特許 7213889 サルブタモールを含む薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-01-19

(45)【発行日】2023-01-27

(54)【発明の名称】サルブタモールを含む薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/137 20060101AFI20230120BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20230120BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20230120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/137

A61K9/72

A61K47/06

A61K31/40

A61K31/439

A61K31/46

A61K31/56

A61K31/573

A61K31/58

【請求項の数】 91

(21)【出願番号】P 2020560327

(86)(22)【出願日】2019-04-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-11-18

(86)【国際出願番号】 GB2019051136

(87)【国際公開番号】W WO2019211578

(87)【国際公開日】2019-11-07

【審査請求日】2021-04-27

(31)【優先権主張番号】1807053.2

(32)【優先日】2018-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】516030797

【氏名又は名称】メキシケム フロー エセ・ア・デ・セ・ヴェ

(74)【代理人】

【識別番号】100113365

【弁理士】

【氏名又は名称】高村 雅晴

(74)【代理人】

【識別番号】100131842

【弁理士】

【氏名又は名称】加島 広基

(74)【代理人】

【識別番号】100209336

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 悠

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー・ジェームズ・ノークス

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート・コール

【審査官】金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】特表２００７－５３４３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１８３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５１０９６３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／１３７

Ａ６１Ｋ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／０６

Ａ６１Ｋ ３１／４０

Ａ６１Ｋ ３１／４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４６

Ａ６１Ｋ ３１／５６

Ａ６１Ｋ ３１／５７３

Ａ６１Ｋ ３１／５８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）サルブタモール塩基を含む薬物成分と、
（ｉｉ）少なくとも９０重量％が１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）である噴射剤成分と、を含む薬学的組成物。

【請求項2】

前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満の水を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超の水を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満の酸素を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超の酸素を含む、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記サルブタモールが、微粉化形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項７～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項１１または１２に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記薬物成分が、前記薬学的組成物の総重量の０．０１～２．５重量％を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記噴射剤成分が、前記薬学的組成物の総重量の８０．０～９９．９９重量％を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記噴射剤成分の少なくとも９５重量％が、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記噴射剤成分が、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）から完全になる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記噴射剤成分が、０．５～１０ｐｐｍの不飽和不純物を含む、請求項１６または１７に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記組成物の少なくとも９５重量％が、前記２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）からなる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項２０または請求項２１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ_８－１６脂肪酸またはその塩、胆汁酸塩、リン脂質、およびアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項２０に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

極性賦形剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

極性賦形剤を含まない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

エタノールを含まない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）から完全になる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、前記サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、３．０重量％未満の、前記サルブタモールの分解からの不純物を生成する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

調製直後の前記薬学的組成物中に元々含まれる前記サルブタモールの少なくとも９０．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項31】

前記サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９０．０％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項32】

コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、前記サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、１．０重量％未満の、前記サルブタモールの分解からの不純物を生成する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項33】

調製直後の前記薬学的組成物中に元々含まれる前記サルブタモールの少なくとも９６．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項34】

前記サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９６．０％が、コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に保持される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項35】

定量噴霧式吸入器から送達されたときに、５０℃および７５％の相対湿度での３０日間の前記薬学的組成物の貯蔵後でも、前記サルブタモールの放出用量の少なくとも４０.０重量％である前記サルブタモールの微粒子画分を産出する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項36】

懸濁液の形態である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項37】

前記組成物が、薬物粒子の懸濁液を含み、前記界面活性剤成分が、前記懸濁された薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項２０～２３のいずれか一項、ならびに請求項２０～２３のいずれか一項に従属する場合の請求項２４～２７および２９～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項38】

溶液の形態である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項39】

前記薬学的組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項１～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項40】

アミドおよび／またはカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項１～２７および２９～３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項41】

酸安定剤をさらに含む、請求項１～２７および２９～４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

酸安定剤を含まない、請求項１～２７および２９～４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項１～４２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項44】

請求項１～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、密封容器。

【請求項45】

コーティングされていないアルミニウム缶である、請求項４４に記載の密封容器。

【請求項46】

定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、請求項４４または請求項４５に記載の密封容器。

【請求項47】

請求項４６に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。

【請求項48】

前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズルおよびバルブアセンブリと、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、およびシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料から作製される、前記容器および前記ノズル／バルブアセンブリの間に密封を提供するためのガスケットと、を備える、請求項４７に記載の定量噴霧式吸入器。

【請求項49】

噴射剤成分と、サルブタモール塩基を含む薬物成分と、を含む薬学的組成物の安定性を改善する方法であって、少なくとも９０重量％が１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）である噴射剤成分を使用することを含む、方法。

【請求項50】

前記薬学的組成物の含水量を、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満に維持するように、前記薬学的組成物の調製のための前記構成成分および条件を選択することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記得られた薬学的組成物の酸素含有量が、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満である、請求項４９または５０に記載の方法。

【請求項52】

前記サルブタモールが、微粉化形態である、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）をさらに含む、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、グリコピロレートの薬学的に許容される塩である、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬が、微粉化形態である、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、請求項５７または５８に記載の方法。

【請求項60】

前記薬物成分が、前記薬学的組成物の総重量の０．０１～２．５重量％を含む、請求項４９～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記噴射剤成分が、前記薬学的組成物の総重量の８０．０～９９．９９重量％を含む、請求項４９～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記噴射剤成分の少なくとも９５重量％が、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）である、請求項４９～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記噴射剤成分が、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）から完全になる、請求項４９～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記噴射剤成分が、０．５～１０ｐｐｍの不飽和不純物を含む、請求項６２または６３に記載の方法。

【請求項65】

前記薬学的組成物の少なくとも９５重量％が、前記薬物成分および前記噴射剤成分からなる、請求項４９～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記薬学的組成物が、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項４９～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まない、請求項６６または６７に記載の方法。

【請求項69】

前記界面活性剤成分が、フッ素化界面活性剤化合物を含まず、Ｃ_８－１６脂肪酸またはその塩、胆汁酸塩、リン脂質、およびアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない、請求項６６に記載の方法。

