特許 7222331 マニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-07

(45)【発行日】2023-02-15

(54)【発明の名称】マニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法

(51)【国際特許分類】

   G02B 21/32 20060101AFI20230208BHJP

   B25J 7/00 20060101ALI20230208BHJP

   B25J 13/08 20060101ALI20230208BHJP

   G02B 21/26 20060101ALI20230208BHJP

【ＦＩ】

G02B21/32

B25J7/00

B25J13/08 A

G02B21/26

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2019145713

(22)【出願日】2019-08-07

(65)【公開番号】P2021026152

(43)【公開日】2021-02-22

【審査請求日】2022-06-28

(73)【特許権者】

【識別番号】000004204

【氏名又は名称】日本精工株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002147

【氏名又は名称】弁理士法人酒井国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】古川 秀樹

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ハウス

(72)【発明者】

【氏名】嵯峨山 功幸

(72)【発明者】

【氏名】倉持 尚史

(72)【発明者】

【氏名】田中 伸明

【審査官】藏田 敦之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００７／０６３８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００６－０３５１３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１１－３４６７６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１０－２６１９２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－０２７５３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００３－０９５８００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１７－０７１０２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００５／０２６２３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０２１７００７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００４／０２０９３８２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００２／０１１６７３２（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０２Ｂ ２１／０６ －２１／３６

Ｂ２５Ｊ ７／００

Ｂ２５Ｊ １３／０８

Ｃ１２Ｍ １／００ － ３／１０

Ｇ０１Ｎ １／００ － １／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶化タンパク質及び前記結晶化タンパク質を内包する液滴が収容される容器と、
前記容器が載置される試料ステージと、
前記液滴の表面を覆う液滴表面膜を破砕する破砕用器具と、
前記破砕用器具を軸方向に移動させるための微動機構と、
前記試料ステージ、前記破砕用器具及び前記微動機構を制御し、前記破砕用器具の先端を前記液滴表面膜に接触させた状態で、前記微動機構に前記破砕用器具を加振させ、かつ、加振後に前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断するコントローラと、
を備えるマニピュレーションシステム。

【請求項2】

前記破砕用器具を回動させる電動モータをさらに備える
請求項１に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項3】

前記微動機構は、圧電素子を含む
請求項１又は２に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項4】

前記結晶化タンパク質、前記液滴及び前記破砕用器具を撮像する撮像装置を備える
請求項１から３のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項5】

前記コントローラは、前記撮像装置の画像データに基づいて、前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断する
請求項４に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項6】

前記結晶化タンパク質を採取する採取用器具を備え、
前記破砕用器具は、前記結晶化タンパク質を採取する前記採取用器具である
請求項１から５のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項7】

前記採取用器具は、輪状の採取部を先端に含む
請求項６に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項8】

前記結晶化タンパク質を採取する採取用器具を備え、
前記破砕用器具は、毛細管であり、
前記コントローラは、前記液滴表面膜を破砕させた後、前記液滴表面膜を破砕させた位置から前記採取用器具を前記液滴に挿入して前記結晶化タンパク質を採取させる
請求項１から５のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項9】

前記毛細管は、先端から液体を吐出可能であり、
前記コントローラは、前記液滴表面膜を破砕させた後、前記毛細管の先端から前記液滴に前記液体を注入させる
請求項８に記載のマニピュレーションシステム。

【請求項10】

結晶化タンパク質及び前記結晶化タンパク質を内包する液滴が収容される容器と、
前記容器が載置される試料ステージと、
前記液滴の表面を覆う液滴表面膜を破砕する破砕用器具と、
前記破砕用器具を軸方向に移動させるための微動機構と、
を備えるマニピュレーションシステムの駆動方法であって、
前記破砕用器具の先端を前記液滴表面膜に接触させるステップと、
前記微動機構に前記破砕用器具を加振させるステップと、
加振後に前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断するステップと、
を含むマニピュレーションシステムの駆動方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法に関する。

【背景技術】

【0002】

創薬スクリーニングの分野において、Ｘ線分析装置を用いて結晶化タンパク質のＸ線回析データを測定することによって、タンパク質の立体構造の解明する手法が知られている。結晶化タンパク質は、生成液の中から１つずつ採取され、凍結されてからＸ線分析装置に設置される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開２０１７－２３２０６５号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ところで、結晶化タンパク質を内包する液滴の表面は、硬質の液滴表面膜で覆われることがある。このため、作業者は、採取用器具を押し込んで液滴表面膜を破砕する必要があった。しかしながら、結晶化タンパク質を傷付けることなく、採取用器具で液滴表面膜を破砕するには、熟練の技術を必要としていた。

【0005】

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質を採取できるマニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、結晶化タンパク質及び前記結晶化タンパク質を内包する液滴が収容される容器と、前記容器が載置される試料ステージと、前記液滴の表面を覆う液滴表面膜を破砕する破砕用器具と、前記破砕用器具を軸方向に移動させるための微動機構と、前記試料ステージ、前記破砕用器具及び前記微動機構を制御し、前記破砕用器具の先端を前記液滴表面膜に接触させた状態で、前記微動機構に前記破砕用器具を加振させ、かつ、加振後に前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断するコントローラと、を備える。

【0007】

これによれば、破砕用器具を液滴表面膜に接触させた状態において、微動機構が破砕用器具を加振させることによって破砕するため、液滴表面膜を破砕する際の液滴に内包される結晶化タンパク質への損傷を抑制することができる。また、破砕用器具を液滴表面膜に接触させる制御、及び破砕用器具を加振させる制御が、コントローラによって自動で行われるため、結晶化タンパク質の損傷を抑制して、効率よくかつ好適に液滴表面膜を破砕することができる。液滴表面膜が除去されることにより、結晶化タンパク質の損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質を採取することができる。

【0008】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、前記破砕用器具を回動させる電動モータをさらに備える。これによれば、破砕用器具が、より好適な方向及び姿勢によって液滴表面膜を破砕することができる。

【0009】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記微動機構は、圧電素子を含む。これによれば、所定の周期の周波数に基づいて圧電素子に直接電圧を印加することによって、破砕用器具を軸方向に振動させることができる。圧電素子に直接電圧を印加することによって、破砕用器具の振動をより好適に制御することができる。したがって、操作者の熟練度及び技術によらず、液滴表面膜の破砕操作時の結晶化タンパク質への損傷を抑制することができる。

【0010】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、前記結晶化タンパク質、前記液滴及び前記破砕用器具を撮像する撮像装置を備える。これによれば、例えば、撮像装置の画像データに基づいて結晶化タンパク質、液滴及び破砕用器具の位置情報を検出することが可能である。例えば、検出された位置情報に基づいて、好適な破砕位置を決定することによって、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に液滴表面膜を破砕することができる。

【0011】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記コントローラは、前記撮像装置の画像データに基づいて、前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断する。これによれば、コントローラが、画像データに基づいて液滴表面膜が破砕用器具に破砕されたか否かを自動で判断するので、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に液滴表面膜が破砕されたか否かを判断することができる。

【0012】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、前記結晶化タンパク質を採取する採取用器具を備える。マニピュレーションシステムにおいて、前記破砕用器具は、前記結晶化タンパク質を採取する前記採取用器具である。これによれば、液滴表面膜を破砕するための専用の器具が不要であり、破砕用器具を採取用器具に交換する必要もないので、装置構成及びシステムのプログラムを簡略化することができる。

【0013】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記採取用器具は、輪状の採取部を先端に含む。これによれば、採取用器具が、結晶化タンパク質を含む生成液を、生成液の表面張力によって、採取部の内側の領域において保持することができる。結晶化タンパク質が採取用器具に触れないので、結晶化タンパク質の損傷を抑制することができる。

【0014】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、前記結晶化タンパク質を採取する採取用器具を備える。マニピュレーションシステムにおいて、前記破砕用器具は、毛細管であり、前記コントローラは、前記液滴表面膜を破砕させた後、前記液滴表面膜を破砕させた位置から前記採取用器具を前記液滴に挿入して前記結晶化タンパク質を採取させる。これによれば、微動機構が毛細管を加振させることによって破砕するため、より好適に液滴表面膜を破砕することができる。

【0015】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記毛細管は、先端から液体を吐出可能であり、前記コントローラは、前記液滴表面膜を破砕させた後、前記毛細管の先端から前記液滴に前記液体を注入させる。これによれば、液滴の体積が増加して膨張し、液滴表面膜が大きく破砕する。確実に液滴表面膜を除去することにより、結晶化タンパク質の損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質を採取することができる。

【0016】

本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムの駆動方法は、結晶化タンパク質及び前記結晶化タンパク質を内包する液滴が収容される容器と、前記容器が載置される試料ステージと、前記液滴の表面を覆う液滴表面膜を破砕する破砕用器具と、前記破砕用器具を軸方向に移動させるための微動機構と、を備えるマニピュレーションシステムの駆動方法であって、前記破砕用器具の先端を前記液滴表面膜に接触させるステップと、前記微動機構に前記破砕用器具を加振させるステップと、加振後に前記液滴表面膜が破砕されたか否かを判断するステップと、を含む。

