(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-01
(45)【発行日】2023-02-09
(54)【発明の名称】被覆層を有する口腔内崩壊錠
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4245 20060101AFI20230202BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20230202BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230202BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230202BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230202BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230202BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4245
A61K9/32
A61K47/22
A61K47/18
A61K47/32
A61K47/02
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2021026875
(22)【出願日】2021-02-23
(65)【公開番号】P2021134217
(43)【公開日】2021-09-13
【審査請求日】2022-06-29
(31)【優先権主張番号】P 2020030678
(32)【優先日】2020-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】398058382
【氏名又は名称】日新製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100183069
【弁理士】
【氏名又は名称】辻 茉莉子
(74)【代理人】
【識別番号】100148541
【弁理士】
【氏名又は名称】大串 寿人
(74)【代理人】
【識別番号】100172018
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 俊彦
(72)【発明者】
【氏名】野口 正裕
(72)【発明者】
【氏名】工藤 竜平
【審査官】福山 則明
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／１２２４７７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１７－１９０３４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５２４６５０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／１１３８４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１４／１５７２６４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１０－０５３０４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】韓国公開特許第１０－２０１３－０００３７８５（ＫＲ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アジルサルタンを含有する口腔内崩壊錠が、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウムおよびアスパルテームから選択される少なくとも一種である高甘味度甘味剤、ポリビニルアルコール系樹脂ならびに着色剤を含有する被覆層により被覆されたことを特徴とする、被覆層を有する口腔内崩壊錠。
【請求項2】
前記高甘味度甘味剤の含有量が被覆層質量に対して５％以下である、請求項１に記載の被覆層を有する口腔内崩壊錠。
【請求項3】
前記ポリビニルアルコール系樹脂がポリビニルアルコールである、請求項１または２に記載の被覆層を有する口腔内崩壊錠。
【請求項4】
前記着色剤が酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄および黒酸化鉄から選択される少なくとも一種である、請求項１～３いずれか一項に記載の被覆層を有する口腔内崩壊錠。
【請求項5】
前記着色剤の含有量が被覆層質量に対して３０～７０％である、請求項１～４いずれか一項に記載の被覆層を有する口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、被覆層を有する口腔内崩壊錠に関するものである。
【背景技術】
【0002】
近年、高齢者や小児など嚥下力の弱い患者や水分摂取を制限されている患者、更には多忙で水を持ち合わせていない患者のために、口腔内の唾液のみで錠剤を崩壊させ飲み易くすることを特徴とした口腔内崩壊錠の重要性が増してきている。しかし、口腔内崩壊錠は、少量の唾液で崩壊するように設計されているため、錠剤硬度が低く、１回服用分ずつ分包する（一包化）際に分包機中で割れやすい。更に、光に対して不安定な薬物を含有する口腔内崩壊錠では、保存環境の影響を受けやすい。
【0003】
光に対して不安定な薬物を錠剤化する場合、一般的に、薬物を含む錠剤に着色剤（遮光剤）を配合した被覆層を施す方法や、薬物と着色剤を混合する方法等により遮光することで安定化を図る方法が知られている。
【0004】
しかし、光に対して不安定な薬物を口腔内崩壊錠にする場合、光安定化を図るために、素錠に着色剤を配合した被覆層を施すと、被覆層による崩壊遅延が懸念される。被覆層を有する口腔内崩壊錠は、口腔内において被覆層がすみやかに溶解し、錠剤本体も速やかに崩壊しなければならない。また、被覆層の溶解に際し、口腔内崩壊錠としてのその味や触感等のマウスフィールも考慮されなければならない。
【0005】
