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特許7209970２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-01-13
(45)【発行日】2023-01-23
(54)【発明の名称】２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230116BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20230116BHJP
C07B 59/00 20060101ALI20230116BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K51/00 200
C07B59/00
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2019561617
(86)(22)【出願日】2018-12-20
(86)【国際出願番号】 JP2018047092
(87)【国際公開番号】W WO2019131458
(87)【国際公開日】2019-07-04
【審査請求日】2021-11-17
(31)【優先権主張番号】P 2017253837
(32)【優先日】2017-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000230250
【氏名又は名称】日本メジフィジックス株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】504136993
【氏名又は名称】独立行政法人国立病院機構
(74)【代理人】
【識別番号】100091502
【弁理士】
【氏名又は名称】井出 正威
(72)【発明者】
【氏名】井澤 彰宏
(72)【発明者】
【氏名】奥村 侑紀
(72)【発明者】
【氏名】福井 友理恵
(72)【発明者】
【氏名】市川 浩章
(72)【発明者】
【氏名】眞矢 啓史
(72)【発明者】
【氏名】池永 美穂
(72)【発明者】
【氏名】奥平 宏之
(72)【発明者】
【氏名】土井 祥寛
(72)【発明者】
【氏名】成瀬 光栄
【審査官】奥谷 暢子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／２１３２４７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／１９９２０５（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ｃ０７Ｂ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）で表される化合物又はその塩。【化1】
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｘ３は放射性ハロゲン原子を示す。〕
【請求項2】
前記式（１）中、Ｘ１が水素原子である、請求項１記載の化合物又はその塩。【請求項3】
前記式（１）中、Ｘ２がフッ素原子である、請求項２記載の化合物又はその塩。【請求項4】
前記式（１）中、Ｘ１がハロゲン原子である、請求項１記載の化合物又はその塩。【請求項5】
前記式（１）中、Ｘ３が放射性フッ素原子である、請求項１乃至４いずれか一項に記載の化合物又はその塩。【請求項6】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。【請求項7】
副腎疾患の画像診断剤である請求項６に記載の医薬。【請求項8】
ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項６に記載の医薬。【請求項9】
下記式（２）で表される化合物又はその塩。【化2】
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｒ１はハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。〕
【請求項10】
請求項９に記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記式（１）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。【化3】
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｘ３は放射性ハロゲン原子を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
副腎皮質の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎腺腫又は副腎の過形成により、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）が過剰発現し（非特許文献１）、副腎から自律的にアルドステロン産生が促進され、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。片側副腎病変の場合は、手術で摘出することにより治療できるが、両側病変の場合は、薬物療法による治療が採用される。
【0003】
原発性アルドステロン症の薬物療法としては、現在、主にアルドステロン受容体拮抗薬が用いられている。その他の薬物治療のターゲット分子としてアルドステロン合成酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２が考えられている（非特許文献２）。
【0004】
エトミデートは、海外では静脈麻酔薬として用いられているが、コルチゾール、コルチコステロン及びアルドステロンの生合成のために必要な１１βヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）に主に結合し、これを阻害することによって副腎皮質ステロイド合成を抑制することが知られている（非特許文献３）。そのため、血漿中のアルドステロン濃度及びコルチゾール濃度の低下を引き起こすという副作用が報告されている（非特許文献４）。
【0005】
また、近年、アルドステロン産生腺腫を始めとする副腎病変の非侵襲的な局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎病変の画像化の試みがヒトでなされている。特許文献１，２、非特許文献５～８には、副腎ステロイド生合成酵素を標的とした各種放射性標識化合物が報告されている。たとえば、非特許文献５，８には１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献６には１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献７、９には１２３Ｉ標識ヨードメトミデートを用いた臨床研究の結果が報告されている。これらの放射性標識化合物により、副腎病変を画像化できることが報告されている。
【0006】
本発明者らは、２－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール誘導体化合物が、アルドステロン産生腫瘍に特異的に集積することを知見し、当該化合物を副腎疾患の画像診断剤やアルドステロン産生腫瘍の治療剤等として使用することを既に提案している（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】国際公開第２００７／１４４７２５号
【文献】国際公開第２０１１／１５１４１１号
【文献】国際公開第２０１２／０１２４７８号
【文献】国際公開第２０１５／１９９２０５号
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ｋａｚｕｔａｋａ Ｎａｎｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５６７－７４
【文献】Ａｍａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，（２０１０）Ｖｏｌ．５６，８３１～８
【文献】ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（１９８４）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，１１４３～７
【文献】Ｆｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（２０１１）Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６９５～７０７
【文献】Ｇｅｏｒｇ Ｚｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００４）Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．９，ｐ．１２２４～１２３０
【文献】Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｗａｄｓａｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００６）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐ．６６９～６７２
【文献】Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００８）Ｖｏｌ．９３，Ｎｏ．６，ｐ．２３５８～２３６５
【文献】Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１２）Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．１，ｐ．１００～１０９
【文献】Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５０８～１８
【発明の概要】
【0009】
特許文献３には、ＣＹＰ１１Ｂ２選択性の高い化合物が開示されているが、副腎の正常部位に対するアルドステロン産生腫瘍への特異的集積については何ら示されていない。
【0010】
また、特許文献４は、２－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール誘導体化合物のヒトアルドステロン産生腫瘍に対する特異的な一定の結合性は開示しているが、ヒトアルドステロン産生腫瘍に対しより高い結合性を有する化合物が求められていた。
【0011】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、アルドステロン産生腫瘍に特異的且つより高い結合性を有する化合物、及びこれを含む医薬を提供することにある。
【0012】
すなわち、本発明の一の態様は、下記式（１）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【0013】
【化1】
【0014】
上記式（１）中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は放射性ハロゲン原子を示す。Ｘ１が水素原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子であることが好ましい。Ｘ１がハロゲン原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基の何れであってもよい。
【0015】
本発明の他の態様は、下記式（２）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【0016】
【化2】
【0017】
上記式（２）中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を、Ｒ１はハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。
【0018】
