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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-09
(45)【発行日】2023-02-17
(54)【発明の名称】含フッ素縮環ピリミジン化合物およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230210BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
C07D487/04 140
C07D487/04 146
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2022528494
(86)(22)【出願日】2021-04-28
(86)【国際出願番号】 JP2021016976
(87)【国際公開番号】W WO2021246095
(87)【国際公開日】2021-12-09
【審査請求日】2022-11-08
(31)【優先権主張番号】P 2020095719
(32)【優先日】2020-06-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】502145313
【氏名又は名称】ユニマテック株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】清野 淳弥
(72)【発明者】
【氏名】青津 理恵
(72)【発明者】
【氏名】小金 敬介
【審査官】鳥居 福代
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１１－５０４９３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１０－６５０２４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／０４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表される、含フッ素縮環ピリミジン化合物。【化1】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【請求項2】
前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、請求項１に記載の含フッ素縮環ピリミジン化合物。【請求項3】
下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法。【化2】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【請求項4】
下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法。【化3】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
【請求項5】
前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、請求項３または４に記載の含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、含フッ素縮環ピリミジン化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
従来から、ピリミジン化合物は様々な薬理活性を有することが報告されており、なかでも、イミダゾピリミジンといった、ピリミジン環に対して複素環が縮環した化合物が注目されている。特に、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン構造を有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。
【0003】
より具体的には、ピリミジン環の４位および６位に置換基を有するイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンについて研究されている。非特許文献１には、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンが、サイクリン依存性キナーゼ２の阻害活性を示すことが報告されており、抗癌薬としての研究について開示されている。非特許文献２には、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンがコルチコトロピン放出因子１型受容体の阻害活性を示すことが報告されており、うつ病、不安障害の治療薬としての研究について開示されている。
【0004】
このような観点から、生物活性等の有用な活性の向上を期待して、ピリミジン環の４位および６位に置換基を有するだけでなく、ピリミジン環の５位にも含フッ素置換基を有する含フッ素縮環ピリミジン化合物の開発に興味が持たれている。
【0005】
一方、４位および６位に置換基を有するピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基を導入する方法として、例えば、非特許文献３～５および特許文献１～２に開示されている方法が知られている。具体的には、非特許文献３にはトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（Ｌａｎｇｌｏｉｓ試薬）を使用した方法、非特許文献４にはトリフルオロ酢酸誘導体を使用した方法、非特許文献５には無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用した方法、がそれぞれ報告されている。また、特許文献１にはトリフルオロヨードメタンを使用した方法、特許文献２にはトリフルオロメチルトリメチルシラン（Ｒｕｐｐｅｒｔ－Ｐｒａｋａｓｈ試薬）を使用した方法、がそれぞれ報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】中国特許出願公開第１０８４８４５０８号明細書
【文献】中国特許出願公開第１０７２８６１４６号明細書
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７年、６０巻、１７４６～１７６７頁
【文献】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１年、１９巻、５９５５～５９６６頁
【文献】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１９年、３６５巻、３６０～３６６頁
【文献】ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１８年、８巻、２８３９～２８４３頁
【文献】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１８年、５７巻、６９２６～６９２９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
しかしながら、従来、ピリミジン環の４位および６位に置換基を、５位に含フッ素置換基をそれぞれ有する含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造は、反応性および選択性の面から困難であり、このような含フッ素縮環ピリミジン化合物は報告されていなかった。該含フッ素縮環ピリミジン化合物は、様々な生物活性を有することが期待されていることから、ピリミジン環の４位および６位に置換基を有し、５位に含フッ素置換基を有する新規な含フッ素縮環ピリミジン化合物、およびその製造方法を確立することが望まれている。
【0009】
一方、非特許文献３～５および特許文献１に報告されている製造方法では光照射が必要なため、スケールアップが困難な場合がある。また、非特許文献３の製造方法では反応混合物中の酸素濃度を管理する必要があり、非特許文献４の製造方法ではトリフルオロ酢酸誘導体と反応させるペンタフルオロヨードベンゼンが高価であるため、管理や再利用に際して操作の煩雑化が懸念される。さらに、非特許文献５の製造方法では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の吸湿性や、吸湿により生じるトリフルオロスルホン酸の発煙性、腐食性が問題になる可能性がある。
【0010】
また、特許文献１の製造方法ではトリフルオロヨードメタンの変異原性に起因した安全上の問題を考慮する必要がある。さらに特許文献２に報告されている製造方法ではＲｕｐｐｅｒｔ－Ｐｒａｋａｓｈ試薬が高価であるため、スケールアップが困難な場合があり、実用には向かないと考えられる。
【0011】
そこで、本発明者らは、特定の原料を反応させることにより、縮環ピリミジン化合物において、ピリミジン環上の５位に含フッ素置換基を有し、４位および６位が所定の置換基によって置換された構造を簡易的に構築できるとの知見を得て、本発明を完成させるに至った。
【0012】
すなわち、本発明は、ピリミジン環の４位および６位に置換基を、５位に含フッ素置換基を有する新規な含フッ素縮環ピリミジン化合物、および、該含フッ素縮環ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供する。
【0013】
本発明の実施形態に係る含フッ素縮環ピリミジン化合物は、
下記一般式（１）で表される。
（上記一般式（１）において、
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
