特許 7225305 鉛２０３を単離するための方法およびデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-10

(45)【発行日】2023-02-20

(54)【発明の名称】鉛２０３を単離するための方法およびデバイス

(51)【国際特許分類】

   G21G 4/08 20060101AFI20230213BHJP

【ＦＩ】

G21G4/08 Z

【請求項の数】 5

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021080487

(22)【出願日】2021-05-11

(62)【分割の表示】P 2016562955の分割

【原出願日】2015-04-15

(65)【公開番号】P2021165738

(43)【公開日】2021-10-14

【審査請求日】2021-06-09

(31)【優先権主張番号】61/979,957

(32)【優先日】2014-04-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508240937

【氏名又は名称】ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】キース・アール・オールワイン

【審査官】牧 隆志

(56)【参考文献】

【文献】米国特許第０４０１１３０７（ＵＳ，Ａ）

【文献】国際公開第９８／０８４８１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１３／１７４９４９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ２１Ｇ ４／０８

Ｂ０１Ｄ ５９／００ － ５９／５０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

²⁰³ Ｐｂを含有する組成物であって、
該組成物は、金属不純物としてＮｉ、ＣｕまたはＺｎの少なくとも１つを含んでなり、
（ｉ）該組成物中のＮｉの存在量は０．１μｇ／ｍＣｉ Ｎｉより少なく；
（ｉｉ）該組成物中のＣｕの存在量は０．１μｇ／ｍＣｉ Ｃｕより少なく；
（ｉｉｉ）該組成物中のＺｎの存在量は０．５μｇ／ｍＣｉ Ｚｎより少ない、
組成物。

【請求項2】

組成物がさらに金属不純物としてＦｅを含んでなり、Ｆｅの存在量が０．２５μｇ／ｍＣｉ Ｆｅより少ない、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

組成物がさらに金属不純物としてＴｌを含んでなり、Ｔｌの存在量が０．０５μｇ／ｍＣｉ Ｔｌより少ない、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

組成物がさらに０．５Ｍの塩酸を含んでなる、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。

【請求項5】

組成物のｐＨが５～６である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、その内容全体が本願明細書の一部を構成する米国仮出願第６１／９７９，９５７（出願日：２０１４年４月１５日）に基づく優先権の利益を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

多くの金属元素の放射性同位体は、疾患の診断および治療において潜在的用途を有する。例えば、約５２時間の半減期を有し電子捕獲によって崩壊する鉛２０３同位体（²⁰³Ｐｂ）は、医療診断において非常に有望である。結果として、放射免疫療法およびペプチド標的化放射線療法の最近の進歩により、²⁰³Ｐｂに対する大きな需要が生まれた。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

²⁰³Ｐｂは、ある特定の医療用途では重要な同位体である。例えば、比較的短い半減期（約５２時間）と減衰スキーム（２７９ＫｅＶのガンマ線エネルギー、ベータ放出なし）のため、²⁰³Ｐｂは、画像ベースの診断と放射免疫療法での応用に特に適している。このような医療用途では、²⁰³Ｐｂ源が望ましくない不純物を含まないことが重要である。しかし、²⁰³Ｐｂは、通常、サイクロトロンにより副産物として²⁰¹Ｐｂとタリウム－２０１（²⁰¹Ｔ１）を生じる。その結果、銅、ニッケル、鉄、亜鉛などの金属不純物を含むサイクロトロン廃棄物ストリームから単離する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、特定の条件下でサイクロトロン廃棄物ストリームからほぼ例外なく²⁰³Ｐｂを溶離できるという驚くべき発見に基づいて、効率的な手段を提供する。結果として、他の金属不純物が取り残された状態で、²⁰³Ｐｂが医療用および他の用途でのさらなる使用に適した形態で得られる。

【0005】

一態様では、本発明は、イミノ二酢酸を含むキレート樹脂を、Ｐｂを含む溶液と接触させ、キレート樹脂に結合したＰｂを、Ｐｂの選択的な溶出に適した温度に加熱した水酸化ナトリウム溶液で溶出させることを含む方法を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態では、加熱された水酸化ナトリウム溶液の温度は約８５～９５℃である。

【0007】

別の態様では、本発明は、イミノ二酢酸を含むキレート樹脂を、Ｐｂを含む溶液と接触させ、加熱した水酸化ナトリウム溶液でキレート樹脂に結合したＰｂを溶出させることを含む方法であって、水酸化ナトリウムの温度が約９０℃である、方法を提供する。