【0017】

これによれば、破砕用器具を液滴表面膜に接触させた状態において、微動機構が破砕用器具を加振させることによって破砕するため、液滴表面膜を破砕する際の液滴に内包される結晶化タンパク質への損傷を抑制することができる。また、破砕用器具を液滴表面膜に接触させる制御、及び破砕用器具を加振させる制御が、コントローラによって自動で行われるため、結晶化タンパク質の損傷を抑制して、効率よくかつ好適に液滴表面膜を破砕することができる。液滴表面膜が除去されることにより、結晶化タンパク質の損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質を採取することができる。

【発明の効果】

【0018】

本発明によれば、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質を採取できるマニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。

【図2】図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。

【図3】図３は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。

【図4】図４は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。

【図5】図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。

【図6】図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。

【図7】図７は、表示部の画面の一例を示す図である。

【図8】図８は、第１実施形態に係る採取用ワイヤープローブ及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。

【図9】図９は、第１実施形態に係る採取用ワイヤープローブの先端部を拡大して示す模式図である。

【図10】図１０は、第１実施形態に係る微動機構の一例を示す断面図である。

【図11】図１１は、第１実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。

【図12】図１２は、図１１において破砕された液滴表面膜の画像データの一例を示す図である。

【図13】図１３は、第１実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。

【図14】図１４は、第２実施形態に係る毛細管及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。

【図15】図１５は、第２実施形態に係る毛細管の先端部を拡大して示す模式図である。

【図16】図１６は、第２実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。

【図17】図１７は、第２実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。

【図18】図１８は、第３実施形態に係る毛細管及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。

【図19】図１９は、第３実施形態に係る微動機構の一例を示す断面図である。

【図20】図２０は、第３実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。

【図21】図２１は、第３実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明を実施するための形態（実施形態）につき、図面を参照しつつ詳細に説明する。以下の実施形態に記載した内容により本発明が限定されるものではない。また、以下に記載した構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のもの、いわゆる均等の範囲のものが含まれる。さらに、以下に記載した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。

【0021】

（第１実施形態）
図１は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。図３は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。図１から図３に示すマニピュレーションシステム１００は、容器３８内の液滴Ｄｒ（図７参照）から、所望の結晶化タンパク質ＣＰ（図７参照）を１個ずつ分取する装置である。

【0022】

図１から図３に示すように、マニピュレーションシステム１００は、基台１と、採取用ワイヤープローブ１０と、プローブ保持部１５と、マニピュレータ２０と、試料ステージ３０と、第１撮像装置４５を含む第１顕微鏡ユニット４０と、コントローラ５０と、第２撮像装置６５を含む第２顕微鏡ユニット６０と、第３撮像装置７５と、ジョイスティック５７と、入力部５８と、表示部８０と、を備える。実施形態において、Ｘ軸方向は、試料ステージ３０の載置面３０ａに平行な一方向である。実施形態において、Ｙ軸方向は、載置面３０ａに平行で、かつ、Ｘ軸方向と直交する方向である。実施形態において、Ｚ軸方向は、載置面３０ａの法線方向である。θ軸方向は、採取用ワイヤープローブ１０の長手方向を回転軸とする回転方向である。基台１の配置は、例えば、載置面３０ａが鉛直方向と直交する水平面となるように調整されている。

【0023】

採取用ワイヤープローブ１０は、結晶化タンパク質ＣＰを採取するための採取用器具である。採取用ワイヤープローブ１０は、第１実施形態において、液滴表面膜Ｓｆ（図７参照）を破砕するための破砕用器具でもある。採取用ワイヤープローブ１０の詳細は、後述にて図８、図９及び図１０を参照して説明する。

【0024】

プローブ保持部１５は、採取用ワイヤープローブ１０を保持するための器具である。プローブ保持部１５の一端は、採取用ワイヤープローブ１０に連結している。プローブ保持部１５の他端は、マニピュレータ２０の電動モータ２９に接続されている。プローブ保持部１５は、後述の連結部２８を介してマニピュレータ２０に連結されている。プローブ保持部１５の詳細は、後述にて図８、図９及び図１０を参照して説明する。

【0025】

マニピュレータ２０は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に動作することによって、プローブ保持部１５及び採取用ワイヤープローブ１０を動作させることができる。マニピュレータ２０は、Ｘ軸テーブル２１と、Ｙ軸テーブル２２と、Ｚ軸テーブル２３と、駆動装置２６、２７と、連結部２８、７１と、電動モータ２９と、を備える。Ｘ軸テーブル２１は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸テーブル２２は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｚ軸テーブル２３は、駆動装置２７が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。駆動装置２６、２７と、電動モータ２９は、コントローラ５０に接続されている。

【0026】

連結部２８は、プローブ保持部１５をマニピュレータ２０に連結している。連結部７１は、第１顕微鏡ユニット４０の鏡筒４１１をマニピュレータ２０に連結している。連結部２８、７１は、例えば金属製である。連結部２８、７１は、例えばＺ軸テーブル２３に取り付けられている。これにより、プローブ保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｚ軸テーブル２３の移動にしたがって、Ｚ軸テーブル２３と同じ距離だけＺ軸方向に移動することができる。

【0027】

マニピュレータ２０において、Ｚ軸テーブル２３はＹ軸テーブル２２上に取り付けられている。これにより、プローブ保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｙ軸テーブル２２の移動にしたがって、Ｙ軸テーブル２２と同じ距離だけＹ軸方向に移動することができる。さらに、Ｙ軸テーブル２２はＸ軸テーブル２１上に取り付けられている。これにより、プローブ保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、Ｘ軸テーブル２１の移動にしたがって、Ｘ軸テーブル２１と同じ距離だけＸ軸方向に移動することができる。このように、プローブ保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、連結部２８、７１を介して、互いに固定されている。プローブ保持部１５及び第１顕微鏡ユニット４０は、マニピュレータ２０の動作にしたがって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に一体となって移動することができる。

【0028】

試料ステージ３０は、容器３８を支持する。例えば、試料ステージ３０の載置面３０ａに容器３８が載置される。容器３８は、実施形態において、ウェルプレートである。容器３８は、実施形態において、６つのウェル３８ａを含む。容器３８のウェル３８ａには、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒが収容される（図７参照）。試料ステージ３０は、Ｘ軸ステージ３１と、Ｙ軸ステージ３２と、駆動装置３６と、を備える。Ｘ軸ステージ３１は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸ステージ３２は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｘ軸ステージ３１はＹ軸ステージ３２上に取り付けられている。駆動装置３６は、コントローラ５０に接続されている。

【0029】

実施形態においては、試料ステージ３０上に１個の容器３８が載置されている場合を示しているが、試料ステージ３０上に載置される容器３８の数は１個に限定されず複数個でもよい。容器３８は、実施形態において、平面形状が矩形であるが、矩形でなくてもよく、例えば、円形でもよい。容器３８は、シャーレ又はディッシュでもよい。試料ステージ３０は、実施形態において、平面視による形状（以下、平面形状）が矩形であるが、矩形でなくてもよく、例えば、円形でもよい。

【0030】

第１顕微鏡ユニット４０は、試料ステージ３０の上方に配置されている。第１顕微鏡ユニット４０は、第１顕微鏡４１と、第１撮像装置４５と、試料ステージ３０の載置面３０ａに向けて光を照射する光源と、を含む。第１顕微鏡４１は、鏡筒４１１と、対物レンズ４１２と、駆動装置４１４と、を含む。第１顕微鏡４１は、対物レンズ４１２が容器３８の上方に位置する実体顕微鏡である。対物レンズ４１２は、駆動装置４１４が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。これにより、第１顕微鏡４１は、焦点位置を調節することができる。対物レンズ４１２は、所望の倍率に合わせて複数種類が用意されていてもよい。第１撮像装置４５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を含む。第１撮像装置４５は、第１顕微鏡４１を介して、採取用ワイヤープローブ１０の先端をＺ軸方向から撮像することができる。第１顕微鏡ユニット４０は、接眼レンズを備えてもよい。第１顕微鏡ユニット４０は、駆動装置４１４が駆動することによって、Ｚ軸方向に動作する。駆動装置４１４は、後述の制御部５５によって駆動される。鏡筒４１１は、連結部７１によってマニピュレータ２０に連結されている。これにより、マニピュレータ２０、プローブ保持部１５及び採取用ワイヤープローブ１０は、第１顕微鏡ユニット４０のＺ軸方向の動作に合わせてＺ軸方向に動作する。

【0031】

第２顕微鏡ユニット６０は、試料ステージ３０の側方に配置されている。第２顕微鏡ユニット６０は、第２顕微鏡６１と、第２撮像装置６５と、を含む。第２顕微鏡６１は、鏡筒６１１と、対物レンズ６１２と、駆動装置６１３と、を含む。対物レンズ６１２は、駆動装置６１３が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。これにより、第２顕微鏡６１は、焦点位置を調節することができる。第２撮像装置６５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を含む。第２撮像装置６５は、第２顕微鏡６１を介して、採取用ワイヤープローブ１０の先端をＹ軸方向から撮像することができる。第２顕微鏡ユニット６０は、固定具３を介して基台１に固定されている。