下記一般式（１）で表される。
【化1】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【0014】
本発明の実施形態に係る含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法は、下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）～（３）において、
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【化2】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【0015】
本発明の他の実施形態に係る含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法は、下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）、（３）または（４）において、
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
【化3】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
【0016】
本発明の一実施態様において、前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である。
【発明の効果】
【0017】
本発明によれば、ピリミジン環の４位および６位に置換基を、５位に含フッ素置換基を有する新規な含フッ素縮環ピリミジン化合物、および、該含フッ素縮環ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、本発明の実施態様について詳細に説明する。但し、本発明の範囲は、以下に説明する具体例に限定されるものではない。
【0019】
（含フッ素縮環ピリミジン化合物）
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物は、下記一般式（１）で表され、ピリミジン環上の４位、５位および６位がそれぞれ特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有している。さらに、一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物は、所定の環式成分が縮合された縮環構造を有しており、具体的には、ピリミジン環上の一方の窒素原子と２つの窒素原子の間に存在する炭素原子とともに環式成分が縮合されている。
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物は、下記一般式（１）で表され、ピリミジン環上の４位、５位および６位がそれぞれ特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有している。さらに、一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物は、所定の環式成分が縮合された縮環構造を有しており、具体的には、ピリミジン環上の一方の窒素原子と２つの窒素原子の間に存在する炭素原子とともに環式成分が縮合されている。
【0020】
【化4】
【0021】
Ｒは、炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、直鎖状炭化水素基であっても、分岐した鎖状炭化水素基であってもよい。Ｒが芳香族炭化水素基である場合、芳香族炭化水素基は合計の炭素数が６～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していてもよい。Ｒが脂環式炭化水素基である場合、脂環式炭化水素基は合計の炭素数が３～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であってもよい。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していてもよい。
【0022】
鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
【0023】
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
【0024】
脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。
【0025】
Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましい。Ｒが炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素縮環ピリミジン化合物の原料である一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。
【0026】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表す。また、ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよい。ＸおよびＹが環Ｑ１を形成せず、ＹおよびＺが環Ｑ２を形成しない場合、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つが窒素原子であることが好ましい。また、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ炭素原子である場合、各炭素原子は置換基を有しても、置換基を有さなくてもよい。置換基としては、例えば、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアリール基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ等が挙げられる。
【0027】
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表す。ここで、π電子数は環中のπ電子数を意味し、単環または縮合環は、ヒュッケル則に基づくπ電子数が６個、１０個または１４個の芳香族性を示す環状化合物を意味する。このような単環および縮合環として、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。また、環Ｑ１および環Ｑ２の一方または両方がヘテロ原子を含む複素環であってもよい。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれであってもよい。また、複素環はこれらのうちのいずれか１つのヘテロ原子を有していてもよく、同一のまたは異なる複数のヘテロ原子を有していてもよい。環Ｑ１および環Ｑ２の一方または両方が複素環である場合、このような複素環として、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン等が挙げられ、これらの異性体であってもよい。これらのうち、含フッ素縮環ピリミジン化合物の原料である一般式（３）で表される化合物またはその塩を容易に調製することができる観点から、環Ｑ１および環Ｑ２の一方または両方がベンゼンであることが好ましく、いずれか一方がベンゼンであることがより好ましい。
【0028】
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物は、ピリミジン環の４位、５位および６位上に特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができ、特に、所望の生物活性（例えば、各種酵素、細胞の阻害活性、各種菌の抗菌活性）を期待することができ、例えば、イネいもち病等の病原菌の防除活性を期待できる。また、ピリミジン環上の４位および６位の置換基は異なる基（－ＯＲと－Ｆ）であるため、非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待できる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素縮環ピリミジン化合物を反応させることにより－ＯＲを修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素縮環ピリミジン化合物を反応させることにより－Ｆを修飾して誘導体を得ることができる。さらに、本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物は、例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野においても有用である。
【0029】
（含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法）
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法は、（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）～（３）において、
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法は、（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）の含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する。
