特許 7223110 ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、およびニコチノイル化合物誘導体の、乳児用粉ミルクへの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-07

(45)【発行日】2023-02-15

(54)【発明の名称】ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、およびニコチノイル化合物誘導体の、乳児用粉ミルクへの使用

(51)【国際特許分類】

   A23L 33/13 20160101AFI20230208BHJP

   A23C 9/152 20060101ALI20230208BHJP

   A23C 9/158 20060101ALI20230208BHJP

   A23K 20/132 20160101ALI20230208BHJP

   A23K 20/153 20160101ALI20230208BHJP

   A23K 20/174 20160101ALI20230208BHJP

   A23L 33/15 20160101ALI20230208BHJP

   A23L 33/19 20160101ALI20230208BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/4415 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/51 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/525 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 35/20 20060101ALI20230208BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20230208BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230208BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230208BHJP

【ＦＩ】

A23L33/13

A23C9/152

A23C9/158

A23K20/132

A23K20/153

A23K20/174

A23L33/15

A23L33/19

A61K9/14

A61K31/4415

A61K31/455

A61K31/51

A61K31/525

A61K31/706

A61K35/20

A61K38/17

A61P1/00

A61P1/04

【請求項の数】 3

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021211442

(22)【出願日】2021-12-24

(62)【分割の表示】P 2018553184の分割

【原出願日】2017-04-14

(65)【公開番号】P2022061981

(43)【公開日】2022-04-19

【審査請求日】2022-01-24

(31)【優先権主張番号】62/322,460

(32)【優先日】2016-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514064763

【氏名又は名称】クロマデックス，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣｈｒｏｍａＤｅｘ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】デリンジャー，ライアン

(72)【発明者】

【氏名】ローンマス，トロイ

(72)【発明者】

【氏名】モリス，マーク

(72)【発明者】

【氏名】コンツェ，ディートリッヒ

(72)【発明者】

【氏名】ボワロー，エミー

【審査官】安孫子 由美

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１０４７２７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５１９３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】ChromaDex Introduces NIAGEN - The First and Only Commercially Available Nicotinamide Riboside，Nutrition insight [online]，2013年06月03日，<URL:https://www.nutritioninsight.com/news/chromadex-introduces-niagen -the-first-and-only-commercially-available-nicotinamide-riboside.html>， [検索日：2020年9月8日]

【文献】Frontiers in Microbiology，2016年02月17日，7，185

【文献】Generation, Release, and Uptake of the NAD Precursor Nicotinic Acid Riboside by Human Cells，Journal of Biological Chemistry，2015年，290(45)，27124-27137

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ２３Ｃ

Ａ２３Ｌ

Ａ６１Ｋ

Ａ２３Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

高レベルの少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物を哺乳類に送達し、乳児用粉ミルク組成物の１週間の投与後に、糞便の短鎖脂肪酸レベルを統計的に有意に増大させるための乳児用粉ミルク組成物であって、前記組成物が：
（ｉ）ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、および還元ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）からなる群から選択される少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物であって、前記少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物の量は、前記乳児用粉ミルク組成物の１００キロカロリー当たり約１μｇから約１０，０００μｇである少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物；および
（ｉｉ）不活性希釈剤、同化可能な食用のキャリア、または賦形剤
を含むことを特徴とする乳児用粉ミルク組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の乳児用粉ミルク組成物において、前記乳児用粉ミルク組成物は、ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＩＩ）からなる群から選択される少なくとも１つのビタミンをさらに含むことを特徴とする乳児用粉ミルク組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の乳児用粉ミルク組成物において、前記乳児用粉ミルク組成物は、ホエーおよびカゼインからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質をさらに含むことを特徴とする乳児用粉ミルク組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

特定の実施形態において、本発明は、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、前記化合物が必要な乳児ヒト対象に送達する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて、前記化合物が必要な乳児ヒト対象に送達する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象における、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象の腸内細菌の有益な種の増殖を促進する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象の腸の健康を促進する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象における消化管炎症を和らげる方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ビタミンＢ３、ならびに他のＢ－ビタミン、例えばチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）は、補酵素の形態で食品から抽出される。消化中に、補酵素は、自由循環ビタミンに異化されて、これがその後、膜を越えて受動的に、または能動的に輸送されて、細胞内でそれぞれの補因子へと再利用（ｓａｌｖａｇｅ）される。哺乳類は、ビタミンＢ１の食物ソースに完全に依存しており、そしてビタミンＢ２、Ｂ３、およびＢ６の食物供給に非常に頼っている。注目すべきは、ビタミンＢ１およびビタミンＢ３の急性欠乏が、同じ臓器に影響を与え、未処置のままにされれば、同じ結果：痴呆および死に至る。

【0003】

正常かつ健康な成長中に、乳児が適切な必須栄養素を受け入れることが重要である。母体食じが十分であり、かつヒト母乳が十分に供給される限り、ヒト母乳が、当該必須栄養素の送達に最も適している。したがって、ヒト母乳の組成についての知識が、健康な幼い乳児の栄養摂取と組み合わされて、ヒト乳幼児の栄養要件の理解に必須である。当該知識はまた、ヒト母乳が乳児に与えられない場合に、ヒト母乳が乳児に与えられない理由に拘らず、適切な代用品（すなわち、乳児用粉ミルク）を生成するのにも重要である。

【0004】

水溶性ビタミンは、ヒト乳の不可欠な成分である。しかしながら、ヒト乳のビタミン含有量は、多数の要因によって影響され得、その代表が、母親の栄養状態である。一般に、母体ビタミン摂取量が低いと、母乳中の低ビタミン含有量に相当する。Ｍ．Ｆ．Ｐｉｃｃｉａｎｏ，Ｈｕｍａｎ Ｍｉｌｋ：Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ａ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｆｏｏｄ，７４ ＮＥＯＮＡＴＯＬＯＧＹ ８４（１９９８）参照。ゆえに、当該女性および乳児は、ビタミンおよび／または乳児用粉ミルクが補給される候補であろう。ビタミンＢ３は、ヒト母乳中で自然に見出される必須の水溶性ビタミンの一つである。Ｐｉｃｃｉａｎｏ，１９９８参照。ビタミンＢ３は、必須アミノ酸トリプトファンと共に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ^＋」）前駆体として、生物学において必須の役割を果たす。

【0005】

食物のビタミンＢ３（ニコチンアミド（「Ｎａｍ」または「ＮＭ」）、ニコチン酸（「ＮＡ」）、およびニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）を包含する）は、補酵素ニコチンアミドアデニンヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）、そのリン酸化された親（「ＮＡＤＰ^＋」または「ＮＡＤ（Ｐ）^＋」）、およびそれらの還元された各形態（それぞれＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨ）の前駆体である。

【0006】

真核細胞は、キヌレニン経路を介してトリプトファンからＮＡＤ^＋をｄｅ ｎｏｖｏ合成することができる。Ｗ．Ａ．Ｋｒｅｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ－ｒｅｔａｒｄｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｏｒｎ ｉｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ－Ｌｏｗ Ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ，１０１ ＳＣＩＥＮＣＥ ４８９（１９４５）；Ｇｕｎｔｈｅｒ Ｓｃｈｕｔｚ ＆ Ｐｈｉｌｉｐ Ｆｅｉｇｅｌｓｏｎ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｒａｔ Ｌｉｖｅｒ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ，２４７ Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．５３２７（１９７２）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。キヌレニン経路は、トリプトファンを起源とするｄｅ ｎｏｖｏ経路である。トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ」）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ」）、キヌレニンホルムアミダーゼ（「ＫＦａｓｅ」）、キヌレニン３－ヒドロキシラーゼ（「Ｋ３Ｈ」）、キヌレニナーゼ、および３－ヒドロキシアントラニル酸３，４－ジオキシゲナーゼ（「３ＨＡＯ」）のシーケンシャルな酵素作用により、トリプトファン（「Ｔｒｐ」）がキノリン酸（「ＱＡ」）に変換される。Ｊａｖｅｄ Ａ．Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｓ ａｎ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１１ ＥＸＰＥＲＴ ＯＰＩＮ．ＴＨＥＲ．ＴＡＲＧＥＴＳ ６９５（２００７）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。キノリン酸（ＱＡ）は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＱＡＰＲＴａｓｅ」）の作用により、ニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）に変換される。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７参照。

【0007】

キノリン酸（ＱＡ）からニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）を生成するｄｅ ｎｏｖｏキヌレニナーゼ経路は、確立されているＰｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路に絡み、そこではニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）が中間体である。Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路は、酵素ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＰＲＴ」または「ＮＡＰＲＴａｓｅ」）によって触媒される、ニコチン酸（ＮＡ）の、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）への変換から始まる再利用経路である。ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）はその後、酵素ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）によって触媒されて、アデニリル化されてニコチン酸アデニンジヌクレオチド（「ＮａＡＤ」）を形成する。ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）は次に、酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドシンセターゼ（「ＮＡＤＳ」）によって触媒されて、アミド化されてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）を形成する。ＮＡＤ^＋の分解生成物であるニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）は、酵素ニコチンアミドデアミダーゼ（「ＮＭデアミダーゼ」）によって触媒されて、ニコチン酸（ＮＡ）に変換され得る。Ｊａｃｋ Ｐｒｅｉｓｓ ＆ Ｐｈｉｌｉｐ Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，２３３ Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．４９３（１９５８）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７も参照。

【0008】

別の再利用経路が、補酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＭＰＲＴ」または「ＮＭＰＲＴアーゼ」）の作用によって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の分解生成物、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）を、ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）に変換することができる。次に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）に直接変換され得る。これ以外にも、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）が脱アミドされてニコチン酸（ＮＡ）を形成することができ、これがその後、Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ経路に入り得る。ゲノム配列の分析により、先の２つの再利用経路が、多くの場合、相互に排他的であることが示唆される；多くの生物が、ＮＭデアミダーゼまたはＮＭＰＲＴアーゼの何れか一方を含有する。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７参照。

【0009】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）もまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）生合成のための前駆体として用いられ得、そしてニコチンアミドリボシドキナーゼ（「ＮＲＫ」）が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化を触媒して、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生成する。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７参照。

【0010】

特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ再利用経路を介する、または中間体としてのニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）もしくはニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）への変換を介する、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の前駆体と考えられていない。その代わりとして、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の生合成経路は、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）に、その後ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）に直接に進んで、最終的にＮＡＤ^＋を形成することが知られている。

【0011】

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）は、酵素補因子であり、そして酸化還元反応および細胞エネルギー代謝に関するいくつかの酵素の機能に必須の中心的な酸化還元補酵素である。Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．， ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，３２ ＴＲＥＮＤＳ ＩＮ ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＣＩＳ．１２（２００７）；Ｋａｔｒｉｎａ Ｌ．Ｂｏｇａｎ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａｎｄ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ：Ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２８ ＡＮＮＵＡＬ ＲＥＶ．ＯＦ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ １１５（２００８）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）は、細胞代謝において、電子伝達体または水素化基受容体（ｈｙｄｒｉｄｅ ｇｒｏｕｐ ａｃｃｅｐｔｏｒ）として機能して、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）を形成し、炭水化物、アミノ酸、および脂肪に由来する代謝物質の酸化が付随する。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８参照。ＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比は、そのような反応が酸化方向対還元方向に進む程度を制御する。燃料酸化反応がＮＡＤ^＋を水素化受容体として必要とするのに対して、糖新生、酸化的リン酸化、ケトン体生成、反応性酸素種の無毒化、および脂質生成のプロセスは、水素化ドナーとして作用する還元補因子ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨを必要とする。

【0012】

補酵素としての役割に加えて、ＮＡＤ^＋は、消費される基質であるので、例えば以下の酵素の活性化物質である：ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）；下等生物において代謝機能に関係し、かつ寿命を延ばすタンパク質デアセチラーゼのファミリー、サーチュイン；および環状ＡＤＰリボースシンセターゼ。Ｌａｕｒｅｎｔ Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＡＤ^＋／Ｓｉｒｔｕｉｎ Ｐａｔｈｗａｙ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＵＰＲ ａｎｄ ＦＯＸＯ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１５４ ＣＥＬＬ ４３０（２０１３）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００６も参照。ＮＡＤ^＋の補酵素活性は、その生合成および生体利用性の調節を厳格にすると共に、加齢過程に明らかに関与する重要な代謝モニタリング系となる。

【0013】

一旦細胞内でＮＡＤＰ^＋に変換されると、ビタミンＢ３は、共存基質として、多数の必須のシグナル伝達事象（アデノシン二リン酸リボシル化および脱アセチル化）を制御する２種類の細胞内修飾に用いられる。また、４００を超える酸化還元酵素の補因子である。ビタミンＢ３は、このように代謝を制御する。このことは、重要な調節タンパク質の脱アセチル化、ミトコンドリア活性の増大、および酸素消費が挙げられる広範な代謝エンドポイントによって実証されている。批判的に、ＮＡＤＰＨ補因子ファミリーは、最適下限の細胞内濃度で存在するならば、ミトコンドリア機能障害および細胞障害を促進する虞がある。ビタミンＢ３欠乏が、ＮＡＤ^＋枯渇による細胞活性の悪化の証拠を明らかにし、そしてニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の補給による付加的なＮＡＤ^＋生体利用性の有益な効果が、主に、代謝およびミトコンドリア機能が損なわれた細胞および組織において観察される。

【0014】

酸化還元反応において、ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、およびＮＡＤＰＨのヌクレオチド構造は、保存される。これに対して、ＰＡＲＰ、サーチュイン、および環状ＡＤＰリボースシンセターゼ活性は、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）と、ＮＡＤ^＋のＡＤＰ－リボシル部分とのグリコシド結合を加水分解して、ＤＮＡ損傷のシグナルを発し、遺伝子発現を改変し、翻訳後修飾を制御し、かつカルシウムシグナル伝達を調節する。

【0015】

動物において、ＮＡＤ^＋消費活性および細胞分裂が、トリプトファンを起源とするｄｅ ｎｏｖｏ経路を介する、またはＮＡＤ^＋前駆体ビタミンニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からの再利用経路を介する、ＮＡＤ^＋合成の継続を余儀なくさせている。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８参照。トリプトファンおよび３つのＮＡＤ^＋前駆体ビタミンが挙げられる食物のＮＡＤ^＋前駆体は、皮膚炎、下痢、および痴呆によって特徴付けられる疾患、ペラグラを予防する。ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給による付加的なＮＡＤ^＋生物学的利用能の有益な効果が、主に、代謝およびミトコンドリア機能が損なわれた細胞および組織において観察される。

【0016】

興味深いことに、急性ビタミンＢ３欠乏の臨界と同時の、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）によるニコチン酸（ＮＡ）の補給は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の補給と比較して、たとえ細胞レベルで３つ全ての代謝物質がＮＡＤ^＋生合成の原因となるとしても、同じ生理学的結果を示さない。このことは、Ｂ３－ビタミン成分の薬物動態およびバイオ分布の複雑性を強調している。細胞内ＮＡＤ^＋のバルクは、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）の効果的な再利用を介して再生されると考えられている一方、ｄｅ ｎｏｖｏ ＮＡＤ^＋は、トリプトファンから得られる。Ａｎｔｈｏｎｙ Ｒｏｎｇｖａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ＮＡＤ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２５ ＢＩＯＥＳＳＡＹＳ ６８３（２００３）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。当該再利用およびｄｅ ｎｏｖｏ経路は、ホスホリボシドピロリン酸中間体を介してＮＡＤ^＋を生成する、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の機能的形態によって決まる。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６から独立してＮＡＤ^＋が生成され得るビタミンＢ３の唯一の形態である。そして、ＮＡＤ^＋の生成にＮＲを用いる再利用経路は、ほとんどの真正核細胞において表される。

