特許 7211959 アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-01-16

(45)【発行日】2023-01-24

(54)【発明の名称】アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230117BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230117BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20230117BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230117BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230117BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230117BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20230117BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230117BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230117BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 139

C07D487/04 CSP

C07D487/04 150

C07D471/04 101

C07D498/04 112Q

C07D487/04 145

A61K31/4439

A61K31/55

A61K31/437

A61K31/5383

A61K31/4985

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P9/00

A61P29/00

A61P3/00

A61P1/16

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2019547412

(86)(22)【出願日】2018-03-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-03-26

(86)【国際出願番号】 CN2018077869

(87)【国際公開番号】W WO2018157856

(87)【国際公開日】2018-09-07

【審査請求日】2021-02-10

(31)【優先権主張番号】201710123799.7

(32)【優先日】2017-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201710713967.8

(32)【優先日】2017-08-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201810045023.2

(32)【優先日】2018-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】518402015

【氏名又は名称】江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】518405393

【氏名又は名称】上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】高 ▲鵬▼

(72)【発明者】

【氏名】▲孫▼ ▲広▼俊

(72)【発明者】

【氏名】王 少宝

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 福▲軍▼

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 磊

(72)【発明者】

【氏名】▲包▼ 如迪

【審査官】神野 将志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０２５４７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５３２９３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１０５４５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５０８７４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１５／１８７４９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２０－５０４１６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５０５４５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】LANIER, M. et al.，Structure-Based Design of ASK1 Inhibitors as Potential Agents for Heart Failure，ACS Med. Chem. Lett.，2017年02月08日，Vol. 8，pp. 316-320

【文献】DATABASE REGISTRY [online]，2015年，[retrieved on 2021.11.24]，Retrieved from: STN，CAS登録番号：1836073-12-1 他4化合物

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

（ただし、
Ｍ_１及びＭ_２は、それぞれ独立してＮ及び－ＣＲ_６から成る群から選ばれ、
Ｘは－ＮＲ _７ －であり、
Ｙは

【化2】

であり、
環Ａは、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
環Ｂは、３～８員の複素環基であり、
Ｒ_５は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基、シアノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Ｒ_ａは、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基、５～１４員のヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９及び－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から成る群から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる１つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
或いは、環Ｂ上の任意の２つのＲ_ａ基は、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基又は５～１４員のヘテロアリール基を形成し、
各Ｒ_１は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
各Ｒ_２は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
或いは、Ｒ_１とＸは、連結して１つの５員の複素環基を形成し、そのうち、前記の５員の複素環基は、さらに重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ _６ は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Ｒ _７ は、水素原子であり、
Ｒ_９は、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Ｒ_１０及びＲ_１１は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
ｘ－１は、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｚは、１、２、３、４又は５の整数であり、
ｙは、０、１又は２の整数であり、
ｍは、０、１又は２の整数であり、且つ
ｎは、０、１、２、３、４又は５の整数である。）

【請求項2】

一般式（ＩＶ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化3】

（ただし、
環Ａ、環Ｂ、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_ａ、ｘ－１、ｙ及びｚは、請求項１に記載のとおりである。）

【請求項3】

一般式（Ｖ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項２に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化4】

（ただし、
環Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_ａ、ｘ－１及びｚは、請求項２に記載のとおりである。）

【請求項4】

一般式（ＶＩ－Ａ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化5】

（ただし、
Ｍ_５は、Ｏ、－ＣＲ_６又は－ＮＲ_７であり、
Ｒ _６ は、水素原子、Ｃ _１－８ アルキル基、Ｃ _１－８ 重水素化アルキル基、Ｃ _１－８ ハロアルキル基、Ｃ _１－８ アルコキシ基、Ｃ _１－８ ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ _３－８ シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ _６－１４ アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Ｒ _７ は、水素原子、Ｃ _１－８ アルキル基、Ｃ _１－８ 重水素化アルキル基、Ｃ _１－８ ハロアルキル基、Ｃ _１－８ アルコキシ基、Ｃ _１－８ ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ _３－８ シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ _６－１４ アリール基及び５～１４員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Ｒ_１は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基及びハロゲンから成る群から選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基及び３－６員複素環基から成る群から選ばれ、
各Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９及び－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から成る群から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基及びＣ_３－８シクロアルキル基は、さらに重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基及びＣ_１－８アルコキシ基から成る群から選ばれる１つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、又は任意の２つのＲ_ａ基は、Ｃ_３－８シクロアルキル基又はＣ_３－８複素環基を形成し、
Ｒ_９は、独立してＣ _１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基及びＣ_１－８アルコキシ基から成る群から選ばれ、
ｘ－１は、１、２、３又は４の整数であり、
ｑは、０、１又は２であり、且つ
ｚは、１、２、３又は４の整数である。）

【請求項5】

一般式（ＶＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化6】

（ただし、
Ｒ_ａは、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３～１２員の複素環基、Ｃ_６－１４アリール基、５～１４員のヘテロアリール基及び－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９から成る群から選ばれ、
ｏは、０、１、２、３又は４の整数であり、且つ
Ｒ_１、Ｒ_５、ｘ－１及びｚは、請求項３に記載のとおりである。）

【請求項6】

一般式（ＶＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化7】

（ただし、
各Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９から成る群から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基及びＣ_３－６シクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基から成る群から選ばれる１つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
或いは、任意の２つのＲ_ａ基は、３－６員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
ｚは、１、２又は３の整数である。）

【請求項7】

一般式（ＶＩＩＩ－Ｂ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化8】

（ただし、
環Ｃは、５員の複素環基であり、
Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９及び－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から成る群から選ばれ、又は任意の２つのＲ_ａ基は、３－６員のシクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基及びＣ_１－８ハロアルキル基から成る群から選ばれ、
Ｒ_９は、独立してＣ _１－８アルキル基から成る群から選ばれ、
ｚは、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｐは、０、１又は２である。）

【請求項8】

Ｒ_１は、５－６員のヘテロアリール基、ハロゲン及びＣ_１－６アルキル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１～３及び５のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ_ａは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基及びトリフルオロメチル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１～３及び５のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ_５は、シクロプロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基及び

【化9】

から成る群から選ばれることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

下記化合物から選ばれることを特徴とする化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。

【化10】

【化11】

【請求項12】

医薬組成物であって、治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項13】

一般式（Ｖ）の化合物である請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法であって、一般式（ＩＸ－Ａ）の化合物と一般式（ＩＸ）の化合物をカップリングして、一般式（Ｖ）の化合物を得るステップを含む製造方法。

【化12】

【請求項14】

一般式（ＶＩＩＩ－Ｂ）の化合物である請求項７に記載の一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法であって、一般式（Ｘ－１）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物をカップリングして、一般式（ＶＩＩＩ－Ｂ）の化合物を得るステップを含む製造方法。

【化13】

【請求項15】

請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物の、ＡＳＫ１阻害剤薬物の製造における使用。

【請求項16】

請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物の、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、又は代謝障害を治療する薬物の製造における使用であって、前記の炎症性障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と応用に関する。

【背景技術】

【0002】

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、複数種の異なる細胞機能を媒介し、この機能には細胞成長、分化、炎症、生存及びアポトーシスを含み、細胞の有糸分裂とアポトーシスにとって重要なシグナル伝達経路である。ＭＡＰＫは、主に３種のタイプに分類されており、それぞれマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ２Ｋ）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）である。ＭＡＰ３Ｋは、環境信号刺激によって活性化されて、それによりＭＡＰ２Ｋを活性化させ、ＭＡＰ２Ｋは、さらにＭＡＰＫを活性化させ、ＭＡＰＫは、下流基質たとえば転写因子などをリン酸化することで対応した細胞効果を媒介する。

【0003】

アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ３Ｋ５）としても知られており、ＭＡＰＫファミリーのメンバーであり、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化を媒介する。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、小胞体ストレス及びカルシウム流入などを含むストレス反応の状態下で自己リン酸化を活性化することにより、その下流ＭＡＰ２Ｋ（たとえば、ＭＫＫ３／６およびＭＫＫ４／７）を活性化し、ｃ－ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼをさらに活性化させ、アポトーシスなどの関連する細胞効果を引き起こすことができる。ＡＳＫ１活性化及びそのシグナル伝達経路は、神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患及び代謝性疾患などにおいて重要な役割を果たす。

【0004】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、発症率が高く、世界中または国内では、約２％～５％がＮＡＳＨ患者であり、市場規模が２０２５年までに３５０億～４００億ドルに達すると予想されている。現在、ＮＡＳＨに対しては臨床的に承認された薬物はなく、初期に研究されているＮＡＳＨを治療するためのターゲットには、ＦＸＲ、ＰＰＡＲおよびＧＬＰなどが含まれるがＦＸＲおよびＰＰＡＲターゲットには重大な安全性の問題が存在する一方、ＧＬＰは、早期糖尿病を治療するためのターゲットであり、治療効果が臨床的にエンドポイントによって正確的に検証されておらず、且つペプチド薬であるため、毎日皮下投与する必要がある。ＡＳＫ１は、ＮＡＳＨ治療分野で新しいメカニズムと新しいターゲットになりつつあり、そのシグナル伝達経路が肝臓組織の炎症と線維化を促進することによりＮＡＳＨ進行に重要な役割を果たす。ＡＳＫ１阻害剤は、ＮＡＳＨの臨床治療に対して大きな潜在力を有し、神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患および代謝性疾患などを含む他の疾患の治療の分野においても応用価値がある。