【化5】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。）
【0030】
一般式（２）において、Ｒは、上述した一般式（１）で表される化合物において定義したものと同じであり、一般式（３）において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ｑ１および環Ｑ２のそれぞれは、上述した一般式（１）で表される化合物において定義したものとそれぞれ同じである。
【0031】
上記一般式（２）において、Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましい。一般式（２）におけるＲは、例えば、上述した一般式（１）で定義されるＲの中で炭素数が１～１０のアルキル基とすることができる。
【0032】
一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との上記（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。
【化6】
【0033】
反応式（Ａ）において、一般式（３）で表される化合物は、それぞれ塩の形態であってもよい。一般式（３）で表される化合物が塩の形態である場合、例えば、一般式（３）で表される化合物のアミノ基を構成する部分（－ＮＨ２および－ＮＨ－）のうち少なくとも一方の部分がカチオン化されて（－ＮＨ３
＋）および（－ＮＨ２
＋－）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
【0034】
本実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法では、例えば、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下で上記（ａ）の反応を一段階で行うことができる。そのため、簡易的に上記一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物を得ることができる。上記（ａ）の反応では、一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）で表される化合物のアミノ基との間で環状のピリミジン構造が形成されるともに、該ピリミジン構造に一般式（３）で表される化合物の環式成分が縮合されることにより、一般式（１）で表される縮環構造を有する含フッ素縮環ピリミジン化合物が合成される。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３およびＦが位置する。
【0035】
ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）の反応式において一般式（３）で表される化合物中のアミノ基に由来する水素原子と、一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウム等の無機化合物、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタン等の有機窒素誘導体、およびホスファゼン塩基等のリン誘導体を用いることができる。
【0036】
上記（ａ）の反応により含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われてもよい。一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）で表される化合物またはその塩とを、フッ化物イオン捕捉剤として、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムまたはテトラメチルアンモニウムのカチオンと、トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、ビス（ノナフルオロブタンスルホニル）イミド、Ｎ，Ｎ-ヘキサフルオロプロパン-１，３-ジスルホニルイミド、テトラフェニルホウ酸、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸またはテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸のアニオンとの塩の存在下で反応させることが好ましい。これらの中でも、カリウム塩またはナトリウム塩の使用が好ましく、ナトリウム塩の使用がより好ましい。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出されることで反応が促進され、これにより、高い収率で、一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物を得ることができると考えられる。
【0037】
上記（ａ）の反応における反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。また、上記（ａ）の反応における反応時間は、０．５～４８時間が好ましく、１～３６時間がより好ましく、２～１２時間がさらに好ましい。
【0038】
上記（ａ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、または、水等のプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエンおよびジエチルエーテル等の非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ａ）の反応の触媒として、任意に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
【0039】
他の実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法は、（ｂ）下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）、（３）または（４）において、
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
【化7】
Ｒは、炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し、
ＸおよびＹは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ１を形成していてもよく、
ＹおよびＺは、互いに結合する炭素原子または窒素原子とともに環Ｑ２を形成していてもよく、
環Ｑ１および環Ｑ２は、構成するπ電子数が６個、１０個または１４個の、単環または縮合環を表し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
【0040】
一般式（４）において、Ｒは、上述した一般式（１）で表される化合物において定義したものと同じであり、一般式（３）において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ｑ１および環Ｑ２のそれぞれは、上述した一般式（１）で表される化合物において定義したものとそれぞれ同じである。
【0041】
一般式（４）において、Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましい。一般式（４）におけるＲは、例えば、上述した一般式（１）で表される化合物において定義したＲの中で炭素数が１～１０のアルキル基とすることができる。
【0042】
Ｗにおいて、ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＦまたはＣｌであることが好ましい。
【0043】
Ｗにおいて、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１に含まれるＡ１は、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基である。Ａ１が炭素数１～１０の炭化水素基である場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。また、ｍは０～３の整数であり、０～１の整数であることが好ましい。
【0044】
Ｗにおいて、－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基である。Ａ１およびＡ２は、それぞれ同じであっても、異なっていてもよい。Ａ１およびＡ２が炭素数１～１０の炭化水素基である場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。
【0045】
一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との上記（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。
【化8】
【0046】
上記反応式（Ｂ）において、一般式（３）で表される化合物は、それぞれ塩の形態であってもよい。一般式（３）で表される化合物が塩の形態である場合、例えば、一般式（３）で表される化合物のアミノ基を構成する部分（－ＮＨ２および－ＮＨ－）のうち少なくとも一方の部分がカチオン化されて（－ＮＨ３
＋）および（－ＮＨ２
＋－）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
【0047】