【0017】

チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）が、食物から再利用され、そして細胞内でそれらのそれぞれの生物活性形態：チアミン二リン酸（「ＴｈＤＰ」）；フラビンアデニンジヌクレチオド（「ＦＡＤ」）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）；およびピリドキサールリン酸（「ＰＬＰ」）に戻るように変換される。ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、およびＰＬＰへの変換は、ＡＴＰに依存的である。ビタミンＢ３をＮＡＤ^＋に変換する３つの再利用経路のうち２つは、ＴｈＤＰ（Ｂ１）に依存的であり、トリプトファンからのＮＡＤ^＋のｄｅ ｎｏｖｏ生成は、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の生物活性形態に依存的である。ビタミンＢ１の依存性は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）が、上述のＮＡＤ^＋再利用およびｄｅ ｎｏｖｏ経路において必須の基質、ホスホリボシドピロリン酸の生合成に関与するトランスケトラーゼの補因子であるという事実に起因する。一番最近に同定されたけれどもこれまで冗長と考えられている、第３のＮＡＤ^＋再利用経路、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）依存的ＮＡＤ^＋生合成経路は、ホスホリボシドピロリン酸を必要とせず、そしてビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６から独立している。

【0018】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は乳中に存在するが、ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、およびＮＡＤＰＨの細胞濃度は、他のあらゆるＮＡＤ^＋代謝物質の細胞濃度よりもかなり高い。これは、食物ＮＡＤ^＋前駆体ビタミンが、大部分、ＮＡＤ^＋の酵素分解に由来するためである。Ｐａｗｅｌ Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ ａｓ ａ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ａｎｄ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ＮＲＫ Ｇｅｎｅｓ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａ Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ ＮＡＤ^＋ ｉｎ Ｆｕｎｇｉ ａｎｄ Ｈｕｍａｎｓ，１１７ ＣＥＬＬ ４９５（２００２）；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，１０ ＢＭＣ ＣＨＥＭ．ＢＩＯＬ．２（２０１０）；Ｓａｍｕｅｌ Ａ．Ｊ．Ｔｒａｍｍｅｌｌ ＆ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ，ＬＣＭＳ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＤ^＋ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，４ ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬ ＆ ＳＴＲＵＣＴＵＲＡＬ ＢＩＯＴＥＣＨ．Ｊ．１（２０１３）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。言い換えれば、乳は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のソースであるが、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）、およびニコチン酸（ＮＡ）のより豊富なソースは、細胞ＮＡＤ^＋が当該化合物に分解されるあらゆる食物全体である。ヒト消化および微生物叢は、完全には特徴付けられない方法で、当該ビタミンを提供する役割を果たしている。

【0019】

様々な組織が、様々な生合成経路を頼りにして、ＮＡＤ^＋レベルを維持している。Ｆｅｄｅｒｉｃａ Ｚａｍｐｏｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｌｌｏｗ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ，２８１ ＦＥＢＳ Ｊ．５１０４（２０１４）；Ｖａｌｅｒｉｏ Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ，９ ＰＬＯＳ ＯＮＥ ｅ１１３９３９（２０１４）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＮＡＤ^＋消費活性が細胞ストレスに応じて頻繁に起こって、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）を生成するので、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）活性対Ｎ－メチルニコチンアミド（「ＭｅＮａｍ」）に至るニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）のメチル化により、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）を生産的なＮＡＤ^＋合成に再利用する細胞の能力が、ＮＡＤ^＋依存的プロセスの効率を調節する。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａ ｆａｔ－ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ，５０８ ＮＡＴＵＲＥ １９４（２０１４）；Ｖｅｒｏｎｉｑｕｅ Ｊ．Ｂｏｕｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＡＲＰ－１，ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ，３１ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＨＥＭＡＴＯＬＯＧＹ ４４６（２００３）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。また、ＮＡＤ^＋生合成遺伝子は、概日制御下にあり、ＮＡＭＰＴ発現レベルおよびＮＡＤ^＋レベルは双方とも、いくつかの組織において、老化および栄養過多に応じて減少すると報告されている。Ｋａｔｈｒｙｎ Ｍｏｙｎｉｈａｎ Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｃｌｏｃｋ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｃｙｃｌｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ ＮＡＭＰＴ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＡＤ^＋ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３２４ ＳＣＩＥＮＣＥ ６５１ （２００９）；Ｙａｓｕｋａｚｕ Ｎａｋａｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｓａｌｖａｇｅ Ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ＣＬＯＣＫ－ＳＩＲＴ１，３２４ ＳＣＩＥＮＣＥ ６５４（２００９）；Ｊｕｎ Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａ Ｋｅｙ ＮＡＤ^＋ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｒｅａｔｓ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｅｔ－ ａｎｄ Ａｇｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ，１４ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ５２８（２０１１）；Ａｎａ Ｐ．Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃｌｉｎｉｎｇ ＮＡＤ^＋ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｐｓｅｕｄｏｈｙｐｏｘｉｃ Ｓｔａｔｅ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ Ｎｕｃｌｅａｒ－Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ Ａｇｉｎｇ，１５５ ＣＥＬＬ １６２４（２０１３）；Ｎａｄｙ Ｂｒａｉｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ａｇｅｉｎｇ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，１５ ＢＩＯＧＥＲＯＮＴＯＬＯＧＹ １７７（２０１４）；Ｅｒｉｃ Ｖｅｒｄｉｎ，ＮＡＤ^＋ ｉｎ ａｇｉｎｇ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，３５０ ＳＣＩＥＮＣＥ １２０８（２０１５）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。

【0020】

高用量ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）ではなく高用量ニコチン酸（ＮＡ）が、人々によって数十年間、異脂肪血症を処置かつ予防するのに用いられてきた。しかし、その使用は、有痛性の紅潮に制限されている。Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．ＤｉＰａｌｍａ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓ．Ｔｈａｙｅｒ，Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｉａｃｉｎ ａｓ ａ Ｄｒｕｇ，１１ ＡＮＮＵＡＬ ＲＥＶ．ＯＦ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ １６９（１９９１）；Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｔ．Ｋｕｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎｉａｃｉｎ ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，９８ ＡＭ．Ｊ．ＯＦ ＣＡＲＤＩＯＬＯＧＹ ７４３（２００６）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。１日あたりおおよそ１５ミリグラムのニコチン酸（ＮＡ）またはニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）しか、ペラグラを予防するのに必要とされないが、ニコチン酸（ＮＡ）の薬理学的用量は、２～４グラムと高くなり得る。ペラグラ予防と異脂肪血症の処置との有効用量の＞１００倍の差異にも拘らず、血漿脂質に及ぼすニコチン酸（ＮＡ）の有益な効果は、ＮＡＤ^＋ブースティング化合物としてのニコチン酸（ＮＡ）の機能次第である。Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，２００７参照。この見解に従えば、サーチュイン活性化がおそらく、機構の一部であろう。なぜなら、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）が、ほとんどの細胞においてＮＡＤ^＋前駆体であるが、高用量にてサーチュインインヒビタとなるからである。Ｋｅｖｉｎ Ｊ．Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ａｇｉｎｇ ｂｙ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｙｅａｓｔ Ｓｉｒ２ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ ＳＩＲＴ１，２７７ Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．４５０９９（２００２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。また、Ｚａｍｐｏｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４参照。

【0021】

先で議論されたように、Ｐｒｅｉｓｓ－Ｈａｎｄｌｅｒ再利用経路および他の再利用経路をフィードする主なＮＡＤ^＋前駆体は、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）である。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８参照。さらに、研究によれば、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形成により、ＮＡＤ^＋合成に導く保存された再利用経路に用いられることが示されてきた。細胞中に入って直ぐに、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ＮＲキナーゼ（「ＮＲＫ」）によってリン酸化されて、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）が生じ、これが次に、ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によって、ＮＡＤ^＋に変換される。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８参照。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、ミトコンドリア中でＮＡＤ^＋に変換され得る唯一の代謝物質であるので、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ＮＡＤ^＋を補充することができることで、ミトコンドリア燃料酸化を向上させることができる２つの候補ＮＡＤ^＋前駆体である。重要な差異は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、再利用経路の律速段階、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を迂回する、ＮＡＤ^＋合成に至る直接的なツーステップ経路を有することである。ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）は、ＮＡＤ^＋を生成するのにＮＡＭＰＴ活性を必要とする。これは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が非常に効果的なＮＡＤ^＋前駆体であるという事実を補強している。逆に、食物ＮＡＤ^＋前駆体および／またはトリプトファン（Ｔｒｐ）の欠乏が、ペラグラを引き起こす。Ｂｏｇａｎ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００８参照。要約すれば、ＮＡＤ^＋は、正常なミトコンドリア機能に必要とされる。そしてミトコンドリアは、細胞の原動力である。そのため、ＮＡＤ^＋は、細胞内でのエネルギー生成に必要とされる。

【0022】

ＮＡＤ^＋は、最初に、酸化還元酵素の補酵素として特徴付けられた。ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ^＋、そしてＮＡＤＰＨ間の変換は、完全な補酵素の損失を伴わないであろうが、ＮＡＤ^＋はまた、未知の目的で細胞中で引き継がれる（ｔｕｒｎｅｄ ｏｖｅｒ）ことが発見された。Ｍｏｒｅｌｌｙ Ｌ．Ｍａａｙａｎ，ＮＡＤ^＋－Ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ，２０４ ＮＡＴＵＲＥ １１６９（１９６４）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。サーチュイン酵素、例えば出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＳｉｒ２およびそのホモログが、リジン残基を脱アセチル化して、等量のＮＡＤ^＋を消費し、当該活性は、転写サイレンサーとしてＳｉｒ２機能に必要とされる。Ｓ．Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｒ２：Ａｎ ＮＡＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｔｈａｔ Ｃｏｎｎｅｃｔｓ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ Ａｇｉｎｇ，６５ ＣＯＬＤ ＳＰＲＩＮＧ ＨＡＲＢＯＲ ＳＹＭＰＯＳＩＡ ＯＮ ＱＵＡＮＴＩＴＡＴＩＶＥ ＢＩＯＬＯＧＹ ２９７（２０００）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＮＡＤ^＋依存的脱アセチル化反応は、遺伝子発現の改変だけでなく、リボソームＤＮＡの組換えの抑制およびカロリー制限に応じた寿命の延長にも必要とされる。Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＤ ａｎｄ ＳＩＲ２ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ－Ｓｐａｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｂｙ Ｃａｌｏｒｉｅ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，２８９ ＳＣＩＥＮＣＥ ２１２６（２０００）；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｘｔｅｎｄｓ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，４１８ ＮＡＴＵＲＥ ３４４（２００２）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＮＡＤ^＋は、２’－、および３’－Ｏアセチル化ＡＤＰリボースプラスニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）、ならびに脱アセチル化されたポリペプチドの混合物を生成するのに、Ｓｉｒ２によって消費される。Ａｎｔｈｏｎｙ Ａ．Ｓａｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ：ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＮＡＤ^＋－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４０ ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ １５４５６（２００１）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼおよびｃＡＤＰリボースシンターゼが挙げられる付加的な酵素もまた、ＮＡＤ^＋依存性であり、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）およびＡＤＰ－リボシル生成物を生成する。Ｍａｔｈｉａｓ Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｌｏｎｇ－ｋｎｏｗｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，２６７ ＦＥＢＳ Ｊ．１５５０（２０００）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｂｕｅｒｋｌｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ，２３ ＢＩＯＥＳＳＡＹＳ ７９５（２００１）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。

【0023】

ＮＡＤ^＋の非補酵素的特性は、ＮＡＤ^＋生合成に対する関心を新たにした。ＮＡＤ^＋合成を高め、サーチュイン活性を増大させ、かつ酵母の寿命を延長するニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の能力に基づいて、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）はマウスに使用されて、代謝ストレスのモデルにおいてＮＡＤ^＋代謝が高められ、かつ健康を改善してきた。Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｌｅｎｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｓｉｒ２ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｄｓ Ｌｉｆｅｓｐａｎ ｖｉａ Ｎｒｋ ａｎｄ Ｕｒｈ１／Ｐｎｐ１／Ｍｅｕ１ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ＮＡＤ^＋，１２９ ＣＥＬＬ ４７３（２００７）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。Ｂｉｅｇａｎｏｗｓｋｉ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，２００４も参照。特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）により、マウスは、高脂肪食での体重増加に抵抗し、かつ騒音性聴力損失を予防することができた。Ｃａｒｌｅｓ Ｃａｎｔｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｈｉｇｈ－Ｆａｔ Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ８３８（２０１２）；Ｋｅｖｉｎ Ｄ．Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＩＲＴ３ ｂｙ ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｎｏｉｓｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ，２０ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ １０５９（２０１４）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。データは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ミトコンドリアのサーチュイン活性に依存すると解釈されたが、ヌクレオサイトゾル標的を除外しないことを示す。Ａｎｄｒｅｙ Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌｓ，２８６ Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭ．２１７６７（２０１１）；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｂｏｏｓｔｉｎｇ ＮＡＤ ｔｏ Ｓｐａｒｅ Ｈｅａｒｉｎｇ，２０ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ９２６（２０１４）；Ｃａｒｌｅｓ Ｃａｎｔｏｅ ｅｔ ａｌ．，ＮＡＤ^＋ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：Ａ Ｂａｌａｎｃｉｎｇ Ａｃｔ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｕｓ，２２ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ３１（２０１５）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。同様に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化された形態、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）が、栄養過多の老化したマウスモデルにおいて、ＮＡＤ^＋低下を処置するのに用いられてきた。Ｊ．Ｙｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ａ．Ｐ．Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３参照。ＮＡＤ^＋依存的プロセスの存在割合のため、どの程度ＮＡＤ^＋ブースティングストラテジーが機構的に特定の分子、例えばＳＩＲＴ１またはＳＩＲＴ３に依存するのかは、知られていない。また、ＮＡＤ^＋メタボロームに及ぼすニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の定量的効果は、いかなる系でも報告されていない。

【0024】

ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６は、それらの生合成経路において密接に関連し、ＮＡＤＰＨ細胞内プールの維持および再生は、ＡＴＰの利用可能性と共に、ＴｈＤＰ（ビタミンＢ１）、ＦＡＤ（ビタミンＢ２）、およびＰＬＰ（ビタミンＢ６）の利用可能性次第である。

【0025】

ＡＴＰは、ＮＡＤ^＋依存的ＯＸＰＨＯＳおよび糖分解により生成されると考えられており、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、およびＰＬＰへの官能化に必須である。当該ビタミンのいずれの不足でも、他の生物学に悪影響を与えることとなる。

【0026】

健康な、成長中の乳児は、必須栄養素の安定した摂取を必要とし、その重要な成分は、ＮＡＤ^＋前駆体であろう。ヒト皮膚組織中のＮＡＤ^＋レベルを調査するヒト研究により、ＮＡＤ^＋の量が年齢と共に減少することが実証された。Ｈａｓｓｉｎａ Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ＮＡＤ^＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ，７ ＰＵＢＬＩＣ ＬＩＢＲＡＲＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ ＯＮＥ ｅ４２３５７（２０１２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ゆえに、ヒト乳児は、より年をとったヒトと比較して、皮膚細胞中のＮＡＤ^＋の濃度が最も高い。具体的には、３０～５０歳の成人と比較して、ほぼ３倍ものＮＡＤ^＋が、ヒト新生児中に存在する。さらに、ヒト乳児は、５１～７０歳の成人と比較して、おおよそ８倍ものＮＡＤ^＋を有する。Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１２参照。これらの結果は、ヒト乳児が、成長段階中に、より高いＮＡＤ^＋レベルを自然に必要とするという考えを支持している。