【0032】

第３撮像装置７５は、固定具４を介して基台１に固定されている。固定具４は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に動くことができ、Ｚ軸方向に延伸することができる。これにより、第３撮像装置７５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向とそれぞれ交差する、試料ステージ３０の斜め上方向から、試料ステージ３０側を撮像することができる。

【0033】

入力部５８は、キーボード又はタッチパネル等である。ジョイスティック５７及び入力部５８は、コントローラ５０に接続されている。操作者は、ジョイスティック５７及び入力部５８を介して、コントローラ５０にコマンドを入力することができる。操作者がジョイスティック５７を操作することによって、ジョイスティック５７からコントローラ５０に制御信号Ｖｓｉｇ１が出力される。操作者が入力部５８を操作することによって、入力部５８からコントローラ５０に制御信号Ｖｓｉｇ２が出力される。

【0034】

次に、コントローラ５０の機能について、図４を参照して説明する。図４は、第１実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。コントローラ５０は、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのハードディスク、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）等のハードウェア資源を備える。

【0035】

図４に示すように、コントローラ５０は、その機能として、画像入力部５１ａと、画像出力部５１ｂと、画像処理部５２と、検出部５３と、画像編集部５４と、制御部５５と、記憶部５６と、を含む。画像入力部５１ａ、画像出力部５１ｂ、画像処理部５２、検出部５３、画像編集部５４及び制御部５５は、上記の演算手段により実現される。記憶部５６は、上記の記憶手段により実現される。コントローラ５０は、記憶部５６に格納されたプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果にしたがって制御部５５が各種の制御を行うように駆動信号を出力する。

【0036】

制御部５５は、第１顕微鏡ユニット４０の駆動装置４１４と、マニピュレータ２０の駆動装置２６、２７及び電動モータ２９と、試料ステージ３０の駆動装置３６と、第２顕微鏡ユニット６０の駆動装置６１３とを制御する。制御部５５は、駆動装置４１４、２６、２７、３６、６１３に駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４（図３参照）をそれぞれ供給する。制御部５５は、電動モータ２９に駆動信号Ｖθ（図３参照）を供給する。制御部５５は、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介して、駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４、Ｖθをそれぞれ供給してもよい。

【0037】

第１撮像装置４５から出力される第１画像信号Ｖｐｉｘ１（図３参照）と、第２撮像装置６５から出力される第２画像信号Ｖｐｉｘ２（図３参照）と、第３撮像装置７５から出力される第３画像信号Ｖｐｉｘ３（図３参照）は、画像入力部５１ａにそれぞれ入力される。画像処理部５２は、画像入力部５１ａから第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を受け取って、画像処理を行う。画像出力部５１ｂは、画像処理部５２で画像処理された画像情報を記憶部５６及び表示部８０へ出力する。

【0038】

例えば、第１画像信号Ｖｐｉｘ１には、第１顕微鏡４１を通して第１撮像装置４５が撮像した第１画像と、その撮像時刻とが含まれている。第１画像は動画である。同様に、第２画像信号Ｖｐｉｘ２には、第２顕微鏡６１を通して第２撮像装置６５が撮像した第２画像と、その撮像時刻とが含まれている。第２画像も動画である。第３画像信号Ｖｐｉｘ３には、第３撮像装置７５が撮像した第３画像と、その撮像時刻とが含まれている。第３画像も動画である。

【0039】

第１画像、第２画像及び第３画像は、それぞれカラー画像又はグレー画像である。グレー画像は、白色及び黒色と、白色と黒色の中間色である灰色を含む画像である。グレー画像は、灰色に複数の階調を含む。階調とは、色や明るさの濃淡の段階数のことである。

【0040】

画像処理部５２は、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１（図９参照）、結晶化タンパク質ＣＰ（図７参照）及び液滴表面膜Ｓｆ（図７参照）の検出を容易にするために、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、画像の拡大や２値化等の画像処理をする。画像の２値化とは、カラー画像又はグレー画像（以下、元画像）を、濃淡がなく、白色と黒色としかない２値画像（ｂｉｎａｒｙ ｉｍａｇｅ）に変換することである。画像処理部５２は、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、元画像を拡大した拡大画像や、元画像を２値化した２値画像を生成する。画像処理部５２は、元画像を拡大し、２値化した拡大２値画像を生成してもよい。画像処理部５２は、拡大画像、２値画像、拡大２値画像の少なくとも１種類以上を画像情報として、検出部５３と画像編集部５４とに出力する。

【0041】

検出部５３は、画像処理部５２から画像情報を受け取る。検出部５３は、受け取った画像情報に基づいて、例えば、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１（図９参照）の位置、姿勢及び形状を自動で検出する。検出部５３は、受け取った画像情報に基づいて、例えば、結晶化タンパク質ＣＰ（図７参照）の位置及び個数を自動で検出する。検出部５３は、受け取った画像情報に基づいて、例えば、液滴表面膜Ｓｆ（図７参照）の外形状を自動で検出する。検出部５３は、受け取った画像情報に基づいて、例えば、液滴表面膜Ｓｆの外形状の中にあり、液滴表面膜Ｓｆに形成された破砕孔ＴＨ（図１２参照）を自動で検出する。そして、検出部５３は検出結果を画像編集部５４及び記憶部５６に出力する。

【0042】

図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。図５に示すように、検出部５３は、その機能として、位置検出部５３１と、距離検出部５３２と、個数検出部５３３と、外形状検出部５３４、破砕孔検出部５３５と、を含む。位置検出部５３１は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、結晶化タンパク質ＣＰ（図７参照）の位置を自動で検出する。距離検出部５３２は、位置検出部５３１によって検出された結晶化タンパク質ＣＰと採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１（図９参照）との離隔距離を自動で検出する。個数検出部５３３は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、結晶化タンパク質ＣＰの位置及び個数を自動で検出する。外形状検出部５３４は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、液滴表面膜Ｓｆ（図７参照）の外形状を検出する。破砕孔検出部５３５は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、液滴表面膜Ｓｆの外形状の中にあり、液滴表面膜Ｓｆに形成された破砕孔ＴＨ（図１２参照）を検出する。画像処理部５２によって画像処理された画像として、例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種類以上が挙げられる。位置検出部５３１、距離検出部５３２、個数検出部５３３、外形状検出部５３４及び破砕孔検出部５３５の各検出結果は、画像編集部５４及び記憶部５６にそれぞれ出力される。

【0043】

画像編集部５４は、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を、撮像時刻に基づいて互いに関連付けして、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を生成する。編集画像信号Ｖｐｉｘ４には、編集画像が含まれている。編集画像は、互いに同じ時刻に撮像された第１画像、第２画像及び第３画像を並べて表示する動画である。編集画像において、第１画像、第２画像及び第３画像はそれぞれ、元画像でもよいし、元画像を画像処理した拡大画像、２値画像又は拡大２値画像であってもよい。画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶部５６に出力する。

【0044】

画像編集部５４は、検出部５３からループ部１１（図９参照）、結晶化タンパク質ＣＰ（図７参照）、液滴表面膜Ｓｆ（図７参照）及び破砕孔ＴＨ（図１２参照）の検出結果を受信する。検出部５３が結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出した場合、画像編集部５４は、その検出結果を編集画像に反映させてもよい。例えば、画像編集部５４は、画像処理部５２から受け取った拡大画像、２値画像又は拡大２値画像において、検出部５３が検出した結晶化タンパク質ＣＰの位置を矢印によって自動で示したり、検出部５３が検出した結晶化タンパク質ＣＰの位置を枠線によって自動で囲んだりしてもよい。検出部５３が液滴表面膜Ｓｆの外形状を検出した場合、画像編集部５４は、その検出結果を編集画像に反映させてもよい。例えば、画像編集部５４は、画像処理部５２から受け取った拡大画像、２値画像又は拡大２値画像において、検出部５３が検出した液滴表面膜Ｓｆの外形状を強調表示してもよい。検出部５３が破砕孔ＴＨを検出した場合、画像編集部５４は、その検出結果を編集画像に反映させてもよい。例えば、画像編集部５４は、画像処理部５２から受け取った拡大画像、２値画像又は拡大２値画像において、検出部５３が検出した破砕孔ＴＨの外形状を強調表示してもよい。

【0045】

図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。図６に示すように、記憶部５６は、その機能として、マニピュレーションシステム１００を動作させるためのプログラムを記憶したプログラム記憶部５６ａと、画像信号を記憶する画像記憶部５６ｂと、を含む。画像記憶部５６ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１を記憶する第１画像記憶部５６１と、第２画像信号Ｖｐｉｘ２を記憶する第２画像記憶部５６２と、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を記憶する第３画像記憶部５６３と、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶する編集画像記憶部５６４と、を含む。

【0046】

画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４のうち、少なくとも１つ以上の画像信号を表示部８０に出力する（図３参照）。画像出力部５１ｂは、コントローラ５０に入力された制御信号Ｖｓｉｇ１に従って、表示部８０に出力する画像信号を選択して表示部８０に出力する。画像出力部５１ｂは、コントローラ５０に入力された制御信号Ｖｓｉｇ２に従って、表示部８０に出力する画像信号を選択して表示部８０に出力してもよい。

