特許 7209396 抗不整脈薬としてのエルショルツィア・シリアタ精油抽出物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-01-12

(45)【発行日】2023-01-20

(54)【発明の名称】抗不整脈薬としてのエルショルツィア・シリアタ精油抽出物

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/53 20060101AFI20230113BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20230113BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20230113BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230113BHJP

   A61K 9/20 20060101ALN20230113BHJP

【ＦＩ】

A61K36/53

A61P9/06

A61K9/107

A61K47/26

A61K9/20

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2021500362

(86)(22)【出願日】2018-04-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-07-01

(86)【国際出願番号】 IB2018052396

(87)【国際公開番号】W WO2019193400

(87)【国際公開日】2019-10-10

【審査請求日】2020-09-23

(73)【特許権者】

【識別番号】520367289

【氏名又は名称】リエトゥヴォス スヴェイカトス モクスルー ウニヴェルシテタス

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ベルナトニエネ，ユルガ

(72)【発明者】

【氏名】プジューヴェリーテ，ラウリーナ

(72)【発明者】

【氏名】ユレヴィチウス，ヨナス

(72)【発明者】

【氏名】マチアンスキエネ，レギナ

(72)【発明者】

【氏名】シモニーテ，サンドリタ

【審査官】六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】特開平１０－２１８７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５３９２６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－１０９２２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３４９３８４６（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０５３８１４０２（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０７８３７３６３（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３４５１０２２（ＣＮ，Ａ）

【文献】韓国公開特許第１０－２０１２－００３２４０５（ＫＲ，Ａ）

【文献】特開２００９－２７５０２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００３－２５２７７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Biomolecules，2020年，10, 948，pp.1-15

【文献】植物地理・分類研究，1994年，42(1)，pp.39-41

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３６／００－３６／９０６８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

心臓不整脈疾患の処置または予防用の組成物であって、
水蒸気蒸留抽出物であるエルショルツィア・シリアタ（Elsholtzia ciliata）抽出物の精油と、乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０と、精製水とを含み、
前記心臓不整脈疾患が、心室内で形成された期外収縮、および、心室内のパルスの循環による頻脈と関係している、組成物。

【請求項2】

前記心臓不整脈疾患が心臓頻拍である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記エルショルツィア・シリアタ（Elsholtzia ciliata）抽出物の量が１０～８０μＬであり、
乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０の量が１０～８０μＬであり、
精製水の量が２０～８０ｍＬである、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物を含有する、心臓不整脈疾患の処置または予防用の医薬製剤または医薬製品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、エルショルツィア・シリアタ（Elsholtzia ciliata）抽出物（ＥＣＥ；Elsholtzia ciliata Extract）の精油の新規製剤に関する。本発明はまた、ＥＣＥ精油を含む製剤の調製方法、ならびに哺乳類（特にヒト）における不整脈の処置および予防における本精油の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、疾病の予防、疾病による影響の緩和、または疾病の処置のための種々の薬草および／または薬草医薬製品の使用が徐々に増加している。

【0003】

心血管疾患は最も一般的な死因であり、これらの死亡のほとんどは心臓不整脈によるものである。心臓の周期的な働きのみが、人間の完全な生活と身体活動を保証する。しかしながら、多くの場合、様々な理由により、心調律は中断し、本格的な（full-fledged）人間の活動も失敗する。臨床現場では、様々な抗不整脈薬が心臓不整脈の除去に役立つように用いられている。異なる電気生理学的特性により、抗不整脈薬は５つのクラスに分類される。

【0004】

中国特許出願ＣＮ１０１１８１４１８は、不整脈を処置する薬物の組み合わせおよび製造方法に関する。この薬物の組み合わせは、赤ニンジン、インヨウカク、ホコツシ（塩水でかき混ぜながら炒める）、枇杷、マオウ、サイシン、サルビア・ミルチオルリザ（salvia miltiorrhiza）およびヒル（bloodsucker）によって産生される。顆粒タイプは、顆粒、ハードカプセル顆粒、ソフトカプセル顆粒、トローチ、ドロップピル、ピルおよび経口液体製剤を含む。