【0027】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩、そしてビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６間の相乗効果についての原理が、本明細書中で説明される。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物の、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つとの対形成が、ＮＡＤ^＋生合成経路に相乗的に作用して、良い効果を及ぼすと仮定されている。これは、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６が、ＮＲ生成ＮＡＤ^＋から生じたニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）の更なるリサイクルを可能とするＮＡＭＰＴ依存的経路を通じて、ＮＡＤ^＋生合成に必要とされるという事実に起因している。全てのＢ３－ビタミンのうち、ＮＲのみが、モル対モルの観点（ｍｏｌｅ ｔｏ ｍｏｌｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）で、ＮＡＤ^＋を合成するためのＮＡＭＰＴと独立して機能する。Ｗ．Ｔｏｄｄ Ｐｅｎｂｅｒｔｈｙ ＆ Ｊａｍｅｓ Ｂ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｎｉａｃｉｎ，ｉｎ ＰＲＥＳＥＮＴ ＫＮＯＷＬＥＤＧＥ ＩＮ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ ２９３（１０ｔｈ ｅｄ．２０１２；Ｙｕｌｉｎｇ Ｃｈｉ ＆ Ａｎｔｈｏｎｙ Ａ．Ｓａｕｖｅ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ，ａ ｔｒａｃｅ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎ ｆｏｏｄｓ，ｉｓ ａ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ３ ｗｉｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，１６ ＣＵＲＲ．ＯＰＩＮＩＯＮ ＩＮ ＣＬＩＮ．ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ ＆ ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ ＣＡＲＥ ６５７（２０１３）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。加えて、ビタミンＢ２（ＦＡＤ前駆体）が、ミトコンドリアの脂肪酸の酸化プロセスおよびＯＸＰＨＯＳプロセスにとって重要なビタミンである。ミトコンドリア機能障害は、ＦＡＤ／ＦＡＤＨ_２のアンバランスまたは欠乏から生じ得る。ビタミンＢ２の、ビタミンＢ３ ＮＡＤ前駆体への対形成が、ミトコンドリア機能障害の複数の経路に対処すると仮定されている。

【0028】

したがって、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個々に、または場合によってはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つと組み合わせてヒト乳児に提供することで、前記ヒト乳児へのＮＡＤ^＋のレベルの上昇がもたらされると、本明細書中で仮定されている。さらに、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される前記少なくとも１つの化合物を、個々に、または場合によってはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つと組み合わせてヒト乳児に提供することが、ビタミンＢ３欠乏と関連し、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防するのに効果的であろう。

【0029】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個々に、または場合によってはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つと組み合わせてヒト乳児に提供する新しい方法が見出され得るならば、これは、当該技術への有用な寄与を表すであろう。さらに、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個々に、または場合によってはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つと組み合わせてヒト乳児に提供することによって、ビタミンＢ３欠乏と関連し、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する新しい方法が見出され得るならば、これもまた、当該技術への有用な寄与を表すであろう。

【発明の概要】

【0030】

特定の実施形態において、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、前記化合物が必要な乳児ヒト対象に送達する方法を提供する。更なる実施形態において、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて、前記化合物が必要な乳児ヒト対象に送達する方法を提供する。更なる実施形態において、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６の少なくとも１つと組み合わせて、前記少なくとも１つの化合物が必要な乳児ヒト対象に送達する方法であって：（ａ）ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む乳児用粉ミルク組成物を調製するステップと；（ｂ）乳児用粉ミルク組成物を乳児ヒト対象に投与するステップとを含む方法を提供する。更なる実施形態において、本開示は、乳児ヒト対象における、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法を提供する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象の腸内細菌の有益な種の増殖を促進する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象の腸の健康を促進する方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、乳児ヒト対象に、ＮＲ、ＮＡＲ、およびＮＭＮ、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、またはチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて投与することによって、乳児ヒト対象における消化管炎症を和らげる方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、ＮＡＤ^＋生合成経路を示す。

【図2A】図２Ａは、一実施形態における、店で購入した（牛）乳中に存在するニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。

【図2B】図２Ｂは、一実施形態における、乳サンプルにニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を既知の量にて加えた後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。

【図2C】図２Ｃは、一実施形態における、乳サンプルにニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を既知の量にて加えた後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。

【図3】図３は、別の実施形態における、ヒト母乳中の天然のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を示す。

【図4】図４は、別の実施形態における、１００ｍＬでのニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のスパイキングによる、ヒト母乳中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出の確認を示す。

【図5】図５は、別の実施形態における、１０００ｍＬでのニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のスパイキングによる、ヒト母乳中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出の確認を示す。

【図6】図６は、別の実施形態における、安定した、同位体標識（^１５Ｎ）されたニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の、乳タンパク質への直接的結合の検出を示す。

【図7】図７は、別の実施形態における、コントロール溶液を投与した子ブタの体重の、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）溶液を投与した子ブタの体重との経時的比較を示す。

【図8】図８は、別の実施形態における、コントロール溶液を投与した子ブタの糞便スコアの、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）溶液を投与した子ブタの糞便スコアとの経時的比較を示す。

【図9】図９は、別の実施形態における、コントロール溶液を投与した子ブタのベースライン糞便短鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）分布（上部パネル）、およびニコチンアミド（ＮＲ）溶液を投与した子ブタのベースライン糞便ＳＣＦＡ分布（下部パネル）を示す。

【図10】図１０は、別の実施形態における、コントロール溶液を投与した子ブタの１週目の糞便ＳＣＦＡ分布（上部パネル）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）溶液を投与した子ブタの２週目の糞便ＳＣＦＡ分布（下部パネル）を示す。

【図11】図１１は、別の実施形態における、コントロール溶液を投与した子ブタの２週目の糞便ＳＣＦＡ分布（上部パネル）、およびニコチンアミドリボシド（ＮＲ）溶液を投与した子ブタの２週目の糞便ＳＣＦＡ分布（下部パネル）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

一態様において、本開示は、驚くべきことに、ＮＡＤ^＋前駆体を、これを必要とするヒト乳児に送達する新規の方法を実証する。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、前記化合物を必要とする乳児ヒト対象に送達する方法が記載されている。別の実施形態において、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて、前記化合物を必要とする乳児ヒト対象に送達する方法に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法に関する。

【0033】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、式（Ｉ）を有するピリジニウムニコチニル化合物である：

【0034】

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、式（ＩＩ）を有するピリジニウムニコチニル化合物である：

【0035】

ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、式（ＩＩＩ）を有するピリジニウムニコチニル化合物である：

【0036】

還元ニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨ」）は、式（ＩＶ）を有する１，４－ジヒドロピリジル還元ニコチニル化合物である：

【0037】

還元ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨ」）は、式（Ｖ）を有する１，４－ジヒドロピリジル還元ニコチニル化合物である：

【0038】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素が、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩ）を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」または「ＮＲＴＡ」）が形成され得る：

【0039】

ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素が、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩＩ）を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」または「ＮＡＲＴＡ」）が形成され得る：

【0040】

還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素が、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＶＩＩＩ）を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」または「ＮＲＨ－ＴＡ」）が形成され得る：

【0041】

還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素が、アセチル基（ＣＨ_３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換されて、式（ＩＸ）を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－ベータ－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ－ＴＡ」）が形成され得る：

【0042】

理論によって拘束されるものではないが、図１に示されるＮＡＤ^＋生合成経路において分かるように、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、ＮＲキナーゼ（ＮＲＫ）によるリン酸化を介して、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）に変換すると考えられている。その後、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）は、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によって、ＮＡＤ^＋に変換される。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）は、ミトコンドリア内でＮＡＤ^＋に変換され得る唯一の代謝物質であるので、ニコチンアミドおよびニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、ＮＡＤ^＋を補充し、かつミトコンドリア燃料酸化を向上させることができる２つの候補ＮＡＤ^＋前駆体である。しかしながら、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、再利用経路の律速段階、ニコチンアミドの、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の活性を介したニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）への変換を迂回する、ＮＡＤ^＋合成に至る直接的なツーステップ経路を有する。

【0043】

健康な、成長中の乳児は、必須栄養素の安定した摂取を必要とし、その重要な成分は、ＮＡＤ^＋前駆体であろう。ヒト皮膚組織中のＮＡＤ^＋レベルを調査したヒト研究により、ＮＡＤ^＋の量が年齢と共に減少することが実証された。ゆえに、ヒト乳児は、より年をとったヒトと比較して、皮膚細胞中のＮＡＤ^＋の濃度が最も高い。具体的には、３０～５０歳の成人と比較して、ほぼ３倍ものＮＡＤ^＋が、ヒト新生児中に存在する。さらに、ヒト乳児は、５１～７０歳の成人と比較して、おおよそ８倍ものＮＡＤ^＋を有する。これらの結果は、ヒト乳児が、成長段階中に、より高いＮＡＤ^＋レベルを自然に必要とするという考えを支持している。

【0044】

理論によって拘束されるものではないが、特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与または送達することで、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ^＋が、これを必要とするヒト乳児に効果的に提供されると考えられている。

【0045】

理論によって拘束されるものではないが、別の特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、それらの誘導体、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与または送達することで、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状が処置かつ／または予防されるであろう。

【0046】

「ニコチン酸」または「ナイアシン」としても知られているビタミンＢ３は、式（Ｘ）を有するピリジン化合物である：

【0047】

理論によって拘束されるものではないが、図１に示されるＮＡＤ^＋生合成経路において分かるように、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）は、いくつかの中間体を介してＮＡＤ^＋に変換されると考えられている。ナイアシンはまた、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）との混合物を含むことが知られている。

【0048】

チアミンとしても知られているビタミンＢ１は、式（ＸＩ）を有する化合物である：

【0049】

リボフラビンとしても知られているビタミンＢ２は、式（ＸＩＩ）を有する化合物である：

【0050】

最も一般的には補助剤として与えられる形態のピリドキシンとしても知られているビタミンＢ６は、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物である：

【0051】

理論によって拘束されるものではないが、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ６は、それらの生合成経路において密接に関連し、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）細胞内プールの維持および再生は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）、ＦＡＤ（Ｂ２）、およびＰＬＰ（Ｂ６）の利用可能性次第であると考えられている。チアミン（ビタミンＢ１、ＸＩ）、リボフラビン（ビタミンＢ２、ＸＩＩ）、およびピリドキシン（ビタミンＢ６、ＸＩＩＩ）が、食物から再利用され、そして細胞内でそれらのそれぞれの生物活性形態：チアミン（ＴｈＤＰ）；フラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）；およびピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）に戻るように変換される。ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、およびＰＬＰへの変換は、ＡＴＰに依存的である。ビタミンＢ３をＮＡＤ^＋に変換する３つの再利用経路のうち２つは、ＴｈＤＰ（Ｂ１）に依存的であり、トリプトファンからのＮＡＤ^＋のｄｅ ｎｏｖｏ生成は、ビタミンＢ１、Ｂ２、およびＢ６の生物活性形態に依存的である。ビタミンＢ１の依存性は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）が、上述のＮＡＤ^＋再利用およびｄｅ ｎｏｖｏ経路において必須の基質、ホスホリボシドピロリン酸の生合成に関与するトランスケトラーゼの補因子であるという事実に起因する。

【0052】

理論によって拘束されるものではないが、さらに別の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物が、単独で、またはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つもしくは複数のビタミンと組み合わせて用いられて、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ^＋が、これを必要とするヒト乳児に相乗的に、効果的に提供されると考えられている。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、場合によってはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つまたは複数のビタミンと組み合わせて送達することで、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ^＋が、そしてニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）またはビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）単独よりも高いレベルのＮＡＤ^＋が、これを必要とするヒト乳児に効果的に提供されると予想される。

【0053】

理論によって拘束されるものではないが、さらに別の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物が、単独で、またはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つもしくは複数のビタミンと組み合わせて用いられて、これらを必要とするヒト乳児に、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、または当該病因を有する疾患、症候、障害、または症状を処置かつ／または予防するのに、相乗的に、効果的に用いられると考えられている。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つまたは複数のビタミンと組み合わせて送達することで、これらを必要とするヒト乳児において、ニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）またはビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）単独よりも効果的に、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状が処置かつ／または予防されると予想される。

【0054】

理論によって拘束されるものではないが、さらに別の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物が、単独で、またはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つもしくは複数のビタミンと組み合わせて用いられて、ヒト母乳または市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルの、乳児ヒトの腸内細菌の有益な種を、相乗的に、効果的に提供すると考えられている。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、場合によってはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つまたは複数のビタミンと組み合わせて送達することで、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルの、乳児ヒトの腸内細菌の有益な種が、そしてニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）またはビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）単独よりも高いレベルの、乳児ヒトの腸内細菌の有益な種が効果的に提供されると予想される。

【0055】

理論によって拘束されるものではないが、さらに別の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物が、単独で、またはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つもしくは複数のビタミンと組み合わせて用いられて、相乗的に、ヒト母乳または市販されている乳児用粉ミルク製品よりも効果的に乳児ヒト対象の腸健康を促進すると考えられている。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、場合によってはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つまたは複数のビタミンと組み合わせて送達することで、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品よりも効果的に乳児ヒト対象の腸健康を促進し、そしてニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）またはビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）単独よりも効果的に乳児ヒトの腸健康を促進すると予想される。

【0056】

理論によって拘束されるものではないが、さらに別の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物が、単独で、またはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つもしくは複数のビタミンと組み合わせて用いられて、相乗的に、ヒト母乳または市販されている乳児用粉ミルク製品よりも効果的に、乳児ヒト対象における消化管炎症を和らげると考えられている。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、およびＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、場合によってはビタミンＢ１（チアミン、ＸＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシン、Ｘ）、およびビタミンＢ６（補助剤形態のピリドキシン、ＸＩＩＩ）から選択される１つまたは複数のビタミンと組み合わせて送達することで、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品よりも効果的に乳児ヒト対象における消化管炎症を和らげ、そしてニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）またはビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）単独よりも効果的に乳児ヒト対象における消化管炎症を和らげると予想される。

【0057】

本明細書中に記載される、少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩を単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて、これらを必要とするヒト乳児に送達する本方法の実施形態は、以前に実証されていない。

【0058】

加えて、本送達方法の実施形態は、ヒト母乳または現在市販されている乳児用粉ミルク製品を通して通常受け入れられるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ^＋を、これを必要とするヒト乳児に送達する既存の技術の限界に対処する。

【0059】

本明細書中に記載される、ヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防するための、少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩を単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて投与または提供することを含む本方法の実施形態は、以前に実証されていない。

【0060】

加えて、ヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する本方法の実施形態は、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する既存の技術の限界に対処する。

【0061】

特定の実施形態において、本開示は、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、または当該病因を有する症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法を提供する。記載される方法に従って処置かつ／または予防され得る、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、または当該病因を有する例示的な症候、疾患、障害、または症状として、消化不良、疲労、口内靡爛、嘔吐、循環不良、口腔内灼熱、膨張紅色舌、および鬱状態が挙げられる。重度のビタミンＢ３欠乏は、ペラグラとして知られている症状、ひび割れの生じた鱗状の皮膚によって特徴付けられる早老症状、痴呆、および下痢を引き起こす虞がある。早老または促進老化によって特徴付けられる他の症状として、コケイン症候群、ニール－ディングウォール症候群、早老症等が挙げられる。

【0062】

特定の実施形態において、本開示は、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法を提供する。ミトコンドリア活性の増大は、ミトコンドリアの活性を増大させる一方、ミトコンドリアの全体数（例えばミトコンドリア質量）を維持すること、ミトコンドリアの数を増大させることによってミトコンドリア活性を増大させる（例えば、ミトコンドリアバイオジェネシスを刺激することによる）こと、またはそれらの組合せを指す。特定の実施形態において、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状として、ミトコンドリア機能障害と関連した症候、疾患、障害、または症状が挙げられる。