【0005】

開示されたＡＳＫ１を選択的に阻害する阻害剤の特許出願には、ＷＯ２０１１００８７０９、ＷＯ２０１６０２５４７４、ＷＯ２０１２００３３８７、ＷＯ２０１６１０５４５３、ＷＯ２０１６１０６３８４およびＷＯ２００８００８３７５などが含まれる。
ＡＳＫ１阻害剤は、薬物として医薬品産業において良好な応用の見通しがあり、本発明は、新規構造の選択的ＡＳＫ１阻害剤を提供し、且つ、そのような構造を有する化合物は、優れた効果及び作用を示すことを見出した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】国際公開第２０１１００８７０９号

【文献】国際公開第２０１６０２５４７４号

【文献】国際公開第２０１２００３３８７号

【文献】国際公開第２０１６１０５４５３号

【文献】国際公開第２０１６１０６３８４号

【文献】国際公開第２００８００８３７５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供することであり、そのうち、一般式（Ｉ）に示される化合物の構造は、以下のとおりである。

【化1】

（ただし、
Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３及びＭ_４は、それぞれ独立してＮ又は－ＣＲ_６から選ばれ、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して結合、

【化2】

－ＮＲ_７－、－ＣＲ_７Ｒ_８－、－Ｓ（Ｏ）_ｍ－、

【化3】

から選ばれ、
環Ａは、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_１は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_２は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、
Ｒ_３は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、
又は、Ｒ_３とＭ_３、Ｍ_３とＭ_４は、連結してそれぞれ１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
また、又は、Ｒ_１とＸ又はＹ、Ｍ_１とＸ又はＹは、連結して１つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_１０及びＲ_１１は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_１２及びＲ_１３は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、エステル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｘは、０、１、２、３又は４の整数であり、
ｙは、０、１又は２の整数であり、
ｍは、０、１又は２の整数であり、且つ
ｎは、０、１、２、３、４又は５の整数である。）

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化4】

（ただし、
Ｒ_４は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_３及びＲ_４は、連結して１つの複素環又は複素芳香環を形成し、そのうち、前記の複素環又は複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、Ｒ_３及びＲ_４は、連結して複素環又は複素芳香環を形成し、前記複素環又は複素芳香環上の任意の２つの置換基は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記シクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
環Ａ、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１－Ｒ_３、ｘ、ｙ、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0009】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化5】

（ただし、
環Ｂは、複素環基又はヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ_５は、水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、シクロプロピル基であり、
Ｒ_ａは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１２、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８シクロアルキル基であり、
又は、Ｂ環上の任意の２つのＲ_ａ置換基は、新しいシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記の形成された新しいシクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
ｘ－１は、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｚは、０、１、２、３、４又は５の整数であり、
環Ａ、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１－Ｒ_５、ｘ、ｙ、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0010】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＩＶ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化6】

（ただし、環Ａ、環Ｂ、Ｍ_１、Ｍ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_ａ、ｘ－１、ｙ及びｚは、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0011】

本発明の一好適実施例の態様では、一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（Ｖ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化7】

（ただし、
環Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_ａ、ｘ－１及びｚは、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0012】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩ－Ａ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化8】

（ただし、
Ｍ_５は、Ｏ、－ＣＲ_６又は－ＮＲ_７であり、
Ｒ_１は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基又はハロゲンから選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基又は３－６員複素環基から選ばれ、
Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、ハロＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基及びＣ_３－８シクロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基又はＣ_１－８アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の２つのＲ_ａ置換基は、Ｃ_３－８シクロアルキル基又はＣ_３－８複素環基を形成し、
Ｒ_９及びＲ_１０は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基又はＣ_１－８アルコキシ基から選ばれ、
ｘ－１は、１、２、３又は４の整数であり、
ｑは、０、１又は２であり、且つ
ｚは、０、１、２、３、４又は５の整数である。）

【0013】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化9】

（ｏは、０、１、２、３、４又は５の整数であり、且つ
Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_ａ、ｘ及びｚは、一般式（ＶＩ）に記載のとおりである。）

【0014】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化10】

（ただし、
Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９又は－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基及びＣ_３－６シクロアルキル基は、さらに水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の２つのＲ_ａ置換基は、３－６員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
ｚは、０、１、２又は３の整数である。）

【0015】

本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化11】

（ただし、
Ｍ_５は、Ｓ又はＣＨから選ばれ、
Ｒ_３は、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は３－１０員複素環基から選ばれ、そのうち、前記のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基及び３－１０員複素環基は、さらに水素原子、重水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－１０員複素環基、６－１０員アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_４は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基又は３－１０員複素環基から選ばれ、
又は、Ｒ_３及びＲ_４は、連結して３－１０員複素環又は５－１０員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の３－１０員複素環又は５－１０員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基又はＣ_１－８ハロアルキル基から選ばれ、そのうち、Ｒ_ｂは、オキソ環で置換してもよく、Ｍ_５環上に置換してもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｑは、０又は１の整数である。）

【0016】

本発明の１つのより好適な実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化12】

（ただし、
Ｒ_３及びＲ_４は、連結して３－１０員複素環又は５－１０員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の３－１０員複素環又は５－１０員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_９、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_１０、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_９又は－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_９から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基又はＣ_１－８ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_１は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基又はＣ_１－８ハロアルキル基から選ばれ、
ｘ－１は、０、１、２又は３の整数である。
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｑは、０又は１の整数である。）

【0017】

本発明の１つのより好適な実施例の態様では、前記の一般式（Ｉ）に示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化13】

（ただし、
環Ｃは、４ないし７員複素環基又はヘテロアリール基であり、好ましくは、５員複素環基であり、
Ｒ_ａは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から選ばれ、又は任意の２つのＲ_ａ置換基は、３－６員シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基又はＣ_１－８ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_９及びＲ_１０は、独立して水素原子又はＣ_１－８アルキル基から選ばれ、
ｚは、０、１、２、３又は４の整数であり、且つ
ｐは、０、１又は２である。）

【0018】

本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ_１は、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、５－６員ヘテロアリール基、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基であり、より好ましくは、ピラゾール、フッ素原子、メチル基であることを特徴とする。

【0019】

本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ_ａは、水素原子、シアノ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基、シアノ基置換のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から選ばれ、好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_３－６シクロアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする。

【0020】

本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ_５は、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_１－８ハロアルコキシ基、ハロゲン、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－１０員複素環基から選ばれ、好ましくは、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１－６アルキル基Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基であり、Ｒ_５は、最も好ましくは、シクロプロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基又は

【化14】

であることを特徴とする。

【0021】

本発明のほかの態様は、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、治療有効量の各一般式に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

【0022】

本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物であって、一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する中間体に関し、該中間体は、一般式（ＩＸ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化15】

（ただし、
環Ｂは、複素環基であり、
Ｒ_ａは、水素原子、シアノ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_２－８アルケニル基、Ｃ_２－８アルキニル基、Ｃ_１－８ハロアルキル基、Ｃ_１－８ヒドロキシ置換アルキル基、シアノ基置換のＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_９、－（ＣＲ_９Ｒ_１０）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_９から選ばれ、好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ヒドロキシ置換アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_３－６シクロアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基又はハロＣ_１－３アルキル基であり、
ｚは、０、１、２、３、４又は５である。）

【0023】

本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物であって、一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法に関し、下記ステップを含む。

【化16】

一般式（ＩＸ－Ａ）化合物と一般式（ＩＸ）化合物をカップリングして、一般式（ＩＩＩ）化合物を得る。

【0024】

本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物であって、一般式（ＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する中間体に関し、該中間体は、一般式（Ｘ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【化17】

（ただし、
環Ｃは、複素環基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ_ｂは、水素原子、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８重水素化アルキル基又はＣ_１－８ハロアルキル基から選ばれ、且つ
ｐは、０、１又は２である。）

【0025】

本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物であって、一般式（ＶＩＩＩ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法に関し、下記ステップを含む。

【化18】

一般式（Ｘ－１）化合物と一般式（Ｘ）化合物をカップリングして、一般式（ＶＩＩＩ－Ｂ）化合物を得る。

【0026】

本発明は、さらに中間体一般式（ＩＸ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の合成スキームに関する。

【化19】

メチル化試薬

【0027】

一般式（ＩＸ）に示される化合物は、以上のスキームであるワンポット法により合成され、ここで、各基の定義は、一般式（ＩＸ）に示されるとおりである。

【0028】

本発明は、さらにＡＳＫ１が媒介した病理学的特徴を有する疾患を予防及び／又は治療する方法に関し、それは、患者に治療有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
本発明は、さらに一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物のＡＳＫ１阻害剤薬物の製造における使用に関する。

【0029】

本発明は、さらに一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物の、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、代謝障害及びＡＳＫ１を治療する薬物の製造における使用に関し、前記の炎症障害は、好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

