(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-03
(45)【発行日】2023-02-13
(54)【発明の名称】新たな結晶形態の血管漏出ブロッカー化合物
(51)【国際特許分類】
C07J 17/00 20060101AFI20230206BHJP
A61K 31/575 20060101ALI20230206BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230206BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230206BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230206BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230206BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230206BHJP
A61P 11/08 20060101ALI20230206BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20230206BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230206BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230206BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230206BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230206BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230206BHJP
【ＦＩ】
C07J17/00 CSP
A61K31/575
A61P1/04
A61P3/06
A61P9/04
A61P9/10 101
A61P9/12
A61P11/08
A61P27/06
A61P27/02
A61P29/00
A61P35/00
A61P37/02
A61P3/10
A61P9/10
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2021542132
(86)(22)【出願日】2020-10-05
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-18
(86)【国際出願番号】 KR2020013505
(87)【国際公開番号】W WO2021225233
(87)【国際公開日】2021-11-11
【審査請求日】2021-07-20
(31)【優先権主張番号】10-2020-0053232
(32)【優先日】2020-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】520473960
【氏名又は名称】キュラクル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＵＲＡＣＬＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】２３－１ Ｈｙｏｒｙｅｏｎｇ－ｒｏ， Ｓｅｏｃｈｏ－ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ ０６６９４， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アン・グヒョン
(72)【発明者】
【氏名】キム・ミョンファ
(72)【発明者】
【氏名】ピョ・ジョンイン
(72)【発明者】
【氏名】ベク・チョルス
(72)【発明者】
【氏名】キム・ソンファ
【審査官】小森 潔
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５０９４０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】韓国登録特許第１０－１４８１７０９（ＫＲ，Ｂ１）
【文献】STAHLY，P.，医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について，薬剤学，2006年，Vol.66，No.6，p.435-439
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｊ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
１６．０°±０．２°、１９．５°±０．２°、１８．３°±０．２°、１５．１°±０．２°、２１．９°±０．２°のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｉの結晶。
【請求項2】
前記結晶形態が、以下の２θ回折角：１０．７°±０．２°、８．９°±０．２°、１７．８°±０．２°、２１．３°±０．２°、１７．２°±０．２°のピークを更に含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項3】
前記結晶形態が、以下の２θ回折角：１４．１゜±０．２゜、２０．５゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜のピークを更に含む、請求項２に記載の結晶。
【請求項4】
前記結晶形態が、以下の２θ回折角：２４．０゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２６．１゜±０．２゜のピークを更に含む、請求項３に記載の結晶。
【請求項5】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：１７．３゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１５．３゜±０．２゜、５．７゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩの結晶。
【請求項6】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：１５．６゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩＩの結晶。
【請求項7】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：１５．３゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、３６．５゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、１６．３゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＶの結晶。
【請求項8】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：２３．８゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、３５．３゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、３６．６゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、２０．７゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｖの結晶。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶を含む、血管漏出疾患の予防又は治療に使用される医薬組成物。
【請求項10】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、緑内障、狭窄症、再狭窄症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、急性肺損傷、心筋虚血症、心不全、急性下肢虚血症、心筋梗塞、脳卒中、虚血性若しくは再潅流障害、血管漏出症候群（ＶＬＳ）、浮腫、移植拒絶、火傷、急性若しくは成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、又は自己免疫疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な結晶形態の血管漏出ブロッカー化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
式１で表される化合物は、化合物名（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエート、及び特許文献１にコード名ＳＡＣ－１００４で開示される化合物である。
【化1】
【0003】
上記化合物は血管内皮細胞の死を阻害し、ＶＥＧＦによって誘導されるアクチンストレス線維の形成を抑制し、皮質アクチンリングの構造を増加させ、血管細胞間のＴＪ（密着結合）の安定性を向上させ、それによって血管漏出を阻害する。該化合物は血管の透過性を阻害するだけでなく、損傷した血管の完全性を回復させる優れた活性を有する。そのため、該化合物は、血管漏出によって引き起こされる様々な疾患の予防又は治療に効果的に使用され得ることが知られている。
【0004】
特許文献２は、式１の化合物の立体異性体を分離及び量産し、高収率で該化合物を作製することができる新たな化学作製方法を開示する。
【0005】
一方、多形は、同じ分子構造を持つが、結晶の充填及び分子の立体構造の変化によってその結晶構造が変化している結晶性固体を指す。
【0006】
良好な結晶形態を選択するための基準は、薬物に必要とされる最も重要な物理化学的特性によるものである。最適化された結晶形態の選択は、熱力学的に最も安定したものを選択すること、医薬品原料及び完成品の製造に最適化されたものを選択すること、薬物の溶解度及び溶解速度を改善すること、又は薬物動態特性を変化させること等、目的に応じて変化し得る。
【0007】
したがって、本発明者らは、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの第１の結晶形態、その作製方法、及び新規な結晶形態の物理化学的特性を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【文献】韓国公開特許第１０－２０１１－００４７１７０号