【請求項70】

前記薬学的組成物が、極性賦形剤をさらに含む、請求項４９～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記薬学的組成物が、極性賦形剤を含まない、請求項４９～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記薬学的組成物が、エタノールを含まない、請求項４９～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記薬学的組成物が、前記薬物成分および前記噴射剤成分から完全になる、請求項４９～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後の前記薬学的組成物が、前記サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、３．０重量％未満の、前記サルブタモールの分解からの不純物を生成する、請求項４９～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

調製直後の前記薬学的組成物中に元々含まれる前記サルブタモールの少なくとも９０．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項４９～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９０．０％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に保持される、請求項４９～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後の前記薬学的組成物が、前記サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、１．０重量％未満の、前記サルブタモールの分解からの不純物を生成する、請求項４９～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

調製直後の前記薬学的組成物中に元々含まれる前記サルブタモールの少なくとも９６．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、前記組成物中に存在する、請求項４９～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９６．０％が、コーティングされていないアルミニウム容器に５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に保持される、請求項４９～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記薬学的組成物が、懸濁液の形態である、請求項４９～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記薬学的組成物が、薬物粒子の懸濁液を含み、前記界面活性剤成分が、前記懸濁された薬物粒子の表面コーティングとして存在しない、請求項６６～６９のいずれか一項、ならびに請求項６６～６９のいずれか一項に従属する場合の請求項７０～７３および７５～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記薬学的組成物が、溶液の形態である、請求項４９～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記薬学的組成物が、有孔微細構造体を含まない、請求項４９～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記薬学的組成物が、アミドおよび／またはカルボン酸エステルの繰り返し構造単位を有するポリマーを含まない、請求項４９～７３および７５～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記薬学的組成物が、酸安定剤をさらに含む、請求項４９～７３および７５～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記薬学的組成物が、酸安定剤を含まない、請求項４９～７３および７５～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記薬学的組成物が、クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、請求項４９～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

噴射剤成分と、サルブタモール塩基を含む薬物成分と、を含む薬学的組成物の貯蔵後のエアロゾル化性能を改善する方法であって、少なくとも９０重量％が１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）である噴射剤成分を使用することを含む、方法。

【請求項90】

前記方法が、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、５０℃および７５％の相対湿度での３０日間の前記薬学的組成物の貯蔵後でも、前記サルブタモールの放出用量の少なくとも４０重量％である前記サルブタモールの微粒子画分を産出する薬学的組成物を提供する、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記薬学的組成物が、請求項２～４３のいずれか一項に記載される組成物である、請求項８９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤を使用する、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）などの医療用デバイスからの薬物製剤の送達に関する。より具体的には、本発明は、ＨＦＡ－１５２ａの噴射剤および噴射剤中に溶解または懸濁された薬物製剤を含む薬学的組成物、ならびにそれらの組成物を含む医療用デバイスに関する。本発明の薬学的組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に好適である。

【背景技術】

【0002】

ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入薬物送達系であり、当業者に周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、または分散された液化噴射剤を用いて、別個の正確な量の薬物を患者の気道に必要に応じて送達するように設計される。ＭＤＩの設計および操作は、多くの標準的教科書および特許文献に記載されている。それらは全て、薬物製剤を収容する加圧容器と、ノズルと、作動したときに制御された量の薬物を、ノズルを通して分与することができるバルブアセンブリとを備える。ノズルおよびバルブアセンブリは、典型的には、マウスピースを備えたハウジングの中に配置されている。薬物製剤は、薬物が溶解、懸濁、または分散された噴射剤を含み、極性賦形剤、界面活性剤、および防腐剤などの他の物質をまた含み得る。

【0003】

噴射剤をＭＤＩで十分に機能させるためには、噴射剤がいくつかの特性を有する必要がある。これらには、適切な沸点および蒸気圧が含まれ、これにより噴射剤は室温で密閉容器中において液化することができるが、低い周囲温度でも薬物を霧状の製剤として送達するためにＭＤＩを作動させた際に十分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性および慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高くなければならない。噴射剤は、薬物、容器、ならびにＭＤＩデバイスの金属および非金属構成要素との接触において化学的安定性の程度が高く、ＭＤＩデバイス中の任意のエラストマー材料から低分子量物質を抽出する傾向が低くなければならない。噴射剤はまた、使用時に薬物の再現性ある送達を可能にするように、均一な溶液、安定した懸濁液、または安定した分散液中に十分な時間、薬物を維持することが可能でなければならない。薬物が噴射剤の懸濁液中にある場合、液体中の薬物粒子の急激な沈降または浮揚を避けるために、液体噴射剤の密度は固体薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は、使用時に患者に重大な燃焼の危険性を与えてはならない。特に、気道中で空気と混ざったときに、不燃性であるかまたは可燃性の低い混合物が形成されなければならない。

【0004】

ジクロロジフルオロメタン（Ｒ－１２）は、特性の好適な組み合わせを有し、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ－１１）と混合されて、長年にわたって最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタンおよびトリクロロフルオロメタンなどの完全におよび部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が、地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、それらの製造および使用を厳しく制限し、最終的には完全に廃止すると規定したモントリオール議定書の協定を多くの国が締結した。ジクロロジフルオロメタンおよびトリクロロフルオロメタンは、冷凍用途については１９９０年代に段階的に廃止されたが、モントリオール議定書におけるエッセンシャルユースの例外の結果として、ＭＤＩの分野では少ない程度で未だ使用されている。

【0005】

１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）は、Ｒ－１２の代わりの冷媒およびＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ－２２７ｅａ）はまた、ＭＤＩの分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ－１１４）の代わりの噴射剤として導入され、この用途のために、時に単独でまたはＨＦＡ－１３４ａと混合して使用される。

【0006】

ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ－２２７ｅａは、低いオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するが、それぞれ１４３０および３２２０の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有し、これは、特にそれらが大気中に放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では一部の規制団体によっては高すぎるとみなされている。

【0007】

最近、特に注目を集めている１つの工業分野は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｂｉｌｅ Ａｉｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（２００６／４０／ＥＣ）の結果としてＨＦＡ－１３４ａの使用が規制管理下となっている、自動車用空調の分野である。産業界は、自動車用空調および他の用途における、低い温室効果温暖化係数（ＧＷＰ）およびオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するＨＦＡ－１３４ａの多くの可能性ある代替手段を開発してきた。これらの代替手段の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に、２，３，３，３－テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ－１２３４ｙｆ）および１，３，３，３－テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ－１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。