他の実施形態における含フッ素縮環ピリミジン化合物の製造方法では、例えば、上記（ｂ）の反応を一段階で行うことができる。そのため、簡易的に上記一般式（１）で表される含フッ素縮環ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ｂ）の反応では、一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）で表される化合物のアミノ基との間で環状のピリミジン構造が形成されるともに、該ピリミジン構造に一般式（３）で表される化合物の環式成分が縮合されることにより、一般式（１）で表される縮環構造を有する含フッ素縮環ピリミジン化合物が合成される。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３およびＦが位置する。
【0048】
上記（ｂ）の反応における反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応における反応時間は、０．５～４８時間が好ましく、１～３６時間がより好ましく、４～２４時間がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応では、上記（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用してもよい。
【0049】
上記（ｂ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、または、水等のプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエンおよびジエチルエーテル等の非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ｂ）の反応の触媒として、任意に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
【0050】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。
【実施例】
【0051】
以下に、本発明の実施例について説明するが、本発明はその趣旨を超えない限り、これらの例に限定されるものではない。また、特に言及がない限り、室温とは２０℃±５℃の範囲内であるとする。
【0052】
（実施例１）
５－フルオロ－７－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノイミダゾール硫酸塩１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド９．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（５）で示される化合物(化学式：Ｃ８Ｈ５Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：２３５．１４ｇ／ｍｏｌ)０．７ｇを得た。得られた化合物の単離収率は３９％であった。
５－フルオロ－７－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノイミダゾール硫酸塩１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド９．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（５）で示される化合物(化学式：Ｃ８Ｈ５Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：２３５．１４ｇ／ｍｏｌ)０．７ｇを得た。得られた化合物の単離収率は３９％であった。
【0053】
【化9】
【0054】
分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２３５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２３５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）
【0055】
（実施例２）
７－フルオロ－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩１．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド９．７ｇ（３３ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．６ｇ（４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（６）で示される化合物(化学式：Ｃ７Ｈ５Ｆ４Ｎ４Ｏ、分子量：２３６．１３ｇ／ｍｏｌ)０．５ｇを得た。得られた化合物の単離収率は２５％であった。
７－フルオロ－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩１．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド９．７ｇ（３３ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．６ｇ（４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（６）で示される化合物(化学式：Ｃ７Ｈ５Ｆ４Ｎ４Ｏ、分子量：２３６．１３ｇ／ｍｏｌ)０．５ｇを得た。得られた化合物の単離収率は２５％であった。
【0056】
【化10】
【0057】
分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２３６（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２３６（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）
【0058】
（実施例３）
４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリミド［２，１－ａ］イソインドールの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン５０ｇに、１Ｈ－イソインドール－３－アミン塩酸塩１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．３ｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、中間体を得た。得られた中間体０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、寒剤冷却下、テトラヒドロフラン１０ｇに溶かし、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド０．８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホラン１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液５ｇを滴下した。約１０時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（７）で示される化合物(化学式：Ｃ１３Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ、分子量：２８４．２１ｇ／ｍｏｌ)９０ｍｇを得た。得られた化合物の単離収率は５％であった。
４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリミド［２，１－ａ］イソインドールの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン５０ｇに、１Ｈ－イソインドール－３－アミン塩酸塩１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．３ｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン５．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、中間体を得た。得られた中間体０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、寒剤冷却下、テトラヒドロフラン１０ｇに溶かし、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド０．８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホラン１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液５ｇを滴下した。約１０時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（７）で示される化合物(化学式：Ｃ１３Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ、分子量：２８４．２１ｇ／ｍｏｌ)９０ｍｇを得た。得られた化合物の単離収率は５％であった。
【0059】
【化11】
【0060】
分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）
【0061】
（実施例４）