【文献】韓国特許出願第１０－２０１９－０１６６８６４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、化合物（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの新規な結晶形態を提供することである。
【0010】
本発明の別の目的は、上記化合物の新規な結晶形態を含む血管漏出ブロッカーを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
これらの目的を達成するため、本発明の１つの態様では、本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物のα－異性体の割合が８５％以上であり、固体状態であることを特徴とする化合物を提供する。
【0012】
本発明の別の態様では、本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物を提供する。
【0013】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
１６．０゜±０．２゜、１９．５゜±０．２゜、１８．３゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｉを提供する。
１６．０゜±０．２゜、１９．５゜±０．２゜、１８．３゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｉを提供する。
【0014】
本発明の別の態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
１７．３゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１５．３゜±０．２゜、５．７゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩを提供する。
１７．３゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１５．３゜±０．２゜、５．７゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩを提供する。
【0015】
本発明の別の態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
１５．６゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩＩを提供する。
１５．６゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＩＩを提供する。
【0016】
本発明の別の態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
１５．３゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、３６．５゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、１６．３゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＶを提供する。
１５．３゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、３６．５゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、１６．３゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態ＩＶを提供する。
【0017】
本発明の別の態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて以下の２θ回折角：
２３．８゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、３５．３゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、３６．６゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、２０．７゜±０．２°のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｖを提供する。
２３．８゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、３５．３゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、３６．６゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、２０．７゜±０．２°のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態Ｖを提供する。
【0018】
本発明の別の態様では、本発明は、上記化合物及び（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの新規な結晶形態Ｉ～結晶形態Ｖのいずれか１つを含む血管漏出疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【0019】
本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの新規な結晶形態（この化合物は式１で表される）、及びその作製方法を提供する。新規な結晶形態は、高純度で、安定性に優れ、長期保存性及び薬学的安定性に優れ、血管漏出ブロッカーとして使用することができるため、高品質の薬剤物質を製造する上で非常に有利である。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】調製例１において調製された化合物１のα－異性体及びβ－異性体の構造を確認するＮＭＲ分析の結果、並びにα－異性体及びβ異性体の立体化学構造を示す図である。
【図2】実施例１による結晶形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図3】実施例１による結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示すグラフである。
【図4】実施例１による結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示すグラフである。
【図5】実施例１による結晶形態Ｉの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）の結果を示すグラフである。
【図6】偏光顕微鏡（ＰＬＭ）で撮影した実施例１による結晶形態Ｉの写真である。
【図7】実施例２による結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図8】ＭＥＫ（３０ｍｇ、５０ｍｇ）又はクロロホルム（５０ｍｇ）の溶媒で調製された実施例３による結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図9】実施例４による結晶形態ＩＶと結晶形態Ｉとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図10】実施例５による結晶形態Ｖと結晶形態Ｉとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図11】実施例６及び実施例７による結晶形態ＶＩ及び結晶形態ＶＩＩと結晶形態Ｉ及び結晶形態ＩＶとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図12】実施例８及び実施例９による結晶形態ＶＩＩＩ及び結晶形態ＩＸと結晶形態Ｉ及び結晶形態Ｖとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図13】実施例１０による結晶形態Ｘと結晶形態Ｉ及び結晶形態ＶＩとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【図14】実施例１１による結晶形態ＸＩと結晶形態Ｉ及び結晶形態Ｖとを比較したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【0022】
本発明の実施形態を種々の他の形態に改変することができ、本発明の範囲は、後述する実施形態に限定されない。本発明をより正確に説明するために本発明の実施形態が与えられることは、この分野に関する平均的な知識を有する当業者によって十分に理解される。さらに、本明細書全体を通して要素の「包含、含むこと」は、具体的に明記されていない限り、他の要素を除外せず、他の要素を含む場合がある。
【0023】
【化2】
【0024】
このとき、式１の化合物の２つの立体化学構造のうち、結晶形態を示す構造は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートである。
【0025】
本発明の１つの態様では、本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物のα－異性体の比率が８５％以上であり、固体状態であることを特徴とする化合物を提供する。
【0026】
このとき、α－異性体の比率は８７％以上、８９％以上、９０％以上、９２％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上とすることができる。
【0027】
本発明の別の態様では、本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物を提供する。
【0028】
本発明の別の態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において、１６．０゜±０．２゜、１９．５゜±０．２゜、１８．３゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、及び２１．９゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態Ｉを提供する。
【0029】
このとき、結晶形態Ｉは、１０．７°±０．２°、８．９°±０．２°、１７．８°±０．２°、２１．３°±０．２°、及び１７．２°±０．２°の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0030】
さらに、結晶形態Ｉは、１４．１°±０．２°、２０．５°±０．２°、及び１１．７°±０．２°の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0031】