特許文献１には、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロースおよびショ糖の少なくとも１ 種である２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質と、ポリビニルアルコール系樹脂とを含有し、被覆層中のポリビニルアルコール系樹脂と、水溶性物質の重量比が１：０．１～１：９である被覆層により被覆された、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される塩を除く薬物を含有する安定な口腔内崩壊性被覆錠剤が、優れた速崩壊性を有しながら、高湿度下においても亀裂を生じないことが記載されている。また、被覆層に遮光剤を配合することで、薬物の分解を改善できることも記載されている。しかしながら、そのマウスフィールについては全く不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特開２０１３－１７７４３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明者らは、光に対して不安定な薬物、着色剤およびその他の添加剤の混合物を打錠した口腔内崩壊錠を試作したが、光による薬物の分解を十分に抑制する効果は得られなかった。一方、光に対して不安定な薬物を含有する口腔内崩壊錠を、着色剤とポリビニルアルコール系樹脂を含有する被覆層で被覆した口腔内崩壊錠を試作したところ、光による薬物の分解は抑制できた。しかし、被覆層を施したことにより若干の崩壊遅延が起き、口に含んだ時に「口腔内崩壊錠ではない」という違和感が生じてマウスフィールが悪くなるという口腔内崩壊錠に特有の課題を初めて見出した。
【0008】
本発明は、口腔内での速崩壊性と硬度という口腔内崩壊錠に必要とされる特性を満たしつつ、光に対して不安定な薬物の光による分解が抑制され、マウスフィールに優れた、被覆層を有する口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、光に対して不安定な薬物を含有する口腔内崩壊錠を、高甘味度甘味剤、ポリビニルアルコール系樹脂および着色剤を含む被覆層で被覆することにより、速崩壊性と硬度を両立しつつ、光による薬物の分解を抑制でき、マウスフィールに優れた、被覆層を有する口腔内崩壊錠を提供できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、口腔内での速崩壊性と硬度という口腔内崩壊錠に必要とされる特性を満たしつつ、光安定性およびマウスフィールに優れた、被覆層を有する口腔内崩壊錠を提供することができる。より詳細には、光に対して不安定な薬物を含有する口腔内崩壊錠を、水への溶解度が高い高甘味度甘味剤、ポリビニルアルコール系樹脂および遮光効果を有する着色剤を含有する被覆層で被覆することにより、光による薬物の分解を抑制することができる。また、被覆層の溶解時間が短く、かつ、医薬品としての取扱いに十分な錠剤強度を両立するとともに、マウスフィールの優れた、被覆層を有する口腔内崩壊錠を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明について、以下に詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、％は質量％である。
本明細書において、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、特に断らない限り、％は質量％である。
本明細書において、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
【0012】
本発明に係る「口腔内崩壊錠」は、被覆層を有しない素錠である。
本発明に係る「被覆層を有する口腔内崩壊錠」は、口腔内崩壊錠の表面を被覆用組成物で被覆を施した口腔内崩壊錠である。
本発明に係る「被覆層を有する口腔内崩壊錠」は、口腔内崩壊錠の表面を被覆用組成物で被覆を施した口腔内崩壊錠である。
【0013】
本発明に係る「被覆層」は、高甘味度甘味剤、ポリビニルアルコール系樹脂および着色剤を含有する。前記被覆層の量は、錠剤の形状や大きさによって異なるが、口腔内崩壊錠の表面積あたり１０μg／ｍｍ２以上であればよく、１５～３０μg／ｍｍ２であることが好ましい。
【0014】
本明細書において「高甘味度甘味剤」とは、ショ糖の甘味度を１とした場合に１００倍以上の甘味度を有する甘味剤を意味する。「甘味度」とは、甘味の強さを示す尺度であり、ショ糖１質量％（２０℃）の甘味の強さを１とした場合の相対比である。本発明に係る高甘味度甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、スクラロース、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、タウマチンおよびネオテーム等が挙げられ、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウムおよびアスパルテームが好ましく、サッカリンナトリウムがより好ましい。前記高甘味度甘味剤は一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。
前記高甘味度甘味剤の量は、被覆層質量に対して、５％以下が好ましく、０．１～５％がより好ましく、１～３．５％がさらに好ましい。高甘味度甘味剤は極少量で甘みを感じることができるからである。
前記高甘味度甘味剤の量は、被覆層質量に対して、５％以下が好ましく、０．１～５％がより好ましく、１～３．５％がさらに好ましい。高甘味度甘味剤は極少量で甘みを感じることができるからである。
【0015】
本発明に係る「ポリビニルアルコール系樹脂」は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびその誘導体もしくは共重合体を意味する。ポリビニルアルコール系樹脂は、ポリビニルアルコールを用いることが好ましい。
ポリビニルアルコールは、通常、ポリ酢酸ビニルを完全または部分的にけん化することにより製造される。けん化度が９７ｍｏｌ％以上のものは完全けん化物、けん化度が７８～９６ｍｏｌ％のものは部分けん化物と呼ばれる。ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限されないが、部分けん化物を用いることが好ましい。