【0030】

本発明は、さらに一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法に関する。

【0031】

本発明は、さらに神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、代謝障害疾患を予防及び／又は治療する方法に関し、それは、患者に治療有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0032】

異なった説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている用語は、下記意味を有する。

【0033】

用語「アルキル基」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、それは、１－２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状基であり、好ましくは、１－８個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、炭素数１－６のアルキル基であり、最も好ましくは、炭素数１－３のアルキル基である。非限定的な例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１,１－ジメチルプロピル基、１,２－ジメチルプロピル基、２,２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１,１,２－トリメチルプロピル基、１,１－ジメチルブチル基、１,２－ジメチルブチル基、２,２－ジメチルブチル基、１,３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２,３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２,３－ジメチルペンチル基、２,４－ジメチルペンチル基、２,２－ジメチルペンチル基、３,３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２,３－ジメチルヘキシル基、２,４－ジメチルヘキシル基、２,５－ジメチルヘキシル基、２,２－ジメチルヘキシル基、３,３－ジメチルヘキシル基、４,４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２,２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３,３－ジエチルヘキシル基、２,２－ジエチルヘキシル基及びその各種の分岐異性体などが含まれる。アルキル基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、使用可能な任意の結合点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれ、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、ハロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ置換のアルキル基及びヒドロキシ置換のアルキル基である。

【0034】

用語「アルキリデン基」とは、アルキル基の１つの水素原子がさらに置換されたものを指し、たとえば、「メチレン基」は、－ＣＨ_２－であり、「エチレン基」は、－（ＣＨ_２）_２－であり、「プロピレン基」は、－（ＣＨ_２）_３－であり、「ブチレン基」は、－（ＣＨ_２）_４－などであり、上記置換基は、異なる炭素原子に結合されて炭素鎖を形成してもよく、１つの炭素原子に結合されてシクロアルキル基を形成してもよい。用語「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる以上定義したようなアルキル基を指し、たとえばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテン基などである。アルケニル基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれる。

【0035】

用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３－２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３－８個の炭素原子を含み、より好ましくは、３－６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれ、多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロヘプチル基である。

【0036】

用語「複素環基」とは、指飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３－２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ただし、ｍは、整数０－２である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は、炭素である。好ましくは、３－１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個は、ヘテロ原子であり、より好ましくは、３－８個の環原子を含み、最も好ましくは、３－８個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例として、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などが含まれ、好ましくは、テトラヒドロフラン基、ピラゾールアルキル基、モルホリニル基、ピペラジニル基及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ、縮合環及び架橋環の複素環基を含み、そのうち、係るスピロ、縮合環及び架橋環の複素環基は、単結合を介してほかの基に結合され、又は環上の任意の２つ又は２つ以上の原子を介してほかのシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基にさらに環化して結合されてもよく、複素環基は、置換のもの又は非置換のものいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。

【0037】

用語「アリール基」とは、共役π電子系を有する６－１４員全炭素単環又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子ペアを共有する環）基を指し、好ましくは、６－１０員であり、たとえばフェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に結合された環は、アリール環であり、その非限定的な例は、以下を含む。

【化20】

【0038】

アリール基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。

【0039】

用語「ヘテロアリール基」とは、１－４個のヘテロ原子、５－１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、５－１０員、より好ましくは、５員又は６員であり、たとえばイミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基、チアゾリル基であり、より好ましくは、トリアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基又はピリミジニル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合することができ、そのうち、母体構造に結合された環は、ヘテロアリール環であり、その非限定的な例は、以下を含む。

【化21】

【0040】

ヘテロアリール基は、置換のもの又は非置換のもののいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。

【0041】

用語「アルコキシ基」とは、－Ｏ－（アルキル基）又は－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は、前記したとおりである。好ましくは、１－８個の炭素原子を含有するアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数１－６のアルコキシ基であり、最も好ましくは、炭素数１－３のアルコキシ基である。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が含まれる。アルコキシ基は、置換のもの又は非置換のもののいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、１つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。

【0042】

「ハロアルキル基」とは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、前記した定義のとおりである。

【0043】

「ハロアルコキシ基」とは、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は、前記した定義のとおりである。

【0044】

「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、前記した定義のとおりである。

【0045】

「アルケニル基」とは、アルケニル基を指し、オレフィン基とも呼ばれ、好ましくは、２－８個の炭素原子を含有するアルケニル基であり、より好ましくは、炭素数２－６のアルケニル基であり、最も好ましくは、炭素数２－３のアルケニル基であり、そのうち、前記のアルケニル基は、さらにほかの関連基で置換されてもよく、たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基である。

【0046】

「アルキニル基」とは、（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、好ましくは、２－８個の炭素原子を含有するアルキニル基であり、より好ましくは、炭素数２－６のアルキニル基であり、最も好ましくは、炭素数２－３のアルキニル基である。そのうち、前記のアルキニル基は、さらにほかの関連基で置換されてもよく、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基である。

【0047】

「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ_２を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ_２を指す。
「カルボキシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。
「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。
「ＤＭＦ」とは、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」とは、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ_２Ｏ」とは、エチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」とは、１,２－ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」とは、Ｎ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」とは、Ｎ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」とは、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムを指す。
「ｎ－ＢｕＬｉ」とは、ｎ－ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「Ｘは、Ａ、Ｂ、又はＣから選ばれる」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣから選ばれる」、「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣである」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣである」などの各用語は、いずれも同じ意味を示し、すなわちＸは、Ａ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１種又は複数種であり得る。

【0048】

本発明における前記水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてもよく、本発明に係る実施例の化合物におけるいずれかの水素原子も重水素原子で置換されてもよい。

【0049】

「されてもよい」又は「されてもよく」とは、後で説明する事態又は環境が可能であるが発生しなくてもよいことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生しない場合を含む。たとえば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らず、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。

【0050】

「置換の」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは、多くとも５個、より好ましくは、１～３個の水素原子同士が独立して対応した数の置換基で置換されたことを意味する。置換基がこれらの可能な化学位置だけに存在することは言うまでもなく、当業者が多くの創造的な努力を必要とせずに（実験又は理論によって）可能又は不可能な置換を決定することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（たとえばエチレン性）結合を有する炭素原子に結合されたときに不安定になる可能性がある。

【0051】

「医薬組成物」とは、１種又は複数種の本明細書に記載の記化合物又はその生理学的／薬学的に許容可能な塩又は前駆体薬物とほかの化学成分の混合物、及びほかの成分、たとえば生理学的／薬学的に許容可能な担体及び賦形剤を含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進することを目的とし、活性成分が吸収されて生物学的活性を更に発揮することに有利である。

【0052】

「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に用いられる場合、安全性及び有効性を有し、且つ期待される生物学的活性を有する。

【0053】

以下、実施例と組み合わせて本発明を更に説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を制限しない。

【0054】

実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定には、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気装置が使用され、測定溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0055】

液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣ－ＭＳによる測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計が使用される。ＨＰＬＣによる測定には、アジレント１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）が使用される。

【0056】

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、ＴＬＣとして、規格０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍが使用され、薄層クロマトグラフィー分離および精製製品として、規格０．４ｍｍ～０．５ｍｍが使用される。カラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。

【0057】

本発明の実施例における出発原料は、公知のものであって且つ市場で購入できるものであり、又は本分野で公知する方法を用いて又はこの方法に従って合成できる。
特に断らない限り、本発明のすべての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で行われ、溶剤が乾燥溶剤であり、反応温度の単位が℃である。

【0058】

実施例１
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造

【化22】

ステップ１：５－アミノ－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリルの製造

【化23】

５－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルアニリン（１０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（８．７８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）に混合して、窒素ガス保護下で、１８０℃で１時間撹拌し、次に１００℃で一晩撹拌した。冷却後、２８ｗｔ％のアンモニア水溶液を加えて、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水で３回洗浄し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物５－アミノ－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（５．７０ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：５－（（２－シクロプロピル－２－カルボニルエチル）アミノ）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリルの製造

【化24】

５－アミノ－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（５．７０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．３０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．６３０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オン（７．４３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に混合し、窒素ガス保護下で、８０℃で９０分間撹拌した。反応して冷却させた後、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オン（３．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に７５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却させ、反応フラスコに水を加えて、１５分間静置した後、濾過して、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた後、表題化合物５－（（２－シクロプロピル－２－カルボニルエチル）アミノ）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル粗製品（６．８０ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：５－（４－シクロプロピル－２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリルの製造

【化25】

５－（（２－シクロプロピル－２－カルボニルエチル）アミノ）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（６．８０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（５．６９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１００ｍＬ）を１１０℃で４時間撹拌し、冷却させた後に濃縮させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水を加えて、有機相を分離し、水相をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で１回抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、５－（４－シクロプロピル－２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル粗製品８．００ｇを得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリルの製造

【化26】

５０℃で、上記粗製品の酢酸（１６０ｍＬ）と水（３２ｍＬ）の溶液に、過酸化水素水（３０ｗｔ％、１０．０ｍＬ）を緩慢に滴下し、滴下終了後、さらにこの該温度で１時間撹拌した。室温まで冷却させ、さらにＮａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｗｔ％、１００ｍＬ）を緩慢に加えて、次に３０分間撹拌した。濃縮させて有機溶剤を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機相を合併して、順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（３．３ｇ、二段階収率４７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：６－アミノメチルピリジンヒドラジドの合成

