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▶ エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-01-17
(45)【発行日】2023-01-25
(54)【発明の名称】乳化剤を含む経皮送達システム
(51)【国際特許分類】
A61K 9/70 20060101AFI20230118BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230118BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230118BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230118BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230118BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230118BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20230118BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230118BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230118BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230118BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230118BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230118BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20230118BHJP
A61K 31/485 20060101ALI20230118BHJP
A61K 31/196 20060101ALI20230118BHJP
【ＦＩ】
A61K9/70 401
A61P25/04
A61P19/02
A61P29/00
A61P21/00
A61P29/00 101
A61P17/02
A61P17/00
A61P43/00 105
A61K47/10
A61K47/24
A61K47/34
A61K47/44
A61K47/32
A61K47/12
A61K47/14
A61K31/485
A61K31/196
【請求項の数】
21
(21)【出願番号】P 2020512848
(86)(22)【出願日】2018-08-31
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-11-12
(86)【国際出願番号】 EP2018073498
(87)【国際公開番号】W WO2019043172
(87)【国際公開日】2019-03-07
【審査請求日】2021-08-13
(31)【優先権主張番号】17189273.0
(32)【優先日】2017-09-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】300005035
【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ガーブリエル・ヴァウアー
(72)【発明者】
【氏名】フランク・ザイベルツ
【審査官】長谷川 茜
(56)【参考文献】
【文献】特表２００７－５０５１０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６３－２２７５１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５２０６３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５３２５７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５１０２５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５１４９７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５０３４４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１４－１３２０２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０８－５０４７５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１４－０６５７２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５０１８６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００５／１２３０４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】DOW CORNING，「Dow Corning(R) 9011 Silicone Elastomer Blend」，Product Information Personal Care [online]，2016年06月，<URL：https://www.essence-plus.com/essence-plus689/program_download/good/201610111554294533.pdf> 検索日2022年5月13日
【文献】International Journal of Toxicology，2014年，Vol.33 (Suppl.2)，pp.65S-115S
【文献】DOW CORNING，「Dow Corning(R) 9011 Silicone Elastomer Blend」，Product Information Personal Care [online]，2016年06月，<URL：https://www.essence-plus.com/essence-plus689/program_download/good/201610111554294533.pdf> 検索日2022年5月13日
【文献】International Journal of Toxicology，2014年，Vol.33 (Suppl.2)，pp.65S-115S
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性薬剤含有層構造を含む、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の、活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤を有し、
ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択され、
ここで乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づくものである、上記経皮治療システム。
【請求項2】
二相マトリックス層は、乳化剤を０．１質量％から２０質量％未満、又は０．５～１０質量％、又は０．５～５質量％含有する、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項3】
連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーはポリシロキサン又はポリイソブチレンである、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項4】
連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは感圧接着性ポリマーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項5】
活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて１～３０質量％の量で含有され、かつ／又は活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて０．１～５ｍｇ／ｃｍ2の量で含有される、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項6】
活性薬剤は、ブプレノルフィン及びジクロフェナクからなる群より選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項7】
二相マトリックス層は６０ｇ／ｍ2より大きい面積質量を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項8】
活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸、４個より多い炭素原子を有する長鎖アルコール、脂肪アルコール、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、４個より多い炭素原子を有する長鎖エステル、脂肪酸エステル又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項9】
活性薬剤は、カルボン酸中の溶液で、二相マトリックス層の不連続内部相において活性薬剤－カルボン酸混合物を形成する、請求項８に記載の経皮治療システム。
【請求項10】
二相マトリックス層は、粘性増加物質を、好ましくは二相マトリックス層の約０．１質量％～約８質量％の量でさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項11】
活性薬剤のための溶剤はカルボン酸であり、そしてカルボン酸は二相マトリックス層に基づいて２～２０質量％、好ましくは５～１５質量％、特に６～１２質量％の量で含有される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項12】
活性薬剤含有層構造は活性薬剤含有自己接着性層構造であり、そして好ましくは二相マトリックス層は皮膚接触層である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項13】
活性薬剤がブプレノルフィンであり、疼痛を処置する方法における使用のための、好ましくは経皮治療システムが患者の皮膚上に７日間適用される疼痛を処置する方法における使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項14】
活性薬剤がジクロフェナクであり、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋痛、腰背痛、リウマチ、挫傷、肉離れ、腰痛、関節症、汗腺膿瘍又は多系統萎縮症のような疼痛／炎症に罹患した患者を処置する方法における使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項15】
治療有効量のジクロフェナクは、約２４時間のヒト患者の皮膚上での投与期間の間、経皮治療システムにより約２４時間提供される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムを製造する方法の間に、二相コーティング混合物中に分散された沈着物の最大寸法を低減するための、ＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づく乳化剤の使用。
【請求項17】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムの二相マトリックス層中に分散された沈着物の最大寸法を低減するための、ＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づく乳化剤の使用。
【請求項18】
二相マトリックス層の不連続内部相の最大球寸法を制御するための、不連続内部相及び連続的外部相を有する活性薬剤含有二相マトリックス層を用いた経皮治療システムにおけるＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づく乳化剤の使用。
【請求項19】
活性薬剤及び内部相において活性薬剤が溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相を含む二相コーティング混合物を安定化する方法であって、該内部相はポリマーを含む連続的外部相中に分散された沈着物を形成し、該方法は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２４時間約２０℃で貯蔵した後、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される乳化剤と、二相コーティング混合物を混合することにより安定化するものであり、
ここで乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づくものである、上記方法。
【請求項20】
（１） 請求項１９に従って安定化された二相コーティング混合物を製造する工程、（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程を含む、二相マトリックス層の製造方法。
【請求項21】
（１）ａ． ポリマー、
ｂ． 活性薬剤
ｃ． 活性薬剤のための溶剤
ｄ． ＰＥＧ－１２ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づく乳化剤、
ｅ． 溶媒、
ｆ． 場合により粘性増加物質
を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、
（４） 二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、
（５） 場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、
（６） 場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び
（７） 場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程
を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の技術分野
本発明は、連続的外部相中に分散された不連続内部相を含む二相構造を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）、それらの製造方法及び使用、それらを用いる対応する処置方法に関する。
本発明は、連続的外部相中に分散された不連続内部相を含む二相構造を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）、それらの製造方法及び使用、それらを用いる対応する処置方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、いわゆるマトリックス型ＴＴＳ及びいわゆるリザーバ型ＴＴＳの、活性薬剤送達のための二種類のＴＴＳに主に分類され得る。
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、いわゆるマトリックス型ＴＴＳ及びいわゆるリザーバ型ＴＴＳの、活性薬剤送達のための二種類のＴＴＳに主に分類され得る。
【0003】
マトリックス型ＴＴＳにおいて、活性薬剤は、ポリマー担体、すなわちマトリックス内に均一に溶解されているかかつ／又は分散されており、この担体が活性薬剤及び場合により残りの成分とともにマトリックス層を形成する。このようなシステムにおいて、マトリックス層はＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。
【0004】
リザーバ型ＴＴＳにおいて。活性薬剤は液体リザーバ中に存在する。このようなシステムにおいて、活性薬剤の放出は、好ましくは速度制御膜により制御される。特に、リザーバは裏打ち層と速度制御膜との間で密封される。さらに、リザーバ型ＴＴＳは、典型的には皮膚接触層を更に含み、ここでリザーバ層及び皮膚接触層は、速度制御膜で隔てられ得る。リザーバ型ＴＴＳの利点は、しばしば過飽和のリザーバに起因する高い活性薬剤利用である。しかし、リザーバの損傷する場合には、用量ダンピングが起こり得る。
【0005】
マイクロリザーバＴＴＳは、当該分野においてマトリックス型ＴＴＳとリザーバ型ＴＴＳとの混合形態であると考えられ、そして活性薬剤輸送及び活性薬剤送達の概念において均一な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳと異なる。マイクロリザーバＴＴＳは、少なくとも２つの相、すなわち分散された内部相及び内部相沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）を取り囲む外部相を含む。外部相中の内部相の限られた溶解性は、このような二相構造を生じるための要件である。マイクロリザーバＴＴＳは、内部相中に含有される活性薬剤がほんのわずかしか外部相中に溶解しないので、マトリックス型ＴＴＳと比較して改善された活性薬剤利用を通常特徴とし、従ってマイクロリザーバシステムから皮膚へ移行させる望みを支持する。マイクロリザーバＴＴＳの現在の問題は、特にＴＴＳの製造過程の間の二相構造の不十分な安定化である。
【0006】
例えば、コーティングしようとする二相組成物は、通常はバッチで製造され、その後、塗工機が組成物をコーティングする準備ができるまでしばらくの間貯蔵される。通常の日常的な製造方法において組成物の製造と組成物のコーティングとの間の時間は、混合した後に組成物をコーティングステーションに移し、そして直接コーティングする場合はほとんどゼロにすることができ、そして塗工機の不具合の時間もしくは週末の間又はコーティングプロセス中断の他の理由で貯蔵するために数日間程度、例えば４～６日間であり得る。二相組成物が混合工程において製造された後、システムは相分離する傾向がある。内部相沈着物は合体する傾向があり、そして形成されたより大きな沈着物は貯蔵の間に沈殿し得る。
【0007】
さらに、コーティングプロセスの間、せん断力が二相コーティング組成物に対して作用し、内部相の強い合体、そしてコーティング組成物内及び最終の二相マトリックス層における合体した内部相沈着物の制御できない分布を生じる。
【0008】
いかなる理論に拘束されることも望まないが、沈着物の寸法及び寸法分布は、ＴＴＳからの活性薬剤送達に影響を及ぼすと考えられている。大きな沈着物は、活性薬剤の放出が速すぎ、そして投薬期間の開始時の望ましくない高い活性薬剤送達（「薬物バースト」としても知られる）及び開始時の活性薬剤の損失が投薬期間の後の駆動力の喪失をもたらすためより長い投薬期間の間のシステムの不具合を生じると考えられている。従って活性薬剤の透過は予測不可能であり、速すぎたり、十分に長くなかったり、十分に連続的でなかったりするかもしれない。
【0009】
従って、沈着物の寸法及び寸法分布を十分に制御する必要性がある。沈着物は特に混合とコーティングの間の貯蔵時間の間及びコーティングプロセスの間に融合を防止されなければならない。
【0010】
二相コーティング組成物における沈着物（液滴）の開始寸法を低減するために、組成物は均一化され得る。しかし、内部相の融合は、二相コーティング組成物の貯蔵の間に、そして特にコーティングプロセスの間のせん断応力下でなお観察され得る。
【0011】
特許文献１は、ブプレノルフィンの経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳに関し、そして沈着物の融合及び沈着物の対応する寸法増加を粘性増加物質の使用により制御することができるということを示す。粘性増加物質が、製造の間接着剤溶液（外部相）内及び乾燥されたブプレノルフィン含有層の貯蔵の間接着剤マトリックス（外部相）内の沈着物（内部相）の粘性を増加させるということが述べられている。
【0012】
特許文献１において、商業的規模の製造のために必要なスケールアップ及び必要なコーティング精度をもたらすためにローラーコーターが必要であると述べられる。ローラーコーターにおけるコーティングの間にコーティング混合物に加えられるせん断力は、エリクセン塗工機を使用する場合のような実験室スケールのコーティング技術とは異なりより高い。ローラーコーターにおけるせん断力は、沈着物のさらなる融合を引き起こす。粘性増加物質が二相システムに対して安定化効果を有することが示されたが、マトリックス層の沈着物は、ローラーコーターを使用した二相マトリックス層の製造の間に加えられるせん断力のような高いせん断力下でいくらかの寸法増加をなお受ける。従って、特に二相システムの製造プロセスの間に、特にコーティングプロセスの間に沈着物の合体を妨げることがなお望ましい。
【0013】
活性薬剤送達における可変性に対する寛容性は、可能な過剰投与又は過少量投与及び例えば適用期間の開始時の活性薬剤の過剰放出により引き起こされる可能な皮膚刺激を考慮すると非常に限定されているので、マイクロリザーバＴＴＳの可変性は十分に制御される必要がある。
【0014】
従って、改善されたマイクロリザーバＴＴＳの必要性が当該分野にある。
【0015】
本明細書において引用される全ての参考文献及び刊行物は、あらゆる目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0016】
【文献】ＷＯ ２０１４／１９５３５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
発明の目的及び要旨
二相マトリックス層の改善された安定性を有する、活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳを提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
二相マトリックス層の改善された安定性を有する、活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳを提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0018】
せん断力に対する改善された抵抗性を有する、活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳを提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0019】
改善された活性薬剤放出を有する、活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳを提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0020】
