特許7220185IP Force 特許公報全文掲載

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関連出願の相互参照 本出願は、全内容が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１１年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／５４０，５８４号の利益を請求する。

発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

したがって、緊急の医師の診察を必要とする患者を特定し、放射線被曝の後遺症または晩発影響についての危険性評価を改善し、繰り返しの観察または治療薬投与に関する患者の追跡効率を改善し、監視療法および長期のフォローアップおいて役割を果たすために使用され得る高感度であり、特異的なバイオドシメトリ線量評価ツールが必要である。また、このようなツールは、診療中に受けた放射線、例えば、医療用撮像装置から受けた放射線、内科的治療（例えば癌の治療）として受けた放射線、または幹細胞移植のために準備 で受けた放射線を監視するために重要な必要性を満たす。ツールは、誤って過剰に被曝した個体を検出し、個体を選択し、処置に使用される対策線量のスケジュールを最適化し、および特定の個体についてのツールの有効性を監視する能力を提供する。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明は、放射線量と組織傷害を評価するために、複数の放射線感受性タンパク質バイオマーカーを測定するためのバイオドシメトリアッセイパネルおよび方法を提供する。本発明の方法は、主要な放射性物質または核事象後、電離放射線に被曝した個体の治療を選別（ｔｒｉａｇｅ）し、導くために用いることができる。これらのツールはまた、内科療法または偶発的な被曝の結果として電離放射線に被曝した個体の治療を導くために使・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

この特許の権利範囲[特許請求の範囲]

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿Ｆｌｔ－３Ｌレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表８は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する複合傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ａｎｉｍａｌ）からの平均レベルを表す。
【図2】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＳＡＡレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表９は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図3】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿Ｇ－ＣＳＦレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表１０は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図4】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＧＭ－ＣＳＦレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表１１は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図5】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である、特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血漿ＩＬ－６の反応、それぞれの照射条件に対する反応（表１２）についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図6】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＴＰＯレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表１３は