗生成物を得る（１００ｍｇ，９３％）、それが直接次のステップに供される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0323】

ステップＤ：１－（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）－５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ウレア（化合物２．１４）

ステップＣの生成物（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および２，４－ジフルオロアニリン（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）における混合物を１００℃下で２時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してさらに残留物を直接分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）で精製し、標記の化合物を得る（５ｍｇ，８％）、それは白色固体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0324】

化合物２．１５は化合物２．１４ に対する前記の操作に基づいて当業者の認識できる条件下で製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．０８（ｍ，１Ｈ，ＨＯＯＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）^＋。

【0325】

化合物２．１６は化合物２．６に対する前記の操作に基づいて当業者の認識できる条件下で製造できる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋１）^＋

【0326】

＜Ｒａｆ ＩＣ５０アッセイプロトコル＞
本明細書において開示する化合物の、Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）（ＰＶ３８４９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＣ－Ｒａｆ（Ｙ３４０Ｄ／Ｙ３４１Ｄ）（ＰＶ３８０５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する活性を、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで測定した。アッセイは、０．０６２５ｎＭ Ｂ－Ｒａｆまたは０．５ｎＭ Ｃ－Ｒａｆ、２５ｍＭ トリスｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、５ｍＭβ－グリセロリン酸、０．０１％トリトンＸ－１００、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１３．７ｎＭ ＧＳＴタグを有するＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製した組換えタンパク質）および０～５μＭの本明細書において開示する化合物（１％のＤＭＳＯの最終濃度）を含む反応混合物（１０μＬ）中で実施した。酵素を化合物と共に室温で６０分間インキュベートし、ＡＴＰおよびＧＳＴ－ＭＥＫ１の添加により反応を開始した。室温で６０分間反応した後、メーカー（ＣｉｓＢｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）の説明にしたがって同量の停止／測定緩衝液を加えた。上記停止／測定緩衝液は緩衝液中にＥｕ^３＋クリプタートがコンジュゲートしたウサギポリクローナル抗体抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）及びｄ２がコンジュゲートした抗－GSTマウスモノクローナル抗体を含み、上記緩衝液は２５ｍＭトリスｐＨ７．４、４００ｍＭ ＫＦ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００を含有する。測定プレートを密封し、室温で２時間インキュベートし、次いでＴＲ－ＦＲＥＴシグナルをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレート読み取り装置（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルは３３７ｎｍ波長励起下における６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの蛍光発光の比である）。ＭＥＫ１のリン酸化により抗リン酸化ＭＥＫ１／２抗体はＧＳＫ－ＭＥＫ１タンパク質上に結合し、これにより蛍光ドナー（Ｅｕ^３＋クリプタ－ト）をＧＳＴ抗体上のｄ２受容体に近づかせ、これによりドナー蛍光団（６２０ｎｍ）からアセプター蛍光団（６６５ｎｍ）への高度の蛍光共鳴エネルギー移動をもたらす。ＲＡＦキナーゼ活性に対する阻害は、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの低下をもたらす。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて使用量－応答％阻害データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のＩＣ_５０を算出する。

【0327】

＜ＷＴ Ｂ－Ｒａｆ ＩＣ_５０アッセイプロトコル＞
時間分解蛍光エネルギー転移アッセイ（ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｓｓａｙ）を用いて本出願が開示する化合物の野生型のＢ－Ｒａｆ（ＰＶ３８４８，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）に対する活性を測定する。前記アッセイは０．５ｎＭ Ｂ－Ｒａｆ、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１０ｍｇ ＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、５ｍＭ β－グリセロリン酸、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ、２．９μｍまたは２．５ｍＭ ＡＴＰ、１０ｎＭ ＧＳＴタグを有するＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製される組み換えタンパク質）および０－１０μＭの本出願の開示中の化合物（１％のＤＭＳＯの最終濃度）を含む反応混合物（１０ μＬ）中で行われる。酵素と化合物を室温下で１２０分間インキュベートし、ＡＴＰおよびＧＳＴ－ＭＥＫ１を添加して反応を開始させる。室温で６０分間インキュベートした後、２５ｍＭトリスｐＨ７．４、４００ｍＭ ＫＦ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００、Ｅｕ^３＋クリプタ－トがコンジュゲートしたウサギポリクローナル抗体抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）の１試験分およびｄ２がコンジュゲートしたマウスモノクローナル抗体抗グルタチオンＳ－トランスフェラーゼの１試験分を含む、同量の停止緩衝液を加えて、反応を停止した。プレートを密封し、室温下で１．５時間インキュベートし、次いでＴＲ－ＦＲＥＴシグナルをＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ装置で読み取った。各化合物のＩＣ_５０をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの非線形回帰により計算した。

