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特許7221202α、β不飽和アミド化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-03

(45)【発行日】2023-02-13

(54)【発明の名称】α、β不飽和アミド化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 263/56 20060101AFI20230206BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/335 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/343 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/381 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/423 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/428 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/436 20060101ALI20230206BHJP

A61K 31/553 20060101ALI20230206BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20230206BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20230206BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20230206BHJP

C07D 263/57 20060101ALI20230206BHJP

C07D 267/14 20060101ALI20230206BHJP

C07D 307/82 20060101ALI20230206BHJP

C07D 307/86 20060101ALI20230206BHJP

C07D 311/64 20060101ALI20230206BHJP

C07D 313/08 20060101ALI20230206BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20230206BHJP

C07D 417/12 20060101ALI20230206BHJP

C07D 491/052 20060101ALI20230206BHJP

C07D 277/64 20060101ALI20230206BHJP

C07D 333/66 20060101ALI20230206BHJP

【ＦＩ】

C07D263/56 CSP

A61P35/00

A61K31/335

A61K31/343

A61K31/381

A61K31/423

A61K31/428

A61K31/436

A61K31/553

A61P1/16

A61P11/00

A61P15/00

C07D263/57

C07D267/14

C07D307/82

C07D307/86

C07D311/64

C07D313/08

C07D413/12

C07D417/12

C07D491/052

C07D277/64

C07D333/66

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2019525700

(86)(22)【出願日】2018-06-22

(86)【国際出願番号】 JP2018023723

(87)【国際公開番号】W WO2018235926

(87)【国際公開日】2018-12-27

【審査請求日】2021-06-21

(31)【優先権主張番号】P 2017123231

(32)【優先日】2017-06-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001029

【氏名又は名称】協和キリン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【氏名又は名称】佐藤泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉悟

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町洋

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【氏名又は名称】藤井宏行

(72)【発明者】

【氏名】檀上友浩

(72)【発明者】

【氏名】山田浩貴

(72)【発明者】

【氏名】中島雄大

【審査官】早乙女智美

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５００６８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１１８９５１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】米国特許第０６００２００８（ＵＳ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０１５４５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１８８７７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５０２４２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２８９８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５０４７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２０８４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０６－０１９０５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０３－１４２４４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第６９８３６６１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 22 Feb 2007，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 922341-09-1

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 15 Feb 1994，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 152996-56-0, 152996-55-9

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 27 Dec 1991，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 138082-73-2

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 01 Jun 2008，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 1024374-01-3

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 29 May 2008，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 1023477-09-9

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 26 May 2008，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 1022597-87-0

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 12 Mar 2008，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 1007480-74-1

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 09 Oct 2007，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 949810-50-8

【文献】STN International，File REGISTRY [online]，Entered STN: 31 May 2016，検索日：2018年8月20日，CAS Registry No. 1921935-41-2, 1921639-12-4, 1921635-12-2, 1921627-63-5

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式(I)で表される、α、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

[式中、
Aは、ハロゲン、C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、C _2-10 アルキニル、トリフルオロメチルおよびC _6-14 アリールからなる群から選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、
前記置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける複素環ジイルは、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイル、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルおよび2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルであり、
前記ベンゾオキサゾールジイルは、下記式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)および(A1-4)：

【化2】

からなる群から選ばれるベンゾオキサゾールジイルであり、
前記ベンゾチアゾールジイルは、下記式(A2-1)または(A2-2)：

【化3】

で表されるベンゾチアゾールジイルであり、
前記2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルは、下記式(A4-1)：

【化4】

で表される2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルであり、
前記3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルは、下記式(A5-1)：

【化5】

で表される3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルであり、
前記2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルは、下記式(A6-1)：

【化6】

で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルであり、
前記2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルは、下記式(A7-1)：

【化7】

で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルであり、
前記2,3-ジヒドロベンゾフランジイルは、下記式(A8-1)、(A8-2)および(A8-3)：

【化8】

からなる群から選ばれる2,3-ジヒドロベンゾフランジイルであり、
-[X]は、式(A-1)：

【化9】

で表される基の結合位置を表し、
-[ACP]は、式(A-2)：

【化10】

で表される基の結合位置を表し、
R¹は、水素原子またはC _1-10アルキルを表し、
R²は、
ハロゲン、
シアノ、
カルボキシ、
カルバモイル、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルキル、
C _2-10 アルケニル、
C _2-10 アルキニル、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルコキシ、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルキルチオ、
-NR ^Xa R ^Ya (式中、R ^Xa およびR ^Ya は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはC _1-10 アルキルを表す)
からなる群から選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _6-14アリール、
ハロゲン、
シアノ、
カルボキシ、
カルバモイル、
C _1-10 アルキル、
フルオロメチル、
ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、
C _1-10 アルコキシ、
C _1-10 アルキルチオ、
-NR ^Xb R ^Yb (式中、R ^Xb およびR ^Yb は同一または異なって、それぞれ水素原子またはC _1-10 アルキルを表す)
からなる群から選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいシクロアルキル、または、
ハロゲン、
シアノ、
カルボキシ、
カルバモイル、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルキル、
C _2-10 アルケニル、
C _2-10 アルキニル、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルコキシ、
ハロゲンから選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよいC _1-10 アルキルチオ、
-NR ^Xa R ^Ya (式中、R ^Xa およびR ^Ya は、それぞれ前記と同義である)
からなる群から選ばれる置換数1～3の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
前記置換基を有していてもよい芳香族複素環基における芳香族複素環基は、ピロリル、ピリジル、イソインドリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、
Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1- (式中、R^X1は、水素原子またはC _1-10アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、ならびに
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。

【請求項2】

R¹が水素原子である、請求項1に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

R²が前記置換基を有していてもよいC _6-14アリールまたは前記置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、請求項1または2に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

請求項1～3のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む、医薬組成物。

【請求項5】

請求項1～3のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤。

【請求項6】

がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、請求項5に記載の予防または治療剤。

【請求項7】

請求項1～3のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の参照】

【0001】

本願特許出願は、２０１７年６月２３日に出願された日本出願特願２０１７－１２３２３１号に基づく優先権の主張を伴うものであり、この日本出願の全開示内容は、引用することにより本願発明の開示の一部とされる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、抗がん活性等を有するα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。

【背景技術】

【0003】

中皮腫とは、胸膜、腹膜および心膜を主な発生部位とする、中皮細胞由来の腫瘍の総称である。悪性と良性が存在するが、中皮腫は5年生存率が10％以下と予後が悪く、その治療法の確立が強く望まれている。

【0004】

胸膜および腹膜に発生する中皮腫の多くは、アスベストが原因で発生し、平均40年以上の長い潜伏期間があることが知られている(Annals of Oncology, 2015, 26, 1649-1660)。また、中皮腫は治療抵抗性を示すことが多く、手術療法、放射線療法または化学療法のいずれの治療に対しても低感受性である。化学療法としては、シスプラチンとペメトレキセドの併用療法が用いられるが(Journal of Clinical Oncology, 2003, 21, 2636-2644)、平均生存期間は、約12カ月である。

【0005】

肺がんとは、肺の気管、気管支または、肺胞の一部の細胞が何らかの原因でがん化したものである。早期発見は難しく、5年生存率は、15%以下と予後が悪く（OncoTargets and Therapy, 2016, 9, 1023-1028）、さらなる治療法の確立が望まれている。

【0006】

卵巣がんとは、子宮の両脇にある卵巣で発生するがんであり、その発生する部位により上皮性、胚細胞性、性索間質性等の種類があるが、90％以上が上皮性のがんである。5年生存率は、45％以下である。世界では年間15000人の死亡例が報告されており、（Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2016, S1521-6934, 30091-30098)、治療法の確立が望まれている。

【0007】

肝がんは、原発性肝がんと他臓器から転移した転移性肝がんの2種類に大別される。原発性肝がんには、肝細胞がんと胆管細胞がんがある。原発性肝がんの多くが肝細胞がんである。原発性肝がんは予後不良ながんであり、肝細胞がんの5年生存率は12－28%、胆管細胞がんの5年生存率は25－40%と報告されている（Journal of Gastrointestinal surgery, 2014, 18, 2136-2148)。再発も多く、全身化学療法が効きづらいがんであるため、さらなる治療法の確立が望まれている。

【0008】

α、β不飽和アミド化合物としては、例えば、メラトニン受容体アゴニストとしてアリールオキシ基が置換したフェニル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献1参照)、合成ゴム構成成分としてアリールオキシ基が置換したフェニル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献2参照)、プロテインキナーゼ阻害剤としてヘテロアリールアミノ基が置換したフェニル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献3参照)、ヒートショックプロテイン 70 (Heat shock protein 70)阻害剤としてヘテロアリールチオ基が置換したフェニル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献4参照)、ナトリウム-カリウム交換体阻害剤としてアリールオキシ基が置換したピリジル基を有するα、β不飽和アミド化合物(非特許文献1参照)、上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor)阻害剤としてアニリノ基が置換したキノリル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献5参照)、チロシンキナーゼの阻害剤として3-シアノキノリル基を有するα、β不飽和アミド化合物（特許文献6参照）、および上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor)阻害剤としてアミノピリミジル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献7参照)、イオンチャネル調節剤としてベンゾイミダゾリル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献8参照)、肝疾患治療薬として2,3-ジヒドロベンゾフリル基を有するα、β不飽和アミド化合物(特許文献9参照)等が知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【文献】国際公開第1999/048859号

【文献】欧州特許出願公開第409565号明細書

【文献】国際公開第2009/051822号

【文献】国際公開第2011/022440号

【文献】国際公開第2004/032909号

【文献】米国特許第6002008号明細書

【文献】国際公開第2015/188777号

【文献】国際公開第2005/042497号

【文献】国際公開第98/09956号

【非特許文献】

【0010】

【文献】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、2004年、第12巻、5039-5056頁

【発明の概要】

【0011】

本発明は、抗がん活性等を有するα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することを目的とする。

【0012】

本発明は、以下の(1)～(36)に関する。
(1) 下記式(I)で表される、α、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

[式中、Aは、置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、
R¹は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R²は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1- (式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、ならびに
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す]。
(2) 複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイル、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルおよび2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(3) 複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4) ベンゾオキサゾールジイルが、下記式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)および(A1-4)からなる群から選ばれるベンゾオキサゾールジイルである、(3)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化2】

{式中、-[X]は、式(A-1)：

【化3】

(式中、X、R²およびn2は、それぞれ(1)に記載された定義と同じである)で表される基の結合位置を表し、
-[ACP]は、式(A-2)：

【化4】

(式中、R¹およびn1は、それぞれ(1)に記載された定義と同じである)で表される基の結合位置を表す}。
(5) 複素環ジイルがベンゾチアゾールジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6) ベンゾチアゾールジイルが、下記式(A2-1)または(A2-2)で表されるベンゾチアゾールジイルである、(5)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化5】

(式中、-[X]および-[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(7) 複素環ジイルが2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(8) 2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルが、下記式(A4-1)で表される2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである、(7)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化6】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(9) 複素環ジイルが3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(10) 3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルが、下記式(A5-1)で表される3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである、(9)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化7】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(11) 複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(12) 2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルが、下記式(A6-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである、(11)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化8】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(13) 複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) 2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルが、下記式(A7-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルある、(13)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化9】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(15) 複素環ジイルが2,3-ジヒドロベンゾフランジイルである、(1)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) 2,3-ジヒドロベンゾフランジイルが、下記式(A8-1)、(A8-2)および(A8-3)からなる群から選ばれる2,3-ジヒドロベンゾフランジイルある、(15)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化10】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ(4)に記載された定義と同じである)。
(17) R¹が水素原子である、(1)～(16)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(18) R²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、(1)～(17)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(19) n2が0である、(1)～(18)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(20) Xが-O-である、(1)～(19)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) (1)～(20)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む、医薬組成物。
(22) がんの治療または予防のための、(21)に記載の医薬組成物。
(23) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(22)に記載の医薬組成物。
(24) (1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、治療または予防方法。
(25) がんの治療または予防方法である、(24)に記載の治療または予防方法。
(26) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(25)に記載の治療または予防方法。
(27) 医薬として使用するための、(1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28) がんの治療または予防に使用するための、(1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(28)に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30) がんの治療または予防のための薬剤の製造のための、(1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(31) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(30)に記載の使用。
(32) がんの治療または予防のための、(1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(33) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(32)に記載の使用。
(34) (1)～(20)のいずれかに記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
(35) (1)～(20)のいずれか一項に記載のα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤。
(36) がんが中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である、(35)に記載の予防または治療剤。

【0013】

本発明により、抗がん活性等を有するα、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。

【発明の具体的説明】

【0014】

本発明によれば、下記式(I)で表される、α、β不飽和アミド化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

【化11】

【0015】

以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。

【0016】

上記一般式(I)において、Aは置換基を有していてもよい複素環ジイルを表す。

【0017】

複素環ジイルとしては、例えば下記のR²における脂肪族複素環基および芳香族複素環基の例示で挙げた基から水素原子を１つ除いた基が挙げられ、より具体的には、アジリジンジイル、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、アゼパンジイル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペラジンジイル、ホモピペラジンジイル、ピラゾリンジイル、オキシランジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロ-2H-ピランジイル、5,6-ジヒドロ-2H-ピランジイル、オキサゾリジンジイル、モルホリンジイル、チオキサゾリジンジイル、チオモルホリンジイル、2H-オキサゾールジイル、2H-チオキサゾールジイル、ジヒドロインドールジイル、ジヒドロイソインドールジイル、ジヒドロベンゾフランジイル、ベンゾイミダゾリンジイル、ジヒドロベンゾオキサゾールジイル、ジヒドロベンゾチオキサゾールジイル、ベンゾジオキソールジイル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンジイル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリンジイル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンジイル、クロマンジイル、イソクロマンジイル、クマリンジイル、イソクマリンジイル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンジイル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリンジイル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリンジイル、ベンゾジオキサンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアジンジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、イソインドールジイル、インドールジイル、インダゾールジイル、ベンゾイミダゾールジイル、ベンゾトリアゾールジイル、オキサゾロピリミジンジイル、チアゾロピリミジンジイル、ピロロピリジンジイル、ピロロピリミジンジイル、イミダゾピリジンジイル、プリンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、ナフチリジンジイル等が挙げられる。該1つ除かれる水素原子は、該脂肪族複素環基または該芳香族複素環基上の水素原子であれば、いずれでもよい。

【0018】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルは、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイル、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイル、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルおよび2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルである。

【0019】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルは、ベンゾオキサゾールジイルである。

【0020】

本発明の好ましい一つの態様によれば、ベンゾオキサゾールジイルが、下記式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)および(A1-4)からなる群から選ばれるベンゾオキサゾールジイルである。

【化12】

{式中、-[X]は、式(A-1)：

【化13】

(式中、X、R²およびn2は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)で表される基の結合位置を表し、
-[ACP]は、式(A-2)：

【化14】

(式中、R¹およびn1は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)で表される基の結合位置を表す}。

【0021】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルは、ベンゾチアゾールジイルである。

【0022】

本発明の好ましい一つの態様によれば、ベンゾチアゾールジイルが、下記式(A2-1)または(A2-2)で表されるベンゾチアゾールジイルである。

【化15】

(式中、-[X]および-[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0023】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルは、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである。

【0024】

本発明の好ましい一つの態様によれば、2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルが、下記式(A4-1)で表される2,3-ジヒドロベンゾチオフェンジイルである。

【化16】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0025】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルが3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである。

【0026】

本発明の好ましい一つの態様によれば、3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルが、下記式(A5-1)で表される3,4-ジヒドロピラノピリジンジイルである。

【化17】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0027】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである。

【0028】

本発明の好ましい一つの態様によれば、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルが、下記式(A6-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキサゼピンジイルである。

【化18】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0029】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルが2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルである。

【0030】

本発明の好ましい一つの態様によれば、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルが、下記式(A7-1)で表される2,3,4,5-テトラヒドロベンゾオキセピンジイルある。

【化19】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0031】

本発明の好ましい一つの態様によれば、複素環ジイルが2,3-ジヒドロベンゾフランジイルである。

【0032】

本発明の好ましい一つの態様によれば、2,3-ジヒドロベンゾフランジイルが、下記式(A8-1)、(A8-2)および(A8-3)からなる群から選ばれる2,3-ジヒドロベンゾフランジイルある。

【化20】

(式中、[X]および[ACP]は、それぞれ上記に記載された定義と同じである)。

【0033】

上記一般式(I)において、R¹は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、好ましくは水素原子である。

【0034】

本明細書において低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～10のアルキルが挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。

【0035】

上記一般式(I)において、R²は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、好ましくは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である。

【0036】

本明細書においてアリールとしては、例えば炭素数6～14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。

【0037】

R²におけるアリールとしては、好ましくはフェニルである。

【0038】

本明細書においてシクロアルキルとしては、例えば炭素数3～10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル等が挙げられる。

【0039】

本明細書において脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等が挙げられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ジオキサニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、イソクロマニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾジオキサニル等が挙げられる。

【0040】

本明細書において芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。

【0041】

置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルチオ、-NR^XR^Y(式中、R^XおよびR^Yは同一または異なって、それぞれ水素原子、C_1-10アルキル、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニルまたはC_7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

【0042】

置換基を有していてもよいアリールおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル（該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる）、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシ(該置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる)、C_3-10シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、置換基を有していてもよいC_1-10アルキルチオ(該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルチオにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる)、-NR^XaR^Ya(式中、R^XaおよびR^Yaは、同一または異なって、それぞれ水素原子、C_1-10アルキル、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニルまたはC_7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

【0043】

置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3の、オキソ、ハロゲン（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_1-10アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる)、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルチオ、-NR^XbR^Yb(式中、R^XbおよびR^Ybは同一または異なって、それぞれ水素原子、C_1-10アルキル、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニルまたはC_7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

【0044】

置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3の、ハロゲン（好ましくは、塩素原子、フッ素原子、または臭素原子）、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、トリフルオロメチル、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる)、芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシ(該置換基を有していてもよいC_1-10アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のハロゲン等が挙げられる)、C_3-10シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルチオ、-NR^XcR^Yc(式中、R^XcおよびR^Ycは同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよいC_1-10アルキル(該置換基を有していてもよいC_1-10アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3のC_1-10アルキルアミノ、ジC_1-10アルキルアミノ等が挙げられる)、C_3-10シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニルまたはC_7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。

【0045】

上記一般式(I)において、Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1- (式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、-CO-または-NH-CO-を表し、好ましくは、-O-、-S-、-NR^X1- (式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子を表す)、-CH=CH-または-CO-を表す。本発明の好ましい一つの態様によれば、Xは-O-である。

【0046】

上記一般式(I)において、n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。本発明の好ましい一つの態様によれば、n2は0である。

【0047】

置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基が、該複素環ジイルを構成するsp³炭素に結合しているときは、前記置換基は、例えば、置換数1～3のオキソで置換されていてもよい。ここで、sp³炭素とは、sp³混成軌道を形成する炭素原子のことを指す。また同様に、本明細書においてsp²炭素とはsp²混成軌道を形成する炭素原子のことを指す。

【0048】

ここで示したC_1-3アルキルおよびC_1-10アルキルならびにC_1-3アルコキシ、C_1-5アルコキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-10アルキルチオ、C_2-11アルカノイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_1-10アルキルアミノ、ジC_1-3アルキルアミノ、ジC_1-10アルキルアミノ、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルのアルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC_1-3アルキルアミノ、ジC_1-10アルキルアミノおよびジC_1-10アルキルカルバモイルにおける2つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。

【0049】

C_3-5シクロアルキルおよびC_3-10シクロアルキルならびにC_3-10シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C_6-14アリールならびにC_6-14アリールオキシ、C_7-15アロイル、C_7-15アロイルオキシおよびC_6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。

【0050】

C_7-9アラルキルオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_7-16アラルキルおよびC_7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えば、C_1-10のアルキレンが挙げられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
C_2-10アルケニルは、例えば直鎖または分岐状の炭素数2～10のアルケニルを表し、より具体的にはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。

【0051】

本明細書において、C_2-10アルキニルは、例えば直鎖または分岐状の炭素数2～10のアルキニルを表し、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。

【0052】

本明細書において、脂肪族複素環基および芳香族複素環基は、それぞれ前記と同義である。

【0053】

本明細書において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【0054】

一般式(I)で表される化合物(化合物(I))の好ましい態様によれば、上記式(I)中、
Aは置換基を有していてもよい複素環ジイルを表し、ここで複素環ジイルが、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、2,3-ジヒドロベンゾフランジイルからなる群から選ばれる複素環ジイルであり、
該複素環ジイルは、置換数1または2の（好ましくは、置換数1の）、ハロゲン(好ましくは、塩素原子、フッ素原子、または臭素原子）、トリフルオロメチル、C_1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R¹は、水素原子、または置換基を有していてもよいC_1-3アルキル（好ましくは、水素原子またはトリフルオロメチル）を表し、
R²は、置換基を有していてもよいアリール（好ましくは、フェニル）、置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、またはC₃-C₁₀シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）を表し、ここで
R²における該アリールは置換数1または2の、ハロゲン（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）、シアノ、トリフルオロメチル、またはC_1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NR^XaR^Ya(式中、R^XaおよびR^Yaは、同一または異なって、C_1-3アルキルを表す)（好ましくは、ジメチルアミン）で置換されていてもよく、
R²における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子またはC_1-3アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、または-NH-CO-を表し、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。

【0055】

一般式(I)で表される化合物(化合物(I))のより好ましい態様によれば、上記式(I)中、
Aは置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の（好ましくは、置換数1の）、トリフルオロメチル、C_1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R¹は、水素原子または置換基を有していてもよいC_1-3アルキル（好ましくは、水素原子）を表し、
R²は、置換基を有していてもよいアリール（好ましくは、フェニル）、置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、またはC₃-C₁₀シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）を表し、ここで
R²における該アリールは置換数1または2の、ハロゲン（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）、シアノ、トリフルオロメチル、C_1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NR^XaR^Ya(式中、R^XaおよびR^Yaは、同一または異なって、C_1-3アルキルを表す)（好ましくは、ジメチルアミン）で置換されていてもよく、
R²における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、-CH=CH-、または-NH-CO-を表し、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。

【0056】

一般式(I)で表される化合物(化合物(I))のさらに好ましい態様によれば、上記式(I)中、
Aは置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1の、トリフルオロメチル、C_1-3アルキル、またはフェニルにより置換されていてもよく、
R¹は、水素原子を表し、
R²は、置換基を有していてもよいフェニル、または置換基を有していてもよいピリジル、を表し、ここで
R²における該フェニルは置換数1または2の、ハロゲン（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）、シアノ、トリフルオロメチル、C_1-5アルコキシ(好ましくは、メトキシ)、または-NR^XaR^Ya(式中、R^XaおよびR^Yaは、同一または異なって、C_1-3アルキルを表す)（好ましくは、ジメチルアミン）で置換されていてもよく、
R²における該ピリジルは、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-、-S-、-SO₂-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)、または-CH=CH-を表し（好ましくは、Xは、-O-、-S-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、または-CHR^X2- (式中、R^X2は、ヒドロキシを表す)、および
n1およびn2は、同一または異なって、それぞれ0または1を表す。

【0057】

一般式(I)で表される化合物(化合物(I))の別のより好ましい態様によれば、上記式(I)中、
Aは置換基を有していてもよいベンゾチアゾールジイルを表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の（好ましくは、置換数1の）C_1-3アルキルにより置換されていてもよく、
R¹は、水素原子を表し、
R²は、置換基を有していてもよいアリール（好ましくは、フェニル）または置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）を表し、ここで
R²における該アリールは置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
R²における該芳香族複素環基は、置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-を表し、および
n1は1を表し、n2は0を表す。

【0058】

一般式(I)で表される化合物(化合物(I))の別のより好ましい態様によれば、上記式(I)中、
Aは置換基を有していてもよい2,3-ジヒドロベンゾフランジイル（ここで、2,3-ジヒドロベンゾフランジイルは上記式(A8-1)が好ましい）を表し、
該複素環ジイルは、置換数1または2の（好ましくは、置換数1の）、ハロゲン(好ましくは、臭素原子）またはC_1-3アルキルにより置換されていてもよく、
R¹は、水素原子を表し、
R²は、置換基を有していてもよいアリール（好ましくは、フェニル）を表し、ここで
R²における該アリールは置換数1のトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
Xは、-O-を表し、および
n1は0を表し、n2は0を表す。

【0059】

化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。

【0060】

化合物(I)のR¹と隣接する炭素原子間の波線部分は、シスまたはトランス配置であることを示す。

【0061】

本発明の化合物は、薬理学的な活性に留まらず、物理的な安定性、生理的条件下での安定性、生体に対する安全性等、医薬組成物またはがんの治療または予防剤に要求される多様な評価項目のうち1つもしくはそれ以上の項目について好ましい性質を有する化合物を意味する。

【0062】

化合物(I)の製造法
次に化合物(I)の製造法について説明する。

【0063】

なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。

【0064】

化合物(I)は、以下の工程に従い製造することができる。

【0065】

製造法1
製造法10において、化合物(I)の前駆体である化合物(II)のうち、4-アミノクロマン誘導体である化合物(II-a)、(II-b)および(II-c)ならびに4-アミノメチルクロマン誘導体である化合物(II-d)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化21】

{式中、R²およびn2は前記と同義であり、R^2Aは前記R²のうち置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、R³は低級アルキルを表し、R⁴は低級アルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、R⁵は、置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基として前述した置換基または水素原子を表し、E¹はCR^aR^b(式中R^aおよびR^bは、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基として前述した置換基または水素原子を表す)を表し、X¹およびX²は、同一または異なって、それぞれ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、M¹は、MgI、MgBr、MgCl、Li等を表す}

【0066】

工程1
化合物(III-b)は、化合物(III-a)を溶媒中、好ましくは1～10当量の還元剤、好ましくは1～10当量の酸および必要により好ましくは0.01～1当量の金属触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量のアンモニア源と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0067】

化合物(III-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、WO2015/051447、WO2001/18006、WO1998/13356、Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,17,1288-1290等)もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

【0068】

アンモニア源としては、例えば、アンモニア水、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。

【0069】

還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。

【0070】

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。

【0071】

金属触媒としては、例えば、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、クロロ[N-{4-(ジメチルアミノ)フェニル}-2-ピリジンカルボキシアミデート](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)等が挙げられる。

【0072】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0073】

工程2
n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-a)は、化合物(III-b)を溶媒中、好ましくは0.01～1当量の銅試薬、好ましくは0.01～1当量の配位子、および好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-3)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0074】

化合物(a-3)は、市販品として得ることができる。

【0075】

銅試薬としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。

【0076】

配位子としては、例えば、フェナントロリン、trans-1,2-シクロヘキサンジアミン、ピコリン酸等が挙げられる。

【0077】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

【0078】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、THF、ピリジン、コリジン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルスルホキシド(DMSO)、DMA、NMP、トルエン、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0079】

工程3
n2が0である化合物(III-c)は、化合物(III-a)を溶媒中、好ましくは1～10当量の銅試薬および1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-4)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0080】

化合物(a-4)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、p.97、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0081】

銅試薬としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。

【0082】

【0083】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、THF、ピリジン、コリジン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、DMSO、DMA、NMP、トルエン、HMPA等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0084】

工程4
化合物(II-a)は、化合物(III-c)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0085】

工程5
化合物(III-d)は、化合物(III-c)を溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-5)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0086】

化合物(a-5)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、p.59、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0087】

溶媒としては、例えば、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、ヘキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0088】

工程6
化合物(III-e)は、化合物(III-d)を、溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、必要により好ましくは1当量～大過剰量の塩基または必要により好ましくは1当量～大過剰量の酸存在下、好ましくは1当量～大過剰量のアジド化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0089】

アジド化剤としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。

【0090】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。

【0091】

酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【0092】

溶媒としては、例えば、THF、DME、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0093】

工程7
化合物(II-b)は、化合物(III-e)を、溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の還元剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィド錯体、トリフェニルホスフィン、テトラブチルスズヒドリド等が挙げられる。

【0094】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0095】

また、別法として、化合物(II-b)は、化合物(III-e)を、溶媒中、好ましくは化合物(III-e)に対して0.01～50重量％の触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、(i)好ましくは2当量～大過剰量の水素源と5分間～72時間反応させる、もしくは(ii)好ましくは1～20気圧の水素雰囲気下で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0096】

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。

【0097】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0098】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0099】

工程8
化合物(III-f)は、化合物(III-c)を用いて、例えば、「第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物」、丸善(2005年)、「第5版実験化学講座15 有機化合物の合成III アルデヒド・ケトン・キノン」、丸善(2005年)等に記載の方法に準じた方法により製造することができる。

【0100】

化合物(III-f)は、化合物(III-c)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、1当量～大過剰量のハロゲン化剤またはアルキル化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0101】

ハロゲン化剤としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウムテトラフルオロボレート、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
アルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等が挙げられる。

【0102】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。

【0103】

工程9
化合物(II-c)は、化合物(III-f)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0104】

工程10
化合物(III-g)は、化合物(III-c)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の還元剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボランジメチルスフィド錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。