【化27】

室温で、メチル６－アミノメチルピリジン酸エステル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解して、ヒドラジン水和物（４．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応させて８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、緩慢に室温まで冷却させた後、反応液から析出した固体を濾取し、濾過ケーキを収集して、表題化合物６－アミノメチルピリジンヒドラジド（１．６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ６：６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化28】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解して、５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（１９５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応させて１２５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（３６０ｍｇ、９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ７：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリドの合成

【化29】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾニトリル（１．８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を濃塩酸３０ｍＬに溶解して、加熱還流下で一晩撹拌し、冷却後、濃縮乾燥させた後、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－安息香酸メチル塩酸塩（２ｇ、粗製品）を得て、直接次のステップに用いた。
室温で、上記５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－安息香酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ、上記粗製品）、をジクロロスルホキシド（５ｍＬ）に溶解して、加熱還流下で２時間撹拌し、冷却後、減圧濃縮させて、淡黄色固体製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ８：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの合成

【化30】

室温で、６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、前のステップの粗製品）のＴＨＦ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を滴下して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド（６０ｍｇ、６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１３－８．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８８ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４８ （ｍ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｍ, １Ｈ）, ４．５３－４．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０４ （ｔ, Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９６－２．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９８－１．８２ （ｍ, １Ｈ）, ０．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８－０．７６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0059】

実施例２
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］アゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化31】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］アゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．００ （ｄ, Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９９ （ｄ, Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９２－７．９０ （ｍ, １Ｈ）, ７．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４３ （ｄ, Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｍ, １Ｈ）, ４．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０３－３．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｍ, ３Ｈ）, １．８１ （ｍ, ２Ｈ）, １．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８５－ ０．８２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７９－０．７６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0060】

実施例３
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化32】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ８．９８ （ｄ, Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８１ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３９ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７２ （ｓ, １Ｈ）, ４．４１ （ｔ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．００ （ｔ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０３－１．９５ （ｍ, ２Ｈ）, １．９３－１．８７ （ｍ, ２Ｈ）, １．８５－１．７９ （ｍ, １Ｈ）, ０．８８－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７８－０．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0061】

実施例４
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５、６－ジヒドロ－８Ｈ－［１,２,４］トリアゾロ［３,４－ｃ］［１、４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化33】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５、６－ジヒドロ－８Ｈ－［１,２,４］トリアゾロ［３,４－ｃ］［１、４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ９．０８ （ｄ, Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４１－８．３５ （ｍ, １Ｈ）, ８．１３－８．０７ （ｍ, １Ｈ）, ８．０５ （ｄ, Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９１ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４８ （ｄ, Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｄ, Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．５９ （ｔ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．０９ （ｔ, Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９５－１．８６ （ｍ, １Ｈ）, ０．９５－０．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－ ０．７８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0062】

実施例５
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化34】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０１ （ｄ, Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．４５ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．２７ （ｓ, ２Ｈ）, ３．２４ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｓ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８４－ １．８２ （ｍ, １Ｈ）, ０．８７－０．８０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７８－０．７５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0063】

実施例６
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（７－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化35】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（７－メチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．９８ （ｄ, Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８２ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．４９ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８０ （ｓ, ２Ｈ）, ２．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｍ, １Ｈ）, ０．８５－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７９－０７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0064】

実施例７
４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（３－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）フェニル）メチルピリジンアミド

【化36】

４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（３－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）フェニル）メチルピリジンアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ １０．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．６８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｄ, Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０１ （ｄ, Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９２－７．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６３－７．４１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２２ （ｄ, Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３５ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．０８－３．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８９ － ２．８４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９４－１．９０ （ｍ, １Ｈ）, ０．９５－０．９１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0065】

実施例８
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化37】

ステップ１ （Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化38】

氷浴下で、（Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－オン（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３．５５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２（Ｒ）－６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化39】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（２．３５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に溶解して、（Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（１．９３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応させて１２５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物（Ｒ）－６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（１．６２ｇ、二段階収率４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｍ, １Ｈ）, ７．６１－７．４２ （ｍ, １Ｈ）, ６．５４ （ｍ, １Ｈ）, ５．１７－４．８８ （ｍ, １Ｈ）, ３．１８－２．７７ （ｍ, ３Ｈ）, ２．４３－２．３１ （ｍ, １Ｈ）, １．５３－１．３７ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３ （Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成

【化40】

室温で、（Ｒ）－６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（２９８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（１５１ｍｇ、収率５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３６－８．３４ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０ （ｔ, Ｊ ＝７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０３ （ｓ, １Ｈ）, ３．１６－２．９４ （ｍ, ３Ｈ）, ２．４８－２．４１ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９４－１．９０ （ｍ, １Ｈ） , １．５６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９２－０．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８６－０．７３ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0066】

実施例９
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化41】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３６－８．３４ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０ （ｔ, Ｊ ＝７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｓ, １Ｈ）, ５．０３ （ｓ, １Ｈ）, ３．１６ － ２．９４ （ｍ, ３Ｈ）, ２．４８－２．４１ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９４－１．９０ （ｍ, １Ｈ） , １．５６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９２－０．９０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８６ － ０．７３ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0067】

実施例１０
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化42】

ステップ１ ５－メトキシ－２,２－ジメチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化43】

氷浴下で、５,５－ジメチルピロリジン－２－オン（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．６６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応を緩慢に室温に昇温させて、且つこの温度で５時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２ ６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化44】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（４３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に溶解して、５－メトキシ－２,２－ジメチル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（４０４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（３８０ｍｇ、二段階収率５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３ ５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの合成

【化45】

室温で、６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）溶液に加えて、４－ジメチルアミノピリジン（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えてクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５,５－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド（３９ｍｇ、収率５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２９－８．２７ （ｍ, １Ｈ）, ８．０９－７．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８２（ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ３．１０－２．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６０－２．４５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８８－１．８２ （ｍ, １Ｈ）, １．７２ （ｓ, ６Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７８－０．７５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0068】

実施例１１
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化46】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３５ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８１ （ｍ, １Ｈ）, ５．０９－４．９４ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１ （ｍ, １Ｈ）, ３．７８－３．６６ （ｍ, １Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１７－３．０２ （ｍ, １Ｈ）, ３．０２－２．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８２－２．６９ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９２ （ｍ, １Ｈ）, ０．９１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８９－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0069】

実施例１２
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化47】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３５ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８１ （ｍ, １Ｈ）, ５．０９－４．９４ （ｍ, １Ｈ）, ３．８１ （ｍ, １Ｈ）, ３．７８－３．６６ （ｍ, １Ｈ）, ３．２８ （ｓ, ３Ｈ）, ３．１７－３．０２ （ｍ, １Ｈ）, ３．０２－２．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８２－２．６９ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．９２ （ｍ, １Ｈ）, ０．９１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８９－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0070】

実施例１３
（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化48】

（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２２ （ｄ, Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１０ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０５－７．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５７－５．４５ （ｍ, １Ｈ）, ３．４７－３．３６ （ｍ, １Ｈ）, ３．２８－３．１６ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６５－２．５７ （ｍ, １Ｈ）, ２．３６ （ｓ, ３Ｈ）, １．５９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．４３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0071】

実施例１４
（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化49】

（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２１ （ｓ, １Ｈ）, ８．５５－８．３０ （ｍ, １Ｈ）, ８．１８－７．９６ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５１ （ｄ, Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５４－５．３４ （ｍ, １Ｈ）, ３．３４ （ｓ, １Ｈ）, ３．２８－３．１６ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６５－２．５７ （ｍ, １Ｈ）, ２．３６ （ｓ, ３Ｈ）, １．５７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ, ６Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0072】

実施例１５
（Ｒ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化50】

（Ｒ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１４ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０８－８．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．５２ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５８ － ３．４４ （ｍ, １Ｈ）, ３．３０－３．２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１－２．６３ （ｍ, １Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３Ｈ）, １．６３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．４８ （ｓ, ９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0073】

実施例１６
（Ｓ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化51】

（Ｓ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１４ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０８－８．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．５２ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６４ （ｓ, １Ｈ）, ３．５８ － ３．４４ （ｍ, １Ｈ）, ３．３０－３．２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７１－２．６３ （ｍ, １Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３Ｈ）, １．６３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．４８ （ｓ, ９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0074】

実施例１７
（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化52】

（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0075】

実施例１８
（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化53】

（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0076】

実施例１９
（Ｓ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化54】

（Ｓ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0077】

実施例２０
（Ｒ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化55】

（Ｒ）－５－（４－（ｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（メトキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0078】

実施例２１
（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド

【化56】

（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0079】

実施例２２
（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド

【化57】

（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0080】

実施例２３
（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド

【化58】

（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0081】

実施例２４
（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミド

【化59】

（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0082】

実施例２５
（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化60】

（Ｒ）－２－フルオロ－５－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0083】

実施例２６
（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化61】

（Ｓ）－２－フルオロ－５－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0084】

実施例２７
Ｎ－（６－（７－アセチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化62】

Ｎ－（６－（７－アセチル－５,６,７,８－テトラヒドロ－［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例１と同様であった。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．００ （ｄ, Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３１ （ｍ, １Ｈ）, ８．１５－７．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８４ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４７－７．３７ （ｍ, １Ｈ）, ７．１４ （ｍ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ４．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ４．６２－４．４４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１９ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｍ, １Ｈ）, ０．８８－０．８１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７８－０．７５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0085】