本発明に係る「ポリビニルアルコール系樹脂」は、市販品を用いることができる。ポリビニルアルコールの市販品としては、例えば、ゴーセノール（登録商標）（三菱ケミカル株式会社）、Ｊ－ポバール（日本酢ビ・ポバール株式会社）、クラレポバール（株式会社クラレ）、ポリビニルアルコール４－８８、５－８８、８－８８、１８－８８、２６－８８、２８－９９、４０－８８（メルク株式会社）等が挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体としては、例えば、ポリビニルアルコールコポリマー等が挙げられ、市販品としては、例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ、Ｔｙｐｅ Ｌ（大同化成工業株式会社）等が挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体としては、例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられ、市販品としては、例えば、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）等が挙げられる。
前記ポリビニルアルコール系樹脂は、一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ポリビニルアルコール系樹脂の量は、被覆層質量に対して、３０％以上であることが好ましく、３０～６９％がより好ましく、３０～５９％がさらに好ましい。ポリビニルアルコール系樹脂の量が被覆層質量に対して３０％以上である場合、良好な被覆層を形成することができる。
ポリビニルアルコールは、通常、ポリ酢酸ビニルを完全または部分的にけん化することにより製造される。けん化度が９７ｍｏｌ％以上のものは完全けん化物、けん化度が７８～９６ｍｏｌ％のものは部分けん化物と呼ばれる。ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限されないが、部分けん化物を用いることが好ましい。
本発明に係る「ポリビニルアルコール系樹脂」は、市販品を用いることができる。ポリビニルアルコールの市販品としては、例えば、ゴーセノール（登録商標）（三菱ケミカル株式会社）、Ｊ－ポバール（日本酢ビ・ポバール株式会社）、クラレポバール（株式会社クラレ）、ポリビニルアルコール４－８８、５－８８、８－８８、１８－８８、２６－８８、２８－９９、４０－８８（メルク株式会社）等が挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体としては、例えば、ポリビニルアルコールコポリマー等が挙げられ、市販品としては、例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ、Ｔｙｐｅ Ｌ（大同化成工業株式会社）等が挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体としては、例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられ、市販品としては、例えば、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）等が挙げられる。
前記ポリビニルアルコール系樹脂は、一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ポリビニルアルコール系樹脂の量は、被覆層質量に対して、３０％以上であることが好ましく、３０～６９％がより好ましく、３０～５９％がさらに好ましい。ポリビニルアルコール系樹脂の量が被覆層質量に対して３０％以上である場合、良好な被覆層を形成することができる。
【0016】
本発明に係る「着色剤」は、遮光効果を有する着色剤であればよく、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄およびタルク等が挙げられる。遮光効果の点で、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が好ましく、酸化チタンがより好ましい。前記着色剤は一種または二種以上を組み合わせて用いることができる。
前記着色剤の量は、光に不安定な薬物の量や光感受性によっても異なるが、被覆層質量に対して、３０～７０％が好ましく、４０～７０％がより好ましい。
前記着色剤の量は、光に不安定な薬物の量や光感受性によっても異なるが、被覆層質量に対して、３０～７０％が好ましく、４０～７０％がより好ましい。
【0017】
本発明に係る被覆層には、上述の成分のほか、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で加えることができる。当該添加剤としては、例えば、コーティング剤、光沢化剤および着香剤等が挙げられる。コーティング剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油；プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００およびマクロゴール３５０００等のマクロゴール；コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよび部分アルファー化デンプン等のデンプン類；微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、カルメロースナトリウム、エチルセルロースおよびアミノアルキルメタルリレートコポリマー等が挙げられる。光沢化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カルナウバロウおよび精製セラック等が挙げられる。着香剤としては、例えば、メントールおよびペパーミント等のハッカ類、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ストロベリー、チョコレート並びにコーヒー等が挙げられる。
【0018】
本発明に用いられる被覆層用組成物を調製する方法としては、特に制限されないが、例えば、精製水に前記高甘味度甘味剤、前記ポリビニルアルコール系樹脂、前記着色剤および必要に応じて前記添加剤を溶解または分散させることにより調製することができる。
口腔内崩壊錠に被覆層を形成する方法としては、特に制限されないが、例えば、パン型コーティング装置、流動層コーティング装置または通気式乾燥パン型コーティング装置等を用いて形成することができる。
