特許 7225171 電位差イオン選択性電極用のマグネシウム検知薄膜を較正する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-10

(45)【発行日】2023-02-20

(54)【発明の名称】電位差イオン選択性電極用のマグネシウム検知薄膜を較正する方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/26 20060101AFI20230213BHJP

   G01N 27/416 20060101ALI20230213BHJP

【ＦＩ】

G01N27/26 381D

G01N27/26 381A

G01N27/416 351A

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2020135736

(22)【出願日】2020-08-11

(62)【分割の表示】P 2016572564の分割

【原出願日】2015-06-08

(65)【公開番号】P2020193985

(43)【公開日】2020-12-03

【審査請求日】2020-09-08

(31)【優先権主張番号】62/011,069

(32)【優先日】2014-06-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507269175

【氏名又は名称】シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＥＭＥＮＳ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110003317

【氏名又は名称】弁理士法人山口・竹本知的財産事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100075166

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 巖

(74)【代理人】

【識別番号】100133167

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100169627

【弁理士】

【氏名又は名称】竹本 美奈

(72)【発明者】

【氏名】ジャーン、ウエイ

(72)【発明者】

【氏名】ホラン、ケヴィン

【審査官】櫃本 研太郎

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０１３９６３８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２００６－０９８４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】R Eugster et al.，Characterization Procedure for Ion-Selective Electrode Assays of Magnesium Activity in Aqueous Solutions of Physiological Composition，Clinical Chemistry，1993年，39，855-859

【文献】M Maj-Zurawska et al.，Fully automated potentiometric determination of ionized magnesium in blood serum，Analytica Chimica Acta，1990年，236，331-335

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ２７／２６－２７／４９

Ｇ０１Ｎ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

電位差イオン選択性電極用のソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を較正する方法であって、
（ａ）前記マグネシウム検知薄膜を、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを、１．５：１～３．２５：１の範囲内のカルシウム：マグネシウムモル比で含有する第一の溶液と、接触させるステップ、
（ｂ）前記マグネシウム検知薄膜を、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを、前記第一の溶液のカルシウム：マグネシウムモル比と同一範囲内のカルシウム：マグネシウムモル比で、しかし、前記第一の溶液とは異なるカルシウム：マグネシウムモル比で含有する第二の溶液と、接触させるステップ、及び
（ｃ）前記マグネシウム検知薄膜を、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを、前記第一の溶液及び前記第二の溶液のカルシウム：マグネシウムモル比と同一範囲内のカルシウム：マグネシウムモル比で、しかし、前記第一の溶液及び前記第二の溶液とは異なるカルシウム：マグネシウムモル比で含有する第三の溶液と、接触させるステップ
からなることを特徴とする方法。

【請求項2】

電極に少なくとも４週間の安定な使用寿命を与える請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第一の溶液のカルシウム：マグネシウムモル比が１．７：１～３．２５：１の範囲内にある請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記各溶液が６～８の範囲内にあるｐＨを有する請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記各溶液が６．５～７．８の範囲内にあるｐＨを有する請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記各溶液が、更に、ナトリウムイオンを５０ミリモル／Ｌ以上の濃度で含有する請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記各溶液が界面活性剤を含有する請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記界面活性剤がポリ（エチレン オキシド）界面活性剤を含有してなる請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式Ｉの構造で表わされる請求項８に記載の方法（式中、ｎは、９～１０の範囲にある）。

【化1】

【請求項10】

前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式ＩＩの構造で表わされる請求項８に記載の方法。

【化2】

【請求項11】

前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式ＩＩＩの構造で表わされる請求項８に記載の方法（式中、ｎは１００である）。

【化3】

【請求項12】

前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤の濃度が１００ｍｇ／Ｌ未満である請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

更に、下記のステップを含有する請求項１に記載の方法。
（ｄ）前記マグネシウム検知薄膜を、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを、前記第一の溶液のカルシウム：マグネシウムモル比と同一範囲内のカルシウム：マグネシウムモル比で、しかし、前記第一の溶液、前記第二の溶液及び前記第三の溶液とは異なるカルシウム：マグネシウムモル比で、含有する第四の溶液と接触させるステップ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、米国特許法１１９条（ｅ）のもとで、２０１４年６月１２日出願の米国仮出願Ｎｏ．６２／０１１，０６９の利益を主張する。上記特許出願の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

生体試料中の種々の被検体の存在及び量を決定するためのイオン選択性電極（ＩＳＥ）の使用は、有用な診断技術となっている。実際、ＩＳＥは、就中、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び塩素等の被検体の検出に用いられてきた。これらのＩＳＥのいくつかは、しばしば、多数の被検体の同時分析のために臨床用診断機器内に収容される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【文献】Ｗ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（２０００）１６：１１－１８）

【文献】Ｍａｊ－Ｚｕｒａｗｓｋａら、Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９９０）、２３６：３３１－３３５）

【文献】Ｍｉｋｈｅｌｓｏｎら、Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ、（２００１）１３：８７６－８８１）

【文献】Ｍａｒｓｏｎｅｒら、Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ（１９９４）、５４（ｓｕｐｐｌ ２１７）：４５－５１

【文献】Ｌｉｍら（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４） ７５：７５３－７６４）．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