【0063】

特定の実施形態において、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法は、ミトコンドリア機能障害に苦しむ対象を同定することを含んでよい。分子遺伝学的分析、病理学的分析、および／または生化学的分析を包含し得る、ミトコンドリア機能障害を診断する方法が、Ｂｒｕｃｅ Ｈ．Ｃｏｈｅｎ ＆ Ｄｅｂｏｒａｈ Ｒ．Ｇｏｌｄ，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｙｔｏｐａｔｈｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ｗｈａｔ ｗｅ ｋｎｏｗ ｓｏ ｆａｒ，６８ ＣＬＥＶＥＬＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣ Ｊ．ＭＥＤ．６２５（２００１）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に要約されている。ミトコンドリア機能障害を診断する一方法が、Ｔｈｏｒ－Ｂｙｒｎｅｉｅｒスケールである。例えば、Ｃｏｈｅｎ ＆ Ｇｏｌｄ，２００１参照。Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｈａｉｎ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ：Ａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３６ ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ ２６０（１９９６）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）も参照。

【0064】

ミトコンドリアは、ほぼ全ての真核細胞型の生存および適切な機能にとって重要である。実質的にあらゆる細胞型中のミトコンドリアは、その機能に影響を与える先天性欠陥または後天性欠陥を有し得る。ゆえに、呼吸鎖機能に影響を与えるミトコンドリア欠陥の臨床的に重大な徴候および症候は、細胞間の欠陥のあるミトコンドリアの分布およびその欠損の深刻度に、そして冒された細胞に対する生理学的要求に応じて、不均一であり、かつ変動する。エネルギー要求性が高い非分裂性組織、例えば、神経組織、骨格筋、および心筋は特に、ミトコンドリア呼吸鎖機能障害に感受性であるが、いかなる臓器系も影響を受け得る。

【0065】

ミトコンドリア機能障害と関連する症候、疾患、障害、および症状として、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が、哺乳類における症候、疾患、障害、または症状の病態生理学の発展に寄与するような症候、疾患、障害、および症状が挙げられる。これは、ミトコンドリア呼吸鎖の１つまたは複数の成分の活性の先天的な遺伝的欠損を含み、そのような欠損は、ａ）細胞内カルシウムの上昇；ｂ）冒された細胞の、一酸化窒素への曝露；ｃ）低酸素もしくは虚血；ｄ）ミトコンドリアの軸索輸送の微小管関連欠損；またはｅ）ミトコンドリア脱共役タンパク質の発現によって引き起こされる。

【0066】

ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状として、一般に、例えば、フリーラジカル媒介性酸化障害が組織変性に至る疾患、細胞がアポトーシスを不適切に経験する疾患、および細胞がアポトーシスを経験することができない疾患が挙げられる。ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる例示的な症候、疾患、障害、または症状は、例えば、ＡＭＤＦ（運動失調、ミオクローヌス、および難聴）、自己免疫疾患、癌、ＣＩＰＯ（筋疾患による慢性腸偽閉塞および眼筋麻痺）、先天性筋ジストロフィ、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、ＤＥＡＦ（母性遺伝性難聴またはアミノグリコシド誘導性難聴）、ＤＥＭＣＨＯ（痴呆および舞踏病）、真性糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、ＤＩＤ－ＭＯＡＤ（尿崩症、真性糖尿病、視神経萎縮、難聴）、ＤＭＤＦ（真性糖尿病および難聴）、ジストニア、運動不耐性、ＥＳＯＣ（癲癇、卒中、視神経萎縮、および認知力低下）、ＦＢＳＮ（家族性両側線条体壊死）、ＦＩＣＰ（乳児重症心筋症プラスＭＥＬＡＳ関連心筋症）、ＧＥＲ（胃食道逆流）、ＨＤ（ハンチントン舞踏病）、ＫＳＳ（カーンズセイヤー症候群）、「遅延発症型」筋疾患、ＬＤＹＴ（Ｌｅｂｅｒ遺伝性視覚神経障害およびジストニア）、リー症候群、ＬＨＯＮ（Ｌｅｂｅｒ遺伝性視覚神経障害）、ＬＩＭＭ（乳児致死ミトコンドリア性筋障害）、ＭＤＭ（筋疾患および真性糖尿病）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および卒中様症状）、ＭＥＰＲ（ミオクローヌス癲癇および精神運動退行）、ＭＥＲＭＥ（ＭＥＲＲＦ／ＭＥＬＡＳ重複疾患）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ筋線維）、ＭＨＣＭ（母性遺伝性肥大型心筋症）、ＭＩＣＭ（母性遺伝性心筋症）、ＭＩＬＳ（母性遺伝性リー症候群）、ミトコンドリア脳心筋症、ミトコンドリア脳筋症、ＭＭ（ミトコンドリア性筋障害）、ＭＭＣ（母性筋疾患および心筋症）、ＭＮＧＩＥ（筋疾患および外眼筋麻痺、神経障害、神経胃腸脳症）、なミトコンドリア障害（筋疾患、脳症、失明、聴力損失、末梢神経障害）、ＮＡＲＰ（神経原性筋力低下、運動失調、および色素性網膜炎；この遺伝子座での代替の表現型が、リー疾患として報告される）、Ｐｅａｒｓｏｎ症候群、ＰＥＭ（進行性脳疾患）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、ＰＭＥ（進行性ミオクローヌス癲癇）、ＰＭＰＳ（Ｐｅａｒｓｏｎ骨髄－膵臓症候群）、乾癬、ＲＴＴ（レット症候群）、精神分裂症、ＳＩＤＳ（乳児突然死症候群）、ＳＮＨＬ（感覚神経聴力損失）、多様な家族性症状（臨床徴候が、痙攣性不全対麻痺から多系統進行性障害、そして致死的心筋症から躯幹失調、構音障害、重度の聴力損失、知的退行、眼瞼下垂症、眼麻痺、遠位サイクロン（ｄｉｓｔａｌ ｃｙｃｌｏｎｅ）、および真性糖尿病に及ぶ）、またはＷｏｌｆｒａｍ症候群が挙げられる。

【0067】

ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる他の症候、疾患、障害、および症状として、例えば、フリードライヒ運動失調症および他の運動失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および他の運動ニューロン疾患、黄斑変性、癲癇、アルパーズ症候群、多発性ミトコンドリアＤＮＡ欠失症候群、ＭｔＤＮＡ欠乏症候群、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ（ＳＤＨ）欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、チトクロームｃ酸化酵素（ＣＯＸ、複合体ＩＶ）欠損症、複合体Ｖ欠損症、アデニンヌクレオチドトランスロケータ（ＡＮＴ）欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）欠損症、乳酸血症を伴うエチルマロン酸尿症、感染中に減退を伴う難治性癲癇、感染中に減退を伴う自閉症、感染中に減退を伴う脳性麻痺、母性遺伝性血小板減少症および白血病症候群、ＭＡＲＩＡＨＳ症候群（ミトコンドリア運動失調症、反復性感染、失語症、低尿酸血／低髄鞘形成、発作、およびジカルボキシル酸尿症）、ＮＤ６失調症、感染中に減退を伴う周期性嘔吐症候群、乳酸血症を伴う３－ヒドロキシイソブチル酸尿症、乳酸血症を伴う真性糖尿病、ウリジン応答性神経症候群（ＵＲＮＳ）、拡張型心筋症、脾リンパ腫、または腎尿細管性アシドーシス／糖尿病／運動失調症候群が挙げられる。

【0068】

他の実施形態において、本開示は、以下に限定されないが、外傷後頭部損傷および脳浮腫、卒中（再灌流損傷を処置または予防するのに有用な発明方法）、レヴィー小体型痴呆、肝腎症候群、急性肝不全、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、癌の抗転移／前分化療法、特発性鬱血性心不全、心房細動（非心臓弁膜性）、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群、特発性心臓ブロック、急性心筋梗塞における再灌流損傷の予防、家族性偏頭痛、過敏性大腸症候群、非－Ｑ波心筋梗塞の二次的予防、月経前症候群、肝腎症候群における腎不全の予防、抗リン脂質抗体症候群、子癇／子癇前症、虚血性心疾患／狭心症、ならびにシャイ－ドレーガーおよび分類不能の自律神経障害症候群から生じるミトコンドリア障害に苦しむヒト乳児を処置する方法を提供する。

【0069】

ミトコンドリア疾患の一般的な症候として、心筋症、筋力低下および萎縮、発達遅延、（運動機能、言語機能、認知機能、または実行機能を包含する）、運動失調、癲癇、尿細管性アシドーシス、末梢神経障害、視覚神経障害、自律神経障害、神経原性腸機能不全、感覚神経性難聴、神経原性膀胱機能不全、拡張型心筋症、肝不全、乳酸血症、および真性糖尿病が挙げられる。

【0070】

例示的な実施形態において、本開示は、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患または障害を、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩を単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて、ヒト乳児に投与することによって処置する方法を提供する。例示的な疾患または障害として、以下に限定されないが、例えば、神経筋障害（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィ、多発性硬化症その他）、ニューロン不安定性の障害（例えば、発作障害、偏頭痛その他）、発達遅延、虚血、尿細管性アシドーシス、化学療法による疲労、ミトコンドリア筋疾患、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素その他）、およびミトコンドリア調節解除（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が挙げられる。

【0071】

最も一般的な遺伝性運動失調症であるフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）の根底にある遺伝子欠損が最近同定された。これは、「フラタキシン」と指定されている。ＦＡにおいて、正常な発育期間の後、典型的には３０～４０歳の間に、協調の欠如が起きて、麻痺および死に進行する。最も激しく影響を受ける組織は、脊髄、末梢神経、心筋、および膵臓である。患者は典型的に、運動制御を失って、車椅子に制限されて、一般的に心不全および糖尿病で苦しめられる。ＦＡの遺伝的基礎は、フラタキシンをコードする遺伝子のイントロン領域中にＧＡＡトリヌクレオチド反復を包含する。当該反復の存在は、遺伝子の転写および発現を引き下げる。フラタキシンは、ミトコンドリアの鉄含有量の調節に関与する。細胞のフラタキシン含有量が正常以下である場合、過剰な鉄がミトコンドリア中に蓄積して、酸化損傷、そしてそれに伴うミトコンドリア変性および機能不全を促進する。中間の数のＧＡＡ反復がフラタキシン遺伝子イントロン中に存在する場合、運動失調症の重度の臨床的表現型は、発達し得ない。しかしながら、当該中間の長さのトリヌクレオチドの伸長が、糖尿病に罹っていない集団の約５％と比較して、インスリン非依存性真性糖尿病患者の２５～３０％において見出される。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩ）と組み合わせて用いられて、フラタキシンの欠乏または欠陥に関係がある、フリードライヒ運動失調症、心筋機能不全、真性糖尿病、および糖尿病様神経障害の合併症が挙げられる障害のあるヒト乳児を処置し得る。

【0072】

筋ジストロフィは、神経筋の構造および機能の悪化に関与して、多くの場合骨格筋の萎縮および心筋機能不全をもたらす疾患のファミリーを指す。デュシェンヌ型筋ジストロフィの場合、特定のタンパク質、ジストロフィン中の突然変異または欠損が、その病因に関係する。ジストロフィン遺伝子が不活化されたマウスは、筋ジストロフィの一部の特性を示し、そしてミトコンドリア呼吸鎖活性がおおよそ５０％不足している。神経筋変性の一般的な経路の最後は、ほとんどの場合、ミトコンドリア機能のカルシウム媒介性障害である。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて用いられて、筋ジストロフィのヒト乳児において、筋肉の機能的能力の低下速度を引き下げ得、かつ筋肉の機能的状態を向上させ得る。

【0073】

癲癇は、多くの場合、ミトコンドリア細胞変性患者に存在し、例えば、不在、緊張性、無緊張性、筋クローヌス性、そしててんかん重積状態といった広範な発作の重篤度および頻度を包含し、単発で、または毎日何回も発症する。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて用いられて、ミトコンドリア機能不全の二次的影響である発作のあるヒト乳児を処置し得、発作活性の頻度および重篤度を引き下げることを含む。

【0074】

神経学的発達または神経心理学的発達の遅延が、多くの場合、ミトコンドリア疾患の小児に見られる。神経連絡の発達およびリモデリングは、集約的な生合成活性を必要とし、特にニューロン膜およびミエリンの合成を包含し、それらは双方ともピリミジンヌクレオチドを補因子として必要とする。ウリジンヌクレオチドが、糖脂質および糖タンパク質への糖の活性化および移行に関与する。シチジンヌクレオチドが、ウリジンヌクレオチドに由来し、そしてコリン部分をシチジンジホスホコリンから受け取るホスファチジルコリンのような主要な膜リン脂質構成成分の合成にとって重要である。ミトコンドリア機能不全（ミトコンドリアＤＮＡ欠陥、または興奮毒性もしくは一酸化窒素媒介性のミトコンドリア機能不全のような後天性欠損もしくは条件付き欠損の何れかに起因する）、または障害のあるピリミジン合成をもたらす他の症状の場合、細胞増殖および軸索伸長が、ニューロン相互連絡およびニューロン回路の発達における重要な段階にて弱められて、言語機能、運動機能、社会的機能、実行機能、および認知技術のような神経心理学的機能の発達を遅延または停止させる。自閉症において、例えば、脳のホスフェート化合物の磁気共鳴分光法測定により、ウリジンジホスホ糖のレベルの引下げによって示される膜および膜前駆体、ならびに膜合成に関与するシチジンヌクレオチド誘導体の全体的な合成不足が存在することが示される。発達遅延によって特徴付けられる障害として、レット症候群、広汎性発達遅延（または自閉症のような特定のサブカテゴリから識別するためのＰＤＤ－ＮＯＳ「特定不能の広汎性発達障害」）、自閉症、アスペルガー症候群、および注意力欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。当該障害は、実行機能の根底にある神経回路の発達の遅延または遅れとして認識されつつある。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、神経発達の遅延（例えば、運動機能、言語機能、実行機能、および認知技術に関与する）、または神経系における神経学的発達および神経心理学的発達、ならびに筋肉および内分泌腺のような非神経組織における体細胞の発達の他の遅延もしくは停止があるヒト乳児を処置するのに有用であり得る。

【0075】

酸素不足は、細胞から複合体ＩＶのシトクロムｃ再酸化用の最終電子受容体を奪うことによるミトコンドリア呼吸鎖活性の直接的阻害で、そして間接的に、とりわけ神経系において、二次的な無酸素後の興奮毒性および一酸化窒素形成を介して、生じる。脳無酸素症、狭心症、または鎌状血球貧血のクリーゼのような症状において、組織は比較的低酸素である。そのような場合、ミトコンドリア活性を増大させる化合物は、冒された組織を低酸素の悪影響から保護し、二次的遅延細胞死を減衰させ、かつ低酸素組織のストレスおよび損傷からの回復を早める。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、脳への虚血性傷害または低酸素性傷害の後の遅延細胞死（脳虚血の発症の約２～５日後に起こる、海馬または皮質のような領域におけるアポトーシス）を処置かつ／または予防するのに有用であり得る。

【0076】

腎臓機能不全に起因するアシドーシスは、多くの場合、根底にある呼吸鎖機能不全が、先天性であるか、虚血、またはシスプラチンのような細胞毒性剤によって誘導されるかに拘らず、ミトコンドリア疾患の患者において観察される。尿細管性アシドーシスは、多くの場合、血液および組織のｐＨを維持するのに外因性重炭酸ナトリウムの投与を必要とする。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、ミトコンドリア呼吸鎖欠損によって引き起こされる尿細管性アシドーシスおよび他の形態の腎機能不全を処置かつ／または予防するのに有用であり得る。