本発明の他の態様において、上記式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記式（１）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法を提供することができる。
【0019】
本発明によれば、ヒトアルドステロン産生腫瘍に特異的且つ高い結合性を有する化合物、及びこれを含む医薬が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】化合物［１８Ｆ］１００（対照）、［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２及び［１８Ｆ］１０３をそれぞれ用いて実施例の評価１で得られたオートラジオグラムであり、試料１～６はそれぞれ病変領域の異なる関心領域を示し、化合物［１８Ｆ］１００（対照）の左側の欄に示されているのは同様の試料の免疫組織化学染色の結果である。図中のオートラジオグラムは各領域（病変領域，正常領域）への放射能の集積を、標準線源を基準に同一のスケールで表示したオートラジオグラムである。また、図中「免疫組織化学染色」欄の矢印はヒトアルドステロン産生腫瘍の病変領域を示す。
【図2A】実施例で得られた化合物［１８Ｆ］１０１の肝臓、腎臓及び脾臓における体内分布の経時変化を示すグラフである。
【図2B】実施例で得られた化合物［１８Ｆ］１０２の肝臓、腎臓及び脾臓における体内分布の経時変化を示すグラフである。
【図2C】実施例で得られた化合物［１８Ｆ］１０３の肝臓、腎臓及び脾臓における体内分布の経時変化を示すグラフである。図中「＊」は実験回数が1回であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びアスタチン原子から選択される少なくとも一種である。
【0022】
また、本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α－ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。
【0023】
本発明において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉを用いることができる。ここで、本発明において「放射性ヨウ素原子」とは、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉのいずれかをいう。
【0024】
アルドステロン産生腫瘍への結合性を高める観点から、上記式（１）において、Ｘ１が水素原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）において、Ｘ１がハロゲン原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）において、Ｘ１がフッ素原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。
上記式（１）中、Ｘ３のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることにより、核医学検査用の画像診断剤の用途に応用することができる。
上記式（１）中、Ｘ３のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることにより、核医学検査用の画像診断剤の用途に応用することができる。
【0025】
本発明に係る化合物の好ましい態様として、下記化学式で表される３つの化合物が挙げられる。
【0026】
【化3】
【0027】
【化4】
【0028】
【化5】
【0029】
本発明において、置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１～１２のアルキルスルホニルオキシ基が好ましい。置換アルキルスルホニルオキシ基は、アルキル鎖の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。また、本発明において、置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基としては、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、より好ましくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基である。置換アリールスルホニルオキシ基は、アリール環の水素原子が炭素数１～１２のアルキル基、又は、ニトロ基で置換されていることが好ましい。置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基及び置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【0030】
以下、上記式（１）で表される放射性化合物の製造方法の一例について、下記スキーム１を用いつつ説明する。上記式（１）で表される化合物において、Ｘ３がヒドロキシ基の化合物を出発物質とし、ヒドロキシ基に、上記式（２）中、Ｒ１で示す基（ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基）を導入し、上記式（２）で表される化合物を標識前駆体として得る（スキーム１、ステップａ）。次いで、放射性ハロゲン化物イオンを用いたＲ１で示す基への求核置換反応を行い、上記式（１）で表される放射性化合物を得る（スキーム１、ステップｂ）。
【0031】
【化6】
【0032】
ここで、「放射性ハロゲン化物イオン」としては、放射性フッ化物イオン（例えば、［１８Ｆ］フッ化物イオン）、放射性塩化物イオン（例えば、［３４ｍＣｌ］塩化物イオン）、放射性臭化物イオン（例えば、［７６Ｂｒ］臭化物イオン）、放射性ヨウ化物イオン（例えば、［１２３Ｉ］ヨウ化物イオン、［１２４Ｉ］ヨウ化物イオン、［１２５Ｉ］ヨウ化物イオン、）が挙げられる。放射性フッ化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、上記式（２）で表される化合物中、Ｒ１が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性塩化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、上記式（２）で表される化合物中、Ｒ１が、臭素原子、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性臭化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、上記式（２）で表される化合物中、Ｒ１が、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性ヨウ化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、上記式（２）で表される化合物中、Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。これら放射性ハロゲン化物イオンを用いた求核置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム）などの塩基存在下に行うことが好ましい。
【0033】
例えば、放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、上記式（１）で表される放射性化合物において、Ｘ３が放射性フッ素原子の放射性化合物を得ることができる。放射性フッ素化反応は、塩基存在下に行うことが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］－ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等の各種相間移動触媒存在下に行ってもよい。
【0034】
上記式（１）で表される放射性化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、放射性ハロゲン化反応後、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
【0035】
本発明では、このようにして製造された化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記式（１）で表される化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この医薬は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられる。また、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤（ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等）等などの形態が挙げられる。
【0036】
本発明に係る医薬は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体を含有することも可能である。本発明の医薬に含有できる担体としては、製剤分野において常用され、かつ上記式（１）で表される化合物又はその塩と反応しない物質であれば限定されず、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等が挙げられる。これら担体は、２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
【0037】
また、本発明に係る医薬は、生物体内に導入すると、アルドステロン産生腫瘍に特異的に高集積することができる。このため、上記式（１）中、Ｘ３のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることで、放射能検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、シンチグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出することにより、アルドステロン産生腫瘍や副腎疾患を画像化することができる。したがって、本発明の医薬は、核医学検査用の画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。また、上記式（１）中、Ｘ３のハロゲン原子に、１９Ｆのような核磁気シグナル測定に適した元素を用いることで、核磁気共鳴撮像装置（ＭＲＩ）を用いて、アルドステロン産生腫瘍を画像化することも可能である。
【実施例】
【0038】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【0039】
実施例中、各化合物の分子構造は、1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ（ブルカー製）を使用し、共鳴周波数を５００ＭＨｚ、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、ＴＭＳ共鳴を０．００ｐｐｍに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｑｕｉｎ：クインテット）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
【0040】
（参考例１）化合物１００の合成
国際公開第２０１５／１９９２０５の図１に示すスキームに従い、化合物１００の合成を行った。
国際公開第２０１５／１９９２０５の図１に示すスキームに従い、化合物１００の合成を行った。
【0041】
（参考例２）化合物［１８Ｆ］１００の合成
国際公開第２０１５／１９９２０５の図２に示すスキームに従い、化合物［１８Ｆ］１００の合成を行った。
国際公開第２０１５／１９９２０５の図２に示すスキームに従い、化合物［１８Ｆ］１００の合成を行った。
【0042】
（実施例１）化合物１０１の合成
下記スキーム２に従い、化合物１０１の合成を行った。
下記スキーム２に従い、化合物１０１の合成を行った。