そのようなＩＳＥの利用の１つは、生物学的試料、特に血液、中のマグネシウムイオンの量の測定である。血液は、多くのイオンを含有し、存在する主たるイオンは、マグネシウムイオン（Ｍｇ^２＋）、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）及びナトリウムイオン（Ｎａ^＋）である。各タイプのイオンについて、ＩＳＥは、異なる応答動力学パターンを有し、これにより、ＩＳＥがイオンの異なる選択性を考慮に入れて較正されないとデータが非常にねじれたものになる。現在、イオン化したマグネシウムの測定のための電位差ＩＳＥ（「Ｍｇ ＩＳＥ」）の較正は、一般に、Ｍｇ ＩＳＥを、傾き、切片及びカルシウムイオンに対するマグネシウムイオンの選択性を特徴づける３つの較正試薬で較正することを包含する。

【0005】

図１は、Ｍｇ^２＋目標量を低減した３つの較正試薬で較正した平板状Ｍｇ ＩＳＥセンサの品質制御回復を図示する。ＡＱＣ１（菱形）、ＡＱＣ２（正方形）及びＡＱＣ３（三角形）は、それぞれ、０．９ミリモル／Ｌ、０．６ミリモル／Ｌ及び０．３ミリモル／Ｌの目標Ｍｇ^２＋濃度を有する。３つの較正試薬のそれぞれは、１．１４～１．３４のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有する。図１に示したように、平板状Ｍｇ ＩＳＥは、これらの品質制御試薬のそれぞれと接触した後、３～５日の不安定な回復期間を有する。

【0006】

図２は、ここに開示し特許請求する発明概念に従って構築された３つの較正試薬で較正した平板状Ｍｇ ＩＳＥの品質制御回復を図示する。３つの較正試薬は、全て、１．５よ
り大きいＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有する。図１におけると同様に、ＡＱＣ１（菱形）、ＡＱＣ２（正方形）及びＡＱＣ３（三角形）は、それぞれ、０．９ミリモル／Ｌ、０．６ミリモル／Ｌ及び０．３ミリモル／Ｌの目標Ｍｇ^２＋濃度を有する。しかしながら、この例においては、ＡＱＣ１（菱形）、ＡＱＣ２（正方形）及びＡＱＣ３（三角形）は、それぞれ、１．５７、１．９２及び２．８９のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有する。図に見られるごとく、平板状Ｍｇ ＩＳＥは、安定な初期回復期間を有し、これは、ＩＳＥのマグネシウム検知膜の存続期間中、続く。

【0007】

図３は、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が変化する溶液中における平板状Ｍｇ ＩＳＥについての応答動力学の変動を図示する。規格化したΔｍＶ＝ｍＶ（ｔ３２）－ｍＶ（ｔ０）であり、３２秒の終点と０秒の始点との間のｍＶ相違を示す。

【0008】

本発明の概念の少なくとも１つの実施態様を、典型的な図面、実験、結果及び実験手順により詳細に説明する前に、本発明の概念が、その適用において、以下の記述において説明され又は図面、実験及び／又は結果に図示された構成要素の構造又は配列の詳細に、限定されないことを理解すべきである。本発明の概念は、他の実施態様を採ることもでき、或いは、種々の方法で実行し又は実施することができる。従って、本明細書で用いられた言語は、可能な限り広範な範囲及び意味を有することが意図されている。そして、実施態様は、典型的なものであって、完全なものを意図していない。また、本明細書で採用した表現法及び専門用語は、説明のためであって限定と見做されるべきではないということも理解されるべきである。

【0009】

本明細書中で他の定義をしない限り、本明細書に開示し及び／又は特許請求する発明概念に関連して用いられる科学用語及び技術用語には、当業者に一般的に理解されている意味を与えている。更に、文脈によって否定されない限り、単数の用語は、複数を包含し、複数の用語は、単数をも包含する。酵素反応及び純化技術は、製造者の仕様に従って又は当業界で一般的に遂行されるように又は本明細書で記述するように、実行する。前述の技法及び手順は、全般的に、当業界で周知の慣用法に従って、また、本明細書を通して引用し議論している種々の一般的なそしてより特定の参照文献に記述されているように、実行する。本明細書で記述する分析化学、合成有機化学並びに医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる命名法並びに実験手順及び技法は、当業界において周知で一般的に用いられるものである。

【0010】

本明細書において言及されている全ての特許、刊行された特許出願及び非特許刊行物は、ここで開示し及び／又は特許請求する発明の概念に関連する分野の熟練者の技術水準を示す。この出願の如何なる部分であれ、参照されている全ての特許、刊行された特許出願及び非特許刊行物は、参照により、あたかも個々の特許又は刊行物が明確に個別に参照により導入されると指示されていたかのように、同程度に、そっくりそのまま、本明細書に導入されることを表明する。

【0011】

本明細書に開示し及び／又は特許請求する全ての組成物及び／又は方法は、本明細書の開示を考慮して過重な実験なしに製造し実行することができる。本明細書に開示し及び／又は特許請求する発明概念の組成物及び方法は、好ましい実施態様に基づいて記述されているけれども、ここで記述している組成物及び／又は方法に、そして工程に又は一連の工程に、本明細書に開示し及び／又は特許請求する発明概念の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、変形を加えてもよいことが、当業者には明らかである。当業者に明らかなそのような同様の置換及び修飾は、全て、付随する請求項によって定義される本発明の精神、範囲及び概念の中にあるとみなされる。

【0012】

本明細書の開示に一致して用いられるように、以下の用語は、反対の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。