【0008】

提案されているＨＦＡ－１３４ａに対する代替手段は低いＧＷＰを有するが、フルオロプロペンのうちのいくつかなどの、構成成分の多くの毒性学的状態は不明であり、仮に使用されたとしてもＭＤＩの分野における使用について長年にわたって許容される可能性は低い。

【発明の開示】

【0009】

サルブタモールは、いくつかの呼吸器関連障害、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療および調節に使用される短時間作用性気管支拡張薬である。薬物はＭＤＩを使用して好都合に送達される。

【0010】

ＭＤＩを使用して送達することができ、ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ－２２７ｅａと比較して低減されたＧＷＰを有する噴射剤を使用する、サルブタモールを含む薬学的組成物が必要とされている。改善された安定性を呈するサルブタモール含有薬学的組成物もまた必要とされている。

【0011】

１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤を使用して、ＭＤＩを使用してサルブタモール含有薬物製剤を成功裏に送達することができることを見出した。これらの製剤は、特に製剤が少量の水を含む場合、ＧＷＰの低減、標準的なコーティングされていないアルミニウム缶との良好な適合性、ならびに標準的なバルブおよび密封との良好な適合性を呈し得る。

【0012】

本発明の第１の態様によれば、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液が提供され、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモールを含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含む。

【0013】

本発明の第１の態様の薬学的組成物は、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、例えば、５００ｐｐｍ未満の水を含む。特に、薬学的組成物が、薬学的組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む場合、化学的安定性の改善が観察され得る。薬学的組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、水を含まない。あるいは、第１の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが、上に議論される量未満の水を含んでもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

【0014】

したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモールを含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含み、
組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む。

【0015】

好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、酸素を含まない。あるいは、第１の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが、上に議論される量未満の酸素を含んでもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量が低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が低減する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物がもたらされ得るからである。

【0016】

したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモールを含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含み、
組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含む。

【0017】

本発明の薬学的組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して気道に送達するのに好適である。

【0018】

本明細書に開示される全ての態様および実施形態における本発明の薬学的組成物に含まれるサルブタモールは、サルブタモール塩基であり、すなわち、この用語は、サルブタモールの全ての薬学的に許容される誘導体、例えば、塩およびプロドラッグを除外することを意図する。サルブタモールは、好ましくは微粉化された形態である。さらに、本明細書に開示される全ての態様および実施形態における本発明の薬学的組成物は、好ましくは、有孔微細構造体を含まない。

【0019】

サルブタモールは、噴射剤中に分散または懸濁されていてもよい。そのような懸濁液中の薬物粒子は、好ましくは、１００ミクロン未満、例えば、５０ミクロン未満の直径を有する。しかしながら、代替の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、例えば、エタノールなどの極性賦形剤の補助により噴射剤に溶解されたサルブタモールを含む溶液である。

【0020】

本発明の第１の態様の薬学的組成物中の薬物成分の量は、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、０．０１～２．５重量％の範囲である。好ましくは、薬物成分は、薬学的組成物の総重量の０．０１～２．０重量％、より好ましくは０．０５～２．０重量％、特に０．０５～１．５重量％を構成する。薬物成分は、サルブタモール塩基から本質的になるか、またはそれから完全になり得る。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモールからなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）などの他の薬物含んでもよい。

【0021】

本発明の第１の態様の薬学的組成物中の噴射剤成分は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む。したがって、噴射剤成分がＨＦＡ－１５２ａに加えて他の噴射剤化合物を含み得る可能性を除外しない。例えば、噴射剤成分は、例えば、ＨＦＡ－２２７ｅａ、ＨＦＡ－１３４ａ、ジフルオロメタン（ＨＦＡ－３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、およびジメチルエーテルから選択される１つ以上の追加のヒドロフルオロカーボンまたは炭化水素噴射剤化合物をさらに含んでもよい。好ましい追加の噴射剤は、ＨＦＡ－２２７ｅａおよびＨＦＡ－１３４ａである。

【0022】

ＨＦＡ－１３４ａまたはＨＦＡ－２２７ｅａなどの追加の噴射剤化合物を含む場合、噴射剤成分の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは５０重量％がＨＦＡ－１５２ａでなければならない。典型的には、ＨＦＡ－１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば、９０～９９重量％を構成する。好ましくは、ＨＦＡ－１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば、９５～９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成する。

【0023】

好ましい実施形態では、噴射剤成分は、２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。

【0024】

特に好ましい実施形態では、噴射剤成分は、ＨＦＡ－１５２ａから完全になり、したがって本発明の薬学的組成物は、唯一の噴射剤としてＨＦＡ－１５２ａを含む。「から完全になる」という用語は、言うまでもなく、ＨＦＡ－１５２ａを作製するのに使用されるプロセスの後に存在し得る少量の、例えば、最大で数百の百万分率の不純物の存在を除外しないが、但し、それらが医療用途における噴射剤の安定性に影響しないことを条件とする。好ましくは、ＨＦＡ－１５２ａの噴射剤は、１０ｐｐｍ以下、例えば、０．５～１０ｐｐｍ、より好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば、１～５ｐｐｍの不飽和不純物、例えば、フッ化ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニリデン、およびクロロ－フルオロエチレン化合物を含む。

【0025】

本発明の薬学的組成物中の噴射剤成分の量は、薬学的組成物中の薬物および他の構成成分の量に応じて変化する。しかしながら、薬学的組成物に含まれる薬物および他の構成成分が何であれ、噴射剤成分が残りを構成し、組成物全体の大部分を構成する。典型的には、噴射剤成分は、薬学的組成物の総重量の７４．０～９９．９９重量％を構成する。好ましくは、噴射剤成分は、薬学的組成物の総重量の８２．５～９９．９９重量％、より好ましくは８７．５～９９．９９重量％、特に９２．５～９９．９５重量％を構成する。

【0026】

一実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、上記で列挙した２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの構成成分からなることを意味する。