【0043】
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－フルオロエチルアミン（化合物２）の合成
２，４―ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（１０９．７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（６９１．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と２－フルオロエチルアミン（２９８．６ｍｇ、３．０ｍｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４－６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｑ、Ｊ＝２５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
２，４―ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（１０９．７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（６９１．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と２－フルオロエチルアミン（２９８．６ｍｇ、３．０ｍｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４－６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｑ、Ｊ＝２５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【0044】
３－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロエチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物３）の合成
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（８６７．４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）と水（８２．３μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８時間加熱還流した。反応終了後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製を行い、３－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロエチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ６．６６－６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９－６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝２７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）。
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－フルオロエチルアミン（化合物２）（２３１．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（８６７．４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）と水（８２．３μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８時間加熱還流した。反応終了後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製を行い、３－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロエチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ６．６６－６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９－６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝２７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）。
【0045】
５－｛６－フルオロ－１－［２－フルオロエチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物４）の合成
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（１０９．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下にて３－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロエチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を溶解したＮ、Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（５９０．８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２時間３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５－｛６－フルオロ－１－［２－フルオロエチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（１０９．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下にて３－フルオロ－Ｎ－［２－フルオロエチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物３）（１３７．９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を溶解したＮ、Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（５９０．８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２時間３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５－｛６－フルオロ－１－［２－フルオロエチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【0046】
６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０１）の合成
５－｛６－フルオロ－１－［２－フルオロエチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、－２０℃にてｐ－トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、－２０℃で４時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、－２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４９．９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０１）（３１．５ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０１の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
５－｛６－フルオロ－１－［２－フルオロエチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物４）（１４８．７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、－２０℃にてｐ－トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、－２０℃で４時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（２１４．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸無水物（３３５．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、－２０℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４９．９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０１）（３１．５ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０１の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【0047】
（実施例２）化合物［１８Ｆ］１０１の合成
下記スキーム２に従い、化合物［１８Ｆ］１０１の合成を行った。
下記スキーム２に従い、化合物［１８Ｆ］１０１の合成を行った。
【0048】
２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）の合成
２－アミノエタノール（化合物５）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
２－アミノエタノール（化合物５）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【0049】
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）の合成
２，４－ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（６６．９μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（４２０．５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（５４６．７ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７－６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
２，４－ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（６６．９μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（４２０．５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（５４６．７ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７－６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【0050】
３－フルオロ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－１，６－フェニレンジアミン（化合物８）の合成
