特許 7211612 テンベルメクチンＢの結晶形、その調製方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-01-16

(45)【発行日】2023-01-24

(54)【発明の名称】テンベルメクチンＢの結晶形、その調製方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07H 17/08 20060101AFI20230117BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20230117BHJP

【ＦＩ】

C07H17/08 L

A61K31/7048

A61P33/00

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2021517088

(86)(22)【出願日】2019-05-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-09-30

(86)【国際出願番号】 CN2019088333

(87)【国際公開番号】W WO2019228260

(87)【国際公開日】2019-12-05

【審査請求日】2020-11-30

(31)【優先権主張番号】201810521893.2

(32)【優先日】2018-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】520470246

【氏名又は名称】深▲せん▼市天維生物薬業有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｔｅｎｖｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ８０５，Ｃｈａｎｇｓｈｅｎｇ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｈｕａｑｉａｎｇ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏａｄ，Ｆｕｔｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０２８ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】王継棟

(72)【発明者】

【氏名】李建宋

(72)【発明者】

【氏名】張輝

(72)【発明者】

【氏名】張霊堅

(72)【発明者】

【氏名】黄▲ジャン▼

【審査官】大木 みのり

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０７５１３０８８（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１０５４０５５６（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００６／０６０６１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，丸善株式会社，2008年07月25日，p.57-84

【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol.6, No.10，2007年01月15日，p.20-25

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｈ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ ３３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶の調製方法であって、
前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、９．６２±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１１．７９±０．２０°、１２．４８±０．２０°、１３．４８±０．２０°、２１．１２±０．２０°及び２３．７０±０．２０°の２θ度に特性ピークを示し、
前記方法は、ホルムアミドを含有する溶媒系から前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶を沈殿させる工程を含む、方法。

【請求項2】

前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、６．７１±０．２０°、９．２２±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．３９±０．２０°、１８．３３±０．２０°、２２．９７±０．２０°、２６．５３±０．２０°及び２７．１６±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、４．６３±０．２０°、１５．４５±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１７．７４±０．２０°、１９．２０±０．２０°、１９．７５±０．２０°、２２．１４±０．２０°、２２．５２±０．２０°、２５．０１±０．２０°、２５．５４±０．２０°及び２９．６０±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ホルムアミドを含有する前記溶媒系は、低級アルコール、ホルムアミド及び水の組み合わせ、又は低級ケトン、ホルムアミド及び水の組み合わせであり、
前記低級アルコールは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、
前記低級ケトンは、アセトンである、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。

【請求項5】

ホルムアミドを含有する前記溶媒系は、エタノール、ホルムアミド及び水の組み合わせである、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記方法は、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順に加え、このようにして得られた混合物を撹拌し、結晶化し、前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの結晶を得る工程を含む、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。

【請求項7】

テンベルメクチンＢの質量と、エタノールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４～５ｍｌ：２ｍｌである、請求項６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
本発明は、医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、テンベルメクチン（ｔｅｎｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）Ｂの結晶形、その調製方法及びその使用に関する。

【0002】

〔背景〕
ストレプトマイセス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によって産生される１６員環マクロライドは、高い活性及び広いスペクトル活性を有する。さらに、この種の化合物は、自然環境において土壌と密接に結合し、洗浄及び浸透するのは容易ではない。当該化合物は、光条件下又は土壌微生物の作用下で急速に不活性化合物へと分解し、それらの分子断片は最終的に、植物及び微生物によって分解され、残留毒性を全く伴わずに炭素源として利用される。この種の化合物は、農業及び動物において使用される高効率の生物学的殺虫剤となっている。