さらに、結晶形態Ｉは、２４．０°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２６．１°±０．２°の２θ回折角のピークを含み得る。あるいは、結晶形態Ｉは、２４．０°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２６．１°±０．２°の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0032】
例えば、結晶形態Ｉは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、８．９°±０．２°、１０．７°±０．２°、１１．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．９°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２６．１°±０．２°の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0033】
さらに、本発明は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１００．９６℃±３℃の吸熱ピークを示す新規な結晶形態を提供する。
【0034】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１７．３°±０．２°、１１．４°±０．２°、３５．２°±０．２°、１９．０°±０．２°、１５．３°±０．２°、及び５．７°±０．２°の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＩＩを提供する。
【0035】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１５．６゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、及び１７．２゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＩＩＩを提供する。
【0036】
このとき、結晶形態ＩＩＩは、８．５゜±０．２゜、２４．３゜±０．２゜、１５．０゜±０．２゜、３．５゜±０．２゜、９．３゜±０．２゜、２０．６゜±０．２゜、９．０゜±０．２゜、２４．０゜±０．２゜、２０．９゜±０．２゜、及び２０．７゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0037】
例えば、結晶形態ＩＩＩは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、３．５゜±０．２゜、８．５゜±０．２゜、９．０゜±０．２゜、９．３゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、１５．０゜±０．２゜、１５．６゜±０．２゜、１６．９゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、２０．６゜±０．２゜、２０．７゜±０．２゜、２０．９゜±０．２゜、２４．０゜±０．２゜、２４．３゜±０．２゜、及び２４．６゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0038】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１５．３゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、３６．５゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、１６．３゜±０．２゜、及び１７．６゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＩＶを提供する。
【0039】
このとき、結晶形態ＩＶは、２６．５゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、１６．６゜±０．２゜、２３．４゜±０．２゜、１１．５゜±０．２゜、１８．８゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、１５．６゜±０．２゜、１８．０゜±０．２゜、２０．１゜±０．２゜、３４．７゜±０．２゜、４７．１゜±０．２゜、１０．８゜±０．２゜、５．９゜±０．２゜、及び１４．３゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0040】
例えば、結晶形態ＩＶは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、５．９゜±０．２゜、１０．８゜±０．２゜、１１．５゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１４．３゜±０．２゜、１５．３゜±０．２゜、１５．６゜±０．２゜、１６．３゜±０．２゜、１６．６゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜、１８．０゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、１８．８゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２０．１゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、２３．４゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２６．５゜±０．２゜、３４．７゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、３６．５゜±０．２゜、及び４７．１゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0041】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において２３．８゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、３５．３゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、３６．６゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、及び２０．７゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態Ｖを提供する。
【0042】
このとき、結晶形態Ｖは、１７．７゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１１．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、１５．４゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２１．６゜±０．２゜、２２．９゜±０．２゜、３６．０゜±０．２゜、３０．１゜±０．２゜、１８．４゜±０．２゜、２３．３゜±０．２゜、３７．５゜±０．２゜、及び１１．８゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0043】
例えば、結晶形態Ｖは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、１１．５゜±０．２゜、１１．８゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、１５．４゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、１７．７゜±０．２゜、１８．４゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２０．７゜±０．２゜、２１．６゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２２．２゜±０．２゜、２２．９゜±０．２゜、２３．３゜±０．２゜、２３．８゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、３０．１゜±０．２゜、３５．３゜±０．２゜、３６．０゜±０．２゜、３６．６゜±０．２゜、及び３７．５゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0044】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１７．３゜±０．２゜、１５．２゜±０．２゜、及び１１．５゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＶＩを提供する。
【0045】
このとき、結晶形態ＶＩは、１６．２゜±０．２゜、２１．６゜±０．２゜、３６．１゜±０．２゜、２３．２゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜、及び１８．５゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0046】
例えば、結晶形態ＶＩは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、１１．５゜±０．２゜、１５．２゜±０．２゜、１６．２゜±０．２゜、１７．３゜±０．２゜、１７．６゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２１．６゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２３．２゜±０．２゜、及び３６．１゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0047】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１５．２゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、１８．３゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１０．８゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１８．１゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、及び１６．０゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＶＩＩを提供する。
【0048】