より一定で連続的な活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳを提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0021】
活性薬剤利用の高い活性薬剤の経皮投与のためのマイクロリザーバＴＴＳ、すなわち、少なくとも１日（２４時間）、少なくとも３日（７２時間）、又は約７日（１６８時間）患者の皮膚へに投与期間の間に適切な活性薬剤送達特性を提供するために高過剰量の活性薬剤を必要としないＴＴＳを提供することが、本発明のさらなる目的である。
【0022】
マイクロリザーバＴＴＳを製造する改善された方法を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0023】
マイクロリザーバＴＴＳの製造プロセスにおける改善された再現性を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0024】
二相組成物の貯蔵特性を改善することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0025】
二相組成物の内部相沈着物の寸法を制御することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0026】
ＴＴＳを製造するプロセスの間に二相組成物の内部相沈着物の寸法増加を防止することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【0027】
合体に対する二相組成物の内部相の改善された抵抗性を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。
【課題を解決するための手段】
【0028】
これらの目的及びその他は本発明により達成され、本発明は、一局面によれば、活性薬剤含有層構造を含む活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムに関し、該活性薬剤含有層構造はＡ）裏打ち層、及びＢ）二相マトリックス層を含み、該二相マトリックス層は、ａ）少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、ｂ）活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の、活性薬剤のための溶剤（ｄｉｓｓｏｌｖｅｒ）（例えば、カルボン酸）を含む組成物を有する不連続内部相、［ここで、不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、並びにｃ）二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤を有し、ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される。
【0029】
一つの特定の局面によれば、本発明は、二相マトリックス層の不連続内部相の最大球寸法を制御するための、不連続内部相及び連続的外部相を有する活性薬剤含有二相マトリックス層を用いた経皮治療システムにおけるポリシロキサンに基づく乳化剤の使用に関する。
【0030】
１つの特定の局面によれば、本発明は、不連続内部相及び連続的外部相を有する活性薬剤含有二相マトリックス相を用いた経皮治療システムにおける、二相マトリックス層の不連続内部相の最大球寸法を制御するための、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、及びポロキサマーに基づく乳化剤からなる群より選択される乳化剤の使用に関する。
【0031】
１つの特定の局面によれば、本発明は、活性薬剤及び内部相において活性薬剤が溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤（例えば、カルボン酸）を含む組成物を有する不連続内部相を含む二相コーティング混合物を安定化する方法に関し、該内部相はポリマーを含む連続的外部相中に分散された沈着物を形成し、該方法は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２４時間約２０℃で貯蔵した後、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される乳化剤と、二相コーティング混合物を混合することにより安定化するものである。
【0032】
１つの特定の局面によれば、本発明は：（１）前の段落に従って安定化された二相コーティング混合物を製造する工程、（２）安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、（３）溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程を含む、二相マトリックス層の製造方法に関する。
【0033】
１つの特定の局面によれば、本発明は：（１）（ａ）ポリマー、（ｂ）活性薬剤、（ｃ）活性薬剤のための溶剤、（ｄ）乳化剤、（ｅ）溶媒、（ｆ）場合により粘性増加物質を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、（２）安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、（３）溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、（４）二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、（５）場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、（６）場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び（７）場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程を含む、本発明に従う経皮治療システムの製造方法に関する。
【0034】
定義
本発明の意義の範囲内で、用語「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、それにより活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）が経皮送達を介して、例えば処置しようとする局所領域又は全身循環に投与されるシステムを指し、そして場合により存在する剥離ライナーを除去した後に、適用される個々の投薬単位全体が患者の皮膚に適用され、そしてこれは活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、及び場合により活性薬剤含有層構造の上にさらなる接着性オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に位置し得、したがって、ＴＴＳは剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意義の範囲内で、用語「ＴＴＳ」は特に、例えば、イオン泳動又はマイクロポレーションを介する能動送達を除く、経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムはまた、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）又は経皮送達システム（ＴＤＳ）とも呼ばれ得る。
本発明の意義の範囲内で、用語「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、それにより活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）が経皮送達を介して、例えば処置しようとする局所領域又は全身循環に投与されるシステムを指し、そして場合により存在する剥離ライナーを除去した後に、適用される個々の投薬単位全体が患者の皮膚に適用され、そしてこれは活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、及び場合により活性薬剤含有層構造の上にさらなる接着性オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に位置し得、したがって、ＴＴＳは剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意義の範囲内で、用語「ＴＴＳ」は特に、例えば、イオン泳動又はマイクロポレーションを介する能動送達を除く、経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムはまた、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）又は経皮送達システム（ＴＤＳ）とも呼ばれ得る。
【0035】
本発明に従う二相マトリックス層を有するＴＴＳは、「マイクロリザーバＴＴＳ」としても知られる。
【0036】
本発明の意義の範囲内で、用語「活性薬剤含有層構造」は、治療有効量の活性薬剤を含有する層構造を指し、そして裏打ち層及び少なくとも１つの二相マトリックス層を含む。好ましくは、活性薬剤含有層構造は活性薬剤含有自己接着層構造である。
【0037】
用語「治療有効量」は、ＴＴＳにより患者に投与された場合に、例として疼痛の処置のような処置を提供するために十分なＴＴＳ中の活性薬剤の量を指す。ＴＴＳは通常は、皮膚及び処置しようとする局所領域又は全身循環に実際に供給されるよりもシステム中により多くの活性物質（ａｃｔｉｖｅ）を含有する。この過剰量の活性薬剤は、処置しようとする局所領域又は全身循環へのＴＴＳからの送達のための十分な駆動力を提供するために通常必要である。
【0038】
本発明の意義の範囲内で、用語「活性物質」、「活性薬剤」など（例として用語「ブプレノルフィン」又は「ジクロフェナク」）は、いずれかの薬学的に許容しうる化学形態及び形態学的形態及び物理的状態の活性薬剤（例えば例として、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）を指す。これらの形態としては、限定することなく、その遊離塩基／遊離酸の形態の活性薬剤、プロトン化又は部分的にプロトン化した活性薬剤、それらの塩、共結晶及び特に無機又は有機酸／塩基の付加により形成される酸／塩基付加塩、例えば例として、ブプレノルフィン塩酸塩又はブプレノルフィンマレイン酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、錯体など、さらには微粉化、結晶性及び／又は非晶質であり得る粒子の形態の活性薬剤、並びに前述の形態のいずれかの混合物が挙げられる。本発明において、活性薬剤は、二相マトリックス層の内部相において溶剤とともに溶液を形成する。それにもかかわらず、活性薬剤は二相マトリックス層の外部相中に部分的に分散されていてもよい。
【0039】
活性薬剤がＴＴＳの製造において特定の形態で使用されると述べられる場合、これは、この形態の活性物質と活性薬剤含有層構造中の他の成分との間の最終ＴＴＳにおける相互作用、例えば塩形成又は複合体化を排除しない。これは、たとえ活性薬剤がその遊離塩基／酸形態で含まれても、最終ＴＴＳにおいてプロトン化もしくは部分的にプロトン化されて／もしくは脱プロトンもしくは部分的に脱プロトンされた形態で又は酸付加塩の形態で存在していてもよく、又は塩の形態で含まれる場合、その部分は最終ＴＴＳ中で遊離塩基として存在していてもよいということを意味する。
【0040】
ＴＴＳの製造の間にＴＴＳに含められる活性薬剤出発物質は、粒子の形態であっても、かつ／又は溶解されていてもよい。活性薬剤は、例えば活性薬剤含有層構造中に粒子の形態でかつ／又は溶解された形態で存在し得る。
【0041】
本発明の意義の範囲内で、用語「粒子」は、個々の粒子を含む固形粒状材料を指し、それらの寸法は材料と比較して無視できる。特に粒子は固体であり、これらとしてはプラスチック／非晶質を含む変形可能な固形物、及び結晶性物質が挙げられる。
【0042】
本発明の意義の範囲内で、「分散された沈着物」に関して使用される用語「沈着物」は、二相マトリックス層内の識別可能な、例えば視覚的に識別可能な領域を指す。このような沈着物は、例えば液滴及び球である。本発明の意義の範囲内で、用語液滴は、好ましくは二相コーティング組成物における沈着物について使用され、そして用語球は、好ましくは二相マトリックス層における沈着物について使用される。沈着物は顕微鏡の使用により同定され得る。沈着物の寸法を、必要な検出限界に依存して１０倍と４００倍との間の拡大倍率で異なる位置において二相マトリックス層の写真を撮ることにより、光学顕微鏡測定（カメラ、例えばＬｅｉｃａ ＤＳＣ３２０を含む例えばＬｅｉｃａ ＭＺ１６により）により決定することができる。画像解析ソフトウェアを使用することにより、沈着物の寸法を決定することができる。
【0043】
本発明の意義の範囲内で、沈着物の寸法は、二相マトリックス層の顕微鏡写真を使用して測定された沈着物の直径を指す。
【0044】
本発明の意義の範囲内で、用語「マトリックス層」は、活性薬剤を含有し、そして放出面積を提供する層を指す。本発明に従うＴＴＳのマトリックス層は二相であり、すなわち、７０～１００質量％の少なくとも１つのポリマーを含む連続的外部相、並びに活性薬剤及び活性薬剤が内部相において溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相を有する二相マトリックス層である。連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーが感圧接着性ポリマーである場合、二相マトリックス層は、ＴＴＳの接着層にも相当し得、その結果さらなる皮膚接触層は存在しない。あるいは、さらなる皮膚接触層は、接着層として存在し得、かつ／又は接着性オーバーレイが設けられる。さらなる皮膚接触層は、典型的には活性薬剤を含有しないように製造される。しかし、濃度勾配に起因して、活性薬剤は二相マトリックス層からさらなる皮膚接触層へと、時間が経つにつれて平衡に達するまで移動する。さらなる皮膚接触層は、二相マトリックス層上に存在していても、二相マトリックス層と膜、好ましくは速度制御膜で隔てられていてもよい。好ましくは、二相マトリックス層は十分な接着特性を有し、すなわち自己接着性であり、その結果さらなる皮膚接触層は存在しない。
【0045】
好ましくは、本発明に従う二相マトリックス層は、本明細書に記載される溶媒含有コーティング組成物（溶媒ベースのマトリックス層）をコーティングしそして乾燥した後に得られる。このような溶媒ベースのマトリックス層は、乾燥した二相マトリックス層とも記載することができる。あるいは、二相マトリックス層は、溶融塗工し、そして冷却した後に得られる（ホットメルトベースのマトリックス層）。本発明に従う二相マトリックス層は、好ましくは乾燥した二相層である。（活性薬剤含有）二相マトリックス層はまた、同じ組成の２つまたはそれ以上のこのような固化した層（例えば、乾燥または冷却された層）を積層して所望の面積質量を得ることにより製造され得る。
【0046】
本発明の意義の範囲内で、用語「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）は、特に指の圧力で接着し、永続的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、そして残留物を残さずに滑らかな表面から取り外せるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触した場合、「自己接着性」である、すなわち、皮膚に対する接着を提供し、その結果典型的には皮膚上の固定のためにさらなる補助を必要としない。「自己接着性」層構造としては、皮膚接触のための感圧接着剤層が挙げられ、これは感圧接着剤二相マトリックス層の形態又はさらなる層、すなわち感圧接着剤皮膚接触層の形態で提供され得る。接着性オーバーレイは接着を促進するためになお使用され得る。感圧接着剤の感圧接着特性は、使用されるポリマー又はポリマー組成物に依存する。
【0047】
本発明の意義の範囲内で、用語「皮膚接触層」は、投与の間患者の皮膚と直接接触する、活性薬剤含有層構造に含まれる層を指す。これは二相マトリックス層であってもよい。ＴＴＳがさらなる皮膚接触層を含む場合、活性薬剤含有層構造の他の層は、皮膚と接触せず、そして必ずしも自己接着特性を有する必要はない。上で概説したように、二相マトリックス層に付着されたさらなる皮膚接触層は、時間が経つにつれて活性薬剤の一部を吸収する。さらなる皮膚接触層は付着を増強するために使用され得る。さらなる皮膚接触層及び二相マトリックス層の寸法は、通常は同一の広がりを持ち、そして放出面積に対応する。しかし、さらなる皮膚接触層の面積はまた、二相マトリックス層の面積よりも大きくてもよい。このような場合、放出面積はなお二相マトリックス層の面積を指す。
【0048】
本発明の意義の範囲内で、用語「面積質量」は、特定の層、例えば二相マトリックス層のコーティング及び乾燥後、または溶融塗工及び冷却後の質量を指し、ｇ／ｍ２で与えられる。面積質量値は、製造変動性に起因して±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差がある。
【0049】
別の指示がなければ、「％」は質量％を指す。
【0050】
本発明の意義の範囲内で、用語「ポリマー」は、１つ又はそれ以上のモノマーを重合させることにより得られるいわゆる繰り返し単位からなる物質を指し、これらとしては、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２つ又はそれ以上の種類のモノマーからなるコポリマーが挙げられる。ポリマーは、コポリマーの場合いずれかのモノマー配置、例えば交互、統計（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ）、ブロックコポリマー、又はグラフトポリマーの、鎖状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ（ｂｒｕｓｈ）ポリマーのような構造であり得る。最小分子量は、ポリマーの種類によって変化し、当業者に公知である。ポリマーは、例えば２０００より大きい、好ましくは５０００より大きい、そしてより好ましくは１０，０００ダルトンより大きい分子量を有していてもよい。それに応じて、２０００未満、好ましくは５０００未満又はより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常オリゴマーと呼ばれる。
【0051】
本発明の意義の範囲内で、用語「接着性オーバーレイ」は、活性薬剤を含まず、かつ活性薬剤含有構造より面積が大きく、そして皮膚に接着するさらなる面積をもたらすが、活性薬剤の放出面積はない自己接着層構造を指す。それによりこれはＴＴＳの全体的な接着特性を増強する。接着性オーバーレイは、密封又は非密封特性をもたらし得る裏打ち層及び接着剤層を含む。好ましくは、接着性オーバーレイの裏打ち層は非密封特性をもたらす。
【0052】
本発明の意義の範囲内で、用語「裏打ち層」は、二相マトリックス層を支持するか又は接着性オーバーレイの裏打ちを形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つの裏打ち層及び通常は二相マトリックス層の裏打ち層は、貯蔵及び投与の期間の間、層に含有される活性薬剤に対して実質的に不透過性であり、したがって規制上の要件に従う活性物質損失又は相互汚染を予防する。好ましくは、裏打ち層は密封性でもあり、水及び水蒸気に対して実質的に不透過性であることを意味する。裏打ち層に適した材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が挙げられる。したがって適切な裏打ち層は、例えばＰＥＴラミネート、ＥＶＡ－ＰＥＴラミネート及びＰＥ－ＰＥＴラミネートである。織物又は不織裏打ち材料も適している。
【0053】
本発明に従うＴＴＳを、インビトロ皮膚透過試験で測定される特定のパラメーターにより特徴づけすることができる。
【0054】
一般に、フランツ拡散セルでヒト又は動物の皮膚を用いて、そして好ましくはデルマトームで採皮された（ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ）厚さ２００μｍ～８００μｍの分層ヒト皮膚及びインタクトな表皮を用いて、そして受容体媒体が例えば６０体積％のリン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０体積％のジプロピレングリコール及び１０体積％のアセトニトリルを含有し得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ ４００を加えるか又は加えずに、リン酸緩衝液ｐＨ５．５又は７．４を受容体媒体として用いてインビトロ透過試験が行われる（０．１％食塩水アジドを用いて３２℃）。
【0055】
別の指示がなければ、インビトロ透過試験は、デルマトームで採皮された厚さ８００μｍの分層ヒト皮膚及びインタクトな表皮を用いて、受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる（０．１％食塩水アジドを用いて３２℃）。受容体媒体中に透過された活性物質の量を、一定間隔で有効なＨＰＬＣ法を使用してＵＶ光度検出器を用いてサンプル体積を採取することにより決定する。受容体媒体は、サンプル体積を取るときに完全に又は部分的に新鮮な媒体に置き換えられ、そして透過された活性物質の測定された量は、２つの最後のサンプリング時点の間に透過した量に関連し、それまでに透過された総量には関連しない。
【0056】
したがって、本発明の意義の範囲内で、パラメーター「透過された量」は、μｇ／ｃｍ２で示され、そして特定の経過時間にサンプル間隔で透過された活性物質の量に関連する。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定される上記のインビトロ透過試験において、活性物質の「透過された量」は、例えば８時間目から１２時間目までののサンプル間隔で示されることができ、そしてこれは受容体媒体が８時間目に完全に交換された場合の１２時間目での測定に対応する。
【0057】
透過された量を、特定の時点での透過された活性物質の累積量に相当する「累積透過量」として示すこともできる。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２、及び２４時間目に測定された上記のようなインビトロ透過試験において、１２時間目の活性物質の「累積透過量」は、０時間～２時間、２時間～４時間、４時間～８時間、及び８時間～１２時間に透過された量の合計に相当する。
【0058】
本発明の意義の範囲内で、特定の経過時間での特定のサンプル間隔の間のパラメーター「皮膚透過速度」はμｇ／ｃｍ２－時間（ｈｒ）で表され、そしてμｇ／ｃｍ２で示される上記のようなインビボ透過試験により測定された上記サンプル間隔での透過された量を上記サンプル間隔の時間数で割ったものから計算される。例えば、受容体媒体中へ透過された活性物質の量が０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定された上記のインビトロ透過試験における皮膚透過速度は、１２時間目の「皮膚透過速度」は、８時間から１２時間までのサンプル間隔における透過された量を４時間で割ったものとして計算される。