【0105】

【0106】

工程11
化合物(III-h)は、化合物(III-g)を溶媒中、必要により好ましくは1～10当量の添加剤存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量のシアノ化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0107】

添加剤としては、例えば、ヨウ化亜鉛等が挙げられる。

【0108】

シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。

【0109】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、トルエン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0110】

工程12
化合物(II-d)は、化合物(III-h)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の還元剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0111】

還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン等が挙げられる。

【0112】

溶媒としては、例えば、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0113】

また、別法として、化合物(III-h)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1当量～大過剰量の酸または必要により好ましくは1当量～大過剰量のアンモニア・アルコール溶液を加え、好ましくは化合物(III-h)に対して0.01～50重量％の触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)との間の温度で、(i)好ましくは2当量～大過剰量の水素源と5分間～72時間反応させる、または(ii)好ましくは1～20気圧の水素雰囲気下で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0114】

酸としては、例えば酢酸、塩酸等が挙げられる。

【0115】

アンモニア・アルコール溶液としては、例えば、アンモニア・メタノール溶液、アンモニア・エタノール溶液、アンモニア・2-プロパノール溶液等が挙げられる。

【0116】

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。

【0117】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0118】

【0119】

工程13
n2が1である化合物(III-c)は、化合物(III-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量のホスフィン化合物および好ましくは1～10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-6)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0120】

化合物(a-6)は、市販品として得ることができる。

【0121】

ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。

【0122】

アゾ化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ-tert-ブチルアザジカルボキシレート、ジイソプロピルアザジカルボキシレート、N,N,N',N'-テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1'-(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N',N'-テトライソプロピルアザジカルボキサミド等が挙げられる。

【0123】

溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0124】

また、別法として、化合物(III-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-7)と5分間～72時間反応させることにより化合物(III-c)を製造することができる。

【0125】

化合物(a-7)は、市販品として得ることができる。

【0126】

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。

【0127】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0128】

製造法2
化合物(II)のうち、Xが-O-である3-アミノクロマン誘導体である化合物(II-i)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化22】

(式中、R²、R^2A、R⁵、X¹およびn2は前記と同義であり、R⁶は低級アルキルを表し、BOCはtert-ブトキシカルボニルを表す)

【0129】

工程14
化合物(III-p)は、化合物(III-o)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、好ましくは1当量～大過剰量のアクリロニトリルと5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0130】

化合物(III-o)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座15 有機化合物の合成III アルデヒド・ケトン・キノン」、p.78、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0131】

塩基としては、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等が挙げられる。

【0132】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、DMF、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0133】

工程15
化合物(III-q)は、化合物(III-p)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1当量～大過剰量の塩基で5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0134】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。

【0135】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれの溶媒を混合してさらに水を添加して用いられる。

【0136】

工程16
化合物(III-r)は、化合物(III-q)を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1当量～大過剰量の塩基の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、好ましくは1当量～大過剰量のアジド化剤および好ましくは1当量～大過剰量のtert-ブタノールと、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0137】

アジド化剤としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。

【0138】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0139】

【0140】

工程17
化合物(III-s)は、化合物(III-r)を溶媒中、好ましくは0.01～50重量％の触媒存在下-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、(i)好ましくは1～20気圧の水素雰囲気下で5分間～72時間反応させる、または (ii)好ましくは2当量～大過剰量の水素源と、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0141】

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒等が挙げられる。

【0142】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0143】

【0144】

工程18
化合物(III-t)は、化合物(III-s)を無溶媒でまたは溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、または、必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1当量～大過剰量の添加物で1分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0145】

添加物としては、例えば、ピリジン塩酸塩、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等が挙げられる。

【0146】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0147】

工程19
n2が1である化合物(II-i)は、化合物(III-t)および化合物(a-6)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0148】

工程20
n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-i)は、化合物(III-t)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0149】

製造法3
製造法2に記載の化合物(III-r)のうち、化合物(III-r-2)は、以下の工程に従っても製造することができる。

【化23】

[式中、R^5Aは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等を表し、R⁶は前記と同義であり、R⁷は、R⁵のうち低級アルキルを表す]

【0150】

工程21
化合物(III-r-2)は、化合物(III-r-1)を溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～0.5当量のパラジウム触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～5当量の化合物(a-8)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0151】

化合物(III-r-1)は、製造法2の工程16の方法に従って得ることができる。

【0152】

化合物(a-8)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、p.97、丸善(2005年)]もしくはそれに準じて得ることができる。

【0153】

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0154】

パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等が挙げられる。

【0155】

【0156】

製造法4
化合物(II)のうち、3-アミノクロマン-4-オン誘導体である化合物(II-j)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化24】

(式中、R²、R⁵、n2およびE¹は、それぞれ前記と同義であり、R⁸は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、低級アルキル、および低級アルコキシからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、X³は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す)

【0157】

工程22
化合物(IV-a)は、製造法1の工程3または工程13で得られる化合物(III-c)を溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基または酸の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量のヒドロキシルアミンまたはその塩と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0158】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0159】

酸としては、例えば、塩酸、酢酸等が挙げられる。

【0160】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0161】

ヒドロキシルアミンまたはその塩としては、例えば、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩等が挙げられる。また、ヒドロキシルアミン水溶液を用いることもできる。

【0162】

工程23
化合物(IV-b)は、化合物(IV-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-9)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0163】

化合物(a-9)は、市販品として得られる。

【0164】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0165】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0166】

工程24
化合物(II-j)は、化合物(IV-b)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の塩基で5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0167】

塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ピリジン等が挙げられる。

【0168】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれの溶媒を混合してさらに水を添加して用いられる。

【0169】

製造法5
化合物(II)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン誘導体である化合物(II-k)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化25】

[式中、R²、R^2A、X²およびn2は、それぞれ前記と同義であり、R^2Bは、R²のうち(i)置換基を有していてもよいシクロアルキルを表わすか(ii)または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基のうち、脂肪族複素環基を構成するsp³炭素にX⁴が結合している脂肪族複素環基を表し、X⁴は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、R¹⁰は、置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基として前述した置換基または水素原子を表し、R¹¹およびR¹²は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキルを表す]

【0170】

工程25
化合物(V-b)は、化合物(V-a)を、好ましくは0.1～10当量の添加物存在下、溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-10)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0171】

添加物としては、例えば、ピリジニウム・p-トルエンスルホナート、p-トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸等が挙げられる。

【0172】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられる。

【0173】

化合物(V-a)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Communications)、2010年、第40巻、1708-1716頁]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0174】

化合物(a-10)は、市販品として得られる。上記以外に、化合物(V-b)は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0175】

工程26
化合物(V-c)は、化合物(V-b)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の酸化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0176】

酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸(m-CPBA)、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素等が挙げられる。

【0177】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0178】

工程27-1および工程27-2
化合物(V-d)は以下の方法で製造することができる。

【0179】

工程27-1
化合物(V-c)を溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の酸無水物と5分間～72時間反応させる。

【0180】

工程27－2
工程27-1で得られた化合物を、溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、化合物(V-c)に対して1当量～大過剰量の塩基と5分間～72時間反応させる。

【0181】

酸無水物としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。

【0182】

工程27-1および工程27－2で用いる塩基としては、同一または異なって、それぞれ例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。

【0183】

工程27-1で用いる溶媒としては、同一または異なって、それぞれ例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0184】

工程27-2で用いる溶媒としては、同一または異なって、それぞれ例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0185】

工程28
n2が0であり、R²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(V-e)は、化合物(V-d)を溶媒中、好ましくは1～10当量のホスフィン化合物および好ましくは1～10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-11)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0186】

化合物(a-11)は、市販品として得ることができる。

【0187】

ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。

【0188】

アゾ化合物としては、例えば、DEAD、ジ-tert-ブチルアザジカルボキシレート、ジイソプロピルアザジカルボキシレート、N,N,N',N'-テトラメチルアザジカルボキサミド、1,1'-(アザジカルボニル)ジピペラジン、N,N,N',N'-テトライソプロピルアザジカルボキサミド等が挙げられる。

【0189】

【0190】

工程29
n2が1である化合物(V-e)は、化合物(V-d)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-7)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0191】

化合物(a-7)は、市販品として得ることができる。

【0192】

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。

【0193】

溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0194】

n2が0であり、R²が置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物(V-e)、またはn2が0であり、R²が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基のうち、脂肪族複素環基を構成するsp³炭素に-O-が結合している脂肪族複素環基である化合物(V-e)は、化合物(V-d)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-12)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0195】

化合物(a-12)は、市販品として得ることができる。

【0196】

【0197】

【0198】

工程30
化合物(V-f)は、化合物(V-e)を用いて、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法に準じた方法で製造することができる。

【0199】

工程31
化合物(II-k)は、化合物(V-f)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0200】

製造法6
前記化合物(II-k)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリンの2位が低級アルコキシまたは-NR^cR^d[式中R^cおよびR^dは、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキルを表すか、またはR^cおよびR^dが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基(該含窒素複素環基としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル等が挙げられ、該隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基の該置換基としては、同一または異なって、それぞれ、例えば、置換数1～3の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基の置換基の例示で挙げた置換基等が挙げられる)を形成する]である化合物(II-L)は、以下の工程に従って製造することもできる。

【化26】

[式中、R²およびn2は前記と同義であり、R^10Aは化合物(V-f)のR¹⁰に相当し、R¹⁰のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、R¹³は、R¹⁰のうち低級アルコキシまたは-NR^cR^d(式中R^cおよびR^dは、それぞれ前記と同義である)を表す]

【0201】

工程32
化合物(V-f-2)は、化合物(V-f-1)を溶媒中、必要により好ましくは1～10当量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-13)または化合物(a-13)のアルカリ金属塩と1分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0202】

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0203】

化合物(V-f-1)は、製造法5の工程30の方法に従って得ることができる。化合物(a-13)または化合物(a-13)のアルカリ金属塩は、市販品として得ることができる。

【0204】

化合物(a-13)のアルカリ金属塩としては、例えば、化合物(a-13)のリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩等が挙げられる。

【0205】

溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0206】

工程33
化合物(II-L)は、化合物(V-f-2)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0207】

製造法7
化合物(II)のうち、化合物(II-m)、(II-n)および(II-o)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化27】

[式中、A^Aは、置換基を有していてもよい複素環ジイルのうち、複素環ジイルを構成するsp²炭素にX5が結合している複素環ジイルを表し、R²およびn2は、それぞれ前記と同義であり、R¹⁴はアミノ、ニトロまたはシアノを表し、X⁵はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す]

【0208】

工程34
化合物(II-m)は、化合物(VII-a)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1～10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、および必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは-20 ℃と180 ℃)との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-6)と1分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0209】

化合物(VII-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)、、CN101983961A、WO2007/036743等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0210】

化合物(a-6)は、市販品として得ることができる。

【0211】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0212】

溶媒としては、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0213】

また、化合物(a-6)のうちn2が0であり、R²が置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアリールである化合物と反応させるときは、別法として、製造法1の工程2と同様の方法により製造することができる。

【0214】

工程35
化合物(II-n)は、R¹⁴がニトロである化合物(II-m)を溶媒中、好ましくは0.01～50重量％の触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、(i)好ましくは1～20気圧の水素雰囲気下で5分間～72時間反応させる、または(ii)化合物(II-m)に対して好ましくは2当量～大過剰量の水素源と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0215】

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。

【0216】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0217】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0218】

また、別法として、化合物(II-m)を溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の添加物存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の金属または金属塩と5分間～72時間反応させることにより化合物(II-n)を製造することもできる。

【0219】

金属または金属塩として、例えば、スズ、亜鉛、鉄、サマリウム、インジウム、二塩化スズ等が挙げられる。

【0220】

添加物としては、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。

【0221】

【0222】

工程36
化合物(II-o)は、R¹⁴がシアノである化合物(II-m)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0223】

製造法8
化合物(II)のうち、化合物(II-n)は以下の工程に従って製造することもできる。

【化28】

(式中、A^A、R²、R^2A、X¹およびn2は、それぞれ前記と同義である)

【0224】

工程37
n2が1である化合物(II-n)は、化合物(VIII-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量のホスフィン化合物および好ましくは1～10当量のアゾ化合物の存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-6)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0225】

化合物(a-6)は、市販品として得ることができる。

【0226】

化合物(VIII-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0227】

ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。

【0228】

【0229】

【0230】

工程38
n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-n)は、化合物(VIII-a)および化合物(a-3)を用い、製造法1の工程2と同様の方法により製造することができる。

【0231】

化合物(VIII-a)は、前記と同様にして得ることができる。

【0232】

化合物(a-3)は、市販品として得ることができる。

【0233】

製造法9
化合物(II)のうち、化合物(II-n)は以下の工程に従って製造することもできる。

【化29】

(式中、A^A、R²、R^2A、R^2B、X¹、X²、X⁴およびn2は、ぞれぞれ前記と同義である)

【0234】

工程39
n2が1である化合物(IX-b)は、化合物(IX-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-7)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0235】

化合物(a-7)は、市販品として得ることができる。

【0236】

化合物(IX-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0237】

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。

【0238】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0239】

n2が0であり、R²が置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物(IX-b)、またはn2が0であり、R²が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基のうち、脂肪族複素環基を構成するsp³炭素に-0-が結合している脂肪族複素環基である化合物(IX-b)は、化合物(IX-a)を、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-12)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0240】

化合物(a-12)は、それぞれ市販品として得ることができる。

【0241】

塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0242】

工程40
n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(IX-b)は、化合物(IX-a)および化合物(a-3)を用い、製造法1の工程2と同様の方法により製造することができる。

【0243】

工程41
化合物(II-n)は、化合物(IX-b)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。

【0244】

製造法10
化合物(I)は下記製造法に従って製造することができる。

【化30】

(式中、R¹、R²、X、n1、n2およびAは、それぞれ前記と同義であり、R¹と隣接する炭素原子間の波線部分は、シスまたはトランス配置であることを示す)

【0245】

工程42
化合物(I)は、化合物(II)を、溶媒中、好ましくは1～5当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは1～5当量の添加剤の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～5当量の化合物(a-1)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0246】

化合物(a-1)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座16 有機化合物の合成IV カルボン酸・アミノ酸・ペプチド」丸善(2005年)等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0247】

化合物(II)は、製造法1、2、4～9、11～15、17～19および21～28のいずれかに従って製造することができる。
縮合剤としては、例えば、1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム等が挙げられる。

【0248】

添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(HOBt)等が挙げられる。

【0249】

溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0250】

また、別法として、化合物(II)を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは、-20 ℃と150 ℃)との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-2)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0251】

化合物(a-2)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座16 有機化合物の合成IV」、p.101、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0252】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム
tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0253】

製造法11
化合物(II)のうち、5-アミノクロマン誘導体または5-アミノメチルクロマン誘導体である化合物(II-p)、(II-q)および(II-r)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化31】

(式中、R²、R^2A、R¹⁴、X¹、X²、X⁵、n2およびE¹は前記と同義であり、X⁶はヒドロキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す)

【0254】

工程43
化合物(X-b)は、化合物(X-a)を無溶媒でまたは溶媒中、(i)1当量～大過剰量の酸存在下、1当量～大過剰量の還元剤と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させる、または(ii)好ましくは 0.01～50重量％の触媒存在下、1～20気圧の水素雰囲気下または2等量～大過剰量の水素源と-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0255】

化合物(X-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法[Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 31、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。

【0256】

酸としては、例えば、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【0257】

還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、亜鉛アマルガム等が挙げられる。

【0258】

【0259】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0260】

【0261】

工程44
n2が0である化合物(II-p)は、X⁶がヒドロキシである化合物(X-b)を用い、製造法1の工程2または工程3と同様の方法により製造することができる。

【0262】

工程45
n2が1である化合物(II-p)は、X⁶がヒドロキシである化合物(X-b)を用い、製造法1の工程13と同様の方法により製造することができる。

【0263】

工程46
化合物(II-p)は、X⁶がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である化合物(X-b)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。

【0264】

工程47
化合物(II-q)は、R¹⁴がニトロである化合物(II-p)を用い、工程35と同様の方法により製造することができる。

【0265】

工程48
化合物(II-r)は、R¹⁴がシアノである化合物(II-p)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0266】

製造法12
化合物(II)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン誘導体である(II-s)は、以下の工程に従って製造することもできる。

【化32】

(式中、R²、R^10Aおよびn2は前記と同義である)

【0267】

工程49
化合物(V-g)は、化合物(V-a-1)を用い、製造法7工程34と同様の方法により製造することができる。

【0268】

化合物(V-a-1)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Communications)、2010年、第40巻、1708-1716頁]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0269】

工程50
化合物(II-s)は、化合物(V-g)を用い、製造法1の工程1と同様の方法により製造することができる。

【0270】

製造法13
化合物(II)のうち、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物(II-t)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化33】

(式中、R²、R^2A、R^2B、R⁵、X²、X⁴およびn2は前記と同義である)

【0271】

工程51
n2が0であり、R²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(XI-b)は、化合物(XI-a)を用い、製造法5の工程28と同様の方法により製造することができる。

【0272】

化合物(XI-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、US2013/0274287、WO2013/079452等)でもしくはそれに準じた方法により得ることができる。

【0273】

工程52
n2が1であり、R²が置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である化合物(XI-b)、ならびにn2が0であり、R²が置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物(XI-b)、またはn2が0であり、R²が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基のうち、脂肪族複素環基を構成するsp³炭素に-0-が結合している脂肪族複素環基である化合物(XI-b)は、化合物(XI-a)を用い、製造法5の工程29と同様の方法により製造することができる。

【0274】

工程53
化合物(XI-c)は、化合物(XI-b)を用い、製造法5の工程26と同様の方法により製造することができる。

【0275】

工程54-1および工程54－2
化合物(XI-d)は、化合物(XI-c)を用い、製造法5の工程27-1および工程27-2と同様の方法により製造することができる。

【0276】

工程55
化合物(XI-e)は、化合物(XI-d)を溶媒中、好ましくは1～10当量の酸化剤で、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0277】

酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロロクロム酸ピリジニウム(PDC)、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄-ピリジン、オキソン(登録商標)、DMSO／塩化オキサリル、デスマーチンペルヨージナン等が挙げられる。

【0278】

溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、塩酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸、硫酸、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0279】

工程56
化合物(II-t)は、化合物(XI-e)を用い、製造法1の工程1と同様の方法により製造することができる。

【0280】

製造法14
化合物(II)のうち、Xが-O-、-S-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CH=CH-、-NH-CO-または-SO₂-であり、XがAを構成するsp³炭素に結合している化合物(II-u)、(II-v)、(II-w)、(II-x)および(II-y)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化34】

[式中、R²、R¹⁴およびn2は前記と同義であり、A^Bは、置換基を有していてもよい複素環ジイルのうち、複素環ジイルを構成するsp³炭素にX⁷が結合している複素環ジイルを表し、X⁷は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、X^Aは、-O-、-S-、または-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表し、X^Bは-O-、-S-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CH=CH-または-NH-CO-を表す)]

【0281】

工程57
X^BがX^Aである化合物(II-u)は、化合物(XII-a)および化合物(a-6a)を用い、製造法5の工程29と同様の方法により製造することができる。

【0282】

化合物(XII-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64、John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0283】

化合物(a-6a)は、市販品として得ることができる。

【0284】

工程58
X^Bが-NH-CO-である化合物(II-u)は、化合物(XII-a)を溶媒中、好ましくは0.01～1当量の銅試薬および好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-14)と光照射下、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0285】

銅試薬としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。

【0286】

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-ブトキシド、リン酸カリウム等が挙げられる。

【0287】

溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、、DMF、HMPA、DMSO、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0288】

化合物(a-14)は、市販品として得ることができる。

【0289】

工程59
X^Bが-CH=CH-である化合物(II-u)は、化合物(XII-a)を好ましくは1～5当量の化合物(a-15)と、溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～0.5当量の金属触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0290】

化合物(a-15)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、p.97、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0291】

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。

【0292】

金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物、ニッケルジシクロオクタジエン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル等が挙げられる。

【0293】

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0294】

工程60
化合物(II-v)は、R¹⁴がニトロである化合物(II-u)を用い、製造法7の工程35と同様の方法により製造することができる。

【0295】

工程61
化合物(II-w)は、R¹⁴がシアノである化合物(II-u)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0296】

工程62
化合物(II-x)は、X^Bが-S-である化合物(II-v)を溶媒中、好ましくは2～10当量の酸化剤で、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0297】

酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。

【0298】

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0299】

工程63
化合物(II-y)は、X^Bが-S-である化合物(II-w)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。

【0300】

製造法15
化合物(II)のうち、Xが-O-、-S-、-NR^X1-(式中、R^X1は、水素原子または低級アルキルを表す)、-CH=CH-、-NH-CO-または-SO₂-であり、XがAを構成するsp²炭素に結合している化合物(II-z)、(II-A)、(II-B)、(II-C)および(II-D)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化35】

(式中、R²、R¹⁴、X⁷、X^A、X^Bおよびn2は前記と同義であり、A^cは、置換基を有していてもよい複素環ジイルのうち、複素環ジイルを構成するsp²炭素にX⁷が結合している複素環ジイルを表す)

【0301】

工程64
X^BがX^Aである化合物(II-u)は、化合物(XII-b)および化合物(a-6a)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。

【0302】

化合物(XII-b)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0303】

工程65
X^Bが-NH-CO-である化合物(II-z)は、化合物(XII-b)を溶媒中、好ましくは0.01～1当量の銅試薬、もしくは0.001～0.5当量のパラジウム触媒、好ましくは0.001～1当量の配位子、および好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-14)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0304】

銅試薬としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。

【0305】

パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等が挙げられる。

【0306】

【0307】

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、ナトリウムジシラジド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

【0308】

【0309】

工程66
X^Bが-CH=CH-である化合物(II-z)は、化合物(XII-b)を好ましくは1～5当量の化合物(a-15)と、溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～0.5当量のパラジウム触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0310】

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0311】

【0312】

【0313】

工程67
化合物(II-A)は、R¹⁴がニトロである化合物(II-z)を用い、製造法7の工程35と同様の方法により製造することができる。

【0314】

工程68
化合物(II-B)は、R¹⁴がシアノである化合物(II-z)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0315】

工程69
化合物(II-C)は、X^Bが-S-である化合物(II-A)を用い、製造法14の工程62と同様の方法により製造することができる。

【0316】

工程70
化合物(II-D)は、X^Bが-S-である化合物(II-B)を用い、製造法14の工程62と同様の方法により製造することができる。

【0317】

製造法16
前記化合物(XII-a)および(XII-b)のうち、X⁷がp-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物(XII-d)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化36】

(式中、AおよびR¹⁴は前記と同義であり、X^7Aは、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す)

【0318】

工程71
化合物(XII-d)は、化合物(XII-c)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1～10当量のスルホニル化剤で、必要により好ましくは触媒量～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0319】

スルホニル化剤としては、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等が挙げられる。

【0320】

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。

【0321】

溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0322】

化合物(XII-c)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)、WO2011/025546等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0323】

製造法17
化合物(II)のうち、Xが-CH(OH)-または-CH=CH-である化合物(II-E)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化37】

[式中、A、A^B、A^C、R²、X⁷、M¹およびn2は前記と同義であり、X^Cは、-CH(OH)-または-CH=CH-を表す]

【0324】

工程72
X^Cが-CH(OH)-である化合物(XII-f)は、化合物(XII-e)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-16)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0325】

化合物(XII-e)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1～64, John Wiley & Sons Inc.(2008年)等]に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0326】

化合物(a-16)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、p.59、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0327】

【0328】

工程73
X^Cが-CH=CH-である化合物(XII-f)は、化合物(XII-e)を好ましくは1～10当量の化合物(a-17)と、溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0329】

塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等が挙げられる。

【0330】

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0331】

化合物(a-17)は市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第4版実験化学講座24」、p.252、丸善(2000年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0332】

工程74
X⁷がAを構成するsp³炭素に結合する化合物(XII-f)を用いる場合、化合物(XII-g)は、化合物(XII-f)を好ましくは1～10当量のシアノ化剤と溶媒中、必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0333】

【0334】

【0335】

【0336】

工程75
X⁷がAを構成するsp²炭素に結合する化合物(XII-f)を用いる場合、化合物(XII-g)は、化合物(XII-f)を溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～0.5当量のパラジウム触媒存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、または必要によりマイクロウェーブ反応装置を用いて、かつ0 ℃と200 ℃の間の温度で、好ましくは1当量～10当量のシアノ化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0337】

シアノ化剤としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。

【0338】

【0339】

【0340】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程75-2
化合物(II-E)は、化合物(XII-g)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0341】

製造法18
化合物(II)のうち、Xが-CHR^X2- (式中、R^X2は、水素原子またはヒドロキシを表す)または-CO-である化合物(II-F)、(II-G)および(II-H)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化38】

(式中、A、R²、およびn2は前記と同義である)

【0342】

工程76
化合物(II-F)は、化合物(XII-g-1)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0343】

化合物(XII-g-1)は製造法17の工程72の方法に従って得ることができる。

【0344】

工程77
化合物(XII-h)は、化合物(XII-g-1)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の塩素化剤で、必要により好ましくは触媒量～1当量の添加剤の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0345】

塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。

【0346】

添加剤としては、例えばDMF、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。

【0347】

溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0348】

工程78
化合物(II-G)は、化合物(XII-h)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0349】

工程79
化合物(XII-i)は、化合物(XII-g-1)を用い、製造法13の工程55と同様の方法により製造することができる。

【0350】

工程80
化合物(II-H)は、化合物(XII-i)を用い、製造法1の工程12と同様の方法により製造することができる。

【0351】

製造法19
化合物(II)のうち、nが1であり、Xが-CH₂-ある化合物(II-J)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化39】

(式中、A、およびR²は前記と同義である)

【0352】

工程81
化合物(II-J)は、化合物(XII-g-2)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0353】

化合物(XII-g-2)は製造法17の工程73の方法に従って得ることができる。

【0354】

製造法20
化合物(I)のうち、Xが-SO₂-ある化合物(I-b)は、以下の工程に従っても製造することができる。

【化40】

(式中、R¹、R²、n1、n2およびAは、それぞれ前記と同義であり、R¹と隣接する炭素原子間の波線部分は、シスまたはトランス配置であることを示す)
化合物(I-a)は製造法10 の工程42の方法に従って得ることができる。

【0355】

工程82
化合物(I-b)は、化合物(I-a)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。

【0356】

製造法21
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体またはベンゾチアゾール誘導体である化合物(II-K)および(II-M)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化41】

(式中、R²、R^2A、R⁵、R⁶、X¹、X²、X³、およびn2は前記と同義であり、X⁸は、-O-または-S-を表す)

【0357】

工程83
化合物(XIII-b)は、化合物(XIII-a)を用いて、例えば、「第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物」、丸善(2005年)等に記載の方法に準じた方法により製造することができる。

【0358】

例えば、化合物(XIII-b)は、化合物(XIII-a)を溶媒中、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、1当量～大過剰量のハロゲン化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0359】

化合物(XIII-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、特開2009-40711等)もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

【0360】

ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。

【0361】

溶媒としては、例えば、アセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0362】

工程84
化合物(XIII-c)は、化合物(XIII-b)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。

【0363】

工程85
n2が1である化合物(XIII-d)は、化合物(XIII-c)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-c)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0364】

工程86
n2が0である化合物(XIII-d)は、化合物(XIII-c)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0365】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(XIII-d)は、化合物(XIII-c)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0366】

工程87
化合物(II-K)は、化合物(XIII-d)を溶媒中、好ましくは0.01～1当量の金属触媒、必要により好ましくは1当量～大過剰量の塩基および必要により好ましくは0.01～1当量の配位子の存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量のアンモニア源と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0367】

金属触媒としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)、硫酸銅(II)、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等が挙げられる。

【0368】

【0369】

配位子としては、例えば、フェナントロリン、trans-1,2-シクロヘキサンジアミン、ピコリン酸、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、o-トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられ、金属触媒として、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等のパラジウム触媒を用いる際には、配位子を用いることが好ましい。

【0370】

アンモニア源としては、例えば、アンモニア水、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。

【0371】

溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、DMF、HMPA、DMSO、1,4-ジオキサン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0372】

工程88
化合物(XIII-e)は、化合物(XIII-d)を溶媒中、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度(マイクロウェーブ反応装置を用いる場合は、0 ℃と200 ℃の間の温度)で、好ましくは1～10当量のシアノ源と必要に応じて好ましくは0.01～1当量のパラジウム触媒存在下、1分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0373】

シアノ源としては、例えば、シアン化亜鉛(II)、シアン化銅(I)等が挙げられる。

【0374】

【0375】

【0376】

工程89
化合物(II-M)は、化合物(XIII-e)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0377】

製造法22
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体またはベンゾチアゾール誘導体である化合物(II-N)および(II-O)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化42】

(式中、R²、R^2A、R⁵、R⁶、X¹、X²、X³、X⁸およびn2は前記と同義である)

【0378】

工程90
化合物(XIII-g)は、化合物(XIII-f)を用いて、工程83と同様の方法により製造することができる。

【0379】

化合物(XIII-f)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、特開2009-40711等)もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

【0380】

工程91
化合物(XIII-h)は、化合物(XIII-g)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。

【0381】

工程92
n2が1である化合物(XIII-i)は、化合物(XIII-h)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-h)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0382】

工程93
n2が0である化合物(XIII-i)は、化合物(XIII-h)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0383】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(XIII-i)は、化合物(XIII-h)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0384】