４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノベンズイミダゾール トリフルオロ酢酸塩１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド５．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン２．７ｇ（２１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（８）で示される化合物(化学式：Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：２８５．２０ｇ／ｍｏｌ)０．２ｇを得た。得られた化合物の単離収率は１８％であった。
４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノベンズイミダゾール トリフルオロ酢酸塩１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド５．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）を溶かし、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン２．７ｇ（２１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記の式（８）で示される化合物(化学式：Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：２８５．２０ｇ／ｍｏｌ)０．２ｇを得た。得られた化合物の単離収率は１８％であった。
【0062】
【化12】
【0063】
分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２８５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２８５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）
【0064】
（実施例５）
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、５－フルオロ－７－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノイミダゾール硫酸塩１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド１２ｇ（３８ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン６．４ｇ（４９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、５－フルオロ－７－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノイミダゾール硫酸塩１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド１２ｇ（３８ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン６．４ｇ（４９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
【0065】
（実施例６）
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、７－フルオロ－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩１．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド１３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン７．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、７－フルオロ－５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、４－アミノ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩１．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド１３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン７．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
【0066】
（実施例７）
実施例４の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノベンズイミダゾール トリフルオロ酢酸塩１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン１．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン３．４ｇ（２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例４の生成物と同様であった。
実施例４の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン４０ｇに、２－アミノベンズイミダゾール トリフルオロ酢酸塩１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を溶かし、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン１．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン３．４ｇ（２６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温させた。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例４の生成物と同様であった。
【0067】
尚、実施例５～７では、得られた化合物の単離収率は算出していないが、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンから、系中で１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンを生成させる過程で発生し得る副生成物に起因して、不純物の種類およびその量の増加が予測される。そのため、実施例１、２および４の製法の方が、対応する実施例５、６および７の製法と比較して、得られた生成物の単離収率が高いと考えられる。
【0068】
＜生物活性の試験例＞
イネいもち病に対する評価試験
実施例４で作製した４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンをアセトンに溶かし、１０００００ｐｐｍの濃度になるように溶液を調製した。次いで、このアセトン溶液１ｍｌに滅菌水を加え５０ｍｌとし、濃度２０００ｐｐｍの被験液を調製した。また、別途用意した濃度２０００ｐｐｍの被験液１０ｍｌに滅菌水を加え２０ｍｌとし、濃度１０００ｐｐｍの被験液を調製した。濃度２０００ｐｐｍの被験液および濃度１０００ｐｐｍの被験液を、別途作製したオートミール培地に１０００μｌそれぞれ滴下し、風乾させた。続いて、直径８ｍｍのイネいもち病ディスクを、菌叢がオートミール培地の処理面に接するように設置した。その後、オートミール培地を２５℃の恒温室に７日間静置した後、菌糸の伸長長さを調査した。その結果を表１に示す。なお、防除価は、下記式にしたがって算出した。下記式において「無処理」とは、被験液としてアセトン１ｍｌを滅菌水で５０ｍｌに希釈したものを作製し、培地に滴下処理したことを表す。また、「処理済」とは、設定濃度に希釈調整処理を行った被験液を培地に滴下処理したことを表す。
イネいもち病に対する評価試験
実施例４で作製した４－フルオロ－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンをアセトンに溶かし、１０００００ｐｐｍの濃度になるように溶液を調製した。次いで、このアセトン溶液１ｍｌに滅菌水を加え５０ｍｌとし、濃度２０００ｐｐｍの被験液を調製した。また、別途用意した濃度２０００ｐｐｍの被験液１０ｍｌに滅菌水を加え２０ｍｌとし、濃度１０００ｐｐｍの被験液を調製した。濃度２０００ｐｐｍの被験液および濃度１０００ｐｐｍの被験液を、別途作製したオートミール培地に１０００μｌそれぞれ滴下し、風乾させた。続いて、直径８ｍｍのイネいもち病ディスクを、菌叢がオートミール培地の処理面に接するように設置した。その後、オートミール培地を２５℃の恒温室に７日間静置した後、菌糸の伸長長さを調査した。その結果を表１に示す。なお、防除価は、下記式にしたがって算出した。下記式において「無処理」とは、被験液としてアセトン１ｍｌを滅菌水で５０ｍｌに希釈したものを作製し、培地に滴下処理したことを表す。また、「処理済」とは、設定濃度に希釈調整処理を行った被験液を培地に滴下処理したことを表す。
【0069】
【表1】
【0070】
【数1】
【0071】
表１に示されるように、本発明における含フッ素縮環ピリミジン化合物は、イネいもち病の病原菌に対して除菌活性を示し、生物活性を示す化合物として有効であることがわかる。