このとき、結晶形態ＶＩＩは、２６．０゜±０．２゜、２８．５゜±０．２゜、２１．３゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、３０．３゜±０．２゜、２３．０゜±０．２゜、３１．４゜±０．２゜、２０．４゜±０．２゜、１４．３゜±０．２゜、３３．４゜±０．２゜、２３．３゜±０．２゜、９．０゜±０．２゜、２５．８゜±０．２゜、３２．３゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、８．７゜±０．２゜、４０．７゜±０．２゜、３６．４゜±０．２゜、１２．６゜±０．２゜、４９．１゜±０．２゜、３４．６゜±０．２゜、３７．６゜±０．２゜、及び２４．２゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0049】
例えば、結晶形態ＶＩＩは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、８．７゜±０．２゜、９．０゜±０．２゜、１０．８゜±０．２゜、１１．４゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１２．６゜±０．２゜、１４．３゜±０．２゜、１５．２゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１８．１゜±０．２゜、１８．３゜±０．２゜、１８．５゜±０．２゜、１９．０゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２０．４゜±０．２゜、２１．３゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．０゜±０．２゜、２３．３゜±０．２゜、２４．２゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２５．８゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、２８．５゜±０．２゜、３０．３゜±０．２゜、３１．４゜±０．２゜、３２．３゜±０．２゜、３３．４゜±０．２゜、３４．６゜±０．２゜、３６．４゜±０．２゜、３７．６゜±０．２゜、４０．７゜±０．２゜、及び４９．１゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0050】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において２２．４゜±０．２゜及び２０．５゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＶＩＩＩを提供する。
【0051】
このとき、結晶形態ＶＩＩＩは、１６．３゜±０．２゜、１８．０゜±０．２゜、１８．９゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２１．６゜±０．２、及び３６．１゜±０．２の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0052】
例えば、結晶形態ＶＩＩＩは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、１６．３゜±０．２゜、１８．０゜±０．２゜、１８．９゜±０．２゜、１９．６゜±０．２゜、２０．５゜±０．２゜、２１．６゜±０．２゜、２２．４゜±０．２゜、及び３６．１゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0053】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１８．２゜±０．２゜、１７．３゜±０．２゜、１１．５゜±０．２゜、１８．８゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、１９．５゜±０．２゜、及び１６．０゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＩＸを提供する。
【0054】
このとき、結晶形態ＩＸは、３５．２゜±０．２゜、３４．１゜±０．２゜、２０．１゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．２゜±０．２゜、１４．９゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、３４．５゜±０．２゜、３１．３゜±０．２゜、３７．０゜±０．２゜、２７．８゜±０．２゜、２８．６゜±０．２゜、１４．２゜±０．２゜、３３．１゜±０．２゜、５．５゜±０．２゜、３７．５゜±０．２゜、８．９゜±０．２゜、及び１２．４゜±０．２°の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0055】
例えば、結晶形態ＩＸは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、５．５゜±０．２゜、８．９゜±０．２゜、１１．５゜±０．２゜、１１．７゜±０．２゜、１２．４゜±０．２゜、１４．２゜±０．２゜、１４．９゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、１７．３゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１８．８゜±０．２゜、１９．５゜±０．２゜、２０．１゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、２３．２゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２６．０゜±０．２゜、２７．８゜±０．２゜、２８．６゜±０．２゜、３１．３゜±０．２゜、３３．１゜±０．２゜、３４．１゜±０．２゜、３４．５゜±０．２゜、３５．２゜±０．２゜、３７．０゜±０．２゜、及び３７．５゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0056】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１８．６゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜、１９．８゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、１５．４゜±０．２゜、及び２８．９゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態Ｘを提供する。
【0057】
このとき、結晶形態Ｘは、１１．５゜±０．２゜、３６．１゜±０．２゜、１７．８゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、及び３１．６゜±０．２゜の２θ回折角のピークを更に含み得る。
【0058】
例えば、結晶形態Ｘは、相対強度（Ｉ／Ｉ０）１０％以上を有する、１１．５゜±０．２゜、１５．４゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１７．４゜±０．２゜、１７．８゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、１９．８゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜、２４．８゜±０．２゜、２８．９゜±０．２゜、３１．６゜±０．２゜、及び３６．１゜±０．２゜の２θ回折角の特徴的なピークを有する結晶形態であり得る。
【0059】
本発明の一態様では、本発明は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）において１５．０゜±０．２゜、１９．３゜±０．２゜、２１．８゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１７．３゜±０．２゜、及び３５．０゜±０．２゜の２θ回折角のピークを有する（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートで表される化合物の新規な結晶形態ＸＩを提供する。
【0060】
本発明の別の態様では、本発明は、上記化合物及び該化合物の新規な結晶形態Ｉ～結晶形態Ｖのいずれか１つを含む血管漏出疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。あるいは、本発明は、上記化合物の結晶形態Ｉ～結晶形態ＸＩのいずれか１つを含む血管漏出疾患を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。
【0061】
このとき、血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、緑内障、狭窄症、再狭窄症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、免疫抗癌補助剤（immune anticancer adjuvant）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、急性肺損傷、心筋虚血症、心不全、急性下肢虚血症、心筋梗塞、脳卒中、虚血性若しくは再潅流障害、血管漏出症候群（ＶＬＳ）、浮腫、移植拒絶、火傷、急性若しくは成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、又は自己免疫疾患とすることができる。
【0062】
［発明の形態］
これより、本発明を以下の実施例及び実験例によって詳細に説明する。
これより、本発明を以下の実施例及び実験例によって詳細に説明する。
【0063】
しかしながら、以下の実施例及び実験例は、本発明の例示のためであるにすぎず、本発明の内容は実施例及び実験例に限定されるものではない。
【0064】
＜実験方法＞
１．Ｘ線粉末回折装置（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ－６０００装置で得た。
設定
管：Ｃｕ：Ｋ－α（λ＝１．５４０５６Å）
発生器：電圧：４０ｋＶ；電流：３０ｍＡ
スキャン範囲：３度～５０度、スキャン速度：５度／分
１．Ｘ線粉末回折装置（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ－６０００装置で得た。
設定
管：Ｃｕ：Ｋ－α（λ＝１．５４０５６Å）
発生器：電圧：４０ｋＶ；電流：３０ｍＡ
スキャン範囲：３度～５０度、スキャン速度：５度／分
【0065】
２．示差走査熱量計（ＤＳＣ）
化合物の試料（～１ｍｇ）を、窒素パージ下で、アルミニウムパンピンホールにおいて試験した。