【0013】

語“ａ”又は“ａｎ”の使用は、請求項及び／又は明細書において用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含有してなる）とともに用いられたときは、「１つの」を意味するが、「１つ又はそれ以上」、「少なくとも１つ」及び「１又は１より多く」の意味とも矛盾しない。単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈に明らかに反しない限り、複数の指示物を包含する。従って、例えば、「１つの化合物」への言及は、１以上の、２以上の、３以上の、４以上の又はより大きな数の化合物への言及であってよい。用語「複数の」は、「２以上」に言及している。請求項における用語「又は」の使用は、開示が、代替物のみ及び「及び／又は」を参照する定義を支持しているとしても、代替物のみを参照することが明示されていない限り、又は代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために用いられている。この出願を通して、用語「約」は、或る数値が装置、その数値を決定するために用いられる方法の固有の誤差変動、又は研究対象中に存在する変動を含むことを示す。例えば、これには限定する意図はないが、用語「約」が用いられたとき、指示された値は、そのような変化が開示された方法を実行するのに適切であるように、そして、当業者に理解されるように、指定された値から±２０％、又は±１０％、又は±５％、又は±１％、又は±０．１％変化し得る。用語「少なくとも１つ」は、１並びに、これらに限定されるわけではないが、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００等を含む１より大きい任意の量、と理解される。用語「少なくとも１つ」は、それが結びつけられている用語に応じて、１００又は１，０００又はそれ以上に拡張し得る。更に、量１００／１，０００は、制限的なものと考えてはならない。というのは、より大きな限界値も、また、満足な結果を生じるからである。更に、用語「Ｘ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つ」は、Ｘのみ、Ｙのみ及びＺのみのほか、Ｘ、Ｙ及びＺの任意の組合せを包含すると解される。序数用語（例えば、「第１の」、「第２の」、「第３の」、「第４の」等々）の使用は、２以上の項目を区別する目的のためだけであり、例えば、如何なる連続、順序、或る項目の他の項目に対する重要性又は添加の順序をも、示唆することを意図していない。

【0014】

本明細書及び請求項で用いられているように、用語「含有してなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”及び“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”といった“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”の任意の形）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（並びに“ｈａｖｅ”及び“ｈａｓ”といった“ｈａｖｉｎｇ”の任意の形）、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（並びに“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”及び“ｉｎｃｌｕｄｅ”といった“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”の任意の形）、又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（並びに“ｃｏｎｔａｉｎｓ”及び“ｃｏｎｔａｉｎ”といった“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”の任意の形）は、包括的なものであるか終わりがないものであり、列挙されていない追加の要素又は方法段階を排除しない。

【0015】

本明細書で用いられる用語「又はこれらの組合せ」は、この用語に先立って列挙された項目の全ての順列及び組合せに言及する。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はこれらの組合せ」は、少なくとも、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣの１つを、そして、特定の文脈において順序が重要であるならば、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢをも、包含することを意図している。この例に引き続いて、特に、１つ又はそれ以上の用語の繰り返しを含む組合せ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等々といった、組み合わせも含まれる。当業者は、文脈からそうでないことが明らかでない限り、典型的には、如何なる組合せにおいても用語の数に制限がないことを理解するであろう。

【0016】

本明細書で用いられる用語「実質的に」は、それに引き続いて記述される出来事又は状況が完璧に起きるか又はそれに引き続いて記述される出来事又は状況が大いに又はかなり
の程度起きることを意味する。例えば、用語「実質的に」は、それに引き続いて記述される出来事又は状況が時間の９０％以上、又は９５％以上、又は９８％以上に起きることを意味する。

【0017】

本明細書で用いられる句「と会合する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」は、２つの部分が互いに直接会合すること及び２つの部分が互いに間接的に会合することを含む。会合の非限定的な例には、１つの部分がもう１つの部分に直接結合により又はスペーサー基を介して共有結合すること、１つの部分がもう１つの部分に直接又はその部分に結合している特定の結合対メンバーにより非共有的に結合すること、１つの部分を他の部分に、１つの部分をもう１つの部分に溶解することにより又は合成により、導入すること、及び１つの部分をもう１つの部分に被着させることが含まれる。

【0018】

本明細書で用いられる用語「純化された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は、出発材料又は天然材料に比べて、少なくとも１桁の純化、例えば、これは限定するものではないが、２、３、４又は５桁の純化、が達成されることを意味する。従って、本明細書で用いられる用語「純化された」は、必ずしも、材料が１００％純化されたこと意味するものではなく、従って、そのような用語は、純化された組成物中に他の材料が存在することを排除しない。

【0019】

本明細書で用いる用語「試料」は、本明細書に開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って用いられる全ての型の生物学的試料を包含すると理解される。用いることができる生物学的試料の例は、これらに限定するものではないが、全血又はその部分（即ち、血漿又は血清）、唾液、喀痰、脳脊髄液（ＣＦＳ）、皮膚、間質液、涙、粘液、尿、綿棒、組合せ等を包含する。

【0020】

本明細書で用いる用語「ウエットアップ」（ｗｅｔｕｐ）は、較正試薬から出た安定な信号が得られる点への、分析器におけるセンサ装置からの水和プロセスに言及するものと理解されるべきである。

【0021】

本明細書において、単独で又は他の用語（例えば、これは限定ではないが、「品質制御回復」、「回復期間」及び「回復上昇（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ」））と共に用いられる用語「回復」は、割り当てられた値又は参照値と比較した分析プロセスの収率を意味すると解されるべきである。

【0022】

マグネシウムイオンを測定するための現在のＩＳＥ較正方法に係る問題は、現在使用されている較正試薬から派生する。これらの較正試薬は、較正後の最初の２～３日間に、平板状ＭｇＩＳＥセンサの急速なウエットアップを引き起こし、その結果、応答動力学を高め、時には、センサが再現性のある測定値を与えるのに１週間以上を要することが分かっている。このような長いウエットアップ時間は、センサの使用可能な寿命を著しく短縮し、新規な及び／又は最近較正されたセンサを容易には使用できなくする。