【0027】

別の好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、エタノールなどの極性賦形剤をさらに含む。極性賦形剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器障害を治療するための薬学的組成物中で以前より使用されている。それらはまた、溶媒、共溶媒、担体溶媒、およびアジュバントとも称される。それらを含めることで、界面活性剤または薬物が噴射剤に可溶化し、かつ／または貯蔵されている容器からノズル出口に通過する際に薬学的組成物によって接触される定量噴霧式吸入器の表面における薬物粒子の堆積を抑制するように作用し得る。それらはまた、薬物が好適な極性賦形剤と混合される２段階充填プロセスにおいて増量剤として使用される。最も一般的に使用される極性賦形剤は、エタノールである。極性添加剤を使用する場合、それは、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、０．５～２５．０重量％の量、好ましくは１～１５重量％の量で存在することになる。

【0028】

１つの好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、エタノールを含む。

【0029】

本発明の第１の態様の薬学的組成物はまた、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を含み得る。薬学的組成物が懸濁液である場合、界面活性剤成分は、薬物粒子上の表面コーティングとして存在しないことが好ましい。そのような表面コーティングを有する薬物粒子は、噴射剤成分と混合する前に薬物粒子を界面活性剤成分でプレコーティングすることによって調製される。

【0030】

ＭＤＩの薬学的製剤でこれまで使用されてきた種類の界面活性剤化合物を、本発明の薬学的組成物において使用することができる。好ましい界面活性剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される。オレイン酸という用語は、必ずしも純粋な（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン酸を指すものではない。医療用途における界面活性剤としての使用のために販売される場合、オレイン酸は、典型的にはいくつかの脂肪酸の混合物であり、（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン酸がその主な脂肪酸であり、例えば、界面活性剤の総重量に基づいて少なくとも６５重量％で存在する。

【0031】

界面活性剤成分を含む場合、それは好ましくはフッ素化界面活性剤化合物を含まない。別の実施形態では、界面活性剤成分は、Ｃ_８－１６脂肪酸または塩、胆汁酸塩、リン脂質、およびアルキルサッカライドから選択される界面活性剤化合物を含まない。

【0032】

好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。特に好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。「から本質的になる」という用語は、界面活性剤成分の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、列挙した界面活性剤からなることを意味する。

【0033】

界面活性剤成分を使用する場合、それは、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、０．１～２．５重量％の量、好ましくは０．１～２．０重量％の量、より好ましくは０．２～１．５重量％の量で存在する。

【0034】

本発明の薬学的組成物はまた、長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）を含み得る。慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達され得る長時間作用性ムスカリン拮抗薬のうちのいずれも、本発明の薬学的組成物において使用することができる。好適な長時間作用性ムスカリン拮抗薬には、ウメクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、およびそれらの薬学的に許容される誘導体、特にそれらの薬学的に許容される塩、ならびにグリコピロレートの薬学的に許容される塩（グリコピロニウムとしても知られている）が含まれる。グリコピロレートは、四級アンモニウム塩である。好適な薬学的に許容される対イオンには、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ－クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩またはトリフェニル酢酸塩、ｏ－ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸塩、３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩が含まれる。好ましいグリコピロレート塩は、臭化グリコピロニウムとしても知られている臭化物塩である。

【0035】

好ましい長時間作用型ムスカリン拮抗薬は、チオトロピウム、イプラトロピウム、およびそれらの薬学的に許容される塩、特に臭化チオトロピウムおよび臭化イプラトロピウムから選択される。

【0036】

したがって、本発明の第２の態様は、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモールおよび少なくとも１つの長時間作用型ムスカリン拮抗薬、特にチオトロピウム、イプラトロピウム、およびそれらの薬学的に許容される塩、特に臭化チオトロピウムおよび臭化イプラトロピウムから選択される少なくとも１つの長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含む。

【0037】

本発明の第２の態様の薬学的組成物は、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、例えば、５００ｐｐｍ未満の水を含む。好ましくは、本発明の第２の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む。噴射剤としてのＨＦＡ－１５２ａの使用と共に少量の水があると、化学的安定性が改善された薬学的組成物が得ることができることが見出された。薬学的組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第２の態様の薬学的組成物は、水を含まない。あるいは、第２の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが、上に議論される量未満の水を含んでもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

【0038】

好ましい実施形態では、本発明の第２の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、酸素を含まない。あるいは、第２の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが、上に議論される量未満の酸素を含んでもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量が低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が低減する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物がもたらされ得るからである。

【0039】

本発明の第２の態様の薬学的組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。薬物成分は、サルブタモールおよび少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬から本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモールおよび少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬からなることを意味する。

【0040】

一実施形態では、本発明の第２の態様の薬学的組成物は、上記で列挙した２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの構成成分からなることを意味する。

【0041】

別の実施形態では、本発明の第２の態様の薬学的組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論されるように、極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含み得る。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0042】

本発明の第２の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、サルブタモールと、チオトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、および臭化イプラトロピウムから選択される少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬とを含む。好ましくは、サルブタモールおよび少なくとも１つの選択された長時間作用性ムスカリン拮抗薬は、本発明の第２の態様の薬学的組成物中の唯一の薬学的活性物質である。

【0043】

本発明の薬学的組成物はまた、コルチコステロイドも含み得る。喘息および慢性閉塞性肺疾患を治療するためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達され得るコルチコステロイドのうちのいずれも、本発明の薬学的組成物において使用することができる。好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、およびフルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体、例えば、それらの薬学的に許容される塩およびエステルが含まれる。好ましい化合物には、ベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンが含まれる。

【0044】

したがって、本発明の第３の態様は、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモールおよび少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾンから選択される少なくとも１つのコルチコステロイド、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体、特にベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含む。

【0045】

本発明の第３の態様の薬学的組成物は、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、例えば、５００ｐｐｍ未満の水を含む。好ましくは、本発明の第３の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む。噴射剤としてのＨＦＡ－１５２ａの使用と共に少量の水があると、化学的安定性が改善された薬学的組成物が得ることができることが見出された。薬学的組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第３の態様の薬学的組成物は、水を含まない。あるいは、第３の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが、上に議論される量未満の水を含んでもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