【0328】

＜Ｐ６１－Ａ３７５細胞における発現＞
哺乳動物細胞中でｐ６１を発現させるために、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔを用いてｐ６１をコードするｃＤＮＡを合成して（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｎｏｖ ２３；４８０（７３７７）：３８７－９０）さらにｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－Ｐｕｒｏベクタ－（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中にクローンする。前記ｃＤＮＡはｐ６１の修飾された形であり、そのうちｆｌａｇエピトープをコードする配列はＣ末端に挿入され、これにより発現タンパク質はｆｌａｇタグを有する形となる。Ａ３７５細胞をＦｌａｇ－ｐ６１を発現するプラスミドで安定的にトランスフェクトされ、さらに０．３ｎｇ／ｍＬのピュロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤＭＥＭで選択できる。９６ウェルプレートにおける有限の希釈により細胞に対してクローンを行い、さらｆｌａｇエピトープに対してモノクローナル抗体を用いたウェスタンブロットアッセイ（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）によりクローンをスクリーニングする。

【0329】

＜ＥＲＫリン酸化阻害のＩＣ_５０のアッセイプロトコル＞
ＥＲＫリン酸化の阻害を知るために、Ａ３７５、ｐ６１－Ａ３７５、Ｃａｌｕ－６およびＨｅＬａを３×１０^４個／ウェルに応じて９６ウェルプレート中に接種してさらに１６時間吸着される。それから成長培地を１００μＬ無血清ＤＭＥＭで置換し、それから細胞を本出願で開示した化合物の１０ポイント（１０－ｐｏｉｎｔ）を用いて滴定処理を行う。化合物で１時間処理した後、それぞれのウェル中に５０μＬの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｃｉｓｂｉｏ）を添加してさらに室温下で振動しながら３０分間インキュベートする。９６ウェルプレートのそれぞれのウェルから得られる合計１６μＬの細胞溶解液を３８４ウェルの小体積プレート中に移す。それぞれのウェルから得られるライセ－トと２μＬ Ｅｕ^３＋－クリプテート（ドナー）で標記した抗ＥＲＫ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）および２μＬ Ｄ２（アセプター）で標記した抗リン酸化ＥＲＫ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）を室温下において２時間インキュベートする。ドナーとアセプターが十分に近づいている場合、ドナーの発する蛍光のアセプターに対する蛍光共鳴エネルギー移動（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）が誘発され、６５５ｎｍの波長で蛍光を発することになる。ＢＭＧリーダーで蛍光値を測定する。

【0330】

Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて使用量依存性データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることによりＥＲＫ阻害のＩＣ_５０を算出する。

【0331】

＜抗増殖活性のＥＣ５０アッセイプロトコル＞
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞活力測定（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＡ３７５およびｐ６１－Ａ３７５における化合物の成長抑制活性を測定する。２，０００個の細胞を９６ウェルプレートのそれぞれのウェル中に接種し、３日間の処理期間内において対数成長するよう保証する。細胞を１６時間吸着させ、それから細胞をduplicate、１０ポイント系の希釈（10－point dilution series）で処理を行う。本出願で開示された化合物に３日間接触させた後、それぞれのウェル中に存在する細胞培養媒介の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加する。混合物をオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞を溶解させ、それから室温下で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定させ、発光シグナルはＡＴＰの定量に対応し、これにより代謝活性細胞の定量を行うことができる。Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて発光シグナルを測定する。

【0332】

細胞活力のＥＣ_５０数はソフトウェアを用いて計算され且つ３回分の独立した測定の平均値である。細胞成長のＥＣ_５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて使用量依存性データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより算出された平均値である。

【0333】

化合物１．１～１．８７および２．１～２．１６はＢ－Ｒａｆ（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ，Ｖ６００Ｅ）／Ｃ－Ｒａｆを阻害し、そのうちＩＣ_５０値の範囲は０．１ｎＭ～１０μＭである。

【0334】

化合物１．１～１．８７および２．１～２．１６はＥＲＫリン酸化、ｐ６１－Ａ３７５、Ｃａｌｕ－６およびＨｅＬａ細胞を阻害し、そのうちＩＣ_５０値の範囲は０．１ｎＭ～１０μＭである。

【0335】

化合物１．１～１．８７および２．１～２．１６はＡ３７５およびｐ６１－Ａ３７５における細胞増殖を阻害し、そのうちＥＣ_５０値の範囲は０．１ｎＭ～１０μＭである。

【0336】

（表１）
ＩＣ_５０およびＥＣ_５０

【0337】

（表２）
ＩＣ_５０