【0023】

急速なウエットアップのパターン及びその結果起きるＭｇ ＩＳＥの応答動力学の変化は、較正試薬におけるマグネシウムイオンに対するカルシウムイオンの比に関連していると前に述べた。これは、Ｍｇ ＩＳＥが、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンについて異なる応答動力学を有するせいである。具体的には、Ｍｇ ＩＳＥにおけるイオノフォアは、それぞれ、１：１及び２：１のイオノフォアＭｇ^２＋及びイオノフォアＣａ^２＋化学量論を有することが既に見出されている。非特許文献１参照。この文献の全体を参照により本明細書に取り入れる。この化学量論値の相違は、Ｍｇ ＩＳＥのためのイオノフォアが、カルシウムイオンに対してマグネシウムイオンに対してよりも高い選択性を有することを示唆する。従って、Ｍｇ^２＋に対するＣａ^２＋の比を較正して、この選択性を考慮すべきである。

【0024】

溶液中のＭｇ^２＋に対するＣａ^２＋の比がＭｇ選択性電極の応答動力学（即ち、定常状態までの時間）に影響することが報告されている。一般に、この効果は、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの水和速度が異なる（後者の速度が明らかに速い）ことによって生じる。（例えば、非特許文献１～４を参照）。カルシウムイオンとマグネシウムイオンとの動力学的識別は、薄膜／溶液界面における、カルシウム／マグネシウム生物学的ポンプ及びイオンチャンネルを始めとする全てのプロセスにおけるこれらのイオンの役割に関連付けられる。当初のウエットアップ期間の間、Ｍｇ^２＋ ＩＳＥ薄膜／溶液界面は、Ｍｇ^２＋及びＣａ^２＋イオンに対して、各イオンに対して異なる動力学で、非常に力強い脱水プロセスを有する。溶液中のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が相対的に低くなると、薄膜／溶液界面におけるＣａ^２＋及びＭｇ^２＋に対する脱水の正味の速度は、水性試料（例えばＱＣ）の不安定な回復評価及び較正応答信号に至り（図１参照）、これが顕著にねじれた測定値につながる。

【課題を解決するための手段】

【0025】

本明細書で記述し及び／又は特許請求するように、今や、較正試薬中のＣａ^２＋の量を、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が全血のそれと同様になる水準に、増加することにより、当初のウエットアップの衝撃が最小になることが見出された。ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念により、較正試薬が試験すべき全血試料と同一の（又は実質的に類似の）動力学的パターンを有するとき、ＭｇＩ ＩＳＥは、血液中のマグネシウムイオン含量の測定に関して効果的に較正することができる。更に、品質制御試薬及び洗浄試薬に同じＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を適用することにより、同様に、品質制御試薬を用いて又はＭｇ ＩＳＥ中のマグネシウム検知薄膜を洗浄した後に得られた測定値の逸脱が最小になる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１は、Ｍｇ^２＋目標量を低減した３つの較正試薬で較正した平板状Ｍｇ ＩＳＥセンサの品質制御回復を図示する。

【図2】図２は、本発明の概念に従って構築された３つの較正試薬で較正した平板状Ｍｇ ＩＳＥの品質制御回復を図示する。

【図3】図３は、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が変化する溶液中における平板状Ｍｇ ＩＳＥについての応答動力学の変動を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0027】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念が指向するのは、そのような試薬、組成物、キット及びこれらに関連する方法である。

【0028】

ここに開示する発明概念の実施態様に戻ると、Ｍｇセンサと共に用いて、Ｍｇセンサが従来技術のセンサ／試薬の組合せよりも向上された安定性及び改善された応答動力学を示すことができる新規で改善された試薬が提供される。ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念の試薬は、較正、品質制御及び／又は洗浄用の試薬として用いることができ、イオン化したマグネシウムの電位差ＩＳＥと共に利用することができ、このとき、このセンサ／試薬の組合せは、イオン化したマグネシウムの測定のための電位差ＩＳＥを較正したのち、当初期間中、改善された応答動力学及び回復安定性を示す。幾つかの実施態様では、この新規で改善された試薬は、特に、生物学的試料中のイオン化されたマグネシウムを検出する電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知膜と共に用いることができる。

【0029】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念において、試薬は、試験すべき生物学的試料において見出される比率と実質的に同様のＣａ^２＋対Ｍｇ^２＋分配比率を有している。或る実施態様において、生物学的試料は、約２．１の通常のＣａ^２＋対Ｍｇ^２＋分配比率を有している。従って、この実施態様の試薬は、カルシウム：マグネシウムモル比が約１．５～約３．２５の範囲、例えば、これに限られないが、約１．７～３．２５の範囲、又は約１．９～約２．１の範囲、のカルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有する。或る特定の実施態様において、試薬は、カルシウム：マグネシウムモル比が２：１のカルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有する。

【0030】

或る実施態様において、試薬は、約６～約８の、又は約６．５～約７．８の、又は約６．８～約７．２の範囲のｐＨを有する。更に、試薬は、追加的な成分を含有していてもよい。例えば、これは限定ではないが、試薬は１以上の追加的なイオンを含有していてもよい。試薬及び電位差イオン選択電極が、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、機能し得る限り、当技術分野で公知の又は想定される他の如何なるイオンも、あらゆる濃度において、試薬中に存在してもよい。例えば、これは限定のためではないが、試薬は更にナトリウムイオンを含有してもよい。１つの特別な実施態様において、試薬は、更に、５０ミリモル／Ｌ以上のナトリウムイオンを含有してもよい。