【0046】

好ましい実施形態では、本発明の第３の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、酸素を含まない。あるいは、第３の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが、上に議論される量未満の酸素を含んでもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量が低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が低減する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物がもたらされ得るからである。

【0047】

本発明の第３の態様の薬学的組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。薬物成分は、サルブタモールおよび少なくとも１つのコルチコステロイドから本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモールおよび少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。

【0048】

一実施形態では、本発明の第３の態様の薬学的組成物は、上記で列挙した２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの構成成分からなることを意味する。

【0049】

別の実施形態では、本発明の第３の態様の薬学的組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論されるように、極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含み得る。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0050】

本発明の第３の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、サルブタモールと、ベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンから選択される少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む。好ましくは、サルブタモールならびにベクロメタゾンおよび／またはジプロピオン酸ベクロメタゾンは、本発明の第３の態様の薬学的組成物中の唯一の薬学的活性物質である。

【0051】

本発明の薬学的組成物はまた、長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）およびコルチコステロイドを含み得る。喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達され得る長時間作用性ムスカリン拮抗薬およびコルチコステロイドのうちのいずれも、本発明の薬学的組成物において使用することができる。好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬は、本発明の第２の態様について上に議論される通りである。好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第３の態様について上に議論される通りである。

【0052】

したがって、本発明の第４の態様は、薬学的組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、当該組成物は、
（ｉ）サルブタモール、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、特にチオトロピウム、イプラトロピウム、およびそれらの薬学的に許容される塩、特に臭化チオトロピウムおよび臭化イプラトロピウムから選択される少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、ならびに少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体、特にベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンから選択される少なくとも１つのコルチコステロイドを含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分とを含む。

【0053】

本発明の第４の態様の薬学的組成物は、典型的には、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、例えば、５００ｐｐｍ未満の水を含む。好ましくは、本発明の第４の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む。噴射剤としてのＨＦＡ－１５２ａの使用と共に少量の水があると、化学的安定性が改善された薬学的組成物が得ることができることが見出された。薬学的組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第４の態様の薬学的組成物は、水を含まない。あるいは、第４の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが、上に議論される量未満の水を含んでもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

【0054】

好ましい実施形態では、本発明の第４の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、酸素を含まない。あるいは、第４の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが、上に議論される量未満の酸素を含んでもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量が低いことが好ましいが、その理由は、それにより薬物化合物の分解が低減する傾向にあり、より化学的安定性の高い組成物がもたらされ得るからである。

【0055】

本発明の第４の態様の薬学的組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。薬物成分は、サルブタモール、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、および少なくとも１つのコルチコステロイドから本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモール、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、および少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。

【0056】

一実施形態では、本発明の第４の態様の薬学的組成物は、上記で列挙した２つの構成成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの構成成分からなることを意味する。

【0057】

別の実施形態では、本発明の第４の態様の薬学的組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論されるように、極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含み得る。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0058】

本発明の第４の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、サルブタモールと、チオトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、および臭化イプラトロピウムから選択される少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬と、ベクロメタゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンから選択される少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む。好ましくは、サルブタモール、少なくとも１つの選択された長時間作用性ムスカリン拮抗薬、ならびにベクロメタゾンおよび／またはジプロピオン酸ベクロメタゾンは、本発明の第４の態様の薬学的組成物中の唯一の薬学的活性物質である。

【0059】

本発明の薬学的組成物のうちのいずれも、酸安定剤を含み得る。好適な酸安定剤には、クエン酸、オレイン酸、およびエタン酸などの有機酸、ならびに塩酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸が含まれる。酸安定剤を使用する場合、鉱酸が好ましい。あるいは、本発明の薬学的組成物は、酸安定剤を含まなくてもよい。

【0060】

サルブタモールおよび噴射剤を含む薬学的組成物における１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、噴射剤としてＨＦＡ－１３４ａを含む製剤で呈する安定性と比較して、サルブタモールの化学的安定性を予想外に改善することができることが見出された。

【0061】

したがって、本発明の第５の態様では、噴射剤成分と、サルブタモールを含む薬物成分とを含む薬学的組成物の安定性を改善する方法が提供され、当該方法は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む。

【0062】

本発明の第５の態様の安定化方法における薬学的組成物は、懸濁液または溶液であってもよいが、典型的には懸濁液である。

【0063】

特に、組成物が、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含む場合、改善された化学的安定性をもたらすことができる。薬学的組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は、水を含まない。あるいは、本発明の第５の態様で列挙される薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが、上に議論される量未満の水を含んでもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いで組成物をそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。

【0064】

したがって、本発明の第５の態様の好ましい実施形態では、噴射剤成分と、サルブタモールを含む薬物成分とを含む薬学的組成物の安定性を改善する方法が提供され、当該方法は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、薬学的組成物の含水量を、薬学的組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、例えば、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、薬学的組成物の調製のための構成成分および条件を選択することとを含む。

【0065】

実際には、上記の低い水分レベルの薬学的組成物の調製には、噴射剤成分が通常は最終デバイスにおいて最大の質量であるため、好適に低い含水量の噴射剤成分を使用し、次いで、薬学的組成物を好適には乾燥条件下、例えば、乾燥窒素雰囲気で調製することを伴う。乾燥条件下での薬学的組成物の調製は周知であり、関与する技術は当業者に十分に理解されている。最終デバイスにおいて低い含水量を得るための他のステップには、デバイスのアセンブリ前およびアセンブリ中に、缶およびバルブ構成部品を、湿度制御された雰囲気中で、例えば、乾燥窒素または空気中で乾燥させ、貯蔵することが含まれる。薬学的組成物が著しい量のエタノールを含む場合、それは、例えば、含水量を好適に低いレベルまで低減するように乾燥させることによって、エタノールならびに噴射剤の含水量を制御することも重要であり得る。好適な乾燥技術は当業者には周知であり、モレキュラーシーブまたは他の無機乾燥剤および膜乾燥プロセスの使用を含む。