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図7】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＥＰＯレベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表１４は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図8】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＩＬ－５レベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表１５は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図9】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である。特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血漿ＩＬ－１０の反応、それぞれの照射条件に対する反応（表１６）についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図10】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である。特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血漿ＫＣ／ＧＲＯの反応、それぞれの照射条件に対する反応についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図11】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である。特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血漿ＴＮＦ－αの反応、それぞれの照射条件に対する反応（表１７）についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図12】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である。特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血液細胞ペレットにおけるγ－Ｈ２ＡＸの反応、それぞれの照射条件に対する反応（表１９）についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図13】 （ａ）－（ｂ）は、マウス放射線量研究の結果を示す図である。特に、濃度対時間（パネル（ａ））、濃度対線量（パネル（ｂ））を示す血液細胞ペレットにおけるｐ５３の反応、それぞれの照射条件に対する反応（表２０）についての照射対対照のｐ値（対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。
【図14】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＣＤ－２７レベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表２１は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図15】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＩＬ－１２レベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表２２は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図16】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＣＤ４５レベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表２３は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図17】 （ａ）－（ｂ）は、マウスにおける血漿ＣＤ２６レベルに対する放射線の効果を示す図である。パネル（ａ）は、放射（60Ｃｏγ線）後の時間の関数としてのバイオマーカーレベルを示し、それぞれの線は異なる線量を表す。表２４は、０Ｇｙの対照と比較して、それぞれの照射条件についてのバイオマーカーレベルの変化に対する有意性（ｐ値、対応のないｔ検定、強調してあるｐ値＜０．０１）を示す。パネル（ｂ）は、放射線を単独で受けたマウス（黒丸）対１５％の表面積にある刺創と組み合わせた放射線を受けたマウス（白丸）においてバイオマーカーレベルを比較する組み合わせ傷害研究の結果を示す。両方のプロット上のそれぞれ点は、８匹の同型動物からの平均レベルを表す。