【0047】

表示部８０は、例えば液晶パネル等である。表示部８０は、コントローラ５０に接続されている。表示部８０は、種々の文字情報や画像等を画面に表示する。図７は、表示部の画面の一例を示す図である。図７は、表示部８０の画面８１に編集画像が表示されている場合を例示している。編集画像では、互いに同じタイミングで撮像された第１画像８１１、第２画像８１２、第３画像８１３が並んで配置されている。表示部８０は、編集画像をリアルタイム又はほぼリアルタイムで表示してもよいし、編集画像記憶部５６４に記憶されている編集画像を読み出して再生表示してもよい。

【0048】

操作者がジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される画像を切り替えることが可能である。操作者がジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される編集画像（動画）を一時停止させることが可能である。プログラム記憶部５６ａ（図６参照）が記憶しているプログラムに基づいて、制御部５５（図４参照）が所定の画像を画面８１に自動で表示させたり、画面８１に表示される画像を自動で切り替えたりしてもよい。

【0049】

画面８１に表示される画像は、編集画像に限定されることはなく、第１画像８１１、第２画像８１２又は第３画像８１３のみでもよい。画面８１に表示される画像は、元画像に限定されることはなく、画像処理部５２によって画像処理された画像（例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種以上）であってもよい。例えば、画面８１に表示される画像は、第１画像８１１と、第１画像８１１の一部が拡大された拡大画像と、拡大画像が２値化された拡大２値画像と、であってもよい。

【0050】

図８は、第１実施形態に係る採取用ワイヤープローブ及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。図９は、第１実施形態に係る採取用ワイヤープローブの先端部を拡大して示す模式図である。図１０は、第１実施形態に係る微動機構の一例を示す断面図である。

【0051】

採取用ワイヤープローブ１０は、結晶化タンパク質ＣＰを採取するための採取用器具である。採取用ワイヤープローブ１０は、針状の器具である。採取用ワイヤープローブ１０の一端は、結晶化タンパク質ＣＰを採取するためのループ部１１を含む。採取用ワイヤープローブ１０の他端は、プローブ保持部１５に連結している。

【0052】

ループ部１１は、結晶化タンパク質ＣＰを採取する採取部である。ループ部１１は、採取用ワイヤープローブ１０の長手方向に交差する方向に中心軸を含む輪状である。ループ部１１は、内周面１１ａに囲まれた領域において、結晶化タンパク質ＣＰを採取する。ループ部１１は、液滴Ｄｒの表面張力によって、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒを内周面１１ａに囲まれた領域において保持する。

【0053】

プローブ保持部１５は、採取用ワイヤープローブ１０を保持するための器具である。プローブ保持部１５は、本体１５１と、芯出し機構１５２と、接続ジグ１５３と、微動機構１８と、を備える。

【0054】

本体１５１は、図１に示す連結部２８を介してマニピュレータ２０に連結されている。本体１５１は、コントローラ５０からの駆動信号に基づいて駆動するマニピュレータ２０によってＸ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向に移動する。本体１５１は、電動モータ２９を搭載する。

【0055】

芯出し機構１５２は、接続ジグ１５３を介して採取用ワイヤープローブ１０をθ軸方向に回動させる機構である。芯出し機構１５２は、本体１５１に設けられる。芯出し機構１５２は、接続ジグ１５３をθ軸方向に回動させる。芯出し機構１５２は、コントローラ５０からの駆動信号に基づいて駆動する電動モータ２９によって、接続ジグ１５３をθ軸方向に回動させる。

【0056】

接続ジグ１５３は、棒状の器具である。接続ジグ１５３の一端は、採取用ワイヤープローブ１０におけるループ部１１とは反対側の端部に連結している。接続ジグ１５３の他端は、芯出し機構１５２及び微動機構１８に連結している。接続ジグ１５３は、芯出し機構１５２及び微動機構１８に支持される。接続ジグ１５３は、芯出し機構１５２及び微動機構１８を介して本体１５１に連結している。接続ジグ１５３は、微動機構１８を介してマニピュレータ２０の電動モータ２９に接続している。

【0057】

微動機構１８は、接続ジグ１５３を駆動対象とする圧電アクチュエータ１８１を備える。圧電アクチュエータ１８１は、筒状のハウジング１８２と、ハウジング１８２の内部に設けられた転がり軸受１８３と、圧電素子１８４とを含む。ハウジング１８２の軸方向に接続ジグ１５３が挿通される。転がり軸受１８３は、接続ジグ１５３を回転可能に支持する。圧電素子１８４は、印加される電圧に応じて接続ジグ１５３の長手方向に沿って伸縮する。

【0058】

接続ジグ１５３は、転がり軸受１８３を介してハウジング１８２に支持される。転がり軸受１８３は、内輪１８３ａと、外輪１８３ｂと、内輪１８３ａと外輪１８３ｂとの間に設けられたボール１８３ｃとを備える。外輪１８３ｂがハウジング１８２の内周面に固定され、内輪１８３ａが接続ジグ１５３の外周面に固定される。このように、転がり軸受１８３は、接続ジグ１５３を回転自在に支持するようになっている。

【0059】

円環状のスペーサ１８５は、転がり軸受１８３と同軸に外輪１８３ｂの軸方向後端側に配置される。スペーサ１８５の軸方向後端側には、円環状の圧電素子１８４がスペーサ１８５と略同軸に配置され、さらにその軸方向後端側にはハウジング１８２の蓋１８６が配置される。蓋１８６は、圧電素子１８４を軸方向に固定するためのもので、接続ジグ１５３が挿通する孔部を有する。蓋１８６は、例えば、ハウジング１８２の側面にボルトにより締結されていてもよい。なお、圧電素子１８４は、棒状又は角柱状としてスペーサ１８５の周方向に略等配となるように並べても良く、接続ジグ１５３を挿通する孔部を有した角筒としても良い。

【0060】

圧電素子１８４はスペーサ１８５を介して転がり軸受１８３と接している。圧電素子１８４は、リード線（図示せず）を介して制御回路としてのコントローラ５０に接続されている。圧電素子１８４は、コントローラ５０からの印加電圧に応答して接続ジグ１５３の軸方向に沿って伸縮し、接続ジグ１５３をその軸方向に沿って微動させるようになっている。接続ジグ１５３が軸方向に沿って微動すると、この微動が採取用ワイヤープローブ１０に伝達され、採取用ワイヤープローブ１０の位置が微調整されることになる。また、圧電素子１８４により接続ジグ１５３が軸方向に振動すると、採取用ワイヤープローブ１０も軸方向に振動する。

【0061】

次に、採取用ワイヤープローブ１０による液滴表面膜Ｓｆの破砕動作について説明する。図１１は、第１実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。図１２は、図１１において破砕された液滴表面膜の画像データの一例を示す図である。結晶化タンパク質ＣＰを内包する液滴Ｄｒは、表面が硬質の液滴表面膜Ｓｆで覆われている。マニピュレーションシステム１００は、結晶化タンパク質ＣＰを採取する前に、液滴表面膜Ｓｆを破砕する。

【0062】

マニピュレーションシステム１００は、まず、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１を液滴表面膜Ｓｆに接触させる。ループ部１１は、マニピュレータ２０及び芯出し機構１５２によって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向のうち少なくとも１つの駆動が可能である。これにより、ループ部１１は、様々な方向から液滴表面膜Ｓｆに接触させることができる。マニピュレーションシステム１００は、次に、微動機構１８を駆動させ、採取用ワイヤープローブ１０をθ軸方向に加振させる。微動機構１８による振動は、ループ部１１を介して液滴表面膜Ｓｆに伝達する。液滴表面膜Ｓｆは、微動機構１８による振動によって破砕する。マニピュレーションシステム１００は、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１を、液滴表面膜Ｓｆが破砕したことによって形成された孔から、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒに挿入させる。

【0063】

マニピュレーションシステム１００は、例えば、結晶化タンパク質ＣＰがループ部１１の内周面１１ａ（図９参照）に囲まれた領域を潜るようにループ部１１を移動させる。これにより、ループ部１１は、液滴Ｄｒの表面張力によって、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒを内周面１１ａに囲まれた領域において保持する。ループ部１１は、結晶化タンパク質ＣＰを液滴Ｄｒごと拾い上げることによって採取する。ループ部１１は、マニピュレータ２０及び芯出し機構１５２によって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向のうち少なくとも１つの駆動が可能である。これにより、ループ部１１は、様々な方向から結晶化タンパク質ＣＰを採取することができる。

【0064】

液滴表面膜Ｓｆをループ部１１で破砕させる位置、方向及び移動経路、結晶化タンパク質ＣＰを採取する位置及び移動経路は、予め検出したループ部１１の位置、姿勢及び形状と、結晶化タンパク質ＣＰの位置と、液滴表面膜Ｓｆの外形状と、に基づいて設定される。液滴表面膜Ｓｆの破砕位置は、液滴表面膜Ｓｆの表面にループ部１１の先端が接触する状態におけるループ部１１の位置である。結晶化タンパク質ＣＰの採取位置は、結晶化タンパク質ＣＰがループ部１１の内周面１１ａに囲まれた領域に存在する状態におけるループ部１１の位置である。ループ部１１の移動経路は、初期位置から破砕位置及び採取位置まで、ループ部１１が移動する経路である。移動経路は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向の移動の組み合わせである。