工程94
化合物(II-N)は、化合物(XIII-i)を用い、工程87と同様の方法により製造することができる。

【0385】

工程95
化合物(XIII-j)は、化合物(XIII-i)を用い、工程88と同様の方法により製造することができる。

【0386】

工程96
化合物(II-O)は、化合物(XIII-j)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0387】

製造法23
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゾール誘導体である化合物(II-P)および(II-Q)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化43】

(式中、R²、R^2A、X¹、X²およびn2は前記と同義であり、R¹⁵は、アミノ基またはクロロメチル基を表す)

【0388】

工程97
n2が1である化合物(II-P)は、化合物(XIII-k)および化合物(a-6)、または化合物(XIII-k)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIII-k)は、市販品として得ることができる。

【0389】

工程98
n2が0である化合物(II-P)は、化合物(XIII-k)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0390】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-P)は、化合物(XIII-k)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0391】

工程99
化合物(XIII-m)は、R¹⁵がクロロメチルである化合物(II-P)を溶媒中、1～20当量のフタルイミドカリウムと、好ましくは1～20当量の塩基存在下、-78 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0392】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

【0393】

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0394】

工程100
化合物(II-Q)は、化合物(XIII-m)を溶媒中、1当量～大過剰量の塩基存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0395】

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ヒドラジン1水和物等があげられる。

【0396】

溶媒としては、例えば、水を含む溶媒があげられ、該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。

【0397】

製造法24
化合物(II)のうち、2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン誘導体または2,3-ジヒドロベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド誘導体であり、Xが-O-である化合物(II-R)、Xが-NH-CO-である化合物(II-S)、Xが-CH=CH-である化合物(II-T)およびXが-CH₂-である(II-U)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化44】

(式中、R²、R^2A、X¹、X²、X³、およびn2は前記と同義であり、R¹⁶は、水素原子、または置換基を有していてもよい複素環ジイルにおける置換基として前述した置換基のうちハロゲン原子以外を表し、X⁹は、-O-、-S-または-SO₂-を表す)

【0398】

工程101
化合物(XIV-b)は、化合物(XIV-a)を用い、工程22と同様の方法により製造することができる。
化合物(XIV-a)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、WO2010/104194、WO2014/146493等に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0399】

工程102
化合物(XIV-c)は、化合物(XIV-b)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1当量～大過剰量の酸または必要により好ましくは1当量～大過剰量のアンモニア・アルコール溶液を加え、好ましくは化合物(XIV-b)に対して0.01～50重量％の触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)との間の温度で、(i)好ましくは2当量～大過剰量の水素源と5分間～72時間反応させるか、または(ii)好ましくは1～20気圧の水素雰囲気下で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0400】

酸としては、例えば、酢酸、塩酸等が挙げられる。

【0401】

【0402】

触媒としては、例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。

【0403】

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等が挙げられる。

【0404】

【0405】

また別法として、化合物(XIV-b)を溶媒中、必要により好ましくは1当量～大過剰量の酸を加え、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、1～10当量の金属または金属塩と5分間～72時間反応させることにより化合物(XIV-c)を製造することもできる。

【0406】

酸としては、例えば、酢酸、塩酸等が挙げられる。

【0407】

金属または金属塩として、例えば、スズ、亜鉛、鉄、サマリウム、インジウム、二塩化スズ等が挙げられる。

【0408】

【0409】

工程103
化合物(XIV-d)は、化合物(XIV-c)を溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基および好ましくは0.001～0.5当量のパラジウム触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量のピナコールジボランと5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0410】

塩基としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。

【0411】

パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等が挙げられる。

【0412】

【0413】

工程104
化合物(XIV-e)は、化合物(XIV-d)を溶媒中、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の酸化剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0414】

酸化剤としては、例えば、過酸化水素、尿素過酸化水素付加体等が挙げられる。

【0415】

【0416】

工程105
n2が1である化合物(II-R)は、化合物(XIV-e)および化合物(a-6)、または化合物(XIV-e)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0417】

工程106
n2が0である化合物(II-R)は、化合物(XIV-e)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0418】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-R)は、化合物(XIV-e)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0419】

工程107
化合物(II-S)は、化合物(XIV-c)および(a-14)を用い、工程65と同様の方法により製造することができる。

【0420】

工程108
化合物(II-T)は、化合物(XIV-c)および(a-15)を用い、工程66と同様の方法により製造することができる。

【0421】

工程109
化合物(II-U)は、化合物(II-T)を用い、工程17と同様の方法により製造することができる。

【0422】

製造法25
化合物(II)のうち、ハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾフラン誘導体、ハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾチオフェン誘導体またはハロゲン原子を置換基として有する2,3-ジヒドロベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド誘導体である化合物(II-V)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化45】

(式中、R²、R^2A、X¹、X²、X⁹およびn2は前記と同義であり、R¹⁷は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す)

【0423】

工程110
化合物(XVI-g)は、化合物(XIV-f)を用い、工程101と同様の方法により製造することができる。

【0424】

化合物(XIV-f)は、市販品として得られるか、または公知の方法(例えば、WO2014/146493等に記載の方法に準じた方法で製造することもできる。

【0425】

工程111
化合物(XVI-h)は、化合物(XIV-g)を用い、工程102と同様の方法により製造することができる。

【0426】

工程112
n2が1である化合物(II-V)は、化合物(XIV-h)および化合物(a-6)、または化合物(XIV-h)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0427】

工程113
n2が0である化合物(II-V)は、化合物(XIV-h)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0428】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(II-V)は、化合物(XIV-h)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0429】

製造法26
化合物(II)のうち、ジヒドロピラノピリジン誘導体である化合物(II-W)および(II-X)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化46】

(式中、R²、X^A、X^Bおよびn2は前記と同義であり、X¹⁰は、塩素原子または臭素原子を表し、X^Dは、-SO₂-または-CH₂CH₂-を表す)

【0430】

工程114
X^BがX^Aである化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-6a)を用い、工程34と同様の方法により製造することができる。

【0431】

化合物(XV-a)は、市販品として得ることができる。

【0432】

工程115
X^Bが-NH-CO-である化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-14)を用い、工程65と同様の方法により製造することができる。

【0433】

工程116
X^Bが-CH=CH-である化合物(XV-b)は、化合物(XV-a)および化合物(a-15)を用い、工程66と同様の方法により製造することができる。

【0434】

工程117
化合物(II-W)は、化合物(XV-b)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0435】

工程118
化合物(XV-c)は、X^Bが-CH=CH-である化合物(XV-b)を用い、工程17と同様の方法により製造することができる。

【0436】

工程119
X^Dが-CH₂CH₂-である化合物(II-X)は、化合物(XV-c)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0437】

工程120
X^Dが-SO₂-である化合物(II-X)は、X^Bが-S-である化合物(II-W)を用い、工程62と同様の方法により製造することができる。

【0438】

製造法27
化合物(II)のうち、ベンゾオキサゼピン誘導体である化合物(II-Y)および(II-Z)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化47】

(式中、R²、R^2A、R⁶、X¹、X²、X⁵およびn2は前記と同義であり、R¹⁸は、置換基を有してもよいアルキルを表す)

【0439】

工程121
化合物(XVI-b)は、化合物(XVI-a)を溶媒中、好ましくは1～10当量の還元剤、好ましくは1～10当量の酸および必要により好ましくは0.01～1当量の金属触媒の存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-18)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0440】

化合物(XVI-a)は、市販品として得ることができる。

【0441】

化合物(a-18)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座14 有機化合物の合成II アルコール・アミン」、丸善(2005年)]でもしくはそれに準じて得ることができる。

【0442】

還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。

【0443】

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。

【0444】

【0445】

【0446】

工程122
化合物(XVI-c)は、化合物(XVI-b)を、溶媒中、好ましくは1～10当量のホスフィン化合物および好ましくは1～10当量のアゾ化合物の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0447】

ホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。

【0448】

【0449】

【0450】

工程123
化合物(XVI-d)は、化合物(XVI-c)を用い、工程18と同様の方法により製造することができる。

【0451】

工程124
n2が1である化合物(XVI-e)は、化合物(XVI-d)および化合物(a-6)、または化合物(XVI-d)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0452】

工程125
n2が0である化合物(XVI-e)は、化合物(XVI-d)および化合物(a-4)を用い、工程3と同様の方法により製造することができる。

【0453】

また、別法として、n2が0であり、かつR²が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(XVI-e)は、化合物(XVI-d)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0454】

工程126
化合物(XVI-f)は、化合物(XVI-e)を用い、工程88と同様の方法により製造することができる。

【0455】

工程127
化合物(II-Y)は、化合物(XVI-e)を用い、工程87と同様の方法により製造することができる。

【0456】

工程128
化合物(II-Z)は、化合物(XVI-f)を用い、工程12と同様の方法により製造することができる。

【0457】

製造法28
化合物(II)のうち、テトラヒドロベンゾオキセピン誘導体である化合物(II-Aa)は、以下の工程に従って製造することができる。

【化48】

(式中、R²、R^2A、R⁶、X¹、X²およびn2は前記と同義である)

【0458】

工程129
n2が1である化合物(XVII-b)は、化合物(XVII-a)および化合物(a-6)、または化合物(XVII-a)および化合物(a-7)を用い、工程13と同様の方法により製造することができる。

【0459】

化合物(XVII-a)は市販品として得ることができる。

【0460】

工程130
n2が0である化合物(XVII-b)は、化合物(XVII-a)および化合物(a-3)を用い、工程2と同様の方法により製造することができる。

【0461】

工程131
化合物(XVII-c)は、化合物(XVII-b)を溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、好ましくは1～10当量の化合物(a-19)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0462】

化合物(a-19)は、市販品として得ることができる。

【0463】

【0464】

【0465】

工程132
化合物(XVII-d)は、化合物(XVII-c)を溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。

【0466】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等があげられる。

【0467】

溶媒としては、例えば、水を含む溶媒があげられ、該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。

【0468】

工程133
化合物(XVII-e)は、化合物(XVII-d)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の酸および必要に応じて1当量～大過剰量の塩素化剤存在下、0 ℃と用いる溶媒の沸点(無溶媒のときは0 ℃と150 ℃)の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。

【0469】

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【0470】

塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、五酸化リン等が挙げられる。

【0471】

溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【0472】

工程134
化合物(II-Aa)は、化合物(XVII-e)を用い、工程1と同様の方法により製造することができる。

【0473】

化合物(I)におけるR¹またはR²に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。

【0474】

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

【0475】

化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

【0476】

化合物(I)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。

【0477】

化合物(I)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1)過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法(米国特許第3849458号明細書参照)、2)イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem．Soc．), Vol．124，No．10，2092(2002)参照]、3)パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ(LIPIDS)，Vol．9，No．11, 913(1974)参照]、4)白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特公平5－19536号公報、特開昭61－277648号公報および特開昭61－275241号公報参照)、5)パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特開昭63－198638号公報参照)等を用いて合成することもできる。

【0478】

化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。

【0479】

また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

【0480】

本発明の式(I)で表される化合物（化合物(I)）は、好ましくは、下記表1～32で記載された化合物である。

【0481】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【0482】

化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人、好ましくは人に使用されるものである。

【0483】

本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

【0484】

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。

【0485】

投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。

【0486】

経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。

【0487】

非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。

【0488】

化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000 mg、好ましくは0.05～100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001～1000 mg、好ましくは0.01～100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

【0489】

本発明の別の態様によれば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、上記医薬製剤と同様の投与経路、投与形態等として用いられる。また、本発明の医薬組成物に含まれる担体は、上記医薬製剤と同様に、希釈剤、溶剤、賦形剤等であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、好ましくはがんの治療または予防のために用いられ、より好ましくは中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上であるがんの治療または予防のために用いられる。ここで、予防とは、疾患の病態またはその生物学的徴候の見込みまたは重篤度を実質的に減少させる、またはそのような病態またはその生物学的徴候の発症を遅延させること等をいう。以下の予防においても同様である。

【0490】

本発明の別の態様によれば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与することを含む治療または予防方法が提供される。この対象には、人以外の動物も包含されるが、好ましくは人である。以下の対象においても同様である。本発明の治療または予防方法は、好ましくはがんの治療または予防のために用いられ、より好ましくは中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上であるがんの治療または予防のために用いられる。

【0491】

本発明の別の態様によれば、医薬として使用するための、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0492】

本発明の別の態様によれば、がんの治療または予防に使用するための、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が提供される。ここで、がんは、好ましくは、中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である。

【0493】

本発明の別の態様によれば、がんの治療または予防のための薬剤の製造のための、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。ここで、がんは、好ましくは、中皮腫、肺がん、卵巣がん、および肝がんからなる群から選ばれる一または二以上である。

【0494】

本発明の別の態様によれば、がんの治療または予防のための、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0495】

本発明の別の態様によれば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬が提供される。

【0496】

本発明の別の態様によれば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するがんの予防または治療剤が提供される。

【実施例】

【0497】

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0498】

代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。

【0499】

試験例1 ヒト中皮腫細胞株、ヒト肺がん細胞株、ヒト卵巣がん細胞株およびヒト肝がん細胞株に対する細胞増殖抑制効果
各、ヒト中皮腫細胞株NCI-H226細胞（ATCC, CRL-5826）、ヒト肺がん細胞株NCI-H322細胞(the European Collection of Authenticated Cell Cultures, 95111734)、ヒト卵巣がん細胞株OVTOKO細胞(JCRB細胞バンク, JCRB1048)およびヒト肝がん細胞株HuH28細胞(JCRB細胞バンク, JCRB0426)は、それぞれ、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むRPMI1640培地中で、80%を超えない細胞密度で継代し、培養した。NCI-H226細胞、NCI-H322細胞およびSSP-25細胞を、それぞれ、上記RPMI1640培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートに各ウェルに1ウェルあたり500個となるように播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で1日間培養した後に、細胞増殖抑制活性の評価を開始した。OVTOKO細胞は、上記RPMI1640培地中に懸濁し、96ウェル平底プレートに各ウェルに1ウェルあたり250個となるように播種し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で1日間培養した後に、細胞増殖抑制活性の評価を開始した。翌日、被検化合物を上記RPMI1640培地中で終濃度の5倍になるように段階希釈し、各ウェルに添加した。この際、各ウェルはDMSOの終濃度が0.1%となるように調整した。被検化合物を添加後、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で6日間培養した。被検化合物添加時および6日後の細胞数の計測は、セルカウンティングキットー8(同仁化学社製)を用いて、同仁化学社の推奨プロトコールに準ずる形で実施した。キット含有試薬を各プレートに添加し、5%炭酸ガス含有の培養器中37 ℃で2または3時間呈色反応を行った。反応後、マイクロプレートリーダーを用いて、波長450 nmにおける吸光度測定を行った。以下の式より増殖抑制率を算出し、50%増殖抑制を示す被検化合物の濃度(GI₅₀値)を求めた。

【0500】

【数1】

【0501】

ヒト中皮腫細胞株NCI-H226細胞に対して、以下の例に記載化合物のうち、化合物1、3、5、11、19～22、27、28、30～35、39～44、50、51、56、59、60、68、70、71、76、82、95、96、100、107～109、111、112、114、117、126、133、134、137～139、143、149～151、155、157、163、167、168、169、176、178、179、184、185、187、189、190、199、200、201、202、203、211、212、214、216、219、222、223、224、225、226、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243～245、247、249～253、256、257、262～264、270、272、276、277および279～288は100 nmol/L未満のGI₅₀値を示し、化合物14、16、23、24、26、29、49、67、81、92～94、101～103、105、106、110、116、120、123、135、136、142、144、146、147、153、156、159、162、164、166、172、181、186、192、196、206、208、220、221、246、248、254、255、259、261、265～269、273、275および278は100 nmol/L～1μmol/LのGI₅₀値を示した。

【0502】

ヒト肺がん細胞株NCI-H322細胞に対して、以下の例に記載化合物のうち、5、21、22、27、28、31～33、35、37、40～42、44、50、51、59、61、64、68、70、71、76、82、95、96、106～109、111、112、114、117、126、134、137～139、143、149～151、155、157、162～164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199～203、206、208、211、212、214、216、219、220、222～230、241、243～253、256、257、259、262～266、268～270、272、275および277～288は、1000 nmol/L未満のGI₅₀値を示した。

【0503】

ヒト卵巣がん細胞株OVTOKO細胞に対して、以下の例に記載化合物のうち、化合物5、21、22、27、28、31～33、35、37、40～42、44、51、59、61、68、70、71、76、82、95、96、100、105～109、111、112、114、117、126、134、137、138、143、149～151、155、157、162～164、168、169、176、179、184、185、187、189、190、192、199、200～203、206、208、211、212、216、219、222～224、226、227、229、230、241、243、244、247、249，250、256、267～273および275～288は3000 nmol/L以下のGI₅₀値を示した。

【0504】

ヒト肝がん細胞株HuH28細胞に対して、以下の例に記載化合物のうち、化合物5、22、28、31、33、40、68、95、96、107、108、111、112、114、117、126、134、137、138、139、143、149～151、155、163、164、168、169、176、179、185、187、189、190、192、199、200～203、206、208、211、212および222～227、243～247、249～253、256、257、268～273および275～288は3000 nmol/L未満のGI₅₀値を示した。

【0505】

以上のように、被検化合物に代表される本発明の化合物(I)は、ヒト中皮腫細胞株であるNCI-H226細胞、ヒト肺がん細胞株であるNCI-H322細胞、ヒト卵巣がん細胞株であるOVTOKO細胞およびヒト肝がん細胞株であるHuH28細胞に対して、高い増殖阻害作用を示した。
従って、本発明の化合物(I)は、がんの予防または治療剤等として有用であることが分かった。

【0506】

以下の例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(¹H NMR)は、300 MHzまたは400 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

【0507】

例1
工程1
3-クロロ-1-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物1-1)
レゾルシノール(5.00 g, 45.4 mmol)および3-クロロプロピオン酸(4.90 g, 45.4 mmol)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸(15 mL)を加え、80 ℃で0.5時間撹拌した。室温まで放冷した混合物にジクロロメタン(100 mL)を加えて得られる反応液を水(100 mL)へ少しずつ加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物1-1(6.00 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H).

【0508】

工程2
7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物1-2)
化合物1-1(6.00 g)に-5 ℃で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を-5 ℃に冷却し、2 mol/L硫酸を加えてpHを2に調整した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物1-2 (3.00 g, 2段階40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 12.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H).

【0509】

工程3
7-フェノキシクロマン-4-オン(化合物1-3)
化合物1-2(0.50 g, 3.04 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、フェニルボロン酸(0.74 g, 6.09 mmol)、ピリジン(1.22 mL, 15.2 mmol)および酢酸銅(II)(0.82 g, 4.57 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(30 mL)を加え、セライト(登録商標)でろ過し、セライト上の固体をジクロロメタン(50 mL)で洗浄した。ろ液中の有機層を2 mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物1-3 (0.075 g, 10%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ;
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 241.

【0510】

工程4
7-ヒドロキシクロマン-4-アミン(化合物1-4)
化合物1-3(0.05 g, 0.21 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(0.24 g, 3.12 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.04 g, 0.62 mmol)を加え、封管中80 ℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物1-4(0.03 g, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.39-7.34 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H).

【0511】

工程5
N-(7-フェノキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物1)
化合物1-4(0.15 g, 0.62 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、0 ℃に冷却下、ジイソプロピルエチルアミン(0.23 mL, 1.24 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.075 mL, 0.93 mmol)を加え、0 ℃で0.5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物1(0.08 g, 44%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 2H)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 225.
以下の化合物は、化合物1の合成法に準じて合成した。
N-{7-(3-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物2)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 259.
N-{7-(p-トリルオキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物4)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 239.

【0512】

例2
工程1
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物2-1)
化合物1-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物2-1(0.26 g, 26%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0513】

工程2
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物2-2)
工程1で得られた化合物2-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物2-2(0.20 g, 80%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.28-7.24 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H).

【0514】

工程3
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物3)
化合物2-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物3(0.11 g, 55%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 259.

【0515】

工程4
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物12および13)
化合物3を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が3.31分の化合物13(17 mg, 34%)および保持時間が4.17分の化合物12(15 mg, 31%)を得た。
化合物12: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
化合物13: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.

【0516】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度： 40 ℃
送液条件: 90％二酸化炭素/10％メタノール
分取時間: 6分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.17分(化合物12), 3.31分(化合物13)

【0517】

例3
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物3-1)
工程1
化合物1-2(0.80 g, 4.87 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(7.40 g, 39.0 mmol)、ピリジン(1.96 mL, 24.4 mmol)および酢酸銅(II)(1.77 g, 9.75 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液中の有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→20/80)で精製し、化合物3-1(0.18 g, 12%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H).

【0518】

工程2
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物3-2)
化合物3-1 (0.45 g, 1.44 mmol)をメタノール(14 mL)に溶解し、ぎ酸アンモニウム(1.82 g, 28.9 mmol)、酢酸(0.12 mL, 2.17 mmol)およびクロロ[N-{4-(ジメチルアミノ)フェニル}-2-ピリジンカルボキシアミデート](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III)(0.026 g, 0.043 mmol)を加え、80 ℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、減圧下でメタノールを濃縮し、水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、化合物3-2(0.43 g, 97％)を得た。

【0519】

工程3
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物5)
化合物3-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物5(0.26 g, 51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 362.
以下の化合物は、化合物5の合成法に準じて合成した。
N-[7-{4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物8)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 396.
N-[7-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物9)ESIMS m/z: [M - H]⁺ 378.
N-{7-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物10)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 346.

【0520】

例4
工程1
7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-オン(化合物4-1)
化合物1-2(1.50 g, 9.14 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、臭化ベンジル(1.62 g, 13.7 mmol)および炭酸カリウム(3.78 g, 27.4 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15)で精製し、化合物4-1(2.00 g, 86％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0521】

工程2
7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-アミン(化合物4-2)
化合物4-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物4-2(1.50 g, 75%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.39-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).

【0522】

工程3
4-アミノクロマン-7-オール(化合物4-3)
化合物4-2(1.50 g, 5.88 mmol)をエタノール(50 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.15 g)を加え、圧力60 psiの水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物4-3(0.60 g, 61%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).

【0523】

工程4
7-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物4-4)
4-ヨード-N,N-ジメチルアニリン(0.20 g, 1.21 mmol)をDMSO(10 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、化合物4-3(0.44 g, 1.81 mmol)、リン酸三カリウム(0.51 g, 2.42 mmol)、ピコリン酸(0.014 g, 0.12 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.012 g, 0.06 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、セライト(登録商標)でろ過し、ろ液中の有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→40/60)で精製し、化合物4-4(0.13 g, 37％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H).

【0524】

工程5
N-[7-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物6)
化合物4-4を用い、例1の工程5と同様にして化合物6(0.055 g, 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.87 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.
以下の化合物は、化合物6の合成法に準じて合成した。
N-{7-(4-シアノフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物7)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 250.

【0525】

例5
工程1
7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-オン(化合物5-1)
化合物1-2(70.0 mg, 0.426 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(431 mg, 3.41 mmol)および2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.092 mL, 0.853 mmol)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、化合物5-1(41.0 mg, 28％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【0526】

工程2
7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-アミン(化合物5-2)
化合物5-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物5-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0527】

工程3
N-(7-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物11)
化合物5-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物11(20.3 mg, 2段階43%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 397.

【0528】

例6
N-{7-(ベンジルオキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物14)
化合物4-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物14(0.075 g, 45%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.43-7.30 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.
以下の化合物は、化合物14の合成法に準じて合成した。
N-[7-{(4-クロロベンジル)オキシ}クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物15)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 273.

【0529】

例7
工程1
7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-オン(化合物7-1)
化合物1-2(0.10 g, 0.61 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.32 g, 1.22 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート (2.2 mol/Lトルエン溶液、0.55 mL, 1.22 mmol)およびシクロヘキサンメタノール(0.15 mL, 1.22mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物7-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0530】

工程2
7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-アミン(化合物7-2)
化合物7-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物7-2の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0531】

工程3
N-{7-(シクロヘキシルメトキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物16)
化合物7-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物16(0.12 g, 3段階62%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.35-1.18 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【0532】

例8
工程1
4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-オール(化合物8-1)
化合物1-3(0.10 g, 0.41 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0 ℃にて1.6 mol/Lメチルリチウムジエチルエーテル溶液(0.78 mL, 1.25 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物8-1(0.10 g, 95％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.45-7.36 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).

【0533】

工程2
4-アジド-4-メチル-7-フェノキシクロマン(化合物8-2)
化合物8-1 (0.10 g, 0.39 mmol)をクロロホルム(3 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.25 g, 3.90 mmol)を加え、0 ℃にて、トリフルオロ酢酸(0.15 mL, 1.95 mmol)およびクロロホルム(3 mL)の混合液を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物8-2 (0.06 g, 51％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.48-7.36 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.65 (s, 3H).

【0534】

工程3
4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-アミン(化合物8-3)
化合物8-2(0.05 g, 0.17 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0 ℃で2 mol/L水素化アルミニウムリチウムTHF溶液(0.44 mL, 0.88 mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物8-3(0.02 g, 65％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).

【0535】

工程4
N-(4-メチル-7-フェノキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物17)
化合物8-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物17(0.08 g, 40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.14 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 2H), 6.01 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 239.

【0536】

例9
工程1
7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-オン(化合物9-1)
市販の7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルクロマン-4-オンを用い、例3の工程1と同様にして化合物9-1(170 mg, 72%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).

【0537】

工程2
7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-アミン(化合物9-2)
化合物9-1を用い、例3の工程2と同様にして化合物9-2の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 17]⁺ 287.

【0538】

工程3
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物18)
化合物9-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物18 (38.0 mg, 2段階35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 356.

【0539】

例10
工程1
7-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-オン(化合物10-1)
レゾルシノール(500 mg, 4.54 mmol)およびクロトン酸(430 mg, 4.99 mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸(3.2 mL)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した混合物を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液へ少しずつ加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、化合物10-1(55.0 mg, 7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

【0540】

工程2
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物10-2)
化合物10-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物10-2(66.5 mg, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

【0541】

工程3
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物10-3)
化合物10-2を用い、例3の工程2と同様にして未精製の粗生成物である化合物10-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 307.

【0542】

工程4
シス-N-[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物19)
トランス-N-[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物20)
化合物10-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物19(16.8 mg, 2段階22%)および化合物20(12.9 mg, 2段階17%)を得た。
化合物19: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 376.
化合物20:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 376.

【0543】

例11
工程1
3-フルオロ-7-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-オン(化合物11-1)
化合物3-1(110 mg, 0.357mmol)をメタノール(1 mL)に溶解し、1-フルオロ-4-ヒドキシ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウムテトラフルオロボレート(50% on アルミニウムオキサイド、276 mg, 0.428 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→ヘプタン/酢酸エチル=60/40)で精製し、化合物11-1(90.0 mg, 77％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 47.1, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H).

【0544】

工程2
3-フルオロ-7-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物11-2)
化合物11-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物11-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0545】

工程3
シス-N-[3-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミ(化合物21)
トランス-N-[3-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物22)
化合物11-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物21(44.5 mg, 2段階41%)および化合物22(5.5 mg, 2段階5%)を得た。
化合物21: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 0.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 29.9, 9.5, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 48.5, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 39.0, 13.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 380.
化合物22: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.03 (dtd, J = 45.2, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.15 (ddd, J = 36.0, 12.9, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 380.

【0546】

例12
工程1
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)プロパン-1-オン(化合物12-1)
4-メチルベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物12-1(0.25 g, 48%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.68 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).

【0547】

工程2
7-ヒドロキシ-6-メチルクロマン-4-オン(化合物12-2)
化合物12-1を用い、例1の工程2と同様にして化合物12-2(0.15 g, 72%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).

【0548】

工程3
7-(ベンジルオキシ)-6-メチルクロマン-4-オン(化合物12-3)
化合物12-2を用い、例4の工程1と同様にして化合物12-3(0.55 g, 76%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.53 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).

【0549】

工程4
7-(ベンジルオキシ)-6-メチルクロマン-4-アミン(化合物12-4)
化合物12-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物12-4(0.40 g, 78%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.43-7.30 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.83 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H).

【0550】

工程5
4-アミノ-6-メチルクロマン-7-オール(化合物12-5)
化合物12-4を用い、例4の工程3と同様にして化合物12-5(0.18 g, 65%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.02 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.92 (bs, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H).

【0551】

工程6
7-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルクロマン-4-アミン(化合物12-6)
化合物12-5を用い、例4の工程4と同様にして化合物12-6(0.09 g, 56%)を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 273.

【0552】

工程7
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物23)
化合物12-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物23(0.025 g, 23%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34-6.24 (m, 2H), 6.16 (d, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 273.

【0553】

例13
工程1
6-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物13-1)
市販の6-メトキシクロマン-4-オン(0.30 g, 1.68 mmol)に33％臭化水素酸酢酸溶液(10.0 mL)を加え、100 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30→60/40)で精製し、化合物13-1 (0.20 g, 72%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7,3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【0554】

工程2
6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物13-2)
化合物13-1を用い、例1の工程3と同様にして化合物13-2(0.310 g, 32%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0555】

工程3
6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物13-3)
化合物13-2を用い、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物13-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 259.

【0556】

工程4
N-{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物24)
化合物13-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物24 (0.120 g, 2段階35%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.28-6.19 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.