実施例２８
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（７－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化63】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（７－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８３ －７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６８－７．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２５ （ｄ, Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９６ （ｓ, １Ｈ）, ４．５８－４．５０ （ｍ, １Ｈ）, ４．３４－４．２３ （ｍ, １Ｈ）, ３．３５－３．２６ （ｍ, １Ｈ）, ２．９４－２．８６ （ｍ, １Ｈ）, ２．３８－２．２８ （ｍ, １Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ３Ｈ）, １．８４－１．７７ （ｍ, １Ｈ）, １．３５ （ｄ, Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．８１－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６８－０．６２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0086】

実施例２９
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（６－メトキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化64】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（６－メトキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１１ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１１－７．９０ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７１－４．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４６ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３９－３．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１５－３．０３ （ｍ, １Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１３－２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．１９－１．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９７－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0087】

実施例３０
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６－シクロプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化65】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６－シクロプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８８ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８４－７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５８ （ｄ, Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９４ （ｄ, Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７０－４．６３ （ｍ, １Ｈ）, ４．１８－４．１４ （ｍ, １Ｈ）, ３．１３－３．０７ （ｍ, １Ｈ）, ２．７９－２．７２ （ｍ, １Ｈ）, ２．５５－２．４３ （ｍ, １Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ３Ｈ）, １．８２－１．７７ （ｍ, １Ｈ）, １．０１－０．９１ （ｍ, １Ｈ）, ０．８１－０．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６７－０．６２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．５３－０．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．２８－０．１６ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0088】

実施例３１
Ｎ－（６－（５’Ｈ,７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１,６’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化66】

Ｎ－（６－（５’Ｈ,７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１,６’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0089】

実施例３２
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６,６－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化67】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６,６－ジメチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３６－８．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ８．００－７．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３７ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１２ （ｓ, １Ｈ）, ４．３１ （ｓ, ２Ｈ）, ２．８７ （ｓ, ２Ｈ）, ２．２９ （ｓ, ３Ｈ）, １．９７－１．８８ （ｍ, １Ｈ）, １．３５ （ｓ, ６Ｈ）, ０．９６－０．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８０－０．７４ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0090】

実施例３３
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化68】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２１ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０５－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１１－５．０７ （ｍ, １Ｈ）, ４．４０－３．３５ （ｍ, １Ｈ）, ３．５９－３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０７－２．９４ （ｍ, １Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１３－２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．４３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．２１－１．１４ （ｍ, ２Ｈ）, １．００－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0091】

実施例３４
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化69】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２１ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０５－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１１－５．０７ （ｍ, １Ｈ）, ４．４０－３．３５ （ｍ, １Ｈ）, ３．５９－３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０７－２．９４ （ｍ, １Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１３－２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．４３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．２１－１．１４ （ｍ, ２Ｈ）, １．００－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0092】

実施例３５
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化70】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（６－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２１ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０５－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１１－５．０７ （ｍ, １Ｈ）, ４．４０－３．３５ （ｍ, １Ｈ）, ３．５９－３．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０７－２．９４ （ｍ, １Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１３－２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．４３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．２１－１．１４ （ｍ, ２Ｈ）, １．００－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0093】

実施例３６
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（（Ｒ）－５－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化71】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（（Ｒ）－５－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．９６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３１ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ５．０８ （ｍ, １Ｈ）, ４．０３－３．９２ （ｍ, １Ｈ）, ３．３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．９６－２．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８７－２．６４ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２１ （ｓ, ３Ｈ）, ０．８５－０．７９ （ｍ, ７Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0094】

実施例３７
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化72】

（Ｓ）－５－ビニルピロリジン－２－オンの合成は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１７， ８２， ５３２－５４０を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ１：（Ｓ）－５－メトキシ－２－ビニル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化73】

氷浴下で、（Ｓ）－５－ビニルピロリジン－２－オン（０．２６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．４８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加え、有機溶剤を減圧濃縮させて、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：（Ｓ）－６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化74】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（３２１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１０ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）の混合溶剤に溶解して、（Ｓ）－５－メトキシ－２－ビニル－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（２９３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、有機溶剤を減圧濃縮させ、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（Ｓ）－６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（２４０ｍｇ、二段階収率５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成

【化75】

室温で、（Ｓ）－６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（５．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を滴下して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（５３ｍｇ、収率５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０２－７．９７ （ｍ, １Ｈ）, ７．９０－７．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．４０－７．３８ （ｍ, １Ｈ）, ６．００－５．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ５．２６－５．２２（ｍ, １Ｈ）, ５．１６－５．１３ （ｍ, １Ｈ）, ３．３９－３．３１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２４－３．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６８－２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０３－１．９５ （ｍ, １Ｈ）, １．０７－１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0095】

実施例３８
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化76】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造は、実施例３７を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０２－７．９７ （ｍ, １Ｈ）, ７．９０－７．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．４０－７．３８ （ｍ, １Ｈ）, ６．００－５．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ５．２６－５．２２（ｍ, １Ｈ）, ５．１６－５．１３ （ｍ, １Ｈ）, ３．３９－３．３１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２４－３．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６８－２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０３－１．９５ （ｍ, １Ｈ）, １．０７－１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0096】

実施例３９
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化77】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－ビニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造は、実施例３７を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０２－７．９７ （ｍ, １Ｈ）, ７．９０－７．８５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．４０－７．３８ （ｍ, １Ｈ）, ６．００－５．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ５．２６－５．２２（ｍ, １Ｈ）, ５．１６－５．１３ （ｍ, １Ｈ）, ３．３９－３．３１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２４－３．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．６８－２．６０ （ｍ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０３－１．９５ （ｍ, １Ｈ）, １．０７－１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0097】

実施例４０
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化78】

ステップ１：（Ｓ）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化79】

氷浴下で、（Ｓ）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－オン（０．６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：（Ｓ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化80】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（６２０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解して、（Ｓ）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（６５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（Ｓ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（５６０ｍｇ、二段階収率５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成

【化81】

室温で、（Ｓ）－６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（５１ｍｇ、収率６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．９９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３２－８．３０ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．５６－５．５１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２１－３．０１ （ｍ, ３Ｈ）, ２．９２－２．８５ （ｍ, １Ｈ）, ２．２１ （ｓ, ３Ｈ）, １．８９－１．８２ （ｍ, １Ｈ）, ０．８９－０．８１ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0098】

実施例４１
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化82】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造は、実施例４０を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．９９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３２－８．３０ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．５６－５．５１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２１－３．０１ （ｍ, ３Ｈ）, ２．９２－２．８５ （ｍ, １Ｈ）, ２．２１ （ｓ, ３Ｈ）, １．８９－１．８２ （ｍ, １Ｈ）, ０．８９－０．８１ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0099】

実施例４２
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化83】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造は、実施例４０を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．９９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３２－８．３０ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１－７．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ （ｄ, Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．５６－５．５１ （ｍ, １Ｈ）, ３．２１－３．０１ （ｍ, ３Ｈ）, ２．９２－２．８５ （ｍ, １Ｈ）, ２．２１ （ｓ, ３Ｈ）, １．８９－１．８２ （ｍ, １Ｈ）, ０．８９－０．８１ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0100】

実施例４３
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化84】

ｔ－ブチル（Ｓ）－２－ホルミル－５－カルボニルピロリジン－１－カルボン酸エステルの合成は、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１１， １３， ２６３４－２６３７を参照する。
ステップ１：Ｓ－エチル（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－メトサルフェートの合成

【化85】

氷浴下で、（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－カルボン酸（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）とＤＭＦ（１６０ｍＬ）に溶解して、次に、ＤＭＡＰ（１．８５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びエチルメルカプタン（１３．８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４０．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物Ｓ－エチル（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－メトサルフェート（１８．５ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：ｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（エチルチオ）カルボニル）－５－カルボニルピロリジン－１－カルボン酸エステルの合成

【化86】

氷浴下で、Ｓ－エチル（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－メトサルフェート（６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３５ｍＬ）に溶解して、次にＢｏｃ_２Ｏ（８．２８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４７０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物Ｓ－エチル（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－メトサルフェート（７．３ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
ステップ３：ｔ－ブチル（Ｓ）－２－ホルミル－５－カルボニルピロリジン－１－カルボン酸エステルの合成

【化87】

氷浴下で、Ｓ－エチル（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－メトサルフェート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解して、次にＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）、ＥｔＳｉＨ（１．２８ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で１時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮させた後、油状製品（０．７２ｇ）を得て、次のステップに直接用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．５８ （ｓ, １Ｈ）, ４．６３－４．４１ （ｍ, １Ｈ）, ２．５４－２．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２８－２．１５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７－２．０１ （ｍ, １Ｈ）, １．４６ （ｓ, ９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－ホルムアルデヒドの合成

【化88】

氷浴下で、ｔ－ブチル（Ｓ）－２－ホルミル－５－カルボニルピロリジン－１－カルボン酸エステル（０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解して、次にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で２時間撹拌した後、減圧濃縮後、油状粗製品（４００ｍｇ）を得て、次のステップに直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：（Ｓ）－５－エチニルピロリジン－２－オンの合成