【0065】

液滴表面膜Ｓｆをループ部１１で破砕させる位置、方向及び移動経路を設定する前に、図４に示すコントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像したループ部１１、結晶化タンパク質ＣＰ及び液滴表面膜Ｓｆの画像データの画像処理を行う。コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、ループ部１１の位置、姿勢及び形状と、結晶化タンパク質ＣＰの位置と、液滴表面膜Ｓｆの外形状と、を検出する。

【0066】

ループ部１１による破砕動作が行われた後に、画像処理部５２は、ループ部１１の画像データを取得する。破砕動作を行ったループ部１１は、液滴表面膜Ｓｆに接触している又は液滴表面膜Ｓｆを貫通しているので、画像データは、液滴表面膜Ｓｆを含む。画像処理部５２は、画像データのコントラストの数値化を行う。図１２に示すように、液滴表面膜Ｓｆが破砕された場合、破損箇所に界面が発生するため、破損箇所である破砕孔ＴＨの外形状の明度は、周囲よりも低くなる。例えば、２値化処理された画像データにおいて、画像破砕孔ＴＨは、黒色に表示される。検出部５３は、画像データから液滴表面膜Ｓｆに形成された破砕孔ＴＨを検出する。より詳しくは、検出部５３は、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置近傍に明度が所定閾値以下である領域が所定面積以上あった場合、破砕孔ＴＨとして検出する。コントローラ５０の制御部５５は、取得した液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、破砕位置近傍の明度が所定閾値以下であるか否かによって、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かを判断する。

【0067】

ループ部１１による採取動作が行われた後に、画像処理部５２は、ループ部１１の画像データを取得する。検出部５３は、画像データから結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出する。コントローラ５０の制御部５５は、取得した結晶化タンパク質ＣＰの位置情報に基づいて、結晶化タンパク質ＣＰの採取が成功したか否かを判断する。

【0068】

次に、マニピュレーションシステム１００において、結晶化タンパク質ＣＰを採取して、回収する方法について説明する。マニピュレーションシステム１００の動作を開始する前に、操作者は、まず、図１に示す採取用ワイヤープローブ１０をプローブ保持部１５に取り付ける。操作者は、次に、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野内に、採取用ワイヤープローブ１０を配置する。ここで、採取用ワイヤープローブ１０の先端の高さは、少なくとも容器３８が設置される高さより上方の位置とする。操作者は、次に、採取される結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒが入れられた容器３８を試料ステージ３０に設置する。操作者は、次に、容器３８のウェル３８ａが、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野と重なるように試料ステージ３０を移動させる。操作者は、次に、駆動装置４１４を駆動させることによって第１顕微鏡４１の対物レンズ４１２を移動させて、第１顕微鏡４１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。操作者は、駆動装置６１３を駆動させることによって第２顕微鏡６１の対物レンズ６１２を移動させて、第２顕微鏡６１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。

【0069】

図１３は、第１実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。マニピュレーションシステム１００は、１つの結晶化タンパク質ＣＰに対して操作を実行する。コントローラ５０は、結晶化タンパク質ＣＰに対する操作を自動で実行する。マニピュレーションシステム１００による自動操作は、例えば、入力部５８の開始ボタンを押すことでスタートする。

【0070】

まず、ステップＳＴ１０において、コントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像したループ部１１の画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１２において、コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、ループ部１１の位置、姿勢及び形状を検出する。記憶部５６は、ループ部１１の位置、姿勢及び形状の情報を記憶する。

【0071】

次に、ステップＳＴ１４において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した結晶化タンパク質ＣＰの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１６において、検出部５３は、画像処理によって、結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出する。記憶部５６は、結晶化タンパク質ＣＰの位置情報を記憶する。

【0072】

次に、ステップＳＴ１８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ２０において、検出部５３は、画像処理によって、液滴表面膜Ｓｆの外形状を検出する。記憶部５６は、液滴表面膜Ｓｆの外形状情報を記憶する。

【0073】

ステップＳＴ２２において、制御部５５は、記憶部５６に記憶されたループ部１１、結晶化タンパク質ＣＰ及び液滴表面膜Ｓｆの情報に基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置、結晶化タンパク質ＣＰの採取位置及び採取用ワイヤープローブ１０の移動経路を設定する。制御部５５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向の移動距離及び順序を記憶部５６に記憶させる。ステップＳＴ２４において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０を液滴表面膜Ｓｆの破砕位置へ移動経路に沿って移動させる。ステップＳＴ２６において、制御部５５は、微動機構１８を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０をθ軸方向に加振させる。

【0074】

ステップＳＴ２８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ３０において、検出部５３は、画像処理によって、破砕孔ＴＨを検出する。

【0075】

ステップＳＴ３２において、制御部５５は、液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かを判断する。ステップＳＴ３２において、液滴表面膜Ｓｆの破砕が失敗した場合（ステップＳＴ３２；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ２６の処理を実行する。ステップＳＴ３２において、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功した場合（ステップＳＴ３２；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ３４の処理を実行する。

【0076】

ステップＳＴ３４において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０を結晶化タンパク質ＣＰの採取位置へ移動経路に沿って移動させる。ステップＳＴ３６において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０によって結晶化タンパク質ＣＰを採取させる。ステップＳＴ３４とステップＳＴ３６とは、連続して実行されてもよいし、一連の動作として実行されてもよい。

【0077】

ステップＳＴ３８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像したループ部１１の画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ４０において、検出部５３は、画像処理によって、結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出する。

【0078】

ステップＳＴ４２において、制御部５５は、結晶化タンパク質ＣＰの位置情報に基づいて、結晶化タンパク質ＣＰの採取が成功したか否かを判断する。例えば、結晶化タンパク質ＣＰがループ部１１の内周面１１ａに囲まれた領域に位置しない場合、制御部５５は、結晶化タンパク質ＣＰの採取が失敗したと判断する。ステップＳＴ４２において、結晶化タンパク質ＣＰの採取が失敗した場合（ステップＳＴ４２；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ４４の処理を実行する。例えば、結晶化タンパク質ＣＰがループ部１１の内周面１１ａに囲まれた領域に位置する場合、制御部５５は、結晶化タンパク質ＣＰの採取が成功したと判断する。ステップＳＴ４２において、結晶化タンパク質ＣＰの採取が成功した場合（ステップＳＴ４２；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ４６の処理を実行する。

【0079】

ステップＳＴ４４において、制御部５５は、結晶化タンパク質ＣＰの採取位置、及び採取用ワイヤープローブ１０の移動経路を再設定する。移動経路は、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置を通過するように設定される。マニピュレーションシステム１００は、ステップＳＴ３４に戻り、ステップＳＴ４２において結晶化タンパク質ＣＰの採取が成功したと判断されるまで、ステップＳＴ３４からステップＳＴ４４の処理を繰り返し実行する。

【0080】

ステップＳＴ４６において、マニピュレーションシステム１００は、結晶化タンパク質ＣＰを凍結させ、回収容器に収納する。制御部５５は、例えば、マニピュレータ２０及び試料ステージ３０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０を液体窒素で満たされた所定の凍結容器へ移動させる。制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０を凍結容器の液体窒素に沈め、ループ部１１に保持された結晶化タンパク質ＣＰを凍結させる。制御部５５は、例えば、予め設定された時間が経過すると、採取用ワイヤープローブ１０を凍結容器から引き上げる。制御部５５は、マニピュレータ２０及び試料ステージ３０を駆動して、採取用ワイヤープローブ１０を所定の回収容器へさせる。制御部５５は、採取用ワイヤープローブ１０をプローブ保持部１５から分離させ、採取用ワイヤープローブ１０のみを回収容器内に収納する。制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、プローブ保持部１５を初期位置へ移動させる。プローブ保持部１５が初期位置に戻ると、マニピュレーションシステム１００は、一連の操作を終了する。

【0081】

以上説明したように、第１実施形態のマニピュレーションシステム１００は、容器３８と、試料ステージ３０と、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）と、微動機構１８と、コントローラ５０と、を備える。容器３８は、結晶化タンパク質ＣＰ及び結晶化タンパク質ＣＰを内包する液滴Ｄｒが収容される。試料ステージ３０は、容器３８が載置される。破砕用器具は、液滴Ｄｒの表面を覆う液滴表面膜Ｓｆを破砕する。微動機構１８は、破砕用器具をθ軸方向に移動させる。コントローラ５０は、試料ステージ３０、破砕用器具及び微動機構１８を制御する。コントローラ５０は、破砕用器具の先端（ループ部１１）を液滴表面膜Ｓｆに接触させた状態で、微動機構１８に破砕用器具を加振させ、かつ、加振後に液滴表面膜Ｓｆが破砕されたか否かを判断する。