【0059】
「累積皮膚透過速度」は、累積透過量を経過時間で割ることによりそれぞれの累積透過量から計算することができる。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定される上記のインビトロ透過試験において、１２時間目の「累積皮膚透過速度」は、１２時間の累積透過量（上を参照のこと）を１２時間で割ったものとして計算される。
【0060】
本発明の意義の範囲内で、上記のパラメーター「透過された量」及び「皮膚透過速度」（さらに「累積透過量」及び「累積皮膚透過速度」）は、少なくとも３つのインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。別の指示がなければ、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
［式中、ｎはサンプルサイズであり、
は観察された値であり、そして
は観察された値の平均値である］
を使用して計算された補正されたサンプル標準偏差を指す。
【数1】
【数2】
【数3】
を使用して計算された補正されたサンプル標準偏差を指す。
【0061】
試験間の絶対平均値の比較を可能にするために、同じ活性成分を含む参照処方を内部標準として使用してもよい。例えば、ジクロフェナク送達システムについて市販の参照製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ及びブプレノルィン送達システムについて市販の参照製品Ｎｏｒｓｐａｎ（Ｒ）、または将来のこれらのシステムに基づいた市販の製品が内部標準として使用され得る。値、例えば前及び後の試験におけるそれぞれの参照製品の累積値の比較を使用して、試験ごとの差異を考慮に入れるための補正因子を得ることができる。
【0062】
本発明の意義の範囲内で、用語「長時間」は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１６８時間、少なくとももしくは約１日、少なくとももしくは約３．５日、もしくは少なくとももしくは約７日の期間に関し、又は約２４時間～約１６８時間もしくは１～７日、もしくは約２４時間～約８４時間もしくは１～３．５日の期間に関する。
【0063】
本発明の意義の範囲内で、用語「室温」は、実験が行われる実験室における室内で見られる未修正の温度を指し、そして通常は１５～３５℃、好ましくは約１８～２５℃の範囲内にある。
【0064】
本発明の意義の範囲内で、用語「患者」は、処置の必要性を示唆する特定の症状の臨床病態を示した被験体、状態について予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｌｙ）もしくは予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置される被験体、又は処置しようとする状態と診断された被験体を指す。
【0065】
本発明の意義の範囲内で、用語「コーティング組成物」及び「コーティング混合物」は、溶媒中にマトリックス層の全ての成分を含む組成物を指し、これは裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティングされて乾燥するとマトリックス層を形成し得る。
【0066】
本発明の意義の範囲内で、用語「感圧接着組成物」は、少なくとも溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン又は酢酸エチル）との混合物である感圧接着剤を指す。
【0067】
本発明の意義の範囲内で、用語「溶解する」は、溶液を得るプロセスを指し、この溶液は透明であり、裸眼で見えるようないずれの粒子も含有しない。
【0068】
本発明の意義の範囲内で、用語「溶媒」はいずれかの液体物質を指し、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン及びそれらの混合物のような揮発性有機液体である。用語「活性薬剤のための溶剤」は、それが活性薬剤を可溶化することができ、かつそれを用いて活性薬剤－溶剤混合物を小さい沈着物（例えば、液滴）の形態でポリマーに基づいて製造されたマトリックス層中に分散させることが可能である溶媒のみを指すという点において区別されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【図5】図５Ａは、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ、比較例２、及び実施例２の９６時間の時間間隔にわたる累積透過量を示す。図５Ｂは、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ、比較例２、及び実施例２の９６時間の時間間隔にわたる皮膚透過速度を示す。
【図9】図９Ａは、Ｎｏｒｓｐａｎ（Ｒ）、比較例３、実施例４、及び実施例５の１６８時間の時間間隔にわたる累積透過量を示す。図９Ｂは、Ｎｏｒｓｐａｎ（Ｒ）、比較例３、実施例４、及び実施例５の１６８時間の時間間隔にわたる皮膚透過速度を示す。
【図13A】実施例１３Ａは、実施例１０ａ～１０ｈに従う混合試験の結果を示す。
【図13B】実施例１３Ｂは、実施例１０ｉ～１０ｒに従う混合試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0070】
詳細な説明
ＴＴＳ構造
本発明の特定の実施態様によれば、、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムは活性薬剤含有層構造を含み、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の、活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有する。
ＴＴＳ構造
本発明の特定の実施態様によれば、、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムは活性薬剤含有層構造を含み、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の、活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有する。
【0071】
適切な乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される。
【0072】
いずれの理論に拘束されることも望まないが、乳化剤はＴＴＳの製造の間及び貯蔵の間、特にせん断力が加えられる場合の二相マトリックス層の製造プロセスの間、二相構造（外部相中に分散された内部相）を安定化すると考えられている。内部相沈着物のより均一な寸法分布に起因して、合体に対する抵抗性は増加し、そして沈着物の直径は有意に増加しない。
【0073】
本発明の特定の実施態様によれば、二相マトリックス層はＴＴＳの皮膚接触層である。
【0074】
本発明の特定の他の実施態様によれば、さらなる速度制御膜及び／又はさらなる皮膚接触層（活性薬剤を含まないかまたは活性薬剤を含有する）が存在していてもよい。
【0075】
本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、経皮治療システム全体の接着特性を増強するために、それに付着された活性薬剤含有自己接着層構造に加えて、より大きな活性薬剤非含有自己接着層構造、例えば周辺の接着剤または接着性オーバーレイを含む。上記活性薬剤非含有自己接着層構造は裏打ち層も含む。特定の実施態様において、このさらなる層はベージュ色である。上記第二の活性薬剤非含有自己接着層構造の面積は、ＴＴＳの全体の寸法を増大するが、放出面積は増大しない。活性薬剤含有及び活性薬剤非含有自己接着層構造中の感圧接着剤は、同じであっても異なっていてもよい。
【0076】
本発明によれば、活性薬剤含有層構造は、裏打ち層及び活性薬剤含有二相マトリックス層を含む。特定の実施態様において、活性薬剤含有層構造はこれら２つの要素からなる。
【0077】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤含有層構造は活性薬剤含有自己接着層構造であり、裏打ち層及び（活性薬剤含有）感圧接着二相マトリックス層を含む。活性薬剤含有層構造は、さらなる皮膚接触層をさらに含み得る。
【0078】
二相マトリックス層
本発明に従うＴＴＳの二相マトリックス層は、連続的外部相中に分散された内部相の沈着物、及び乳化剤を含有する。
本発明に従うＴＴＳの二相マトリックス層は、連続的外部相中に分散された内部相の沈着物、及び乳化剤を含有する。
【0079】
本発明によれば、活性薬剤含有二相層の連続的外部相は、少なくとも１つのポリマー７０質量％～１００質量％を含む組成物である。
【0080】
本発明によれば、不連続内部相は、活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物である。
【0081】
本発明によれば、乳化剤は二相マトリックス層中に０．１～２０質量％の量で含有され、そして約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される。
【0082】
本発明の好ましい実施態様において、乳化剤は、二相マトリックス層に基づいて０．１から２０質量％未満、または０．５～１０質量％、または０．５～８質量％、または０．５～５質量％の量で含有される。
【0083】
活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて１～３０質量％の量、好ましくは１～１５質量％の量、より好ましくは２～１２質量％の量で含有され得る。
【0084】
活性薬剤はまた、二相マトリックス層に基づいて０．１～５ｍｇ／ｃｍ２の量、好ましくは０．５～１．５ｍｇ／ｃｍ２の量、より好ましくは３～５ｍｇ／ｃｍ２の量で含有され得る。
【0085】
活性薬剤のための溶剤は、活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量で存在する。従って二相マトリックス層に含有される活性薬剤のための溶剤の量は、活性薬剤及び溶剤に依存する。
【0086】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤のための溶剤は、二相マトリックス層に基づいて２～２０質量％の量、好ましくは５～１５質量％の量、より好ましくは６～１２質量％の量で含有される。
【0087】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸類（例えば、Ｃ３～Ｃ２４）、４つより多い炭素原子を有する長鎖アルコール（例えばＣ５～Ｃ２６）、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、４つより多い炭素原子を有する長鎖エステル（例えば、Ｃ５～Ｃ２６）、またはそれらの混合物からなる群より選択される。
【0088】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸（例えば、Ｃ３～Ｃ２４）、４つより多い炭素原子を有する長鎖アルコール（例えば、Ｃ５～Ｃ２６）、脂肪アルコール、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、４つより多い炭素原子を有する長鎖エステル（例えば、Ｃ５～Ｃ２６）、脂肪酸エステル、またはそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、活性薬剤はカルボン酸中の溶液で、二相マトリックス層の不連続内部相において活性薬剤－カルボン酸混合物を形成する。
【0089】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、脂肪酸エステル、またはそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、活性薬剤はカルボン酸中の溶液で、二相マトリックス層の不連続内部相において活性薬剤－カルボン酸混合物を形成する。
【0090】
適切なカルボン酸は、Ｃ３～Ｃ２４カルボン酸からなる群より選択され得、これらとしては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0091】
本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィンが活性薬剤として使用される場合、二相マトリックス層は、レブリン酸中に溶解されたブプレノルフィンの分散された沈着物を含有する。
【0092】
本発明の特定の他の実施態様によれば、ジクロフェナクが活性薬剤として使用される場合、二相マトリックス層は、オレイン酸中に溶解されたジクロフェナクの分散された沈着物を含有する。
【0093】
レブリン酸及びオレイン酸は、ポリマー接着剤の有機溶媒中にはやや溶けにくい。結果として、活性薬剤及び活性薬剤のためのこのような溶剤（レブリン酸またはオレイン酸）の液体混合物は、ポリマー混合物中に分散され得、分散は有機溶媒の除去後も保持される。この種のマトリックス層において、活性薬剤の溶解性は、実質的に活性薬剤のための溶剤の量のみに依存する。
【0094】
本発明の特定の好ましい実施態様において、カルボン酸（例えば、オレイン酸またはレブリン酸）は、二相マトリックス層に基づいて２～２０質量％、好ましくは５～１５質量％、特に６～１２質量％の量で含有される。
【0095】
本発明のさらに別の実施態様において、カルボン酸（例えば、オレイン酸またはレブリン酸）及び活性薬剤は、経皮治療システムに０．３：１～５：１、好ましくは０．５：１～２：１、特に２：１～５：１の量の比で含有される。
【0096】
例えばレブリン酸のようなカルボン酸は、同様に皮膚を通して吸収され得るので、ＴＴＳ中の量は、適用時間が経過するにつれて少なくなり得、そして例えばブプレノルフィンのような活性薬剤の溶解性の減少をもたらし得る。結果として、枯渇に起因する例えばブプレノルフィンのような活性薬剤の熱力学的活量の減少は、次いで活性薬剤／カルボン酸沈着物、例えばブプレノルフィン／レブリン酸沈着物またはジクロフェナク／オレイン酸沈着物中の減少した薬物溶解性により相殺される。
【0097】
本発明に従う二相マトリックス層は、６０ｇ／ｍ２より大きい、または６０ｇ／ｍ２より大きく２００ｇ／ｍ２まで、好ましくは７０ｍ／ｇ２より大きく１２０ｇ／ｍ２まで、より好ましくは８０～１２０ｇ／ｍ２、そしてなおより好ましくは８０～１００ｇ／ｍ２の面積質量を有し得る。
【0098】
特定の実施態様によれば、二相マトリックス層は８０～１２０ｇ／ｍ２の面積質量を有し、そしてジクロフェナクナトリウムは二相層の１～１５質量％の量で含有される。
【0099】
特定の実施態様によれば、二相マトリックス層は８０～１２０ｇ／ｍ２の面積質量を有し、そしてブプレノルフィン塩基は二相層の１～１５質量％の量で含有される。
【0100】
本発明の好ましい実施態様において、二相マトリックス層は感圧接着性二相マトリックス層である。
【0101】
特定の実施態様によれば、二相マトリックス層は、溶媒含有二相コーティング混合物から、フィルム上にコーティングし、そして溶媒を蒸発させた後に得られる。
【0102】
本発明の特定の実施態様において、二相マトリックス層における不連続内部相の含有量は、二相マトリックス層の体積に基づいて５～４０体積％である。
【0103】
本発明によれば、分散した沈着剤は、５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満、より好ましくは３０μｍ未満、特に２０μｍ未満の最大球寸法を有し得る。内部相沈着物（球）の寸法を、上により詳細に記載したように、光学顕微鏡測定により決定することができる。
【0104】
本発明の特定の実施態様において、二相マトリックス層は粘性増加物質をさらに含み、これは好ましくは二相マトリックス層の約０．１質量％～約１５質量％、好ましくは約０．１％～約８質量％の量で含有される。
【0105】
適切な粘性増加物質は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／又はそれらの塩及び／又はそれらの誘導体、例えばエステル、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリコーンジオキシド、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラゲナン及びグアーガム、並びにそれらの混合物からなる群より選択され得る。特定の実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、このような粘性増加物質を含有しない。
【0106】
粘性増加物質が含有される本発明の特定の実施態様において、粘性増加物質は、ポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。用語「可溶性ポリビニルピロリドン」は、少なくともエタノール中に、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中にも１０％より多く溶解するポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドン類の例としては、ＢＡＳＦにより供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） １２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） １７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ９０ ＦまたはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。市販されているポリビニルピロリドン類の例としては、ＢＡＳＦにより供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） １２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） １７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ） ９０ Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。特に、粘性増加物質は、Ｋ値３０または９０、好ましくは９０を有する可溶性ポリビニルピロリドンである。本発明の意義の範囲内で、Ｋ値は、「ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）」についてＰｈ．Ｅｕｒ．及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算される値を指す。
【0107】
本発明に従うＴＴＳの二相マトリックス層は、１つまたはそれ以上の抗酸化剤を更に含み得る。適切な抗酸化剤は、二亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロピル、好ましくは二亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル及びトコフェロールである。抗酸化剤は、二相マトリックス層の約０．００１～約０．５％の量で都合よく存在し得る。
【0108】
本発明に従う二相マトリックス層は、上述の成分に加えて、例えば、可溶化剤、フィラー、増粘剤、活性薬剤透過性を増加させる意味で角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質、ｐＨ調節剤、及び保存料の群からの他の様々な賦形剤または添加剤を更に含み得る。
【0109】
一般に、さらなる添加剤が必要とされないことが本発明にしたがって好ましい。特定の実施態様において、添加剤はＴＴＳ中に存在しない。
【0110】
さらなる皮膚接触層を使用する場合、活性薬剤のための溶剤、活性薬剤、任意の粘性増加物質及び任意のさらなる賦形剤または添加剤のような二相マトリックス層の成分は、時間が経つにつれてさらなる皮膚接触層に移動し得る。しかしこれは、成分及び皮膚接触層の材料に依存する。
【0111】
本発明の特定の実施態様において、二相マトリックス層は、カルボン酸（例えば、オレイン酸またはレブリン酸）中の溶液の活性薬剤、及び粘性増加物質（例えば、ポリビニルピロリドン）を含み、二相層の不連続内部相において粘性増加物質、カルボン酸及び活性薬剤を含有する混合物を形成する。
【0112】
本発明の特定の他の実施態様において、二相マトリックス層は、カルボン酸（例えば、オレイン酸またはレブリン酸）中の溶液の活性薬剤を含み、そして粘性増加物質（例えばポリビニルピロリドン）は二相マトリックス層中に存在しない。
【0113】
乳化剤
本発明によれば、経皮治療システムは、二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤を含み、ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される。相分離がそれ以上の２０％であると観察される場合、試験された乳化剤は適していないと本発明内で理解されるべきである。
本発明によれば、経皮治療システムは、二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤を含み、ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される。相分離がそれ以上の２０％であると観察される場合、試験された乳化剤は適していないと本発明内で理解されるべきである。
【0114】
乳化剤試験のための混合は、メカニカルシェイカー、例えばＩＫＡ Ｖｉｂｒａｘ－ＶＸＲを用いて行われ得、ここで混合は３～５段階の間で調整される。しかし、他のメカニカルシェイカーを使用してもよい。
【0115】
二相マトリックス層は、０．１から２０質量％未満、好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは０．５～８質量％、そして特に０．５～５質量％の本発明の従う乳化剤を含有し得る。
【0116】
本発明に従って適切な乳化剤は、ポリシロキサンに基づく乳化剤、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、ポロキサマーに基づく乳化剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【0117】