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、１０％パラジウムカーボン（１１．２ｍｇ）を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）にて精製を行い、３－フルオロ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４－６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ－（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、１０％パラジウムカーボン（１１．２ｍｇ）を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）にて精製を行い、３－フルオロ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－１、６－フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４－６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【0051】
５－｛６－フルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物９）の合成
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３－フルオロ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－１，６－フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｏｌ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（２２１．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５－｛６－フルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９－７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３－フルオロ－Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－１，６－フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｏｌ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（２２１．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５－｛６－フルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９－７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
【0052】
６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）の合成
５－｛６－フルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１０４．４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（１６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（８５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン（１７４．１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１→１０／１）にて精製を行い、６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．２ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０－６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
５－｛６－フルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１０４．４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（１６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（８５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン（１７４．１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１→１０／１）にて精製を行い、６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．２ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０－６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
【0053】
２－｛６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物１１）の合成
６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１→５／１）にて精製を行い、２－｛６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物１１）（２５．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１１の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。
６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１→５／１）にて精製を行い、２－｛６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物１１）（２５．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１１の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。
【0054】
６－クロロ－５－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）の合成
２－｛６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物１１）（２０．０ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２．６ｍｇ、０．１１９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．８μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（１０．９ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
２－｛６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物１１）（２０．０ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２．６ｍｇ、０．１１９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．８μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。続いて、洗浄した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、６－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（１０．９ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【0055】
化合物［
１８
Ｆ］１０１の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２３３０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに６－クロロ－５－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．６ｍＬ）を加え、１００℃で６分加熱した。反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝７０／３０
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）を溶出させることで、６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７０７ＭＢｑ（合成開始後４９分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．３％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２３３０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに６－クロロ－５－フルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１２）（３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．６ｍＬ）を加え、１００℃で６分加熱した。反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝７０／３０
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）を溶出させることで、６－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０１）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７０７ＭＢｑ（合成開始後４９分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．３％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
【化7】
【0056】
（実施例３）化合物１０２の合成
下記スキーム３に従い、化合物１０２の合成を行った。
下記スキーム３に従い、化合物１０２の合成を行った。
【0057】
Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）の合成
２，４，５－トリフルオロニトロベンゼン（化合物１）（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（１．６９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１．７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．４１（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝８．４、３ＪＨＦ＝１０．８Ｈｚ）、７．６６－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．７、３ＪＨＦ＝１２．６Ｈｚ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
２，４，５－トリフルオロニトロベンゼン（化合物１）（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（１．６９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１．７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．４１（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝８．４、３ＪＨＦ＝１０．８Ｈｚ）、７．６６－７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．７、３ＪＨＦ＝１２．６Ｈｚ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