【0066】

本発明の第５の態様の安定化方法では、薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0067】

本発明の第５の態様の安定化方法における薬物成分は、サルブタモールから本質的になるか、またはそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモールからなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬および／または少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含み得る。長時間作用性ムスカリン拮抗および／またはコルチコステロイドを含む場合、好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬および好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第２および第３の態様の薬学的組成物について上に記載される通りである。

【0068】

一実施形態では、本発明の第５の態様における薬学的組成物は、上に定義される薬物成分および噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、２つの構成成分からなることを意味する。

【0069】

代替的な実施形態では、本発明の第５の態様の薬学的組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論されるように、極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含み得る。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0070】

１つの好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後の得られた薬学的組成物は、サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、３．０重量％未満、好ましくは２．５重量％未満の、サルブタモールの分解からの不純物を生成する。

【0071】

薬学的組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含む別の好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後の得られた薬学的組成物は、サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、３．０重量％未満、好ましくは２．５重量％未満の、サルブタモールの分解からの不純物を生成する。

【0072】

さらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９０．０重量％、好ましくは少なくとも９２．５重量％、より好ましくは少なくとも９５．０重量％は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0073】

薬学的組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含むさらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９０．０重量％、好ましくは少なくとも９２．５重量％、より好ましくは少なくとも９５．０重量％は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0074】

さらに好ましい安定化方法では、サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９０．０％、好ましくは少なくとも９２．５％、より好ましくは少なくとも９５．０％は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に保持される。

【0075】

さらに別の好ましい安定化方法では、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後の得られた薬学的組成物は、サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、１．０重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の、サルブタモールの分解からの不純物を生成する。

【0076】

薬学的組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含む別の好ましい安定化方法では、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後の得られた薬学的組成物は、サルブタモールおよび不純物の総重量に基づいて、１．０重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の、サルブタモールの分解からの不純物を生成する。

【0077】

さらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９６．０重量％、好ましくは少なくとも９７．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．０重量％は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0078】

薬学的組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を含むさらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９６．０重量％、好ましくは少なくとも９７．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．０重量％は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0079】

さらに好ましい安定化方法では、サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９６．０％、好ましくは少なくとも９７．０％、より好ましくは少なくとも９８．０％は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に保持される。

【0080】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様の１つの好ましい薬学的組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、３．０重量％未満、好ましくは２．５重量％未満の、サルブタモールの分解からの総不純物を生成する。

【0081】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様の別の好ましい薬学的組成物は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、１．０重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の、サルブタモールの分解からの不純物を生成する。

【0082】

上記で示した不純物の重量％は、サルブタモールおよび不純物の総重量に基づく。

【0083】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに好ましい薬学的組成物では、調製直後の本発明の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９０．０重量％、好ましくは少なくとも９２．５重量％、より好ましくは少なくとも９５．０重量％は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0084】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに別の好ましい薬学的組成物では、サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９０．０％、好ましくは少なくとも９２．５％、より好ましくは少なくとも９５．０％は、４０℃および７５％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵された後に保持される。

【0085】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに好ましい薬学的組成物では、調製直後の本発明の薬学的組成物中に元々含まれるサルブタモールの少なくとも９６．０重量％、好ましくは少なくとも９７．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．０重量％は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に、組成物中に存在する。

【0086】

本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに別の好ましい薬学的組成物では、サルブタモールの元々の薬学的活性の少なくとも９６．０％、好ましくは少なくとも９７．０％、より好ましくは少なくとも９８．０％は、５０℃および７５％の相対湿度で５日間貯蔵された後に保持される。

【0087】

上に記載される安定化方法における薬学的組成物の貯蔵について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの組成物の貯蔵を指す。同様に、上に記載される薬学的組成物の貯蔵について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの貯蔵を指す。

【0088】

定量噴霧式吸入器を使用して送達されるように設計されたサルブタモールおよび噴射剤を含む薬学的組成物における１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤の使用はまた、ＨＦＡ－１３４ａを噴射剤として使用したときに観察される性能と比較して、その組成物が定量噴霧式吸入器から送達されたときに貯蔵された後、薬学的組成物のエアロゾル化性能を予想外に改善することできることが見出された。特に、５０℃および７５％の相対湿度で３０日間貯蔵した後の放出用量におけるサルブタモールの微粒子画分は、典型的には、サルブタモールの放出用量の少なくとも４０．０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５．０重量％を含む。

【0089】

したがって、本発明の第６の態様では、噴射剤成分と、サルブタモールを含む薬物成分とを含む薬学的組成物の貯蔵後のエアロゾル化性能を改善する方法が提供され、当該方法は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む。

【0090】

本発明の第６の態様の方法における薬学的組成物は、懸濁液または溶液であってもよい。

【0091】

本発明の第６の態様の好ましい実施形態では、噴射剤成分と、サルブタモールを含む薬物成分とを含む薬学的組成物の保存後のエアロゾル化性能を改善する方法が提供され、当該方法は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、５０℃および７５％の相対湿度での３０日間の薬学的組成物の貯蔵後でも、サルブタモールの放出用量の少なくとも４０．０重量％、好ましくは少なくとも４２．５重量％、より好ましくは少なくとも４５．０重量％であるサルブタモールの微粒子画分を産出する薬学的組成物を提供することとを含む。

【0092】

長期貯蔵後の放出用量の微粒子画分を増加させることは、非常に有益である。これは、肺の深い細気管支経路および肺胞経路に浸透して、喘息発作またはＣＯＰＤの作用の軽減を最大化することができる、微細薬物粒子である。したがって、貯蔵後に高い微粒子画分を保持することは、薬学的組成物が最初に製造されてから相当の期間が経過したとしても、ＭＤＩの使用者が、依然として医学的に満足な用量の薬物を受け取るはずであることを意味する。

【0093】

微粒子画分は、当該技術分野において広く認識された用語である。これは、有効な肺胞薬物送達のために最も望ましい粒径範囲であると一般に受け入れられている５μｍ未満の直径を有する放出されるエアロゾル粒子の質量分率の尺度である。

【0094】

本発明の第６の態様の方法では、薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0095】

本発明の第６の態様の方法における薬物成分は、サルブタモールから本質的になるか、またはそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、サルブタモールからなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬および／または少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含み得る。長時間作用性ムスカリン拮抗および／またはコルチコステロイドを含む場合、好適かつ好ましい長時間作用性ムスカリン拮抗薬および好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第２および第３の態様の薬学的組成物について上に記載される通りである。