【0557】

例14
工程1
4-アミノクロマン-8-オール臭化水素酸塩(化合物14-1)
市販の8-メトキシクロマン-4-アミン塩酸塩(500 mg, 2.32 mol)に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、-78 ℃まで冷却し、1 mol/L 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(4.64 mL, 4.64 mmol)を加え、-78 ℃で2時間撹拌した。-78 ℃で反応液にメタノールを加えて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10→クロロホルム/メタノール=70/30)で精製し、化合物14-1(403 mg, 71％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.35 (br, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H).

【0558】

工程2
8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)クロマン-4-アミン(化合物14-2)
化合物14-1および1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン用い、例4の工程4と同様にして化合物14-2(20.7 mg, 17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.91 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H).

【0559】

工程3
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物25)
化合物14-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物25(17.3 mg, 87%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 362.

【0560】

例15
工程１
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オール(化合物15-1)
化合物2-1(0.24 g, 0.87 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、0 ℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(0.16 g, 4.37 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物15-1(0.10 g, 41％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.42 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 2H).

【0561】

工程2
7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-カルボニトリル(化合物15-2)
化合物15-1(0.10 g, 0.36 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、ヨウ化亜鉛(II)(0.34 g, 1.08 mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.06 mL, 0.54 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し化合物15-2(0.06 g, 58％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H).

【0562】

工程3
{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メタンアミン(化合物15-3)
化合物15-2(0.06 g, 0.21 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.05 g)およびアンモニア水(0.1 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物15-3 (0.06 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 290.

【0563】

工程4
N-[{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物26)
化合物15-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物26(0.03 g, 2段階42%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.34 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0564】

例16
工程1
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オン(化合物16-1)
2-メチルベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物16-1 (0.60 g, 34%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 214.

【0565】

工程2
7-ヒドロキシ-8-メチルクロマン-4-オン(化合物16-2)
化合物16-1を用い、例1の工程2と同様にして化合物16-2 (0.30 g, 60%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.4 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H).

【0566】

工程3
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-オン(化合物16-3)
化合物16-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物16-3(0.20 g, 45%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).

【0567】

工程4
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-アミン(化合物16-4)
化合物16-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物16-4(0.30 g, 60%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H).

【0568】

工程5
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-メチルクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物27)
化合物16-4を用い、例1の工程5と同様にして化合物27(0.17 g, 48%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H)
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 273.

【0569】

例17
工程1
8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物17-1)
化合物16-2を用い、例3の工程1と同様にして化合物17-1(177 mg, 65%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).

【0570】

工程2
8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物17-2)
化合物17-1を用い、例3の工程2と同様にして化合物17-2(140 mg, 73%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H).

【0571】

工程3
N-[8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物28)
化合物17-2(70 mg, 0.22 mmol)をDMA(2 mL)に溶解し、混合液にアクリル酸クロリド(0.026 mL, 0.33 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物28(34 mg, 42％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 376.

【0572】

例18
(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-[8-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]-2-ブテンアミド(化合物29)
化合物17-2および市販の(E)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸クロリドを用い、例17の工程3と同様にして化合物29(61 mg, 63%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 444.

【0573】

例19
工程1
2-フルオロベンゼン-1,3-ジオール(化合物19-1)
2-フルオロ-3-メトキシフェノール(0.50 g, 3.52 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、混合物に-78 ℃で1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(17.6 mL, 17.6 mmol)を滴下し、室温で18時間撹拌した。混合物を-78 ℃に冷却し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物19-1(0.45 g, 89％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.57 (s, 2H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H).

【0574】

工程2
3-クロロ-1-(3-フルオロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物19-2)
化合物19-1を用い、例1の工程1と同様にして化合物19-2(0.65 g, 85%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 12.24 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0575】

工程3
8-フルオロ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物19-3)
化合物19-2を用い、例1の工程2と同様にして化合物19-3(0.45 g, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.05 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0576】

工程4
7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-オン(化合物19-4)
化合物19-3を用い、例3の工程1と同様にして粗生成物の化合物19-4を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.57 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【0577】

工程5
7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-アミン(化合物19-5)
化合物19-4を用い、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物19-5を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.40-7.30 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 277.

【0578】

工程6
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-フルオロクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物30)
化合物19-5を用い、例1の工程5と同様にして化合物30(0.025 g, 3段階4%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 277.

【0579】

例20
工程1
8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物20-1)
化合物19-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物20-1(0.02 g, 11%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.70-7.62 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H).

【0580】

工程2
8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-アミン(化合物20-2)
化合物20-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物20-2(0.12 g, 67%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 7.57-7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.41-4.08 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H).

【0581】

工程3
N-[8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物31)
化合物20-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物31(0.05 g, 39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 311.

【0582】

例21
工程1
2-メトキシベンゼン-1,3-ジオール(化合物21-1)
ベンゼン-1,2,3-トリオール(2.00 g, 15.87 mmol)をアセトン(20 mL)に溶解し、炭酸水素カリウム(1.74 g, 17.46 mmol)およびヨウ化メチル(2.25 g, 15.83 mmol)を加え、50 ℃で24時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物21-1(0.50 g, 22%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.98 (s, 2H), 6.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H).

【0583】

工程2
3-クロロ-1-(2,4-ジヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(化合物21-2)
化合物21-1を用い、例1の工程1と同様にして化合物21-2(0.77 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 12.39 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H).

【0584】

工程3
7-ヒドロキシ-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物21-3)
化合物21-2を用い、例1の工程2と同様にして化合物21-3(0.10 g, 59%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.30 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H).

【0585】

工程4
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物21-4)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物21-4 (0.30 g, 58%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.54-7.46 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0586】

工程5
7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物21-5)
化合物21-4を用い、例1の工程4と同様にして化合物21-5 (0.20 g, 70%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H).

【0587】

工程6
N-{7-(4-クロロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物32)
化合物21-5を用い、例1の工程5と同様にして化合物32(0.09 g, 38%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.36-4.20 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 289.

【0588】

例22
工程1
8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-クロマン-4-オン(化合物22-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物22-1(0.38 g, 66%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【0589】

工程2
8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-クロマン-4-アミン(化合物22-2)
化合物22-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物22-2(0.34 g, 90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.73 (m,1H).

【0590】

工程3
N-[8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物33)
化合物22-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物33(0.12 g, 28%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H) 1.99-1.91 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M - 70]⁺ 323.

【0591】

例23
工程1
5-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物23-1)
市販の2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアルデヒド(0.50 g, 3.28 mmol)にアクリロニトリル(10 mL)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.55 g, 4.93 mmol)を加え、85 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物23-1(0.30 g, 48%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)

【0592】

工程2
5-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物23-2)
化合物23-1(0.30 g, 1.64 mmol)に3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、5時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、2 mol/L 塩酸(10.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥し、化合物23-2(0.25 g, 72％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 12.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).

【0593】

工程3
tert-ブチル(5-メトキシ-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物23-3)
化合物23-2(0.50 g, 3.28 mmol)にtert-ブタノール (25 mL)およびトリエチルアミン(1.3 mL, 9.70 mmol)を加えて、室温でジフェニルリン酸アジド(1.3 mL, 5.82 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→40/60)で精製し、化合物23-3(0.95 g, 73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.97 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

【0594】

工程4
tert-ブチル(5-メトキシ-2H-クロマン-3-イル)カーバメート(化合物23-4)
化合物23-3(0.95 g, 3.42 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、パラジウム／炭素(0.90 g)を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物23-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.82 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

【0595】

工程5
3-アミノクロマン-5-オール(化合物23-5)
化合物23-4にピリジン塩酸塩(150 mg)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、150 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→30/70)で精製し、化合物23-5(40.0 mg, 2段階62%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.31 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H).

【0596】

工程6
5-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-アミン(化合物23-6)
化合物23-5を用い、例4の工程4を同様にして化合物23-6(0.110 g, 26%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 276.

【0597】

工程7
N-{5-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物34)
化合物23-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物34 (21 mg, 18%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H)；ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
以下の化合物は、化合物34の合成法に準じて合成した。
N-{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物36)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
N-{7-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物37)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物38)ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0598】

例24
工程1
5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-アミン(化合物24-1)
化合物23-5を用い、例4の工程4と同様にして化合物24-1(0.13 g, 46%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0599】

工程2
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物35)
化合物24-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物35(70 mg, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0600】

工程3
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物65および66)
化合物35を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が6.65分の化合物65(17 mg, 25%)および保持時間が8.25分の化合物66(19 mg, 29%)を得た。
化合物65: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.
化合物66: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0601】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 95%二酸化炭素/5％イソプロパノール
分取時間: 15分
流速: 30 mL/分
保持時間: 6.65分 (化合物65), 8.25分(化合物66)

【0602】

例25
工程1
3-(2-メトキシフェノキシ)プロピオン酸(化合物25-1)
水素化ナトリウム(65％流動パラフィンディスパージョン, 1.73 g, 48.38 mmol)にDMF (10 mL)を加えて、2-メトキシフェノール(5.00 g, 40.32 mmol)にDMF(20 mL)を加えた溶液を窒素雰囲気下、0 ℃で滴下し、30分間撹拌した。混合物に、DMF(20 mL)を3-ブロモプロピオン酸(7.40 g, 48.38 mmol)に加えた溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液(20 mL)を加えて酸性にして、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 12.34 (br, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

【0603】

工程2
8-メトキシクロマン-4-オン(化合物25-2)
化合物25-1にトリフルオロメタンスルホン酸(1 mL)を加え、80 ℃で30分間撹拌した。
室温まで放冷した混合物にジクロロメタンを加えたものを水へゆっくり加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→70/30)で精製し、化合物25-2(0.15 g, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.32-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H).

【0604】

工程3
8-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物25-3)
化合物25-2(0.10 g, 0.56 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、-78 ℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、1 mol/L三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(2.80 mL, 2.80 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を-78 ℃まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.52 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0605】

工程4
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン(化合物25-4)
化合物25-3および4-クロロフェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物25-4(0.10 g, 2段階39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.65 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0606】

工程5
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オンオキシム(化合物25-5)
化合物25-4(0.10 g, 0.364 mmol)をピリジン(2 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.05 g, 0.72 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、2 mol/L 塩酸水溶液(5 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-5を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.39 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

【0607】

工程6
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン O-トシルオキシム(化合物25-6)
水素化ナトリウム(65％流動パラフィンディスパージョン, 0.025 g, 0.69 mmol)にTHF (1 mL)を加えた懸濁溶液に、化合物25-5(0.10 g, 0.34 mmol)にTHF(2 mL)を加えた溶液を窒素雰囲気下、室温で滴下し、30分間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(0.10 g, 0.519 mmol)にTHF(2 mL)を加えた溶液を混合物に滴下し、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物25-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).

【0608】

工程7
3-アミノ-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オン・塩酸塩(化合物25-7)
化合物25-6(0.10 g, 0.22 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、24％カリウムエトキシド・エタノール溶液(0.11 mL, 0.338 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物にtert-ブチルメチルエーテル(20 mL)を加え、セライト(登録商標)でろ過し、ろ液に濃塩酸(0.2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残査にtert-ブチルメチルエーテルを加えて、リスラリーを行い、化合物25-7(0.02 g, 3段階14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.76 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H).

【0609】

工程8
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-4-オキソクロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物39)
化合物25-7を用い例1の工程5と同様にして化合物39(0.11 g, 52%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0610】

例26
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン(化合物26-1)
化合物25-3および4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物26-1(0.05 g, 27%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, H, CDCl₃) δ: 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0611】

工程2
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オンオキシム(化合物26-2)
化合物26-1を用い、例25の工程5と同様にして、粗生成物の化合物26-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.43 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0612】

工程3
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン O-トシルオキシム(化合物26-3)
化合物26-2を用い、例25の工程6と同様にして、粗生成物の化合物26-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).

【0613】

工程4
3-アミノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-オン塩酸塩(化合物26-4)
化合物26-3を用い、例25の工程7と同様にして化合物26-4(0.03 g, 3段階31%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.90 (s, 3H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H).

【0614】

工程5
N-[4-オキソ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物40)
化合物26-4(0.25 g, 0.70 mmol)を用い、例1の工程5と同様にして化合物40(0.18 g, 69%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【0615】

例27
工程1
5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物27-1)
市販の6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを用い、例23の工程1と同様にして、化合物27-1(0.12 g, 21%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.53 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).

【0616】

工程2
5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物27-2)
化合物27-1を用い、例23の工程2と同様にして、化合物27-2(0.10 g, 85％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 13.18 (br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89(d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).

【0617】

工程3
tert-ブチル(5-ブロモ-8-メトキシ-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物27-3)
化合物27-2を用い、例23の工程3と同様にして、化合物27-3(0.10 g, 80％)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

【0618】

工程4
tert-ブチル (8-メトキシ-5-メチル-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物27-4)
化合物27-3(0.90 g, 2.52 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(0.41 g, 5.05 mmol) 、炭酸カリウム(0.69 g, 5.05 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.29 g, 0.25 mmol) を加え、100 ℃で16時間撹拌した。混合液をろ過して、ろ液に水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→50/50)で精製し、化合物27-4(0.65 g, 88%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.06 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

【0619】

工程5
tert-ブチル(8-メトキシ-5-メチル-2H-クロマン-3-イル)カーバメート(化合物27-5)
化合物27-4を用い、例23の工程4と同様にして、粗生成物の化合物27-5を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 6.97 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80-3.61 (m, 5H), 2.79(dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

【0620】

工程6
3-アミノ-5-メチルクロマン-8-オール臭化水素酸塩(化合物27-6)
化合物27-5をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0 ℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、1 mol/L三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(8.5 mL, 8.53 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、メタノール(15 mL)を加え、減圧下で濃縮し、残査にtert-ブチルメチルエーテルを加え、リスラリーを行い化合物27-6(0.38 g, 3段階62%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.82 (br, 1H), 8.14 (br, 3H), 6.59 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (br, 1H), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.6 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).

【0621】

工程7
8-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルクロマン-3-アミン(化合物27-7)
化合物27-6を用い、例4の工程4と同様にして化合物27-7(0.150 g, 39%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.76 (m, 4H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.72 (br, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).

【0622】

工程8
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルクロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物41)
化合物27-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物41(0.18 g, 26%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0623】

例28
工程1
8-メトキシクロマン-3-アミン(化合物28-1)
市販の8-メトキシクロマン-3-オンを用い、例1の工程4と同様にして、粗生成物の化合物28-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 6.74 (br, 2H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 1H).

【0624】

工程2
3-アミノクロマン-8-オール臭化水素酸塩(化合物28-2)
化合物28-1を用い、例27の工程6と同様にして、化合物28-2(0.25 g, 2段階30%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 166.

【0625】

工程3
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-アミン(化合物28-3)
化合物28-2を用い、例4の工程4を同様にして化合物28-3(0.150 g, 36%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 276.

【0626】

工程4
N-{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物42)
化合物28-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物42(35 mg, 19%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.15-309 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
以下の化合物は、化合物42の合成法に準じて合成した。
N-[8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物43)ESIMS m/z: [M - H]⁺ 362.
N-[8-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物45)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 378.
N-{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物46)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 362, 364.
N-[8-{4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物47)
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 396.
N-[8-{(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物48)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.
N-[8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物49)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.
N-[8-{(4,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物52)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365, 367.
N-[8-{(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物53)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365, 367.
N-[8-{(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物54)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.
N-[8-{(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物55)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.
N-(8-[{6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物57)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 399.
N-(8-[{4,5-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物58)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 433.
N-[8-{(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物154)
ESIMS m/z: [M + H]⁺355.

【0627】

工程5
N-{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物59および60)
化合物42を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が3.48分の化合物59(63 mg、31%)および保持時間が4.57分の化合物60(68 mg、33%)を得た。
化合物59: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.
化合物60: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.

【0628】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IB/SFC 10 mmφ×250 mm、5μM
温度：40 ℃
送液条件: 90%二酸化炭素/10％メタノール
分取時間: 6分
流速: 30 mL/分
保持時間: 3.48分(化合物59)、4.57分(化合物60)

【0629】

例29
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-アミン(化合物29-1)
化合物28-2を用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物29-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0630】

工程2
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物44)
化合物29-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物44(0.17 g、2段階33%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0631】

工程3
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物61および62)
化合物44を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が4.17分の化合物61(46 mg, 34%)および保持時間が5.74分の化合物62(66 mg、48%)を得た。
化合物61: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.
化合物62: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0632】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 93%二酸化炭素/3.5％メタノール/3.5%クロロホルム
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.17分(化合物61), 5.74分(化合物62)

【0633】

例30
工程1
8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物30-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物30-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 311.

【0634】

工程2
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物50)
化合物30-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物50 (82.0 mg, 2段階55%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.35 (br, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz,1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 10.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.

【0635】

工程3
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物63および64)
化合物50を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が5.95分の化合物63(23 mg, 34%)および保持時間が7.82分の化合物64(26 mg, 38%)を得た。
化合物63: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.
化合物64: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.

【0636】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 93%二酸化炭素/7％イソプロパノール
分取時間: 12分
流速: 30 mL/分
保持時間: 5.95分(化合物63), 7.82分(化合物64)

【0637】

例31
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物31-1)
化合物28-2および市販の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物31-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 311.

【0638】

工程2
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物51)
化合物31-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物51(43.4 mg, 2段階29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.

【0639】

例32
工程1
8-{(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-アミン(化合物32-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-ヨード-3-メチルピリジンを用い、例4の工程4と同様にして粗生成物の化合物32-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 290.

【0640】

工程2
N-[8-{(6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物56)
化合物32-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物56(2.7 mg, 7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.

【0641】

例33
工程1
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物33-1)
7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(0.50 g, 3.40 mmol)をトルエン(34 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.38 mL, 6.79 mmol)およびp-トルエンスルホン酸・1水和物(0.13 mg, 0.679 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて終夜で還流させた。混合物を室温まで放冷し、トリエチルアミン(0.14 mL)を加え減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物33-1(374 mg, 58%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (ddt, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 192.

【0642】

工程2
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン] 1'-オキシド(化合物33-2)
化合物33-1(0.374 g, 1.95 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(674 mg, 2.93 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物33-2(415 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 208.

【0643】

工程3
7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物33-3)
粗生成物の化合物33-2(415 mg)を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.84 mL, 6.01 mmol)を加えた。-78 ℃で酢酸エチル(5 mL)に溶解したトリフルオロ酢酸無水物(0.57 mL, 4.01 mmol)を加え、-78 ℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノール(1.0 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3→93/7)で精製し、化合物33-3(325 mg, 2段階78%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 4H), 3.98 (br, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 208.

【0644】

工程4
8'-フェノキシ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物33-4)
化合物33-3(36.0 mg, 0.174 mmol)、トリフェニルホスフィン(91.0 mg, 0.347 mmol)およびフェノール(33.0 mg, 0.347 mmol)をTHF(0.7 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.068 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、粗生成物の化合物33-4(93.0 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 284.

【0645】

工程5
8-フェノキシ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物33-5)
粗生成物の化合物33-4に2 mol/L塩酸 1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物33-5(16.3 mg, 2段階39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (tt, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 240.

【0646】

工程6
8-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物33-6)
化合物33-5(15.0 mg, 0.063 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物33-6(13.8 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 241.

【0647】

工程7
シス-N-(8-フェノキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物67)
粗生成物の化合物33-6(13.8 mg)をジクロロメタン(0.6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.03 mL, 0.189 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.075 mL, 0.93 mmol)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、化合物67(3.20 mg, 2段階17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.58 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 6.99 (tt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 295.

【0648】

例34
工程1
8'-(3-クロロフェノキシ)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物34-1)
化合物33-3(80.0 mg, 0.386 mmol)および3-クロロフェノール(99.0 mg, 0.772 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物34-1(207 mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.41 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 318.

【0649】

工程2
8-(3-クロロフェノキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物34-2)
粗生成物の化合物34-1 (207 mg)を用いて、例33の工程5と同様にして粗生成物の化合物34-2(180 mg)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):8.80 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.60 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 274.

【0650】

工程3
8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物34-3)
粗生成物の化合物34-2 (180 mg)を用いて、例33の工程6と同様にして粗生成物の化合物34-3(59.2 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 275.

【0651】

工程4
シス-N-｛8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル｝アクリルアミド(化合物68)
トランス-N-｛8-(3-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル｝アクリルアミド(化合物79)
粗生成物の化合物34-3 (59.2 mg)を用いて、例33の工程7と同様にして化合物68(26.8 mg, 4段階38%)および、化合物79(5.50 mg, 4段階8%)を得た。
化合物68：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
化合物79：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.74-5.71 (m, 2H), 5.46-5.44 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
以下の化合物は、前記合成法に準じて合成した。
シス-N-｛8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル｝アクリルアミド(化合物69)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
トランス-N-｛8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル｝アクリルアミド(化合物80)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
シス-N-{2-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物178)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.

【0652】

例35
工程1
2'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン](化合物35-1)
市販の2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(1.50 g, 8.26 mmol)をトルエン(83 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.92 mL, 16.5 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(208 mg, 0.826 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用い、30分ごとにエチレングリコール(0.92 mL, 16.5 mmol)を4回加え、3時間還流させた。混合物を0 ℃に冷却し、トリエチルアミン(0.35 mL)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物35-1(1.75 g, 94%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 226.

【0653】

工程2
2'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物35-2)
化合物35-1(2.35 g, 10.4 mmol)をジクロロメタン(104 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(4.79 g, 20.8 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した後、メタクロロ過安息香酸(2.39 g, 10.4 mmol)をさらに加え、室温で1時間撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(104 mL)に溶解し、-78 ℃でトリフルオロ酢酸無水物(0.57 mL, 4.01 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール(20 mL)および4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し化合物35-2(1.63 g, 65%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18 (ddd, J = 13.4, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 14.0, 11.1, 2.3 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 242.

【0654】

工程3
2'-クロロ-8'-(4-クロロフェノキシ)-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン]-8'-オール(化合物35-3)
化合物35-2(110 mg, 0.455 mmol)および4-クロロフェノール(117 mg, 9.10 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物35-3(68.5 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 352.

【0655】

工程4
2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物35-4)
粗生成物の化合物35-3(422 mg)を用いて例33の工程5と同様にして化合物35-4(57.5 mg, 2段階41%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.08 (td, J = 6.1, 3.8 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 308.

【0656】

工程5
2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物35-5)
化合物35-4(57.5 mg, 0.185 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物35-5(23.5 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【0657】

工程6
シス-N-{2-クロロ-8-(4-クロロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物70)
粗生成物の化合物35-5 (23.5 mg)を用いて、例33の工程7と同様にして化合物70(10.2 mg, 2段階15%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.28-5.28 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.
以下の化合物は、化合物70の合成法に準じて合成した。
シスーN-[2-クロロ-8-{(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物75)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.

【0658】

例36
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物36-1)
化合物35-4(50 mg, 0.162 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液(1 mL)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置を用い120 ℃の温度で3分間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物36-1(39 mg、79%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 4.5, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 304.

【0659】

工程2
8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物36-2)
化合物36-1(39 mg, 0.128 mmol)を用いて、例1の工程4と同様にして粗生成物の化合物36-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 305.

【0660】

工程3
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物71)
トランス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物81)
粗生成物の化合物36-2を用いて、例33の工程7と同様にして、化合物71(9.2 mg, 2段階20%)および化合物81(1.8 mg, 2段階4%)を得た。
化合物71：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.14 (td, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.23-5.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18-2.01 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 359.
化合物81：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.12 (td, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 359.
以下の化合物は、化合物71の合成法に準じて合成した。
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジメチルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物72)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 372.
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物73)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 420.
シス-N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-モルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物74)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 414.
シス-N-{2-(ジメチルアミノ)-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物78)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

【0661】

例37
工程1
2'-クロロ-8'-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7',8'-ジヒドロ-6'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,5'-キノリン] (化合物37-1)
化合物35-2(250 mg, 1.03 mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェノール(335 mg, 2.07 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして粗生成物の化合物37-1を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

【0662】

工程2
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物37-2)
粗生成物の化合物37-1(339 mg)を用いて、例33の工程5と同様にして粗生成物の化合物37-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 342.

【0663】

工程3
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物37-3)
粗生成物の化合物37-2(70 mg)を用いて、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物37-3を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 343.

【0664】

工程4
シス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物76)
トランス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物82)
粗生成物の化合物37-3を用いて、例17の工程3と同様にして、化合物76(33.7 mg, 4段階52%)および化合物82(21.6 mg, 4段階33%)を得た。
化合物76：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.41-5.38 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.
化合物82：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.
以下の化合物は、化合物76の合成法に準じて合成した。
シス-N-(2-クロロ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物77)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 398.

【0665】

例38
工程1
6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-アミン(化合物38-1)
2-アミノ-6-クロロピリジン(100 mg, 0.778 mmol)をDMF(4.00 mL)に溶解し、4-クロロフェノール(150 mg, 1.17 mmol)および炭酸セシウム(507 mg, 1.56 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、180 ℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長；アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物38-1 (92.0 mg, 54%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (br, 2H);ESIMS m/z: [M + H]⁺ 221.

【0666】

工程2
N-{6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物83)
化合物38-1(47.0 mg, 0.213 mmol)をジクロロメタン(2.00 mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.0890 mL, 0.639 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.0270 mL, 0.320 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→60/40)で精製し、化合物83(34.0 mg, 58%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8, 1.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 275.
以下の化合物は、化合物83の合成法に準じて合成した。
N-{2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-4-イル}アクリルアミド(化合物85);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 275.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物86)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{6-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物87)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{4-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物88)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{4-(4-クロロフェノキシ)-5-メチルピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物89)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{2-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-4-イル}アクリルアミド(化合物91)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)-6-メチルピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物92)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物93)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.
N-{5-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物94)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 275.

【0667】

例39
N-{4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}アクリルアミド(化合物84)
工程1
4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-アミン(化合物39-1)
2-アミノ-4-クロロピリジンを用いて、例38の工程1と同様にして化合物39-1(38.0 mg, 44%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 221.

【0668】

工程2
化合物39-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物84(18.0 mg, 38%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 275.

【0669】

例40
(E)-N-{4-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル}-2-ブテンアミド(化合物90)
化合物39-1および(E)-2-ブテン酸クロリドを用いて、例38の工程2と同様にして化合物90(16.0 mg, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.0, 1.6 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 289.

【0670】

例41
工程1
5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物41-1)
3-ヨードベンゾトリフルオリド(0.0530 mL, 0.357 mmol)をDMSO(2.00 mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(3.40 mg, 0.0180 mmol)、ピコリン酸(4.39 mg, 0.0360 mmol)、リン酸三カリウム(151 mg, 0.713 mmol)および3-アミノ-5-ヒドロキシピリジン(47.0 mg, 0.428 mmol)を加え、80 ℃で4時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、5 μm シリカ、直径19 mm、長さ100 mm；アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物41-1 (36.0 mg, 40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.79 (br, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 255.

【0671】

工程2
N-[5-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物95)
化合物41-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物95(26.0 mg, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56-7.17 (m, 5H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【0672】

例42
工程1
5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物42-1)
4-ヨードベンゾトリフルオリドを用いて、例41の工程1と同様にして化合物42-1(30.0 mg, 33%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.79 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 255.

【0673】

工程2
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物96)
化合物42-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物96(24.0 mg, 66%)を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, δ): 10.55 (br, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【0674】

例43
工程1
5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物43-1)
1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物43-1(33.0 mg, 36%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.75 (br, 2H);ESIMS m/z: [M + H]⁺ 271.

【0675】

工程2
N-[5-{4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物100)
化合物43-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物100(26.0 mg, 66%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.50 (br, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 325.

【0676】

例44
工程1
5-(4-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-アミン(化合物44-1)
1-エトキシ-4-ヨードベンゼンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物44-1(15.0 mg, 17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 231.

【0677】

工程2
N-{5-(4-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物102)
化合物44-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物102(9.90 mg, 54%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.41 (br, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 285.

【0678】

例45
工程1
5-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物45-1)
3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物45-1(31.0 mg, 34%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.66 (br, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (br, 1H), 6.66 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 256.

【0679】

工程2
N-(5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物107)
化合物45-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物107(13.0 mg, 34%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δ): 10.56 (br, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0680】

例46
工程1
5-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物46-1)
4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物46-1(53.0 mg, 43%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 256.

【0681】

工程2
N-(5-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物108)
化合物46-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物108(40.0 mg, 63%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.64 (br, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0682】

例47
工程1
5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ピリジン-3-アミン(化合物47-1)
2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物47-1(99.0 mg, 73%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.44 (br, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.81 (br, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 256.

【0683】

工程2
N-(5-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物109)
化合物47-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物109(82.0 mg, 68%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.57 (br, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.33-8.23 (m, 2H), 8.10 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0684】

例48
工程1
5-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-アミン(化合物48-1)
5-ヨード-2-イソプロポキシピリジンを用いて、例41の工程1と同様にして化合物48-1(26.0 mg, 23%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 3.71 (br, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 246.

【0685】

工程2
N-[5-{(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物110)
化合物48-1を用いて、例38の工程2と同様にして化合物110(17.0 mg, 54%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.45 (br, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 300.
以下の化合物は、化合物95の合成法に準じて合成した。
N-{5-(3-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物97)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 271.
N-{5-(4-メトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物98)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 271.
N-{5-(4-シアノフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物99)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 266.
N-{5-(3-エトキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物101)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 285.
N-{5-(4-イソプロポキシフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物103)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 299.
N-[5-{4-(ベンジルオキシ)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物104)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 347.
N-{5-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物105)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.
N-[5-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ピリジン-3-イル]アクリルアミド(化合物106)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 327.