【0005】

中国特許出願ＣＮ１０７３３４８１３は、エルショルツィア・ブランダ（elsholtzia blanda）抽出物、ならびにエルショルツィア・ブランダ抽出物の調製方法および用途を開示する。エルショルツィア・ブランダの全草が原料として使用される。有効部分、すなわち全てのフェノール酸は、抽出、濃縮、酸性化、濾過、カラム吸着等の操作工程を経て調製される。フェノール酸は、エルショルツィア・ブランダ抽出物中で特定の比率で混合され、酸素ラジカルを除去すること、血小板凝集を阻止すること、心筋虚血を阻止すること、不整脈を阻止すること、炎症を阻止すること、心筋梗塞面積指数を阻止させることなどの明白な効果が達成される。エルショルツィア・ブランダ抽出物は冠状動脈性心疾患を予防および／または処置するために、種々の経口または注射剤形に都合よく調製することができる。

【0006】

ドイツ特許出願ＤＥ１０２００５０６０８８０は、心臓不整脈における抗不整脈剤として使用するための、および冠状動脈潅流の改善のための特定の抽出物の調製を記載する。この方法は、植物であるレオヌルス・カルディアカ（Leonurus cardiaca）の一部を、強力な無極性溶媒を使用して、徐々に抽出するか、または水性抽出で親水性に抽出することによって抽出することを含む。独立請求項は、（１）上記方法によって得られるレオヌルス・カルディアカの特定の抽出物；および（２）レオヌルス・カルディアカの特定の抽出物およびさらなる医薬適合性補助物質を含む医薬を包含する。

【0007】

中国特許出願ＣＮ１０４８５７３９３は、不整脈を処置するための医薬製剤を提供する。医薬製剤は、以下の原料を重量部で調製する：東洋ゴマの種子１５部、コネスピーク・フレミンギア（conespike flemingia）の葉１６部、インドカラムス（indocalamus）の葉基部２０部、アスフィジストラ・リゾム（aspidistra rhizome）の楕円葉１８部、モミ樹皮１５部、セバノブ・ナイトシェード（sevanlobed nightshade）の草木または果実２０部、シーススティープ・グリーンブリア（sheathstipe greenbrier）塊茎および根１５部、ダイバリケート・ノットイード（divaricate knotweed）の根２０部、リンクルド・エルショルツィア（wrinkled elsholtzia）１４部、およびラウンドポッド・ジューテ（roundpod jute）の葉２０部。

【0008】

中国特許出願ＣＮ１４８１７８９は、エルショルツィアのハーブ（草本）抽出物を補助材料と６０～９９：１～４０の割合で混合し、医薬を調製することが記載されている。心筋虚血、不整脈、高脂血症などの心血管疾患、糖尿病や高血圧による眼底出血などの眼疾患、角膜炎、結膜炎、更年期障害、骨粗しょう症、神経変性症などの処置に用いられる。また、咳を止め、痰を除去し、毛細血管の脆弱性および異常浸透を阻止し、腫瘍細胞を阻害する機能を有している。

【0009】

利用可能な技術と比較して、記載する調製物は単純かつ合理的な処方であり、高い治療効果を有し、毒性副作用がなく、および広範な用途のための異なる調製形態を有する。本発明は不整脈を処置する薬物を提供することを目的とし、正確な治療効果を有するだけでなく、臨床症状をより良く改善し、処置期間を短縮し、再発を防止する。

【発明の概要】

【0010】

本発明の主な目的は、エルショルツィア・シリアタ抽出物（ＥＣＥ）を含む新規製剤を提供する。実験により、ＥＣＥは、心筋活動電位の立ち上がりの脱分極速度を低下し、電気的興奮の伝播を遅延させ、ＥＣＧ ＱＲＳ温度範囲を分布させることを示し、ＥＣＥは、最高級の（first class）抗不整脈薬として心臓を処置することを示した。生薬由来であるため、ＥＣＥは許容性が良好であり、心臓不整脈を除去するための安全な薬剤として広く使用できる。