【0008】

別の態様では、本発明は、結合したＰｂをキレート樹脂から選択的に溶出させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、キレート樹脂はイミノ二酢酸を含む。いくつかの実施形態において、結合したＰｂは、約８５～９５℃の温度の水酸化ナトリウム溶液を用いて溶出される。いくつかの実施形態では、結合したＰｂを約８５℃以上の温度の水酸化ナトリウム溶液を用いて溶出させる。

【0009】

別の態様では、本発明は、約８５～９５℃の温度の水酸化ナトリウム溶液を用いてキレート樹脂から結合したＰｂを選択的に溶出することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、キレート樹脂はイミノ二酢酸を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、Ｐｂは²⁰³Ｐｂである。いくつかの実施形態では、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅおよび／またはＴｈも樹脂に結合し得る。

【0011】

別の態様では、本発明は、Ｐｂは²⁰³と、０．１μｇ／ｍＣｉよりも少ないＮｉ、および／または０．１μｇ／ｍＣｉよりも少ないＣｕ、および／または０．５μｇ／ｍＣｉよりも少ないＺｎ、および／または０．２５μｇ／ｍＣｉよりも少ないＦｅ、および／または０．０５μｇ／ｍＣｉよりも少ないＴｌを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は水酸化ナトリウムをさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、加熱した（約８０～９０℃）０．５Ｍ水酸化ナトリウム（最初の分離でのＰｂ溶出；◆）および１Ｍ硝酸（最終の分離でのＰｂ溶出；■）を用いて、Chelex 100樹脂から溶出した鉛の量を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

発明の詳細な説明
鉛（Ｐｂ）の放射性同位元素は、治療用および診断用放射性医薬品として有望な用途を有する。例えば、²¹²Ｐｂは有望なα粒子放出源であり、標的化α粒子療法は、この放射の短い光路長（５０～８０μｍ）と高い線エネルギー遷移（１００ＫｅＶ・μｍ^－1）の組み合わせによって、癌治療において多くの利点がある。²¹²Ｐｂで前臨床実験を行うことに関連する１つの課題は、コストが高いこととは別に、²¹²Ｐｂ放射性標識治療薬の正確な生体内分布と標的化のアッセイを実行することある。したがって、実行可能な代替策は、そのような実験において代用核種として²⁰³Ｐｂを使用することである。²⁰³Ｐｂは、好ましい半減期（約５２時間）を有し、２７９ｋｅＶで８０．１％γ線を放出して崩壊し、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）に適合している。これのことにより、この放射性核種は、²¹²Ｐｂをターゲットとする放射性核種療法に適した放射性核種トレーサとして理想的である。従って、²⁰³Ｐｂはイメージング、組織分布試験、線量測定データの取得、化学交換の研究に有用である。

【0014】

放射性核種を生成するための１つの方策は、寿命の長い親放射性核種を使用して、放射性崩壊により、より寿命の短い目的の娘放射性核種を連続的に生成することである。所望の娘放射性核種は、イオン交換クロマトグラフィー等の化学的手段によって選択的に分離し、得ることができる。例えば、²¹²Ｐｂ＼²¹²Ｂｉ（ビスマス－２１２）および²¹³Ｂｉ（ビスマス－２１３）は、それぞれ、寿命の長い親放射性核種²³²Ｔｈ（トリウム２３２）および²³³Ｕ（ウラニウム２３３）の崩壊系列のメンバーであり、ジェネレーターにより生成することができる。

【0015】

逆に、²⁰³Ｐｂは、水銀またはタリウムの荷電粒子衝撃でのみ生成することができる。例えば、²⁰³Ｐｂは、サイクロトロン内の²⁰³Ｔ１（ｐ、３ｎ）²⁰¹Ｐｂ－²⁰¹Ｔ１反応の副産物として生成する。しかし、サイクロトロン副生成物である²⁰³Ｐｂは、問題となる量のニッケル、銅、鉄、亜鉛などの金属不純物を含んでいる。したがって、このような不純物が望ましくない場合は、医薬品または医療用途には直接適さない。さらに、キレート樹脂を用いる現在の²⁰³Ｐｂの単離方法は、樹脂が他の金属にも同様の親和性で結合することができるため、金属不純物を選択的かつ有意に低減する有効な手段ではない。例えば、Ｐｂ^＋2とＮｉ^＋2は、硝酸塩または塩化物溶液中Chelex 100樹脂にほぼ等しい親和力を有しており、いずれか一方の金属を選択的に溶出することが困難である。