【0031】

他の実施態様において、試薬は、更に、１以上の界面活性剤を含有してもよい。試薬及び電位差イオン選択電極が、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、機能し得る限り、当技術分野で公知の又は想定される如何なる界面活性剤も、あらゆる濃度において、試薬中に存在してもよい。幾つかの実施態様において、試薬中に存在する界面活性剤は、ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤であってよく、ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤は、試薬及び電位差イオン選択電極が、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、機能し得る限り、如何なる濃度で用いてもよい。ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念の範囲内に入るポリ（エチレン オキシド）界面活性剤の濃度の非限定的な例は、約１００ｍｇ／Ｌ未満である。

【0032】

当技術分野で公知の又は想定される如何なるポリ（エチレン）界面活性剤も、ここで述べるように機能することができ、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、使用することができる。ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って使用することができるポリ（エチレン オキシド）界面活性剤の非限定的な例は、以下に示すように、式Ｉ～ＩＩＩの構造で表わされる。

【化1】

【化2】

【化3】

【0033】

式Ｉにおいて、ｎは、約９～約１０の範囲内にあり、式ＩＩＩにおいて、ｎは、約１００である。式Ｉの構造で表わされる界面活性剤の１つの非限定的な例（例えば、ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）は、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００の商品名（ミズーリ州、セントルイス、シグマ－アルドリッチ社）で販売されている。式ＩＩの構造で表わされる界面活性剤の１つの非限定的な例（例えば、ポリオキシエチレン ２３ ラウリルエーテル）は、当技術分野において、ＢＲＩＪ（登録商標）３５（ＣＡＳ番号：９００２－９２－０）の商品名で知られている。式ＩＩＩの構造（ｎは、約１００である。）で表わされる界面活性剤の１つの非限定的な例は、ポリオキシエチレン（１００） ステアリル エーテル非イオン界面活性剤であり、当技術分野において、商品名ＢＲＩＪ（登録商標）７００（ＣＡＳ番号：９００５－００－９）の商品名で知られている。式ＩＩＩの構造で表わされる界面活性剤の特別な非限定的な例は、２０１３年７月３０日にジャーンらに与えられた米国特許第８，４９６，９００号に開示されている。

【0034】

或る実施態様において、試薬は品質制御試薬であり、ここで、品質制御試薬は、内部品質制御試薬であっても、外部品質制御試薬であってもよい。本明細書において、内部品質制御試薬（「自動品質制御試薬ともいう。」）は、電位差イオン選択性電極装置中に含まれ、所定の時点において及び／又は所定の事象の後に、マグネシウム検知薄膜と接触する。ここで、所定の時点／事象は、機械的に又は電子的に、電位差イオン選択電極中にプログラムされていてもよい。更に、本明細書において、外部品質制御試薬は、当初は、電位差イオン選択性電極装置とは分離しており（即ち、外部にあり）、所定時点において及び／又は所定の事象の後に、電位差イオン選択性電極装置のオペレータの行為によって、マグネシウム検知薄膜と接触させられる品質制御試薬である。

【0035】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念のもう１つの実施態様は、電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜を較正する方法に向けられている。この方法において、マグネシウム検知薄膜は、上述し又は想定されている１以上の較正試薬と接触させられる。或る特定の実施態様において、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を較正する方法に向けられており、ここで、ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜は、上述し又は想定されている１以上の較正試薬と接触させられる。或る特定の実施態様において、電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜を較正する方法は、マグネシウム検知薄膜を、上述し又は想定されている少なくとも３つの別個の較正試薬と、接触させて、傾き、切片及びカルシウムイオンに対する選択性を特徴づけることを含む。

【0036】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念のもう１つの実施態様は、電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜の品質制御を監視する方法に向けられている。この方法において、マグネシウム検知薄膜は、上述の又は想定されている１以上の試薬と接触させられる。或る特定の実施態様において、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜の品質制御を監視する方法に向けられている。この方法において、ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜は、上述の又は想定されている１以上の試薬と接触させられる。ここで、少なくとも１つの試薬は、品質制御試薬である。電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜の品質制御を監視する方法において、マグネシウム検知薄膜は、上述し又は想定されている少なくとも３つの別個の較正試薬と、接触させてもよく、これにより、傾き、切片及びカルシウムイオンに対する選択性が特徴づけられる。

【0037】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念のもう１つの実施態様は、電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜を洗浄する方法に向けられている。この方法において、マグネシウム検知薄膜は、上述し又は想定されている１以上の洗浄試薬と、接触させられる。特に、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を洗浄する方法に向けられている。この方法において、ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜は、上述し又は想定されている１以上の洗浄試薬と、接触させられる。

【0038】

上述し又は想定されている試薬の幾つかの実施態様は、「較正試薬」、「品質制御試薬」又は「洗浄試薬」であるとして開示されているけれども、これらの名称は、限定的なも
のとみなされるべきではないことが理解されるべきである。即ち、単一の試薬の組成が、較正、品質制御及び／又は洗浄機能の２つ又は３つを有することもあり得る。従って、上述の方法は、「較正試薬」、「品質制御試薬」又は「洗浄試薬」を必要とすると開示されているけれども、これらの要請は、単に、試薬の機能に基づくものであって、その組成に基づくものではない。単一の試薬が較正試薬、品質制御試薬及び洗浄試薬の２つ以上として機能することができる。従って、マグネシウム検知薄膜の（ｉ）較正、（ｉｉ）品質制御の監視及び（ｉｉｉ）洗浄の方法は、全て、これら３つの機能全てを提供することができる単一の試薬組成物を利用することができる。