設定
昇温速度：３０℃～３００℃の範囲にわたって２０℃／分
窒素パージ：５０ｍＬ／分
試料：約１ｍｇ
化合物の試料（～１ｍｇ）を、窒素パージ下で、アルミニウムパンピンホールにおいて試験した。
設定
昇温速度：３０℃～３００℃の範囲にわたって２０℃／分
窒素パージ：５０ｍＬ／分
試料：約１ｍｇ
【0066】
３．熱重量分析（ＴＧＡ）
化合物の試料（４ｍｇ～６ｍｇ）をパンへと秤量し、窒素パージ下で加熱した。
設定
昇温速度：３０℃～３００℃の範囲にわたって２０℃／分
窒素パージ：５０ｍＬ／分
試料：約５ｍｇ
化合物の試料（４ｍｇ～６ｍｇ）をパンへと秤量し、窒素パージ下で加熱した。
設定
昇温速度：３０℃～３００℃の範囲にわたって２０℃／分
窒素パージ：５０ｍＬ／分
試料：約５ｍｇ
【0067】
４．動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
約１０ｍｇの試料を使用して、その水蒸気吸着／脱着プロファイルを試験した。
設定
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分
相対湿度（ＲＨ）測定ステップ範囲：０％～９５％～０％ＲＨ
相対湿度（ＲＨ）測定ステップ：５％ＲＨ
試料：１０ｍｇ～２０ｍｇ
吸湿性分類
吸湿性：水分吸着基準＊
潮解性：十分な水分を吸収して液体を形成している。
非常に吸湿性：Ｗ％≧１５％
吸湿性：Ｗ％≧２％
やや吸湿性：Ｗ％≧０．２％
非吸湿性：Ｗ％＜０．２％
＊２５±１℃、８０±２％ＲＨ
約１０ｍｇの試料を使用して、その水蒸気吸着／脱着プロファイルを試験した。
設定
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分
相対湿度（ＲＨ）測定ステップ範囲：０％～９５％～０％ＲＨ
相対湿度（ＲＨ）測定ステップ：５％ＲＨ
試料：１０ｍｇ～２０ｍｇ
吸湿性分類
吸湿性：水分吸着基準＊
潮解性：十分な水分を吸収して液体を形成している。
非常に吸湿性：Ｗ％≧１５％
吸湿性：Ｗ％≧２％
やや吸湿性：Ｗ％≧０．２％
非吸湿性：Ｗ％＜０．２％
＊２５±１℃、８０±２％ＲＨ
【0068】
５．偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
シリコーンオイルに分散した試料を、接眼レンズ：１０倍及び対物レンズ：１０倍又は５倍を用いて、交差偏光子下で観察し、拡大スケールと共にカメラ／コンピュータシステムによって記録した。
シリコーンオイルに分散した試料を、接眼レンズ：１０倍及び対物レンズ：１０倍又は５倍を用いて、交差偏光子下で観察し、拡大スケールと共にカメラ／コンピュータシステムによって記録した。
【0069】
６．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ Ｃ８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５．０μｍ
移動相：８５％アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
波長：２０５ｎｍ
注入体積：１０μＬ
カラム温度：３０℃
希釈剤：１００％アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ Ｃ８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５．０μｍ
移動相：８５％アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
波長：２０５ｎｍ
注入体積：１０μＬ
カラム温度：３０℃
希釈剤：１００％アセトニトリル
【0070】
＜調製例１＞化合物１の調製
下記式１で表される化合物１を、特許文献２（未公開）に記載の調製方法により調製することができる。詳しくは、下記の反応式１又は反応式２に従う方法により該化合物を調製することができる。
下記式１で表される化合物１を、特許文献２（未公開）に記載の調製方法により調製することができる。詳しくは、下記の反応式１又は反応式２に従う方法により該化合物を調製することができる。
【化3】
【0071】
【化4】
【0072】
反応式１に示すように、式１で表される化合物１を、以下の工程：
プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることによって、式６で表される化合物を調製する工程（工程１）と、
上記工程１で得られた式６で表される化合物を式７で表される化合物と反応させ、次いで酸条件下でそれを処理して式４で表される化合物を調製する工程（工程２）と、
上記工程２で得られた式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、式２で表される化合物を調製する工程（工程３）と、
上記の工程３で得られた式２で表される化合物を触媒の存在下、式３で表される化合物と反応させて式１で表される化合物を調製する工程（工程４）と、
を含む方法により調製することができる。
プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることによって、式６で表される化合物を調製する工程（工程１）と、
上記工程１で得られた式６で表される化合物を式７で表される化合物と反応させ、次いで酸条件下でそれを処理して式４で表される化合物を調製する工程（工程２）と、
上記工程２で得られた式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、式２で表される化合物を調製する工程（工程３）と、
上記の工程３で得られた式２で表される化合物を触媒の存在下、式３で表される化合物と反応させて式１で表される化合物を調製する工程（工程４）と、
を含む方法により調製することができる。
【0073】
このとき、反応式１におけるＲ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～１０アルキルである。
【0074】
【化5】
【0075】
反応式２に示すように、式１で表される化合物１を、以下の工程：
プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることによって、式６で表される化合物を調製する工程（工程１）と、
式６で表される化合物と式７で表される化合物と式９で表される化合物とを反応させることにより、式１０で表される化合物を調製する工程（工程２）と、
上記工程２で得られた式１０で表される化合物を酸物質と反応させることにより、式２で表される化合物を調製する工程（工程３）と、
上記の工程３で得られた式２で表される化合物を触媒の存在下、式３で表される化合物と反応させて式１で表される化合物を調製する工程（工程４）と、
を含む方法により調製することができる。
プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることによって、式６で表される化合物を調製する工程（工程１）と、
式６で表される化合物と式７で表される化合物と式９で表される化合物とを反応させることにより、式１０で表される化合物を調製する工程（工程２）と、
上記工程２で得られた式１０で表される化合物を酸物質と反応させることにより、式２で表される化合物を調製する工程（工程３）と、
上記の工程３で得られた式２で表される化合物を触媒の存在下、式３で表される化合物と反応させて式１で表される化合物を調製する工程（工程４）と、
を含む方法により調製することができる。
【0076】
このとき、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１～１０アルキルであり、Ｘ１はハロゲンである。
【0077】
他方、本発明の下記実施例及び実験例で使用される式１で表される化合物１を、下記の反応式３に示す方法により調製した。
【化6】
【実施例】
【0078】
具体的な調製プロセスは以下の通りである。
【0079】
工程１：化合物６－１の調製
【化7】
【0080】
プレグネノロン（２００ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を２０００ｍＬのジクロロメタンに添加し、温度計を備えた５Ｌフラスコに入れ、１７３ｍＬ（１．８９６ｍｏｌ）の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを加えた。温度を０℃～５℃に下げた後、３．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホン酸一水和物を５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解して、これを反応混合物に滴加し、続いて０℃で１．５時間撹拌した。８００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１０ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を０℃で反応混合物に加え、続いて撹拌した。層を分離した後、有機層を８００ｍＬのブラインで洗浄し、２００ｍＬのジクロロメタンで水層を再び抽出し、有機層と合わせ、２００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣に１０００ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのＴＥＡを加え、加熱して完全に溶解し、そして温度を下げ、続いて－５℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、２００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、純粋な白色固体として２３２．０ｇ（０．５７９ｍｏｌ）の化合物６－１（ＴＨＰ－プレグネノロン）（収率：９１．６％）を得た。
【0081】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.36 (m, 1H), 4.71-4.72 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 1.00-2.55 (m, 32H), 0.62 (s, 3H).
【0082】
工程２：化合物４－２の調製
【化8】
【0083】
５Ｌ反応器にコンデンサー、加熱マントル、及びメカニカルスターラーを取り付けた後、１１９℃（外部温度）に加熱し、５分間窒素を流しながら室温まで冷却し、これに、３３２．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）の４－（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム臭化物、１６８．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）のカリウムｔ－ブトキシド、２０００ｍＬの無水トルエン、及び７５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを加え、続いて、１１９℃（外部温度、穏やかな内部還流（internal mild reflux））で加熱しながら約２時間撹拌した。