【0077】

ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、酸化ストレス、またはシスプラチンのような癌化学療法剤に曝された細胞において、ミトコンドリアＤＮＡの脆弱さがより大きく、かつ修復がより効率的でないことに起因して、核ＤＮＡの損傷よりも広範囲にわたり、かつより長く持続する。ミトコンドリアＤＮＡは、核ＤＮＡよりも損傷に感受性であり得るが、一部の状況では、化学物質発癌因子による突然変異誘発に対して比較的耐性を示す。これは、ミトコンドリアが、欠陥のあるゲノムの修復を試みるよりはむしろ、欠陥のあるゲノムを破壊することによって、一部のミトコンドリアＤＮＡ損傷型に応じるからである。これにより、細胞毒性化学療法後の一定期間で、ミトコンドリアが全体的に機能不全となる。シスプラチン、マイトマイシン、およびシトキサンのような化学療法剤の臨床的使用は、多くの場合、「化学療法疲労」の衰弱を伴い、長期間にわたる虚弱および運動不耐性が、そのような剤の血液学的毒性および消化管毒性からの回復後でさえ持続し得る。特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、ミトコンドリア機能不全に関係がある癌化学療法の副作用の処置および／または予防に有用であり得る。

【0078】

特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、ミトコンドリア筋疾患の処置および／または予防に有用であり得る。ミトコンドリア筋疾患は、外眼筋の軽度の、遅い進行性の虚弱から、重度の、乳児致死筋疾患および多系統脳筋症に及ぶ。いくつかの症候が定義され、それらの間で一部重複がある。筋肉に影響を与える確立された症候群として、進行性外眼筋麻痺、カーンズセイヤー症候群（眼筋麻痺、色素網膜症、心伝導障害、小脳性運動失調症、および感覚神経性難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および卒中様症状）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ線維）、肢帯筋の脱力、および乳児筋疾患（良性、または重度かつ致死的）が挙げられる。修飾Ｇｏｍｏｒｉトリクローム染色で染色された筋生検標本は、ミトコンドリアの過剰な蓄積に起因する赤色ぼろ線維を示す。基質の輸送および利用、クレブズ回路、酸化的リン酸化、または呼吸鎖における生化学的欠陥が検出可能である。母性の非メンデル性遺伝パターンで伝えられる、ミトコンドリアＤＮＡの多数の点突然変異および欠失が記載されている。核にコードされたミトコンドリア酵素中に突然変異が生じる。

【0079】

特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、ミトコンドリアに有毒な損傷、例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘導性毒性損傷、または低酸素に起因する毒性損傷に苦しむ患者を処置するのに有用であり得る。

【0080】

細胞損傷の基本的な機構は、とりわけ興奮性組織において、原形質膜を通じての漏出または細胞内カルシウムハンドリング機構の欠陥の結果としての、細胞中への過剰なカルシウムエントリを包含する。ミトコンドリアは、カルシウム隔離の主要な部位であり、ＡＴＰ合成のためというよりはむしろカルシウム吸収のために呼吸鎖からエネルギーを優先して利用しており、これによりミトコンドリアの下降スパイラルが失敗する。なぜなら、ミトコンドリア中へのカルシウム吸収により、エネルギー変換能力が減弱するからである。

【0081】

興奮性アミノ酸によるニューロンの過剰な刺激が、細胞死の一般的な機構または中枢神経系の損傷である。グルタメート受容体の、とりわけサブタイプ指定されたＮＭＤＡ受容体の活性化が、部分的に、興奮毒性刺激中の細胞内カルシウムの上昇により、ミトコンドリア機能不全をもたらす。逆に、ミトコンドリア呼吸および酸化的リン酸化の欠損は、細胞を興奮毒性刺激に対して敏感にし、正常な細胞に対して無害であろうレベルの興奮毒性神経伝達物質または毒物への曝露中に、細胞死または細胞損傷をもたらす。

【0082】

一酸化窒素（約１マイクロモル）が、シトクロムオキシダーゼ（複合体ＩＶ）を阻害することによって、ミトコンドリア呼吸を阻害する；さらに、一酸化窒素（ＮＯ）への長期間にわたる曝露により、複合体Ｉ活性が不可逆的に引き下げられる。それによるＮＯの生理学的濃度または病理生理学的濃度が、ピリミジン生合成を阻害する。一酸化窒素は、中枢神経系の炎症性疾患および自己免疫疾患が挙げられる種々の神経変性障害に関係し、かつニューロンに対する興奮毒性損傷および低酸素後損傷の媒介に関与する。

【0083】

酸素は、呼吸鎖において最終電子受容体である。酸素不足は、電子伝達鎖の活性を弱めて、酸化的リン酸化を介してピリミジン合成を減弱させるだけでなく、ＡＴＰ合成を減弱させる。ヒト細胞は、ウリジンおよびピルベート（またはＮＡＤＨを酸化して解糖ＡＴＰ生成を最適化する、同様に有効な剤）が提供されるならば、実質的に嫌気性条件下で増殖し、かつ生存度を保持する。

【0084】

特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩が、単独で、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、ミトコンドリア調節解除と関連する疾患または障害を処置かつ／または予防するのに有用であり得る。

【0085】

呼吸鎖成分をコードするミトコンドリアＤＮＡの転写は、核因子を必要とする。ニューロン軸索において、ミトコンドリアは、呼吸鎖活性を維持するために、核を往復しなければならない。軸索輸送が、低酸素によって、または微小管安定性に影響を与えるタキソールのような薬物によって弱められるならば、核から遠く離れているミトコンドリアは、シトクロムオキシダーゼ活性の低下を経験する。したがって、特定の実施形態において、治療的に有効な量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）、またはその塩の単独での、または少なくとも１つのビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせた処置が、核－ミトコンドリア相互作用を促進するのに有用であり得る。

【0086】

ミトコンドリアは、とりわけ、１つまたは複数の呼吸鎖成分の欠損が、代謝中間体から分子酸素への電子の整然とした移行を弱める場合、ミトコンドリア呼吸鎖からのスピルオーバーに起因する、遊離ラジカルおよび反応性酸素種の主要ソースである。酸化損傷を和らげるために、細胞は、ミトコンドリア脱共役タンパク質（「ＵＣＰ」）を発現することによって補償することができ、そのいくつかが同定されている。ＵＣＰ－２は、酸化損傷、炎症性サイトカイン、または過剰な脂質負荷、例えば、脂肪肝および脂肪肝炎に応じて転写される。ＵＣＰは、ミトコンドリア内膜を越えてプロトン勾配を放出し、実質的に、代謝によって生成されるエネルギーを浪費し、かつ酸化損傷の緩和のトレードオフとして、細胞を、エネルギーストレスに対して影響を受け易くすることによって、ミトコンドリアからの反応性酸素種のスピルオーバーを引き下げる。

【0087】

特定の実施形態において、本開示は、異常な神経発生を引き起こす虞がある慢性炎症からヒト乳児を保護する方法を提供する。粉ミルクで育てられた乳児は、腸内バランス異常（ｄｙｓｂｉｏｔｉｃ）があり得、これは、乳児が母乳で育てられた場合の腸ミクロフローラと同じでないであろうことを意味する。例えば、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）属は、粉ミルクで育てられた乳児と比較して、母乳で育てられた乳児の腸内でより多く見られる。Ｇｏｒｄｏｎ Ｃｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｇｕｔ ｆｌｏｒａ ｏｆ Ｉｒｉｓｈ ｂｒｅａｓｔｆｅｄ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａ－ｆｅｄ ｎｅｏｎａｔｅｓ ａｇｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｉｒｔｈ ａｎｄ ６ ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ，１７ ＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＥＣＯＬＯＧＹ ＩＮ ＨＥＡＬＴＨ ＆ ＤＩＳＥＡＳＥ １６３（２００５）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。さらに、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびエンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）が、粉ミルクで育てられた乳児の腸内でより多く見られた。この観察された腸内バランス異常（ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）が、炎症を促進して、今度は神経発生を阻害し得るエンドトキシンを生成する虞がある。Ｒａｚ Ｙｉｒｍｉｙａ ＆ Ｉｎｂａｌ Ｇｏｓｈｅｎ，Ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ，ｍｅｍｏｒｙ，ｎｅｕｒａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，２５ ＢＲＡＩＮ，ＢＥＨＡＶＩＯＲ，＆ ＩＭＭＵＮＩＴＹ １８１（２０１１）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。さらに、ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）が、ラットにおいて炎症および認知障害を低くすることが示されてきた。Ｙｉｎｇ Ｗａｎｇ ＆ Ｍｉｎ Ｚｕｏ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｒａｔ，８ ＩＮＴ’Ｌ Ｊ．ＣＬＩＮ．ＥＸＰ．ＭＥＤ．２００７９（２０１５）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。本発明の特定の実施形態が、炎症を抑制し、かつ健康な神経発生を促進すると考えられている。さらに、本開示の特定の実施形態が、健康な脳の発達および機能に役立つ健康な腸－脳軸を促進すると考えられている。

【0088】

別の実施形態において、本開示は、健康な神経学的発達を促進するための早産児のタンパク質エネルギー需要の最適化を満たす方法を提供する。当該早産児は、栄養失調の危険性が高い。エネルギー代謝と神経発生との関連が確立されている。Ｋｒｉｓｔｉｎ Ｋｅｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂｉｒｔｈ，７７ ＰＥＤＩＡＴＲＩＣ ＲＥＳＥＡＲＣＨ １４８（２０１５）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。通常、後期の妊娠期間には、重要な脳の成長および脳の成熟が起こる。本開示の特定の実施形態は、未熟児だけでなく満期乳児における健康な神経発生のための方法を提供する。第１週のタンパク質およびエネルギー摂取が、とりわけ、早期の、非常に低体重の乳幼児にとって有益であることが示されてきた。Ｂｏｎｎｉｅ Ｅ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｒｓｔ－Ｗｅｅｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｉｎｔａｋｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ １８－Ｍｏｎｔｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ Ｌｏｗ Ｂｉｒｔｈ Ｗｅｉｇｈｔ Ｉｎｆａｎｔｓ，１２３ ＰＥＤＩＡＴＲＩＣＳ １３３７（２００９）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、効率的なＮＡＤ^＋前駆体であるので、エネルギー需要が重要であるあらゆる乳児に投与されるべきであることが示されてきた。

【0089】

別の実施形態において、本開示は、早朝の肥満を招くプログラミングを妨げ、かつ／または逆転することが必要なヒト乳児を処置する方法を提供する。研究により、肥満を招く母体食じが胎児の成長に影響を与える虞があり、これが将来の健康に影響し得ることが示されている。Ａｍａｎｄａ Ｎ．Ｓｆｅｒｒｕｚｚｉ－Ｐｅｒｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｏｂｅｓｏｇｅｎｉｃ ｄｉｅｔ ｄｕｒｉｎｇ ｍｏｕｓｅ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｍｏｄｉｆｉｅｓ ｍａｔｅｒｎａｌ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｅｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．３９２８（２０１３）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、高脂肪食をより効率的に代謝することが示されてきたので、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）に抗肥満効果があると考えられている。具体的には、高脂肪食のマウスは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を補充した場合、体重増加が４０％未満であることが示された。Ｃａｒｌｅｓ Ｃａｎｔｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＡＤ^＋ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｈｉｇｈ－Ｆａｔ Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ，１５ ＣＥＬＬ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ８３８（２０１２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。

【0090】

別の実施形態において、本開示は、早期の乳児成長に必要とされる重要なビタミンで乳児用粉ミルクを補充する方法を提供する。驚くべきことに、ヒト母乳のビタミンＢ含有量を経時的に実証した一研究により、Ｂビタミンは、成乳よりも初乳中で低いことが実証された。Ｘｉａｎｇｎａｎ Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂ－Ｖｉｔａｍｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｌｋ ａｍｏｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｌａｃｔａｔｉｏｎ Ｓｔａｇｅｓ ａｎｄ Ａｒｅａｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ，１０ ＰＬＯＳ ＯＮＥ ｅ０１３３２８５（２０１５）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．は、ビタミンＢ３含有量について、ナイアシン（Ｘ）およびニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）しか見なかった。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、急速に成長中の乳児のエネルギー需要にとって必須である、早朝の乳生成における重要なビタミンＢ３ソースであると考えられている。

【0091】

本発明に従うニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）の塩
本発明のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）を用いる本方法は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の方法のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）である遊離酸または遊離塩基の付加塩を含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬用途において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有する塩を指す。

【0092】

適切な、薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から調製されても有機酸から調製されてもよい。有機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボキシルクラス、およびスルホンクラスから選択され得、それらの例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。ニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）、すなわちアミノ基およびピリジニウム基を含有する化合物の使用の本例において、前記化合物は、無機酸または強有機酸、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩として単離され得る。

【0093】

本発明の方法のニコチニル化合物の適切な、薬学的に許容可能な塩基付加塩として、以下に限定されないが、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩が挙げられる金属塩が挙げられる。また、薬学的に許容可能な塩基付加塩として、塩基性のアミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、およびプロカインから形成される有機塩が挙げられる。

【0094】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンが存在し、前記塩基性の対イオンまたはアニオンは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、炭酸イオン、塩酸イオン、カルバミン酸イオン、ギ酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、臭化メチル、硫酸メチル、硝酸イオン、リン酸イオン、二リン酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、およびトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選択され；

【0095】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、分子内塩であり；

【0096】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはポリカルボン酸から選択される置換されたカルボン酸または置換されていないカルボン酸のアニオンであり；

【0097】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、置換されたモノカルボン酸のアニオンであり、さらに、場合によっては、置換されたプロパン酸のアニオン（プロパノエートまたはプロピオネート）、または置換された酢酸のアニオン（アセテート）、またはヒドロキシプロパン酸のアニオン、または２－ヒドロキシプロパン酸（乳酸である）のアニオン（乳酸のアニオンはラクテートである）、またはトリクロロアセテート、トリブロモアセテート、およびトリフルオロアセテートから選択されるトリハロアセテートであり；

【0098】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、アニオンがそれぞれホルメート、アセテート、プロピオネート、およびブチレートである、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、または酪酸から選択される、置換されていないモノカルボン酸のアニオンであり；

【0099】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、場合によっては、アニオンがそれぞれグルタメートおよびアスパルテートであるグルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される、置換されているアミノ酸または置換されていないアミノ酸、すなわちアミノモノカルボン酸またはアミノジカルボン酸のアニオンであり；

【0100】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、アスコルベートであるアスコルビン酸のアニオンであり；

【0101】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、またはヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンであり；

【0102】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、置換されているスルホネートまたは置換されていないスルホネート、さらに、場合によっては、トリフルオロメタンスルホネート、トリブロモメタンスルホネート、またはトリクロロメタンスルホネートから選択されるトリハロメタンスルホネートのアニオンであり；

【0103】

場合によっては、塩基性の対イオンまたはアニオンは、置換されているカーボネートまたは置換されていないカーボネート、さらに場合によっては水素カーボネートのアニオンである。

【0104】

これらの塩は全て、対応するニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）から、従来の手段によって、例えば、適切な酸または塩基をニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ）と反応させることによって、調製され得る。好ましくは、塩は、結晶形態、または代わりに、乾燥形態もしくは凍結乾燥形態である。当業者であれば、例えば、Ｐ．Ｈ．ＳＴＡＨＬ ＆ Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ，ＡＮＤ ＵＳＥ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２０１２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）において記載されるように、適切な形態をどのように調製かつ選択するかが分かるであろう。

【0105】

本発明の送達系および投与系
本明細書中に記載される方法は、高用量の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて、例えばピルの形態で、対象に、毎日、または隔日、または週一回、投与することを含んでよい。高用量の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、対象に毎日投与される実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、１日１回投与されてよい。他の実施形態では、１日２回、または３回投与される。