本発明の特定の実施態様において、乳化剤はポリシロキサンに基づく。好ましくは、本発明に従う乳化剤は、ポリエチレングリコールと共重合または交差重合された（ｃｒｏｓｓｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ）少なくとも１つのポリジメチルシロキサンを含み、ここで好ましくは少なくとも１つのポリジメチルシロキサンは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールと共重合されている。ポリジメチルシロキサンと共重合するために使用されるポリエチレングリコールは、５～３０、好ましくは５～２５、特に１０～２０または７～２０のエチレンオキシド繰り返し単位平均数を有する。
【0118】
ポリシロキサンに基づく適切な乳化剤は、ジメチコンＰＥＧ－７ホスフェート、ジメチコンＰＥＧ－１０ホスフェート、ジメチコンＰＥＧ／ＰＰＧ－７／４ホスフェート、ジメチコンＰＥＧ／ＰＰＧ－１２／４ホスフェート、ＰＥＧ／ＰＰＧ－３／１０ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－４／１２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－６／１１ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－８／１４ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１４／４ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１５／１５ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１６／２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１７／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ｖ、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２０／６ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２０／１５ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２０／２０ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２０／２９ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２２／２３ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２２／２４ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２５／２５ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２７／２７ ジメチコン界面活性剤－可溶化剤－ＰＥＧ／ＰＰＧ－２０／２３ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－２３／６ジメチコンからなる群より選択され得る。乳化剤がＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ－１０ジメチコン、ＰＥＧ－１２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン、ビス－イソブチルＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコンコポリマー、及びそれらの混合物、特にＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ－１２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン、及びそれらの混合物からなる群より選択されるポリシロキサンに基づくものであることが本発明に従う好ましい実施態様である。
【0119】
好ましい実施態様において、本発明に従う乳化剤は、ＰＥＧ－１２ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づく。さらに別の好ましい実施態様において、本発明に従う乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンである。
【0120】
本発明に従う乳化剤は好ましくはポリシロキサンに基づき、そして溶媒１～９５質量％を含有する分散液として使用される。
【0121】
本発明に従う乳化剤は、好ましくはポリシロキサンに基づくものであり、そしてシクロペンタシロキサン、ジメチコン、並びにＣ１３－１６イソパラフィン及びＣ１０－１３イソパラフィンの混合物からなる群より選択される溶媒を含む分散液として使用される。
【0122】
本発明の特定の実施態様において、乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマーに基づくものであり、そしてＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコンに基づく８５～９０質量％のシクロペンタシロキサンを含有する分散液として使用され、そしてＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコンに基づく８５～９０質量％のシクロペンタシロキサンを含有する分散液として使用され、そして４０～６０質量％のシクロペンタシロキサンを含有する分散液として使用され、またはＰＥＧ－１２ ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコンの混合物に基づき、そしてここでＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコンは、４０～６０質量％のシクロペンタシロキサンを含有する分散液として使用される。本発明に従う乳化剤は、ＰＥＧ－１２ ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコンの混合物に基づき、そしてここでＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコンは、４０～６０質量％のシクロペンタシロキサンを含有する分散液として使用され、ＰＥＧ－１２ ジメチコンとＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン分散液との質量比は０．５：１～１：５、好ましくは１：１～１：３、特に１：１．１～１：２．３である。
【0123】
本発明の別の特定の実施態様において、乳化剤はポリイソブチレンに基づく。好ましくは、本発明に従う乳化剤は、ポリイソブチレンに基づく親水性乳化剤である。
【0124】
ポリイソブチレンに基づく乳化剤はコハク酸誘導体に連結された少なくとも１つのポリイソブチレンを含むことが好ましい。好ましくは、ポリイソブチレンは数平均分子量Ｍｎ＝３００～１０，０００を有する。コハク酸誘導体に連結された少なくとも１つのポリイソブチレンを含むポリイソブチレンに基づく乳化剤は、例えば、製品名ＬＡＫＰＯＬ（ＰＩＢＳＡ）、例えばＬＡＫＰＯＬ １１１０（ＰＩＢＳＡ）で入手可能である。
【0125】
ポリイソブチレンに基づく乳化剤がコハク酸誘導体に連結された少なくとも１つのポリイソブチレンを含む場合、コハク酸誘導体は、好ましくはエチレンオキシド繰り返し単位の平均数１～５０、または１～１０を有する少なくとも２つのポリエチレングリコールを含む親水性化合物に連結される。
【0126】
本発明の別の特定の実施態様において、乳化剤はエトキシ化ヒマシ油に基づく。適切なエトキシ化ヒマシ油は、オキシエチレン単位２０～５０、好ましくは３０～４０のポリオキシルヒマシ油、及びオキシエチレン単位３０～７０、好ましくは３５～６０のポリオキシル硬化ヒマシ油からなる群より選択される。好ましくは、エトキシ化ヒマシ油は、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、及びそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、乳化剤はポリオキシル３５硬化ヒマシ油である。
【0127】
本発明の別の特定の実施態様において、乳化剤はポロキサマーに基づく。ポリオキシエチレン－プロピレングリコールコポリマー及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーとしても知られるポロキサマーは、Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）、Ｍｏｎｏｌａｎ（Ｒ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ（Ｒ）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（Ｒ）のようなポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックポリマーのファミリーの商標名としてポリマーの分野で知られている。
【0128】
好ましくは、ポロキサマーは２０℃で液体である。特に、ポロキサマーの２つのポリエチレンオキシドブロックは、エチレンオキシド繰り返し単位数１２を有し、そしてポロキサマーのプロピレンオキシドブロックは、プロピレンオキシド繰り返し単位数２０を有する。
【0129】
本発明によれば、商標名Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）、Ｍｏｎｏｌａｎ（Ｒ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ（Ｒ）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（Ｒ）で市販されているポロキサマーが好ましく、特に、Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ） Ｌ４４が好ましい。
【0130】
本発明に従う乳化剤は、本発明に従う経皮治療システムの製造プロセスの間の二相コーティング混合物中に分散された沈着物の最大寸法を減少させる。
【0131】
さらに、本発明に従う乳化剤は、本発明に従う経皮治療システムの二相マトリックス層中に分散された沈着物の最大寸法を減少させる。
【0132】
ポリマー
本発明に従うＴＴＳは、二相マトリックス層の連続的外部相中に少なくとも１つのポリマーを含む。
本発明に従うＴＴＳは、二相マトリックス層の連続的外部相中に少なくとも１つのポリマーを含む。
【0133】
好ましくは、連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは疎水性ポリマーである。
【0134】
ポリシロキサン、ポリイソブチレン、またはスチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーに基づくポリマーが好ましい。本発明の特定の実施態様において、連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーはポリシロキサンまたはポリイソブチレンである。
【0135】
本発明の特定の実施態様において、連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは、感圧接着性ポリマーである。
【0136】
本発明の特定の実施態様において、連続的外部相の組成物は、感圧接着組成物である。
【0137】
本発明の特定の実施態様において、連続的外部相中のポリマーは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、スチレン及びブタジエンのコポリマー、スチレン及びイソプレンのコポリマーからなる群より選択される感圧接着性ポリマーである。
【0138】
本発明の特定の実施態様において、連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンに基づく感圧接着性ポリマーである。
【0139】
ホットメルトコーティングに適した感圧接着性ポリマーは、１６０℃で６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下または多くとも１５０Ｐａ・ｓの動的粘性を示す。感圧接着性ポリマーの１６０℃での動的粘性に依存して、ワックス、シリコーンオイル、グリセリン、脂肪酸もしくは多価アルコールとのグリセリンからの縮合物、または酢酸ラウリル、または特にグリセロールモノラウレート、酢酸ラウリル、式Ｒ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’のワックス、アルキルメチルシロキサンワックス、シロキシ化（ｓｉｌｏｘａｔｅｄ）ポリエーテルワックス、有機ワックスまたはグリセリンのような軟化剤の添加が、ホットメルト製造プロセスの間、適切な方法で感圧接着性ポリマーの粘性を調整するために必要とされ得る。
【0140】
溶媒含有コーティング混合物に適した感圧接着性ポリマーは、１６０℃で１５０Ｐａ・ｓより高い動的粘度を示し、従ってホットメルト製造プロセスに適するように軟化剤を加える必要がある。
【0141】
少なくとも１つのポリマー（例えば、感圧接着剤）が二相マトリックス層に含有され、そして存在する場合はさらなる接着性オーバーレイ中にさらに含有されていてもよい。
【0142】
好ましい感圧接着剤は、通常はｎ－ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され使用される。感圧接着剤の固体含有量は、通常は３０％と８０％との間である。
【0143】
本発明に従う適切なポリマーは、例えば商標名Ｂｉｏ－ＰＳＡ（ポリシロキサン）、ＯｐｐａｎｏｌＴＭ（ポリイソブチレン）、またはＪＳＲ－ＳＩＳ（ストレン－イソプレン－スチレンコポリマー）で市販されている。
【0144】
ポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、シリコーン系感圧接着剤、またはシリコーン感圧接着剤とも呼ばれ得る。ポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、好ましくは６０％と８０％との間の固体含有量を有し得る。このようなシリコーン系ＰＳＡは、他の有機感圧接着剤とは異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒または他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。これらの感圧接着剤は、適切な粘性及び湿った皮膚を含む様々なタイプの皮膚への急速な結合、適切な接着及び粘着品質、皮膚への長続きする接着、高度の可撓性、水分の透過性、並びに多くの活性物質及びフィルム基材に対する適合性を提供する。それらに十分なアミン抵抗性を与えることが可能であり、したがって、アミンの存在下での増加された安定性を与えることが可能である。このような感圧接着剤は、ポリマー中樹脂（ｒｅｓｉｎ－ｉｎ－ｐｏｌｙｍｅｒ）の概念に基づくものであり、この概念ではシラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂との縮合反応により、ポリシロキサンが製造され、これはアミン安定性のために、残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でさらにキャッピングされる。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン含有量は、粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、そして接着剤のぬれ特性及び展延特性に影響を与える。樹脂は増粘剤及び補強剤として作用し、そして弾性成分に参加する。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと樹脂との間の正しいバランスは、正しい接着特性をもたらす。
【0145】
市販されているシリコーン系ＰＳＡ組成物の例としては、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇにより製造されそして典型的にｎ－ヘプタンまたは酢酸エチル中で供給される標準的ＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４４００、７－４５００及び７－４６００シリーズ）、及びアミン適合性（末端キャップ）ＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４１００、７－４２００及び７－４３００シリーズ）が挙げられる。例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１は、２５℃での溶液粘度４５０ｍＰａ ｓ及びヘプタン中の固体含有量約６０％並びに０．０１ｒａｄ／ｓで３０℃での複素粘度１×１０８ポアズで特徴づけられる。ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１は、２５℃での溶液粘度５００ｍＰａ ｓ及びヘプタン中の固体含有量約６０％並びに０．０１ｒａｄ／ｓで３０℃での複素粘度５×１０６ポアズを有する。
【0146】
ポリシロキサンは、ｎ－ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン液のような溶媒中で供給されそして使用される。本発明についてはｎ－ヘプタンが好ましい。ポリシロキサンの溶媒中の固体含有量は、通常６０と８５％との間、好ましくは７０と８０％との間である。当業者は、固体含有量が適切な量の溶媒を加えることにより改変され得ることを知っている。
【0147】
本発明に従うポリシロキサンに基づく好ましい感圧接着剤は、約１５０ｍＰａ ｓより高い、又は約２００ｍＰａ ｓ～約７００ｍＰａ ｓの、２５℃及びｎ－ヘプタン中の固体含有量６０％での溶液粘度により特徴づけられる。これらはまた、好ましくはスピンドル数５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ粘度計を使用して５０ｒｐｍで測定して、０．０１ｒａｄ／ｓ、３０℃で約１ｘ１０９ポアズ又は約ｌｘ１０５～約９ｘ１０８ポアズの複素粘度により特徴づけられ得る。
【0148】
本発明に従う適切なポリイソブチレンはＯｐｐａｎｏｌ（Ｒ）の商標名で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）と低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）との組み合わせが使用され得る。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適切な比は、１００：１～１：１００の範囲内、好ましくは９５：５～４０：６０、より好ましくは９０：１０～８０：２０の範囲内である。ポリイソブチレン組み合わせの好ましい例は、８５／１５の比のＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ）Ｂ１００は、粘度平均分子量Ｍｖ １，１１０，０００、及び質量平均分子量Ｍｗ １，５５０，０００、及び平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎ ２．９を有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ）Ｂ１０は、粘度平均分子量Ｍｖ ４０，０００、及び質量平均分子量Ｍｗ ５３，０００、及び平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎ３．２を有する。特定の実施態様において、ポリブテンはポリイソブチレンに加えられ得る。溶媒中のポリイソブチレンの固体含有量は、通常は３０と７０％との間、好ましくは３５と６５％との間である。当業者は、固体含有量が適切な量の溶媒を加えることにより改変され得ることを知っている。
【0149】
活性薬剤
活性薬剤は、患者への経皮送達に適したいずれの成分でもよい。適切な活性薬剤としては、限定されないが、ブプレノルフィン及びジクロフェナクが挙げられる。
活性薬剤は、患者への経皮送達に適したいずれの成分でもよい。適切な活性薬剤としては、限定されないが、ブプレノルフィン及びジクロフェナクが挙げられる。
【0150】
本発明に従う特定の実施態様において、活性薬剤は全身処置に適した活性薬剤、すなわち、全身循環への投与のための活性薬剤である。
【0151】
本発明に従う別の特定の実施態様において、活性薬剤は局所処置に適した活性薬剤、すなわち処置しようとする局所領域への局所投与のための活性薬剤である。
【0152】
本発明によれば、活性薬剤はＴＴＳ中に上で定義されたようないずれかの形態で存在し得る。
【0153】
従って、特定の実施態様において、二相マトリックス層中の活性物質は、遊離塩基の形態で含まれ得る。
【0154】
他の特定の実施態様において、二相マトリックス層中の活性物質は、薬学的に許容しうる化学的及び形態学的形態並びに物理状態の形態、例えば薬学的に許容しうる塩の形態で含まれ得る。
【0155】
特定の実施態様において、二相マトリックス層は、遊離塩基の形態の活性薬剤を組み込むことにより得ることができる。さらなる実施態様において、二相マトリックス層は、その薬学的に許容しうる塩の形態の活性薬剤を組み込むことにより得ることができる。
【0156】
多くの場合、活性薬剤は連続的外部相のポリマー内には溶解しないが、不連続内部相内に溶解し、これが連続的外部層のポリマー内に組み込まれたマイクロリザーバを形成する。
【0157】
システム中に組み込まれる活性薬剤の量は、多くの因子に依存し、これらとしては、限定されないが、特定の活性薬剤、所望される治療効果、及びそのシステムが治療を提供する期間が挙げられる。大部分の活性薬剤については、皮膚を通る活性薬剤の移動が経皮送達における律速段階である。従って、活性薬剤の量及び放出速度は、典型的には、長期間にわたってゼロ次時間依存性を特徴とする経皮送達を生じるように選択される。システム中の活性薬剤の最小量は、システムが治療を提供しようとする期間における皮膚または他の基材を通過する活性薬剤の量に基づいて選択される。
【0158】
本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤は１～５０ｍｇの量で経皮治療システム中に含有される。
【0159】
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、活性薬剤は二相マトリックス層に基づいて１～３０質量％、好ましくは１～１５質量％、より好ましくは２～１２質量％の量で含有される。
【0160】
本発明の更に別の好ましい実施態様において、活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて０．１～５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．５～１．５ｍｇ／ｃｍ２、または３～５ｍｇ／ｃｍ２の量で含有される。
【0161】
本発明に従う特定の実施態様において、活性薬剤はブプレノルフィン及びジクロフェナクからなる群より選択される。