被覆層を有する口腔内崩壊錠の硬度は、低いと輸送や保管中に錠剤が破損してしまう可能性があるため、１０Ｎ以上であることが好ましく、２５Ｎ以上がより好ましい。
口腔内崩壊錠に被覆層を形成する方法としては、特に制限されないが、例えば、パン型コーティング装置、流動層コーティング装置または通気式乾燥パン型コーティング装置等を用いて形成することができる。
被覆層を有する口腔内崩壊錠の硬度は、低いと輸送や保管中に錠剤が破損してしまう可能性があるため、１０Ｎ以上であることが好ましく、２５Ｎ以上がより好ましい。
【0019】
本願発明において、「マウスフィール」とは、錠剤を口に含んだ際の味や触感、質感等を意味する。口腔内崩壊錠が崩壊し始めるまでの時間（被覆層が溶解する間）に感じる「口腔内崩壊錠ではない」という違和感がない味や舌触りであることを、マウスフィールが優れているという。
被覆層が溶解する間に無味であると被覆層の口腔内溶解時間を実際よりも長く感じ、上記違和感は大きく、マウスフィールは悪い。被覆層の口腔内溶解時間が短いほど上記違和感は小さく、マウスフィールは良好となる。そのため、本発明に係る被覆層の口腔内溶解時間は、１５秒以内が好ましく、１０秒以内がより好ましく、８秒以内がさらに好ましい。
被覆層が溶解する間に無味であると被覆層の口腔内溶解時間を実際よりも長く感じ、上記違和感は大きく、マウスフィールは悪い。被覆層の口腔内溶解時間が短いほど上記違和感は小さく、マウスフィールは良好となる。そのため、本発明に係る被覆層の口腔内溶解時間は、１５秒以内が好ましく、１０秒以内がより好ましく、８秒以内がさらに好ましい。
【0020】
一般的に、口腔内崩壊錠は、口腔内で水なしで６０秒以内に崩壊するように設計される。そのため、本発明に用いられる口腔内崩壊錠は、通常、口腔内に存在する唾液のみによって崩壊および嚥下が可能な錠剤として使用されている範囲内のもの、好ましくは、口腔内での崩壊時間が４５秒以内、より好ましくは４０秒以内、さらに好ましくは３０秒以内であれば、組成および製法に関して特に制限されない。本発明に用いられる口腔内崩壊錠は、例えば、直接打錠法、間接打錠法、鋳型成形法等の製剤分野における慣用の方法により製造することができる。なお、本発明の被覆層を有する口腔内崩壊錠は水なしで服用することを限定した物ではなく、水とともに服用してもよい。
【0021】
本発明に用いられる口腔内崩壊錠は、光に対して不安定な薬物および必要に応じて薬学的に許容される添加剤を含有する。
「光に対して不安定な薬物」としては、例えば、ニソルジピン、アゼルニジピン、メコバラミン、シメチジン、メキタジン、オランザピン、ドネペジル、セレギリン、イルソグラジン、ベポタスチン、ラモセトロン、ナフトピジル、ポラプレジンク、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、アルファカルシドール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アジルサルタン、ラメルテオンおよびリナグリプチンならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物等が挙げられる。
当該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、矯味剤、香料、着色剤または滑沢剤等が挙げられる。
「光に対して不安定な薬物」としては、例えば、ニソルジピン、アゼルニジピン、メコバラミン、シメチジン、メキタジン、オランザピン、ドネペジル、セレギリン、イルソグラジン、ベポタスチン、ラモセトロン、ナフトピジル、ポラプレジンク、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、アルファカルシドール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アジルサルタン、ラメルテオンおよびリナグリプチンならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物等が挙げられる。
当該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、矯味剤、香料、着色剤または滑沢剤等が挙げられる。
【0022】
本発明の被覆層を有する口腔内崩壊錠の有用性を以下の試験例および実施例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
【実施例】
【0023】
（参考例１）
アジルサルタン（以下、「化合物Ａ」と略記する。）４０質量部（以下、「部」と略記する。）、乳糖水和物１４部およびトウモロコシデンプン６部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースおよびマクロゴール６０００各１部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して化合物Ａ含有顆粒を得た。Ｄ－マンニトール７０．８部、クロスポビドン１３部および軽質無水ケイ酸２．７部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．２部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ａ含有顆粒６２部、前記賦形顆粒８６．７部、結晶セルロース２８．６部およびステアリン酸マグネシウム２．７部を混合し、打錠して１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
アジルサルタン（以下、「化合物Ａ」と略記する。）４０質量部（以下、「部」と略記する。）、乳糖水和物１４部およびトウモロコシデンプン６部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースおよびマクロゴール６０００各１部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して化合物Ａ含有顆粒を得た。Ｄ－マンニトール７０．８部、クロスポビドン１３部および軽質無水ケイ酸２．７部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．２部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ａ含有顆粒６２部、前記賦形顆粒８６．７部、結晶セルロース２８．６部およびステアリン酸マグネシウム２．７部を混合し、打錠して１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