【0096】

一実施形態では、本発明の第６の態様における薬学的組成物は、上に定義される薬物成分および噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、薬学的組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、２つの構成成分からなることを意味する。

【0097】

代替的な実施形態では、本発明の第６の態様の薬学的組成物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論されるように、極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含み得る。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について上に議論される通りである。

【0098】

本発明の薬学的組成物は、例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して、加圧エアロゾル容器からのサルブタモール、ならびに、含む場合にはコルチコステロイドおよび長時間作用性ムスカリン拮抗薬化合物の送達において特定の有用性を見出す。この用途のために、薬学的組成物を加圧エアロゾル容器内に含み、ＨＦＡ－１５２ａ噴射剤が微細なエアロゾルスプレーとして薬物を送達する働きをする。

【0099】

本発明の薬学的組成物は、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の薬物製剤中で従来使用される種類の１つの以上の他の添加物を含んでもよい。薬学的組成物中に他の添加物を含む場合、それらは通常、当該技術分野における慣例的な量で使用される。

【0100】

本発明の薬学的組成物は、通常、薬剤送達デバイスに関連して使用される加圧容器またはキャニスタ中で貯蔵される。そのように貯蔵されるとき、薬学的組成物は、通常、液体である。好ましい実施形態では、加圧容器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）での使用のために設計される。特に好ましい実施形態では、加圧容器は、コーティングされたアルミニウム缶またはコーティングされていないアルミニウム缶、特に後者である。

【0101】

したがって、本発明の第７の態様は、本発明の第１、第２、第３、または第４の態様の薬学的組成物を収容する加圧容器を提供する。第８の態様では、本発明は、本発明の第１、第２、第３、または第４の態様の薬学的組成物を収容する加圧容器を有する薬剤送達デバイス、特に定量吸入器を提供する。

【0102】

定量噴霧式吸入器は、典型的には、分注される薬学的組成物を収容する容器に固着されるノズルおよびバルブアセンブリを備える。エラストマーガスケットを使用して、容器とノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供する。好ましいエラストマーガスケット材料は、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、およびシクロオレフィンコポリマーゴムであり、その理由は、これらがＨＦＡ－１５２ａと良好な適合性を呈し、またＨＦＡ－１５２ａが容器から透過するのを防止または制限する良好なバリアを提供し得るからである。

【0103】

本発明の薬学的組成物は、呼吸器障害、および特に喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患を患っているか、またはそれを患う可能性が高い患者を治療するための医薬品における使用のためのものである。

【0104】

したがって、本発明はまた、呼吸器障害、特に喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患を患っているか、またはそれを患う可能性が高い患者を治療する方法を提供し、それは患者に、治療有効量または予防有効量の、上に議論される薬学的組成物を投与することを含む。薬学的組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。

【0105】

本発明の薬学的組成物を調製し、圧力充填および冷却充填などの当該技術分野において標準とされる技術を使用して、ＭＤＩデバイスを充填することができる。例えば、薬学的組成物は、サルブタモール、任意に少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または任意に少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬、任意に界面活性剤成分、任意に極性賦形剤、ならびにＨＦＡ－１５２ａ含有噴射剤を、必要な割合で、好適な混合容器中で一緒に混合するという簡単な混合操作により調製することができる。混合は、当該技術分野で一般的であるように、撹拌によって促進することができる。好都合には、ＨＦＡ－１５２ａ含有噴射剤を液化して、混合を補助する。薬学的組成物を別々の混合容器中で作製する場合、それを、薬剤送達デバイス、特にＭＤＩの一部として使用される加圧容器などの貯蔵用加圧容器に移すことができる。

【0106】

本発明の薬学的組成物はまた、エアロゾルキャニスタまたはバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することができ、最終的にはここから組成物がＭＤＩなどの薬剤送達デバイスを使用してエアロゾルスプレーとして放出される。この方法では、量った量のサルブタモール、ならびに任意に少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用性ムスカリン拮抗薬を、蓋のない容器に入れる。次いで、バルブを容器に固着し、任意にまずバルブを通して容器を排気した後、液体形態のＨＦＡ－１５２ａ含有噴射剤成分を、バルブを通して圧力下で容器に入れる。界面活性剤成分および／または極性賦形剤は、含める場合には薬物（複数可）と混合することができ、あるいは単独でまたは噴射剤成分との予備混合物としてのいずれかでバルブを装着した後に容器に入れることができる。次いで、混合物全体を、例えば、激しい撹拌または超音波槽を使用することによって処理し、薬物を噴射剤／噴射剤混合物中に分散させることができる。好適な容器は、プラスチック、金属、例えば、アルミニウム、またはガラスで作製され得る。好ましい容器は、金属、特に、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいアルミニウムで作製される。コーティングされていないアルミニウム容器が特に好ましい。

【0107】

容器には、複数の用量を提供するのに十分な薬学的組成物が充填され得る。ＭＤＩ中で使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には、５０～１５０回の個別用量を含む。

【0108】

本発明はまた、サルブタモールを含む薬物成分と、噴射剤成分と、を含む薬学的組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低減する方法を提供し、当該方法は、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む。この方法は、全てのそれらの態様および実施形態における本明細書に開示される全ての薬学的組成物の調製に適用可能である。

【0109】

好ましくは、使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９重量％が、ＨＦＡ－１５２ａである。特に好ましい実施形態では、使用される噴射剤成分は、完全にＨＦＡ－１５２ａである。

【0110】

使用される噴射剤成分は、好ましくは２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。

【0111】

本発明をこれから以下の実施例によって例示するが、本発明は該実施例により限定されるものではない。

【0112】

実施例１
初期調製後、およびストレス貯蔵条件下で貯蔵された後に、ＨＦＡ－１３４ａまたはＨＦＡ－１５２ａのいずれかを噴射剤として使用して、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達されるサルブタモールの薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を調査するために、いくつかの実験を行った。