【0039】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念の更に他の実施態様は、上述し又は想定されている試薬の任意の１つ以上を含有するキットに向けられている。２以上の試薬が存在するとき、試薬の組合せは、同一の機能を有するもの及び／又は異なる機能を有するものであってよい。或る実施態様において、キットは、少なくとも１つの較正試薬、少なくとも１つの品質制御試薬、少なくとも１つの洗浄試薬又はこれらの任意の組合せを含有する。例えば、これは限定するものではないが、キットは、少なくとも１つの較正試薬、少なくとも１つの品質制御試薬及び少なくとも１つの洗浄試薬を含有していてもよい。他の実施態様において、キットは、同一の機能を有する試薬の組合せを含有していてもよい。例えば、これは限定するものではないが、キットは、少なくとも３つの較正試薬を含有していてもよく、これに加えて、更に、このキットは、少なくとも３つの品質制御試薬及び／又は少なくとも１つの洗浄試薬を含有していてもよい。

【0040】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、上述し又は想定されている試薬又は試薬の組合せの任意の１つ以上を含有するが、更に、電位差マグネシウムイオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウムＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）検知薄膜を含有していてもよい。当技術分野において公知の又は想定されているソリッドステート平板状マグネシウムＰＶＣ検知薄膜を、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、使用することができる。使用可能な薄膜の非限定的な例には、マロン酸ジアミドのＭｇ^２＋イオノフォアを含有する薄膜構成並びに非特許文献１及び非特許文献５に開示されたものが含まれる。使用可能な特定のイオノフォアの非限定的な例には、これは限定するものではないが、トリス（マロン酸ジアミド）誘導体（例えば、これらに限られるものではないが、ＥＴＨ５５０６、ＥＴＨ５５０４、ＥＴＨ７０２５、ＥＴＨ３８３２、Ｋ２２Ｂ５等）並びに非特許文献１に開示されたものが含まれる。使用可能な特定の薄膜、イオノフォア及び親油性塩の他の非限定的な例には、非特許文献２～４に開示されたものが含まれる。上述の非特許文献のそれぞれの全内容が、本明細書に導入されることを表明する。

【0041】

ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って使用可能な電位差イオン選択性電極のためのマグネシウム検知薄膜の非限定的なもう１つの例は、同時係属中の米国特許出願第６１／９８１，２７７号（２０１４年４月１８日出願）に開示されているが、この出願の全内容を本明細書に導入することを表明する。

【0042】

幾つかの実施態様においては、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念のキットは、ここに記載され又は想定されている試薬又は試薬の組合せを包含するが、更に、上述したソリッドステート平板状マグネシウム薄膜を含有する電位差マグネシウムイオン選択性電極を含有することができる。

【0043】

これに加えて、キットは、更に、上述した又は想定されている特定の方法のいずれかを実施するための他の試薬を含有していてもよい。これらの追加の試薬の特性は、特定の試験法様式に依存し、その同定は、当技術分野の熟練者によってよく知られている。

【0044】

成分／試薬は、それぞれ、キットの別個の容器／区画に配置されてよく、又は、種々の成分／試薬は、それらの成分／試薬の競合特性及び／又は成分／試薬の安定性に従って、キットの１つ以上の容器／区画内で合一されてもよい。キットは、更に、他の試験法を実施するための個別に包装された試薬を含有していてよい。キット中の種々の成分／試薬の相対的な量は、測定方法中に起きる必要がある反応を実質的に最適化する成分／試薬の濃度を提供するために、更に、測定法の安定性／感度を実質的に最適化するために、広範囲に変化してよい。正の及び／又は負の制御がキット中に含まれていてよい。キットは、更に、キットの使用方法を説明する文書による指示書のセットを含有することができる。例えば、これは限定する目的ではないが、キットは、電位差イオン選択性電極をリンスし、較正し、操作し、及び／又は品質制御を監視するための試薬を使用するための指示書を含んでいてもよい。この種のキットは、本明細書で記述され又は想定されている如何なる方法にも、用いることができる。

【実施例】

【0045】

以下に実施例を示す。しかしながら、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、その適用において、以下に開示した特定の実験、結果及び実験手続に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、実施例は、単に、種々の実施態様の１つとして提供されるに過ぎず、例示的なものであって、網羅的なものではないことを意図している。

【0046】

この実施例において、電位差マグネシウムイオン選択性電極のＱＣ（ＡＱＣ）回復の不安定性を４週間の使用寿命に亘って検討した。以下に示すように、所望のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を与えるための試薬を提供するためにＩＳＥと共に用いられた較正試薬の再構成により、Ｍｇセンサの性能安定性が改善した。

【0047】

図１は、従来技術の較正技術を用いて較正されたソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を有する電位差ＩＳＥを用いて得られた応答データのＡＱＣ回復プロットを示す。３つの従来技術の較正試薬のうちの１つは、約１．３４のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有していた。３つの水性ＱＣ試料が異なる３つの目標Ｍｇ^２＋濃度（ＡＱＣ１：０．９ミリモル／Ｌ；ＡＱＣ２：０．６ミリモル／Ｌ；ＡＱＣ３：０．３ミリモル／Ｌ）で試験された。センサは、設置以来、血液と接触していた。