【0084】
化合物６－１（１００．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を５００ｍＬの無水トルエンに溶解して、これを反応液に添加し、続いて約２０時間反応させた。
【0085】
反応が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、これに３２０ｍＬ（５．１４ｍｏｌ）のヨウ化メチル及び１０００ｍＬのアセトンを加え、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留して有機溶媒の大部分を除去し、これに１５００ｍＬの酢酸エチルを添加して溶解し、続いて１０００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を１０００ｍＬの水で２回洗浄し、そして１０００ｍＬのブラインで洗浄し、１００ｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させ、８０ｇのセライトで濾過し、濃縮した。
【0086】
得られた残渣を２０００ｍＬのメタノールに溶解し、続いて１０℃で１３時間、４℃～５℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、２００ｍＬのメタノールで洗浄し、真空で乾燥して、白色固体として６６．２ｇの化合物４－２（収率：５３．２％）を得た。
【0087】
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 5.36(t, J=5.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.56(m, 2H), 2.37-0.88(m, 38H), 0.54(s, 3H).
【0088】
工程３：化合物２－１の調製
【化9】
【0089】
化合物４－２（１００ｇ、０．２００ｍｏｌ）、１０００ｍＬのメタノール、及び３．８２ｇ（０．０２０ｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホン酸一水和物を、温度計を備えた２Ｌフラスコに加え、続いて６０℃で３時間撹拌した。
【0090】
反応が完了したら、反応液を室温で撹拌した。固体が形成された後、該混合物を室温で３０分間撹拌し、１０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過し、１００ｍＬの冷メタノールで洗浄し、真空で乾燥して、白色固体として６１．２ｇ（０．１５０ｍｏｌ）の化合物２－１（収量：７５．０％）を得た。
【0091】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
【0092】
工程４：化合物１の調製
【化10】
【0093】
化合物２－１（４２．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）及びトリｉ－Ｏ－アセチルＤ－グルカール（３４．５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を１２６ｍＬの無水トルエン及び２５２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、これを、温度計及び水浴を備えた１Ｌフラスコに加えた。３０℃～３５℃の温度を維持しながら、ノナフルオロ－１－ブチルスルホン酸リチウム（３．８７ｇ、０．０１３０ｍｏｌ）及び（ｓ）カンファースルホン酸（０．１１７ｇ、０．０００５ｍｏｌ）をそこに加え、続いて２時間撹拌した。反応が完了したら、反応液を５０４ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、６３０ｍＬのヘプタンで抽出した。有機層を５０４ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そして５０４ｍＬのブラインで洗浄した。４２ｇの無水硫酸ナトリウム及び３４ｇの炭を加えた後に有機層を撹拌し、３４ｇのセライトで濾過し、２１０ｍＬの塩化メチレンで洗浄し、濾液と合わせ、濃縮し、真空で乾燥した。
【0094】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
【0095】
化合物１の立体化学的分析
反応式３により得られた化合物１は、α－異性体とβ－異性体との混合物として存在する。このとき、油性残渣を５０℃～５５℃で３３６ｍＬのエタノールに加熱溶解し、続いて３０℃で撹拌した。固体が形成されると、温度を０℃に下げ、続いて３０分間撹拌した。固体を減圧下で濾過し、真空で乾燥してα－異性体を結晶として分離し、濾液をカラムクロマトグラフィーに供してβ－異性体を分離した。このとき、α－異性体を固体状態として得て、α－異性体の純度は９３．０％であった。
反応式３により得られた化合物１は、α－異性体とβ－異性体との混合物として存在する。このとき、油性残渣を５０℃～５５℃で３３６ｍＬのエタノールに加熱溶解し、続いて３０℃で撹拌した。固体が形成されると、温度を０℃に下げ、続いて３０分間撹拌した。固体を減圧下で濾過し、真空で乾燥してα－異性体を結晶として分離し、濾液をカラムクロマトグラフィーに供してβ－異性体を分離した。このとき、α－異性体を固体状態として得て、α－異性体の純度は９３．０％であった。
【0096】
【0097】
一方、特許文献１に開示される調製方法で得られた粗化合物は、α－異性体とβ－異性体とが混ざった油相であったが、本出願で開示される調製方法に従って調製された化合物はα－異性体の固相であった。
【0098】
＜実施例１＞化合物１の結晶形態Ｉの調製
調製例１で調製された約５０ｍｇの化合物１を、比較的溶解度の低い溶媒（水、メタノール又はエタノール）に分散させ、続いて室温（２５℃）で３日間撹拌した。得られた湿潤固体を遠心分離により分離した。固体を減圧下、２４時間室温で乾燥させた。乾燥した固体の結晶形態の特性を分析するために、以下の実験を行った。
調製例１で調製された約５０ｍｇの化合物１を、比較的溶解度の低い溶媒（水、メタノール又はエタノール）に分散させ、続いて室温（２５℃）で３日間撹拌した。得られた湿潤固体を遠心分離により分離した。固体を減圧下、２４時間室温で乾燥させた。乾燥した固体の結晶形態の特性を分析するために、以下の実験を行った。
【0099】
＜特性分析＞
実施例１で調製された結晶形態の特性を分析するために、白色粉末の状態の結晶形態を、＜実験方法＞に記載される方法に従って、溶解性アッセイ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び偏光顕微鏡（ＰＬＭ）で分析した。結果を図２～図６にそれぞれ示す。
実施例１で調製された結晶形態の特性を分析するために、白色粉末の状態の結晶形態を、＜実験方法＞に記載される方法に従って、溶解性アッセイ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び偏光顕微鏡（ＰＬＭ）で分析した。結果を図２～図６にそれぞれ示す。
【0100】
溶解性アッセイ
溶解性アッセイを、室温での目視観察及び手動の希釈により行った。詳しくは、約４．０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を４．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、これに、肉眼で粒子が観察されなくなる（すなわち、全て溶解する）まで順次、溶媒を添加するか、又は４ｍＬの溶媒（例えば、総容量２００μＬ、５００μＬ、１０００μＬ、２０００μＬ、又は４０００μＬ）を添加した後も粒子が残った（すなわち、溶解しなかった）。溶媒の総量を記録し、溶媒毎の溶解度を算出した。結果を下記表１に示す。
溶解性アッセイを、室温での目視観察及び手動の希釈により行った。詳しくは、約４．０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を４．０ｍＬガラスバイアルに秤量し、これに、肉眼で粒子が観察されなくなる（すなわち、全て溶解する）まで順次、溶媒を添加するか、又は４ｍＬの溶媒（例えば、総容量２００μＬ、５００μＬ、１０００μＬ、２０００μＬ、又は４０００μＬ）を添加した後も粒子が残った（すなわち、溶解しなかった）。溶媒の総量を記録し、溶媒毎の溶解度を算出した。結果を下記表１に示す。
【0101】
【表1】
【0102】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
図２の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表２に示す。
図２の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表２に示す。
【0103】
【表2】
【0104】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0105】
一般に、Ｘ線粉末回折における回折角（２θ）の誤差範囲は±０．２°以内である。そのため、回折角の値は、約±０．２°の範囲内の値も含むことが理解されるべきである。したがって、本発明は、Ｘ線粉末回折において同じ回折角及びピークを有する結晶だけでなく、±０．２°の誤差範囲で示される値と一致する回折角を有する結晶も含む。
【0106】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、８．９°、１０．７°、１１．７°、１４．１°、１５．１°、１６．０°、１７．２°、１７．８°、１８．３°、１９．５°、２０．５°、２１．３°、２１．９°、２４．０°、２４．６°、及び２６．１°（２θ±０．２°）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態Ｉと呼ぶ。
【0107】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
結晶形態ＩのＤＶＳグラフの分析結果を下記表３に示す。
結晶形態ＩのＤＶＳグラフの分析結果を下記表３に示す。
【0108】
【表3】
【0109】