【0011】

本発明の主な目的は、エルショルツィア・シリアタから調製されたアニシードグラスの芳香精油と、乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０と、精製水とを含むハーブ抽出物の組成物（ハーブ抽出組成物）を含む新規製剤を提供することである。

【0012】

本発明の主な目的によると、本発明の製剤は、心臓不整脈疾患の処置、処置または予防のための使用に適している。心臓不整脈疾患は、心室内で形成された期外収縮、および、心室内のパルスの循環による頻脈と関係している。

【0013】

ハーブ抽出組成物は、１０～８０μＬのアニシードグラスの芳香精油と、１０～８０μＬの乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０と、２０～８０ｍＬの精製水とを含む。

【0014】

ハーブ抽出組成物は、エマルジョン、錠剤またはカプセルの形態である医薬製剤または医薬製品として調製される。

【0015】

本発明の別の目的は、特定の最高級の抗不整脈薬を製造する方法を提供することである。

【0016】

ハーブ抽出組成物を調製する方法は、以下の通りである：エルショルツィア・シリアタのハーブ（草木）の乾燥葉を水蒸気蒸留によって抽出する；１０～８０μＬの量のエルショルツィア・シリアタの油抽出物と、１０～８０μＬの乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０と混合する；完全に混合した後、２０～８０ｍＬの純水を添加し、再び混合する。

【0017】

多くの抗不整脈薬が臨床現場で使用されている。ＥＣＥは生薬由来であるため、安全で許容性の高い抗不整脈薬となり得るという事実によって区別される。

【0018】

心臓不整脈が非常に多様であることが知られており、ＥＣＥのような新規の有効な抗不整脈薬を用いて、心室性頻脈性不整脈等のいくつかの不整脈を排除することができる。

【0019】

本調製物は、種々の形態の心室頻拍を除去するのに有効である。心室内で形成される期外収縮、ならびに心室内の脈拍の循環による頻拍をブロックするのに有効である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

既知ではない特定の抽出物が記載される方法によって製造される。得られた抽出物は、実際に、有意な心臓効果を有し、そして心臓不整脈を抑制するため、および冠状動脈潅流を改善するために適切であることが見出された。これについては、以下でより詳細に説明する。

【0021】

乾燥した芳香アニシードグラス原料（シソ科（Lamiaceae科）に属するエルショルツィア・シリアタ（サンブ）ハイランダ（Elsholtzia cilliata(Thunb.)Hylander））から、水蒸気蒸留によって特定の芳香を有する黄色の着色精油を生成した。抽出の目的のために、クレベンジャー型（Clevenger型）水素気蒸留装置を使用した。３０ｇの乾燥粉末であるエルショルツィア・シリアタのハーブ材料を５００ｍＬの精製水と混合し、水蒸気蒸留（温度１２０±２℃）に供した。水蒸気蒸留の持続時間は３時間である。

【0022】

ガスクロマトグラフィー－質量分析法を用いて精油の化学分析を行い、精油組成物の総重量に対して１４．５８重量％のエルショルツィア（elsholtzia）モノテルペンおよび７８．２８重量％デヒドロエルショルツィア（dehydroelsholtzia）ケトンを主な化学化合物として含むことが分かった。また、セスキテルペン（４．９９％）も含むことが分かった。セスキテルペンとして、β－ブルボネン（bourbonene）、β－キューブ（cube）、イソカリオフィリン（isocariophilin）、リンデン（linden）、ゲルマクレンＤ（germakren D）、trans－α－ベルガモテン（bergamotine）、α－ファルネセン（farnesen）、γ－カジネン（cadinin）、デルタ－カジネンが測定された。
経口溶液－エマルジョン
香料アニオン精油、乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０および蒸留水からなるエマルジョンを製造した。

【0023】

４０μＬのアニシードグラスの芳香精油を乳化剤であるＴｗｅｅｎ２０と混合する。すべての成分を十分に混合しる。次いで、２０ｍＬの精製水を添加する。得られた液体を、均一な揮発性溶液（エマルジョン）が得られるまで完全に混合する。

【0024】

混合物を、マグネチックスターラーを用いて約２～３分間撹拌した。