【0106】

一部の実施形態において、高用量の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、持続的放出剤形で、例えば、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて、対象に、少なくとも１２時間の期間にわたって送達するために、ネオ粒子（ｎｅｏｐａｒｔｉｃｌｅ）中に包埋またはカプセル化することによって、投与される。１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、対象に持続的放出剤形で投与される実施形態において、高用量の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、例えば、少なくとも約１２、１５、１８、２４、または３６時間以上の期間にわたって持続的に送達されるように、投与されてよい。他の実施形態において、１日以上の期間にわたって持続的に送達されるように投与される。さらに他の実施形態において、１週以上の期間にわたって持続的に送達されるように投与される。

【0107】

特定の実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、栄養補助食品剤形で投与される。「栄養補助食品」は、その栄養的利益以外の付加的な利益を提供するあらゆる機能的食物（飲料を含む）である。好ましい実施形態において、約０．１重量％から約９９重量％、または約０．１重量％から約１０重量％の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含有する栄養補助食品が提供される。好ましい実施形態において、本明細書中に記載される高用量の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、１回分の食物または飲料で投与される。好ましい剤形において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての量を含有し、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての、合計２５ｍｇの生理学的効果と等しい、またはそれよりも大きい生理学的効果を有する単一剤形（例えば、飲料、例えば水、風味をつけた水、または果汁の８液量オンス分）が提供される。他の実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての総量を含有し、８液量オンスあたり、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての、約１０、１５、２０、２５、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、または２００ｍｇ以上の生理学的効果と等しいか、それよりも大きい生理学的効果を有する単一剤形が提供される。他の好ましい実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての総量を含有し、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての、１００ｍｇの生理学的効果と等しい、またはそれよりも大きい生理学的効果を有する単一剤形（例えば、食物の一回分、例えば栄養バー）が提供される。一部の実施形態において、食物は、一回分あたり１００～５００ｋｃａｌを供給する。他の実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての総量を含有し、１００～５００ｋｃａｌあたり、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての、２０、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、２００、または２５０ｍｇ以上の生理学的効果と等しいか、それよりも大きい生理学的効果を有する単一剤形が提供される。フレーズ「１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての総量」は、単一剤形で存在する１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独の、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての総量を指す。

【0108】

種々の実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含む栄養補助食品は、種々のいかなる食物であっても飲料であってもよい。例えば、栄養補助食品として、飲料、例えば栄養飲料、ダイエット飲料（例えば、Ｓｌｉｍｆａｓｔ（商標）、Ｂｏｏｓｔ（商標）等）、ならびにスポーツ飲料、ハーブ飲料、および他の強化飲料が挙げられ得る。加えて、栄養補助食品として、ヒトまたは動物による消費が意図される食物、例えば焼いた食品、例えば、パン、ウェハース、クッキー、クラッカー、プレッツェル、ピザ、およびロールパン；直ぐに食べられる（「ＲＴＥ」）朝食シリアル、ホットシリアル；パスタ製品；スナック、例えば果実スナック、塩味スナック、穀物スナック、栄養バー、および電子レンジ用ポップコーン；乳製品、例えば、ヨーグルト、チーズ、およびアイスクリーム；甘味菓子、例えば、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、およびチョコレート；飲料；飼料；ペットフード、例えばドッグフードおよびキャットフード；水産養殖の餌、例えば魚の餌およびエビの餌；ならびに専用の食物、例えば、乳幼児用食物、乳児用粉ミルク、病院食、医療食、スポーツフード、パフォーマンスフード、または栄養バー；強化食品；プレブレンド食；または家庭サービス用途もしくはフードサービス用途用の混合物、例えば、スープもしくはグレービー、デザートミックス、ディナーミックス、ベーキングミックス、例えばパンミックスおよびケーキミックス、ならびにベーキングフラワー用のプレブレンドが挙げられ得る。特定の実施形態において、食物または飲料は、ブドウ、クワ、ブルーベリー、ラズベリー、ピーナッツ、乳、酵母、またはそれらの抽出物の１つまたは複数を含まない。

【0109】

特定の実施形態において、本発明の１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて、これらを必要とするヒト乳児に送達する方法、ならびにヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏が関与する病因に関連した、もしくは当該病因を有する、かつ／またはミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症候、疾患、障害、または症状を処置かつ／または予防する方法は、乳児用粉ミルクを送達または投与することを含む。

【0110】

特定の実施形態において、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩が単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、アルギネートの「ケースに入れられ」、「カプセルに入れられ」、かつ／または「マイクロカプセルに入れられ」ることによって、送達される。この送達方法は現在、還流が悪い乳幼児のための乳児用粉ミルクに用いられている。このアルギネート送達方法は、口によるニコチニル化合物送達の徐放機構を可能とし、そして還流が悪い乳幼児のために、かつ／または乳児用粉ミルクを含むあらゆる液体中のニコチニル化合物を安定化させる方法として、用いられ得る。マイクロカプセル化技術は、当該技術において周知である。

【0111】

乳児用粉ミルクの栄養成分は、当該技術において知られており、当業者であれば、粉ミルク組成物を、ニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはその塩を単独で、または１つもしくは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含むように調整することができるであろう。例えば、乳児用粉ミルクは、典型的には、乳児用粉ミルクの総カロリー含有量の約６％から約２５％を構成するタンパク質成分；乳児用粉ミルクの総カロリー含有量の約３５％から約５０％を構成する炭水化物成分；および乳児用粉ミルクの総カロリー含有量の約３０％から約５０％を構成する脂質成分を含有する。これらの範囲は、例として示されているだけであり、限定することが意図されているのではない。

【0112】

乳児用粉ミルク中で、タンパク質含有量が引き下げられて遊離アミノ酸が加えられない場合、トリプトファンが第一制限アミノ酸となる。Ｍａｎｊａ Ｆｌｅｄｄｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａｅ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，６４ ＡＮＮＡＬＳ ＯＦ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ ＆ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ２７６（２０１４）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。トリプトファンの一必須機能は、ＮＡＤ^＋前駆体としてのものである。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、ＩＶ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、Ｖ）、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩ）、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＶＩＩＩ）、および／もしくは還元ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、またはそれらの塩の単独での、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせての、乳児用粉ミルクへの付加は、トリプトファンを、ＮＡＤ^＋合成のために消費されることから解放することとなると予想される。というのも、これらのニコチニル化合物の９つ全てが、より効率的なＮＡＤ^＋前駆体であるからである。ゆえに、トリプトファンが制限されるまでの期間がより長くなることとなると予想される。

【0113】

適切な脂肪ソースの例として、典型的には、高オレイン酸ベニバナ油、ダイズ油、精留ココナツ油（中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油）、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、キャノーラ油、ココナツ、パーム、およびパーム核油、海産油、綿実油、クルミ油、コムギ胚種油、ゴマ油、タラ肝油、ならびにピーナッツ油が挙げられる。先で一覧にされたあらゆる単一脂肪またはそれらのあらゆる組合せが、必要に応じて利用され得る。他の適切な脂肪は、当業者であれば容易に明らかとなろう。

【0114】

乳児用粉ミルクの付加的な成分として、典型的には、例えば、タンパク質、炭水化物、およびミネラルが挙げられる。乳児に適したタンパク質ソースの例として、典型的には、カゼイン、ホエー、濃縮スキムミルク、脱脂乳、ダイズ、エンドウ、イネ、コムギ、トウモロコシ、加水分解タンパク質、遊離アミノ酸、およびタンパク質のコロイド懸濁液中にカルシウムを含有するタンパク質ソースが挙げられる。先で一覧にされたあらゆる単一タンパク質またはそれらのあらゆる組合せが、必要に応じて利用され得る。他の適切なタンパク質は、当業者であれば容易に明らかとなろう。

【0115】

乳児用粉ミルクの第３の成分は、炭水化物のソースである。炭水化物は、乳児が成長に必要とし、かつ組織異化から乳児を保護する、容易に利用可能なエネルギーの主要なソースである。ヒト乳、および乳を基礎とするほとんどの標準的な乳児用粉ミルク中で、炭水化物はラクトースである。乳児用粉ミルクに用いられ得る炭水化物は、広く変動し得る。乳児に適した炭水化物の例として、典型的には、穀物粒体、加水分解コーンスターチ、マルトデキストリン、グルコースポリマー、スクロース、ラクトース、コーンシロップ、コーンシロップ固形分、ライスシロップ、グルコース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、および不消化オリゴサッカライド、例えばフルクトオリゴ糖（「ＦＯＳ」）が挙げられる。先で一覧にされたあらゆる単一炭水化物またはそれらのあらゆる組合せが、必要に応じて利用され得る。他の適切な炭水化物は、当業者であれば容易に明らかとなろう。

【0116】

乳児用粉ミルクは典型的に、補充されたビタミンおよびミネラルを含む。乳児用粉ミルクに加えられ得るミネラルの例として、典型的には、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、マンガン、銅、ナトリウム、カリウム、塩化物、鉄、およびセレンが挙げられる。付加的な栄養素クロミウム、モリブデン、ヨウ素、タウリン、カルニチン、およびコリンが含まれてもよい。

【0117】

特定の実施形態において、乳児用粉ミルクに係わる連邦規則集第２１編§１０７．１００で成文化されるＦｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎの規定を厳守する本発明の乳児用粉ミルクについての例示的な組成は、１００キロカロリー（ｋｃａｌ）について、以下の通りである：ホエータンパク質および／またはカゼインから選択され得る、約１．８ｇ～４．５ｇの範囲のタンパク質；パーム油および／またはダイズ油から選択され得る総カロリーの約３０％～５４％の範囲の脂肪；ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）およびアラキドン酸（「ＡＲＡ」）で補充され得る、総カロリーの最低でも約２．７％のリノール酸；ならびに連邦規則集第２１編§１０７．１００のガイドラインに従って加えられることとなる他のビタミンおよび／またはミネラル（ガイドラインからの唯一の偏りは、粉ミルクに加えられるＢビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）の量となろう）。ナイアシン（Ｘ）レベルが、推奨される最小レベルにて加えられることとなる一方、ビタミンＢ１（ＸＩ）、ビタミンＢ２（ＸＩＩ）、および／またはビタミンＢ６（ＸＩＩＩ）の量が全て、加えられるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の量と比例して増大することとなる。なぜなら、これらのビタミンが、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の代謝を支持するからである。ゆえに、１００キロカロリーあたりに加えられる３００μｇニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）ごとに、約４０μｇのビタミンＢ１（ＸＩ）、約６０μｇのビタミンＢ２（ＸＩＩ）、および約３５μｇのビタミンＢ６（ＸＩＩＩ）が加えられることとなる。約１００μｇから約６００μｇの範囲のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、１００キロカロリー（ｋｃａｌ）あたりで好ましい。

【0118】

他の実施形態において、乳児用粉ミルクの１００キロカロリー（ｋｃａｌ）あたり、約１μｇから約１０，０００μｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の範囲。

【0119】

代替の実施形態において、ニコチニル化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸの少なくとも１つが、場合によってはニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）と組み合わされて、類似の範囲で用いられてもよい。

【0120】

乳児用粉ミルクは、乳児に用いるのに適しているあらゆる製品形態として調製され得、再構成可能な粉末、いつでも供給できる液体、および希釈可能な原液が挙げられ、当該製品形態は全て、栄養粉ミルク技術において周知である。本願で用いられる、乳児用粉ミルク組成物中に存在する成分の量は、粉ミルクが、乳児による消費の準備ができている場合の量を指す。再構成可能な粉末または希釈可能な原液の場合、成分量は、乳児用粉ミルク組成物が再構成され、または希釈される場合に、量が本明細書中に記載されるように調整されることとなると理解されるべきである。ゆえに、例えば、例えば一部の乳児用粉ミルクに対する一部の水の付加によって、希釈されることになる乳児用粉ミルク組成物（乳児用粉ミルク組成物は、消費の準備ができている場合、所定の成分濃度を有する）への言及は、水の付加によって消費の準備ができる前の、成分濃度が所定量の２倍である乳児用粉ミルク組成物をカバーすることが意図される。乳児用粉ミルクを調製する方法が、当業者に知られている。例えば、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩は単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、製造プロセスにおける適切な点にて液体粉ミルク組成物に直接加えられてよい。

【0121】

乳児用粉ミルクは、場合によっては滅菌されてから、いつでも供給できる形態で用いられてもよいし、濃縮物として保存されてもよい。濃縮物は、先のように調製された液体粉ミルクをスプレー乾燥することによって調製され得る。そして粉ミルクは、濃縮物を再水和することによって再構成され得る。乳児用粉ミルク濃縮物は、安定した液体であり、貯蔵寿命が適切である。

【0122】

本発明の方法で用いられる、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩は単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わされて、粉ミルク組成物中への付加の前に、マイクロカプセルに入れられてよい。マイクロカプセル化のためのコーティングの選択は、毒性の欠如、所望される粒子サイズ、および本粉ミルクのプロセシング条件下、特に滅菌条件下での安定性によって決定される。従来の許容可能な実質的に酸素不浸透性のあらゆるコーティングが用いられ得る。そのような従来のマイクロカプセル化法およびコーティング材料は、十分、当業者の範囲内であり、具体的なマイクロカプセル化法およびコーティングは、本発明に固有のものではない。

【0123】

特定の実施形態において、ホエーおよび／またはタンパク質のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）結合はまた、液体剤形のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を安定化させるのにも用いられ得る。

【0124】

本発明の方法で用いられる、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含む乳児用粉ミルクの粉末の実施形態について、粉末の再構成は、適切な水性液体、好ましくは水で成され得る。再構成可能な粉末は、典型的に、流動性の、もしくは実質的に流動性の微粒子組成物の形態であり、またはスプーンもしくは類似の他の装置で容易に掬われ得、かつ測定され得る少なくとも特定の組成物であり、当該組成物は、意図した使用者によって、適切な水性流体、典型的には水で、液体乳児用粉ミルクを形成するように容易に再構成され得る。この文脈において、「即時の」使用は、一般に、約４８時間以内、最も典型的には約２４時間以内、好ましくは再構成の直後を意味する。当該粉末の実施形態として、スプレー乾燥形態、凝集形態、ドライ混合形態、または他の既知の、もしくは有効な微粒子形態が挙げられる。一回分に適した容量を生成するのに必要とされる栄養粉末の量は、変動し得る。

【0125】

本発明の方法で用いられる栄養粉ミルクは、単回使用コンテナまたは多回使用コンテナ内にパッケージかつシールされてから、周囲条件下で最大約３６ヵ月間以上、より典型的には約１２～約２４ヵ月間、保存され得る。多回使用コンテナについて、当該パッケージは、最終使用者によって繰り返し用いられるように、開けられてからカバーされ得る。但し、カバーされたパッケージがその後、周囲条件下で保存され（例えば、極端な温度を回避する）、かつ内容物が約１ヵ月以内に用いられる場合に限られる。

【0126】

未熟児は、成長を支持するための付加的な栄養素を必要とする。未熟児は、早産に関連する疾患の危険がある。早産児は一般的に、その乳児用に特別に設計された市販の乳児用粉ミルク、またはその乳児自身の母親の乳が与えられる。早産児に食事を与える別の手段として、早期乳（ｐｒｅｔｅｒｍ ｍｉｌｋ）、保存乳（ｂａｎｋｅｄ ｔｅｒｍ ｍｉｌｋ）、他の適切な乳、または乳児用粉ミルクを、乳強化剤で補充するものがある。そのような補充された乳または粉ミルクは、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩の単独での、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせたレベルをより十分に提供して、当該乳児の要求を満たすことができる。