【0686】

例49
工程1
8-フェノキシキノリン-5-アミン(化合物49-1)
5-アミノキノリン-8-オールを用い、例4の工程4と同様にして化合物49-1 (17.9 mg, 10%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.94 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 237.

【0687】

工程2
N-(8-フェノキシキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物111)
化合物49-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物111(8.3 mg, 40%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 9.02 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.43 (m, 2H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 291.

【0688】

例50
工程1
8-クロロ-2-メチル-5-ニトロキノリン(化合物50-1)
濃硫酸(2.5 mL)、濃硝酸(5.0 mL)および発煙硝酸(1.0 mL)の混合液に、8-クロロ-2-メチルキノリン(0.50 g, 2.28 mmol)を氷冷下加えた。混合物をゆっくりと65 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物50-1(0.35 g, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).

【0689】

工程2
2-メチル-5-ニトロ-8-フェノキシキノリン(化合物50-2)
化合物50-1(0.35 g, 1.57 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解し、フェノール(0.11 g, 1.89 mmol)および炭酸セシウム(1.20 g, 3.94 mmol)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物50-2(0.29 g, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).

【0690】

工程3
2-メチル-8-フェノキシキノリン-5-アミン(化合物50-3)
化合物50-2(0.28 g, 1.00 mmol)をエタノール(5.0 mL)および水(2.5 mL)に懸濁させ、懸濁液に鉄(0.27 g, 5.00 mmol)および塩化アンモニウム(0.26 g, 5.00 mmol)を加えて2時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30 mL)を加えてセライト(登録商標)でろ過し、有機層を水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物50-3(0.16 g, 66%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).

【0691】

工程4
N-(2-メチル-8-フェノキシキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物112)
化合物50-3(0.15 g, 0.60 mmol)を用い、例1の工程5と同様にして、化合物112(51.0 mg, 28%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 305.
以下の化合物は、化合物112の合成法に準じて合成した。
N-{8-(3-クロロフェノキシ)-2-メチルキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物115)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルキノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物117)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【0692】

例51
工程1
8-(2-クロロフェノキシ)-5-ニトロキノリン(化合物51-1)
8-フルオロ-5-ニトロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして化合物51-1(30.0 mg, 40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.24 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 9.14 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0693】

工程2
8-(2-クロロフェノキシ)キノリン-5-アミン(化合物51-2)
化合物51-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物51-2(20.0 mg, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.95 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (bs, 2H).

【0694】

工程3
N-{8-(2-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物113)
化合物51-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物113(150 mg, 70%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.22 (s, 1H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 325.
以下の化合物は、化合物113の合成法に準じて合成した。
N-{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物114)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 325.
N-{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物116)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 325.
N-{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物118)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 359.
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物120)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 333.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物121)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 299.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物122)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 299.
N-[8-{(4-エチニルベンジル)オキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物124)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.
シス-N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル}メトキシ]キノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物127)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 379.
トランス-N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル}メトキシ]キノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物128)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 379.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物129)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 313.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物130)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 313.
N-[8-{(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物131)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 313.
N-[8-{(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物132)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 341.

【0695】

例52
工程1
8-(シクロヘキシルオキシ)-5-ニトロキノリン(化合物52-1)
5-ニトロキノリン-8-オール(0.25 g, 1.31 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解し、混合液にシクロヘキシルブロミド(0.42 g, 2.63 mmol)および炭酸セシウム(1.20 g, 3.94 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をメチル tert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物52-1(0.24 g, 67%)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.05-9.00 (m, 2H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.06-1.37 (m, 10H).

【0696】

工程2
8-(シクロヘキシルオキシ)キノリン-5-アミン(化合物52-2)
化合物52-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物52-2(0.17 g, 83%)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.78 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H).

【0697】

工程3
N-{8-(シクロヘキシルオキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物119)
化合物52-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物119(89 mg, 46%)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.04 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.1, 10.2Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.23 (m, 6H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 297.
以下の化合物は、化合物119の合成法に準じて合成した。
N-{8-(ベンジルオキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物123)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 305.
N-{8-(シクロヘキシルメトキシ)キノリン-5-イル}アクリルアミド(化合物125)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 311.

【0698】

例53
工程1
8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-5-ニトロキノリン(化合物53-1)
8-フルオロ-5-ニトロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして化合物53-1(0.25 g, 38%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.04-9.02 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.86 (m, 7H), 1.45-1.41(m, 2H).

【0699】

工程2
8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-アミン(化合物53-2)
化合物53-1を用い、例50の工程3と同様にして化合物53-2(0.17 g, 78%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.79-8.78 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-1.78 (m, 7H), 1.40-1.31(m, 2H).

【0700】

工程3
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物126)
化合物53-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物126(78 mg, 38%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.89 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.44-1.36 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 347.

【0701】

例54
工程1
8-フルオロキノリン-5-カルボニトリル(化合物54-1)
5-ブロモ-8-フルオロキノリン(0.50 g, 2.21 mmol)をDMF(11 mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.26 g, 0.22 mmol)およびシアン化亜鉛(0.39 g, 3.32 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い150 ℃の温度で30分間反応させた。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、セライト(登録商標)でろ過し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、化合物54-1 (0.36 g, 94%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 8.3 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 173.

【0702】

工程2
8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物54-2)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物54-2(73.9 mg, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 281.

【0703】

工程3
{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物54-3)
水素化アルミニウムリチウム(35.2 mg, 0.93 mmol)をTHF(4.0 mL)に懸濁させ、氷冷下でTHF(1.0 mL)に溶解した化合物54-2(86.8 mg, 0.31 mmol)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、水(0.04 mL)、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.04 mL)および水(0.12 mL)を順次加え、室温で30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、粗生成物の化合物54-3を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0704】

工程4
N-[{8-(3-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物133)
化合物54-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物133 (3.0 mg, 2段階3%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.99 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【0705】

例55
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物55-1)
化合物54-1(0.40 g, 2.32 mmol)および4-クロロフェノールを用い、例50の工程2と同様にして化合物55-1(0.64 g, 98%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.44 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 7.16 (dq, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 281.

【0706】

工程2
{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物55-2)
化合物55-1(20.0 mg, 0.071 mmol)を用い、例54の工程3と同様にして粗生成物の化合物55-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0707】

工程3
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物134)
化合物55-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物134(2.2 mg, 2段階9%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.00 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【0708】

例56
(E)-N-[{8-(4-クロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミド(化合物135)
化合物55-2(70.0 mg, 0.25 mmol)および市販の(E)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテン酸クロリド(46.8 mg, 0.30 mmol)を用い、例17の工程3と同様にして化合物135(60.0 mg, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 15.3, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

【0709】

例57
工程1
8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-カルボニトリル(化合物57-1)
化合物54-1(70.0 mg, 0.41 mmol)および4-ブロモフェノール(84.0 mg, 0.49 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物57-1(0.12 g, 94%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 324.

【0710】

工程2
{8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-イル}メタンアミン(化合物57-2)
化合物57-1(125.0 mg, 0.38 mmol)を2 mol/Lアンモニア・メタノール溶液(12 mL)に溶解し、Raney Nickel CatCart(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、30 mm)を用いH-cube(登録商標)のfull H₂modeで、25 ℃で反応させた。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物の化合物57-2を得た。

【0711】

工程3
N-[{8-(4-ブロモフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物57-3)
化合物57-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物57-3(0.10 g, 2段階70%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.99 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 383.

【0712】

工程4
N-[{8-(4-シクロプロピルフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物136)
化合物57-3(50.0 mg, 0.13 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロロメタン付加物(10.7 mg, 0.013 mmol)、シクロプロピルボロン酸(33.6 mg, 0.391 mmol)、炭酸セシウム(0.26 g, 0.783 mmol)および水(0.1 mL)を加え、1.5時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物136(12.8 mg, 28%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.02 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92 (tt, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.70-0.69 (m, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.

【0713】

例58
工程1
8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物58-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および3-(トリフルオロメチル)フェノール(56.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物58-1(86.4 mg, 95%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【0714】

工程2
[8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物58-2)
化合物58-1(86.4 mg, 0.28 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物58-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0715】

工程3
N-([8-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物137)
化合物58-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物137(65.3 mg, 2段階64%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.98 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.
以下の化合物は、化合物137の合成法に準じて合成した。
N-[{8-(3,4-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物140)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.
N-[{8-(3,5-ジクロロフェノキシ)キノリン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物141)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0716】

例59
工程1
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物59-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェノール(56.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物59-1(91.1 mg, 100%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【0717】

工程2
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物59-2)
化合物59-1(91.1 mg, 0.29 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物59-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0718】

工程3
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物138)
化合物59-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物138(22.8 mg, 2段階21%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.97 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0719】

例60
工程1
5-シアノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン 1-オキシド(化合物60-1)
化合物59-1(0.15 g, 0.48 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.13 g, 0.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した後、さらにメタクロロ過安息香酸(0.13 g, 0.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。
有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物60-1を得た。

【0720】

工程2
2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物60-2)
化合物60-1をトルエン(4.8 mL)に溶解し、塩化ホスホリル(0.22 mL, 2.39 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.42 mL, 2.39 mmol)を加え、80 ℃で1時間反応させた。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルで希釈した後、混合物を氷冷した水へ滴下した。
飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物60-2(31.8 mg, 2段階19%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 349.

【0721】

工程3
[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物60-3)
化合物60-2(31.8 mg, 0.091 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物60-3を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 353.

【0722】

工程4
N-([2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物139)
化合物60-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物139(27.5 mg, 2段階29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

【0723】

例61
工程1
8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物61-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および6-クロロピリジン-3-オール(45.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物61-1(71.9 mg, 88%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.10 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 282.

【0724】

工程2
[8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物61-2)
化合物61-1(71.0 mg, 0.25 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物61-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 286.

【0725】

工程3
N-([8-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物142)
化合物61-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物142(27.7 mg, 2段階32%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.97 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【0726】

例62
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物62-1)
化合物54-1(50.0 mg, 0.29 mmol)および6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(57.0 mg, 0.35 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物62-1(71.0 mg, 78%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):9.06 (dd, J = 4.0, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【0727】

工程2
(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物62-2)
化合物62-1(71.0 mg, 0.23 mmol)を用い、例57の工程2と同様にして粗生成物の化合物62-2を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【0728】

工程3
N-{(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物143)
化合物62-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物143(26.7 mg, 2段階32%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.93 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

【0729】

例63
工程1
2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-カルボニトリル(化合物63-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリル(0.10 g, 0.53 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、4-クロロフェノール(0.082 g, 0.64 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用い、150 ℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物63-1(145 mg, 97%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H).

【0730】

工程2
2-{4-(クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メタンアミン(化合物63-2)
化合物63-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物63-2(148 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.20 (m, 3H), 4.36 (s, 2H).

【0731】

工程3
N-[{2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物144)
化合物63-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物144(118 mg, 68%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.81 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【0732】

以下の化合物は、化合物144の合成法に準じて合成した。
(E)-N-[{2-(4-クロロフェノキシ)キノリン-4-イル}メチル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテンアミド(化合物145)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.
N-([2-{(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物148)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【0733】

例64
工程1
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物64-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物64-1(129 mg, 52%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.16-8.12 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

【0734】

工程2
[2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物64-2)
化合物64-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物64-2(127 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H).

【0735】

工程3
N-([2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物146)
化合物64-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物146(29 mg, 41%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0736】

例65
(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-([2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)-2-ブテンアミド(化合物147)
化合物64-2を用い、例18と同様にして化合物147(19 mg, 23%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (br, 1H), 5.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 441.

【0737】

例66
工程1
2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-カルボニトリル(化合物66-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物66-1(76 mg, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H).

【0738】

工程2
(2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メタンアミン(化合物66-2)
化合物66-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物66-2(70 mg, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H).

【0739】

工程3
N-{(2-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物149)
化合物66-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物149(72 mg, 90%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

【0740】

例67
工程1
2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物67-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物67-1(75 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H).

【0741】

工程2
[2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物67-2)
化合物67-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物67-2(72 mg, 94%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).

【0742】

工程3
N-([2-{(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物150)
化合物67-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物150(63 mg, 75%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【0743】

例68
工程1
2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-カルボニトリル(化合物68-1)
2-クロロキノリン-4-カルボニトリルを用い、例63の工程1と同様にして化合物68-1(73 mg, 87%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H).

【0744】

工程2
(2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物68-2)
化合物68-1を用い、例15の工程3と同様にして化合物68-2(69 mg, 94%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H).

【0745】

工程3
N-{(2-[{2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル}オキシ]キノリン-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物151)
化合物68-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物151(65 mg, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

【0746】

例69
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-オール(化合物69-1)
化合物25-4を用い、例15の工程1と同様にして化合物69-1(0.40g, 80%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H).

【0747】

工程2
8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-カルボニトリル(化合物69-2)
化合物69-1を用い、例15の工程2と同様にして化合物69-2(0.02g, 20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H).

【0748】

工程3
{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メタンアミン(化合物69-3)
化合物69-2を用い、例15の工程3と同様にして化合物69-3(0.12g, 79%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 4H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H).

【0749】

工程4
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物152)
化合物69-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物152(0.09g, 69%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.37 (br, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 4H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0750】

例70
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物153)
化合物51 (50 mg, 0.137 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(26.9 mg, 0.151 mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。
残渣を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、5 μm シリカ、直径19 mm、長さ100 mm；アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物153 (26.9 mg, 47%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 443, 445.

【0751】

例71
工程1
8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物71-1)
化合物28-2および市販の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物71-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 312.

【0752】

工程2
N-(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物155)
化合物71-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物155(130 mg, 2段階44%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):8.37 (s, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.26-6.17 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 366.

【0753】

例72
工程1
8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物72-1)
化合物28-2および市販の3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物72-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 312.

【0754】

工程2
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物156)
化合物72-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物156(158 mg, 2段階53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97-6.83 (m, 3H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 366.

【0755】

例73
工程1
8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-アミン(化合物73-1)
化合物28-2および市販の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジンを用い、例4の工程4と同様にして化合物73-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 312.

【0756】

工程2
N-(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物157)
化合物73-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物157(89 mg, 2段階29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.7, 12.2 Hz, 2H), 5.98 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.48-4.48 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 366.

【0757】

例74
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)チオ}フェノキシ]クロマン-3-アミン(化合物74-1)
化合物28-2および市販の(4-ブロモフェニル)(トリフルオロメチル)スルファンを用い、例4の工程4と同様にして化合物74-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 342.

【0758】

工程2
N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)チオ}フェノキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物158)
化合物74-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物158(48 mg, 2段階15%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):7.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.87-6.84 (m, 5H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.0, 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.2, 2.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 396.

【0759】

例75
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)スルホニル}フェノキシ]クロマン-3-アミン(化合物75-1)
化合物28-2および市販の1-ブロモ-4-{(トリフルオロメチル)スルホニル}ベンゼンを用い、例4の工程4と同様にして化合物75-1の粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

【0760】

工程2
N-(8-[{4-(トリフルオロメチル)スルホニル}フェノキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物159)
化合物75-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物159(34 mg, 2段階10%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.11 (dq, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 16.9, 2.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 428.

【0761】

例76
工程1
N-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物76-1)
化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)をTHF(4 mL)および水(4 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(0.34 g, 4.06 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.079 mL, 0.98 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、1 mol/L 塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物76-1(0.17 g, 93％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.90 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35-6.23 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 220.

【0762】

工程2
N-[8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物160)
化合物76-1(165 mg, 0.753 mmol)、トリフェニルホスフィン(237.0 mg, 0.903 mmol)および(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール(136.0 mg, 0.347 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、0 ℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.19 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に塩化マグネシウム6水和物(612 mg, 3.01 mmol)およびヘプタン(3.8 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長；アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物160(37.0 mg, 13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 352.

【0763】

例77
工程1
8-{(5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-アミン・塩酸塩(化合物77-1)
化合物28-2(0.20 g, 0.81 mmol)をDMF (8 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.56 g, 4.06 mmol)および2,5-ジクロロピリミジン(0.13 g, 0.89 mmol)を加え、100 ℃で17時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物77-1を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0764】

工程2
N-[8-{(5-クロロピリミジン-2-イル)オキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物161)
化合物77-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物161 (10.0 mg, 2段階5%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.46 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 332.

【0765】

例78
工程1
2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド(化合物78-1)
市販の2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(2.00 g, 13.15 mmol)をクロロホルム(40 mL)およびピリジン(20 mL)に溶解し、硝酸銀(2.10 g, 13.15 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。混合物に一塩化ヨウ素(2.10 g, 12.15 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50 mL)および2 mol/L 塩酸水溶液(50 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物78-1(1.80 g, 50％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).

【0766】

工程2
6-ヨード-8-メトキシ-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物78-2)
化合物78-1を用い、例23の工程1と同様にして化合物78-2(0.50 g, 22%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

【0767】

工程3
8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボニトリル(化合物78-3)
化合物78-2(1.50 g, 4.80 mmol)をDMF (15 mL)に溶解し、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(4.50 g, 24.03 mmol)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(4.20 g, 24.03 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.76 g, 4.80 mmol)を加え、90 ℃で16時間撹拌した。
混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物78-3(0.65 g, 53%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).

【0768】

工程4
8-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸(化合物78-4)
化合物78-3を用い、例23の工程2と同様にして化合物78-4(0.60 g, 86%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 13.01 (bs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).

【0769】

工程5
tert-ブチル{8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-イル)カーバメート(化合物78-5)
化合物78-4を用い、例23の工程3と同様にして化合物78-5(0.60 g, 79%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

【0770】

工程6
tert-ブチル{8-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル)カーバメート(化合物78-6)
化合物78-5を用い、例23の工程4と同様にして化合物78-6(0.55 g, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

【0771】

工程7
3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-8-オール・臭化水素酸塩(化合物78-7)
化合物78-6を用い、例27の工程6と同様にして化合物78-7(0.35 g, 86%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 234.

【0772】

工程8
N-{8-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物78-8)
化合物78-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物78-8(0.07 g, 25%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H).

【0773】

工程9
N-{6-(トリフルオロメチル)-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル}アクリルアミド(化合物162)
化合物78-8を用い、例3の工程1と同様にして化合物162(0.03 g, 34%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 433.

【0774】

例79
工程1
8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-オン(化合物79-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物79-1(0.11 g, 64%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【0775】

工程2
8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-アミン(化合物79-2)
化合物79-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物79-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0776】

工程3
N-(8-メトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物163)
化合物79-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物163(0.013 g, 2段階14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H)；ESIMS m/z: [M + H]⁺ 395.

【0777】

例80
工程1
7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物80-1)
化合物21-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物80-1(0.12 g, 79%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ):7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H).；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 307.

【0778】

工程2
7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物80-2)
化合物80-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物80-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0779】

工程3
N-{7-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-メトキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物164)
化合物80-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物164(0.052 g, 2段階39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.08 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 362.

【0780】

例81
工程1
7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-オン(化合物81-1)
化合物21-3を用い、例76の工程2と同様にして化合物81-1(0.16 g, 93%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 327.

【0781】

工程2
7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-アミン(化合物81-2)
化合物81-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物81-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0782】

工程3
N-[7-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}-8-メトキシクロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物165)
化合物81-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物165(0.039 g, 2段階24%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 382.

【0783】

例82
工程1
7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-オン(化合物82-1)
化合物19-3(0.50 g, 2.74 mmol)をDMF(14 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.76 g, 5.49 mmol)およびベンジルブロミド(0.39 mL, 3.29 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物82-1(0.73 g, 98%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.64 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 273.

【0784】

工程2
7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-アミン(化合物82-2)
化合物82-1を用い、例1の工程4と同様にして化合物82-2(0.053 g, 53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.46-7.28 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H).

【0785】

工程3
N-{7-(ベンジルオキシ)-8-フルオロクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物166)
化合物82-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物82-2(0.014 g, 27%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.46-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 3H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 328.
以下の化合物は、化合物31の合成法に準じて合成した。
N-{8-フルオロ-7-(4-フルオロフェノキシ)クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物167)ESIMS m/z: [M + H]⁺ 332.

【0786】

例83
工程1
3-クロロ-1-(3-クロロ-2,4-ジヒドロフェニル)プロパン-1-オン(化合物83-1)
2-クロロベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物83-1(0.30 g, 38%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 13.09 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

【0787】

工程2
8-クロロ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物83-2)
化合物83-1を用いを用い、例1の工程2と同様にして化合物83-2(0.15 g, 60%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【0788】

工程3
8-クロロ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物83-3)
化合物83-2を用い、例82の工程1と同様にして化合物83-3(0.35 g, 73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0789】

工程4
8-クロロ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-アミン(化合物83-4)
化合物83-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物83-4(0.33 g, 94%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23-5.01 (m, 3H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H).

【0790】

工程5
4-アミノ-8-クロロクロマン-7-オール・塩酸塩(化合物83-5)
化合物83-4(0.33 g, 1.03 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、4 mol/L 塩酸 1,4-ジオキサン溶液(1.81 mL, 7.24 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄することで化合物83-5(0.20 g, 82%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.41 (br, 1H), 8.58 (br, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H).

【0791】

工程6
N-(8-クロロ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物83-6)
化合物83-5を用い、例76の工程1と同様にして化合物83-6(0.10 g, 93%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 254.

【0792】

工程7
N-(8-クロロ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物168)
化合物83-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物168(0.13 g, 41%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H)；ESIMS m/z: [M + H]⁺ 328.

【0793】

例84
工程1
1-(3-ブロモ-2,4-ジヒドロフェニル)-3-クロロプロパン-1-オン(化合物84-1)
2-ブロモベンゼン-1,3-ジオールを用い、例1の工程1と同様にして化合物84-1(0.15 g, 21%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.99 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0794】

工程2
8-ブロモ-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物84-2)
化合物84-1を用いを用い、例1の工程2と同様にして化合物84-2(0.080 g, 62%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

【0795】

工程3
8-ブロモ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物84-3)
化合物84-2を用い、例82の工程1と同様にして化合物84-3(0.55 g, 73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

【0796】

工程4
8-ブロモ-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-アミン(化合物84-4)
化合物84-3を用い、例1の工程4と同様にして化合物84-4(0.50 g, 90%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 364.

【0797】

工程5
4-アミノ-8-ブロモクロマン-7-オール・塩酸塩(化合物84-5)
化合物84-4を用い、例83の工程5と同様にして化合物84-5(0.25 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 244.

【0798】

工程6
N-(8-ブロモ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物84-6)
化合物84-5を用い、例76の工程1と同様にして化合物84-6(0.15 g, 61%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26-6.11 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.22-4.00 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H).

【0799】

工程7
N-(8-ブロモ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物169)
化合物84-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物169(0.055 g, 23%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.13 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 443.

【0800】

例85
工程1
4-アミノ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-8-オール・臭化水素酸塩(化合物85-1)
化合物79-2を用い、例27の工程6と同様にして粗生成物の化合物85-1を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 310.

【0801】

工程2
N-(8-ヒドロキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物170)
化合物85-1を用い、例76の工程1と同様にして化合物170(0.030 g, 16%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.20 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 381.

【0802】

例86
工程1
4-アミノ-8-フルオロクロマン-7-オール(化合物86-1)
化合物82-1(1.33 g, 4.87 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、Pd/C CatCart(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、70 mm)を用いH-cube(登録商標)のfull H₂modeで、35 ℃で反応させた。減圧下で溶媒を濃縮し、粗生成物の化合物86-1を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0803】

工程2
N-(8-フルオロ-7-ヒドロキシクロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物86-2)
化合物86-1を用い、例17の工程3と同様にして化合物86-2(0.35 g, 2段階29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M - H]⁺ 236.

【0804】

工程3
N-(8-フルオロ-7-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物171)
化合物86-2を用い、例1の工程3と同様にして化合物171(6.00 mg, 7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.54 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 384.

【0805】

例87
N-(8-エトキシ-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル)アクリルアミド(化合物172)
化合物170(0.05 g, 0.131 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.037 g, 0.263 mmol)およびヨードエタン(0.050 mL, 0.657 mmol)を加え、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物172(0.030 g, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30-6.15 (m, 2H), 5.66-5.63 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 409.

【0806】

例88
工程1
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(化合物88-1)
2-ニトロベンゼン-1,3-ジオール(12.0 g, 77.41 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物88-1(8.0 g, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.83 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 6.23-6.20 (m, 3H).

【0807】

工程2
2-(ジメチルアミノ)ベンゼン-1,3-ジオール(化合物88-2)
化合物88-1(3.0 g, 24.0 mmol)をTHF(40 mL)に溶解し、0 ℃に冷却し、ホルムアルデヒド(2.10 mL, 72.0 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.20 g, 36.0 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物88-2(1.80 g, 38%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.44 (br, 2H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H).

【0808】

工程3
3-クロロ-1-{3-(ジメチルアミノ)-2,4-ジヒドロフェニル}プロパン-1-オン(化合物88-3)
化合物88-2を用い、例1の工程1と同様にして化合物88-3(0.92 g, 33%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 244.

【0809】

工程4
8-(ジメチルアミノ)-7-ヒドロキシクロマン-4-オン(化合物88-4)
化合物88-3を用い、例1の工程2と同様にして化合物88-4(0.35 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.49 (br, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.67 (m, 8H).

【0810】

工程5
8-(ジメチルアミノ)-7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}クロマン-4-オン(化合物88-5)
化合物88-4を用い、例82の工程1と同様にして化合物88-5(0.30 g, 54%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 8H).

【0811】

工程6
7-{(4-メトキシベンジル)オキシ}-N⁸, N⁸-ジメチルクロマン-4, 8-ジアミン(化合物88-6)
化合物88-5を用い、例1の工程4と同様にして化合物88-6(0.22 g, 73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H).

【0812】

工程7
4-アミノ-8-(ジメチルアミノ)クロマン-7-オール・塩酸塩(化合物88-7)
化合物88-6を用い、例83の工程5と同様にして化合物88-7(0.10 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 209.

【0813】

工程8
4-アクリルアミド-8-(ジメチルアミノ)クロマン-7-イルアクリレート(化合物88-8)
化合物88-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物88-8(0.10 g, 65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 317.

【0814】

工程9
N-{8-(ジメチルアミノ)-7-ヒドロキシクロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物88-9)
化合物88-8(0.12 g, 0.38 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.75 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物88-9(0.085 g, 85%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H).

【0815】

工程10
N-{8-(ジメチルアミノ)-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-4-イル}アクリルアミド(化合物173)
化合物88-9を用い、例3の工程1と同様にして化合物173(0.019 g, 15%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 408.

【0816】

例89
工程1
4-(4-クロロフェノキシ)-3-メトキシベンゾニトリル(化合物89-1)
市販の4-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリルを用い、例50の工程2と同様にして化合物89-1(0.50 g, 58%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).

【0817】

工程2
4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシベンゾニトリル(化合物89-2)
化合物89-1を用い、例19の工程1と同様にして化合物89-2(0.40 g, 85%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

【0818】

工程3
3-(アリルオキシ)-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル(化合物89-3)
化合物89-2(1.00 g, 4.08 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.12 g, 8.16 mmol)および塩化アリル(0.40 mL, 4.89 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-3(1.00 g, 86%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

【0819】

工程4
2-アリル-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシベンゾニトリル(化合物89-4)
化合物89-3(0.50 g, 1.75 mmol)をマイクロウェーブ反応装置を用いて、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物89-4(0.45 g, 90％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.99 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

【0820】

工程5
2-アリル-6-(4-クロロフェノキシ)-3-シアノフェニルアセテート(化合物89-5)
化合物89-4(0.50 g, 1.75 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.50 mL, 3.50 mmol)および無水酢酸(0.35 mL, 3.50 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、化合物89-5(0.45 g, 78%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).

【0821】

工程6
6-(4-クロロフェノキシ)-3-シアノ-2-(オキシラン-2-イルメチル)フェニルアセテート(化合物89-6)
化合物89-5(0.40 g, 1.22 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.45 g, 1.83 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-6(0.35 g, 74%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).

【0822】

工程7
1-クロロ-3-{3-(4-クロロフェノキシ)-6-シアノ-2-ヒドロキシフェニル}プロパン-2-イルアセテート(化合物89-7)
化合物89-6(6.00 g, 17.49 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解し、20%塩酸 1,4-ジオキサン溶液(15.96 mL, 87.46 mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物89-7(4.70 g, 70%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).

【0823】

工程8
8-(4-クロロフェノキシ)-5-シアノクロマン-3-イルアセテート(化合物89-8)
化合物89-7(0.24 g, 0.63 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.76 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物89-8(0.16 g, 75%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.45-7.42 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H).

【0824】

工程9
5-(アミノメチル)-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イルアセテート(化合物89-9)
化合物89-8を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物89-9(0.12 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 348.

【0825】

工程10
5-(アクリルアミドメチル)-8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-3-イルアセテート(化合物174)
化合物89-9を用い、例76の工程1と同様にして、化合物174(0.09 g, 2段階71%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 402.