【0048】

図に見られるとおり、試験された３つのＡＱＣのレベルの全てで、特に使用寿命の最初の１週間において、不安定な回復プロットが観察された。最初の５～１０日に亘って観察された「こぶ」は、試薬のＭｇ^２＋濃度が、これらの期間における実際の濃度の２倍～３倍ものレベルに不正確に検知されていたことを示す。「こぶ」状のＱＣ回復の観察は、センサ薄膜中のマグネシウムイオンイオノフォアと較正試薬中のＣａ^２＋及びＭｇ^２＋イオンとの間の緩やかな動力学的複合化によって説明される。イオノフォア：Ｍｇ^２＋間の化学量論数は、１：１であると信じられており、イオノフォア：Ｃａ^２＋間の化学量論数は、１：１であると信じられている（非特許文献１参照）。

【0049】

対照的に、図２は、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念の、従来技術の１．５未満を超えるＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有する、較正試薬で較正したソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を有する電位差ＩＳＥを用いて得られた応答データのＡＱＣ回復プロットを示す。これらの較正試薬は、約１．７～約３．２５の範囲内（即ち、ＡＱＣ１について１．５７、ＡＱＣ２について１．９２、ＡＱＣ３について２．８９）のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有していた。そして、試薬は、３つの同じ目標Ｍｇ^２＋濃度（ＡＱＣ１：０．９７ミリモル／Ｌ、ＡＱＣ２：０．６ミリモル／Ｌ、ＡＱＣ３：０．３ミリモル／Ｌ）で試験された。上記のように、センサは、設置以来、血液と接触していた。

【0050】

従来技術の試薬とは異なり、図２の実質的に直線状の直線は、試験したＡＱＣの３つの
水準全てについて、全寿命枠に亘って安定な回復プロットを示す。マグネシウムセンサの使用可能な有効期間についての、これらの安定な応答データ測定は、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が増加して１．５を超え、全血試料についてのＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比の近似値である２（又はそれ以上）に近づいても観察された。較正試薬を約１．７～約３．２５の範囲内のＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比に設定することにより、ソリッドステートセンサにおけるイオノフォアと較正試薬におけるＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋イオンとの間の動的平衡の構築が容易になると、信じられている。

【0051】

もし、センサ薄膜と較正試薬との間の初期接触期間において、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比が２．１より遥かに小さければ（即ち、１．５：１又はそれ以下であれば）、図１に見られ、上述したように、イオノフォアとＩＳＥのマグネシウム検知薄膜における（即ち、薄膜界面及び薄膜本体における）Ｍｇ^２＋イオン及びＣａ^２＋イオンとの間の複合形成平衡に到達する過程が遅くなることが測定された。センサが当初期間内に血液試料と接触すると、吸着されたタンパク層が、血液中におけるＣａ^２＋とＭｇ^２＋イオンとの通常の分配比（Ｃａ^２＋＝１．２ミリモル／Ｌ対Ｍｇ^２＋＝０．５ミリモル／Ｌ）に従って電解質に応答するイオン交換体として、機能する。そこで、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、センサが全ての試薬（較正試薬、洗浄試薬、ＡＱＣ等）において同一の性能を有するべく、試薬におけるＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比率が２．１に近接すべきであることを決定した。

【0052】

２乃至３の較正試薬を含有する較正セットにおいて、もし１つの試薬が２．１より十分に低い（例えば１．５未満の）Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有するならば、イオノフォアとＭｇ^２＋イオン及びＣａ^２＋イオンとの間の動的複合形成過程は、緩慢であろう（図３）。試薬が異なるＣａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を有するならば、全ての試薬において定常状態の薄膜ポテンシャル応答（薄膜ポテンシャル＝相境界ポテンシャル＋薄膜拡散ポテンシャル）を構築するのに非常に長い時間が掛かり、結局、不安定な初期応答期間に至るであろう。全ての試薬（即ち、特定のＩＳＥについて用いられる較正、洗浄及びＱＣ試薬）において、Ｃａ^２＋：Ｍｇ^２＋比を、約１．５～約３．２５の範囲内に調整することにより、そのような熱動力学的プロセスが促進される。斯くして、Ｍｇ２＋センサは、全ての試薬において、定常状態のポテンシャル応答に到達することができる。

【0053】

更に、全ての試薬におけるイオン強度は、Ｍｇ^２＋イオン及びＣａ^２＋イオンの濃度値が試薬間の活量係数の差異により重大な影響を受けないように、十分に高く（即ち、少なくとも１５０～１６０ミリモル／Ｌのイオン強度）あるべきである。表１に示すように、イオン強度（ＩＳ）は、二価カチオンのモル活量変化に重大な影響を及ぼす。もし、較正試薬の１つが５０ミリモル／Ｌの（Ｎａ^＋）のＩＳを有し、他の較正試薬が１２５ミリモル／ＬのＩＳを有するならば、２価のカチオンのモル活性変化は、無視することができない。Ｍｇ^２＋濃度が０．５ミリモルであり、Ｃａ^２＋濃度が１．２ミリモル／Ｌであるとき、これらのカチオンのモル活量は、１２５ミリモル／ＬのＮａ^＋溶液において０．２１ミリモル／Ｌ（Ｍｇ^２＋）及び０．４４ミリモル／Ｌ（Ｃａ^２＋）である。しかしながら、２５ミリモル／ＬのＮａ^＋溶液において、カチオンのモル活量は、０．２９ミリモル／Ｌ（Ｍｇ^２＋）及び０．６６ミリモル／Ｌ（Ｃａ^２＋）となる。電位差センサは（全体の濃度にではなく）モル活量にのみ応答するので、イオン強度によって引き起こされるモル活量の変化は、バイアスされた較正結果（傾き、選択性及び切片）を生じる。このようなバイアスされた較正パラメータを用いると、血液試料回復は、誤って計算される。