【図18a】 多重パラメータ線量評価アルゴリズムを用いた、全マウス放射線量研究試料セットについての実際の線量の関数としての予測された線量を示すスキャッタプロットである。異なる色は異なるサンプリング時間に対応する。データは、点を明確に見えるようにするために、Ｘ軸に沿って僅かにディザリングされている。実線上の点は、実際の線量と正確に一致する。破線内の点は、実際の線量（６Ｇｙ未満）の１．５Ｇｙ以内であり、または実際の線量（６Ｇｙを超える）の２５％以内である。パネル（ａ）は、最適な５つのバイオマーカーパネル（Ｆｌｔ－３Ｌ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ１２／２３）を用いた結果を含む。
【図18b】 多重パラメータ線量評価アルゴリズムを用いた、全マウス放射線量研究試料セットについての実際の線量の関数としての予測された線量を示すスキャッタプロットである。異なる色は異なるサンプリング時間に対応する。データは、点を明確に見えるようにするために、Ｘ軸に沿って僅かにディザリングされている。実線上の点は、実際の線量と正確に一致する。破線内の点は、実際の線量（６Ｇｙ未満）の１．５Ｇｙ以内であり、または実際の線量（６Ｇｙを超える）の２５％以内である。パネル（ｂ）は、より小さなＬＰＳ無反応なパネル（Ｆｌｔ－３Ｌ、ＥＰＯ）を用いた結果を含む。
【図19a】 ６Ｇｙ線量を非照射対照（青色）と区別し、６Ｇｙ線量を３Ｇｙ線量と区別するためのＲＯＣ曲線を示す図である。ＲＯＣ曲線は、試料を分類するために用いられる予測された線量の値を変更させることによって作成された。ヒストグラム挿入図は、６Ｇｙと非照射試料セットの予測された線量の分布を示し、２つの分布の分離を示す図である。パネル（ａ）は、最適な５つのバイオマーカーパネル（Ｆｌｔ－３Ｌ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ１２／２３）を用いた結果を含む。
【図19b】 ６Ｇｙ線量を非照射対照（青色）と区別し、６Ｇｙ線量を３Ｇｙ線量と区別するためのＲＯＣ曲線を示す図である。ＲＯＣ曲線は、試料を分類するために用いられる予測された線量の値を変更させることによって作成された。ヒストグラム挿入図は、６Ｇｙと非照射試料セットの予測された線量の分布を示し、２つの分布の分離を示す図である。パネル（ｂ）は、より小さなＬＰＳ無反応なパネル（Ｆｌｔ－３Ｌ、ＥＰＯ）を用いた結果を含む。
【図20】 （ａ）－（ｂ）は、多重パラメータアルゴリズムを用いた、マウスバイオマーカー発見データについての線量分類精度を示す図である。２つの性能測定基準は、用いられたバイオマーカーの数の関数としてプロットされる。それぞれの点は、バイオマーカーの異なる組み合わせの性能を表す；１２個の最大放射感受性バイオマーカーの全ての可能な組み合わせを示す。パネル（ａ）において、精度は、線量によって正確に分類された試料のパーセントとして提示される（６Ｇｙ以下の線量については１．５Ｇｙ以内であり、６Ｇｙを超える線量については２５％以内である）。パネル（ｂ）において、予測誤差は、全ての試料にわたって線量予測におけるＲＭＳ誤差として提示される。２つの高性能なバイオマーカーの組み合わせはそれぞれのパネルサイズについて選択される：傷害感受性マーカーを含まなかったパネル（黄色データ点）および傷害感受性マーカーを含んだパネル（赤色データ点）。これらの選択されたパネルについての性能測定基準を表８に一覧にする。
【図21】 マウスモデルにおいて放射線量を評価するために、多重パラメータアルゴリズムの性能および最適な６重バイオマーカーパネル（ＣＤ２７＋Ｆｌｔ－３Ｌ＋ＧＭ－ＣＳＦ＋ＣＤ４５＋ＩＬ－１２＋ＴＰＯ）を示す図である。本研究で試験された全ての試料は、試験中および線量予測分析中に研究を行う個人に分からないようにした。プロットは、照射後の１～７日の間に回収された試料についての実際の線量の関数とした予測線量を示す。異なる色は、試料回収の時間に対応する。データは、点を明確に見えるようにするために、Ｘ軸に沿って僅かにディザリングされている。予測された線量が実際の線量に正確に一致する点は実線に該当する。破線の点は、本発明者らの線量予測精度基準を満たし、実際の線量（６Ｇｙ未満）の１．５Ｇｙ以内であり、または実際の線量（６Ｇｙを超える）の２５％以内である。挿入図は、本発明者らの精度基準内に収まる予測された線量のパーセンテージ、およびデータセット全体で予測された線量における平均二乗誤差の平方根を示す。