【0162】
本発明に従う特定の実施態様において、活性薬剤はブプレノルフィン塩基であり、ここでブプレノルフィン含有層は、好ましくは遊離塩基の形態のブプレノルフィンを組み込むことにより得ることができる。ブプレノルフィン塩基が活性薬剤である場合、ブプレノルフィン塩基は二相マトリックス層の１～１５質量％、好ましくは８～１２質量％または５～７質量％の量で含有される。
【0163】
本発明に従う特定の実施態様において、活性薬剤はジクロフェナクナトリウムである。ジクロフェナクナトリウムが活性薬剤である場合、ジクロフェナクナトリウムナトリウムは二相マトリックス層の１～１５質量％、好ましくは２～８質量％、より好ましくは３～５質量％の量で含有される。
【0164】
本発明の特定の実施態様において、活性薬剤はブプレノルフィンであり、少なくとも１つのポリマーはポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づき、そして二相マトリックス層はレブリン酸を更に含有し、そしてここで好ましくはレブリン酸及びブプレノルフィンは経皮治療システム中に０．５：１～２：１の量の比で含有される。
【0165】
本発明の別の特定の実施態様において、活性薬剤はジクロフェナクであり、少なくとも１つのポリマーはポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づき、そして二相マトリックス層はオレイン酸をさらに含有し、そしてここで好ましくはオレイン酸及びジクロフェナクは経皮治療システム中に２：１～５：１の量の比で含有される。
【0166】
製造方法
一局面によれば、本発明は、活性薬剤及び内部相において活性薬剤が溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤（例えば、カルボン酸）を含む組成物を有する不連続内部相を含む二相コーティング混合物を安定化する方法に関し、該内部相はポリマーを含む連続的外部相中に分散された沈着物を形成し、
該方法は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２４時間約２０℃で貯蔵した後、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される乳化剤と、二相コーティング混合物を混合することにより安定化するものである。
一局面によれば、本発明は、活性薬剤及び内部相において活性薬剤が溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤（例えば、カルボン酸）を含む組成物を有する不連続内部相を含む二相コーティング混合物を安定化する方法に関し、該内部相はポリマーを含む連続的外部相中に分散された沈着物を形成し、
該方法は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２４時間約２０℃で貯蔵した後、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される乳化剤と、二相コーティング混合物を混合することにより安定化するものである。
【0167】
さらなる局面によれば、本発明は、上記方法により得ることができる安定化された二相コーティング混合物に関し、ここで二相コーティング混合物中の分散された沈着物は５５μｍ未満の最大滴定寸法を有する。
【0168】
本発明はさらに、
（１） 本発明に従って安定化された二相コーティング混合物を製造する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程
を含む、二相マトリックス層の製造方法に関する。
（１） 本発明に従って安定化された二相コーティング混合物を製造する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程
を含む、二相マトリックス層の製造方法に関する。
【0169】
本発明はさらに、
（１）
ａ． ポリマー（例えば、ポリシロキサン又はポリイソブチレン）、
ｂ． 活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）、
ｃ． 活性薬剤のための溶剤（例えば、レブリン酸又はオレイン酸）、
ｄ． 乳化剤（例えば、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく乳化剤）、
ｅ． 溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン及びエタノール又はｎ－ヘキサン及びメタノール）、
ｆ． 場合により粘性増加物質（例えば、ポリビニルピロリドン）及び／又はさらなる賦形剤もしくは添加剤、
を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、
（４） 二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、
（５） 場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、
（６） 場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び
（７） 場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程
を含む、経皮治療システムを製造する方法に関する。
（１）
ａ． ポリマー（例えば、ポリシロキサン又はポリイソブチレン）、
ｂ． 活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）、
ｃ． 活性薬剤のための溶剤（例えば、レブリン酸又はオレイン酸）、
ｄ． 乳化剤（例えば、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく乳化剤）、
ｅ． 溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン及びエタノール又はｎ－ヘキサン及びメタノール）、
ｆ． 場合により粘性増加物質（例えば、ポリビニルピロリドン）及び／又はさらなる賦形剤もしくは添加剤、
を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、
（４） 二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、
（５） 場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、
（６） 場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び
（７） 場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程
を含む、経皮治療システムを製造する方法に関する。
【0170】
本発明の特定の好ましい実施態様によれば、上記製造方法の工程１において、レブリン酸はブプレノルフィンのための溶剤として使用され、これら２つはエタノール中に溶解され、そしてその後、ヘプタン中のポリシロキサンに基づく感圧接着剤中に懸濁されて、ブプレノルフィン含有二相混合物を生じる。
【0171】
本発明の特定の他の好ましい実施態様によれば、上記製造方法の工程１において、オレイン酸はジクロフェナクのための溶剤として使用され、これら２つはメタノールに溶解され、そしてその後、ヘプタン中のポリシロキサンに基づく感圧接着剤又はヘキサン中のポリイソブチレンに基づく感圧接着剤中に懸濁されて、ジクロフェナク含有二相混合物を生じる。
【0172】
放出特徴
本発明に従うＴＴＳは、処置しようとする局所領域に、又は全身循環に、予め規定された長期間の間、好ましくは２４、８４、又は１６８時間、活性薬剤を経皮投与するために設計される。
本発明に従うＴＴＳは、処置しようとする局所領域に、又は全身循環に、予め規定された長期間の間、好ましくは２４、８４、又は１６８時間、活性薬剤を経皮投与するために設計される。
【0173】
活性薬剤の皮膚透過速度が治療効果のために十分であるか否かは、同じ活性薬剤を含むフランツ拡散セル皮膚透過速度を、本発明に従うＴＴＳのフランツ拡散セル皮膚透過速度と比較することにより決定することができる。
【0174】
一実施態様によれば、活性薬剤としてブプレノルフィンを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、９６時間から１６８時間までの７２時間の時間間隔で市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（Ｒ））との比較試験において測定した場合に、治療上有効なブプレノルフィンの皮膚透過速度を生じる。
【0175】
１つの特定の実施態様によれば、活性薬剤としてブプレノルフィンを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システム（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（Ｒ））が７２時間から１６８時間までの９６時間の時間間隔で提供される比較試験において測定された場合、治療上有効であるブプレノルフィンの皮膚透過速度を生じる。好ましくは、市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いる比較試験において８時間から１６８時間の１６０時間の時間間隔で測定された場合に治療上有効な皮膚透過速度を生じる。
【0176】
一実施態様によれば、活性薬剤としてブプレノルフィンを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、約１６８時間のヒト患者の皮膚上の投与期間の間、約１６８時間治療有効量のブプレノルフィンを提供する。
【0177】
一実施態様によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、市販のジクロフェナク参照経皮治療システム（例えば、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ）を用いて８時間から２４時間までの１６時間の時間間隔で比較試験において測定した場合に、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過速度を生じる。
【0178】
一実施態様によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、市販のジクロフェナク参照経皮治療システム（例えば、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ）を用いて８時間から４８時間までの４０時間の時間間隔で比較試験において測定した場合にジクロフェナクの治療上有効な皮膚透過速度を生じる。
【0179】
一実施態様によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、市販のジクロフェナク参照経皮治療システム（例えば、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ）を用いて８時間から７２時間の６４時間の時間間隔で比較試験において測定された場合に、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過速度を生じる。
【0180】
一実施態様によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、約２４時間のヒト患者の皮膚上の投与の間、約２４時間有効量のジクロフェナクを提供する。
【0181】
一実施態様によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有する本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、約７２時間のヒト患者の皮膚上の投与の間、約７２時間有効量のジクロフェナクを提供する。
【0182】
処置方法／医学的用途
本発明の特定の実施態様によれば、治療有効量の活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）は、１～７日間（２４～１６８時間）の投与期間の間上記経皮治療システムにより１～７日間（２４～１６８時間）提供される。
本発明の特定の実施態様によれば、治療有効量の活性薬剤（例えば、ブプレノルフィン又はジクロフェナク）は、１～７日間（２４～１６８時間）の投与期間の間上記経皮治療システムにより１～７日間（２４～１６８時間）提供される。
【0183】
本発明に従うＴＴＳは、投与期間の間活性薬剤のより一定の投与を可能にするという利点を有する。
【0184】
一局面によれば、活性薬剤としてブプレノルフィンを含有する本発明の１つの特定の局面に従い、そして上に詳細に記載されるＴＴＳは、処置方法における使用のため、特に疼痛を処置する方法における使用のためのものである。
【0185】
該方法は、特にヒト患者の皮膚上で７日間（１６８時間）のＴＴＳの適用を含む。本発明に従う特定の他の方法によれば、ＴＴＳは、少なくとも１日間、又は３日間、又は３．５日間、又は４日間、又は７日間、ヒト患者の皮膚上に適用され得る。
【0186】
本発明に従うＴＴＳは、特に、ＴＴＳがヒト患者の皮膚上に７日間適用される処置方法における使用のためのものである。本発明の特定の局面によれば、ＴＴＳは、ＴＴＳがヒト患者の皮膚上に少なくとも１日間、又は３日間、又は３．５日間、又は４日間、又は７日間適用される処置方法における使用のためのものである。
【0187】
特定の実施態様において、活性薬剤がブプレノルフィンである本発明に従うＴＴＳは、経皮治療システムが患者の皮膚上に少なくとも３．５日間適用される疼痛を処置する方法における使用のためのものである。
【0188】
好ましい実施態様において、活性薬剤がブプレノルフィンである本発明に従うＴＴＳは、経皮治療システムが患者の皮膚上に７日間適用される疼痛を処置する方法における使用のためのものである。
【0189】
一局面によれば、活性薬剤としてジクロフェナクを含有し、そして上で詳細に記載される本発明の１つの特定の局面に従うＴＴＳは、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋痛、腰背痛、リウマチ、挫傷、肉離れ（ｐｕｌｌｅｄ ｍｕｓｃｌｅｓ）、腰痛、関節症、汗腺膿瘍、又は多系統萎縮症のような疼痛／炎症に罹患している患者を処置する方法における使用のためのものである。
【0190】
本発明は、特に、ヒト患者の皮膚上で１日間（２４時間）のＴＴＳの適用を含む。本発明に従う特定の他の方法によれば、ＴＴＳは、ヒト患者の皮膚上に少なくとも１．５日間、又は２日間、又は３日間の適用され得る。
【0191】
本発明に従うＴＴＳは、特に、ＴＴＳがヒト患者の皮膚上に１日間適用される処置方法における使用のためのものである。本発明の特定の局面によれば、ＴＴＳは、ＴＴＳがヒト患者の皮膚上に少なくとも１．５日間、又は２日間、又は３日間適用される処置方法における使用のためのものである。
【0192】
特定の実施態様において、活性薬剤がジクロフェナクである本発明に従うＴＴＳは、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋痛、腰背痛、リウマチ、挫傷、肉離れ、腰痛、関節症、汗腺膿瘍、又は多系統萎縮症のような疼痛／炎症に罹患している患者を処置する方法における使用のためのものであり、ここで経皮治療システムは患者の皮膚上に１日間適用される。
【0193】
特定の実施態様において、活性薬剤がジクロフェナクである本発明に従うＴＴＳは、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋痛、腰背痛、リウマチ、挫傷、肉離れ、腰痛、関節症、汗腺膿瘍、又は多系統萎縮症のような疼痛／炎症に罹患している患者を処置する方法における使用のためのものであり、ここで経皮治療システムは患者の皮膚上に３日間適用される。
【実施例】
【0194】
本発明は、ここで添付の実施例を参照してより十分に記載される。しかし、当然のことながら、以下の記載は説明のためのみのものであり、いかなるようにも本発明の制限と解釈されるべきではない。
【0195】
比較例１
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１にまとめる。
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１にまとめる。
【0196】
【表1】
【0197】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ジクロフェナクナトリウム３．３ｇをメタノール９．９ｇに溶解した。続けて、オレイン酸９．９ｇを加え、そして混合物を均一になるまで撹拌した。６０質量％の固体含有量を有するｎ－ヘキサン中の溶液の形態のポリイソブチレン／ポリブチレン接着剤１２４．７ｇ及びガソリン３２．８ｇを加えた。この混合物を撹拌して、ジクロフェナクナトリウム１．８質量％を含むジクロフェナク含有接着混合物１８０．６ｇを固体含有量４８．５％で得た。
【0198】
ジクロフェナク含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的せん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく（ａｂｈｅｓｉｖｅｌｙ）備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0199】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これによりこのマトリックス層中ジクロフェナクナトリウム３．７５質量％及びオレイン酸１１．２５質量％となった。次いで二相マトリックス層を裏打ち層と積層し得る。
【0200】
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図１Ａは、比較例１のジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図１Ｂは、比較例１のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、コーティング混合物中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球の寸法（直径）を決定した。図１Ｂは、コーティング手順の間に発生した合体に起因して乾燥されたマトリックス層中に５０μｍより大きい多数の球を示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表２にまとめる。
【0201】
【表2】
【0202】
比較例２
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表３にまとめる。
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表３にまとめる。
【0203】
【表3】
【0204】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ジクロフェナク４．９ｇをメタノール１４．６ｇに溶解した。続いて、オレイン酸１４．６ｇを加え、そしてこの混合物を均一になるまで撹拌した。固体含有量７３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１５１．４ｇを加えた。この混合物を撹拌して、固体含有量７０．１％でジクロフェナクナトリウム２．６質量％を含むジクロフェナク含有接着剤混合物１８５．５ｇを得た。
【0205】
ジクロフェナク含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0206】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてジクロフェナクナトリウム３．７５質量％及びオレイン酸１１．２５質量％となった。次いで二相マトリックス層を裏打ち層と積層することができる。
【0207】
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図２Ａは、比較例２のジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図２Ｂは、比較例２のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間に、マトリックス層における液滴寸法（直径）及びマトリックス層における球の寸法（直径）を決定した。図２Ｂは、乾燥されたマトリックス層中及びまた結晶化したジクロフェナクナトリウム中における３０μｍより大きい多数の球を示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大旧寸法を以下の表４にまとめる。
【0208】
【表4】
【0209】
実施例１
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表５にまとめる。
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表５にまとめる。
【0210】
【表5】
【0211】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ジクロフェナクナトリウム３．２ｇをメタノール９．７ｇに溶解した。続いて、オレイン酸９．７ｇを加えた。シクロペンタシロキサン（及び）ＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマーを加え、そしてこの混合物を均一になるまで撹拌した。固体含有量６０質量％を有するｎ－ヘキサン中のポリイソブチレン／ポリブチレン接着剤を加え、続いてガソリン３４．１ｇを加えた。この混合物を撹拌して、ジクロフェナクナトリウム１．８質量％を含むジクロフェナク含有接着混合物１７６．８ｇを固体含有量４８．６％で得た。
【0212】
ジクロフェナク含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0213】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてジクロフェナクナトリウム３．７５質量％及びオレイン酸１１．２５質量％となった。
【0214】
二相マトリックス層を裏打ち層と積層して、ジクロフェナクナトリウム含有層構造を得た。
【0215】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）を、ジクロフェナクナトリウム含有層構造から打ち抜いた。
【0216】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0217】