【化89】

氷浴下で、（Ｓ）－５－カルボニルピロリジン－２－ホルムアルデヒド（４００ｍｇ、前のステップの粗製品）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次にＫ_２ＣＯ_３（９３１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．０１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で１２時間撹拌し、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（Ｓ）－５－エチニルピロリジン－２－オン（２６０ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ６．６８ （ｓ, １Ｈ）, ４．３８－４．３５ （ｍ, １Ｈ）, ２．５０－２．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．３３－２．２６ （ｍ, １Ｈ）, ２．２２－２．１５ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－エチニル－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化90】

氷浴下で、（Ｓ）－５－エチニルピロリジン－２－オン（０．２６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．６７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品（３１５ｍｇ）を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ７：（Ｓ）－６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化91】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（３２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解して、（Ｓ）－２－エチニル－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（３１５ｍｇ、前のステップの粗製品）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（Ｓ）－６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（３６２ｍｇ、二段階収率４６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ８：（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの合成

【化92】

室温で、（Ｓ）－６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）とピリジン（３５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド（１２２ｍｇ、収率７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４２－８．２８ （ｍ, １Ｈ）, ８．０８－７．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．４９－５．４７ （ｍ, １Ｈ）, ３．１６－３．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０－２．９５ （ｍ, １Ｈ）, ２．９３－２．８０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３４ （ｄ, Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．９１－１．７７ （ｍ, １Ｈ）, ０．８７－０．８３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７９－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0101】

実施例４４
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化93】

５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドは、実施例４３を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４２－８．２８ （ｍ, １Ｈ）, ８．０８－７．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．４９－５．４７ （ｍ, １Ｈ）, ３．１６－３．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０－２．９５ （ｍ, １Ｈ）, ２．９３－２．８０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３４ （ｄ, Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．９１－１．７７ （ｍ, １Ｈ）, ０．８７－０．８３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７９－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0102】

実施例４５
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化94】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチニル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドは、実施例４３を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０９ （ｄ, Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４２－８．２８ （ｍ, １Ｈ）, ８．０８－７．９４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８１ （ｔ, Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ５．４９－５．４７ （ｍ, １Ｈ）, ３．１６－３．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．０－２．９５ （ｍ, １Ｈ）, ２．９３－２．８０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３４ （ｄ, Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２２ （ｓ , ３Ｈ）, １．９１－１．７７ （ｍ, １Ｈ）, ０．８７－０．８３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７９－０．７７ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0103】

実施例４６
（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－シアノ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化95】

（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－シアノ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９５－７．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．３９ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．１７－６．０６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３－３．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１７－３．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｓ, ３Ｈ）, ２．００－１．９５ （ｍ, １Ｈ）, １．０８－１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８５－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0104】

実施例４７
（Ｒ）－Ｎ－（６－（５－シアノ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化96】

（Ｒ）－Ｎ－（６－（５－シアノ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９５－７．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．３９ （ｄ, Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．１７－６．０６ （ｍ, １Ｈ）, ３．４３－３．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．１７－３．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２５ （ｓ, ３Ｈ）, ２．００－１．９５ （ｍ, １Ｈ）, １．０８－１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８５－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0105】

実施例４８
（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（シアノメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化97】

（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（シアノメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１９ （ｓ, １Ｈ）, ８．３９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１１－８．０７ （ｍ, １Ｈ）, ８．０６－７．９９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．８０ （ｓ, １Ｈ）, ３．６５－３．５３ （ｍ, １Ｈ）, ３．４９－３．３８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．０３－２．９２ （ｍ, １Ｈ）, ２．３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１５－２．０７ （ｍ, １Ｈ）, １．２２－１．１１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９８－０．９１ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0106】

実施例４９
（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（シアノメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化98】

（Ｒ）－Ｎ－（６－（５－（シアノメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１９ （ｓ, １Ｈ）, ８．３９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１１－８．０７ （ｍ, １Ｈ）, ８．０６－７．９９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．８０ （ｓ, １Ｈ）, ３．６５－３．５３ （ｍ, １Ｈ）, ３．４９－３．３８ （ｍ, ４Ｈ）, ３．０３－２．９２ （ｍ, １Ｈ）, ２．３６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１５－２．０７ （ｍ, １Ｈ）, １．２２－１．１１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９８－０．９１ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0107】

実施例５０
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化99】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（ヒドロキシメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２８－８．１６ （ｍ, １Ｈ）, ８．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７９－７．６５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１９ （ｄ, Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７９ （ｓ, １Ｈ）, ４．９７－４．８３ （ｍ, １Ｈ）, ４．４７ （ｍ, １Ｈ）, ４．０５－３．８７ （ｍ, １Ｈ）, ３．３０－３．１５ （ｍ, １Ｈ）, ３．００－２．７５ （ｍ, ３Ｈ）, ２．２９ （ｓ, ３Ｈ）, １．９４－１．７５ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９４－０．８６ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８６－０．７０ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0108】

実施例５１
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化100】

ステップ１：（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの合成

【化101】

氷浴下で、（Ｓ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（０．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．２４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２： （Ｓ）－６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化102】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（９００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解して、（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（７８３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物（Ｓ）－６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（４３０ｍｇ、二段階収率５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ７．６９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６６－７．５１ （ｍ, １Ｈ）, ６．６０－６．４７ （ｍ, １Ｈ）, ５．２１－５．０４ （ｍ, １Ｈ）, ４．９４ （ｍ, ０．５Ｈ）, ４．８２ （ｍ, １Ｈ）, ４．７０ （ｍ, ０．５Ｈ）, ３．２０－２．９２ （ｍ, ３Ｈ）, ２．８５－２．７０ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの合成

【化103】

室温で、（Ｓ）－６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（１９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えてクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（１７９ｍｇ、収率４５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３０－８．２８ （ｍ, １Ｈ）, ８．１６－７．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４５－７．４３ （ｍ, １Ｈ）, ７．１６ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１７－５．００ （ｍ, １Ｈ）, ４．９６－４．９３ （ｍ, ０．５Ｈ）, ４．８４－４．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．７１－４．６８ （ｍ, ０．５Ｈ）, ３．１９－２．８７ （ｍ, ３Ｈ）, ２．８７－２．６８ （ｍ, １Ｈ）, ２．２６ （ｓ, ３Ｈ）, １．９３－１．８１ （ｍ, １Ｈ）, ０．９２－０．７４ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0109】

実施例５２
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化104】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－（フルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例５１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３０－８．２８ （ｍ, １Ｈ）, ８．１６－７．９６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４５－７．４３ （ｍ, １Ｈ）, ７．１６ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７７ （ｓ, １Ｈ）, ５．１７－５．００ （ｍ, １Ｈ）, ４．９６－４．９３ （ｍ, ０．５Ｈ）, ４．８４－４．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．７１－４．６８ （ｍ, ０．５Ｈ）, ３．１９－２．８７ （ｍ, ３Ｈ）, ２．８７－２．６８ （ｍ, １Ｈ）, ２．２６ （ｓ, ３Ｈ）, １．９３－１．８１ （ｍ, １Ｈ）, ０．９２－０．７４ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0110】

実施例５３
（Ｒ）－２－クロロ－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化105】

（Ｒ）－２－クロロ－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８４－７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６－７．４９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１２ （ｓ, １Ｈ）, ６．２７－６．２２ （ｍ, ２Ｈ）, ５．１９－５．０９ （ｍ, １Ｈ）, ３．０８－２．８０ （ｍ, ３Ｈ）, ２．３９－２．３１ （ｍ, １Ｈ）, ２．１８ （ｓ, ３Ｈ）, １．７８－１．７３ （ｍ, ３Ｈ）, １．３６－１．３１ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0111】

実施例５４
（Ｓ）－２－クロロ－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化106】

（Ｓ）－２－クロロ－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－Ｎ－（６－（５－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８４－７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６－７．４９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１２ （ｓ, １Ｈ）, ６．２７－６．２２ （ｍ, ２Ｈ）, ５．１９－５．０９ （ｍ, １Ｈ）, ３．０８－２．８０ （ｍ, ３Ｈ）, ２．３９－２．３１ （ｍ, １Ｈ）, ２．１８ （ｓ, ３Ｈ）, １．７８－１．７３ （ｍ, ３Ｈ）, １．３６－１．３１ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0112】

実施例５５
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化107】

ステップ１：（Ｓ）－（５－カルボニルピロリジン－２－イル）メチル－４－ベンゼンスルホン酸メチルの製造

【化108】

室温で、順に（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３．３ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．２ｇ、１３０．６ｍｍｏｌ）を順にジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解して、室温で一晩反応させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製した後、（Ｓ）－（５－カルボニルピロリジン－２－イル）メチル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（８．３ｇ、収率：７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３） δ ７．７９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．２６ （ｓ, １Ｈ）, ４．０６－４．０３ （ｍ, １Ｈ）, ３．９７－３．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．４６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３６－２．１９ （ｍ, ３Ｈ）, １．８３－１．７２ （ｍ, １Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：（Ｒ）－５－エチルピロリジン－２－オンの製造