【図22】 放射線量によってマウス試料を分類するために、多重パラメータアルゴリズムの性能および最適な６重バイオマーカーパネル（ＣＤ２７＋Ｆｌｔ－３Ｌ＋ＧＭ－ＣＳＦ＋ＣＤ４５＋ＩＬ－１２＋ＴＰＯ）を示す図である。本研究で試験された全ての試料は、試験中および線量予測分析中に研究を行う個人に分からないようにした。このプロットにおいて示される分析の焦点は、マウスモデルにおいて５Ｇｙにほぼ同等である、ヒトにおける重要な２Ｇｙ線量閾値を上回るまたは下回る試料を正確に分類するためのアルゴリズムの能力である。プロットは、６Ｇｙ以上の線量と非照射対照（青色）を区別し、６Ｇｙ以上の線量と３Ｇｙ以下の線量を区別するためのＲＯＣ曲線を示す。ＲＯＣ曲線は、試料を分類するために用いられる予測された線量の値を変更させることによって作成された。ヒストグラム挿入図は、０Ｇｙ、３Ｇｙまたは６Ｇｙ線量を受けた試料についての予測線量の分布を示し、これらの分布の分離を示す。最適な予測線量の閾値での分類性能はプロット下の表に与えられる。
【図23】 マウスモデルにおいて放射線量を評価するために、多重パラメータアルゴリズムの性能および最適な６重バイオマーカーパネル（ＣＤ２７＋Ｆｌｔ－３Ｌ＋ＧＭ－ＣＳＦ＋ＣＤ４５＋ＩＬ－１２＋ＴＰＯ）に対する１５％創傷傷害の効果を示す図である。試料セットは、皮膚創傷（１５％の表面積にある刺創）を有するまたは有しない、０Ｇｙまたは６Ｇｙ放射（60Ｃｏγ線）を受けたマウスからの試料を含んだ。試料は、被曝後の最大７日まで異なる時点で回収された。それぞれの線量／傷害／時間条件について同数の反復とした。プロットは、照射後の１～７日の間に回収された試料についての実際の線量の関数として予測線量を示す。異なる色は、試料回収の時間に対応する。「傷害」データ点を三角として示し、「非傷害」データを丸として示す。データは、点を明確に見えるようにするために、Ｘ軸に沿って僅かにディザリングされている。予測された線量が実際の線量に正確に一致する点は実線に該当する。破線内の点は、本発明者らの線量予測精度基準を満たし、実際の線量（６Ｇｙ未満）の１．５Ｇｙ以内であり、または実際の線量（６Ｇｙを超える）の２５％以内である。挿入図は、本発明者らの精度基準内に収まる予測された線量のパーセンテージ、およびデータセット全体で予測された線量における平均二乗誤差の平方根を示す。
【図24-1】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-2】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-3】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-4】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-5】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-6】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-7】 アカゲザルにおける血漿バイオマーカー（それぞれ、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＣＤ２０、ＣＤ２７、ＴＰＯ、ＣＤ１７７、ＩＬ－１２、ＳＡＡ、ＥＰＯ、Ｇ－ＣＳＦ、唾液アミラーゼ（ＡＭＹ）、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ－１およびＴＮＦ－ＲＩＩ）に対する放射線の効果を示す図である。プロットは、照射後の時間の関数としたレベルを示す。左に示されたパネルは、60Ｃｏγ線に被曝した試料を用いた結果を反映し、右に示されたパネルは、３ＭＶ ＬＩＮＡＣ光子に被曝した試料を用いた結果を反映する。プロットにおけるそれぞれの点は、60Ｃｏγ線試料について５～６匹の動物、最大９日の時点までの３ＭＶ ＬＩＮＡＣ試料について３～４匹の動物、９日を超えた時点について２匹の動物を表す。グラフは、対数である図２５（ｂ）および（ｄ）を除いて、線形である。
【図24-8】 照射されたＮＨＰ試料におけるＣＤ２０、ＣＤ１７７、好中球、およびリンパ球の分析を示し、血液細胞計数の代わりにサロゲート放射反応性バイオマーカーとしてのバイオマーカーの可能性を示す図である（）。それぞれのグラフは、ＮＨＰ中のバイオマーカーまたはバイオマーカー比に対する放射線の経時効果を示す（それぞれの線量および時間コホートについてｎ＝６）。