【0127】

１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含み、乳児の口に合う乳児栄養補助食品組成物を送達するのに有用な経口剤形用の組成物が、当該技術において知られている。１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含む、送達に有用な乳児栄養補助食品組成物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用のキャリアと共に経口投与されてもよいし、硬質殻ゼラチンカプセルまたは軟質殻ゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口投与用に、１つまたは複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、および／またはＩＸ）もしくはそれらの塩を単独で、あるいは１つまたは複数のビタミン（Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、および／またはＸＩＩＩ）と組み合わせて含む乳児食組成物は、賦形剤が組み込まれてよく、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で用いられてよい。錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はまた、以下を含有してもよい：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；ならびに甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、またはサッカリン。ペパーミント、冬緑油、またはチェリー香料等の香味剤が加えられてもよい。投薬量単位形態がカプセルである場合、先のタイプの材料に加えて、液体キャリアを含有してもよい。種々の他の材料が、コーティングとして、またはそうでなければ投薬量単位の物理的形態を修飾するために、存在してよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルが、セラック、糖、またはこれらの双方でコーティングされてよい。シロップまたはエリキシルが、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびに香料、例えばチェリーまたはオレンジ香料を含有してもよい。水中油型エマルジョンが、乳児の経口使用により適しているかもしれない。なぜなら、水混和性であるからである。こうして、その油性がマスクされる。そのようなエマルジョンは、薬学において周知である。

【実施例】

【0128】

実施例１
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）はまた、乳中で自然に見られる。図２は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、店で購入した（牛）乳中に存在することを示している。図２Ｂおよび図２Ｃは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を既知の量で乳サンプルに加えた後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の検出を示すコントロールクロマトグラムである。これらのコントロールクロマトグラムは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が乳に加えられてから、定量的に回収され得、重大な分解も、市販の乳とのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の不和合性の証拠もないことを実証している。１％ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の回収を算出すると、１００％近くであった。当該結果を得るのに用いた実験方法は、以下の通りであった：乳をアセトニトリルで１：１に希釈した。その後、遠心分離を実行して、あらゆる沈殿物を除去して、上清を、標準的な方法を用いるＨＩＬＩＣ／ＨＰＬＣ／ＵＶを用いて分析した。

【0129】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）はまた、ヒト母乳中でも自然に見られる。過去に未発表であるが、図３は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）がヒト母乳中に存在することを実証している。単一のドナー由来のフレッシュな凍結ヒト母乳を得て、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の存在について分析した。乳を、アセトニトリルを３：１の比率で用いて析出させ、そして酢酸も加えて析出を補助した。分離を、Ｓｅｐａｘ Ｐｏｌａｒ－Ｄｉｏｌ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍカラムおよびＡｇｉｌｅｎｔ ６４２０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ系で実行した。質量スペクトロメータを、非常に選択的かつ高感度のＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（「ＭＲＭ」）で操作した。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）およびＩＳＴＤ（重水素化１－メチルニコチンアミド）のそれぞれについて、２つのＭＲＭトランジションを監視することによって、化合物の同定を達成した。具体的には、乳サンプルを十分に混合してから、２ｍＬの乳を１５ｍＬ遠心管中にピペットで移して、６ｍＬのアセトニトリルおよび１．７５ｍＬの０．１％酢酸を加えた。最後に、２５０μＬのＩＳＴＤを加えた。混合物を１分間ボルテックスし、シェーカー上に１５分間置き、そして１５０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離した。最上層を１０ｍＬメスフラスコ中にデカントして、アセトニトリルで容量を調整した（ｂｒｏｕｇｈｔ ｔｏ ｖｏｌｕｍｅ）。その後、サンプルを、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上でランさせた。スパイクサンプルを調製して、同じように分析した。但し、１ｍＬのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）標準液と共に０．７５ｍＬの０．１％酢酸しか加えなかった。図３は、パネルＡにおいて、質量による、そして２つのトランジション；Ｂ）２５５．１～１２３．１およびＣ）２５５．１～１０５．８による、ヒト母乳中の天然のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の検出を示している。また、２つのトランジションを、内部標準について示している（パネルＤおよびパネルＥ）。

【0130】

図４および図５は、１００ｍＬ（図４）および１０００ｍＬ（図５）でのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）のスパイキングにより、分析されることとなるピークが、双方の図のパネルＡ、Ｂ、およびＣにおいて、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）であることが確認されることを示すコントロールである。双方の図におけるパネルＤおよびパネルＥは、内部標準ピークである。

【0131】

水中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は経時的に不安定である（十分な時間が与えられれば、ニコチンアミドおよびリボースとなろう）が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、先でニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が牛乳およびヒト母乳中に存在すると示されるように、乳中で安定している。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）はまた、液体中でニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を安定化させる乳中のタンパク質に結合することが実証されている。ホエータンパク質画分およびカゼインタンパク質が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）に直接結合してこれを乳中で安定化させる主要な候補として同定されている。液体中でニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を安定化させるための、特に当該タンパク質の（単独での、または他のタンパク質と組み合わせての）付加は、本発明の送達方法の別の実施形態を構成する。図６は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が乳中でタンパク質に結合することを示している。本実験では、Ｗａｔｅｒ－Ｌｉｇａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｖｉａ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ ＮＭＲ）を用いて、安定した、同位体標識（^１５Ｎ）されたニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の、乳タンパク質への直接的な結合を検出した。これは、乳の付加が増大するにつれての、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）スペクトルの濃度依存的シフトとして視覚化される。同心の形状のシフトは、左から右に、乳なし、１５０ｍＬの乳、および３００ｍＬの乳の付加の結果である。

【0132】

実施例２
ヒト乳児のモデルとしての子ブタ腸における脆弱な神経発達の保護に果たすニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の役割

【0133】

緒言
ヒト乳児は、発生的に未発達で生まれてくる。これはとりわけ、３分の１を超える脳の成長が、出生後最初の６ヵ月で起こる神経組織に当てはまる。脳の成長は、栄養に関して広範囲に及ぶ要求を突き付けることが知られており、ヒト乳は、全基質を提供して、脳の発達を組み立てて活気付け（ｆｕｅｌ）なければならない。現在の研究では、脳の最適な成長および発達を支持するのに必須栄養素が十分でないことが示されている。脳の成長が、発達中の他の組織の普通でない要求により損なわれる虞がある。

【0134】

肝臓、腎臓、および腸管は、体が適切な血糖値を維持するための、糖新生を介したグルコース生成の部位である。発育中の哺乳類の未発達の腸において、腸管糖新生が、成人におけるよりも高い比率にて起こる。Ｐ．Ｈａｈｎ ＆ Ｈ．Ｗｅｉ－Ｎｉｎｇ，Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｆｒｏｍ Ｌａｃｔａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｕｃｏｓａ ｏｆ Ｓｕｃｋｌｉｎｇ Ｒａｔｓ，２０ ＰＥＤＩＡＴＲＩＣ ＲＥＳＥＡＲＣＨ １３２１（１９８６）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＮＡＤＨは、糖新生が起こるのに必要とされ、そして腸管におけるＮＡＤＨの、ＮＡＤ^＋に対する高いミトコンドリア内比率が、腸管酸化の減少をもたらして、他の臓器、例えば脳のためにグルコースを割き得る。Ｒ．Ｈ．Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＧＦ ａｌｔｅｒｓ ｊｅｊｕｎａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｉｍｍａｔｕｒｅ ｒａｔｓ，２８３ ＡＭ．Ｊ．ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ－ＲＥＧＵＬＡＴＯＲＹ，ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ ＆ ＣＯＭＰＡＲＡＴＩＶＥ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ Ｒ１４５０（２００２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。新生児は、技術の発達および聴力の向上と対応して、特定の脳領域のグルコース代謝の著しい増大を示す。Ｈ．Ｔ．Ｃｈｕｇａｎｉ，Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＥＴ，２７ ＰＲＥＶＥＮＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ １８４（１９９８）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。腸管に対するニコチンアミドアデニンヌクレオチドの利用可能性の増大により、その糖新生能が増大し得、脳の最適な発達のためのグルコースの利用可能性が増大することとなる。

【0135】

生後初期の期間中に、腸管神経系（「ＥＮＳ」）が形成される。発育初期に、腸は、全長および直径が成長し続け、これが新しいニューロンの生成におそらく関与する。Ｐ．Ｈａｈｎ ＆ Ｈ．Ｗｅｉ－Ｎｉｎｇ，１９８６参照。ＥＮＳ発達にとって特に重要な２つのシグナル伝達分子が、グリア細胞系由来の神経栄養因子（「ＧＤＮＦ」）およびニュールツリンである。ＧＤＮＦはＥＮＳ前駆体の増殖を制御するので、腸管ニューロンの数に及ぼす影響が大きい。成熟した腸管ニューロンのサイズおよびニューロン投射の範囲を維持するのは、ニュールツリンの仕事である。Ｒ．Ｈ．Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００２参照。ＥＮＳの形成は、膜貫通チロシンキナーゼＲｅｔに依存的であり、その不在により、腸収縮性は顕著に低下する。同文献参照。さらに、ＧＤＮＦ、Ｒｅｔ、またはニュールツリンのノックアウトがヘテロ接合性であるラットにおいて、主要な腸管シグナル伝達分子血管作動性腸管ペプチド（「ＶＩＰ」）および物質Ｐは引き下げられる。同文献参照。出生時、腸から脳への情報伝達において重大な役割を果たす哺乳類の迷走神経は、部分的にしかミエリン形成されておらず、発達が、分娩後の最初の数ヵ月間続く。Ｈ．Ｔ．Ｃｈｕｇａｎｉ，１９９８参照。適切に機能する迷走神経求心性は、腸微生物が腸－脳－微生物叢軸を調節するのに必須である。Ｅ．Ａ．Ｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｏｚｙｍｅ－ｒｉｃｈ ｍｉｌｋ ｃａｎ ａｌｔｅｒ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｆｅｃａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，７８ ＡＰＰＬ．ＥＮＶＩＲＯＮ．ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ．６１５３（２０１２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。

【0136】

ニコチンアミド（ＮａｍまたはＮＭ）は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体－γ活性化補助因子１－α（「ＰＧＣ１α」）を上方制御することが示されている。Ｃ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｓｏｚｙｍｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｇｏａｔｓ’ ｍｉｌｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｉｍｐａｃｔｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，２０ ＴＲＡＮＳＧＥＮＩＣ ＲＥＳＥＡＲＣＨ １２３５（２０１１）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＰＧＣ１αは、ミトコンドリアのバイオジェネシスおよび機能を調節するタンパク質の遺伝子の転写活性化補助因子であり、かつ細胞における解糖から酸化代謝への切替えを調節する関与体である。Ｄ．Ｒ．Ｂｒｕｎｄｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｓｔｅｕｒｉｚｅｄ ｈｕｍａｎ ｌｙｓｏｚｙｍｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｇｏａｔｓ’ ｍｉｌｋ ａｌｔｅｒｓ ｓｅｒｕｍ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｐｉｇｓ，１９ ＴＲＡＮＳＧＥＮＩＣ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５６３（２０１０）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ＰＧＣ１αは、先端に位置決めされた、分化した腸管上皮細胞中で高度に発現され、そこで適切な腸管機能および腸管代謝を支持する。同文献参照。

【0137】

ヒト乳児のモデルとしての子ブタおよび腸内微生物学的類似性
子ブタは、乳児腸管の発達および疾病についての選択のモデルとなっている。健康な若いブタにおける原理証明研究により、腸の健康のバイオマーカーと考えられている微生物（ビフィドバクテリウム科（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）および乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ））を富化する一方、疾患と関連する微生物を減らすことによって、ヒト乳によく似ているリゾチームリッチ乳の消費が、糞便の微生物叢組成を有益に調節することが実証された。Ｅ．Ａ．Ｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１２参照。微生物叢のシフトは、腸管の消化機能および免疫保護機能の双方の向上を示す、腸構造および遺伝子発現の双方の変化を伴った。挙げた当該変化は、腸管表面積を増大させ（絨毛はより長くなり、かつ粘膜固有層はより薄くなった）、これは、吸収機能の増大、抗炎症遺伝子（ＴＧＦ－β）の発現の増大、および代謝物質の循環の好ましい変化を暗示している。Ｃ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｄ．Ｒ．Ｂｒｕｎｄｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０参照。ラクトフェリンリッチ乳は、微生物集団に及ぼす効果がより適度であった（データ未発表）が、腸管表面積の増大および炎症の減少の促進に及ぼす効果はより大きかった。Ｃ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｃｏｗｓ’ ｍｉｌｋ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｏｆ ｙｏｕｎｇ ｐｉｇｓ，２２ ＴＲＡＮＳＧＥＮＩＣ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５７１（２０１２）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。

【0138】

疾患に影響を及ぼすリゾチームおよびラクトフェリンリッチ乳の有効性は、子ブタにおいて、細菌誘導性の下痢および栄養失調のモデルによって首尾よく実証されている。当該各モデル（腸内毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（「ＥＴＥＣ」）による攻撃接種（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）、ならびにタンパク質およびカロリー制限）の中心的パラダイムは、消化管の全長に沿う微生物叢腸内バランス異常の酷い結果、および腸上皮への損傷である。介入の成功を検出する当該モデルの力は、リゾチームリッチ乳による結果によって強調される。十分に特徴付けられた乳成分の、乳へのこの単純な付加は、下痢の臨床症候を緩和する有効な処置として機能し、循環免疫細胞のレベルを正常に戻し、かつ腸管構造の回復を促進した。Ｃ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｇｏａｔｓ’ ｍｉｌｋ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｙｓｏｚｙｍｅ ｈｅｌｐｓ ｒｅｓｏｌｖｅ ｄｉａｒｒｈｅａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｐｉｇｓ，８ ＰＬＯＳ ＯＮＥ ｅ５８４０９（２０１３）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。ウシの乳は、栄養失調によって引き起こした、腸管への構造的かつ機能的損傷の逆転を始めるのに有効な剤であり、ラクトフェリンリッチ牛乳は、乳単独よりも腸管の症状の多くの状況を向上させることが示された。Ｌ．Ｃ．Ｇａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｌｋ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ ｃａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ａ ｐｉｇ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７ ＦＯＯＤ ＆ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ６６５（２０１６）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。双方の乳が、体重増加、血液化学および腸管形態学、浸透性、遺伝子発現、ならびに微生物叢集団に好影響を与えることができた。乳児の腸管モデルとしての子ブタの相当な開発により、微生物叢、微生物のトランスクリプトーム、メタボローム、そして宿主腸管のトランスクリプトーム間の相互作用を、腸管の構造および機能と関連させる、広いシステム生物学アプローチをとることが可能となった。

【0139】

乳児期における腸管および全身のエネルギー代謝、組織成長、ならびに神経発達を向上させるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の役割を理解するために、７日早く離乳させた子ブタにおいてエネルギー代謝のマーカーを測定する研究を企てた。当該目的を達成することで、ヒト乳児用粉ミルクへのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の付加を支持する作用機構のフレームワークが提供されることとなる。