【0058】
５－｛５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物３）の合成
Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１．７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（２．８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）と水（０．２７２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行い、得られた化合物をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（３９１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（商品名：Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（２．１０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、５－｛５、６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物３）（１０８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ=８．３、３ＪＨＦ＝１０．３Ｈｚ）、７．６１－７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．９、３ＪＨＦ＝９．８Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１．７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（２．８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）と水（０．２７２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行い、得られた化合物をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（３９１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（商品名：Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（２．１０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、５－｛５、６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物３）（１０８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ=８．３、３ＪＨＦ＝１０．３Ｈｚ）、７．６１－７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．９、３ＪＨＦ＝９．８Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
【0059】
２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルピリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物４）の合成
５－｛５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物３）（１０８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで置換したのち、０℃にてトリエチルアミン（３３３μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合せたジクロロメタン層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルピリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物４）（８５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝８．３、３ＪＨＦ＝１０．３Ｈｚ）、７．４１－７．２７（ｍ、１２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．９、３ＪＨＦ＝９．７Ｈｚ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
５－｛５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール－２－イル｝ピリジン－３－メタノール（化合物３）（１０８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスで置換したのち、０℃にてトリエチルアミン（３３３μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合せたジクロロメタン層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルピリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物４）（８５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝８．３、３ＪＨＦ＝１０．３Ｈｚ）、７．４１－７．２７（ｍ、１２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．９、３ＪＨＦ＝９．７Ｈｚ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
【0060】
２－｛５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物５）の合成
イミダゾール（１２７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（７４．４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルピリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物４）（８５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１５分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン０．２ｍＬに溶解したのち、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．１ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、２－｛５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物５）（２３５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物５の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ=７．３、３ＪＨＦ＝１０．２Ｈｚ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．８、３ＪＨＦ＝９．７Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）。
イミダゾール（１２７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（７４．４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチルピリジン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物４）（８５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１５分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン０．２ｍＬに溶解したのち、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．１ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、２－｛５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物５）（２３５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物５の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ=７．３、３ＪＨＦ＝１０．２Ｈｚ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．８、３ＪＨＦ＝９．７Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）。
【0061】
５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）の合成
２－｛５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物５）（２３５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ－トルエンスルホン酸無水物（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（１２９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝７．３、３ＪＨＦ＝１０．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４－７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．７、３ＪＨＦ＝９．５Ｈｚ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
２－｛５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール－１－イル｝エタノール（化合物５）（２３５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ－トルエンスルホン酸無水物（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（１２９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝７．３、３ＪＨＦ＝１０．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４－７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝６．７、３ＪＨＦ＝９．５Ｈｚ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【0062】
５，６－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０２）の合成
テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．８μＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、９．８１μｍｏｌ）を減圧濃縮した後、ジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）に溶解した。室温にて５、６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（１０．０ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間、４０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶液（１／１）で３回抽出した．合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗製生物を下記の条件のＨＰＬＣにて精製を行い、５，６－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０２）（１．２ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）を得た。
化合物１０２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄｔ、Ｊ＝２６、４．７Ｈｚ、２Ｈ）。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ １０μｍ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２９３ｎｍ）
テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．８μＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、９．８１μｍｏｌ）を減圧濃縮した後、ジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）に溶解した。室温にて５、６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（１０．０ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間、４０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶液（１／１）で３回抽出した．合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗製生物を下記の条件のＨＰＬＣにて精製を行い、５，６－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物１０２）（１．２ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）を得た。
化合物１０２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄｔ、Ｊ＝２６、４．７Ｈｚ、２Ｈ）。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ １０μｍ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表１のように変えて濃度勾配制御する。
【表1】
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２９３ｎｍ）
【0063】
（実施例４）化合物［１８Ｆ］１０２の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量４５４０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（５ｍｇ、０．００９８１ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９：１）混液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で５分加熱した．反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝６５／３５
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７８９ＭＢｑ（合成開始後６１分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９．１％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量４５４０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに５，６－ジフルオロ－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物６）（５ｍｇ、０．００９８１ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９：１）混液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で５分加熱した．反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝６５／３５
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して５，６－ジフルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－２－［５－（イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］ベンゾイミダゾール（化合物［１８Ｆ］１０２）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７８９ＭＢｑ（合成開始後６１分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９．１％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
【化8】
【0064】
（実施例５）化合物１０３の合成
下記スキーム４に従い、化合物１０３の合成を行った。
下記スキーム４に従い、化合物１０３の合成を行った。
【0065】
２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）の合成
２－アミノエタノール（化合物１）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０→１０／１→５／１）にて精製を行い、２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、 Ｈ）、２．７９（ｂｒ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒ、２Ｈ）、 １．０７（ｓ、９Ｈ）。
２－アミノエタノール（化合物１）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝１００／０→１０／１→５／１）にて精製を行い、２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、 Ｈ）、２．７９（ｂｒ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒ、２Ｈ）、 １．０７（ｓ、９Ｈ）。
【0066】
２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物４）の合成
１－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゼン（化合物３）（０．４４０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を硫酸（５．００ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム（４４５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物（９５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（６．００ｍＬ）に溶解したのち、室温にてシアン化銅（５６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム及び水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物４）（５４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゼン（化合物３）（０．４４０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を硫酸（５．００ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム（４４５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物（９５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（６．００ｍＬ）に溶解したのち、室温にてシアン化銅（５６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム及び水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物４）（５４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を得た。
【0067】
５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物５）の合成
２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物４）（０．５４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（２．０４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物５）（１．０８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物５の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．２１（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物４）（０．５４１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２）（２．０４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物５）（１．０８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を得た。
化合物５の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．２１（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【0068】
４－アミノ－５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロベンゾニトリル（化合物６）の合成