【0826】

工程11
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシクロマン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物175)
化合物174(0.27 g, 0.66 mmol)をTHF(2 mL)、メタノール(2 mL)および水(2 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.04 g, 0.99 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水および2 mol/L塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物175(0.12 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 360.

【0827】

例90
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシクロマン-5-カルボニトリル(化合物90-1)
化合物89-8を用い、例89の工程11と同様にして、化合物90-1(0.30 g, 68%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H).

【0828】

工程2
8-(4-クロロフェノキシ)-2H-クロメン-5-カルボニトリル(化合物90-2)
化合物90-1(0.25 g, 0.83 mmol)をトルエン(5.0 mL)に溶解し、メチル N-(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート(0.39 g, 1.65 mmol)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.074 g, 1.63 mmol)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。混合物を0 ℃まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物90-2(0.075 g, 32%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.43-7.36 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 2H).

【0829】

工程3
{8(4-クロロフェノキシ)クロマン-5-イル}メタンアミン(化合物90-3)
化合物90-2を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物90-3(0.025 g)を得た。
ESIMS m/z: [M - 16]⁺ 273.

【0830】

工程4
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)クロマン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物176)
化合物90-3を用い、例1の工程5と同様にして、化合物176(0.025 g, 2段階31%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.44 (br, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.30 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.29 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.03 (br, 2H), 2.72 (br, 2H), 1.92 (br, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.
以下の化合物は、化合物152の合成法に準じて合成した。
N-[{6-(4-クロロフェノキシ)クロマン-4-イル}メチル]アクリルアミド(化合物177)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.

【0831】

例91
工程1
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物91-1)
化合物37-2(0.20 g, 0.59 mmol)をメタノール(0.6 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(37.9 mg, 0.70 mmol)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物91-1(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 338.

【0832】

工程2
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物91-2)
化合物91-1を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物91-2 (0.23 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【0833】

工程3
シス-N-[2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物179)
化合物91-2を用い、例76の工程1と同様にして化合物179 (4.70 mg, 3段階 2.1%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.75 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393.

【0834】

例92
工程1
2-[{2-(ジメチルアミノ)エチル}(メチル)アミノ]-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物92-1)
化合物37-2(0.10 g, 0.29 mmol)をDMF(1.5 mL)に溶解し、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(44.9 mg, 0.44 mmol)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、化合物92-1(88.4 mg, 74%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 6.2, 5.0 Hz, 1H), 2.52-2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 408.

【0835】

工程2
N2-{2-(ジメチルアミノ)エチル}-N2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2,5-ジアミン(化合物92-2)
化合物92-1(88.4 mg, 0.22 mmol)を用い、例１７の工程2と同様にして粗生成物の化合物92-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 409.

【0836】

工程3
シス-N-(2-[{2-(ジメチルアミノ)エチル}(メチル)アミノ]-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物180)
化合物92-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物180 (10.2 mg, 2段階 10%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.37-2.03 (m, 6H), 2.18 (s, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 463.

【0837】

例93
工程1
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物93-1)
化合物33-3(0.10 g, 0.41 mmol)と5,6-ジクロロピリジン-3-オール(70.0 mg, 0.41 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして、粗生成物の化合物93-1(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 4H), 2.35 - 2.22 (m, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 1H).

【0838】

工程2
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物93-2)
化合物93-1を用いて、例33の工程5と同様にして、粗生成物の化合物93-2(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.45 (m, 3H).

【0839】

工程3
2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物93-3)
化合物93-2を用いて、例1の工程4と同様にして化合物93-3(50.0 mg, 3段階 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 0.3H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 5.63 - 5.62 (m, 0.3H), 5.60 - 5.56 (m, 0.7H), 3.98 -3.95 (m, 0.3H), 3.83 - 3.78 (m, 0.7H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H).

【0840】

工程4
シス-N-[2-クロロ-8-{(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物181)
化合物93-3(0.48 mg, 0.14 mmol)を用いて、例1の工程5と同様にして化合物181(0.22 g, 40%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.76 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 400.

【0841】

例94
工程1
5-オキソ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリル (化合物94-1)
化合物37-2(90.0 mg, 0.26 mmol)を用いて、例54の工程1と同様にして化合物94-1(65.2 mg, 75%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 18.1, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 18.1, 4.8 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 333.

【0842】

工程2
5-アミノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルボニトリル(化合物94-2)
化合物94-1(65.2 mg, 0.20 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物94-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【0843】

工程3
シス-N-[2-シアノ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物182)
化合物94-2を用いて、例76の工程1と同様にして化合物182(20.4 mg, 2段階 27%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.90 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.51-5.44 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 388.

【0844】

例95
N-[(5R*,8S* )-2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物183)
化合物242(30.0 mg, 0.076 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(1.7 mg, 7.60 μmol)、トリメチルボロキシン(38.0 mg, 0.30 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフェート(7.1 mg, 15.0 μmol)、炭酸セシウム(0.74 g, 0.23 mmol)および水(0.3 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸パラジウム(1.7 mg, 7.60 μmol)、トリメチルボロキシン(19.0 mg, 0.15 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフェート(7.1 mg, 15.0 μmol)、炭酸セシウム(0.74 g, 0.23 mmol)
を加え、再度100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物183(30.0 mg, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

【0845】

例96
シス-N-[2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物184)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物184(18.2 mg, 64%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

【0846】

例97
シス-N-[2-シクロプロピル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物185)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(55.9 mg, 0.38 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物185(17.8 mg, 59%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 403.

【0847】

工程1
シス-N-[2-エチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物186)
化合物76(30.0 mg, 0.076 mmol)とエチルボロン酸(5.6 mg, 0.076 mmol)を用いて、例95の工程1と同様にして化合物186(7.5 mg, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 391.

【0848】

例99
工程1
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物99-1)
化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)と3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.18 g, 0.99 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして化合物99-1(0.13 g, 38%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 3H), 4.11-4.08 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 404.

【0849】

工程2
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物99-2)
化合物99-1(0.13 g, 0.32 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして化合物99-2(0.11 g, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.59 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 17.5, 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 17.5, 4.0 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 360.

【0850】

工程3
2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物99-3)
化合物99-2(0.11 g, 0.32 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物99-3(0.11 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 361.

【0851】

工程4
シス-N-[2-クロロ-8-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物187)
化合物99-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物187(33.3 mg, 2段階 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 415.

【0852】

例100
工程1
2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物100-1)
化合物37-1(0.20 g, 0.52 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(0.41 mL, 1.04 mmol)を加え、80 ℃で1週間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物100-1(0.13 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.05 (m, 6H), 2.35-2.28 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 396.

【0853】

工程2
2-メトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物100-2)
化合物100-1(0.13 g, 0.33 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして、粗生成物の化合物100-2(0.12 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 352.

【0854】

工程3
2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物100-3)
化合物100-2を用いて、例1の工程4と同様にして、粗生成物の化合物100-3(71.0 mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 353.

【0855】

工程4
シス-N-[2-エトキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物188)
化合物100-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物188(25.6 mg, 4段階 31%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.36 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

【0856】

例101
工程1
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[キノリン-5,2’-[1,3]ジオキソラン](化合物101-1)
化合物33-3(0.20 g, 0.83 mmol)と5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(0.16 g, 0.99 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして、粗生成物の化合物101-1(0.15 g, 47%)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【0857】

工程2
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物101-2)
化合物101-1(0.15 g, 0.39 mmol)を用いて、例33の工程5と同様にして化合物101-2(0.13 g, 97%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 343.

【0858】

工程3
2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物101-3)
化合物101-2(0.13 g, 0.38 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物101-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 344.

【0859】

工程4
シス-N-(2-クロロ-8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物189)
化合物101-3を用いて、例17の工程3と同様にして化合物189(25.7 mg, 17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.47 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.0 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.39 (td, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 398.

【0860】

例102
工程1
3-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン (化合物102-1)
シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.824 g, 7.35 mmol)のTHF溶液 (20 mL)に、0℃にて1 mol/L カリウムtert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液 (8.00 mL, 8.00 mmol)を滴下した。
室温で30分間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ジメチルアミノトリメチニウムヘキサフルオロホスフェート(1.50 g, 4.89 mmol)を加え、50℃にて1時間撹拌した。次に、酢酸アンモニウム(1.70 g, 22.05 mmol)を加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→70/30)により精製し、化合物102-1 (257.4 mg, 29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H).

【0861】

工程2
3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール (化合物102-2)
化合物102-1 (322.6 mg, 1.776 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(160.0 mg, 4.230 mmol)を少量ずつ加えた。室温で15分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)により精製し、化合物102-2(296.7 mg, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 184, 186.

【0862】

工程3
5-アジド-3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(化合物102-3)
化合物102-2 (296.7 mg, 1.616 mmol)をトルエン(8 mL)-テトラヒドロフラン(2 mL)混合溶媒に溶かし、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.370 mL, 2.455 mmol)とジフェニルホスホリルアジド(0.530 mL, 2.459 mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)により精製し、化合物102-3(337.0 mg, 100%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 209, 211.

【0863】

工程4
tert-ブチル(3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-4)
10%パラジウム/炭素(140 mg)を酢酸エチル(15 mL)に懸濁させ、水素雰囲気下15分間撹拌した。化合物102-3(447.8 mg, 2.146 mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(937.0 mg, 4.290 mmol)の酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)を用いてろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)により精製し、化合物102-4(296.1 mg, 49%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.77 (br, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.50 (s, 9H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 283, 285.

【0864】

工程５
tert-ブチル(3-クロロ-8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-5)
化合物102-4(296.1 mg, 1.047 mmol)の塩化メチレン溶液(5 mL)に3-クロロ過安息香酸(300.0 mg, 1.738 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、N-オキシド(373.2 mg)を得た。N-オキシドを塩化メチレン(3 mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸無水物(0.400 mL, 2.83 mmol)を0℃にて加え、0℃にて20分間、次いで室温にて16時間撹拌した。4N 水酸化ナトリウム水(2 mL, 8 mmol)を0℃にて加え、室温で40分間撹拌した。0℃に冷却しながら2N 塩酸水を滴下し、pH 2-3に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→85/15)により精製し、化合物102-5(122.5 mg, 39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, cis/trans-ジアステレオ混合物, δ): 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 5.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 18H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 299, 301.

【0865】

工程6
tert-ブチル(3-クロロ-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)カーバメート(化合物102-6)
化合物102-5(122.5 mg, 0.410 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、4-(トリフルオロメチル)フェノール(140 mg, 0.864 mmol)、トリフェニルホスフィン(250 mg, 0.953 mmol)、および2.2 mol/L アゾジカルボン酸ジエチル/トルエン溶液(0.400 mL, 0.880 mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→70/30)により精製し、化合物102-6(182.0 mg, 100%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, cis/trans-ジアステレオ混合物,δ): 8.51 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.10 (m, 4H), 5.47 (m, 2H), 5.01-4.85 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 443, 445.

【0866】

工程7
N-((5R*,8S*)-3-クロロ-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)アクリルアミド(化合物190)
化合物102-6(191.5 mg, 0.432 mmol)の塩化メチレン溶液(2 mL)にトリフルオロ酢酸(1.0 mL, 12.98 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレン(2 mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.150 mL, 1.076 mmol)とアクリロイルクロリド(0.100 mL, 1.231 mmol)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を1N 塩酸水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→55/45)により精製し、化合物190(cis体, 24.8 mg, 15%と、trans異性体, 17.0 mg, 9.9%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (br t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397, 399.

【0867】

例103
工程1
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(化合物103-1)
市販の2-クロロ-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(0.20 g, 1.10 mmol)をDMF(5.5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.72 g, 2.20 mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.72 g, 1.65 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置を用い120 ℃の温度で30分間反応させた。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、化合物103-1(0.23 g、68%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (tt, J = 6.6, 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 308.

【0868】

工程2
2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-アミン(化合物103-2)
化合物103-1(0.23 g、0.75 mmol)を用い、例3の工程2と同様にして粗生成物の化合物103-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【0869】

工程3
N-[2-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物191)
化合物103-2を用いて、例17の工程3と同様にして化合物191(71.4 mg, 26%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

【0870】

例104
工程1
5-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]ピリジン-3-アミン(化合物192)
4,4-ジフルオロシクロヘキサンメタノール(110 mg, 0.733 mmol)および3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン(161 mg, 1.47 mmol)を用いて、例33の工程4と同様にして化合物104-1 (78.0 mg, 44%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.99-1.66 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 243.

【0871】

工程2
工程1で得られた化合物104-1 (78.0 mg, 0.322 mmol)を用いて、例1の工程5と同様にして、化合物192(28.0 mg, 収率29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.09-8.05 (m, 3H), 7.38 (br, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 0.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 297.
以下の化合物は、化合物95の合成法に準じて合成した。
N-(5-{[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物193); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 311.
以下の化合物は、化合物192の合成法に準じて合成した。
N-{5-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]ピリジン-3-イル}アクリルアミド(化合物194); ESIMS m/z: [M + H]⁺ 283.
以下の化合物は、化合物137の合成法に準じて合成した。
N-([8-{(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物195)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 361.
N-{(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物197)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.
N-{(8-[{5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物198)
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 375.

【0872】

例105
工程1
8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物105-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして、化合物105-1(0.059 g, 66%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.99 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 317.

【0873】

工程2
(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物105-2)
化合物105-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物105-2(0.063 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 321.

【0874】

工程3
N-{(8-[{2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物196)
化合物105-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物196(0.025 g, 2段階36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.88 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 375.

【0875】

例106
工程1
3-ヨード-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物106-1)
化合物59-1(0.10 g, 0.32 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、ヨウ素(0.12 g, 0.48 mmol)およびtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.44 mL, 3.18 mmol)を加え、80 ℃で5日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムを加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物106-1(0.051 g, 36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

【0876】

工程2
3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物106-2)
化合物106-1(0.06 g, 0.14 mmol)をトルエン(1.0 mL)および水(0.25 mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.22 g, 0.68 mmol)、トリメチルボロキシン(0.095 mL, 0.68 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル (0.013 g, 0.027 mmol)および酢酸パラジウム (0.003 g, 0.014 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で0.5時間撹拌した。混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5 g/25 mL)でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物106-2(0.044 g, 98%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).

【0877】

工程3
[3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物106-3)
化合物106-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物106-3(0.039 g, 96%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).

【0878】

工程4
N-([3-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物199)
化合物106-3を用い、例17の工程3と同様にして化合物199(0.032 g, 80%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 17.0, 1.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【0879】

例107
工程1
3-ヨード-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物107-1)
化合物62-1を用い、例106の工程1と同様にして化合物107-1(0.22 g, 91%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H).

【0880】

工程2
3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物107-2)
化合物107-1を用い、例106の工程2と同様にして化合物107-2(0.040 g, 90%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).

【0881】

工程3
(3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物107-3)
化合物107-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物107-3(0.065 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 334.

【0882】

工程4
N-{(3-メチル-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物200)
化合物107-3を用い、例1の工程5と同様にして、化合物200(0.025 g, 2段階54%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 6.19 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 388.

【0883】

例108
工程1
5-ブロモ-8-フルオロ-4-メチルキノリン(化合物108-1)
5-ブロモ-2-フルオロアニリン(0.20 g, 1.05 mmol)をトルエン(3.0 mL)に溶解し、6 mol/Lの塩酸水溶液(0.53 mL, 3.16 mmol)およびメチルビニルケトン(0.17 mL, 2.11 mmol)を加え、120 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、化合物108-1(0.040 g, 16%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H).

【0884】

工程2
8-フルオロ-4-メチルキノリン-5-カルボニトリル(化合物108-2)
化合物108-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物108-2(0.047 g, 48%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 3.12 (s, 3H).

【0885】

工程3
4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物108-3)
化合物108-2を用い、例50の工程2と同様にして化合物108-3(0.051 g, 66%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H).

【0886】

工程4
[4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物108-4)
化合物108-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物108-4(0.043 g)を得た。

【0887】

工程5
N-([4-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物201)
化合物108-4を用い、例1の工程5と同様にして、化合物201(0.013 g, 2段階22%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【0888】

例109
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物109-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物109-1(0.40 g, 42%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.

【0889】

工程2
(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-イル)メタンアミン(化合物109-2)
化合物109-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物109-2(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 335.

【0890】

工程3
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物202)
化合物109-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物202(0.10 g, 2段階34%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29-6.22 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【0891】

例110
工程1
8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物110-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物110-1(0.25 g, 46%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 314.

【0892】

工程2
5-(アミノメチル)-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}キノリン-8-アミン(化合物110-2)
化合物110-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物110-2(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 318.

【0893】

工程3
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物203)
化合物110-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物203(0.020 g, 2段階8%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.13 (s, 1H), 8.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 7.69-7.46 (m, 7H), 6.30-6.21 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J =5.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 372.

【0894】

例111
N-{(8-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}スルホニル]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物204)
化合物202(0.050 g, 0.12 mmol)をジクロロエタン(10 mL)に溶解し、オキソン(0.29 g, 1.93 mmol)を加え、80 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(10 mL)を加えて、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物204(0.050 g, 85%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80-7.79 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H ), 6.19-6.13 (m, 1H ), 5.68-5.64 (m, 1H ), 4.90 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 421.

【0895】

例112
工程1
8-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-カルボニトリル(化合物112-1)
化合物54-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物112-1(0.12 g, 21%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H).

【0896】

工程2
5-(アミノメチル)-N-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}キノリン-8-アミン(化合物112-2)
化合物112-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物112-2(0.10 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 332.

【0897】

工程3
N-{(8-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物205)
化合物112-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物205(0.030 g, 2段階21%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.91 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

【0898】

例113
工程1
(5-ブロモキノリン-8-イル){4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物113-1)
マグネシウム(削り状)(0.08 g, 3.41 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ヨウ素(10 mg)を加え、室温で5分間撹拌した。混合物に1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.38 g, 1.70 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。その後、混合物を0 ℃に冷却し、5-ブロモキノリン-8-カルボアルデヒド(0.20 g, 0.85 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液を加え、0 ℃で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物113-1(0.15 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.02 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H).

【0899】

工程2
8-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-カルボニトリル(化合物113-2)
化合物113-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物113-2(0.020 g, 58%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H).

【0900】

工程3
{5-(アミノメチル)キノリン-8-イル}{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物113-3)
化合物113-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物113-3(0.025 g, 50%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 6H), 7.01 (br, 1H), 6.17 (br, 1H), 4.18 (s, 2H).

【0901】

工程4
N-{(8-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物206)
化合物113-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物206(0.13 g, 51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.27-6.11 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【0902】

例114
工程1
トリフェニル{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}ホスホニウムブロミド(化合物114-1)
1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.00 g, 4.18 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.64 g, 6.27 mmol)を加え、8時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、化合物114-1(1.75 g, 99％)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 422.

【0903】

工程2
(E)-5-ブロモ-8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン(化合物114-2)
化合物114-1(1.90 g, 4.51 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド(1.01 g, 9.02 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、-30 ℃で30分間撹拌した。5-ブロモキノリン-8-カルボアルデヒド(1.17 g, 4.96 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製し、化合物114-2(1.20 g, 70%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【0904】

工程3
(E)-8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-カルボニトリル(化合物114-3)
化合物114-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物114-3(0.80 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 325.

【0905】

工程4
(E)-[8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物114-4)
化合物114-3を用い、例54の工程3と同様にして粗生成物の化合物114-4(0.10 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.

【0906】

工程5
(E)-N-([8-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物207)
化合物114-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物207(0.040 g, 2段階22%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.97 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H ), 7.58-7.52 (m, 3H ), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H ), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 383.

【0907】

例115
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物208)
化合物206(0.20 g, 0.52 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(0.22 g, 1.03 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ジクロロメタン(20 mL)で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→20/80)で精製し、化合物208(0.055 g, 24%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.79-8.77 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 5H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 385.

【0908】

例116
工程1
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物116-1)
化合物114-4(0.05 g, 1.15 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.05 g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物116-1(0.05 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.

【0909】

工程2
N-([8-{4-(トリフルオロメチル) フェネチル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物209)
化合物116-1を用い、例76の工程1と同様にして、化合物209(0.040 g, 2段階7%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.98 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H ), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H ), 6.17-6.12 (m, 1H ), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 385.

【0910】

例117
工程1
5-ブロモキノリン-8-アミン(化合物117-1)
キノリン-8-アミン(0.20 g, 1.38 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(0.26 g, 1.43 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、化合物117-1(0.15 g, 50%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.04 (br, 2H).

【0911】

工程2
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-2)
化合物117-1(0.15 g, 1.20 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(0.38 g, 1.45 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45 mL, 2.41 mmol)および4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.34 g, 1.81 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物117-2(0.15 g, 57%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 10.76 (br, 1H), 8.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H).

【0912】

工程3
N-(5-シアノキノリン-8-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-3)
化合物117-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物117-3(0.52 g, 72%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 342.

【0913】

工程4
N-{5-(アミノメチル)キノリン-8-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物117-4)
化合物117-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物117-4(0.09g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 346.

【0914】

工程5
N-{5-(アクリルアミドメチル)キノリン-8-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物210)
化合物117-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物210(0.15 g, 2段階32%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.67-8.62 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32-6.13 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 400.

【0915】

例118
工程1
8-[クロロ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]キノリン-5-カルボニトリル(化合物118-1)
化合物113-2(0.28 g, 0.85 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.53 g, 4.48 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で、トルエンを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15)で精製し、化合物118-1(0.17 g, 57％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 9.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H).

【0916】

工程2
[8-{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物118-2)
化合物118-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物118-2(0.09 g)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.94 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).

【0917】

工程3
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)ベンジル}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物211)
化合物118-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物211(0.11 g, 2段階6%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.96 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.24 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 371.

【0918】

例119
工程1
2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物119-1)
化合物60-1を用い、例106の工程2と同様にして、化合物119-1(0.050 g, 89%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).

【0919】

工程2
[2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メタンアミン(化合物119-2)
化合物119-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物119-2(0.051 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 333.

【0920】

工程3
N-([2-メチル-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物212)
化合物119-2を用い、例1の工程5と同様にして、化合物212(0.029 g, 2段階49%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【0921】

例120
工程1
2-ヒドロキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-カルボニトリル(化合物120-1)
化合物60-2(0.050 g, 0.14 mmol)をDMSO(3 mL)に溶解し、N-ヒドロキシアセトアミド(0.022 g, 0.29 mmol)および炭酸カリウム(0.059 g, 0.43 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→50/50)で精製し、化合物120-1(0.043 g, 91％)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.

【0922】

工程2
5-(アミノメチル)-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-オール(化合物120-2)
化合物120-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物120-2(0.045 g)を得た。

【0923】

工程3
N-([2-ヒドロキシ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物213)
化合物120-2を用い、例1の工程5と同様にして、化合物213(7.0 mg, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 6.1 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【0924】

例121
工程1
8-フルオロキノリン-6-カルボニトリル(化合物121-1)
6-ブロモ-8-フルオロキノリンを用い、例54の工程1と同様にして化合物121-1(0.15 g, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.13 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H).

【0925】

工程2
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-カルボニトリル(化合物121-2)
化合物121-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物121-2(0.16 g, 27%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【0926】

工程3
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-イル]メタンアミン(化合物121-3)
化合物121-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物121-3(0.16 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0927】

工程4
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-6-イル]メチル)アクリルアミド(化合物214)
化合物121-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物214(0.010 g, 2段階6%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.91(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0928】

例122
工程1
4-ブロモ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン(化合物122-1)
4-ブロモキノリン-8-オールを用い、例3の工程1と同様にして、化合物122-1(0.030 g, 37%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 369.

【0929】

工程2
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-カルボニトリル(化合物122-2)
化合物122-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物122-2(0.018 g, 70%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【0930】

工程3
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メタンアミン(化合物122-3)
化合物122-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物122-3(0.30 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0931】

工程4
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物215)
化合物122-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物215(0.040 g, 2段階11%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.82 (t, J = 5.4 Hz 1H), 8.77 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H ), 7.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.30 (m, 1H ), 6.21-6.15 (m, 1H ), 5.68 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0932】

例123
工程1
5-フルオロキノリン-8-カルボニトリル(化合物123-1)
8-ブロモ-5-フルオロキノリンを用い、例54の工程1と同様にして化合物123-1(0.15 g, 65%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 9.17 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H).

【0933】

工程2
5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-カルボニトリル(化合物123-2)
化合物123-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物123-2(0.10 g, 36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.17 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

【0934】

工程3
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メタンアミン(化合物123-3)
化合物123-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物123-3(0.060 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0935】

工程4
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物216)
化合物123-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物216(0.010 g, 2段階17%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.97(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H)；ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0936】

例124
工程1
8-ブロモ-4-クロロキノリン(化合物124-1)
8-ブロモキノリン-4-オール(0.10 g, 0.44 mmol)に、0 ℃にてオキシ塩化リン(2.0 mL)を加え、120 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30 mL)に滴下し、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物124-1(0.070 g, 65％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H).

【0937】

工程2
8-ブロモ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン(化合物124-2)
化合物124-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物124-2(0.050 g, 33%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H).

【0938】

工程3
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-カルボニトリル(化合物124-3)
化合物124-2を用い、例54の工程1と同様にして化合物124-3(0.15 g, 58%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H).

【0939】

工程4
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メタンアミン(化合物124-4)
化合物124-3を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物124-4(0.27 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0940】

工程5
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物217)
化合物124-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物217(0.050 g, 2段階31%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.75(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (br, 1H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0941】

例125
工程1
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-カルボニトリル(化合物125-1)
4-クロロキノリン-2-カルボニトリルを用い、例50の工程2と同様にして化合物125-1(0.30 g, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.38 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H).

【0942】

工程2
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-イル]メタンアミン(化合物125-2)
化合物125-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物125-2(0.12 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0943】

工程3
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物218)
化合物125-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物218(0.030 g, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.27(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.36-6.24 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0944】

例126
工程1
5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-カルボニトリル(化合物126-1)
化合物123-1を用い、例50の工程2と同様にして化合物126-1(0.20 g, 54%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【0945】

工程2
(5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-イル)メタンアミン(化合物126-2)
化合物126-1を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物126-2(0.020 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【0946】

工程3
N-{(5-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]キノリン-8-イル)メチル}アクリルアミド(化合物219)
化合物126-2を用い、例76の工程1と同様にして、化合物219(0.055 g, 2段階20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.00 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 374.

【0947】

例127
工程1
5-ブロモ-7-フルオロキノリン(化合物127-1-1)
7-ブロモ-5-フルオロキノリン(化合物127-1-2)
3-ブロモ-5-フルオロアニリン・塩酸塩(4.00 g, 17.66 mmol)およびグリセロール(3.26 g, 35.50 mmol)をニトロベンゼン(2 mL)に溶解し、硫酸鉄(II)・7水和物(0.24 g, 0.06 mmol)および濃硫酸(4.8 mL)を加え、80 ℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、化合物127-1-1と化合物127-1-2の混合物(2.4 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 226.

【0948】

工程2
7-フルオロキノリン-5-カルボニトリル(化合物127-2-1)
5-フルオロキノリン-7-カルボニトリル(化合物127-2-2)
化合物127-1-1と化合物127-1-2の混合物(0.27 g, 1.21 mmol)を用い、例50の工程2と同様にして化合物127-2-1と化合物127-2-2の混合物(0.17 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 173.

【0949】

工程3
7-メトキシキノリン-5-カルボニトリル(化合物127-3-1)
5-メトキシキノリン-7-カルボニトリル(化合物127-3-2)
化合物127-2-1と化合物127-2-2の混合物(1.2 g, 6.97 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシドの25%メタノール溶液(0.73 mL, 13.94 mmol)を加え、100 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(50 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物127-3-1(0.50 g, 38%)と化合物127-3-2(0.40 g, 31%)を得た。
化合物127-3-1：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
化合物127-3-2：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).

【0950】

工程4
(7-メトキシキノリン-5-イル)メタンアミン(化合物127-4)
化合物127-3-1を用い、例57の工程2と同様にして、化合物127-4(0.45 g, 88%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 189.

【0951】

工程5
5-(アミノメチル)キノリン-7-オール(化合物127-5)
化合物127-4(0.45 g, 2.39 mmol)にピリジン・塩酸塩(0.15 g)を加え、マイクロウェーブ装置を用い、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物127-5(0.40 g, 54%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 175.

【0952】

工程6
5-(アクリルアミドメチル)キノリン-7-イルアクリレート(化合物127-6)
化合物127-5を用い、例76の工程1と同様にして、化合物127-6(0.35 g, 54%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.84 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.2, 0.8 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.08-5.99 (m, 3H), 5.61 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

【0953】

工程7
N-{(7-ヒドロキシキノリン-5-イル)メチル}アクリルアミド(化合物127-7)
化合物127-6(0.11 g, 0.38 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.10 g, 0.77 mmol)を加え、80 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物127-7(0.20 g, 70%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.15 (s, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

【0954】

工程8
N-([7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物220)
化合物127-7を用い、例3の工程1と同様にして、化合物220(0.023 g, 14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.98 (s, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.30-6.12 (m, 2H), 5.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0955】

例128
工程1
6-フルオロキノリン-8-カルボニトリル(化合物128-1)
8-ブロモ-6-フルオロキノリンを用い、例50の工程2と同様にして、化合物128-1(0.25 g, 82%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 9.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H).