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡をＮｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図３Ａは、実施例１のジクロフェナク含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図３Ｂは、実施例１のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、コーティング混合物中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球寸法（直径）を決定した。図３Ｂは、乾燥されたマトリックス層において球の拡大は発生していなかったことを示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表６にまとめる。
【0218】
【表6】
【0219】
実施例２
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表７にまとめる。
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の組成を以下の表７にまとめる。
【0220】
【表7】
【0221】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ジクロフェナクナトリウム４．８ｇをエタノール４．５ｇに溶解した。続いて、オレイン酸１４．３ｇ、ＰＥＧ－１２ ジメチコン１．６ｇ及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン３．５ｇを加え、そして混合物を均一になるまで撹拌した。固体含有量７２．３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１４０．９ｇを加えた。この混合物を均一になるまで撹拌して、固体含有量７０．８％を有するジクロフェナクナトリウム２．７質量％を含むジクロフェナク含有接着混合物１７９．４ｇを得た。
【0222】
ジクロフェナク含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0223】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてジクロフェナクナトリウム３．７５質量％、オレイン酸１１．２５質量％、ＰＥＧ－１２ ジメチコン１．２５質量％及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン２．７５質量％となった。
【0224】
二相マトリックス層を裏打ち層と積層して、ジクロフェナクナトリウム含有層構造を得た。
【0225】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）を、ジクロフェナクナトリウム含有層構造から打ち抜いた。
【0226】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0227】
ジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図４Ａは、実施例２のジクロフェナクナトリウム含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図４Ｂは、実施例２のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、コーティング混合物中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球寸法（直径）を決定した。図４Ｂは、乾燥されたマトリックス層において球の拡大は発生していなかったことを示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表８にまとめる。
【0228】
【表8】
【0229】
実施例３
実施例３において、比較例２、実施例２、及びＶｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ３０ｍｇ（Ｄｏｊｉｎ Ｉｙａｋｕ－Ｋａｋｏ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．製）のインビトロ皮膚透過を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従い、Ｆｒａｎｚ拡散セル（９ｍｌ Ｆｒａｎｚ拡散セル）を用いて行われたインビトロ実験により決定した。美容整形からの分層ヒト皮膚（女性腹部、生年月日１９６１年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を５００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（９６時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに５００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）として０．１％食塩水アジド（ｓａｌｉｎｅ ａｚｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃で使用した。１．１５６ ｃｍ２の面積を有するダイカットを比較例２から打ち抜き、そして市販製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチの１．１５６ｃｍ２ダイカットに対して試験した。Ｆｒａｎｚセルの受容体媒体中の３２±１℃でのジクロフェナクナトリウムの濃度を測定した。結果を表９～１１及び図５Ａ及び５Ｂに示す。
実施例３において、比較例２、実施例２、及びＶｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチ３０ｍｇ（Ｄｏｊｉｎ Ｉｙａｋｕ－Ｋａｋｏ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．製）のインビトロ皮膚透過を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従い、Ｆｒａｎｚ拡散セル（９ｍｌ Ｆｒａｎｚ拡散セル）を用いて行われたインビトロ実験により決定した。美容整形からの分層ヒト皮膚（女性腹部、生年月日１９６１年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を５００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（９６時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに５００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）として０．１％食塩水アジド（ｓａｌｉｎｅ ａｚｉｄｅ）を含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃で使用した。１．１５６ ｃｍ２の面積を有するダイカットを比較例２から打ち抜き、そして市販製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ（Ｒ）パッチの１．１５６ｃｍ２ダイカットに対して試験した。Ｆｒａｎｚセルの受容体媒体中の３２±１℃でのジクロフェナクナトリウムの濃度を測定した。結果を表９～１１及び図５Ａ及び５Ｂに示す。
【0230】
【表9】
【0231】
【表10】
【0232】
【表11】
【0233】
比較例３
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１２にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１２にまとめる。
【0234】
【表12】
【0235】
１０ｌ容器で、ポリビニルピロリドン１．００ｋｇ及びエタノール３．００ｋｇを溶解して２５％ ＰＶＰ予備溶液を形成した。均一化／混合容器：Ｂｅｃｏｍｉｘ ＬａｂミキサーＲＷ ３０ Ｅｘにおいて、ＰＶＰ予備溶液１．３６８ｋｇ、レブリン酸０．９５８ｋｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０２７ｋｇ及びエタノール０．９１２ｋｇの主要部分を撹拌することにより懸濁させた。規定量のブプレノルフィンを秤量し、そして均一化／混合容器に加え、続いて、ブプレノルフィンの秤量に使用した容器をエタノールの残りの部分でリンスした。この混合物を、ブプレノルフィン含有溶液が形成されるまで、少なくとも１時間撹拌下に維持した。固体含有量７３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１５．０４８ｋｇ及びｎ－ヘプタン０．３１９ｋｇを均一化／混合容器に加えた。固体含有量６８％を有するブプレノルフィン６．８％を含むブプレノルフィン含有接着混合物（ブプレノルフィン塩基含有接着混合物）が形成されるまで、少なくとも２時間この混合物を撹拌した。その後、この混合物を、動静翼（ｒｏｔｏｒ－ｓｔａｔｏｒ）装置を使用して約２２５０ｒｐｍで均一化ユニットを使用して均一化した。
【0236】
２４時間以内に、ブプレノルフィン塩基含有接着混合物を、乾燥トンネル、いくつかの乾燥区域、巻き戻し及び積層ステーションを含むパイロットプラントロールコーターを使用して、ポリエチレンテレフタレートホイル（例えば、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上にコーティングした。約３０～５０℃で乾燥することにより溶媒を除去した。約８分で乾燥トンネル内にマトリックス層が残った。溶媒の除去によりマトリックス層の面積質量が１２０ｇ／ｍ２となるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン塩基１０質量％及びレブリン酸７質量％及びポリビニルピロリドン２．５質量％となった。乾燥したフィルムを裏打ち層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル １９μｍ）に積層して、ブプレノルフィン含有自己接着層構造を得た。
【0237】
次いで、個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着層構造から打ち抜いた。
【0238】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは、好ましくは丸められた角を有するより大きな表面積のさらなる自己接着層を備えていてもよく、これは活性成分を含有しない感圧接着マトリックス層を含み、そして好ましくはベージュ色に着色された裏打ち層（オーバーテープ）を有する。これは、ＴＴＳが、その物理特性のみに基づいて皮膚に十分に接着しない場合、かつ／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、目立った角（四角又は長方形の形状）を有する場合に、有利である。
【0239】
次いでオーバーテープのみを打ち抜くことにより、ＴＴＳを含むオーバーテープ打ち抜き、そして一次包装材料の袋に密封した。
【0240】
ブプレノルフィン含有接着混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図６Ａは、比較例３のブプレノルフィン塩基含有接着混合物の顕微鏡画像を示し、そして図６Ｂは、比較例３のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、マトリックス層における液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球の寸法（直径）を決定した。コーティング混合物における最大液滴寸法及びマトリックス層における最大球寸法を以下の表１３にまとめる。
【0241】
【表13】
【0242】
実施例４
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１４にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１４にまとめる。
【0243】
【表14】
【0244】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ブプレノルフィン１２．８ｇを、レブリン酸８．９６ｇ、エタノール１２．８ｇ、ＰＥＧ－１２ ジメチコン３．２ｇ及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン３．８４ｇ中でブプレノルフィンが完全に溶解するまで懸濁させた。固体含有量７３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１３５．９ｇ及び固体含有量を調整するためのｎ－ヘプタン３．０ｇを加えた。この混合物を均一になるまで撹拌して、固体含有量０．９％を有しブプレノルフィン７．０９質量％を含むブプレノルフィン含有接着混合物１８０．５ｇを得た。
【0245】
ブプレノルフィン含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0246】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン１０質量％、レブリン酸７質量％、ＰＥＧ－１２ジメチコン２．５質量％及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン３質量％となった。
【0247】
二相マトリックス層を裏打ち層と積層してブプレノルフィン含有層構造を得た。
【0248】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有層構造から打ち抜いた。
【0249】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0250】
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図７Ａは、実施例４のブプレノルフィン含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図７Ｂは、実施例４のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間に、マトリックス層中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球の寸法（直径）を決定した。図７Ｂは、乾燥したマトリックス層において球の拡大が起こっていなかったことを示す。コーティング混合物における最大液滴寸法及びマトリックス層における最大球寸法を以下の表１５にまとめる。
【0251】
【表15】
【0252】
実施例５
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１６にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表１６にまとめる。
【0253】
【表16】
【0254】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ブプレノルフィン１２．５ｇを、レブリン酸８．８ｇ、ＰＶＰ溶液１２．５ｇ、エタノール８．３ｇ、１．８ｇ ＰＥＧ－１２ ジメチコン及び２．１ｇシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン中に懸濁し、そしてブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。固体含有量７３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤１３３．８ｇ及び固体含有量を調整するためのｎ－ヘプタン３．０ｇを加えた。この混合物を均一になるまで撹拌して、固体含有量６８．４％を有しブプレノルフィン６．８４質量％を含むブプレノルフィン含有接着混合物１８２．８ｇを得た。
【0255】
ブプレノルフィン含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0256】
溶媒の除去により９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン１０質量％、レブリン酸７質量％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２．５質量％、ＰＥＧ－１２ジメチコン１．４質量％及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン１．７質量％となった。
【0257】
二相マトリックス層を裏打ち層と積層してブプレノルフィン含有層構造を得た。
【0258】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有層構造から打ち抜いた。
【0259】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0260】
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図８Ａは、実施例５のブプレノルフィン含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図８Ｂは実施例５のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間に、マトリックス層中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球の寸法（直径）を決定した。図８Ｂは、乾燥したマトリックス層において球の拡大が起こっていなかったことを示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表１７にまとめる。
【0261】
【表17】
【0262】
実施例６
実施例６において、比較例３、実施例４、実施例５、及びＮｏｒｓｐａｎ（Ｒ）のインビトロ皮膚透過を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってＦｒａｎｚ拡散セル（９ｍｌ Ｆｒａｎｚ拡散セル）を用いて行われたインビトロ実験により決定した。美容整形からの分層ヒト皮膚（女性腹部、生年月日１９８６年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を８００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（１６８時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに８００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤として０．１％食塩水アジドを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃の温度で使用した。１．１９１ｃｍ２の面積を有するダイカットを比較例３、実施例４及び実施例５から打ち抜き、そして市販製品Ｎｏｒｓｐａｎ（Ｒ）パッチの１．１９１ｃｍ２ダイカットに対して試験した。Ｆｒａｎｚセルの受容体媒体中の３２±１℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表１８～２０及び図９Ａ及び９Ｂに示す。
実施例６において、比較例３、実施例４、実施例５、及びＮｏｒｓｐａｎ（Ｒ）のインビトロ皮膚透過を、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってＦｒａｎｚ拡散セル（９ｍｌ Ｆｒａｎｚ拡散セル）を用いて行われたインビトロ実験により決定した。美容整形からの分層ヒト皮膚（女性腹部、生年月日１９８６年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を８００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（１６８時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに８００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤として０．１％食塩水アジドを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃の温度で使用した。１．１９１ｃｍ２の面積を有するダイカットを比較例３、実施例４及び実施例５から打ち抜き、そして市販製品Ｎｏｒｓｐａｎ（Ｒ）パッチの１．１９１ｃｍ２ダイカットに対して試験した。Ｆｒａｎｚセルの受容体媒体中の３２±１℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表１８～２０及び図９Ａ及び９Ｂに示す。
【0263】
【表18】
【0264】
【表19】
【0265】
【表20】
【0266】
実施例７
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表２１にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表２１にまとめる。
【0267】
【表21】
【0268】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ブプレノルフィン４．５ｇを、レブリン酸５．１ｇ、エタノール４．５ｇ、２．８ｇ ＰＥＧ－１２ ジメチコン及び４ｇシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン中にブプレノルフィンが完全に溶解するまで懸濁した。固体含有量７２．３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤７９．１ｇを加えた。混合物を均一になるまで撹拌して、ブプレノルフィン４．５質量％を含む固体含有量７３．６％を有するブプレノルフィン含有接着混合物１００ｇを得た。
【0269】
ブプレノルフィン含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0270】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン６．１質量％、レブリン酸６．９質量％、ＰＥＧ－１２ ジメチコン３．８質量％及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン５．４質量％となった。
【0271】
二相マトリックス層を裏打ち層と積層してブプレノルフィン含有層構造を得た。
【0272】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有層構造から打ち抜いた。
【0273】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0274】