【化109】

氷浴条件において、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解して、窒素ガスで３回置換し、メチルリチウム（７．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応させて０℃で４５ｍｉｎ撹拌し、－２０℃に冷却させ、（Ｓ）－（５－カルボニルピロリジン－２－イル）メチル－４－ベンゼンスルホン酸メチル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の溶液を反応系に滴下し、－２０℃でさらに４５ｍｉｎ撹拌した後、徐々に室温に昇温させて、一晩反応させ、飽和塩化アンモニウムを加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製した後、（Ｒ）－５－エチルピロリジン－２－オン（１８５ｍｇ、収率：８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ,ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．５４－３．４５ （ｍ, １Ｈ）, ２．２４－２．１９ （ｍ, ２Ｈ）, ２．１８－２．０９ （ｍ, １Ｈ）, １．６６－１．５７ （ｍ, １Ｈ）, １．５３－１．４３ （ｍ, １Ｈ）, １．４２－１．３２ （ｍ, １Ｈ）, ０．８４ （ｔ,Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－エチル－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロールの製造

【化110】

氷浴下で、（Ｒ）－５－エチルピロリジン－２－オン（１８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：６－アミノメチルピリジンヒドラジドの合成

【化111】

室温で、メチル６－アミノメチルピリジン酸エステル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解して、ヒドラジン水和物（４．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に加熱して、この温度で５時間撹拌し、緩慢に室温まで冷却させた後、反応液から析出した固体を濾取し、濾過ケーキを収集し、表題化合物６－アミノメチルピリジンヒドラジド（１．６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：（Ｒ）－６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミンの製造

【化112】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（２４３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（５ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に溶解して、（Ｒ）－２－エチル－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール（２０２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物（Ｒ）－６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（７０ｍｇ、収率１９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ６：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリドの合成

【化113】

室温で、上記５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－安息香酸メチル塩酸塩（１５４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロスルホキシド（５ｍＬ）に溶解して、加熱還流下で２時間撹拌し、冷却後、減圧濃縮させ、淡黄色固体製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ７：（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造

【化114】

室温で、（Ｒ）－６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（６８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（１６５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）とピリジン（４ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド（２６ｍｇ、収率１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０４ （ｄ, Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４０－８．３３ （ｍ, １Ｈ）, ８．１４－８．０７ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８２－６．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．８７－４．８１ （ｍ, １Ｈ）, ３．０８－２．８９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６１－２．５０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１５－２．０５ （ｍ, １Ｈ）, １．９６－１．９０ （ｍ, １Ｈ）, １．７９－１．７１ （ｍ, １Ｈ）, １．００ （ｔ, Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９５－０．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0113】

実施例５６
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化115】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（５－エチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの製造方法は、実施例５５を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０４ （ｄ, Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４０－８．３３ （ｍ, １Ｈ）, ８．１４－８．０７ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８２－６．７９ （ｍ, １Ｈ）, ４．８７－４．８１ （ｍ, １Ｈ）, ３．０８－２．８９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６１－２．５０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１５－２．０５ （ｍ, １Ｈ）, １．９６－１．９０ （ｍ, １Ｈ）, １．７９－１．７１ （ｍ, １Ｈ）, １．００ （ｔ, Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９５－０．８９ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0114】

実施例５７
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－イソプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化116】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－イソプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．００ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４６－８．２６ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０－７．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８０ （ｍ, １Ｈ）, ７．４３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．８６－４．６１ （ｍ, １Ｈ）, ３．００－２．８１ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７６ （ｍ, １Ｈ）, ２．６０－２．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｍ, １Ｈ）, １．０１ （ｄ, Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８０－０．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６０ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0115】

実施例５８
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－イソプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド

【化117】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－イソプロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例８を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．００ （ｄ, Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４６－８．２６ （ｍ, １Ｈ）, ８．１０－７．９９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８０ （ｍ, １Ｈ）, ７．４３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．８６－４．６１ （ｍ, １Ｈ）, ３．００－２．８１ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７６ （ｍ, １Ｈ）, ２．６０－２．４７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｍ, １Ｈ）, １．０１ （ｄ, Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．８４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８０－０．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６０ （ｍ, ３Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0116】

実施例５９
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－プロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化118】

（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－プロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例５５を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０３ （ｄ, Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５－８．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８４－６．７８ （ｍ, １Ｈ）, ４．９５－４．８６ （ｍ, １Ｈ）, ３．０９－２．８９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６０－２．５０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０４－１．９９ （ｍ, １Ｈ）, １．９５－１．８９ （ｍ, １Ｈ）, １．７１－１．６３ （ｍ, １Ｈ）, １．４９－１．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９３－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0117】

実施例６０
（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－プロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド

【化119】

（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－Ｎ－（６－（５－プロピル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの製造方法は、実施例５５を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０３ （ｄ, Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５－８．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８４－６．７８ （ｍ, １Ｈ）, ４．９５－４．８６ （ｍ, １Ｈ）, ３．０９－２．８９ （ｍ, ３Ｈ）, ２．６０－２．５０ （ｍ, １Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０４－１．９９ （ｍ, １Ｈ）, １．９５－１．８９ （ｍ, １Ｈ）, １．７１－１．６３ （ｍ, １Ｈ）, １．４９－１．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９３－０．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８７－０．８２ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0118】

実施例６１
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド

【化120】

ステップ１：５－メトキシ－４－ジアザスピロ［２．４］ヘプト－４－エンの合成

【化121】

氷浴下で、４－ジアザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３．５５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で５時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－アミンの合成

【化122】

室温で、６－アミノメチルピリジンヒドラジド（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２－ペンタノール（１５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に溶解して、５－メトキシ－４－ジアザスピロ［２．４］ヘプト－４－エン（９３０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２５℃に加熱して、この温度で１２時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－アミン（５１５ｍｇ、二段階収率５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ７．６０－７．４４ （ｍ, ２Ｈ）, ６．５７－６．４７ （ｍ, １Ｈ）, ４．３１ （ｓ, ２Ｈ）, ３．２１－３．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７９－２．６７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．１３ －２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８６－０．７９ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミドの合成

【化123】

室温で、６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－アミン（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンゾイルクロリド（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）溶液に加えて、次に４－ジメチルアミノピリジン（５．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃に加熱して、且つ該温度で２時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド（５１ｍｇ、収率６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｄ, Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３３－８．３１ （ｍ, １Ｈ）, ８．０９ （ｄ, Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０６－７．９９ （ｍ, １Ｈ）, ７．８６ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４６ （ｓ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｓ, １Ｈ）, ３．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．８０ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１９－２．０５ （ｍ, ２Ｈ）, １．９８－１．８４ （ｍ, １Ｈ）, １．００－０．８７ （ｍ, ４Ｈ）, ０．８７－０．７８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0119】

実施例６２
Ｎ－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルベンズアミド

【化124】

Ｎ－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－２－フルオロ－５－（４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルベンズアミドの製造は、実施例６１を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ９．０６ （ｄ, Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３１ （ｍ, １Ｈ）, ８．０５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８６ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５７ （ｓ, １Ｈ）, ７．２２ （ｄ, Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７７ （ｓ, １Ｈ）, ３．１７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９９ （ｍ, １Ｈ）, ２．８０ （ｔ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１９－２．１２ （ｍ, ２Ｈ）, １．３３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, ６Ｈ）, ０．９８ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0120】

実施例６３
６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン

【化125】

ステップ１：メチル５－アミノ－２－シアノ－４－安息香酸メチルエステルの製造

【化126】

メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－安息香酸メチルエステル（９００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（６５７ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に混合して、１８０℃で２時間撹拌し、冷却後、水を加えて、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物メチル５－アミノ－２－シアノ－４－安息香酸メチルエステル粗製品（１．５ｇ）を得て、次のステップに直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ２：６－アミノ－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造

【化127】

上記粗製品をメタノール（２０ｍＬ）に溶解して、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（約１００ｍｇ）を加えて、Ｈ_２雰囲気（２～３ａｔｍ）で、常温の条件において、一晩撹拌した。珪藻土で濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物６－アミノ－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン（８００ｍｇ、粗製品）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ３：６－（（２－シクロプロピル－２－カルボニルエチル）アミノ）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造

【化128】

６－アミノ－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン（３７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オン（４０９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３８．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合して、５５℃で２時間撹拌した。冷却させて、混合物に水を加えて、さらにジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥後、減圧して有機溶剤を除去し、粗製品を、次のステップに直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ４：６－（４－シクロプロピル－２－メルカプト－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造

【化129】

ステップ３の粗製品をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、次に溶液にＫＳＣＮ（４４２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に１２０℃で２時間撹拌した。冷却後に反応液を濃縮させ、粗製品を、次のステップに直接用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ５：６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造

【化130】

ステップ４の粗製品をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶剤に溶解して、撹拌し、５０℃で、該溶液に過酸化水素水（３０ｗｔ％、１０．０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下した。滴下終了後、該温度でさらに１時間撹拌した。反応液を冷却させて、２０ｗｔ％のＮａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を緩慢に加えて、室温で３０分間撹拌した。有機溶剤を減圧除去し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合併した後、順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン（１８０ｍｇ、五段階収率：４２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ６：３－（６－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾールの製造