【0956】

工程2
6-メトキシキノリン-8-カルボニトリル(化合物128-2)
化合物128-1を用い、例127の工程3と同様にして、化合物128-2(0.75 g, 64%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.95 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

【0957】

工程3
(6-メトキシキノリン-8-イル)メタンアミン(化合物128-3)
化合物128-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物128-3(0.60 g, 90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 8.76 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).

【0958】

工程4
8-(アミノメチル)キノリン-6-オール(化合物128-4)
化合物128-3を用い、例127の工程5と同様にして、化合物128-4(0.20 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 175.

【0959】

工程5
8-(アクリルアミドメチル)キノリン-6-イルアクリレート(化合物128-5)
化合物128-4を用い、例76の工程1と同様にして、化合物128-5(0.11 g, 27%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 283.

【0960】

工程6
N-{(6-ヒドロキシキノリン-8-イル)メチル}アクリルアミド(化合物128-6)
化合物128-5を用い、例127の工程7と同様にして、化合物128-6(0.070 g, 86%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 229.

【0961】

工程7
N-([6-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}キノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物221)
化合物128-6を用い、例3の工程1と同様にして、化合物221(6.0 mg, 4%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.90 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H),7.65-7.52 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0962】

例129
工程1
4-ブロモ-1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン(化合物129-1)
4-ブロモ-1-クロロイソキノリンを用い、例50の工程2と同様にして、粗生成物の化合物129-1(0.50 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 369.

【0963】

工程2
1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-カルボニトリル(化合物129-2)
化合物129-1を用い、例54の工程1と同様にして、化合物129-2(0.20 g, 2段階43%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

【0964】

工程3
[1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-イル]メタンアミン(化合物129-3)
化合物129-2を用い、例57の工程2と同様にして、粗生成物の化合物129-3(0.15 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0965】

工程4
N-([1-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物222)
化合物129-3を用い、例76の工程1と同様にして、化合物222(0.070 g, 2段階30%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7. Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H ), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25-6.11 (m, 2H ), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0966】

例130
工程1
8-フルオロイソキノリン-5-カルボニトリル(化合物130-1)
5-ブロモ-8-フルオロイソキノリンを用い、例54の工程1と同様にして、化合物130-1(0.30 g, 87%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H).

【0967】

工程2
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-カルボニトリル(化合物130-2)
化合物130-1を用い、例50の工程2と同様にして、化合物130-2(0.35 g, 76%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.83 (s, 1H).8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

【0968】

工程3
[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-イル]メタンアミン(化合物130-3)
化合物130-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物130-3(0.20 g, 66%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0969】

工程4
N-([8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-5-イル]メチル)アクリルアミド(化合物223)
化合物130-3を用い、例76の工程1と同様にして化合物223(0.028 g, 14%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.43(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0970】

例131
工程1
1-クロロ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン(化合物131-1)
1-クロロイソキノリン-4-オールを用い、例3の工程1と同様にして、化合物131-1(0.45 g, 25%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 324.

【0971】

工程2
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-1-カルボニトリル(化合物131-2)
化合物131-1を用い、例54の工程1と同様にして、化合物131-2(0.32 g, 73%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.39 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【0972】

工程3
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-1-イル]メタンアミン(化合物131-3)
化合物131-2(0.20 g, 0.63 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、塩化ニッケル・6水和物(0.010 g, 0.063 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0. 070 g, 1.90 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物131-3(0.20 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0973】

工程4
N-([4-｛4-(トリフルオロフェニル) フェノキシ}イソキノリン-1-イル]メチル)アクリルアミド(化合物224)
化合物131-3を用い、例76の工程1と同様にして化合物224(0.050 g, 2段階22%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.75-8.74 (m, 1H ), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H ), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39-6.32 (m, 1H ), 6.19-6.14 (m, 1H ), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0974】

例132
工程1
8-ブロモ-5-メトキシイソキノリン(化合物132-1)
5-メトキシイソキノリン(0.20 g, 1.25 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解し、0 ℃にて臭素(0.20 g, 1.25 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物132-1(0.10 g, 33%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 9.53 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

【0975】

工程2
5-メトキシイソキノリン-8-カルボニトリル(化合物132-2)
化合物132-1を用い、例54の工程1と同様にして化合物132-2(0.30 g, 77%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.58 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).

【0976】

工程3
{5-メトキシイソキノリン-8-イル}メタンアミン(化合物132-3)
化合物132-2を用い、例57の工程2と同様にして、化合物132-3(0.17 g, 66%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 189.

【0977】

工程4
8-(アミノメチル)イソキノリン-5-オール・臭化水素酸塩(化合物132-4)
化合物132-3を用い、例27の工程6と同様にして化合物132-4(0.20 g, 49%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 175.

【0978】

工程5
tert-ブチル ([5-{(tert-ブトキシカルボニル)オキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)カーバメート(化合物132-5)
化合物132-4(1.0 g, 3.93 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL, 11.7 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.0 mL, 27.55 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、有機層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=60/40→50/50)で精製し、化合物132-5(0.60 g, 41%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.61 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).

【0979】

工程6
tert-ブチル {(5-ヒドロキシイソキノリン-8-イル)メチル}カーバメート(化合物132-6)
化合物132-5(0.60 g, 1.60 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.44 g, 3.20 mmol)を加え、60 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水(20 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物132-6(0.50 g, 61%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.50 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).

【0980】

工程7
tert-ブチル ([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)カーバメート(化合物132-7)
化合物132-6を用い、例3の工程1と同様にして化合物132-7(0.28 g, 36%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 419.

【0981】

工程8
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェニルオキシ}イソキノリン-8-イル]メタンアミン・塩酸塩(化合物132-8)
化合物132-7(0.30 g, 0.71 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0 ℃にて4 mol/L塩酸 1,4-ジオキサン溶液(0.04 mL, 1.43 mmol)を加え、16時間ン撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄することで化合物132-8(0.15 g, 59%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【0982】

工程9
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}イソキノリン-8-イル]メチル)アクリルアミド(化合物225)
化合物132-8(0.10 g, 0.28 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、0 ℃にてジイソプロピルアミン(0.10 mL, 0.56 mmmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(0.12 g, 0.33 mmol)およびアクリル酸(0.040 g, 0.56 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水(10 mL)を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物225(6.0 mg, 6%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【0983】

例133
工程1
1,7-ナフチリジン-8-アミン(化合物133-1)
市販のピリジン-2,3-ジアミン(2.0 g, 18.34 mmol)を濃硫酸(10 mL)と水(20 mL）に溶解し、グリセロール(6.69 mL, 91.74 mmol)および3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(8.25 g, 36.69 mmol)を加え、135℃で36時間撹拌した。混合物を冷却し、6 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH=10
とした後、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0→92/8)で精製し、化合物133-1 (0.50 g, 20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6,δ): 8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H).

【0984】

工程2
5-ブロモ-1,7-ナフチリジン-8-アミン(化合物133-2)
化合物133-1(0.50 g, 3.44 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解し、臭素(1.18 mL)を加え、90℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、アンモニア水を加えてpH=7とした後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで、化合物133-2(0.45 g, 53％)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_6,δ):8.87-8.86 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H).

【0985】

工程3
5-ブロモ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン(化合物133-3)
化合物133-2(0.45 g, 3.10 mmol)を濃塩酸(5 mL)と水(5 mL）に溶解し、水(5 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.05 g, 15.51 mmol)を-10℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。
混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pH=8とした後、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)で精製し、化合物133-3(0.15 g, 30%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6,δ):9.24 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H).

【0986】

工程4
5-ブロモ-8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン(化合物133-4)
化合物133-3(0.50 g, 2.05 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL）に溶解し、4-クロロフェノール(0.31 g, 2.46 mmol)と炭酸カリウム(0.56 g, 4.11 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて100℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物133-4(0.50 g, 72%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6,δ): 9.15 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H).

【0987】

工程5
tert-ブチル{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}カーバメート(化合物133-5)
化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)をジメチルアセトアミド(5 mL）に溶解し、カルバミン酸tert-ブチル(0.175 g, 1.501 mmol)、tert-ブトキシナトリウム(0.144 g, 1.501 mmol)、X-phos (0.035 g, 0.075 mmol)を加え、窒素置換行った。そこにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.034 g, 0.037 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて150℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)で精製し、化合物133-5(0.11 g, 40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6,δ):9.31 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

【0988】

工程6
8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-アミン塩酸塩(化合物133-6)
化合物133-5 (0.110 g, 0.296 mmol)をジクロロメタン(10 mL）に溶解し、0℃で4 mol/L 塩酸1,4-
ジオキサン溶液(2.0 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた結晶をtert-
ブチルメチルエーテルで洗浄することで、化合物133-6(0.05 g, 62%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 272.

【0989】

工程7
N-{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}アクリルアミド(化合物226)
化合物133-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物226(15 mg, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d_6,δ): 10.23 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 17.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.86 - 5.84 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 326.

【0990】

例134
工程1
8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-カルボニトリル(化合物134-1)
化合物133-4(0.25 g, 0.75 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL）に溶解し、シアン化亜鉛(0.113 g, 1.12 mmol)を加え、窒素置換行った。そこにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.043 g, 0.037 mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて150℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→30/70)で精製し、化合物134-1(0.10 g, 47%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 282.

【0991】

工程2
{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}メタンアミン(化合物134-2)
化合物134-1(0.10 g, 0.35 mmol)をエタノール (10 mL）に溶解し、アンモニア水(1.0 mL) とラニー
ニッケル(0.050 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液
を減圧濃縮することで、化合物134-2(0.08 g, 79%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 286.

【0992】

工程3
N-[{8-(4-クロロフェノキシ)-1,7-ナフチリジン-5-イル}メチル]アクリルアミド(化合物227)
化合物134-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物227(18 mg, 19%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_6,δ): 9.08-9.07 (m, 1H), 8.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.25-6.15 (m, 2H), 5.63-5.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【0993】

例135
工程1
6,7-ジヒドロイソキノリン-8(5H)-オン(化合物135-1)
市販の5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g、7.51 mmol)を水(33.4 mL)、酢酸(0.56 mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(2.67 g、16.9 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物135-1(0.17 g、16%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.17 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 148.

【0994】

工程2
5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-8-オール(化合物135-2)
化合物135-1(0.17 g、1.17 mmol)を用いて、例15の工程1と同様にして、化合物135-2(0.17 g、95%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 150.

【0995】

工程3
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン(化合物135-3)
化合物135-2(0.17 g、1.11 mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.22 g、1.33 mmol)を用いて例33の工程4と同様にして、化合物135-3(0.31 g、95%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 294.

【0996】

工程4
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-2-オキシド(化合物135-4)
化合物135-3(0.31 g, 1.05 mmol)をジクロロメタン(5.2 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.62 g, 2.32 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。混合物に4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルム/メタノールで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物135-4を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0997】

工程5
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-オール(化合物135-5)
粗生成物の化合物135-4を酢酸エチル(10.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.44 mL, 3.16 mmol)を加えた。トリフルオロ酢酸無水物(0.30 mL, 2.11 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール(5.0 mL)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10→85/15)で精製し、粗生成物の化合物135-5(145 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【0998】

工程6
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-7,8-テトラヒドロイソキノリン-5(6H)-オン(化合物135-6)
化合物135-5をジクロロメタン(4.7 mL)に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン(0.24 mg, 0.57 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10→50/50)で精製し、化合物135-6(0.11 mg, 3段階 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.87 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 17.7, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 17.7, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 308.

【0999】

工程7
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-アミン(化合物135-7)
化合物135-6(40.0 mg, 0.13 mmol)を用いて、例3の工程2と同様にして、粗生成物の化合物135-7を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【1000】

工程8
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物228)
化合物135-7を用いて、例17の工程3と同様にして、化合物228(1.00 mg, 2段階 2% )を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.34 (td, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

【1001】

例136
N-(8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物229および230)
化合物51を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が2.61分の化合物229(137 mg, 45%)および保持時間が3.28分の化合物230(135 mg, 44%)を得た。
化合物229: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.
化合物230: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.

【1002】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12％イソプロパノール
分取時間: 5分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.61分(化合物229), 3.28分(化合物230)

【1003】

例137
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物231および232)
化合物153を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が2.44分の化合物231(7.6 mg, 36%)および保持時間が3.24分の化合物232(8.1 mg, 39%)を得た。
化合物231: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 443, 445.
化合物232: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 443, 445.

【1004】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 86%二酸化炭素/14％メタノール
分取時間: 5分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.44分(化合物231), 3.24分(化合物232)

【1005】

例138
N-[4-オキソ-8-{4-(トリルオロメチル)フェノキシ}クロマン-3-イル]アクリルアミド(化合物233および234)
化合物40を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が4.56分の化合物233(24 mg, 48%)および保持時間が5.07分の化合物234(22 mg, 44%)を得た。
化合物233: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.
化合物234: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1006】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)ID/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12％メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 4.56分(化合物233), 5.07分(化合物234)

【1007】

例139
N-(6-ブロモ-8-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]クロマン-3-イル)アクリルアミド(化合物235および236)
化合物153を下記キラル分取条件に従って光学分割し、保持時間が3.67分の化合物235(13.5 mg, 45%)および保持時間が4.35分の化合物236(12 mg, 40%)を得た。
化合物235: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.
化合物236: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 345.

【1008】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IC/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12％メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 3.67分(化合物235), 4.35分(化合物236)

【1009】

例140
N-[8-メトキシ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物237および238)
化合物33を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が5.14分の化合物237および保持時間が6.79分の化合物238を得た。
化合物237: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.
化合物238: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.
キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IA/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 95%二酸化炭素/5%メタノール→93%二酸化炭素/7%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 5.14分 (化合物237), 6.79分(化合物238)

【1010】

例141
N-[8-フルオロ-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}クロマン-4-イル]アクリルアミド(化合物239および240)
化合物31を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が6.19分の化合物239および保持時間が7.43分の化合物240を得た。
化合物239: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 382.
化合物240: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 382.

【1011】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標) IB/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 96%二酸化炭素/4%メタノール
分取時間: 10分
流速: 30 mL/分
保持時間: 6.19分 (化合物239), 7.43分(化合物240)

【1012】

例142
工程1
シス-N-[2-クロロ-8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル]アクリルアミド(化合物241および242)
化合物76を下記キラル分取条件に従って光学分割を行い、保持時間が2.73分の化合物241および保持時間が3.41分の化合物242を得た。
化合物241: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.
化合物242: ESIMS m/z: [M + H]⁺ 397.

【1013】

キラル分取条件
使用機器: SFC30 Waters製
使用カラム: CHIRALPAK(登録商標)IC/SFC 10 mmφ×250 mm, 5μM
温度：40 ℃
送液条件: 88%二酸化炭素/12%(クロロホルム:メタノール = 1:1)
分取時間: 4分
流速: 30 mL/分
保持時間: 2.73分 (化合物241), 3.41分(化合物242)

【1014】

例143
工程1
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物143-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオールをアセトニトリル(5 mL)に溶解し、ペンタン-2,4-ジオン(0.24 g, 2.40 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.030 g, 0.16 mmol)およびp-トルエンスルホン酸・1水和物(0.030 g, 0.16 mmol)を加え、封管中、80 ℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物143-1(0.10 g, 42%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 9.79 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).

【1015】

工程2
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-2)
化合物143-1(0.10 g, 0.67 mmol)をDMF(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.18 g, 1.34 mmol)およびヨウ化メチル(0.21 mL, 3.35 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物143-2(0.070 g, 64％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).

【1016】

工程3
7-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-3)
化合物143-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物143-3(0.060 g, 40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).

【1017】

工程4
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物143-4)
化合物143-3を用い、例19の工程1と同様にして化合物143-4(0.070 g, 74%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).

【1018】

工程5
7-ブロモ-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物143-5)
化合物143-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物143-5(0.065 g, 57%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).

【1019】

工程6
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物143-6)
化合物143-5を用い、例54の工程1と同様にして化合物143-6(0.065 g, 57%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).

【1020】

工程7
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物143-7)
化合物143-6を用い、例15の工程3と同様にして、粗生成物の化合物143-7を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).

【1021】

工程8
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物243)
化合物143-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物243(0.17 g, 2段階65%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.75 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

【1022】

例144
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)プロピオンアミド(化合物144-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノール(3.0 g, 21.58 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、無水プロピオン酸(3.3 mL, 25.90 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物144-1(4.0 g, 95%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 9.09 (br, 2H), 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11-1.05 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 196.

【1023】

工程2
2-エチル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-2)
化合物144-1(4.0 g, 20.51 mmol)をトルエン(70 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(0.388 g, 2.26 mmol)を加え、ディーン・スターク装置を用いて16時間還流させた。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物144-2(2.8 g, 77%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.29-7.22 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 178.

【1024】

工程3
7-ブロモ-2-エチル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-3)
化合物144-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物144-3(2.2 g, 55%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 256.

【1025】

工程4
7-ブロモ-2-エチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物144-4)
化合物144-3(2.22 g, 8.70 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(2.32 g, 17.41 mmol)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物144-4(1.4 g, 67％)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 242.

【1026】

工程5
7-ブロモ-2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物144-5)
化合物144-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物144-5(1.1 g, 49%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.64-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

【1027】

工程6
2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物144-6)
化合物144-5(1.0 g, 2.59 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、シアン化銅(I)(0.450 g, 5.18 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、120 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=97/3)で精製し、化合物144-6(0.3 g, 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 333.

【1028】

工程7
[2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物144-7)
化合物144-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物144-7(0.3 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 3.99 (br, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 337.

【1029】

工程8
N-([2-エチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物244)
化合物144-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物244(0.080 g, 2段階23%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 391.

【1030】

例145
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)イソブチルアミド(化合物145-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよびイソ酪酸無水物を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物145-1(5.4 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 10.09 (br, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 210.

【1031】

工程2
2-イソプロピル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-2)
化合物145-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物145-2(4.1 g, 2段階74%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 192.

【1032】

工程3
7-ブロモ-2-イソプロピル-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-3)
化合物145-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物145-3(4.1 g, 71%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.09 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 270.

【1033】

工程4
7-ブロモ-2-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物145-4)
化合物145-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物145-4(3.6 g, 92%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 3.31-3.26 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 256.

【1034】

工程5
7-ブロモ-2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物145-5)
化合物145-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物145-5(4.0 g, 71%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 400.

【1035】

工程6
2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物145-6)
化合物145-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物145-6(0.8 g, 62%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 347.

【1036】

工程7
[2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物145-7)
化合物145-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物145-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 351.

【1037】

工程8
N-([2-イソプロピル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物245)
化合物145-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物245(0.130 g, 2段階24%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H,), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 405.

【1038】

例146
工程1
N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)ベンズアミド(化合物146-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよび無水安息香酸を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物146-1(7.0g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 244.

【1039】

工程2
4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-2)
化合物146-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物146-2(3.8 g, 2段階78%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.31-8.29 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 226.

【1040】

工程3
7-ブロモ-4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-3)
化合物146-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物146-3(3.5 g, 68%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.32-8.30 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 304.

【1041】

工程4
7-ブロモ-4-メトキシ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-4)
化合物146-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物146-4(3.3 g, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 290.

【1042】

工程5
7-ブロモ-2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物146-5)
化合物146-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物146-5(3.5 g, 14%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 434.

【1043】

工程6
2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物146-6)
化合物146-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物146-6(0.7 g, 57%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.32-8.30 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 381.

【1044】

工程7
[2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物146-7)
化合物146-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物146-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.19-8.17 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.09 (s, 2H).

【1045】

工程8
N-([2-フェニル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物246)
化合物146-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物246(0.115 g, 2段階20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD, δ): 8.24-8.22 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.83 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 439.

【1046】

例147
工程1
ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物147-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(4.0 g, 32.0 mmol)にオルトギ酸メチル(5.24 mL, 48 mmol)を加え、130 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=76/24)で精製し、化合物147-1(3.5 g, 81%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 136.

【1047】

工程2
4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-2)
化合物147-1(3.5 g, 25.92 mmol)をアセトニトリル(70 mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.64 mL, 25.92 mmol)および炭酸カリウム(10.73 g, 77.78 mmol)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物147-2(2.8 g, 72%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.62 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H,), 3.98 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 150.

【1048】

工程3
7-ブロモ-4-メトキシベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-3)
化合物147-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物147-3(1.5 g, 35%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 228.

【1049】

工程4
7-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物147-4)
化合物147-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物147-4(1.0 g, 71%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 214.

【1050】

工程5
7-ブロモ-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物147-5)
化合物147-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物147-5(0.3 g, 18%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 358.

【1051】

工程6
4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物147-6)
化合物147-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物147-6(0.2 g, 78%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

【1052】

工程7
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物147-7)
化合物147-6(0.200 g, 0.65 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、氷冷下、塩化ニッケル(II)・6水和物(0.015 g, 0.06 mmol)を加え、0 ℃で10分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム(0.174 g, 4.60 mmol)を加え、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、未精製の化合物147-7(0.200 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【1053】

工程8
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物247)
化合物147-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物247(0.015 g, 2段階6%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.77 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

【1054】

例148
工程1
2,2,2-トリフルオロ- N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)アセトアミド(化合物148-1)
2-アミノ-3-メトキシフェノールおよび無水トリフルオロ酢酸を用い、例144の工程1と同様にして粗生成物の化合物148-1(7.0g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.71 (br, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 236.

【1055】

工程2
4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-2)
化合物148-1を用い、例144の工程2と同様にして化合物148-2(4.0 g, 2段階51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 218.

【1056】

工程3
7-ブロモ-4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-3)
化合物148-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物148-3(3.5 g, 64%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H,), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 296.

【1057】

工程4
7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物148-4)
化合物148-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物148-4(2.3 g, 69%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (br, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 282.

【1058】

工程5
7-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物148-5)
化合物148-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物148-5(1.05 g, 30%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 426.

【1059】

工程6
2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物148-6)
化合物148-5を用い、例144の工程6と同様にして化合物148-6(0.200 g, 30%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【1060】

工程7
N-([2-(トリフルオロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物248)
化合物148-6(0.20 g, 0.54 mmol)をTHF(6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.14 mL, 1.07 mmol)およびラネーニッケル(200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応容器をアルゴンで置換した後、氷冷下、アクリル酸クロリド(0.034 mL, 0.43 mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、0 ℃で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC(重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物248(0.040 g, 17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7. 23 (m, 3H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H),4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 431.

【1061】

例149
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物149-1)
化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.86 g, 8.77 mmol)および5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.98 g, 8.77 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、140 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物149-1(0.45 g, 27%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【1062】

工程2
2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物149-2)
化合物149-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物149-2(0.14 g, 36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【1063】

工程3
N-{(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物249)
化合物149-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物249(0.080 g, 2段階24%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.74-8.71 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.34 -6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.6 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1064】

例150
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物150-1)
化合物143-4(0.95 g, 4.16 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.72 g, 8.33 mmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.51 g, 8.33 mmol)を加え、100 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物150-1(1.1 g, 71%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.364-8.360 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【1065】

工程2
2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物150-2)
化合物150-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物150-2(0.26 g, 28%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【1066】

工程3
N-{(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物250)
化合物150-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物250(0.080 g, 2段階32%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.8 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1067】

例151
工程1
7-ブロモ-2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物151-1)
化合物144-4および5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例150の工程1と同様にして化合物151-1(0.65 g, 41%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【1068】

工程2
2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物151-2)
化合物151-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物151-2(0.20 g, 39%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 334.

【1069】

工程3
N-{(2-エチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物251)
化合物151-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物251(0.040 g, 2段階14%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 392.

【1070】

例152
工程1
7-ブロモ-2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物152-1)
化合物144-4および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例150の工程1と同様にして化合物152-1(3.0 g, 63%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.367-8.365 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【1071】

工程2
2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物152-2)
化合物152-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物152-2(0.55 g, 43%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.379-8.374 (m, 1H), 8.01(dd, J = 8.75, 2.25 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 334.

【1072】

工程3
N-{(2-エチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物252)
化合物152-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物252(0.11 g, 2段階17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 392.

【1073】

例153
工程1
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-オール(化合物153-1)
3-アミノベンゼン-1,2-ジオールを用い、例147の工程1と同様にして粗生成物の化合物153-1(1.4 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 150.

【1074】

工程2
7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-2)
化合物153-1を用い、例147の工程2と同様にして化合物153-2(1.0 g, 2段階77%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.27 (br, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 164.

【1075】

工程3
4-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-3)
化合物153-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物153-3(1.2 g, 81%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 242.

【1076】

工程4
4-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-オール(化合物153-4)
化合物153-3を用い、例144の工程4と同様にして化合物153-4(1.0 g, 88%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 228.

【1077】

工程5
4-ブロモ-2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物153-5)
化合物153-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物153-5(1.0 g, 61%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 372.

【1078】

工程6
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物153-6)
化合物153-5を用い、例144の工程6と同様にして粗生成物の化合物153-6(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【1079】

工程7
[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル]メタンアミン(化合物153-7)
化合物153-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物153-7(0.5 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 323.

【1080】

工程8
N-([2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物253)
化合物153-7を用い、例1の工程5と同様にして化合物253(0.080 g, 3段階8%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 3H), 6.34-6.29 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

【1081】

例154
工程1
2-(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物154-1)
2-アミノベンゼン-1,3-ジオール(0.50 g, 4.00 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、エチル 2-クロロアセトイミデート・塩酸塩(0.74 g, 4.00 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物154-1(0.40 g, 54%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H).

【1082】

工程2
2-(クロロメチル)-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物154-2)
化合物154-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物154-2(0.060 g, 34%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz,1H), 4.74 (s, 2H).

【1083】

工程3
2-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)イソインドリン-1,3-ジオール(化合物154-3)
化合物154-2(0.30 g, 0.91 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.37 g, 2.75 mmol)およびフタルイミド・カリウム塩(0.20 g, 1.10 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、100 ℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→50/50)で精製し、化合物154-3(0.40 g, 91%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.95-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).

【1084】

工程4
[4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メタンアミン(化合物154-4)
化合物154-3(0.40 g, 0.91 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン・1水和物(0.040 g, 0.91 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→30/70)で精製し、化合物154-4(0.25 g, 89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【1085】

工程5
N-([4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物254)
化合物154-4を用い、例76の工程1と同様にして化合物254(0.045 g, 19%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.91 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.4, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

【1086】

例155
工程1
2-(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-オール(化合物155-1)
2-アミノベンゼン-1,4-ジオールを用い、例154の工程1と同様にして化合物155-1(0.11 g, 93%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).

【1087】

工程2
2-(クロロメチル)-5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物155-2)
化合物155-1を用い、例3の工程1と同様にして化合物155-2(0.050 g, 35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.58-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H).

【1088】

工程3
2-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)イソインドリン-1,3-ジオール(化合物155-3)
化合物155-2を用い、例154の工程3と同様にして化合物155-3(0.80 g, 51%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 439.

【1089】

工程4
[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メタンアミン(化合物155-4)
化合物155-3を用い、例154の工程4と同様にして化合物155-4(0.50 g, 89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 309.

【1090】

工程5
N-([5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル]メチル)アクリルアミド(化合物255)
化合物155-4を用い、例76の工程1と同様にして化合物255(0.10 g, 21%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.58-7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42-6.38 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 363.

【1091】

例156
工程1
N-(2-メトキシフェニル)エタンチオアミド(化合物156-1)
N-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(10.0 g, 60.60 mmol)をクロロベンゼン(40 mL)に溶解し、2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(12.24 g, 30.30 mmol)を加え、120 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、化合物156-1(8.0 g, 72%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 9.12 (br, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).

【1092】

工程2
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物156-2)
化合物156-1(8.0 g, 44.19 mmol)を水(480 mL)に溶解し、水酸化カリウム(11.38 g, 203.27 mmol)およびフェリシアン化カリウム(33.40 g, 101.65 mmol)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、化合物156-2(2.0 g, 25％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.40 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).

【1093】

工程3
7-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物156-3)
化合物156-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物156-3(1.20 g, 42%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).

【1094】

工程4
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-4-オール(化合物156-4)
化合物156-3を用い、例19の工程1と同様にして化合物156-4(0.065 g, 69%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).

【1095】

工程5
7-ブロモ-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール(化合物156-5)
化合物156-4を用い、例3の工程1と同様にして化合物156-5(0.050 g, 49%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).

【1096】

工程6
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物156-6)
化合物156-5を用い、例54の工程1と同様にして化合物156-6(0.220 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H).

【1097】

工程7
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-イル]メタンアミン(化合物156-7)
化合物156-6を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物156-7(0.03 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).

【1098】

工程8
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物256)
化合物156-7を用い、例76の工程1と同様にして化合物256(0.075 g, 2段階37%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.76 (br, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393.

【1099】

例157
工程1
N-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタンチオアミド(化合物157-1)
N-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)アセトアミド(6.0 g, 24.69 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解し、2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(9.98 g, 24.69 mmol)を加え、100 ℃で5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物157-1(4.0 g, 63%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 9.03-8.83 (m, 1H), 8.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]⁺ 260.

【1100】

工程2
4-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール(化合物157-2)
化合物157-1(4.0 g, 15.44 mmol)を水(80 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(12.35 g, 308.88 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。混合物を氷冷下、フェリシアン化カリウム(20.34 g, 61.77 mmol)の水溶液(80 mL)を滴下し、0 ℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ物を氷水で洗浄し、減圧乾燥することで粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー[REVELERIS(登録商標) C18カラム, 40μmシリカ；アセトニトリル/水(65/35)]で精製し、化合物157-2(2.0 g, 50％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.56 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 258.