【0140】

具体的な目的
本研究は、母乳から離乳させた場合に食事のシフトが急な子ブタ、および食事のシフトがより緩やかなヒトの双方において起こることが知られている典型的な腸内バランス異常のバックグラウンドでの、乳児期中の腸のレベルでのエネルギー代謝の支持におけるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の役割を理解する必要に取り組む。Ｓ．Ａ．Ｆｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｅｔ ｓｈａｐｅｓ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｏｆ ｐｉｇｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｕｒｓｉｎｇ ａｎｄ ｗｅａｎｉｎｇ，３ ＭＩＣＲＯＢＩＯＭＥ ２８（２０１５）；Ｊ．Ｅ．Ｋｏｅｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｎｓｏｒｔｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｉｎｆａｎｔ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，１０８ ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＮＡＴ’Ｌ ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．４５７８（２０１１）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。当該動物モデルを用いて、ヒト乳中のオリゴサッカライドと乳児微生物叢との関係を明らかにした。ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が占める微生物叢を乳児期中に確立できないと、慢性炎症性の状態が生じることが示された。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の消費が、微生物発酵を通してのエネルギーの生成を支持して、結腸細胞用のエネルギーソースを提供し、腸管プロセスの適切な活気付けを増強し、かつ神経発生を維持すると予想された。これらは全て、最終的に、寿命の全体を通じて、健康を促進し、かつ疾患リスクを低くする。具体的な目的は：（１）成長および発達、例えば体重増加、成長、飼料効率比、糞便の稠度、および活性レベルの重要なパラメータに及ぼす、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）補給の効果を特徴付けること；（２）中間体、および腸内のエネルギー代謝の機能を、例えば、腸管内の代謝の測定として血液および糞便中の代謝物質を分析することによって、そしてニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）補給に起因する差異を評価することによって特徴付けることであった。

【0141】

本研究は、（ａ）離乳したての子ブタにおける成長、発達、腸エネルギー、および微生物叢の健康におけるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の役割に関するデータを提供し；（ｂ）強力なＮＡＤ^＋前駆体、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の利用可能性が、どのように腸内のエネルギー代謝に影響を与え、かつ神経発生のマーカーに影響するのかの理解を進め；そして（ｃ）腸－脳軸のモデルとしての離乳したての子ブタ、および乳児期中のエネルギー代謝の重要性をさらに実証すると予想された。

【0142】

方法
動物
１６頭（ｎ＝１６）のヨークシャー／ハンプシャー品種間交雑種の子ブタを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｄａｖｉｓ Ｓｗｉｎｅ Ｔｅａｃｈｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒから得た。授乳１４日目（「ＬＤ」）に受け取った。到着前、供給者が、１～３日齢の間、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｄａｖｉｓ Ｓｗｉｎｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙにて慣例の鉄および抗生物質（ブタ用Ｅｘｃｅｄｅ）の投与によって、子ブタを処理した。鉄および抗生物質の第２の用量を与えることは、必須にならない限り、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｄａｖｉｓ Ｓｗｉｎｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙの慣例でない。

【0143】

子ブタは、２リター（ｌｉｔｔｅｒ）（リター１５および１７）に由来し、１７日齢にて離乳させて、リター、性別、および体重についてバランスをとった２群の１つにランダムに配置した。表１参照。動物は、到着時には施設に順応していなかったが、その後、試験食投与系に順応した。子ブタを離乳させて、１０台の隣接する檻を有する温度制御室（おおよそ２７～２９℃）に入れた。トレーニングを受けた従事者にアクセスを制限した閉鎖室である、Ｓｗｉｎｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙの保育室内に、子ブタを群で収容した。類似した年齢の子ブタを入れた１台の檻によって、２つの群を分離した。

【0144】

毎朝、用量調製プロトコルに従って、その日の投与用に、十分なニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）水溶液を調製した。服用材料の安定性を確認する目的で、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の分析用に毎日、少なくとも５ｍＬの調製用量を調製後に保存して、直ちに凍結した。用量は、使用しない間、冷蔵温度にて保存した。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を、朝に１日１回、毎日同じ時間に投薬した。同じ容量の淡水を与えるコントロール群の子ブタに、同じスケジュールで投与した。

【0145】

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の一日量は、ミトコンドリア機能不全の領域における有効性のヒト調査に用いた用量（３３ｍｇ／ｋｇ）を、体表面面積法を用いて、子ブタ等価服用量に変換して概算した。Ａ．Ｂ．Ｎａｉｒ ＆ Ｓ．Ｊａｃｏｂ，Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｓｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ，７ Ｊ．ＢＡＳＩＣ ＣＬＩＮ．ＰＨＡＲＭＡ ２７（２０１６）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。

【0146】

１日目に始めて、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）群の動物に、ブタ１頭あたり、水中に再懸濁させた２７７ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を、１日（朝に）１回、７日間投薬した。１週後、動物に、ブタ１頭あたり３４２ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を、１日１回投薬し、２．５ｍＬで７日間送達した。１日目および２日目について、２７７０ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を５０ｍＬの水中に再懸濁させることによって、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）溶液を調製し、そしてこの溶液の５ｍＬを、管の一片を末端に取り付けた１０ｍＬシリンジを用いて口の奥に注入することによって、各ブタに送達した。容量を減らしてより効率的にニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）溶液を送達するために、２７７０ｍｇを２５ｍＬの水中に再懸濁させて、２．５ｍＬの溶液を、３ｍＬシリンジを用いて、３～７日目について、各ブタの口の奥に注入した。８～１４日目について、３４２０ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を、２５ｍＬの水中に再懸濁させて、この溶液の２．５ｍＬを、各ブタに送達した。投薬前に毎日、２．５ｍＬのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）（１日目および２日目に５ｍＬ）を、別々のチューブに入れて凍結した。

【0147】

体重、ならびに糞便スコアおよび活性スコア
離乳（ベースライン）時に、そしてニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）補充の１週および２週後に、全ての動物を秤量した。糞便スコアおよび活性スコアを、以下で一覧にするスケールを用いて、毎日記録した。体重および糞便スコアを、二因子反復測定ＡＮＯＶＡ（混合モデルＡＮＯＶＡ）を用いて、ｐ値＜０．０５を有意と考えて分析した。用いた糞便の稠度スケールは、以下の通りである：４＝標準（固体）；３＝軟便（半固体）；２＝軽度の下痢（半液体）；１＝重度の下痢（液体）。用いた活性レベルスケールは、以下の通りである：４＝警戒、注意深い（移動、摂食、飲水、澄んだ眼）；３＝警戒、あまり活発でない（存在に応じて移動するが、遠くには行かない、摂食および飲水、澄んだ眼）；２＝やや無気力、疲れている（騒ぐが起立しない、食物および水に対する若干の関心、震えの発作、若干どんよりした、腫れた眼）；１＝非常に無気力（起立する気がない、食物および水に無関心、持続的な震え、どんよりした、腫れた眼）。

【0148】

採血および分析
血液を、１、８、および１４日目に、頸静脈穿刺により各ブタから採取した。各例において、血液を、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の投薬前に採取した。１日目に、雌ブタを、サンプル採取前におおよそ３時間、子ブタから取り出した。８および１４日目に、サンプル採取の１２時間前に、動物の檻から餌を取り去った。血液を採取して、ＣＢＣ分析用にパープルトップバキュテーナに、そして血液化学分析用にレッドトップバキュテーナに入れた。ＣＢＣ分析を、Ｓｙｓｍｅｘ ＸＴ－ｉＶ Ｖｅｔ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｙｓｍｅｘ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を用いて、Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにて実行した。レッドトップチューブをスピンして、血清および凍結血清を収集した。凍結したアリコート（５００μＬ）を、Ｃｏｂａｓ ６０００ Ｃ５０１ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いるＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｄａｖｉｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅａｃｈｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓに提出した。残りの凍結血清のアリコートは、血清代謝物質分析に用いることとする。ＣＢＣ化学パラメータおよび血液化学パラメータを、反復測定（混合モデルＡＮＯＶＡ）を考慮する２因子ＡＮＯＶＡ（処置および時間）を用いて分析した。ｐ値＜０．０５を有意と考えた。６週齢のブタ（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，５ Ｊ．ＡＮＩＭ．ＳＣＩ．ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．５（２０１４）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる））および一般のブタ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｄａｖｉｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって供給される）の双方についての基準範囲を、表２に示す。

【0149】

糞便の収集およびＳＣＦＡの分析
フレッシュな糞便サンプルを、各ブタから１日目（ベースライン）、８日目（１週目）、そして１４日目（２週目）に採取して、凍結した。フレッシュな排泄サンプルを得ることができなかった場合は、直腸をスワブで拭った。各ブタ由来の合計１００ｍｇの糞便を、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、イソ吉草酸、および吉草酸について知られている標準と共に、ガスクロマトグラフィを用いて、ＳＣＦＡ分析に用いた。サンプルを、２５％メタリン酸で抽出して、各抽出物を、ＰｅａｋＳｉｍｐｌｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍを備えたＧＣで３通りランさせた。一元配置ＡＮｏＶＡを、または値がガウス分布しなければノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて、データを分析した。データの保存分析を以下で表３に示し（糞便サンプルを得るためにスワブで拭わなければならなかった動物）、そしてスワブサンプルを含むデータの分析を表８に示す。傾向は類似するが、ｐ値は類似しない。

【0150】

体重

【0151】

糞便スコアおよび活性スコア

【0152】

ＣＢＣおよび血液の化学分析

【0153】

糞便ＳＣＦＡ

【0154】

２週にわたる糞便ＳＣＦＡ

【0155】

子ブタについて、ベースラインにて体重差はなかった（表１）。そして両群は、２週の介入にわたって正常に成長した。これは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）またはコントロールによる処置の１週目または２週目での体重の差異なしによっても実証される（表５）。ベースラインにて、そして２週の介入の間に毎週とった全血球数（「ＣＢＣ」）および血清化学は、コントロール子ブタとニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した子ブタとの間で、統計学的に有意な差異なしと実証した（表７）。雌ブタから離れて新しい食事および新しい環境に順応しつつある成長中の子ブタについて、経時的変化が予想された。Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ｐｅｔｒｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｓｕｃｋｌｉｎｇ ａｎｄ Ｐｏｓｔ－ｗｅａｎｉｎｇ Ｐｅｒｉｏｄ ｏｎ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｉｇｌｅｔｓ，７８ ＡＣＴＡ ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＩＡ ＢＲＮＯ ３６５（２００９）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。６週齢の子ブタについての標準基準範囲との比較（表２）により、子ブタが健康であったことが明らかであり（標準基準範囲からのエクスカーションが最小であった）、そしてコントロール子ブタと、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した子ブタとの差異がないことが明らかである。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した群は、糞便スコアが数値的により低く、より軟かい糞便であることを示したが、子ブタ活性スコアは、子ブタの双方の群が警戒し、かつ注意深く（表６）、そして糞便スコアもまた、コントロール子ブタと、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した子ブタとの間で統計学的に異ならないことを示した。併せて、これらの発見は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の供給が、７日早く離乳させた子ブタの健康、栄養品質、または正常な成長にマイナスの影響を与えなかったことを示す。

【0156】

糞便ＳＣＦＡレベルは、水中２７７ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の毎日の投与の１週後、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）処置した子ブタにおいて増大した。具体的には、著しい増大が、酢酸（Ｃ２）、プロピオン酸（Ｃ３）、および酪酸（Ｃ４）について観察された。増大は、ベースラインから７日目まで、プロピオン酸および酪酸の双方について、統計学的に有意であった（表８および表９）。糞便ＳＣＦＡは、結腸内の一部の嫌気性菌による、消化不能な炭水化物およびプレバイオティック物質の発酵産物である。Ｇｉｊｓ ｄｅｎ Ｂｅｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｈｏｒｔ－ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｅｔ，ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，ａｎｄ ｈｏｓｔ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５４ Ｊ．ＬＩＰＩＤ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ２３２５（２０１３）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。短鎖脂肪酸は、腸の嫌気性環境において酸化還元が等量となるように生産のバランスをとり、健康状態の認識マーカーである細菌、乳酸桿菌属およびビフィドバクテリウム属の有益な種の増殖を増強し、かつ腸壁機能を維持することによって、微生物群落に利益を与える。Ｍｉｌａｎ Ｊ．Ａ．ｖａｎ Ｈｏｅｋ ＆ Ｒｏｅｌａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ｍｅｒｋｓ，Ｒｅｄｏｘ ｂａｌａｎｃｅ ｉｓ ｋｅｙ ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇ ｆｕｌｌ ｖｓ．ｐａｒｔｉａｌ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｔｏ ｌｏｗ－ｙｉｅｌｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，６ ＢＭＣ ＳＹＳＴＥＭＳ ＢＩＯＬＯＧＹ ２２（２０１２）；Ｄａｖｉｄ Ｒｉｏｓ－Ｃｏｖｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｉｎｋ ｗｉｔｈ ｄｉｅｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ，７ ＦＲＯＮＴＩＥＲＳ ＩＮ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ １８５，２０１６）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。１週にてニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した子ブタについてのベースラインよりも有意に高かった酪酸が、結腸上皮細胞にとって好ましいエネルギーソースであり、そして強力な抗炎症効果および免疫調節効果を及ぼすことが示されている。Ｗ．Ｅ．Ｗ．Ｒｏｅｄｉｇｅｒ，Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｗｅｌｆａｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎｉｃ ｍｕｃｏｓａ ｉｎ ｍａｎ，２１ ＧＵＴ ７９３（１９８０）；Ａ．Ａｎｄｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｆｉｂｅｒ ａｎｄ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，２３ Ｊ．ＰＡＲＥＮＴＥＲＡＬ ＆ ＥＮＴＥＲＡＬ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ Ｓ７０（１９９９）（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。腸を越えて、ＳＣＦＡは、肥満およびメタボリックシンドロームからの保護において役割を果たすことが示されており、ブチレートおよびプロピオネートが、アセテートよりも効果が大きい。Ｚ．Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｔｙｒａｔｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ ｉｎ ｍｉｃｅ，５８ ＤＩＡＢＥＴＥＳ １５０９（２００９）（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）参照。Ｌｉｎ，２０１２も参照。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を供給した離乳したての子ブタにおけるＳＣＦＡの有意な増大の観察により、母乳から乳児用粉ミルクへの順応の重要な期間中の、腸および免疫系の発達に利益を与えると同時に、乳児の微生物叢の最適な発達を支持する潜在性が実証される。

【0157】

用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」の使用、および特許請求される本発明を記載する文脈の（とりわけ請求項の文脈の）類似の指示対象は、本明細書中で特に指定されない限り、または文脈によって明らかに制限されない限り、単数および複数の双方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中での値の範囲の説明は単に、本明細書中で特に指定されない限り、当該範囲内に入る別個の各値を個々に指す省略表現方法として機能することが意図されているだけであり、別個の各値は、それがあたかも本明細書中で個々に詳述されているが如く、本明細書に組み込まれる。用語「約」の使用は、規定の値よりもおおよそ±１０％の範囲で上の、または下の値を説明することが意図されている；他の実施形態において、値は、規定の値よりもおおよそ±５％の範囲で上の、または下の値の範囲となり得る；他の実施形態において、値は、規定の値よりもおおよそ±２％の範囲で上の、または下の値の範囲となり得る；他の実施形態において、値は、規定の値よりもおおよそ±１％の範囲で上の、または下の値の範囲となり得る。先の範囲は、文脈によって明らかにされることが意図されており、更なる制限は包含されない。本明細書中に記載される方法は全て、本明細書中で特に指定されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、あらゆる適切な順序で実行され得る。本明細書中で記載されるあらゆる全ての例、または例示的な文言（例えば、「例えば」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることが意図されているだけであり、特許請求されない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書中の文言は、特許請求されていないあらゆる要素を、本発明の実行に必須であると示すと解釈されるべきでない。

【0158】

先の本明細書中で、本発明がその特定の実施形態に関して記載され、そして多くの詳細が説明の目的で提案されてきた一方、当業者であれば、本発明は、付加的な実施形態を受け入れ易いこと、そして本明細書中に記載される詳細のいくつかが、本発明の基本原理を逸脱しない範囲で、相当に変更され得ることが明らかであろう。

【0159】

本明細書中で引用される参考文献は全て、それらの全体が参照によって組み込まれる。本発明は、その精神または必須の属性から逸脱しない範囲で、他の様々な形態で具体化され得る。したがって、本発明の範囲を示すものとして、上述の明細書ではなく添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】