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図１０Ａは実施例７のブプレノルフィン含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図１０Ｂは実施例７のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、マトリックス層中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球の寸法（直径）を決定した。図１０Ｂは、乾燥したマトリックス層において球の拡大は起こっていなかったことを示す。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表２２にまとめる。
【0275】
【表22】
【0276】
実施例８
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表２３にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物の組成を以下の表２３にまとめる。
【0277】
【表23】
【0278】
適切な容器、例えばステンレス製又はガラスの容器で、ブプレノルフィン４．５ｇをレブリン酸５．１ｇ、エタノール４．５ｇ、ＰＥＧ－１２ ジメチコン２．０ｇ及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン３．０ｇ中でブプレノルフィンが完全に溶解するまで懸濁した。固体含有量７２．３質量％を有するｎ－ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤８０．９ｇを加えた。この混合物を均一になるまで撹拌して、ブプレノルフィン４．５質量％を含む固体含有量７３．１％を有するブプレノルフィン含有接着混合物１００ｇを得た。
【0279】
ブプレノルフィン含有接着混合物を、予備研究及び商業プラントにおけるコーティングプロセスを模倣して代表的なせん断力を加えるために実験用ロールコーターを使用して、滑りやすく備え付けられたホイル上にコーティングした。
【0280】
溶媒の除去により約９０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。これにより、このマトリックス層においてブプレノルフィン６．２質量％、レブリン酸７．０質量％、ＰＥＧ－１２ ジメチコン２．７質量％及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ ジメチコン４．１質量％となった。
【0281】
二相マトリックス層を裏打ち層に積層してブプレノルフィン含有層構造を得た。
【0282】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有層構造から打ち抜いた。
【0283】
特定の実施態様において、上記のＴＴＳは接着性オーバーレイを備えていてもよい。オーバーレイを、打ち抜いた又は切断した個々のシステム上に積層し、次いでこれをオーバーレイのみを型で切り取ることにより打ち抜き、そして一次包装材料の袋中に密封する。
【0284】
ブプレノルフィン塩基含有接着コーティング混合物及びマトリックス層の顕微鏡画像を、Ｎｉｋｏｎ Ｓ／Ｎ ２３７７８９顕微鏡を使用して撮影した。図１１Ａは実施例８のブプレノルフィン含有接着コーティング混合物の顕微鏡画像を示し、そして図１１Ｂは実施例８のマトリックス層の顕微鏡画像を示す。顕微鏡検査の間、コーティング混合物中の液滴寸法（直径）及びマトリックス層中の球寸法（直径）を決定した。マトリックス層中の球の最大寸法は１μｍより小さく、従って図１１Ｂには示されていない。コーティング混合物中の最大液滴寸法及びマトリックス層中の最大球寸法を以下の表２４にまとめる。
【0285】
【表24】
【0286】
実施例９
実施例９において、比較例３並びに実施例７及び８のインビトロ皮膚透過を、Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ． （Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ ＣＡ、ＵＳＡ）によるＭｉｃｒｏｅｔｔｅ ＰｌｕｓＴＭシステムを用いて行われたインビトロ実験により決定し、このシステムは、拡散セルからの自動サンプリング及びサンプル分析のためにＨＰＬＣバイアル中に集めることを提供する。Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ ＰｌｕｓＴＭシステムはＴｈｏｍａｓ Ｆｒａｎｚ博士（Ｊ． ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、６４：１９０－１９５、１９７５）によって最初に広められた縦型拡散セルで動作する。拡散セルとして、７ｍｌ受容体媒体を使用した。美容整形からの分層ヒト皮膚（男性腹部、生年月日１９７４年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を８００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（１６８時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに８００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤として０．１％食塩水アジドを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃の温度で使用した。１．１６ｃｍ２の面積を有するダイカットを実施例７及び８から打ち抜き、そして１．１６ｃｍ２ダイカットを使用して比較例３に対して試験した。サンプリング間隔で媒体は自動的に部分的に（２．５ｍｌのアリコート）除去され、そして当体積の新鮮な媒体で置き換えられる。３２±１℃でのセルの受容体媒体中のブプレノルフィンの濃度をＨＰＬＣ分析により決定した。結果を表２５～２７並びに図１２Ａ及び１２Ｂに示す。
実施例９において、比較例３並びに実施例７及び８のインビトロ皮膚透過を、Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ． （Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ ＣＡ、ＵＳＡ）によるＭｉｃｒｏｅｔｔｅ ＰｌｕｓＴＭシステムを用いて行われたインビトロ実験により決定し、このシステムは、拡散セルからの自動サンプリング及びサンプル分析のためにＨＰＬＣバイアル中に集めることを提供する。Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ ＰｌｕｓＴＭシステムはＴｈｏｍａｓ Ｆｒａｎｚ博士（Ｊ． ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、６４：１９０－１９５、１９７５）によって最初に広められた縦型拡散セルで動作する。拡散セルとして、７ｍｌ受容体媒体を使用した。美容整形からの分層ヒト皮膚（男性腹部、生年月日１９７４年）を使用した。デルマトームを使用して、皮膚を８００μｍの厚さに準備し、表皮はインタクトなままであった。長期の試験（１６８時間）のために、推奨される２００～４００μｍ皮膚の代わりに８００μｍ皮膚を使用する。使用した受容体媒体は、抗細菌剤として０．１％食塩水アジドを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５であり３２±１℃の温度で使用した。１．１６ｃｍ２の面積を有するダイカットを実施例７及び８から打ち抜き、そして１．１６ｃｍ２ダイカットを使用して比較例３に対して試験した。サンプリング間隔で媒体は自動的に部分的に（２．５ｍｌのアリコート）除去され、そして当体積の新鮮な媒体で置き換えられる。３２±１℃でのセルの受容体媒体中のブプレノルフィンの濃度をＨＰＬＣ分析により決定した。結果を表２５～２７並びに図１２Ａ及び１２Ｂに示す。
【0287】
【表25】
【0288】
【表26】
【0289】
【表27】
【0290】
実施例１０
実施例１０において、二相システムの外部相に適した乳化剤を、接着剤１０ｇ（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｒ） ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１）及び可能性のある乳化剤１０ｇを透明５０ｍｌ試験管中で混合することにより決定した。試験管を密封し、そして約１時間メカニカルシェイカーで（構成１０から３～５の間に調整したＩＫＡ Ｖｉｂｒａｘ－ＶＸＲを使用して）振盪した。振盪時間が終了した後、試験管を室温で実験室内で（約２０℃）約２４時間保存した。その後、試験管の写真を撮影し、そして含まれる混合物を相分離について調べた。混合物中の分離した相の比率を、試験管中の分離した相の高さ（ｃｍ）を試験管中の総含有物の高さ（ｃｍ）と比較することにより（例えば、試験管の底から相のメニスカスの最低点までを定規で測定される）決定した。例えば、試験管中の分離した相の高さが１ｃｍであり、そして試験管中の総含有物の高さが４ｃｍである場合、相分離は２５％である。完全な相分離は、各相が相含有量の５０％を占める場合に起こる。分離した相が試験管中の総含有物の２０％未満に達する場合、乳化剤は試験された接着剤に適しているとみなされる。この予備試験の結果を表２８並びに図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
実施例１０において、二相システムの外部相に適した乳化剤を、接着剤１０ｇ（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｒ） ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１）及び可能性のある乳化剤１０ｇを透明５０ｍｌ試験管中で混合することにより決定した。試験管を密封し、そして約１時間メカニカルシェイカーで（構成１０から３～５の間に調整したＩＫＡ Ｖｉｂｒａｘ－ＶＸＲを使用して）振盪した。振盪時間が終了した後、試験管を室温で実験室内で（約２０℃）約２４時間保存した。その後、試験管の写真を撮影し、そして含まれる混合物を相分離について調べた。混合物中の分離した相の比率を、試験管中の分離した相の高さ（ｃｍ）を試験管中の総含有物の高さ（ｃｍ）と比較することにより（例えば、試験管の底から相のメニスカスの最低点までを定規で測定される）決定した。例えば、試験管中の分離した相の高さが１ｃｍであり、そして試験管中の総含有物の高さが４ｃｍである場合、相分離は２５％である。完全な相分離は、各相が相含有量の５０％を占める場合に起こる。分離した相が試験管中の総含有物の２０％未満に達する場合、乳化剤は試験された接着剤に適しているとみなされる。この予備試験の結果を表２８並びに図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
【0291】
【表28】
【0292】
本発明は、特に以下のさらなる項目に関する：
１． 活性薬剤含有層構造を含む、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有し、
ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される、上記経皮治療システム。
１． 活性薬剤含有層構造を含む、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有し、
ここで乳化剤は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２０℃にて約２４時間の貯蔵後に、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される、上記経皮治療システム。
【0293】
２． 二相マトリックス層は、乳化剤を０．１質量％から２０質量％未満含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【0294】
３． 二相マトリックス層は、乳化剤を０．５～１０質量％含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【0295】
４． 二相マトリックス層は、乳化剤を０．５～８質量％含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【0296】
５． 二相マトリックス層は、乳化剤を０．５～５質量％含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【0297】
６． 乳化剤は、ポリシロキサンに基づく乳化剤、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、ポロキサマーに基づく乳化剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目１～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0298】
７． 乳化剤がポリシロキサンに基づくものである、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0299】
８． 乳化剤は、少なくともポリエチレングリコールと共重合又は交差重合された少なくとも１つのポリジメチルシロキサンを含む、項目１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0300】
９． ポリエチレングリコールは、平均数１０～２０のエチレンオキシド繰り返し単位を有する、項目８に記載の経皮治療システム。
【0301】
１０． 少なくとも１つのポリジメチルシロキサンは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールと共重合されている、項目８又は９に記載の経皮治療システム。
【0302】
１１． ポリプロピレングリコールは、平均数７～２０のプロピレンオキシド繰り返し単位を有する、項目１０に記載の経皮治療システム。
【0303】
１２． 乳化剤は、ＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ－１０ジメチコン、ＰＥＧ－１２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン、ビス－イソブチルＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコンコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より選択されるポリシロキサンに基づくものである、項目１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0304】
１３． 乳化剤は、ＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ－１２ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン、及びそれらの混合物からなる群より選択されるポリシロキサンに基づくものである、項目１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0305】
１４． 乳化剤は、ＰＥＧ－１２ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づくものである、項目１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0306】
１５． 乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンである、項目１３に記載の経皮治療システム。
【0307】
１６． 乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そして溶媒１～９５質量％を含有する分散液として使用される、項目１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0308】
１７． 乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そしてシクロペンタシロキサン、ジメチコン、並びにＣ１３－１６イソパラフィン及びＣ１０－１３イソパラフィンの混合物からなる群より選択される溶媒を含む分散液として使用される、項目１～１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0309】
１８． 乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコンクロスポリマーに基づくものであり、そしてシクロペンタシロキサン８５～９０質量％を含有する分散液として使用される、項目１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0310】
１９． 乳化剤はＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコンに基づくものであり、そしてシクロペンタシロキサン８５～９０質量％を含有する分散液として使用される、項目１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0311】
２０． 乳化剤はＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンに基づくものであり、そしてシクロペンタシロキサン４０～６０質量％を含有する分散液として使用される、項目１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0312】
２１． 乳化剤はＰＥＧ－１２ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンの混合物に基づくものであり、そしてここでＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコンはシクロペンタシロキサン４０～６０質量％を含有する分散液として使用される、項目１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。。
【0313】
２２． ＰＥＧ－１２ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン分散液の質量比は０．５：１～１：５である、項目２１に記載の経皮治療システム。
【0314】
２３． ＰＥＧ－１２ジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン分散液の質量比は１：１～１：３である、項目２１に記載の経皮治療システム。
【0315】
２４． ＰＥＧ－１２ジメチコン及び ＰＥＧ／ＰＰＧ－１９／１９ジメチコン分散液の質量比は１：１．１～１：２．３である、項目２１に記載の経皮治療システム。
【0316】
２５． 乳化剤はポリイソブチレンに基づくものである、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0317】
２６． 乳化剤はポリイソブチレンに基づく親水性乳化剤である、項目１～６、及び２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0318】
２７． 乳化剤は、コハク酸誘導体に連結された少なくとも１つのポリイソブチレンを含む、項目１～６、２５、及び２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0319】
２８． 少なくとも１つのポリイソブチレンは、数平均分子量Ｍｎ＝３００～１０，０００を有する、項目２７に記載の経皮治療システム。
【0320】
２９． コハク酸誘導体は、平均数１～５０、又は１～１０のエチレンオキシド繰り返し単位を有する少なくとも２つのポリエチレングリコールを含む親水性化合物に連結されている、項目２７又は２８に記載の経皮治療システム。
【0321】
３０． 乳化剤はエトキシ化ヒマシ油に基づくものである、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0322】
３１． エトキシ化ヒマシ油は、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３０に記載の経皮治療システム。
【0323】
３２． 乳化剤はポリオキシル３５硬化ヒマシ油である、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0324】
３３． 乳化剤はポロキサマーに基づくものである、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0325】
３４． ポロキサマーは２０℃で液体である、項目３３に記載の経皮治療システム。
【0326】
３５． ポロキサマーの２つのポリエチレンオキシドブロックは、エチレンオキシド繰り返し単位数１２を有し、そしてポロキサマーのプロピレンオキシドブロックは、プロピレンオキシド繰り返し単位数２０を有する、項目３３又は３４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0327】
３６． 連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは疎水性ポリマーである、項目１～３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0328】
３７． 連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーはポリシロキサン又はポリイソブチレンである、項目１～３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0329】
３８． 連続的外部相の組成物は感圧接着組成物である、項目１～３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0330】
３９． 連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは感圧接着性ポリマーである、項目１～３８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0331】
４０． 連続的外部相中の少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着性ポリマーである、項目１～３９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0332】
４１． 二相マトリックス層中の不連続内部相の含有量は、二相マトリックス層の体積に基づいて５～４０体積％である、項目１～４０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0333】
４２． 分散した沈着物は２０μｍ未満の最大球寸法を有する、項目１～４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0334】