【0003】

この種の化合物の顕著な特性のために、当該化合物のホモログは、世界中で広く研究されている。より高い活性を有する新規化合物を見出すために、一方では、分子構造修飾が合成によって行われ、他方では、それによって産生された株が遺伝子改良法によって変異される。Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄのチームは、ＤＮＡの大きな断片をシームレススプライシングする技術により、ミルベマイシン（Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）ＰＫＳ遺伝子をアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）産生株ストレプトマイセスアベルミチリス（ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の初期モジュールに組み込み、テンベルメクチンを産生するための遺伝子工学株ＭＡ２２０を得た（ＷＯ２０１５１３５２４２参照）。テンベルメクチンは、主成分：テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢ（それらの構造を以下に示す）を有する。ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９及びＷＯ２０１５１３５４６７は、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢがテトラニチュスシンナバリナス（ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ）、テトラニチュスウルチカエ（ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）、プルテラキシロステラ（ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）、スポドプテラエキシグア（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ）、スポドプテラリツラ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｕｒａ）、コットンボールワーム（ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、アグロチスイプシロン（ａｇｒｏｔｉｓ ｙｐｓｉｌｏｎ）、ワイヤーワーム（ｗｉｒｅｗｏｒｍ）、アーミーワーム（ａｒｍｙｗｏｒｍ）、パインカーターピラー（ｐｉｎｅ ｃａｔｅｒｐｉｌｌａｒ）、パインウッドネマトード（ｐｉｎｅ ｗｏｏｄ ｎｅｍａｔｏｄｅ）、及びライスボアー（ｒｉｃｅ ｂｏｒｅｒ）等の、農作物及び林業作物の害虫及びダニを防除できることを開示する。

【0004】

【化1】

【0005】

また、ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９及びＷＯ２０１５１３５４６７はまた、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢを調製するための方法を開示しており、ここでは、遺伝子工学株ＭＡ２２０の発酵液をフィルタークロスで濾過して濾過ケーキを得、これをエタノールで二回抽出してエタノール抽出液を得、このようにして得られたエタノール抽出液を減圧濃縮し、乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離し、次いでセミ分取高圧液相（溶離液：メタノール／アセトニトリル／水＝４６／４６／８）で分離精製し、このようにして得られた画分を直接濃縮、乾燥させ、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢを得る。ＤＥ４０３１０３９は、テンベルメクチンＢの調製方法を開示する。当該方法によると、テンベルメクチンＢの粗生成物を合成し、次いでシリカゲル（酢酸エチル／ヘキセン＝２：１）で精製し、テンベルメクチンＢを得る。しかしながら、２つの調製方法はいずれも、得られたテンベルメクチンＢの結晶形を検討していない。

【0006】

多数の実験の後、第１に、本発明の発明者らは、上記２つの調製方法に従って得られた生成物がテンベルメクチンＢの非晶質粉末であることを見出し、第２に、それらの検討の間に、本発明者らは、非晶質粉末が非常に不安定であり、生成物のその後の開発のためのコストの増加につながることを見出した。最後に、本発明者らは、結晶形Ｉと呼ばれるテンベルメクチンＢの結晶形を発見した。それは、より安定であり、分解しにくく、したがって、テンベルメクチンＢのその後の開発のための確かな基礎を敷く。

【0007】

〔概要〕
本発明の１つの目的は、良好な化学的安定性及び物理的安定性を有する、結晶形Ｉと呼ばれるテンベルメクチンＢの結晶形を提供することである。当該結晶形は、より安定であり、分解しにくく、生成物のその後の開発のためにより有利である。

【0008】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、９．６２±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１１．７９±０．２０°、１２．４８±０．２０°、１３．４８±０．２０°、２１．１２±０．２０°及び２３．７０±０．２０°の２θ度に特性ピークを示す。

【0009】

好ましくは、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、６．７１±０．２０°、９．２２±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．３９±０．２０°、１８．３３±０．２０°、２２．９７±０．２０°、２６．５３±０．２０°及び２７．１６±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す。

【0010】

より好ましくは、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、４．６３±０．２０°、１５．４５±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１７．７４±０．２０°、１９．２０±０．２０°、１９．７５±０．２０°、２２．１４±０．２０°、２２．５２±０．２０°、２５．０１±０．２０°、２５．５４±０．２０°及び２９．６０±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す。