５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物５）（１．０８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（１．７７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）と水（０．１７ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１時間加熱還流した。反応終了後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、４－アミノ－５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロベンゾニトリル（化合物６）（６７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（化合物５）（１．０８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（II）（１．７７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）と水（０．１７ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１時間加熱還流した。反応終了後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、４－アミノ－５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロベンゾニトリル（化合物６）（６７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【0069】
１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７）の合成
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（２１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、４－アミノ－５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロベンゾニトリル（化合物６）（６７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（商品名：Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（１．１４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２時間撹拌した．反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７）（８５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。
５－ヒドロキシメチル－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（２１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、４－アミノ－５－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］アミノ｝－２－フルオロベンゾニトリル（化合物６）（６７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（商品名：Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（１．１４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２時間撹拌した．反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７）（８５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。
【0070】
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物８）の合成
１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７）（８５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（１．０１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（５２７ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ、Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物８）（３１１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。
１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７）（８５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（１．０１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１５分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（５２７ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ、Ｎ‘－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物８）（３１１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）。
【0071】
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物９）の合成
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物８）（３１１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物９）（１６７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物８）（３１１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて２０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物９）（１６７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【0072】
２－｛２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－６－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル｝エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）の合成
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物９）（５０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（５８．５μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（９１．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、２－｛２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－６－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル｝エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）（１３．９ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物９）（５０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（５８．５μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸無水物（９１．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、２－｛２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－６－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル｝エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）（１３．９ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【0073】
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物１０３）の合成
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物１０）（１０．０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解したのち、室温にて三フッ化Ｎ、Ｎ-ジエチルアミノ硫黄（１０．９μＬ、０．０８３１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてさらに１時間撹拌した後、クロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物１０３）（１．６ｍｇ、０．００４３９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、１Ｈ、ＪＨＨ＝４．６、２ＪＨＦ＝４６．７Ｈｚ）、４．４７（ｄｔ、１Ｈ、ＪＨＨ＝４．６、３ＪＨＦ＝２５．５Ｈｚ）。
１９Ｆ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４７０ＭＨｚ）:δ－１１３．７（ｔ、３ＪＨＦ=７．２Ｈｚ）、－２１９．３（ｄｄ、２ＪＨＦ＝４６．７Ｈｚ、３ＪＨＦ＝２５．５Ｈｚ）。
２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物１０）（１０．０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解したのち、室温にて三フッ化Ｎ、Ｎ-ジエチルアミノ硫黄（１０．９μＬ、０．０８３１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてさらに１時間撹拌した後、クロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物１０３）（１．６ｍｇ、０．００４３９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０３の１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、１Ｈ、ＪＨＨ＝４．６、２ＪＨＦ＝４６．７Ｈｚ）、４．４７（ｄｔ、１Ｈ、ＪＨＨ＝４．６、３ＪＨＦ＝２５．５Ｈｚ）。
１９Ｆ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４７０ＭＨｚ）:δ－１１３．７（ｔ、３ＪＨＦ=７．２Ｈｚ）、－２１９．３（ｄｄ、２ＪＨＦ＝４６．７Ｈｚ、３ＪＨＦ＝２５．５Ｈｚ）。
【0074】