【0113】

サルブタモールの薬学的製剤は、ＨＦＡ－１３４ａまたはＨＦＡ－１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）および１０％ｗ／ｗエタノールのいずれかで調製した。サルブタモール（３０ｇ）をエタノール（９７０ｇ）に懸濁し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｈｉｇｈ－Ｓｈｅａｒホモジナイザーを使用してホモジナイズした。次いで、１ｇの得られたスラリーを、標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，ＵＫ）に量り入れた。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ Ｌｙｎｎ，ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。最後に、キャニスタを２０分間超音波処理して、懸濁液中の薬物の分散を補助した。サルブタモールの名目上の用量は１２０μｇであった。

【0114】

製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して、以下に記載される方法を用いて調製直後（時間ｔ＝ゼロ）に試験した。次いで、製剤を、５０℃および７５％の相対湿度でのストレス貯蔵条件下で（バルブを下げた状態で）、合計３０日間貯蔵した。ストレス貯蔵条件下で５、１０、および３０日間貯蔵した前後に、薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、以下に記載される方法を使用して、Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて試験した。

【0115】

Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ ＵＫ）を、真空ポンプ（ＧＥ Ｍｏｔｏｒｓ、ＮＪ，ＵＳＡ）に接続した。試験前に、ＮＧＩシステムのカップを、ヘキサン中の１％ｖ／ｖシリコーン油でコーティングして、粒子の反発をなくした。各実験について、バルブを３回作動させて、薬局方ガイドラインに従い、３０Ｌ．分^－１でＮＧＩに放出した。エアロゾル化後にＮＧＩ装置を取り除き、アクチュエータおよびＮＧＩの各部を既知の体積の選択されたＨＰＬＣ移動相に洗い流した（以下を参照のされたい）。ＮＧＩの各部に堆積した薬物の質量を、以下に記載される方法論を用いてＨＰＬＣによって決定した。このプロトコルを各キャニスタについて３回繰り返し、続いて、微粒子用量（ＦＰＤ）および放出用量の微粒子画分（ＦＰＦ_ＥＤ）を決定した。結果を表３および表４に示す。

【0116】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化研究後の薬物含有量を決定した（以下を参照されたい）。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラム（Ｆｉｓｈｅｒ、ＵＫ、５μｍ粒子サイズ、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ内径）を分析に使用した。カラムを、２４０ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００）に連結した。クロマトグラフィー条件を以下の表１に示す。

【表1】

【0117】

移動相の組成物は、以下の表２に示されるように変化した。

【表2】

【0118】

エアロゾル化研究の結果を以下の表３および４に示す。

【0119】

表３．放出用量、微粒子用量、放出用量の微粒子画分（ＦＰＦ_ＥＤ％）、空気動力学的中央粒径（ＭＭＡＤ）、および幾何標準偏差（ＧＳＤ）により特徴付けられる、ｔ＝０の時点と、（バルブを下げた状態で）５０℃および７５％の相対湿度で５、１０、および３０日間貯蔵した後とで噴射剤としてエタノールおよびＨＦＡ－１３４ａを用いて製剤化された場合にＭＤＩから送達されるサルブタモール塩基のインビトロでのエアロゾル化性能。

【表3】

【0120】

表４．放出用量、微粒子用量、放出用量の微粒子画分（ＦＰＦ_ＥＤ％）、空気動力学的中央粒径（ＭＭＡＤ）、および幾何標準偏差（ＧＳＤ）により特徴付けられる、ｔ＝０の時点と、（バルブを下げた状態で）５０℃および７５％の相対湿度で５、１０、および３０日間貯蔵した後とで噴射剤としてエタノールおよびＨＦＡ－１５２ａを用いて製剤化された場合にＭＤＩから送達されるサルブタモール塩基のインビトロでのエアロゾル化性能。

【表4】

【0121】

上記の表３および４に示されたデータから、ＨＦＡ－１５２ａを噴射剤として使用した場合、エアロゾル化した際の放出用量および放出用量の微粒子画分が、ストレス貯蔵条件下での貯蔵後で著しくより優れていたことが明らかである。これは、ＨＦＡ－１５２ａを含むサルブタモール塩基製剤が、ＨＦＡ－１３４ａを噴射剤として使用する場合よりも、通常の貯蔵条件下でより優れたエアロゾル化性能を維持することを示しているため有利である。

【0122】

実施例２
ＨＦＡ－１３４ａおよびＨＦＡ－１５２ａ中のサルブタモールの安定性を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、コーティングされていないアルミニウムキャニスタ中、バルブを下げた状態で、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で１ヶ月間（Ｔ＝１Ｍ）および３ヶ月間（Ｔ＝３Ｍ）ならびに５０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で５、１０、１５、および３０日間貯蔵された後とで調査した。

【0123】

薬物製剤を、実施例１に記載される手順に従って、ＨＰＬＣを使用して調製および分析した。

【0124】

コーティングされていないアルミニウム缶中のＨＦＡ－１５２ａおよびＨＦＡ－２２７ｅａ中のサルブタモール薬物製剤の化学的安定性の調査結果を、それぞれ、以下の表５および６に示す。

【0125】

表５．Ｔ＝０、Ｔ＝４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、Ｔ＝４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで５日、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで１０日、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで１５日、およびＴ＝５０℃／７５％ＲＨで３０日で貯蔵した際の、アッセイおよび総不純物の割合に基づく、コーティングされていないアルミニウムキャニスタ内のＨＦＡ－１３４ａのサルブタモール塩基の化学的安定性。

【表5】

【0126】

表６．Ｔ＝０、Ｔ＝４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、Ｔ＝４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで５日、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで１０日、Ｔ＝５０℃／７５％ＲＨで１５日、およびＴ＝５０℃／７５％ＲＨで３０日で貯蔵した際の、アッセイおよび総不純物の割合に基づく、コーティングされていないアルミニウムキャニスタ内のＨＦＡ－１５２ａのサルブタモール塩基の化学的安定性。

【表6】

【0127】

上記の表５および６のデータから、エアロゾル化噴射剤としてＨＦＡ－１３４ａではなくＨＦＡ－１５２ａと混合した場合に、サルブタモールが優れた化学的安定性を呈することが分かる。