【0011】

さらに、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンにおける、特性ピークが示される２θ度、示される特性ピークのｄ値及び相対強度データは、以下の表１に示される。

【0012】

【表1】

【0013】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。

【0014】

加えて、本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、ＫＢｒペレットによって測定された赤外吸収スペクトルによって特性付けることができ、当該スペクトルによれば、３４８１ｃｍ^－１、２９３０ｃｍ^－１、１７３２ｃｍ^－１、１６７８ｃｍ^－１、１３７１ｃｍ^－１、１１８３ｃｍ^－１、１１２４ｃｍ^－１、９８４ｃｍ^－１、８７７ｃｍ^－１及び７６１ｃｍ^－１に特性ピークがある。

【0015】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの赤外スペクトルを図２に示す。

【0016】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムには、１６０．８±２℃の発熱ピークがある。

【0017】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムを図３に示す。

【0018】

本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図４に示す。

【0019】

本発明の別の目的は、ホルムアミドを含有する溶媒系からテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを沈殿させる工程を含む、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを調製するための方法を提供することである。

【0020】

好ましくは、ホルムアミドを含有する溶媒系は、低級アルコール、ホルムアミド及び水の組み合わせ、又は低級ケトン、ホルムアミド及び水の組み合わせであり、ここで、低級アルコールは、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールからなる群より選択され、低級ケトンは、好ましくはアセトンである。より好ましくは、ホルムアミドを含有する溶媒系は、好ましくはエタノール、ホルムアミド及び水の組み合わせである。

【0021】

好ましくは、テンベルメクチンＢの質量と、低級アルコールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４～５ｍｌ：２ｍｌであり、テンベルメクチンＢの質量と、低級ケトンの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４～５ｍｌ：２ｍｌである。

【0022】

好ましくは、本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを調製するための方法は、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順にそこに加え、このようにして得られた混合物を撹拌し、結晶化し、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを得る工程を含むが、ここで、より好ましくは、テンベルメクチンＢの質量と、エタノールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４～５ｍｌ：２ｍｌである。

【0023】

本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物を提供することである。

【0024】

本発明のさらに別の目的は、寄生虫及び害虫を防除するための薬剤の調製における、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ、又はテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物の使用を提供することである。防除されるべき対象は、作物、ヒト、動物、水産物等における寄生虫及び害虫を包含する。ＣＮ２０１６１０２１３６４５．２（ヒト又は動物における寄生虫を防除するためのテンベルメクチンの使用）、及びＣＮ２０１６１０２１１０６４．５（農作物及び林業作物の害虫を防除するためのテンベルメクチンの使用）を参照することができる。

【0025】

本発明はまた、抗寄生虫性の調製物、及び害虫を防除するための調製物の調製における、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する原料の使用に関する。調製物は、注ぎ込み溶液、錠剤、注入及び乾燥懸濁液を包含する。

【0026】

一実施形態において、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いで水をそこに加え、撹拌及び結晶化によって、テンベルメクチンＢの非晶質粉末を得る。別の実施形態において、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順に加え、撹拌及び結晶化によって、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを得る。さらに別の実施形態において、非晶質テンベルメクチンＢは、安定性に関して、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉと比較され、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの安定性は、非晶質テンベルメクチンＢのそれよりもはるかに良好であることが分かる。

【0027】

本発明によって提供されるテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、現在公知のテンベルメクチンＢの唯一の結晶形であり、従来技術を超える重要なブレークスルーである。この結晶形の生成物は、より高い純度を有し、より均一な結晶を有し、その後の生成物の乾燥工程は、より制御可能である。また、この結晶形の生成物の安定性実験において、結晶変質現象は発生せず、劣化も見られない。

【0028】

〔図面の簡単な説明〕
図１は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。

【0029】

図２は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの赤外吸収スペクトルである。

【0030】

図３は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムである。

【0031】

図４は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＴＧＡサーモグラムである。

【0032】

図５は、比較例１で得られたテンベルメクチンＢの非晶質粉末のＸ線粉末回折パターンである。

【0033】

〔実施形態〕
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、本発明を限定するものではない。

【0034】

本発明において使用されるテンベルメクチンＢ原料は、ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９における実施例１に従って調製され、Ｘ線粉末回折試験により非晶質テンベルメクチンＢであることが確認される。