上記のＸＲＰＤの結果より、本発明による実施例１で調製された化合物１の結晶形態Ｉは優れた結晶性を有することが確認された。ＴＧＡの結果から、化合物１の結晶形態Ｉは、室温から１２０℃に加熱する間、０．０７８％の質量損失を有することが確認された。１つの吸熱ピーク（１００．９６℃）がＤＳＣの結果のグラフにより確認され、これは、化合物１の結晶形態Ｉの融点に相当する。ＤＶＳの結果を通じて、０．１１％の水分の吸着が８０％ＲＨで確認され、化合物１の結晶形態Ｉは非吸湿性であることが示された。
【0110】
＜実施例２＞化合物１の結晶形態ＩＩの調製
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、４ｍＬガラス瓶に入ったイソプロパノール（１ｍＬ）に分散し、続いて高温（５０℃）で３日間撹拌した。次いで、ガラス瓶を４℃の冷蔵庫で１日冷却したところ、固体沈殿物は認められなかった。ガラス瓶を－２０℃の冷蔵庫で７日間連続的に保存し、固体沈殿物を遠心分離（１２０００ｒｐｍ、５分間）で分離した。次いで、沈殿を減圧下の真空オーブンで室温にて２４時間乾燥した。その結果、薄板状のラメラ固体又はフレーク状の固体が得られた。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表４及び図７に示す。
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、４ｍＬガラス瓶に入ったイソプロパノール（１ｍＬ）に分散し、続いて高温（５０℃）で３日間撹拌した。次いで、ガラス瓶を４℃の冷蔵庫で１日冷却したところ、固体沈殿物は認められなかった。ガラス瓶を－２０℃の冷蔵庫で７日間連続的に保存し、固体沈殿物を遠心分離（１２０００ｒｐｍ、５分間）で分離した。次いで、沈殿を減圧下の真空オーブンで室温にて２４時間乾燥した。その結果、薄板状のラメラ固体又はフレーク状の固体が得られた。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表４及び図７に示す。
【0111】
図７の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表４に示す。
【0112】
【表4】
【0113】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0114】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、５．７゜、１１．４゜、１５．３゜、１７．３゜、１９．０゜、及び３５．２゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＩＩと呼ぶ。
【0115】
＜実施例３＞化合物１の結晶形態ＩＩＩの調製
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、室温で比較的良好な溶媒であるＭＥＫ又はクロロホルムに完全に溶解し、次いで反応容器を小さな穴を有するアルミニウム箔で覆った。その後、室温で１週間自然に蒸発させた結果、少量の固体が沈殿した。それを、さらに４０℃で２４時間減圧乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を図８に示す。さらに、約３０ｍｇのＭＥＫ溶媒を用いる以外は、同じ条件下で調製された結晶形態を、ＸＲＰＤで分析し、結果を図８に示す。
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、室温で比較的良好な溶媒であるＭＥＫ又はクロロホルムに完全に溶解し、次いで反応容器を小さな穴を有するアルミニウム箔で覆った。その後、室温で１週間自然に蒸発させた結果、少量の固体が沈殿した。それを、さらに４０℃で２４時間減圧乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を図８に示す。さらに、約３０ｍｇのＭＥＫ溶媒を用いる以外は、同じ条件下で調製された結晶形態を、ＸＲＰＤで分析し、結果を図８に示す。
【0116】
図８の結晶形態のＸＲＰＤスペクトル（溶媒：５０ｍｇのＭＥＫ）において相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表５に示す。
【0117】
【表5】
【0118】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0119】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、３．５゜、８．５゜、９．０゜、９．３゜、１４．４゜、１５．０゜、１５．６゜、１６．９゜、１７．２゜、１８．２゜、２０．６゜、２０．７゜、２０．９゜、２４．０゜、２４．３゜、及び２４．６゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＩＩＩと呼ぶ。
【0120】
＜実施例４＞化合物１の結晶形態ＩＶの調製
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃でＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表６及び図９に示す。
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃でＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表６及び図９に示す。
【0121】
図９の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表６に示す。
【0122】
【表6】
【0123】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0124】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、５．９゜、１０．８゜、１１．５゜、１１．７゜、１４．３゜、１５．３゜、１５．６゜、１６．３゜、１６．６゜、１７．２゜、１７．６゜、１８．０゜、１８．５゜、１８．８゜、１９．１゜、１９．６゜、２０．１゜、２１．８゜、２２．４゜、２２．７゜、２３．４゜、２３．８゜、２４．８゜、２６．５゜、３４．７゜、３５．２゜、３６．５゜、及び４７．１゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＩＶと呼ぶ。
【0125】
＜実施例５＞化合物１の結晶形態Ｖの調製
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃でｎ－プロパノール（０．８ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表７及び図１０に示す。
約５０ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃でｎ－プロパノール（０．８ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表７及び図１０に示す。
【0126】
図１０の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表７に示す。
【0127】
【表7】
【0128】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0129】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、１１．５゜、１１．８゜、１５．１゜、１５．４゜、１６．２゜、１７．４゜、１７．７゜、１８．４゜、１８．６゜、１９．０゜、１９．４゜、２０．７゜、２１．６゜、２１．８゜、２２．２゜、２２．９゜、２３．３゜、２３．８゜、２６．０゜、３０．１゜、３５．３゜、３６．０゜、３６．６゜、及び３７．５゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態Ｖと呼ぶ。
【0130】
＜実施例６＞化合物１の結晶形態ＶＩの調製
実施例４で調製された化合物１の結晶形態ＩＶが室温で２ヶ月後に変化したかどうかを観察するために、室温で２ヶ月間保存された結晶形態ＩＶの特性を分析した。詳しくは、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。その結果、結晶形態ＩＶとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表８及び図１１に示す。
実施例４で調製された化合物１の結晶形態ＩＶが室温で２ヶ月後に変化したかどうかを観察するために、室温で２ヶ月間保存された結晶形態ＩＶの特性を分析した。詳しくは、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。その結果、結晶形態ＩＶとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表８及び図１１に示す。
【0131】
図１１の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて、２ヶ月後に１０％以上の結晶の相対強度（Ｉ／Ｉ０）を有する結晶形態ＩＶのピークを下記表８に示す。
【0132】
【表8】
【0133】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0134】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、１１．５゜、１５．２゜、１６．２゜、１７．３゜、１７．６゜、１８．５゜、１９．６゜、２１．６゜、２２．０゜、２３．２゜、及び３６．１゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＶＩと呼ぶ。
【0135】
＜実施例７＞化合物１の結晶形態ＶＩＩの調製
実施例４で調製された化合物１の結晶形態ＩＶを、３ヶ月間室温で保存したことを除いて、実施例６に記載されるのと同じ方法で実験を行った。その結果、結晶形態ＩＶとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表９及び図１１に示す。
実施例４で調製された化合物１の結晶形態ＩＶを、３ヶ月間室温で保存したことを除いて、実施例６に記載されるのと同じ方法で実験を行った。その結果、結晶形態ＩＶとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表９及び図１１に示す。
【0136】
図１１の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３ヶ月後に１０％以上の結晶の相対強度（Ｉ／Ｉ０）を有する結晶形態ＩＶのピークを下記表９に示す。
【0137】
【表9】