【0054】

【表1】

【0055】

そこで、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念に従って、上記に設定された目的及び利点を十分に満足させる試薬が提供される。ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念は、上述した特定の図面、実験、結果及び言語に関連して記述されているけれども、多くの代替物、修飾及び変形が当業者には明らかであることは、明白である。従って、ここに開示し及び／又は特許請求する発明概念の精神及び広範な範囲内に入るそのような全ての代替物、修飾及び変形を包含することが意図されている。

【0056】

以下は、ここに開始した発明概念の非限定的な、典型的な実施態様の番号付きのリストである。

【0057】

１．生物学的試料中のイオン化マグネシウムを検出する電位差イオン選択性電極用のソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜のための試薬であって、約１．５：１～約３．２５：１の範囲内のカルシウム：マグネシウムモル比で存在するカルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有する試薬。
２．前記カルシウム：マグネシウムモル比が約１．７：１～約３．２５：１の範囲にある典型的な実施態様１に記載の試薬。
３．カルシウム：マグネシウムモル比が約２：１である典型的な実施態様１に記載の試薬。
４．前記試薬が約６～約８の範囲にあるｐＨを有する典型的な実施態様１～３のいずれかに記載の試薬。
５．前記試薬が約６．５～約７．８の範囲にあるｐＨを有する典型的な実施態様１～３のいずれかに記載の試薬。
６．更に少なくとも５０ミリモル／Ｌの濃度のナトリウムイオンを含有する典型的な実施態様１～５のいずれかに記載の試薬。
７．更に界面活性剤を含有する典型的な実施態様１～６のいずれかに記載の試薬。
８．前記界面活性剤がポリ（エチレン オキシド）界面活性剤を含有してなる典型的な実施態様７に記載の試薬。
９．前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式Ｉの構造で表わされる典型的な実施
態様８に記載の試薬（式中、ｎは、約９～約１０の範囲にある）。

【化4】

１０．前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式ＩＩの構造で表わされる典型的な実施態様８に記載の試薬。

【化5】

【0058】

１１．前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤が式ＩＩＩの構造で表わされる典型的な実施態様８に記載の試薬（式中、ｎは１００である）。

【化6】

１２．前記ポリ（エチレン オキシド）界面活性剤の濃度が約１００ｍｇ／Ｌ未満である典型的な実施態様８に記載の試薬。
１３．前記試薬が較正試薬である典型的な実施態様１～１２のいずれかに記載の試薬。
１４．前記試薬が品質制御試薬である典型的な実施態様１～１２のいずれかに記載の試薬。
１５．前記品質制御試薬が外部品質制御試薬である典型的な実施態様１４に記載のキット。
１６．前記品質制御試薬が内部品質制御試薬である典型的な実施態様１４に記載のキット。
１７．前記試薬が洗浄試薬である典型的な実施態様１～１２のいずれかに記載の試薬。
１８．ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を典型的な実施態様１３に記載の較正試薬と接触させるステップを含む電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を較正する方法。
１９．ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を典型的な実施態様１４に記載の品質制御試薬と接触させるステップを含む電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜の品質制御を監視する方法。
２０．ソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を典型的な実施態様１７に記載の洗浄試薬と接触させるステップを含む電位差イオン選択性電極のためのソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を洗浄する方法。

【0059】

２１．少なくとも１つの典型的な実施態様１３に記載の較正試薬を含有してなるキット。
２２．前記少なくとも１つの較正試薬が、少なくとも２つの較正試薬であり、各較正試薬が典型的な実施態様１３に記載の較正試薬である実施態様２１に記載のキット。
２３．更に、少なくとも１つの典型的な実施態様１４に記載の品質制御試薬及び／又は少なくとも１つの典型的な実施態様１７に記載の洗浄試薬を含有してなる実施態様２１に記載のキット。
２４．前記少なくとも１つの較正試薬が少なくとも３つの較正試薬であり、各較正試薬が典型的な実施態様１３に記載の較正試薬である典型的な実施態様１９に記載のキットであって、少なくとも３つの典型的な実施態様１４に記載の品質制御試薬及び少なくとも１つの典型的な実施態様１７に記載の洗浄試薬を含有してなるキット。
２５．少なくとも１つの典型的な実施態様１３に記載の較正試薬及びソリッドステート平板状マグネシウム検知薄膜を含有してなる電位差イオン選択性電極を含有してなるキット。
２６．前記少なくとも１つの較正試薬が少なくとも２つの較正試薬であり、各較正試薬が典型的な実施態様１３に記載の較正試薬である典型的な実施態様２５に記載のキット。
２７．更に、少なくとも１つの典型的な実施態様１４に記載の品質制御試薬及び／又は少なくとも１つの典型的な実施態様１７に記載の洗浄試薬を含有してなる典型的な実施態様２５に記載のキット。
２８．前記少なくとも１つの較正試薬が少なくとも３つの較正試薬であり、各較正試薬が典型的な実施態様１３に記載の較正試薬である典型的な実施態様２５に記載のキットであって、更に少なくとも３つの典型的な実施態様１４に記載の品質制御試薬及び少なくとも１つの典型的な実施態様１７に記載の洗浄試薬を含有してなるキット。

【図1】

【図2】

【図3】