【0082】

これによれば、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）を液滴表面膜Ｓｆに接触させた状態において、微動機構１８が破砕用器具を加振させることによって破砕するため、液滴表面膜Ｓｆを破砕する際の液滴Ｄｒに内包される結晶化タンパク質ＣＰへの損傷を抑制することができる。また、破砕用器具を液滴表面膜Ｓｆに接触させる制御、及び破砕用器具を加振させる制御が、コントローラ５０によって自動で行われるため、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制して、効率よくかつ好適に液滴表面膜Ｓｆを破砕することができる。液滴表面膜Ｓｆが除去されることにより、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質ＣＰを採取することができる。

【0083】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００は、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）を回動させる電動モータ２９をさらに備える。これによれば、破砕用器具が、より好適な方向及び姿勢によって液滴表面膜Ｓｆを破砕することができる。

【0084】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００において、微動機構１８は、圧電素子１８４を含む。これによれば、所定の周期の周波数に基づいて圧電素子１８４に直接電圧を印加することによって、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）をθ軸方向に振動させることができる。圧電素子１８４に直接電圧を印加することによって、破砕用器具の振動をより好適に制御することができる。したがって、操作者の熟練度及び技術によらず、液滴表面膜Ｓｆの破砕操作時の結晶化タンパク質ＣＰへの損傷を抑制することができる。

【0085】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００は、結晶化タンパク質ＣＰ、液滴Ｄｒ及び破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）を撮像する撮像装置（第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５）を備える。これによれば、例えば、第１実施形態のように、撮像装置の画像データに基づいて結晶化タンパク質ＣＰ、液滴Ｄｒ及び破砕用器具の位置情報を検出することが可能である。例えば、検出された位置情報に基づいて、好適な破砕位置を決定することによって、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に液滴表面膜Ｓｆを破砕することができる。

【0086】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００において、コントローラ５０は、撮像装置（第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５）の画像データに基づいて、液滴表面膜Ｓｆが破砕されたか否かを判断する。これによれば、コントローラ５０が、画像データに基づいて液滴表面膜Ｓｆが破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）に破砕されたか否かを自動で判断するので、操作者の技術及び熟練度によらず、効率よくかつ好適に液滴表面膜Ｓｆが破砕されたか否かを判断することができる。

【0087】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００は、結晶化タンパク質ＣＰを採取する採取用器具（採取用ワイヤープローブ１０）を備える。マニピュレーションシステム１００において、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）は、結晶化タンパク質ＣＰを採取する採取用器具である。これによれば、液滴表面膜Ｓｆを破砕するための専用の器具が不要であり、破砕用器具を採取用器具に交換する必要もないので、装置構成及びシステムのプログラムを簡略化することができる。

【0088】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００において、採取用器具（採取用ワイヤープローブ１０）は、輪状の採取部（ループ部１１）を先端に含む。これによれば、採取用器具が、結晶化タンパク質ＣＰを含む生成液を、生成液の表面張力によって、採取部の内側の領域において保持することができる。結晶化タンパク質ＣＰが採取用器具に触れないので、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制することができる。

【0089】

第１実施形態のマニピュレーションシステム１００の駆動方法において、マニピュレーションシステム１００は、容器３８と、試料ステージ３０と、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）と、微動機構１８と、を備える。容器３８は、結晶化タンパク質ＣＰ及び結晶化タンパク質ＣＰを内包する液滴Ｄｒが収容される。試料ステージ３０は、容器３８が載置される。破砕用器具は、液滴Ｄｒの表面を覆う液滴表面膜Ｓｆを破砕する。微動機構１８は、破砕用器具をθ軸方向に移動させる。マニピュレーションシステム１００の駆動方法は、破砕用器具の先端（ループ部１１）を液滴表面膜Ｓｆに接触させるステップＳＴ２４と、微動機構１８に破砕用器具を加振させるステップＳＴ２６と、加振後に液滴表面膜Ｓｆが破砕されたか否かを判断するステップＳＴ３２と、を含む。

【0090】

これによれば、破砕用器具（採取用ワイヤープローブ１０）を液滴表面膜Ｓｆに接触させた状態において、微動機構１８が破砕用器具を加振させることによって破砕するため、液滴表面膜Ｓｆを破砕する際の液滴Ｄｒに内包される結晶化タンパク質ＣＰへの損傷を抑制することができる。また、破砕用器具を液滴表面膜Ｓｆに接触させる制御、及び破砕用器具を加振させる制御が、コントローラ５０によって自動で行われるため、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制して、効率よくかつ好適に液滴表面膜Ｓｆを破砕することができる。液滴表面膜Ｓｆが除去されることにより、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質ＣＰを採取することができる。

【0091】

（第２実施形態）
図１４は、第２実施形態に係る毛細管及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。図１５は、第３実施形態に係る毛細管の先端部を拡大して示す模式図である。第２実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａにおいて、第１実施形態のマニピュレーションシステム１００と同様の構成については同一の参照符号を付して適宜説明を省略し、異なる構成について説明する。マニピュレーションシステム１００Ａは、基本的な構成において、マニピュレーションシステム１００と同様である。マニピュレーションシステム１００Ａは、マニピュレーションシステム１００と比較して、プローブ保持部１５の代わりにプローブ保持部１５Ａを備え、採取用ワイヤープローブ１０の代わりに毛細管１２によって液滴表面膜Ｓｆの破砕を行う点で相違する。

【0092】

毛細管１２は、液滴表面膜Ｓｆを破砕するための破砕用器具である。毛細管１２は、第２実施形態において、流路１３を含む中空の毛細管である。毛細管１２は、中実の極細のガラス棒に置換されてもよい。

【0093】

プローブ保持部１５Ａは、基本的な構成において、プローブ保持部１５と同様である。プローブ保持部１５Ａは、採取用ワイヤープローブ１０に加え、毛細管１２を保持するための器具である。プローブ保持部１５Ａの一端は、接続ジグ１５３Ａにおいて採取用ワイヤープローブ１０又は毛細管１２のいずれかを連結することができる。

【0094】

次に、毛細管１２による液滴表面膜Ｓｆの破砕動作について説明する。図１６は、第２実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。結晶化タンパク質ＣＰを内包する液滴Ｄｒは、表面が硬質の液滴表面膜Ｓｆで覆われている。マニピュレーションシステム１００Ａは、結晶化タンパク質ＣＰを採取する前に、液滴表面膜Ｓｆを破砕する。

【0095】

マニピュレーションシステム１００Ａは、まず、毛細管１２の先端を液滴表面膜Ｓｆに接触させる。毛細管１２は、マニピュレータ２０及び芯出し機構１５２によって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向のうち少なくとも１つの駆動が可能である。これにより、毛細管１２の先端は、様々な方向から液滴表面膜Ｓｆに接触させることができる。マニピュレーションシステム１００Ａは、次に、微動機構１８を駆動させ、毛細管１２をθ軸方向に加振させる。微動機構１８による振動は、毛細管１２を介して液滴表面膜Ｓｆに伝達する。液滴表面膜Ｓｆは、微動機構１８による振動によって破砕する。操作者は、プローブ保持部１５Ａから毛細管１２を分離させ、プローブ保持部１５Ａに採取用ワイヤープローブ１０に付け替える。マニピュレーションシステム１００Ａによって、自動的にプローブ保持部１５Ａに採取用ワイヤープローブ１０を付け替えてもよい。マニピュレーションシステム１００Ａは、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１を、液滴表面膜Ｓｆが破砕したことによって形成された孔から、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒに挿入させる。マニピュレーションシステム１００Ａによる結晶化タンパク質ＣＰの採取動作は、第１実施形態のマニピュレーションシステム１００と同様であるため、説明を省略する。

【0096】

液滴表面膜Ｓｆを毛細管１２で破砕させる位置、方向及び移動経路、結晶化タンパク質ＣＰを採取する位置及び移動経路は、予め検出した毛細管１２の先端の位置、姿勢及び形状と、結晶化タンパク質ＣＰの位置と、液滴表面膜Ｓｆの外形状と、に基づいて設定される。液滴表面膜Ｓｆの破砕位置は、液滴表面膜Ｓｆの表面に毛細管１２の先端が接触する状態における毛細管１２の位置である。毛細管１２の移動経路は、初期位置から破砕位置まで、毛細管１２が移動する経路である。移動経路は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向の移動の組み合わせである。

【0097】

液滴表面膜Ｓｆを毛細管１２で破砕させる位置、方向及び移動経路を設定する前に、図４に示すコントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した毛細管１２の画像データの画像処理を行う。コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、毛細管１２の位置、姿勢及び形状を検出する。毛細管１２による破砕動作が行われた後に、画像処理部５２は、毛細管１２の画像データを取得する。破砕動作を行った毛細管１２は、液滴表面膜Ｓｆに接触している又は液滴表面膜Ｓｆを貫通しているので、画像データは、液滴表面膜Ｓｆを含む。検出部５３は、画像処理部５２によって画像処理された画像データから液滴表面膜Ｓｆに形成された破砕孔ＴＨを検出する。より詳しくは、検出部５３は、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置近傍に明度が所定閾値以下である領域が所定面積以上あった場合、破砕孔ＴＨとして検出する。コントローラ５０の制御部５５は、取得した液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、破砕位置近傍の明度が所定閾値以下であるか否かによって、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かを判断する。