【1101】

工程3
4-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-オール(化合物157-3)
化合物157-2を用い、例144の工程4と同様にして化合物157-3(1.1 g, 58%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 244.

【1102】

工程4
4-ブロモ-2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール(化合物157-4)
化合物157-3を用い、例3の工程1と同様にして化合物157-4(0.550 g, 32%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.64-7.60 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 388.

【1103】

工程5
2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物157-5)
化合物157-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物157-5(0.220 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 335.

【1104】

工程6
[2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-イル]メタンアミン(化合物157-6)
化合物157-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物157-6(0.200 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【1105】

工程7
N-([2-メチル-7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]チアゾール-4-イル]メチル)アクリルアミド(化合物257)
化合物157-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物257(0.064 g, 2段階28%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 3H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393.

【1106】

例158
工程1
6-ブロモ-3-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-1,1-ジオキシド(化合物158-1)
公知の方法(WO2014/146493)によって得られた6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(128 mg, 0.49 mmol)のメタノール溶液(4.9 mL)に、室温で、酢酸ナトリウム(201 mg, 2.45 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(170 mg, 2.45 mmol)を加えて、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物158-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 274, 276.

【1107】

工程2
3-アミノ-6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-1,1-ジオキシド(化合物158-2)
化合物158-1(135 mg, 0.49 mmol)のメタノール溶液(2.5 mL)に、室温で、亜鉛粉末(160 mg, 2.45 mmol)および塩酸水溶液(6 mol/L, 1 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。混合物を氷浴にて冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物158-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 262, 264.

【1108】

工程3
N-(6-ブロモ-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)アクリルアミド(化合物158-3)
化合物158-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物158-3 (99 mg, 3段階91%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆, δ): 8.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.2, 9.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.2, 2.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 314, 316.

【1109】

工程4
N-[1,1-ジオキシド-6-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル]アクリルアミド (化合物258)
化合物158-3(34.0 mg, 0.108 mmol )を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、室温で、4-(トリフルオロメチル)フェノール(34.9 mg, 0.215 mmol)、炭酸セシウム(123 mg, 0.376 mmol)、ジメチルグリシン(5.5 mg, 0.054 mmol)およびヨウ化銅(I) (5.1 mg, 0.027 mmol)を加え、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム塩水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD カラム、 5 μm シリカ、 19 mm 直径、100 mm長；アセトニトリル/0.05%TFA水溶液(30/70→40/60)]で精製し、化合物258(11 mg, 26%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,δ): 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 396.

【1110】

例159
工程1
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン (化合物159-1)
公知の方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 1402.)により得られた、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン(130 mg, 0.708 mmol)をDMF(0.7 mL)に溶解し、室温で、4-(トリフルオロメチル)フェノール(115 mg, 0.708 mmol)、トリエチルアミン(0.148 mL, 1.06 mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(15.9 mg, 0.142 mmol)を加え、3時間撹拌した。混合物に飽和食塩水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→65/35)で精製し、化合物159-1(150 mg, 69%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ) : 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【1111】

工程2
7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-アミン (化合物159-2)
化合物159-1(126 mg, 0.407 mmol)をメタノール(8.0 mL)に溶解し、室温で、酢酸アンモニウム(314 mg, 4.07 mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム(51.2 mg, 0.814 mmol)を加え、一晩還流をした。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物159-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 311.

【1112】

工程3
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]アクリルアミド (化合物259)
化合物159-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物259 (51 mg, 2段階36%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,δ): 7.66-7.61 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 1H), 5.78-5.72 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 365.

【1113】

例160
工程1
3-ブロモ-2-[{(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ}メチル]-6-メトキシフェノール(化合物160-1)
市販の6-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.50 g, 2.16 mmol)をメタノール(21.6 mL)に溶解し、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(0.24 g, 3.25 mmol)、酢酸(0.012 mL, 0.22 mmol)を加え、50 ℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.25 g, 6.49 mmol)を加え30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物160-1(0.62 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 290.

【1114】

工程2
6-ブロモ-9-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(化合物160-2)
化合物160-1およびトリフェニルホスフィン(0.85 g, 3.25 mmol)をTHF(21 mL)に溶解し、0 ℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.63 mL, 3.25 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2 mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物160-2(93.0 mg, 2段階98%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.44 (s, 3H);ESIMS m/z: [M + H]⁺ 272.

【1115】

工程3
6-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-9-オール・臭素酸塩(化合物160-3)
化合物160-2を用い、例19の工程1と同様にして、粗生成物の化合物160-3(285 mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 258.

【1116】

工程4
6-ブロモ-4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(化合物160-4)
化合物160-3(50.0 mg, 0.15 mmol)をDMA(1 mL)に溶解し、炭酸セシウム(144 mg, 0.44 mmol)および1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを加え、120 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、化合物160-4 (31.1 mg, 2段階21％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 402.

【1117】

工程5
4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-カルボニトリル(化合物160-5)
化合物160-4を用い、例54の工程1と同様にして化合物160-5(16.3 mg, 61%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 349.

【1118】

工程6
[4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-イル]メタンアミン(化合物160-6)
化合物160-5を用い、例86の工程1と同様にして粗生成物の化合物160-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 353.

【1119】

工程7
N-([4-メチル-9-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-6-イル]メチル)アクリルアミド(化合物260)
化合物160-6を用い、例76の工程1と同様にして化合物260(2.2 mg 2段階 12%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.90-3.89 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 407.

【1120】

例161
工程1
エチル 4-[3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノキシ]ブタノエート(化合物161-1)
公知の方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 23, 3322.)により得られた、3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノール(300 mg, 1.18 mmol)をアセトン(8.0 mL)に溶解し、室温で、炭酸カリウム(489 mg, 3.54 mmol)および4-ブロモブタン酸エチル(0.20 mL, 1.42 mmol)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→80/20)で精製し、化合物161-1(320 mg, 74%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃,δ): 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58-6.58 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【1121】

工程2
4-[3-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}フェノキシ]ブタン酸(化合物161-2)
化合物161-1(320mg, 0.869mmol)をテトラヒドロフラン(0.87 mL)、蒸留水(0.43 mL)およびエタノール(0.87 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で、水酸化リチウム一水和物(72.9 mg, 1.74 mmol)を加え、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷浴で冷却しながら2 mol/L塩酸水溶液を加えた。固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥し、化合物161-2(254 mg, 86%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆,δ): 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 339.

【1122】

工程3
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-3,4-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5(2H)-オン(化合物161-3)
化合物161-2(120 mg, 0.353 mmol)にイートン試薬(五酸化リン・メタンスルホン酸；CAS No: 39394-84-8)(0.3 mL)を室温で滴下し、80 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、氷水中に滴下し、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=95/5→70/30)で精製し、化合物161-3(85 mg, 75%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H).

【1123】

工程4
8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-アミン(化合物161-4)
化合物161-3を用い、例159の工程2と同様にして粗生成物の化合物161-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 322.

【1124】

工程5
N-[8-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-イル]アクリルアミド(化合物261)
化合物161-4を用い、例17の工程3と同様にして化合物261(11 mg, 2段階12%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.12 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1125】

例162
工程1
5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム(化合物162-1)
市販の5-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(200mg, 0.94 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物162-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 228, 230.

【1126】

工程2
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物162-2)
化合物162-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物162-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【1127】

工程3
N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物162-3)
化合物162-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物162-3(75 mg, 3段階30%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 266, 268.

【1128】

工程4
N-{5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物162-4)
化合物162-3(75 mg, 0.280 mmol)をDMF(1.1 mL)に溶解し、室温で、酢酸カリウム(96mg, 0.979 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(213 mg, 0.839 mmol)および{1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン}パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(22.8 mg, 0.028 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→30/70)で精製し、粗生成物の化合物162-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【1129】

工程5
N-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド（化合物162-5）
化合物162-4をTHF(0.300 mL)に溶解し、0 ℃で、30%過酸化水素水(0.113 mL)を滴下し、室温に昇温し、1時間撹拌した。氷浴にて冷却後、混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物162-5(8 mg, 2段階14%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD, δ): 6.77-6.76 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 6.26-6.23 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 204

【1130】

工程6
N-[5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド(化合物262)
化合物162-5(7 mg, 0.034 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物262(11 mg, 92%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.90-5.87 (br m, 1H), 5.72-5.68 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 350.

【1131】

例163
工程1
1-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物163-1)
公知の方法(Tetrahedron, 2008, 64, 3471.)によって得られた1-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)エタン-1-オン(0.545 g, 2.22 mmol)を、ジクロロエタン(31.8 mL)およびメタノール(12.7 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(1.55g, 4.45 mmol)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物163-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 277, 279.

【1132】

工程2
1-(3-ブロモ-2,5-ジヒドロキシフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物163-2)
化合物163-1をジクロロメタン(4.0 mL)に溶解し、-78 ℃で、1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(2.5 mL, 2.50 mmol)を滴下した。-78 ℃で、30分撹拌した後、室温まで昇温し1時間撹拌した。混合物を氷水へ滴下し、10分間撹拌した後、有機層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物163-2を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 263, 265.

【1133】

工程3
7-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オン(化合物163-3)
化合物163-2をエタノール(6.7 mL)に溶解し、室温で、酢酸ナトリウム(116 mg, 1.41 mmol)を加え、1時間還流した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、化合物163-3(85 mg, 3段階17%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆, δ): 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 227, 229.

【1134】

工程4
7-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム(化合物163-4)
化合物163-3(55mg, 0.24 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして粗生成物の化合物163-4を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 242, 244.

【1135】

工程5
3-アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オール(化合物163-5)
化合物163-4を用い、例158の工程2と同様にして粗生成物の化合物163-5を得て、そのまま次の反応に用いた。

【1136】

工程6
N-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物163-6)
化合物163-5のDMA溶液(2.0 mL)にトリエチルアミン(0.100 mL)とアクリル酸クロリド(0.058 mL, 0.72 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。原料消失を確認後、反応混合物に炭酸カリウム(166 mg, 1.2 mmol)とメタノール(1.00 mL)を添加し、80 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温にして水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別後、減圧濃縮し、得られた残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→50/50)を行い、粗生成物の化合物163-6を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 282, 284.

【1137】

工程7
N-[7-ブロモ-5-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド(化合物263)
化合物163-6を用い、例1の工程3と同様にして化合物263(27 mg, 4段階26%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H), 5.89-5.86 (br, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 426, 428.

【1138】

例164
工程1
7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム(化合物164-1)
市販の7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(300mg, 1.41 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物164-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 226, 228.

【1139】

工程2
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物164-2)
化合物164-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物164-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【1140】

工程3
N-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(164-3)
化合物164-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物164-3(160 mg, 3段階46%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 266, 268.

【1141】

工程4
N-{7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物164-4)
化合物164-3を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物164-4を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【1142】

工程5
N-(7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド（化合物164-5）
化合物164-4を用い、例162の工程5と同様にして化合物164-5(10 mg, 2段階9%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 6.91-6.82 (m, 3H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 204.

【1143】

工程6
N-[7-{4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]アクリルアミド（化合物264）
化合物164-5(10 mg, 0.049 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物264(11 mg, 65%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.5, 1.1 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (br, 1H), 5.79-5.70 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 350.

【1144】

例165
工程1
6-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム(化合物165-1)
市販の7-ブロモベンゾフラン-3(2H)-オン(300mg, 1.41 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物165-1を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^- 226, 228.

【1145】

工程2
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物165-2)
化合物165-1を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物165-2を得て、そのまま次の反応に用いた。

【1146】

工程3
N-(6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(165-3)
化合物165-2を用い、例17の工程3と同様にして化合物165-3(110 mg, 3段階33%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 266, 268.

【1147】

工程4
N-{6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物165-4)
化合物165-3を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物165-4を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 316.

【1148】

工程5
N-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド（化合物165-5）
化合物165-4を用い、例162の工程5と同様にして化合物165-5(13 mg, 2段階21%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD, δ): 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.26-6.20 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 204

【1149】

工程6
N-{6-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド（化合物265）
化合物165-5(13 mg, 0.063 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物265(10 mg, 47%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92-5.84 (br, 1H), 5.73(dd, J = 10.4, 0.9 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 350.

【1150】

例166
工程1
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-クロロエタン-1-オン(化合物166-1)
市販の1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)エタン-1-オン(1.00g, 4.37 mmol)を用い、例163の工程1と同様にして粗生成物の化合物166-1を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 263, 265.

【1151】

工程2
5-ブロモ-6-メチルベンゾフラン-3(2H)-オン(化合物166-2)
化合物166-1を用い、例163の工程3と同様にして化合物166-2(0.750 g, 76%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.48 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 227, 229.

【1152】

工程3
5-ブロモ-6-メチルベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム(化合物166-3)
化合物166-2(200 mg, 0.881 mmol)を用い、例158の工程1と同様にして、粗生成物の化合物166-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 242, 244.

【1153】

工程4
5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン(化合物166-4)
化合物166-3を用い、例158の工程2と同様にして、粗生成物の化合物166-4を得て、そのまま次の反応に用いた。

【1154】

工程5
N-(5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物166-5)
化合物166-4を用い、例17の工程3と同様にして化合物166-5(110 mg, 3段階44%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.90-5.84 (br, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 280, 282.

【1155】

工程6
N-{6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物166-6)
化合物166-5を用い、例162の工程4と同様にして粗生成物の化合物166-6を得て、次の反応にそのまま用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 330.

【1156】

工程7
N-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アクリルアミド(化合物166-7)
化合物166-6を用い、例162の工程5と同様にして化合物166-7(8 mg, 2段階16%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD, δ): 6.73 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24-6.23 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 220.

【1157】

工程8
N-{6-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド(化合物266)
化合物166-7(5.4 mg, 0.025 mmol)を用い、例1の工程3と同様にして化合物266(5.5 mg, 62%)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 362.

【1158】

例167
工程1
4-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-1)
化合物143-3を用い、例144の工程6と同様にして化合物167-1(0.30 g, 43%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz), 4.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 189.

【1159】

工程2
4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-2)
化合物167-1を用い、例144の工程4と同様にして化合物167-2(0.85 g, 63%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.54 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 175.

【1160】

工程3
7-シアノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート(化合物167-3)
化合物167-2(0.3 g, 1.72 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、0 ℃にて、トリエチルアミン(0.72 mL, 5.17 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.43 mL, 2.58 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物167-3を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - H]^‐ 305.

【1161】

工程4
(E)-2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-4)
化合物167-3(0.9 g, 2.94 mmol)をTHF(10mL)に溶解し、1-(トリフルオロメチル)-4-ビニルベンゼン(0.26 mL, 1.76 mmol)、酢酸パラジウム(0.066 g, 0.29 mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.366 g, 0.59 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(2.56 mL, 14.7 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、封管中70 ℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物167-4(0.17 g, 2段階18%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 2.77 (s, 3H,);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 329.

【1162】

工程5
2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物167-5)
化合物167-4を用い、例116の工程1と同様にして粗生成物の化合物167-5(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 331.

【1163】

工程6
[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物167-6)
化合物167-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物167-6(0.16 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 335.

【1164】

工程7
N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)フェネチル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物267)
化合物167-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物267(0.012 g, 3段階7%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【1165】

例168
工程1
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物168-1)
市販のメチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート(5.0 g, 25.38 mmol)をクロロホルム(60 mL)に溶解し、室温で臭素(2.6 mL, 50.76 mmol)を加え、60 ℃で20時間撹拌した。室温まで冷却し、ピロ亜硫酸ナトリウムを加え、有機層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物168-1(1.25 g, 18%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 10.66 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M - H]^- 274.

【1166】

工程2
メチル 2-アミノ-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(化合物168-2)
化合物168-1(3.5 g, 12.72 mmol)をTHF(80 mL)に溶解し、室温で亜ジチオン酸ナトリウム(11.07 g, 63.64 mmol)の水溶液(80 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。水層をpH3とした後さらに酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物168-2(3.0 g, 96％)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 246.

【1167】

工程3
メチル 7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート(化合物168-3)
化合物168-2を用い、例147の工程1と同様にして化合物168-3(2.0 g, 62%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 270.

【1168】

工程4
(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタノール(化合物168-4)
化合物168-3(2.0 g, 7.43 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0 ℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム(22 mL, 22.3 mmol, 1.0 mol/L in THF)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を酒石酸カリウムナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=85/15)で精製し、化合物168-4(1.5 g, 84%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.06 (brs, 1H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 242.

【1169】

工程5
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボアルデヒド(化合物168-5)
化合物168-4(1.5 g, 6.22 mmol)をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0 ℃にて、酸化マンガン(15.70 g, 180.50 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物168-5(1.1 g, 74％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 240.

【1170】

工程6
(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル){4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物168-6)
1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.69 g, 7.53 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(5.21 mL, 6.78 mmol, 1.3 mol/L in THF)を加え、40 ℃で1時間撹拌した。その後、混合物を0 ℃に冷却し、化合物168-5(0.9 g, 3.76 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物168-6(0.55 g, 38%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

【1171】

工程7
4-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物168-7)
化合物168-6を用い、例144の工程6と同様にして化合物168-7(0.28 g, 59%)を得た。
ESIMS m/z: [M - H]^- 331.

【1172】

工程8
{7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール(化合物168-8)
化合物168-7を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物168-8(0.27 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 337.

【1173】

工程9
N-{(4-[ヒドロキシ{4-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル]-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物268)
化合物167-8を用い、例76の工程1と同様にして化合物268(0.028 g, 2段階9%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 391.

【1174】

例169
工程1
2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物169-1)
化合物167-3(0.32 g, 1.04 mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.09 mL, 0.73 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.12 g, 0.21 mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.057 g, 0.104 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.150 g, 1.57 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、80 ℃で6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物169-1(0.080 g, 24%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 318.

【1175】

工程2
2-メチル-4-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物169-2)
化合物169-1(0.150 g, 0.47 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、0 ℃にて60%水素化ナトリウム(0.037 g, 0.95 mmol)を加え、15分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(0.058 mL, 0.95 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に氷水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物169-2(0.080 g, 51%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 332.

【1176】

工程3
7-(アミノメチル)-N,2-ジメチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物169-3)
化合物169-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物169-3(0.080 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH₂]^- 319.

【1177】

工程4
N-{(2-メチル-4-[メチル{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物269)
化合物169-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物269(0.016 g, 2段階17%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 390.

【1178】

例170
工程1
7-(アミノメチル)-2-メチル-N-{4-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物170-1)
化合物169-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物170-1(0.110 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH₂]^- 305.

【1179】

工程2
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物270)
化合物170-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物270(0.020 g, 2段階14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.88 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.17 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 376.

【1180】

例171
工程1
2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物171-1)
化合物167-3(0.5 g, 1.63 mmol)をDMF(5mL)に溶解し、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(0.156 mL, 1.14 mmol)、酢酸パラジウム(0.110 g, 0.16 mmol)、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(0.094 g, 0.16 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(1.42 mL, 8.17 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で5分間脱気した後、封管中100 ℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物171-1(0.12 g, 2段階21%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 335.

【1181】

工程2
(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メタンアミン(化合物171-2)
化合物171-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物171-2(0.120 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH₂]^- 322.

【1182】

工程3
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}チオ]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物272)
化合物171-2を用い、例1の工程5と同様にして化合物272(0.025 g, 2段階18%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 393.

【1183】

工程4
N-{(2-メチル-4-[{4-(トリフルオロメチル)フェニル}スルホニル]ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物271)
化合物272(0.150 g, 0.38 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、0 ℃にて、メタクロロ過安息香酸(0.198 g, 1.15 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物271(0.023 g, 14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 425.

【1184】

例172
工程1
(E)-[2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物172-1)
化合物167-4を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物172-1(0.13 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M - NH₂]^- 316.

【1185】

工程2
(E)-N-([2-メチル-4-{4-(トリフルオロメチル)スチリル}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物273)
化合物172-1を用い、例1の工程5と同様にして化合物273(0.021 g, 2段階15%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.70-8.68 (m, 1H), 7.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 387.

【1186】

例173
工程1
2-メチル-4-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(化合物173-1)
市販の2-アミノ-3-ニトロフェノールを用い、例147の工程1と同様にして化合物173-1(11.0 g, 95%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.18 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 179.

【1187】

工程2
2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物173-2)
化合物173-1(11.0 g, 61.79 mmol)をTHF(50 mL)、エタノール(50 mL)および水(50 mL)に溶解し、室温で鉄粉(17.30 g, 308.99 mmol)および塩化アンモニウム(4.91 g, 92.70 mmol)を加え、70 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで結晶化し、得られた結晶をろ過することで化合物173-2(9.2 g, 定量的)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 149.

【1188】

工程3
7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン(化合物173-3)
化合物173-2を用い、例117の工程1と同様にして化合物173-3(0.55 g, 51%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 227.

【1189】

工程4
N-(7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-4)
市販の4-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.34 g, 1.77 mmol)をDMF(15mL)に溶解し、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.13 g, 2.65 mmol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(0.92 mL, 5.31 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。その後、化合物173-3(0.4 g, 1.77 mmol)を加え、さらに室温で16時間撹拌した。。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物173-4(0.13 g, 18%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.71 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 399.

【1190】

工程5
N-(7-シアノ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-5)
化合物173-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物173-5(0.17 g, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.91 (brs, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 346.

【1191】

工程6
N-{7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物173-6)
化合物173-5を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物173-6(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 350.

【1192】

工程7
N-{7-(アクリルアミドメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル}-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物274)
化合物173-6を用い、例1の工程5と同様にして化合物274(0.050 g, 2段階25%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 10.58 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.2, 2.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 404.

【1193】

例174
工程1
4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物174-1)
化合物143-4を用い、例144の工程6と同様にして化合物174-1(0.19 g, 25%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 11.57 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 175.

【1194】

工程2
7-(アミノメチル)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-オール(化合物174-2)
化合物174-1を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物174-2(0.18 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 179.

【1195】

工程3
N-{(4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物174-3)
化合物174-2(0.18 g, 1.01 mmol)をTHF(2 mL)および水(1 mL)に溶解し、0 ℃にて炭酸水素ナトリウム(0.17 g, 2.02 mmol)およびアクリル酸クロリド(0.065 mL, 0.81 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、水酸化リチウム・1水和物(0.085 g, 2.02 mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/70)で精製し、粗生成物の化合物174-3(0.13 g)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 233.

【1196】

工程4
N-([4-{4-(ジメチルアミノ)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物275)
化合物174-3(0.17 g, 0.73 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、{4-(ジメチルアミノ)フェニル}ボロン酸(0.423 g, 2.56 mmol)、ピリジン(0.29 mL, 3.66 mmol)、酢酸銅(II)(0.265 g, 1.46 mmol)およびモレキュラシーブ4Å(200 mg)を加え、酸素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、化合物275(0.034 g, 3段階13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.60 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H),2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 352.

【1197】

例175
工程1
7-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物175-1)
化合物143-4(1.0 g, 4.38 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ブロモシクロヘキサン(2.84 g, 17.54 mmol)および炭酸カリウム(1.21 g, 8.77 mmol)を加え、70 ℃で72時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過を行い、アセトニトリルで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=85/15→80/20)で精製し、化合物175-1(0.30 g, 22%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.31-1.42 (m, 5H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 310.

【1198】

工程2
4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物175-2)
化合物175-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物175-2(0.15 g, 73%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 257.

【1199】

工程3
{4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メタンアミン(化合物175-3)
化合物175-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物175-3(0.16 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 261.

【1200】

工程4
N-[{4-(シクロヘキシルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物276)
化合物175-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物276(0.030 g, 2段階16%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (brs, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 315.

【1201】

例176
工程1
7-ブロモ-4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物176-1)
化合物143-4および3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例3の工程1と同様にして、化合物176-1(0.55 g, 64%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 390.

【1202】

工程2
4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物176-2)
化合物176-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物176-2(0.23 g, 48%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.64-7.59 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 3H), 2.72 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 337.

【1203】

工程3
[4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物176-3)
化合物176-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物176-3(0.20 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 341.

【1204】

工程4
N-([4-{3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ}-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物277)
化合物176-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物277(0.078 g, 2段階29%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.73 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 395.

【1205】

例177
N-[{4-(4-シアノフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物278)
化合物174-3および4-シアノフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物278(0.032 g, 17%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.72 (brs, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 334.

【1206】

例178
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール(化合物178-1)
化合物143-4および3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、
粗生成物の化合物178-1(0.55 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 372.

【1207】

工程2
2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物178-2)
化合物178-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物178-2(0.28 g, 2段階40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 7.57-7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 319.

【1208】

工程3
[2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メタンアミン(化合物178-3)
化合物178-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物178-3(0.25 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 323.

【1209】

工程4
N-([2-メチル-4-{3-(トリフルオロメチル)フェノキシ}ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル]メチル)アクリルアミド(化合物279)
化合物178-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物279(0.046 g, 2段階14%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33-6.27 (dd, J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 377.

【1210】

例179
工程1
7-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物179-1)
化合物143-4および4-メトキシフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物179-1(0.55 g, 75%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 334.

【1211】

工程2
4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物179-2)
化合物179-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物179-2(0.28 g, 60%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 281.

【1212】

工程3
N-[{4-(4-メトキシフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物280)
化合物179-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物280(0.030 g, 19%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 339.

【1213】

例180
N-[{4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物281)
化合物174-3および4-クロロフェニルボロン酸を用い、例174の工程4と同様にして、化合物281(0.022 g, 15%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 343.

【1214】

例181
工程1
4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(化合物181-1)
化合物143-4および臭化ベンジルを用い、例175の工程1と同様にして、化合物181-1(0.50 g, 89%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.49-7.47 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.63 (a, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 318.

【1215】

工程2
4-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-カルボニトリル(化合物181-2)
化合物181-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物181-2(0.20 g, 53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.66 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 265.

【1216】

工程3
N-[{4-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル}メチル]アクリルアミド(化合物282)
化合物181-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物282(0.035 g, 14%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 323.

【1217】

例182
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物182-1)
化合物153-4(1.0 g, 4.38 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.98 g, 8.77 mmol)および炭酸セシウム(2.86 g, 8.77 mmol)を加え、Biotage社製マイクロウェーブ反応装置initiatorを用い、145 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5)で精製し、化合物182-1(0.40 g, 24%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【1218】

工程2
2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物182-2)
化合物182-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物182-2(0.18 g, 52%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【1219】

工程3
(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタンアミン(化合物182-3)
化合物182-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物182-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 324.

【1220】

工程4
N-{(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物283)
化合物182-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物283(0.031 g, 2段階14%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1221】

例183
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール(化合物183-1)
化合物153-4および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、例182の工程1と同様にして、化合物183-1(0.45 g, 55%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 373.

【1222】

工程2
2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボニトリル(化合物183-2)
化合物183-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物183-2(0.12 g, 46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.37 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 2.67 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 320.

【1223】

工程3
(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メタンアミン(化合物183-3)
化合物183-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物183-3(0.14 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 324.

【1224】

工程4
N-{(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物284)
化合物183-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物284(0.018 g, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 378.

【1225】

例184
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物184-1)
化合物156-4を用い、例182の工程1と同様にして、化合物184-1(0.60 g, 54%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【1226】

工程2
2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物184-2)
化合物184-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物184-2(0.20 g, 39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 336.

【1227】

工程3
(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メタンアミン(化合物184-3)
化合物184-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物184-3(0.22 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【1228】

工程4
N-{(2-メチル-4-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物285)
化合物184-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物285(0.018 g, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.

【1229】

例185
工程1
7-ブロモ-2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物185-1)
化合物156-4を用い、例183の工程1と同様にして、化合物185-1(0.35 g, 55%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【1230】

工程2
2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(化合物185-2)
化合物185-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物185-2(0.18 g, 60%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.83 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 336.

【1231】

工程3
(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メタンアミン(化合物185-3)
化合物185-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物185-3(0.17 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【1232】

工程4
N-{(2-メチル-4-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)メチル}アクリルアミド(化合物286)
化合物185-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物286(0.018 g, 2段階13%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.

【1233】

例186
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物186-1)
化合物157-3を用い、例182の工程1と同様にして、化合物186-1(0.45 g, 36%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【1234】

工程2
2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物186-2)
化合物186-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物186-2(0.19 g, 55%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 336.

【1235】

工程3
N-{(2-メチル-7-[{6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物287)
化合物186-2を用い、例148の工程7と同様にして化合物287(0.050 g, 22%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.

【1236】

例187
工程1
4-ブロモ-2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール(化合物187-1)
化合物157-3を用い、例183の工程1と同様にして、化合物187-1(0.33 g, 52%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.40 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 2.87 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 389.

【1237】

工程2
2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-カルボニトリル(化合物187-2)
化合物187-1を用い、例144の工程6と同様にして化合物187-2(0.19 g, 73%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 8.42 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 336.

【1238】

工程3
(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メタンアミン(化合物187-3)
化合物187-2を用い、例15の工程3と同様にして粗生成物の化合物187-3(0.15 g)を得て、そのまま次の反応に用いた。
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 340.

【1239】

工程4
N-{(2-メチル-7-[{5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル}オキシ]ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル}アクリルアミド(化合物288)
化合物187-3を用い、例1の工程5と同様にして化合物288(0.045 g, 2段階20%)を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, δ): 8.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H);
ESIMS m/z: [M + H]⁺ 394.

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