４３． 活性薬剤は、１～５０ｍｇの量で経皮治療システムに含有される、項目１～４２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0335】
４４． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて１～３０質量％の量で含有される、項目１～４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0336】
４５． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて１～１５質量％の量で含有される、項目１～４４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0337】
４６． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて２～１２質量％の量で含有される、項目１～４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0338】
４７． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて０．１～５ｍｇ／ｃｍ２の量で含有される、項目１～４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0339】
４８． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて０．５～１．５ｍｇ／ｃｍ２の量で含有される、項目１～４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0340】
４９． 活性薬剤は、二相マトリックス層に基づいて３～５ｍｇ／ｃｍ２の量で含有される、項目１～４８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0341】
５０． 活性薬剤は、ブプレノルフィン及びジクロフェナクからなる群より選択される、項目１～４９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0342】
５１． 活性薬剤はブプレノルフィン塩基である、項目１～５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0343】
５２． ブプレノルフィン含有層は、遊離塩基の形態のブプレノルフィンを組み込むことにより得ることができる、項目５１に記載の経皮治療システム。
【0344】
５３． ブプレノルフィン塩基は、二相マトリックス層の１～１５質量％の量で含有される、項目５１又は５２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0345】
５４． ブプレノルフィン塩基は、二相マトリックス層の８～１２質量％の量で含有される、項目５１～５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0346】
５５． ブプレノルフィン塩基は、二相マトリックス層の５～７質量％の量で含有される、項目５１～５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0347】
５６． 活性薬剤はジクロフェナクナトリウムである、項目１～５０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0348】
５７． ジクロフェナクナトリウムは、二相マトリックス層の１～１５質量％の量で含有される、項目５６に記載の経皮治療システム。
【0349】
５８． ジクロフェナクナトリウムは二相マトリックス層の２～８質量％の量で含有される、項目５６又は５７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0350】
５９． ジクロフェナクナトリウムは、二相マトリックス層の３～５質量％の量で含有される、項目５６～５８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0351】
６０． 二相マトリックス層は６０ｇ／ｍ２より大きい面積質量を有する、項目１～５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0352】
６１． 二相マトリックス層は８０～１２０ｇ／ｍ２の面積質量を有する、項目１～６０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0353】
６２． 二相マトリックス層は８０～１００ｇ／ｍ２の面積質量を有する、項目１～６１のいずれか１項に記載の経皮治療システム
６３． 活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸、４個より多い炭素原子を有する長鎖アルコール、脂肪アルコール、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、４個より多い炭素原子を有する長鎖エステル、脂肪酸エステル又はそれらの混合物からなる群より選択される、項目１～６２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６３． 活性薬剤のための溶剤は、カルボン酸、４個より多い炭素原子を有する長鎖アルコール、脂肪アルコール、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、４個より多い炭素原子を有する長鎖エステル、脂肪酸エステル又はそれらの混合物からなる群より選択される、項目１～６２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0354】
６４． 活性薬剤は、カルボン酸中の溶液で、二相マトリックス層の不連続内部相において活性薬剤－カルボン酸混合物を形成する、項目６３に記載の経皮治療システム。
【0355】
６５． 二相マトリックス層は粘性増加物質を更に含む、項目１～６４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0356】
６６． 粘性増加物質は、二相マトリックス層の約０．１質量％～約８質量％の量で含有される、項目６５に記載の経皮治療システム。
【0357】
６７． 上記粘性増加物質は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／又はそれらの塩及び／又はそれらの誘導体、例えばエステル、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリコーンジオキシド、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラゲナン及びグアーガム、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、項目６５又は６６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0358】
６８． 粘性増加物質はポリビニルピロリドンである、項目６５～６７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0359】
６９． 二相マトリックス層は、粘性増加物質及びカルボン酸を更に含み、粘性増加物質、カルボン酸及び活性薬剤を含有する混合物を二相マトリックス層の不連続内部相中で形成する、項目１～６８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0360】
７０． 二相マトリックス層は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、高分子量ポリアクリル酸及び／又はそれらの塩及び／又はそれらの誘導体、例えばエステル、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリコーンジオキシド、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラゲナン及びグアーガム、並びにそれらの混合物からなる群より選択される粘性増加物質を含有しない、項目１～６８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0361】
７１． 活性薬剤のための溶剤はカルボン酸であり、そして該カルボン酸は二相マトリックス層に基づいて２～２０質量％の量で含有される、項目１～７０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0362】
７２． カルボン酸は二相マトリックス層に基づいて５～１５質量％の量で含有される、項目７１に記載の経皮治療システム。
【0363】
７３． カルボン酸は、二相マトリックス層に基づいて６～１２質量％の量で含有される、項目７２に記載の経皮治療システム。
【0364】
７４． カルボン酸及び活性薬剤は、０．３：１～５：１の量の比で経皮治療システムに含有される、項目７０～７３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0365】
７５． カルボン酸及び活性薬剤は、０．５：１～２：１の量の比で経皮治療システムに含有される、項目７４に記載の経皮治療システム。
【0366】
７６． カルボン酸及び活性薬剤は、２：１～５：１の量の比で経皮治療システムに含有される、項目７４に記載の経皮治療システム。
【0367】
７７． カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目６９～７６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0368】
７８． 活性薬剤含有層構造は、活性薬剤含有自己接着層構造である、項目１～７７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0369】
７９． 二相マトリックス層は皮膚接触層である、項目１～７８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0370】
８０． 活性薬剤含有層構造は、さらなる皮膚接触層を更に含む、項目１～７８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0371】
８１． 活性薬剤はブプレノルフィンであり、少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そして二相マトリックス層はレブリン酸をさらに含有する、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0372】
８２． 活性薬剤はブプレノルフィンであり、少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そして二相マトリックス層はレブリン酸をさらに含有し、そしてここでレブリン酸及びブプレノルフィンは、０．５：１～２：１の量の比で経皮治療システムに含有される、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0373】
８３． 活性薬剤はジクロフェナクであり、少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そして二相マトリックス層はオレイン酸を更に含有する、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0374】
８４． 活性薬剤はジクロフェナクであり、少なくとも１つのポリマーは、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤であり、乳化剤はポリシロキサンに基づくものであり、そして二相マトリックス層はオレイン酸を更に含有し、そしてここでオレイン酸及びジクロフェナクは、２：１～５：１の量の比で経皮治療システムに含有される、項目１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0375】
８５． 市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いる比較試験において、７２時間から１６８時間までの９６時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なブプレノルフィンの皮膚透過速度を生じる、項目１～５５及び６０～８２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0376】
８６． 市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いる比較試験において、９６時間から１６８時間までの７２時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なブプレノルフィンの皮膚透過速度を生じる、項目１～５５、及び６０～８２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0377】
８７． 市販のブプレノルフィン参照経皮治療システムを用いる比較試験において、８時間から１６８時間までの１６０時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なブプレノルフィンの皮膚透過速度を生じる、項目１～５５、及び６０～８２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0378】
８８． 市販のジクロフェナク参照経皮治療システムを用いる比較試験において、８時間から２４時間までの１６時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過速度を生じる、項目１～５０、５６～８０、８３、及び８４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0379】
８９． 市販のジクロフェナク参照経皮治療システムを用いる比較試験において、８時間から４８時間までの４０時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過速度を生じる、項目１～５０、５６～８０、８３、及び８４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0380】
９０． 市販のジクロフェナク参照経皮治療システムを用いる比較試験において、８時間から７２時間までの６４時間の時間間隔で測定された場合に、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過速度を生じる、項目１～５０、５６～８０、８３、及び８４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0381】
９１． 活性薬剤はブプレノルフィンである、疼痛の処置方法における使用のための、項目１～５５、６０～８２、及び８５～８７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0382】
９２． 活性薬剤はブプレノルフィンであり、経皮治療システムが患者の皮膚上に７日間適用される疼痛の処置方法における使用のための、項目１～５５、６０～８２、及び８５～８７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0383】
９３． 活性薬剤はジクロフェナクであり、変形性関節症、肩関節周囲炎、筋痛、腰背痛、リウマチ、挫傷、肉離れ、腰痛、関節症、汗腺膿瘍、又は多系統萎縮症のような疼痛／炎症に罹患している患者を処置する方法における使用のための、項目１～５０、５６～８０、８３、８４、及び８８～９０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【0384】
９４． 活性薬剤はジクロフェナクであり、そして約２４時間のヒト患者の皮膚上での投与期間の間、上記経皮治療システムにより治療有効量のジクロフェナクが約２４時間提供される、項目１～５０、５６～８０、８３、８４、及び８８～９０に記載の経皮治療システム。
【0385】
９５． 活性薬剤はジクロフェナクであり、そして約７２時間のヒト患者の皮膚上での投与期間の間、上記経皮治療システムにより治療有効量のジクロフェナクが約７２時間提供される、項目１～５０、５６～８０、８３、８４、及び８８～９０に記載の経皮治療システム。
【0386】
９６． 項目１～９５のいずれか１項に記載の経皮治療システムを製造する方法の間に、二相コーティング混合物中に分散された沈着物の最大寸法を低減するための乳化剤の使用。
【0387】
９７． 項目１～９５のいずれか１項に記載の経皮治療システムの二相マトリックス層中に分散された沈着物の最大寸法を低減するための乳化剤の使用。
【0388】
９８． 二相マトリックス層の不連続内部相の最大球寸法を制御するための、不連続内部相及び連続的外部相を有する活性薬剤含有二相マトリックス層を用いた経皮治療システムにおけるポリシロキサンに基づく乳化剤の使用。
【0389】
９９． 不連続内部相及び連続的外部相を有する活性薬剤含有二相マトリックス層を用いた経皮治療システムにおける、二相マトリックス層の不連続内部相の最大球寸法を制御するための、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、及びポロキサマーに基づく乳化剤からなる群より選択される乳化剤の使用。
【0390】
１００． 活性薬剤及び内部相において活性薬剤が溶剤とともに溶液を形成するように十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相を含む二相コーティング混合物を安定化する方法であって、該内部相はポリマーを含む連続的外部相中に分散された沈着物を形成し、該方法は、約５００～１５００ｒｐｍで等質量の連続的外部相の組成物と約１時間試験管中で混合された場合に、約２４時間約２０℃で貯蔵した後、試験管中の分離した相の高さ及び試験管中の総含有物の高さを比較することにより決定して、２０％未満の相分離を示す連続的外部相の組成物との混合物を生じる乳化剤からなる群より選択される乳化剤と、二相コーティング混合物を混合することにより安定化するものである、上記方法。
【0391】
１０１． 二相コーティング混合物中に分散された沈着物が５５μｍ未満の最大液滴寸法を有する、項目１００に記載の方法により得ることができる安定化された二相コーティング混合物。
【0392】
１０２． （１） 項目１００又は１０１のいずれか１項に従って安定化された二相コーティング混合物を製造する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程
を含む、二相マトリックス層の製造方法。
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程
を含む、二相マトリックス層の製造方法。
【0393】
１０３． 項目１０２に記載の方法により得ることができる二相マトリックス層。
【0394】
１０４． （１）
ａ． ポリマー、
ｂ． 活性薬剤
ｃ． 活性薬剤のための溶剤
ｄ． 乳化剤、
ｅ． 溶媒、
ｆ． 場合により粘性増加物質
を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、
（４） 二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、
（５） 場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、
（６） 場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び
（７） 場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程
を含む、項目１～９０のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法。
ａ． ポリマー、
ｂ． 活性薬剤
ｃ． 活性薬剤のための溶剤
ｄ． 乳化剤、
ｅ． 溶媒、
ｆ． 場合により粘性増加物質
を含む安定化された二相コーティング混合物を供給する工程、
（２） 安定化された二相コーティング混合物を、所望の面積質量を生じる量でフィルム上にコーティングする工程、
（３） 溶媒を蒸発させて、所望の面積質量を有する二相マトリックス層を生じる工程、
（４） 二相マトリックス層を裏打ち層に積層して、活性薬剤含有層構造を得る工程、
（５） 場合により、活性薬剤含有層構造をさらなる皮膚接触層に積層する工程、
（６） 場合により、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造から所望の放出面積を有する個々のシステムを打ち抜く工程、及び
（７） 場合により、裏打ち層及び活性薬剤非含有感圧接着剤層も含む、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きい活性薬剤非含有自己接着性層に、個々のシステムを接着する工程
を含む、項目１～９０のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法。
【0395】
１０５． 活性薬剤含有層構造を含む、活性薬剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、該活性薬剤含有層構造は、
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有し、
ここで乳化剤は、ポリシロキサンに基づく乳化剤、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、ポロキサマーに基づく乳化剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される、上記経皮治療システム。
Ａ） 裏打ち層、及び
Ｂ） 二相マトリックス層
を含み、該二相マトリックス相は、
ａ） 少なくとも１つのポリマー７０～１００質量％を含む組成物を有する連続的外部相、
ｂ） 活性薬剤、及び活性薬剤が内部相中で溶剤と溶液を形成するような十分な量の活性薬剤のための溶剤を含む組成物を有する不連続内部相
［ここで不連続内部相は、連続的外部相中に分散された沈着物を形成する］、
並びに
ｃ） 二相マトリックス層に基づいて０．１～２０質量％の量の乳化剤
を有し、
ここで乳化剤は、ポリシロキサンに基づく乳化剤、ポリイソブチレンに基づく乳化剤、エトキシ化ヒマシ油に基づく乳化剤、ポロキサマーに基づく乳化剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される、上記経皮治療システム。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】