【0098】

次に、マニピュレーションシステム１００Ａにおいて、結晶化タンパク質ＣＰを採取して、回収する方法について説明する。マニピュレーションシステム１００Ａの動作を開始する前に、操作者は、まず、図１４に示す毛細管１２をプローブ保持部１５Ａに取り付ける。操作者は、次に、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野内に、毛細管１２を配置する。ここで、毛細管１２の先端の高さは、少なくとも容器３８が設置される高さより上方の位置とする。操作者は、次に、採取される結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒが入れられた容器３８を試料ステージ３０に設置する。操作者は、次に、容器３８のウェル３８ａが、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野と重なるように試料ステージ３０を移動させる。操作者は、次に、駆動装置４１４を駆動させることによって第１顕微鏡４１の対物レンズ４１２を移動させて、第１顕微鏡４１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。操作者は、駆動装置６１３を駆動させることによって第２顕微鏡６１の対物レンズ６１２を移動させて、第２顕微鏡６１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。

【0099】

図１７は、第２実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。マニピュレーションシステム１００Ａは、１つの結晶化タンパク質ＣＰに対して操作を実行する。コントローラ５０は、結晶化タンパク質ＣＰに対する操作を自動で実行する。マニピュレーションシステム１００Ａによる自動操作は、例えば、入力部５８の開始ボタンを押すことでスタートする。

【0100】

まず、ステップＳＴ５０において、コントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した毛細管１２の画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ５２において、コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、毛細管１２の位置、姿勢及び形状を検出する。記憶部５６は、毛細管１２の位置、姿勢及び形状の情報を記憶する。

【0101】

ステップＳＴ５４において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した結晶化タンパク質ＣＰの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ５６において、検出部５３は、画像処理によって、結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出する。記憶部５６は、結晶化タンパク質ＣＰの位置情報を記憶する。

【0102】

次に、ステップＳＴ５８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ６０において、検出部５３は、画像処理によって、液滴表面膜Ｓｆの外形状を検出する。記憶部５６は、液滴表面膜Ｓｆの外形状情報を記憶する。

【0103】

ステップＳＴ６２において、制御部５５は、記憶部５６に記憶された毛細管１２、結晶化タンパク質ＣＰ及び液滴表面膜Ｓｆの情報に基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置及び毛細管１２の移動経路を設定する。制御部５５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向の移動距離及び順序を記憶部５６に記憶させる。ステップＳＴ６４において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、毛細管１２の先端を液滴表面膜Ｓｆの破砕位置へ移動経路に沿って移動させる。ステップＳＴ６６において、制御部５５は、微動機構１８を駆動して、毛細管１２をθ軸方向に加振させる。

【0104】

ステップＳＴ６８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ７０において、検出部５３は、画像処理によって、破砕孔ＴＨを検出する。

【0105】

ステップＳＴ７２において、制御部５５は、液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かを判断する。ステップＳＴ７２において液滴表面膜Ｓｆの破砕が失敗した場合（ステップＳＴ７２；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００Ａは、ステップＳＴ６６の処理を実行する。ステップＳＴ７２において液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功した場合（ステップＳＴ７２；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００Ａは、ステップＳＴ７４の処理を実行する。

【0106】

ステップＳＴ７４において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、プローブ保持部１５Ａを初期位置へ移動させる。操作者は、プローブ保持部１５Ａから毛細管１２を分離させ、プローブ保持部１５Ａに採取用ワイヤープローブ１０に付け替える。操作者は、例えば、入力部５８を操作して、採取用ワイヤープローブ１０への付け替えが完了したことをコントローラ５０に入力する。ステップＳＴ７６において、制御部５５は、毛細管１２から採取用ワイヤープローブ１０への付け替えが完了したか否かを判断する。ステップＳＴ７６において採取用ワイヤープローブ１０への付け替えが完了した場合（ステップＳＴ７６；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００Ａは、ステップＳＴ７８の処理を実行する。ステップＳＴ７６において採取用ワイヤープローブ１０への付け替えが完了していない場合（ステップＳＴ７６；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００Ａは、ステップＳＴ７６を繰り返し実行する。

【0107】

ステップＳＴ７８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像したループ部１１の画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ８０において、検出部５３は、画像処理によって、ループ部１１の位置、姿勢及び形状を検出する。記憶部５６は、ループ部１１の位置、姿勢及び形状の情報を記憶する。

【0108】

ステップＳＴ８２において、制御部５５は、記憶部５６に記憶されたループ部１１、結晶化タンパク質ＣＰ及び液滴表面膜Ｓｆの情報に基づいて、結晶化タンパク質ＣＰの採取位置及び採取用ワイヤープローブ１０の移動経路を設定する。マニピュレーションシステム１００Ａは、ステップＳＴ８２の処理を終了すると、ステップＳＴ８４の処理を実行する。図１７に示すステップＳＴ８４からステップＳＴ９６までの処理は、図１３に示すステップＳＴ３４からステップＳＴ４６と同様の処理であるため、説明を省略する。

【0109】

以上説明したように、第２実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａは、結晶化タンパク質ＣＰを採取する採取用ワイヤープローブ１０（採取用器具）を備える。マニピュレーションシステム１００Ａにおいて、破砕用器具は、毛細管１２である。コントローラ５０は、液滴表面膜Ｓｆを破砕させた後、液滴表面膜Ｓｆを破砕させた位置から採取用ワイヤープローブ１０を液滴Ｄｒに挿入して結晶化タンパク質ＣＰを採取させる。

【0110】

これによれば、微動機構１８が毛細管１２を加振させることによって破砕するため、より好適に液滴表面膜Ｓｆを破砕することができる。

【0111】

（第３実施形態）
図１８は、第３実施形態に係る毛細管及びプローブ保持部の構成例を示す模式図である。図１９は、第３実施形態に係る微動機構の一例を示す断面図である。第３実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａにおいて、第２実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａと同様の構成については同一の参照符号を付して適宜説明を省略し、異なる構成について説明する。マニピュレーションシステム１００Ｂは、基本的な構成において、マニピュレーションシステム１００Ａと同様である。マニピュレーションシステム１００Ｂは、マニピュレーションシステム１００Ａと比較して、プローブ保持部１５Ａの代わりにプローブ保持部１５Ｂ及び送液ポンプ１９を備える点で相違する。

【0112】

プローブ保持部１５Ｂは、基本的な構成において、プローブ保持部１５Ａと同様である。プローブ保持部１５Ｂは、流路１５４Ｂを含む。流路１５４Ｂは、芯出し機構１５２Ｂ及び接続ジグ１５３Ｂの内部に設けられる。流路１５４Ｂの一端は、毛細管１２の流路１３に連通する。流路１５４Ｂの他端は、芯出し機構１５２Ｂに設けられた挿入口１５５Ｂに連通する。プローブ保持部１５Ｂは、送液管１９１を介して送液ポンプ１９に接続する。

【0113】

送液ポンプ１９は、液体を送液管１９１へ送り出す。液体は、例えば、液滴Ｄｒと同様の生成液である。送液管１９１は、プローブ保持部１５Ｂの挿入口１５５Ｂを介して流路１５４Ｂに連通する。送液ポンプ１９から送り出された液体は、送液管１９１、流路１５４Ｂ及び流路１３を介して、毛細管１２の先端から吐出する。送液管１９１には、接続バルブ１９２が設けられている。送液ポンプ１９及び接続バルブ１９２は、コントローラ５０の制御部５５によって制御される。

【0114】

次に、毛細管１２による液滴表面膜Ｓｆの破砕動作について説明する。図２０は、第３実施形態に係る液滴表面膜の破砕動作を説明する説明図である。結晶化タンパク質ＣＰを内包する液滴Ｄｒは、表面が硬質の液滴表面膜Ｓｆで覆われている。マニピュレーションシステム１００Ｂは、結晶化タンパク質ＣＰを採取する前に、液滴表面膜Ｓｆを破砕する。

【0115】

マニピュレーションシステム１００Ｂは、まず、毛細管１２の先端を液滴表面膜Ｓｆに接触させる。毛細管１２は、マニピュレータ２０及び芯出し機構１５２によって、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向のうち少なくとも１つの駆動が可能である。これにより、毛細管１２の先端は、様々な方向から液滴表面膜Ｓｆに接触させることができる。マニピュレーションシステム１００Ｂは、次に、微動機構１８を駆動させ、毛細管１２をθ軸方向に加振させる。微動機構１８による振動は、毛細管１２を介して液滴表面膜Ｓｆに伝達する。液滴表面膜Ｓｆは、微動機構１８による振動によって穿孔（破砕）する。マニピュレーションシステム１００Ｂは、次に、毛細管１２の先端を液滴Ｄｒ内に挿入する。マニピュレーションシステム１００Ｂは、送液ポンプ１９を駆動させ、毛細管１２の流路１３を介して液滴Ｄｒ内に液体を注入する。これにより、液滴Ｄｒの体積が増加して膨張し、液滴表面膜Ｓｆが破砕する。操作者は、プローブ保持部１５Ｂから毛細管１２を分離させ、プローブ保持部１５Ｂに採取用ワイヤープローブ１０に付け替える。マニピュレーションシステム１００Ｂによって、自動的にプローブ保持部１５Ｂに採取用ワイヤープローブ１０を付け替えてもよい。マニピュレーションシステム１００Ｂは、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１を、液滴表面膜Ｓｆが破砕したことによって形成された孔から、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒに挿入させる。