【0138】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0139】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、８．７゜、９．０゜、１０．８゜、１１．４゜、１１．７゜、１２．６゜、１４．３゜、１５．２゜、１６．０゜、１７．２゜、１８．１゜、１８．３゜、１８．５゜、１９．０゜、１９．６゜、２０．４゜、２１．３゜、２１．８゜、２３．０゜、２３．３゜、２４．２゜、２４．６゜、２５．８゜、２６．０゜、２８．５゜、３０．３゜、３１．４゜、３２．３゜、３３．４゜、３４．６゜、３６．４゜、３７．６゜、４０．７゜、及び４９．１゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＶＩＩと呼ぶ。
【0140】
＜実施例８＞化合物１の結晶形態ＶＩＩＩの調製
実施例５で調製された化合物１の結晶形態Ｖが室温で２ヶ月後に変化したかどうかを観察するために、室温で２ヶ月間保存された結晶形態Ｖの特性を分析した。詳しくは、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。その結果、結晶形態Ｖとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表１０及び図１２に示す。
実施例５で調製された化合物１の結晶形態Ｖが室温で２ヶ月後に変化したかどうかを観察するために、室温で２ヶ月間保存された結晶形態Ｖの特性を分析した。詳しくは、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。その結果、結晶形態Ｖとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表１０及び図１２に示す。
【0141】
図１２の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて、２ヶ月後に１０％以上の結晶の相対強度（Ｉ／Ｉ０）を有する結晶形態Ｖのピークを下記表１０に示す。
【0142】
【表10】
【0143】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0144】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、１６．３゜、１８．０゜、１８．９゜、１９．６゜、２０．５゜、２１．６゜、２２．４゜、及び３６．１゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＶＩＩＩと呼ぶ。
【0145】
＜実施例９＞化合物１の結晶形態ＩＸの調製
実施例５で調製された化合物１の結晶形態Ｖを、３ヶ月間室温で保存したことを除いて、実施例８に記載されるのと同じ方法で実験を行った。その結果、結晶形態Ｖとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表１１及び図１２に示す。
実施例５で調製された化合物１の結晶形態Ｖを、３ヶ月間室温で保存したことを除いて、実施例８に記載されるのと同じ方法で実験を行った。その結果、結晶形態Ｖとは異なるＸＲＰＤパターンを有する新規な結晶形態が確認された。結果を表１１及び図１２に示す。
【0146】
図１２の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３ヶ月後に１０％以上の結晶の相対強度（Ｉ／Ｉ０）を有する結晶形態Ｖのピークを下記表１１に示す。
【0147】
【表11】
【0148】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0149】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、５．５゜、８．９゜、１１．５゜、１１．７゜、１２．４゜、１４．２゜、１４．９゜、１６．０゜、１７．３゜、１８．２゜、１８．８゜、１９．５゜、２０．１゜、２１．８゜、２３．２゜、２４．６゜、２６．０゜、２７．８゜、２８．６゜、３１．３゜、３３．１゜、３４．１゜、３４．５゜、３５．２゜、３７．０゜、及び３７．５゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＩＸと呼ぶ。
【0150】
＜実施例１０＞結晶形態ＩＶのスケールアップ及び結晶形態Ｘの調製
実施例４で調製された結晶形態ＩＶのスケールアップを次のように行った。約１００ｍｇの調製例１で調製された化合物を、５５℃のＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表１２及び図１３に示す。
実施例４で調製された結晶形態ＩＶのスケールアップを次のように行った。約１００ｍｇの調製例１で調製された化合物を、５５℃のＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表１２及び図１３に示す。
【0151】
図１３の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表１２に示す。
【0152】
【表12】
【0153】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0154】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、１１．５゜、１５．４゜、１７．２゜、１７．４゜、１７．８゜、１８．６゜、１９．１゜、１９．８゜、２１．９゜、２４．８゜、２８．９゜、３１．６゜、及び３６．１゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態Ｘと呼ぶ。
【0155】
＜実施例１１＞結晶形態Ｖのスケールアップ及び結晶形態ＸＩの調製
実施例５で調製された結晶形態Ｖのスケールアップを次のように行った。約１００ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃のｎ－ブタノール（１．６ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表１３及び図１４に示す。
実施例５で調製された結晶形態Ｖのスケールアップを次のように行った。約１００ｍｇの調製例１で調製された化合物１を、５５℃のｎ－ブタノール（１．６ｍＬ）に完全に溶解して飽和溶液を調製し、続いて３０分間連続的に混合した。次いで、溶液を－２０℃の冷蔵庫で低温まで急速に冷却し、３日間保存した。調製された固体を遠心分離により分離した後、４０℃にて一晩真空で乾燥した。調製された固体の結晶形態の特性を分析するため、＜実験方法＞１．Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）に記載される方法に従ってＸＲＰＤを行った。結果を表１３及び図１４に示す。
【0156】
図１４の結晶形態のＸＲＰＤスペクトルにおいて相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であるピークを下記表１３に示す。
【0157】
【表13】
【0158】
２θ：回折角、ｄ：結晶面間の距離、Ｉ／Ｉ０（％）：相対強度（Ｉ：各ピークの強度；Ｉ０：最も高いピークの強度）
【0159】
ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）が１０％以上であった場合、ピークは、１５．０゜、１７．３゜、１８．２゜、１９．３゜、２１．８゜、及び３５．０゜（２θ±０．２゜）の回折角を有した。かかる結晶形態を有する化合物１の結晶形態を結晶形態ＸＩと呼ぶ。
【0160】
＜実験例１＞結晶形態に応じた純度の測定
調製例１及び実施例１～実施例５で調製された結晶形態各５ｍｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、次の純度分析方法に従って分析した。５ｍｇの各結晶形態を安定な状態で１０ｍＬアセトニトリルに溶解し、１０μＬの混合物をＨＰＬＣに注入した。ＨＰＬＣ条件は＜実験方法＞６．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と同じであった。結果を表１４に示す。
調製例１及び実施例１～実施例５で調製された結晶形態各５ｍｇを１０ｍＬのメスフラスコに秤量し、次の純度分析方法に従って分析した。５ｍｇの各結晶形態を安定な状態で１０ｍＬアセトニトリルに溶解し、１０μＬの混合物をＨＰＬＣに注入した。ＨＰＬＣ条件は＜実験方法＞６．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と同じであった。結果を表１４に示す。
【0161】
【表14】
【0162】
＜実験例２＞加速安定性試験
薬物等の保存方法及び使用期間を決定するために記載される安定性試験法に基づいて顕著な変化が判断され、有効期限が設定されることから、安定性試験は薬物等の適正な安定性及び商品化を確保する上で重要な要因の１つである。
薬物等の保存方法及び使用期間を決定するために記載される安定性試験法に基づいて顕著な変化が判断され、有効期限が設定されることから、安定性試験は薬物等の適正な安定性及び商品化を確保する上で重要な要因の１つである。
【0163】
本発明による新規な結晶形態の安定性を確認するため、実施例１で調製された結晶形態Ｉの安定性を、＜実験方法＞６．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析条件下で液体クロマトグラフィー法を用いて評価した。４０±２℃及び７５±５％ＲＨの条件での１ヶ月から６ヶ月までの加速安定性試験の結果を下記表１５に示す。
【0164】
【表15】
【0165】
その結果、本発明による実施例１の結晶形態Ｉは、純度に影響を与えることなく最大６ヶ月間安定的に維持されることを確認した。
【0166】
前述したように、好ましい調製例、実施例及び実験例により本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲は、具体例に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により解釈されるべきである。さらに、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく多くの変更及び変形が可能であることを理解するはずである。
【産業上の利用可能性】
【0167】
本発明は、（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプト－５－エノエートの結晶形態、及びこれを含む血管漏出ブロッカーに関する。新規な結晶形態は、高純度で、安定性に優れ、長期保存性及び薬学的安定性に優れ、血管漏出ブロッカーとして使用することができるため、高品質の薬剤物質を製造する上で非常に有利である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】