【0024】
（実施例１）
ポリビニルアルコール１．６部、サッカリンナトリウム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
ポリビニルアルコール１．６部、サッカリンナトリウム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
【0025】
（実施例２）
ポリビニルアルコール１．６部、アセスルファムカリウム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
ポリビニルアルコール１．６部、アセスルファムカリウム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
【0026】
（実施例３）
ポリビニルアルコール１．６部、アスパルテーム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、固形分７％の被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
ポリビニルアルコール１．６部、アスパルテーム０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、固形分７％の被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
【0027】
（比較例１）
ポリビニルアルコール１．６部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
ポリビニルアルコール１．６部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
【0028】
（比較例２）
ポリビニルアルコール１．６部、マルチトール０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
ポリビニルアルコール１．６部、マルチトール０．１部、酸化チタン１．４部および黄色三二酸化鉄０．０７５部をそれぞれ精製水に溶解または分散し、被覆用液を調製した。実施例１と同じ条件で、参考例１により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
【0029】
（試験例１）錠剤硬度の測定
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠について、デジタル硬度計を用いて錠剤の硬度を測定し、各３錠の平均硬度を算出した。結果を表１に示す。
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠について、デジタル硬度計を用いて錠剤の硬度を測定し、各３錠の平均硬度を算出した。結果を表１に示す。
【0030】
（試験例２）被覆層の溶解時間の測定およびマウスフィールの評価
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠について、健康な成人４名により口腔内崩壊時間を測定した。被覆層を有する口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間から、未被覆の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間を差し引いた時間を被覆層の溶解時間として算出した。また、被覆層の溶解過程におけるマウスフィールについて、口腔内崩壊錠として違和感を感じない場合は「良好」、違和感を感じる場合は「不快」と評価した。結果を表１に示す。
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠について、健康な成人４名により口腔内崩壊時間を測定した。被覆層を有する口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間から、未被覆の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間を差し引いた時間を被覆層の溶解時間として算出した。また、被覆層の溶解過程におけるマウスフィールについて、口腔内崩壊錠として違和感を感じない場合は「良好」、違和感を感じる場合は「不快」と評価した。結果を表１に示す。
【0031】
（試験例３）光安定性試験
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠をシャーレ上に均一に広げ、白色蛍光灯１０００ＬＸの光照射下で１週間保管した。保管後、下記条件のＨＰＬＣ法により化合物Ａおよびその類縁物質を測定した。化合物Ａおよびその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する光分解物（相対保持時間０．４９）の面積百分率（％）を算出し、光安定性を評価した。結果を表１に示す。
カラム：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル
移動相：水／酢酸（１００）混液（１０００：１）とアセトニトリルの混合比を変えて濃度勾配制御
流量：約０．７ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２５０ｎｍ
参考例１の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例１～３および比較例１～２の被覆層を有する口腔内崩壊錠をシャーレ上に均一に広げ、白色蛍光灯１０００ＬＸの光照射下で１週間保管した。保管後、下記条件のＨＰＬＣ法により化合物Ａおよびその類縁物質を測定した。化合物Ａおよびその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する光分解物（相対保持時間０．４９）の面積百分率（％）を算出し、光安定性を評価した。結果を表１に示す。
カラム：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル
移動相：水／酢酸（１００）混液（１０００：１）とアセトニトリルの混合比を変えて濃度勾配制御
流量：約０．７ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２５０ｎｍ
【0032】
【表1】
【0033】
実施例１～３および比較例１～２において、医薬品として取扱いに十分な錠剤強度と、被覆層の速やかな溶解性を示した。なお、参考例の未被覆の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間は２５秒だった。
実施例１～３においては、被覆層が溶解する間に甘味を感じるため、口腔内崩壊錠として違和感なく、マウスフィールが良好であった。一方、被覆層に甘味剤を含有しない比較例１および被覆層にマルチトール（ショ糖の甘味度を１とした場合に０．８～０．９倍の甘味度を有する）を含有する比較例２においては、被覆層が溶解する間は無味であり、口腔内崩壊錠として違和感があり、不快であった。
着色剤を含有する被覆層を設けた実施例１～３および比較例１～２では、光に不安定な薬物の光安定化効果を示した。
実施例１～３においては、被覆層が溶解する間に甘味を感じるため、口腔内崩壊錠として違和感なく、マウスフィールが良好であった。一方、被覆層に甘味剤を含有しない比較例１および被覆層にマルチトール（ショ糖の甘味度を１とした場合に０．８～０．９倍の甘味度を有する）を含有する比較例２においては、被覆層が溶解する間は無味であり、口腔内崩壊錠として違和感があり、不快であった。
着色剤を含有する被覆層を設けた実施例１～３および比較例１～２では、光に不安定な薬物の光安定化効果を示した。
【0034】
（参考例２）
化合物Ａ４０部、乳糖水和物１４部およびトウモロコシデンプン６部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースおよびマクロゴール６０００各１部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して化合物Ａ含有顆粒を得た。Ｄ－マンニトール７０．１８部、クロスポビドン１４．３部および軽質無水ケイ酸３．３部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．２２部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ａ含有顆粒６２部、前記賦形顆粒８８部、結晶セルロース２７．３部およびステアリン酸マグネシウム２．７部を混合し、打錠して１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
参考例２の未被覆の口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は４２．７Ｎ、口腔内崩壊時間は２５秒、マウスフィールは良好、光分解物は０．２０６％であった。
化合物Ａ４０部、乳糖水和物１４部およびトウモロコシデンプン６部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースおよびマクロゴール６０００各１部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して化合物Ａ含有顆粒を得た。Ｄ－マンニトール７０．１８部、クロスポビドン１４．３部および軽質無水ケイ酸３．３部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．２２部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ａ含有顆粒６２部、前記賦形顆粒８８部、結晶セルロース２７．３部およびステアリン酸マグネシウム２．７部を混合し、打錠して１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
参考例２の未被覆の口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は４２．７Ｎ、口腔内崩壊時間は２５秒、マウスフィールは良好、光分解物は０．２０６％であった。
【0035】
（実施例４）
ポリビニルアルコール１．３部、サッカリンナトリウム０．０５部、マクロゴール６０００ ０．０８部、酸化チタン２．７部および黄色三二酸化鉄０．１部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例２により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して４．２３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
実施例４の被覆層を有する口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は３９．２Ｎ、被覆層溶解時間は８秒、マウスフィールは良好、光分解物は０．０００％であった。
ポリビニルアルコール１．３部、サッカリンナトリウム０．０５部、マクロゴール６０００ ０．０８部、酸化チタン２．７部および黄色三二酸化鉄０．１部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例２により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１８０ｍｇの錠剤に対して４．２３ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
実施例４の被覆層を有する口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は３９．２Ｎ、被覆層溶解時間は８秒、マウスフィールは良好、光分解物は０．０００％であった。
【0036】
（参考例３）