【0116】

マニピュレーションシステム１００Ｂによる結晶化タンパク質ＣＰの採取動作は、第１実施形態のマニピュレーションシステム１００と同様であるため、説明を省略する。また、液滴表面膜Ｓｆを毛細管１２で穿孔（破砕）させる位置、方向及び移動経路、結晶化タンパク質ＣＰを採取する位置及び移動経路の設定方法は、第２実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａと同様であるため、説明を省略する。また、液滴表面膜Ｓｆの穿孔及び破砕が成功したか否かの判断方法は、第２実施形態のマニピュレーションシステム１００Ａにおける液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かの判断方法と同様であるため、説明を省略する。

【0117】

次に、マニピュレーションシステム１００Ｂにおいて、結晶化タンパク質ＣＰを採取して、回収する方法について説明する。マニピュレーションシステム１００Ｂの動作を開始する前に、操作者は、まず、図１８に示す毛細管１２をプローブ保持部１５Ｂに取り付ける。操作者は、次に、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野内に、毛細管１２を配置する。ここで、毛細管１２の先端の高さは、少なくとも容器３８が設置される高さより上方の位置とする。操作者は、次に、採取される結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒが入れられた容器３８を試料ステージ３０に設置する。操作者は、次に、容器３８のウェル３８ａが、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野と重なるように試料ステージ３０を移動させる。操作者は、次に、駆動装置４１４を駆動させることによって第１顕微鏡４１の対物レンズ４１２を移動させて、第１顕微鏡４１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。操作者は、駆動装置６１３を駆動させることによって第２顕微鏡６１の対物レンズ６１２を移動させて、第２顕微鏡６１の焦点を結晶化タンパク質ＣＰに合わせる。

【0118】

図２１は、第３実施形態に係る動作の一例を示すフローチャート図である。マニピュレーションシステム１００Ｂは、１つの結晶化タンパク質ＣＰに対して操作を実行する。コントローラ５０は、結晶化タンパク質ＣＰに対する操作を自動で実行する。マニピュレーションシステム１００Ｂによる自動操作は、例えば、入力部５８の開始ボタンを押すことでスタートする。

【0119】

まず、ステップＳＴ１００において、コントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した毛細管１２の画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１０２において、コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、毛細管１２の位置、姿勢及び形状を検出する。記憶部５６は、毛細管１２の位置、姿勢及び形状の情報を記憶する。

【0120】

ステップＳＴ１０４において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した結晶化タンパク質ＣＰの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１０６において、検出部５３は、画像処理によって、結晶化タンパク質ＣＰの位置を検出する。記憶部５６は、結晶化タンパク質ＣＰの位置情報を記憶する。

【0121】

次に、ステップＳＴ１０８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１１０において、検出部５３は、画像処理によって、液滴表面膜Ｓｆの外形状を検出する。記憶部５６は、液滴表面膜Ｓｆの外形状情報を記憶する。

【0122】

ステップＳＴ１１２において、制御部５５は、記憶部５６に記憶された毛細管１２、結晶化タンパク質ＣＰ及び液滴表面膜Ｓｆの情報に基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕位置及び毛細管１２の移動経路を設定する。制御部５５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向、Ｚ軸方向及びθ軸方向の移動距離及び順序を記憶部５６に記憶させる。ステップＳＴ１１４において、制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、毛細管１２の先端を液滴表面膜Ｓｆの破砕位置へ移動経路に沿って移動させる。ステップＳＴ１１６において、制御部５５は、微動機構１８を駆動して、毛細管１２をθ軸方向に加振させる。

【0123】

ステップＳＴ１１８において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１２０において、検出部５３は、画像処理によって、破砕孔ＴＨを検出する。

【0124】

ステップＳＴ１２２において、制御部５５は、液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、液滴表面膜Ｓｆの穿孔が成功したか否かを判断する。ステップＳＴ１２２において液滴表面膜Ｓｆの穿孔が失敗した場合（ステップＳＴ１２２；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００Ｂは、ステップＳＴ１１６の処理を実行する。ステップＳＴ１２２において液滴表面膜Ｓｆの穿孔が成功した場合（ステップＳＴ１２２；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００Ｂは、ステップＳＴ１２４の処理を実行する。

【0125】

ステップＳＴ１２４において、制御部５５は、送液ポンプ１９を駆動する。送液ポンプ１９は、液体を送液管１９１へ送り出す。送液ポンプ１９から送り出された液体は、送液管１９１、流路１５４Ｂ及び流路１３を介して、毛細管１２の先端から吐出する。毛細管１２の先端から吐出した液体は、液滴Ｄｒ内に注入される。液体が注入された液滴Ｄｒは、体積が増加して膨張する。

【0126】

ステップＳＴ１２６において、画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した液滴Ｄｒの画像データを取得する。画像処理部５２は、画像データの画像処理を行う。ステップＳＴ１２８において、検出部５３は、画像処理によって、破砕孔ＴＨを検出する。

【0127】

ステップＳＴ１３０において、制御部５５は、液滴表面膜Ｓｆの画像データに基づいて、液滴表面膜Ｓｆの破砕が成功したか否かを判断する。ステップＳＴ１３０において液滴表面膜Ｓｆの破砕が失敗した場合（ステップＳＴ１３０；Ｎｏ）、マニピュレーションシステム１００Ｂは、ステップＳＴ１２４の処理を実行する。ステップＳＴ１３０において液滴表面膜Ｓｆの穿孔が成功した場合（ステップＳＴ１３０；Ｙｅｓ）、マニピュレーションシステム１００Ｂは、ステップＳＴ１３２の処理を実行する。図１７に示すステップＳＴ１３２からステップＳＴ１５４までの処理は、図１７に示すステップＳＴ７４からステップＳＴ９６と同様の処理であるため、説明を省略する。

【0128】

以上説明したように、第３実施形態のマニピュレーションシステム１００Ｂにおいて、毛細管１２は、先端から液体を吐出可能である。コントローラ５０は、液滴表面膜Ｓｆを穿孔させた後、毛細管１２の先端から液滴Ｄｒに液体を注入させる。

【0129】

これによれば、液滴Ｄｒの体積が増加して膨張し、液滴表面膜Ｓｆが大きく破砕する。確実に液滴表面膜Ｓｆを除去することにより、結晶化タンパク質ＣＰの損傷を抑制して、効率よくかつ好適に結晶化タンパク質ＣＰを採取することができる。

【0130】

各実施形態のマニピュレーションシステム１００及びマニピュレーションシステム１００の駆動方法は適宜変更してもよい。例えば、採取用ワイヤープローブ１０のループ部１１は、各実施形態において輪状であるが、Ｃ字状でもよい。ループ部１１は、液滴Ｄｒの表面張力により、結晶化タンパク質ＣＰを含む液滴Ｄｒを保持できるのであれば、形状を限定されない。また、結晶化タンパク質ＣＰを採取する採取用器具は、採取用ワイヤープローブ１０に限定されない。マニピュレーションシステムは、採取用ワイヤープローブ１０に代えて、中空の毛細管とマイクロポンプとを備えてもよい。この場合、マニピュレーションシステムは、マイクロポンプによって毛細管の内部の圧力を調整し、結晶化タンパク質ＣＰを毛細管の内部に取り込むことによって採取する。結晶化タンパク質ＣＰの採取操作は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜手順の一部を省略してもよく、また、手順を置換して実行してもよい。また、本実施形態においては、操作者が手作業で採取用ワイヤープローブ１０をプローブ保持部１５に取り付けるが、マニピュレーションシステム１００又は別の装置によって自動的に取り付けてもよい。

【符号の説明】

【0131】

１ 基台
１０ 採取用ワイヤープローブ
１１ ループ部
１１ａ 内周面
１２ 毛細管
１３ 流路
１５、１５Ａ、１５Ｂ プローブ保持部
１５１ 本体
１５２、１５２Ｂ 芯出し機構
１５３、１５３Ａ、１５３Ｂ 接続ジグ
１５４Ｂ 流路
１５５Ｂ 挿入口
１８ 微動機構
１８１ 圧電アクチュエータ
１８４ 圧電素子
１９ 送液ポンプ
１９１ 送液管
１９２ 接続バルブ
２０ マニピュレータ
２６、２７、３６ 駆動装置
２９ 電動モータ
３０ 試料ステージ
３０ａ 載置面
３８ 容器
３８ａ ウェル
４０ 第１顕微鏡ユニット
４１ 第１顕微鏡
４１４ 駆動装置
４５ 第１撮像装置
５０ コントローラ
５７ ジョイスティック
５８ 入力部
６０ 第２顕微鏡ユニット
６１ 第２顕微鏡
６１３ 駆動装置
６５ 第２撮像装置
７５ 第３撮像装置
８０ 表示部
８１ 画面
１００、１００Ａ、１００Ｂ マニピュレーションシステム
ＣＰ 結晶化タンパク質
Ｄｒ 液滴
Ｓｆ 液滴表面膜
ＴＨ 破砕孔

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】