（実施例６）化合物［１８Ｆ］１０３の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２４７０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液０．７ｍＬを通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに２－｛２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－６－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル｝エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）（５ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９：１）混液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で５分加熱した。反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝７５／２５
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）を溶出させることで、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７９５ＭＢｑ（合成開始後８２分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．７％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量２４７０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ－Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）１４ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液０．７ｍＬを通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに２－｛２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－６－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル｝エチル－４－メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）（５ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９：１）混液（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で５分加熱した。反応終了後、注射用水（２．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ（商品名、野村化学社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液／アセトニトリル＝７５／２５
流速：４．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水５ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）を溶出させることで、２－［５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１－（２－［１８Ｆ］フルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物［１８Ｆ］１０３）のエタノール溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において７９５ＭＢｑ（合成開始後８２分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．７％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
【化9】
【0075】
評価１：ヒト副腎腫瘍を用いたインビトロオートラジオグラフィー
アルドステロン産生腫瘍部位を有する病変領域及び隣接部に正常領域を含むヒト副腎組織凍結標本を用いて、インビトロオートラジオグラフィーを実施した。具体的には、該標本を凍結組織切片作製用包埋剤（ティシュー・テック Ｏ．Ｃ．Ｔ． コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社製）で包埋し、ヒト副腎組織を７μｍの厚さに薄切した切片をスライドガラスに貼付したもの（－８０℃保管、以下、ヒト副腎切片）を実験に使用した。
参考例２、実施例２、４若しくは６で得られた化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２若しくは［１２３Ｉ］１０３又は化合物［１２３Ｉ］ＩＭＴＯ（リファレンス化合物）の溶液をバイアルに分注し，ラジオアイソトープ・ドーズ・キャリブレータ―（ＣＲＣ－１５Ｒ、キャピンテック社製）で放射能量を測定した。各溶液をヒト血漿に加えて調製した溶液（以下、反応液）を、オートウェル・ガンマシステム（ＡＲＣ－７００１、株式会社日立製作所製）にて放射能濃度を測定した。
プレインキュベーションとして、ヒト副腎切片をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃、５分間浸漬し、次いでヒト血漿に３７℃、５分間浸漬した。次いで、反応工程として、反応液にヒト副腎切片を３７℃、１０分間浸漬させた。その後、ヒト副腎切片をヒト血漿で３７℃、２分間、５回洗浄した後に、風乾した。また、スライドガラスに円形に切り抜いたろ紙を貼り付けたものに、反応液を既知量浸み込ませ、風乾したものを標準線源とした。
風乾後のヒト副腎切片及び風乾後の標準線源をイメージングプレート（ＢＡＳ－ＳＲ２０４０、富士フイルム社製）（ＩＰシート）に曝露し、フルオロ・イメージアナライザー（Ｔｙｐｈｏｏ ＦＬＡ ７０００ ＩＰ、ＧＥヘルスケアジャパン社製）でオートラジオグラムを取得した。取得したオートラジオグラム上の病変領域及び正常領域に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、放射能カウントを求めた。標準線源についてもＲＯＩを設定し、放射能カウントを求めた。
ヒト副腎切片について得たオートラジオグラムは，各領域（病変領域，正常領域）の放射能カウント（補正値）を標準線源に対する補正値として式（１）のように求めた。
本発明の化合物（化合物[１８Ｆ]１０１，１０２及び１０３）の各領域（病変領域、正常領域）への結合性は、[１２３Ｉ]ＩＭＴＯ（リファレンス化合物）の各領域における放射能カウント（補正値）を１とした場合の相対値として、式（２）及び（３）のように求めた。また、病変／正常比を式（４）のように求めた。
アルドステロン産生腫瘍部位を有する病変領域及び隣接部に正常領域を含むヒト副腎組織凍結標本を用いて、インビトロオートラジオグラフィーを実施した。具体的には、該標本を凍結組織切片作製用包埋剤（ティシュー・テック Ｏ．Ｃ．Ｔ． コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社製）で包埋し、ヒト副腎組織を７μｍの厚さに薄切した切片をスライドガラスに貼付したもの（－８０℃保管、以下、ヒト副腎切片）を実験に使用した。
参考例２、実施例２、４若しくは６で得られた化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２若しくは［１２３Ｉ］１０３又は化合物［１２３Ｉ］ＩＭＴＯ（リファレンス化合物）の溶液をバイアルに分注し，ラジオアイソトープ・ドーズ・キャリブレータ―（ＣＲＣ－１５Ｒ、キャピンテック社製）で放射能量を測定した。各溶液をヒト血漿に加えて調製した溶液（以下、反応液）を、オートウェル・ガンマシステム（ＡＲＣ－７００１、株式会社日立製作所製）にて放射能濃度を測定した。
プレインキュベーションとして、ヒト副腎切片をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に３７℃、５分間浸漬し、次いでヒト血漿に３７℃、５分間浸漬した。次いで、反応工程として、反応液にヒト副腎切片を３７℃、１０分間浸漬させた。その後、ヒト副腎切片をヒト血漿で３７℃、２分間、５回洗浄した後に、風乾した。また、スライドガラスに円形に切り抜いたろ紙を貼り付けたものに、反応液を既知量浸み込ませ、風乾したものを標準線源とした。
風乾後のヒト副腎切片及び風乾後の標準線源をイメージングプレート（ＢＡＳ－ＳＲ２０４０、富士フイルム社製）（ＩＰシート）に曝露し、フルオロ・イメージアナライザー（Ｔｙｐｈｏｏ ＦＬＡ ７０００ ＩＰ、ＧＥヘルスケアジャパン社製）でオートラジオグラムを取得した。取得したオートラジオグラム上の病変領域及び正常領域に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、放射能カウントを求めた。標準線源についてもＲＯＩを設定し、放射能カウントを求めた。
ヒト副腎切片について得たオートラジオグラムは，各領域（病変領域，正常領域）の放射能カウント（補正値）を標準線源に対する補正値として式（１）のように求めた。
【数1】
本発明の化合物（化合物[１８Ｆ]１０１，１０２及び１０３）の各領域（病変領域、正常領域）への結合性は、[１２３Ｉ]ＩＭＴＯ（リファレンス化合物）の各領域における放射能カウント（補正値）を１とした場合の相対値として、式（２）及び（３）のように求めた。また、病変／正常比を式（４）のように求めた。
【数2】
【数3】
【数4】
【0076】
得られた結果を図１及び表２に示す。図１から明らかなとおり、本発明の化合物（化合物［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２及び［１８Ｆ］１０３）は、化合物［１８Ｆ］１００（参考例２）よりも病変部位（試料１～６）をより高濃度に表示しており、病変部位に対する集積性が高いことが示された。また、表２から、本発明の化合物は、病変領域の結合性（Ｂ２）の値が従来の化合物［１８Ｆ］１００（参考例２）よりも高く、病変／正常比（Ｂ２／Ｂ１）も従来の化合物［１８Ｆ］１００（参考例２）と同等又はそれ以上であり、集積量が高く、病変部位に対する結合特異性も高いことが示された。
【0077】
【表2】
【0078】
評価２：体内動態分布実験
無麻酔下の正常ラット３例に本発明の化合物（化合物［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２及び［１８Ｆ］１０３）を投与した。投与後６０分、１８０分点において、イソフルラン麻酔下１５分間のイメージングデータを収集した。イメージングデータは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置（機器：ｅＸｐｌｏｒｅ ＶＩＳＴＡ、ＧＥヘルスケアジャパン株式会社）より、画像再構成後、肝臓、腎臓及び脾臓に関心容積（ＶＯＩ）を設定し、各組織の標準摂取率（ＳＵＶ）を式（５）のように求めた。結果を図２に示す。
無麻酔下の正常ラット３例に本発明の化合物（化合物［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２及び［１８Ｆ］１０３）を投与した。投与後６０分、１８０分点において、イソフルラン麻酔下１５分間のイメージングデータを収集した。イメージングデータは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置（機器：ｅＸｐｌｏｒｅ ＶＩＳＴＡ、ＧＥヘルスケアジャパン株式会社）より、画像再構成後、肝臓、腎臓及び脾臓に関心容積（ＶＯＩ）を設定し、各組織の標準摂取率（ＳＵＶ）を式（５）のように求めた。結果を図２に示す。
【数5】
【0079】
図２で示すように、本発明の化合物［１８Ｆ］１０１、［１８Ｆ］１０２、［１８F］１０３は、いずれも、副腎の周辺組織（肝臓、腎臓、脾臓）において、経時的に放射能集積が低下しており、副腎の画像化において障害となる高い放射能集積は認められなかった。
【0080】
この出願は、２０１７年１２月２８日に出願された日本出願特願２０１７－２５３８３７号を基礎とする優先権を主張し、その開示の総てをここに取り込む。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】