【図24-9】 照射されたＮＨＰ試料におけるＣＤ２０、ＣＤ１７７、好中球、およびリンパ球の分析を示し、血液細胞計数の代わりにサロゲート放射反応性バイオマーカーとしてのバイオマーカーの可能性を示す図である（）。それぞれのグラフは、ＮＨＰ中のバイオマーカーまたはバイオマーカー比に対する放射線の経時効果を示す（それぞれの線量および時間コホートについてｎ＝６）。
【図25】 （ａ）－（ｂ）は、放射線量によって試料セット（Ａ）からＮＨＰ試料を分類するための多重パラメータアルゴリズムの性能を示す図である。データセットは、トレーニングバイアスを避けるために、ランダムなサブサンプリングアプローチを用いてアルゴリズムをトレーニングし、試験するために用いた。このプロットにおいて示される分析の焦点は、ＮＨＰモデルにおいて３Ｇｙにほぼ同等である、ヒトにおける重要な２Ｇｙ線量閾値を上回るまたは下回る試料を正確に分類するためのアルゴリズムの能力である。パネルＡは、３．５Ｇｙ以上の線量と非照射対照（青色）を区別し、３．５Ｇｙ以上の線量と１Ｇｙ以下の線量を区別するためのＲＯＣ曲線を示す。ＲＯＣ曲線は、試料を分類するために用いられる予測された線量の値を変更させることによって作成された。ヒストグラム挿入図は、０Ｇｙ、１Ｇｙまたは３．５Ｇｙ線量を受けた試料についての予測線量の分布を示し、これらの分布の分離を示す。最適な予測線量の閾値での分類性能はプロットを以下の表に与えられる。パネルＢは、実際の線量の関数としてプロットされたＮＨＰ試料についての予測された線量を示す。
【図26】 正常なヒト集団から血漿、および罹患率の高い慢性疾患を有する個体からの血漿におけるバイオマーカーレベルの比較を示す図である。それぞれのグループ－正常、喘息、高血圧（ＨＢＰ）および関節リウマチ（ＲＡ）－についてのデータは、中央値（箱の中央）、下方および上方四分位（箱の上部および下部）および１．５四分位範囲（ひげ）を与える箱ひげフォーマット（Ｂｏｘ ａｎｄ Ｗｈｉｓｋｅｒ ｆｏｒｍａｔ）で示される。異常値は、箱ひげの直接ボックスとウィスカーの真上または真下の黒い点として示される。濃度はｐｇ／ｍＬで与えられ、ＳＡＡおよびＣＲＰは例外としてｎｇ／ｍＬで与えられる。
【図27】 （ａ）－（ｂ）は、非照射マウスと比較した正常なヒトにおけるベースライン変動の増加をモデル化する試みの結果を示す図である。データの観察された標準偏差（ログ領域における）は、正常なヒトレベルの研究において測定された類似したマーカーに対する正常なヒトレベルの研究における類似したマーカーについての観察された標準偏差と一致させるように、ランダムノイズは、バイオマーカー発見データにおける非照射マウスからのバイオマーカーレベルに加えられた。パネルＡは、ノイズの添加前後でのバイオマーカーのうちの１つ（Ｆｌｔ－３Ｌ）のベースラインレベルにおける分布を比較するヒストグラムである。マウスおよびヒトにおける観察された標準偏差とノイズ投入後の標準偏差の表をプロット下に示す。パネルＢは、ノイズの添加前後の盲検研究からの０Ｇｙ試料について予測された線量を示すスキャッタプロットである。比較のために、最適閾値が０Ｇｙまたは６Ｇｙ以上として試料を分類するために元のデータを用いて選択されるように、６Ｇｙ試料について予測された線量もまた示される（添加ノイズなし）（図２７参照）。ノイズの添加は、いずれもの付加的な誤分類をもたらすことなく、分類特異性は１００％のままであった。
【図28】 細胞移植療法の準備においてリンパ球を枯渇させる化学療法を受けたメラノーマ患者からの血漿中のバイオマーカーレベルを示す図である。研究は２つの治療群（ａｒｍ）を有していた：一組の患者はまた、化学療法を受けた３日後にＴＢＩを受け、他方の治療群はＴＢＩないし化学療法を受けた。プロットは、非ＴＢＩ患者からの試料（Ｍｅｌａ－Ｃｎｔｒｌ－０Ｇｙ）、放射線治療前のＴＢＩ患者から回収された試料（Ｍｅｌａ－ＴＢＩ－０Ｇｙ）、および単一の２Ｇｙ画分を受けた５～６時間後のＴＢＩ患者から回収された試料（Ｍｅｌａ－ＴＢＩ－２Ｇｙ）におけるバイオマーカーレベルを比較する。また、４０人の正常な血液ドナーからのバイオマーカーレベル（図２７参照）を比較のために与える。濃度はｐｇ／ｍＬで与えられ、ＳＡＡおよびＣＲＰは例外としてｎｇ／ｍＬで与えられる。２Ｇｙ画分を受けた患者のＡＭＹ１Ａ（唾液アミラーゼ）レベルとｐ５３レベルは、被曝前のレベルおよび研究の非ＴＢＩ対照治療群におけるレベルと比較して有意な上昇を示した（ｐ＜０．０５）。
【図29】 （ａ）－（ｂ）は、局放射線治療（２Ｇｙの画分、週５画分、６週間）を受けた肺癌患者（上部）およびＧＩ癌患者（下部）からの血漿中のバイオマーカーレベルを示す図である。プロットは、放射線療法前、および３０Ｇｙと６０Ｇｙ（肺）または５４Ｇｙ（ＧＩ）の累積線量後のバイオマーカーレベルを示す。また、４０人の正常な血液ドナーからのバイオマーカーレベル（図２７参照）を比較のために与える。濃度はｐｇ／ｍＬで与えられ、ＳＡＡおよびＣＲＰは例外としてｎｇ／ｍＬで与えられる。