【化131】

３－（６－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾールの製造は、実施例１のステップ５及びステップ６を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ステップ７：６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造

【化132】

６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－（４－イソプロピル－４Ｈ－１、２,４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｌ）を１,４－ジオキサン（４ｍＬ）に混合して、窒素ガスで酸素を５分間置換し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素ガスで酸素を５分間置換し、次にＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素ガスで酸素を５分間置換し、次に１２０℃で２日間撹拌した。冷却させて、濃縮させ、ジクロロメタン及び水で層別化した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、分取薄膜クロマトグラフィーで精製して、表題化合物６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（６－（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン（４３ｍｇ、収率：５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．６３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０４ （ｄ, Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８４ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４８ （ｓ, １Ｈ）, ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ５．０８ （ｓ, ２Ｈ）, ４．４８ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．８８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３Ｈ）, １．９３ （ｍ, １Ｈ）, ０．９１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８５ （ｍ, ２Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0121】

実施例６４
６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オン

【化133】

６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（６－（６’,７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,５’－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール］－３’－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルイソジヒドロインドール－１－オンの製造は、実施例６３を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．７０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９５ （ｄ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８７ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．４９ （ｓ, １Ｈ）, ６．６３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．８０ （ｔ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３Ｈ）, １．９３ （ｍ, ３Ｈ）, １．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ０．８８ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0122】

実施例６５
（Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－２－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）イソジヒドロインドール－１－オン

【化134】

（Ｓ）－６－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－２－（６－（５－（トリフルオロメチル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,２,４］トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）イソジヒドロインドール－１－オンの製造は、実施例６３を参照する。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ ８．６７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８５ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ６．８４ （ｓ, １Ｈ）, ５．５８ （ｍ, １Ｈ）, ５．１０ （ｄ, Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９１ （ｄ, Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．１９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．００ （ｍ, ２Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３Ｈ）, １．９４ （ｍ, １Ｈ）, ０．９０ （ｍ, ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0123】

生物学的テストによる評価
以下、テスト例と組み合わせて、本発明をさらに説明して解釈するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図しない。

【0124】

１．ＡＳＫ１酵素学的テスト実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）方法を用いて、化合物によるＡＳＫ１キナーゼ活性への阻害作用をテストし、且つ化合物によるＡＳＫ１キナーゼ活性への半数阻害濃度ＩＣ_５０を取得した。
１）３８４ウェルプレートに１～５ｕＬのＡＳＫ１酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を０．２～２０ｎＭとした。
２）１～５ｕＬの勾配希釈した化合物溶液を加えた。
３）含まれる基質ポリペプチドの最終濃度が１００～５０００ｎＭであり、ＡＴＰ最終濃度が１００～１０００ｕＭである１～５ｕＬの基質混合液を加えた。
４）室温で０．５～５時間インキュベートした。
５）１０ｕＬのＥＤＴＡと標識抗体含有のアッセイ溶液を加えて、室温で２～２４時間インキュベートした。
６）マイクロプレートリーダーで各ウェルの約６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの蛍光信号値を測定した。
７）蛍光信号値に基づいて阻害率を計算した。
８）各濃度での阻害率に基づいて曲線からフィッティングして化合物のＩＣ_５０を得た。

【0125】

本発明では、実施例の化合物の酵素学的活性は、表１に示される。

【0126】

【表1-1】

【表1-2】

【0127】

以上の実施例の化合物は、いずれもＡＳＫ１キナーゼの酵素学的活性を有意に阻害でき、一部の化合物は、ＡＳＫ１キナーゼに対して強い阻害作用を示し、キナーゼ酵素活性を阻害するＩＣ_５０は、１０ｎＭ未満であり、これらの化合物は、ＡＳＫ１の有効阻害剤としてＮＡＳＨの治療に対して大きな応用の潜在力を有する。

【0128】

２．マウスＰＫ分析
本発明の好適実施例におけるマウス薬物動態学試験は、Ｂａｌｂ／ｃ雄マウス（上海傑思捷実験動物有限公司）を用いて行われる。
・投与方式：単回胃内投与。
・投与用量：５ミリグラム／１０ミリリットル／キログラム。
・製剤処方：０．５％ ＣＭＣ－Ｎａ、超音波溶解。
・サンプリング点：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間。
・サンプル処理：
１）まぶたで０．１ｍＬ採血して、Ｋ_２ＥＤＴＡ試験管に入れて、室温で１０００～３０００×ｇで５～２０ｍｉｎ遠心処理して血漿を分離し、－８０℃で保存した。
２）血漿サンプル４０ｕＬを１６０ｕＬのアセトニトリルに加えて沈殿させ、混合後、５００～２０００×ｇで５～２０分間遠心処理した。
３）処理後の上清溶液１００ｕＬを取ってテスト対象化合物の濃度についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
・ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析：
・・液相条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤポンプ
・・質量分析条件：ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００質量分析計
・・クロマトグラフィーカラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｕ ５ ｕｍ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ
・・移動相：Ａ液は、０．１％蟻酸水溶液であり、Ｂ液は、アセトニトリルである。
・・流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
・・溶離時間：０－３．５分間勾配溶離
・薬物動態学：
主なパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１を用いて計算して得られ、マウス薬物動態学実験の結果は、下表３に示される。

【0129】

【表2】

【0130】

表におけるマウス薬物動態学実験の結果から明らかなように、本発明の実施例の化合物は、優れた代謝特性を示し、暴露量ＡＵＣ及び最大血中薬物濃度Ｃ_ｍａｘのいずれも良好であった。

【0131】

３、本発明の化合物によるＨＦＤ（高脂肪飼料）＋ＣＣｌ_４により誘発された非アルコール性脂肪肝炎マウスのＡＬＴ及びＡＳＴレベルへの影響
１、実験目的：
該テスト例の目的は、本発明の化合物が非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるＡＬＴ及びＡＳＴのレベルを低下できるか否かを調べることである。
２、実験の原料及び器具：
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＧＰＴ）キッドを用いる。南京建成科技有限公司
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）キッド：南京建成科技有限公司
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ社；
ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー：米国ＢｉｏＴｅｋ社
３、実験ステップ：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＳＰＦ（特定病原体除去）バリア内で３－７日間適応的飼育した後、ＨＦＤ飼料に変更して飼育し、飼育周期を８週間とする。ＨＦＤで飼育してから５週目に、動物の体重に応じてＨＦＤ誘発後のマウスをランダムに群分けして、１週間に２回ＣＣｌ_４を経口投与して誘発させ、且つ４週間持続させた。ＣＣｌ_４を投与してモデリングした当日に経口投与を開始させ、投与頻度を１日１回とし、連続的に２８日間投与した。溶剤対照群には試験品に対応した溶剤を投与し、投与体積を１０ｍＬ／ｋｇとした。ＣＣｌ_４を最終回投与してから４８時間後、ＣＯ_２でマウスを安楽死させ、心臓の箇所から動物の非抗凝固静脈血を収集し、全血を常温で少なくとも３０分間放置し、４℃、５０００回転、５分間の遠心条件において遠心処理して血清を分離し、２つの部分に個包装して、１．５ｍＬのＥＰ管に入れて、－８０℃で保存し、使用に備えた。
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＧＰＴ）キッド及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）キッドを用いてマウス血清のＡＬＴ及びＡＳＴレベルを検出した。ＡＬＴ（又はＡＳＴ）の検出マトリックス液を３７℃のインキュベータに入れて予熱し、２０ｕＬのマトリックス液を吸い取って９６ウェルプレートに加え、次に５ｕＬの血清を吸い取って９６ウェルプレートに加えて測定ウェルとし、均一に混合した後、シール膜でブロックして３７℃のインキュベータに入れて３０ｍｉｎインキュベートした。ＡＬＴ（又はＡＳＴ）標準曲線を作成し、２５ｕＬ吸い取って９６ウェルプレートに加え、次に２０ｕＬの血漿を吸い取って９６ウェルプレートに加えて対照ウェルとし、各ウェルにそれぞれ２,４－ジニトロフェニルヒドラジン液２０ｕＬを加えて、均一に混合した後、シール膜でブロックして３７℃のインキュベータに入れて２０ｍｉｎインキュベートした。各ウェルに０．４ＭのＮａＯＨ溶液２００ｕＬを加えて、ロッカーにセットして１５ｍｉｎ振動させ、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１機器においてＯＤ検出プログラムを用いてリードを行い、波長を５１０ｎｍとし、各ウェルのＯＤ値に基づいて絶対ＯＤ値を計算した。絶対ＯＤ値＝測定ウェルＯＤ値－対照ウェルＯＤ値。絶対ＯＤ値を標準曲線に代入して、サンプルにおけるＡＬＴ（又はＡＳＴ）の含有量を求め、標準曲線範囲以外のサンプルについては、血清を適切な濃度に希釈した後、再度検出した。
データ処理：（％ＡＬＴ低下率）＝（溶剤対照群－テスト化合物）／溶剤対照群×１００％；
（％ＡＳＴ低下率）＝（溶剤対照群－テスト化合物）／溶剤対照群×１００％。
４、実験結果：

【表3】

５、実験結論：
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるＡＬＴ及びＡＳＴレベルの低下について良好な効果を示した。