【0035】

本発明において、Ｘ線粉末回折計及び試験条件は、以下の通りである。Ｘ線粉末回折計モデル：Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ－２２００ Ｃｕターゲット；運転条件：走査速度、４°／ｍｉｎ、走査ステップ幅、０．０１°。

【0036】

本発明において、赤外分光光度計及び試験条件は、以下の通りである。赤外分光光度計モデル：ＢＲＷＫＥＲ ＶＥＣＴＯＲ ２２；運転方法：ＫＢｒペレット法、走査範囲４００～４０００ｃｍ^－１。

【0037】

示差走査熱量計及び試験条件は、以下の通りである。示差走査熱量計モデル：ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＤＳＣ８０００；運転条件：加熱速度、１０℃／ｍｉｎ、温度範囲、２０℃～２８０℃。

【0038】

熱重量分析器及び試験条件は、以下の通りである。熱重量分析器モデル：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＧＡ４００；運転条件：加熱速度、１０℃／ｍｉｎ、温度範囲、３０℃～３００℃。

【0039】

本発明において、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）及び試験条件は、以下の通りである。高速液体クロマトグラフ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；クロマトグラフィーカラム：Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、アセトニトリル：０．１％リン酸水溶液＝６５：３５（ｖ：ｖ）；検出波長：２４０ｎｍ；流量、１．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。

【0040】

特に明記しない限り、本発明に含まれる溶解工程及び結晶化工程は、一般に撹拌を必要とし、これは、磁気撹拌、機械的撹拌等のような公知の方法で行うことができる。

【0041】

〔実施例１：テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２５ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。図１にＸ線粉末回折パターンを示し、図２に生成物の赤外吸収スペクトルを示し、図３に生成物のＤＳＣサーモグラムを示し、図４に生成物のＴＧＡサーモグラムを示した。

【0042】

〔実施例２：テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをアセトン１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２０ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。Ｘ線粉末回折パターンにより、生成物が結晶形Ｉであることを確認した。

【0043】

〔比較例１：テンベルメクチンＢの非晶質粉末の調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール溶媒２００ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。水８００ｍｌを２０分かけてそこに滴下し、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥した。生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンを図５に示し、試料がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９８．３％）であることを示した。

【0044】

〔比較例２：非晶質テンベルメクチンＢの調製〕
テンベルメクチンＢ原料１．０ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）を酢酸エチル２００ｍｌに溶かし、次いでヘキセン１００ｍｌをそこに加えた。均一に混合した後、このようにして得られた混合物を濾過して透明な濾液を得、５０℃で減圧濃縮し、乾燥させた。このようにして得られた固形物を５０℃で４８時間減圧乾燥した。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンの試験結果は、生成物がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９７．６％）であることを示した。生成物のＸ線粉末回折パターンは、比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢのそれと一致した。

【0045】

〔安定性試験〕
実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ１０ｇ、及び比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢ１０ｇを採取し、袋当たり１ｇずつ、二重層ＰＥ袋に入れた。袋を電熱的に密封し、次いでアルミニウム箔袋に入れ、これもまた電熱的に密封した。密封された箔袋を温度４０±２℃、湿度７５±５％の条件に置くと、非晶質テンベルメクチンＢ試料は最初の１ヶ月間で１５％分解した一方、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは６ヶ月間の貯蔵後も基本的に安定であった。データを以下の表２に示した。

【0046】

【表2】

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1】図１は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。

【図2】図２は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの赤外吸収スペクトルである。

【図3】図３は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムである。

【図4】図４は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＴＧＡサーモグラムである。

【図5】図５は、比較例１で得られたテンベルメクチンＢの非晶質粉末のＸ線粉末回折パターンである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】