【図30】 （ａ）－（ｅ）は、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＳＡＡ、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＬ－６の血漿レベルについての交絡効果マウス研究の結果を示す図である。Ｙ軸は放射線反応が見えるようにスケーリングされる。いくつかの場合において、ＬＰＳ反応はスケール外である。様々な条件についての最大反応は、図中のログスケールで表示することができる。放射線量研究から０Ｇｙおよび６Ｇｙ実行の結果を比較のために並べてプロットする。
【図31】 （ａ）－（ｅ）は、ＴＰＯ、ＥＰＯ、ＩＬ－１２／２３、ＩＬ－５およびＩＬ－１０の血漿レベルについての交絡効果マウス試験の結果を示す図である。Ｙ軸は放射線反応が見えるようにスケーリングされる。いくつかの場合において、ＬＰＳ反応はスケール外である。様々な条件についての最大反応は、図中のログスケールで表示することができる。放射線量研究から０Ｇｙおよび６Ｇｙ実行の結果を比較のために並べてプロットする。
【図32】 （ａ）－（ｄ）は、ＫＣ／ＧＲＯとＴＮＦαの血漿レベル、およびｐ５３とγＨ２ＡＸの血液細胞ペレットレベルについての交絡効果マウス試験の結果を示す図である。Ｙ軸は放射線反応が見えるようにスケーリングされる。いくつかの場合において、ＬＰＳ反応はスケール外である。様々な条件についての最大反応は、図中のログスケールで表示することができる。放射線量研究から０Ｇｙおよび６Ｇｙ実行の結果を比較のために並べてプロットする。
【図33】 交絡効果の研究の概要を与える。それぞれのアッセイについて、バーグラフは、対照マウスの平均濃度、および放射線量研究と交絡効果研究の両方において試験された全ての条件でＧ－ＣＳＦおよびＬＰＳに対する最大反応を生じさせる条件での平均濃度を示す図である。それぞれのアッセイについてのシグナルは、１００％に設定される最大放射線反応に対して標準化される。
【図34】 （ａ）－（ｄ）は、Ｆｌｔ－３Ｌ、ＥＰＯ、ＣＲＰおよびＳＡＡについて照射されたＮＨＰからの保存された血漿試料の試験結果を示す図である。ＳＡＡを市販のＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。それぞれ点は、３つの異なる動物の平均値を表す。
【図35】 （ａ）－（ｄ）は、ＩＬ－６、ＢＰＩ、ＴＰＯおよびｐ５３について照射されたＮＨＰからの保存された血漿試料の試験結果を示す図である。それぞれ点は、３つの異なる動物の平均値を表す。
【図36】 （ａ）－（ｂ）は、リンパ球細胞表面マーカーＣＤ２０および好中球細胞表面マーカーＣＤ１７７について照射ＮＨＰから保存された血漿試料の試験結果を示す図である。２つの試験された用量（１．０および３．５Ｇｙ）についてのバイオマーカー濃度を黒丸として示し、ｙ軸スケールはプロットの左側に与えられる。また、比較のために、同時間の同動物において測定されたリンパ球および好中球細胞計数を白丸で示し、ｙ軸スケールはプロットの右側に与えられる。それぞれ点は、３つの異なる動物の平均値を表す。
【図37】 ３．５Ｇｙ（ヒトにおける約２Ｇｙと同等）超を受けた動物と３．５Ｇｙ未満を受けた動物の良好な識別を与える６つの血漿マーカー（Ｆｌｔ－３Ｌ、ＥＰＯ、ｐ５３、ＣＤ２０、ＣＤ１７７およびＳＡＡ）のパネルからの結果を示し、さらに、半定量の線量予測について高精度を与える。
【図38a】 患者試料において１つまたはそれ以上のバイオマーカーを分析し、それらのバイオマーカーのレベル（単数または複数）をそれぞれ傷害重症度値または放射線量と相関させることによって、患者試料からそれぞれ重症度値または放射線量を生じさせるための、本明細書に記載されている統計学的方法の使用を示す図である。
【図38b】 患者試料において１つまたはそれ以上のバイオマーカーを分析し、それらのバイオマーカーのレベル（単数または複数）をそれぞれ傷害重症度値または放射線量と相関させることによって、患者試料からそれぞれ重症度値または放射線量を生じさせるための、本明細書に記載されている統計学的方法の使用を示す図である。
【図38c】 本明細書に記載されている統計学的方法を用いて試料を分析するために使用されるシステムの１つの非制限的な例を示す図であり、ここで、該システムはプロセッサおよびアルゴリズムモジュールを含む。

代表図 図1本件の代表的な図

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