ラメルテオン（以下、「化合物Ｂ」と略記する。）８部、部分アルファー化デンプン３０部および軽質無水ケイ酸０．５部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．５部を水／エタノールに溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して核顆粒を得た。得られた核顆粒に、ヒプロメロース１部およびタルク０．１部を精製水にそれぞれ溶解または分散した液を噴霧し、乾燥し、さらにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ３．５部、エチルセルロース３．５部およびタルク３．５部を水／エタノールにそれぞれ溶解または分散した液を噴霧し、乾燥して化合物Ｂ含有顆粒を得た。乳糖水和物５０部、軽質無水ケイ酸２．５部、クロスポビドン１０．７部および黄色三二酸化鉄０．０８部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．８部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ｂ含有顆粒５０．６部、前記賦形顆粒６４．０８部、結晶セルロース３４．５部、乳糖水和物１０部、香料０．２２部、スクラロース０．１６部およびステアリン酸マグネシウム１部を混合し、打錠して１錠質量１６０．５６ｍｇ、直径７．５ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
参考例３の未被覆の口腔内崩壊錠について上記試験例１および２と同様に試験を行ったところ、硬度は５３．６Ｎ、口腔内崩壊時間は３０秒以下であった。
ラメルテオン（以下、「化合物Ｂ」と略記する。）８部、部分アルファー化デンプン３０部および軽質無水ケイ酸０．５部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．５部を水／エタノールに溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して核顆粒を得た。得られた核顆粒に、ヒプロメロース１部およびタルク０．１部を精製水にそれぞれ溶解または分散した液を噴霧し、乾燥し、さらにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ３．５部、エチルセルロース３．５部およびタルク３．５部を水／エタノールにそれぞれ溶解または分散した液を噴霧し、乾燥して化合物Ｂ含有顆粒を得た。乳糖水和物５０部、軽質無水ケイ酸２．５部、クロスポビドン１０．７部および黄色三二酸化鉄０．０８部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース０．８部を精製水に溶解した液を添加して造粒し、乾燥し、整粒して賦形顆粒を得た。前記化合物Ｂ含有顆粒５０．６部、前記賦形顆粒６４．０８部、結晶セルロース３４．５部、乳糖水和物１０部、香料０．２２部、スクラロース０．１６部およびステアリン酸マグネシウム１部を混合し、打錠して１錠質量１６０．５６ｍｇ、直径７．５ｍｍの碁石型錠剤（未被覆の口腔内崩壊錠）を得た。
参考例３の未被覆の口腔内崩壊錠について上記試験例１および２と同様に試験を行ったところ、硬度は５３．６Ｎ、口腔内崩壊時間は３０秒以下であった。
【0037】
（実施例５）
ポリビニルアルコール１．３部、タウマチン０．０５部、ヒプロメロース０．１部、酸化チタン１．７部および黄色三二酸化鉄０．０１部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例３により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１６０．５６ｍｇの錠剤に対して３．１６ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
実施例５の被覆層を有する口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は５７．１Ｎ、被覆層溶解時間は１０秒未満、マウスフィールは良好であった。
ポリビニルアルコール１．３部、タウマチン０．０５部、ヒプロメロース０．１部、酸化チタン１．７部および黄色三二酸化鉄０．０１部を精製水にそれぞれ溶解または分散し、固形分１０％の被覆用液を調製した。スプレー式パン型コーティング機（ＨＣＴ－６０型）を用いて、設定温度７５～８０℃で、参考例３により製造した未被覆の口腔内崩壊錠に前記被覆用液を噴霧し、１６０．５６ｍｇの錠剤に対して３．１６ｍｇの被覆層を有する口腔内崩壊錠を得た。
実施例５の被覆層を有する口腔内崩壊錠について上記試験例１～３と同様に試験を行ったところ、硬度は５７．１Ｎ、被覆層溶解時間は１０秒未満、マウスフィールは良好であった。
【0038】
（試験例４）光安定性試験
参考例３の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例５の被覆層を有する口腔内崩壊錠をシャーレ上に均一に広げ、白色蛍光灯１０００ＬＸの光照射下で１週間保管した。保管後、下記条件のＨＰＬＣ法により化合物Ｂおよびその類縁物質を測定した。化合物Ｂおよびその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する光分解物（相対保持時間０．４３）の面積百分率（％）を算出し、光安定性を評価した。
カラム：液体クロマトグラフィー用フェニルヘキシルシリル化シリカゲル
移動相：過塩素酸溶液（１→１０００）とメタノール／アセトニトリル混液（１７：３）の混合比を変えて濃度勾配制御
流量：約１．２ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２８８ｎｍ
参考例３の未被覆の口腔内崩壊錠ならびに実施例５の被覆層を有する口腔内崩壊錠をシャーレ上に均一に広げ、白色蛍光灯１０００ＬＸの光照射下で１週間保管した。保管後、下記条件のＨＰＬＣ法により化合物Ｂおよびその類縁物質を測定した。化合物Ｂおよびその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する光分解物（相対保持時間０．４３）の面積百分率（％）を算出し、光安定性を評価した。
カラム：液体クロマトグラフィー用フェニルヘキシルシリル化シリカゲル
移動相：過塩素酸溶液（１→１０００）とメタノール／アセトニトリル混液（１７：３）の混合比を変えて濃度勾配制御
流量：約１．２ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２８８ｎｍ
【0039】
参考例３の未被覆の口腔内崩壊錠の光分解物は０．０８８％（総照度１２０万ｌｘ・ｈｒ）であったのに対し、実施例５の被覆層を有する口腔内崩壊錠の光分解物は０．０２８％（総照度１２０万ｌｘ・ｈｒ）であった。着色剤を含有する被覆層を設けた実施例５では、光に不安定な薬物の光安定化効果を示した。