【0016】

したがって、本開示の態様は、加熱された水酸化ナトリウム溶液が、キレート樹脂から他の金属に対してＰｂ（例えば、²⁰³Ｐｂ）を選択的に溶出することができるという驚くべき発見に基づく。キレート樹脂は、Chelex 100樹脂等のイミノ二酢酸を含有するキレート樹脂であってよい。鉛（Ｐｂ）、銅（Ｃｕ）およびニッケル（Ｎｉ）の混合物をChelex 100を含むカラムに通して結合させた「コールドな」（例えば非放射線性の）Ｐｂ単離または分離モデルを用いて、加熱した水酸化ナトリウム（例えば０．５～１．０Ｍ、約９０℃）が、ＣｕとＮｉが結合したままＰｂを溶出することができることを発見した。上記のとおり、ＮｉとＰｂは、特定の条件下で、Chelex 100などのイミノ二酢酸含有キレート樹脂に同等の親和性を有するため、このことは驚くべきことであった。さらに、本明細書に記載するように、さらなる実験により、加熱した水酸化ナトリウム溶液が、Chelex 100カラムなどの樹脂から「ホットな」（例えば、放射性の）Ｐｂ（例えば、²⁰³Ｐｂ）を同様に選択的に溶出することができることが示された。したがって、この知見は、例えば、²⁰³Ｔｌ（ｐ，３ｎ）²⁰¹Ｐｂ－²⁰¹Ｔｌサイクロトロン反応の副産物廃棄物ストリーム中に典型的に見られるような他の金属からの、²⁰³Ｐｂの選択的な単離のための効果的な手段を明らかにするものである。

【0017】

したがって、本発明のいくつかの態様は、鉛（Ｐｂ）をＰｂ含有溶液から単離する方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｐｂ含有溶液は、Ｐｂ同位体、例えば、²⁰⁰Ｐｂ、²⁰¹Ｐｂ、²⁰²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、²⁰⁴Ｐｂ、²⁰⁵Ｐｂ、²⁰⁶Ｐｂ、²⁰⁷Ｐｂ、²⁰⁸Ｐｂ、²⁰⁹Ｐｂ、²¹⁰Ｐｂ、²¹¹Ｐｂ、²¹²Ｐｂ、²¹³Ｐｂ、および／または²¹⁴Ｐｂを包含してなる。いくつかの実施形態では、Ｐｂ含有溶液は、²⁰³Ｐｂを含む。いくつかの実施形態では、溶液は、ＰｂまたはＰｂ同位体を含み、さらに、例えば、サイクロトロン反応の廃棄物ストリーム中に典型的にみられるもの（例えば、タリウム（Ｔｉ）、Ｎｉ、Ｃｕ、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ））を含み得る。ＰｂまたはＰｂ同位体は、本明細書に記載した方法に従って、そこからＰｂまたはＰｂ同位体を分離することが望ましいさらなる成分を含む任意の溶液から単離することができることを理解されたい。「溶液」とは、一緒に混合され均一に分散された２つ以上の物質の液体組成物を意味し、最も一般的には固体、液体、気体を液体中に溶解させた結果である。例えば、Ｐｂ（および／またはＰｂ同位体）およびさらなる化合物または金属は、液体に溶解することができ、このような液体は溶液である。

【0018】

いくつかの態様において、Ｐｂおよび／またはＰｂ同位体を単離するための方法では、キレート樹脂、例えばイオン交換樹脂を使用する。いくつかの実施形態では、キレート樹脂はイミノ二酢酸を含む。イミノ二酢酸、ＨＮ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）₂、あるいは「ＩＤＡ」はジカルボン酸アミンである。イミノ二酢酸アニオンは、三座配位子として、２つの縮合５員キレート環を有する金属錯体を形成することができる。窒素原子上のプロトンが、スチレン－ジビニルベンゼンなどのポリマーの炭素原子で置き換わり、キレート樹脂（例えば、イオン交換樹脂）を生成することができる。そのような樹脂の例は、Chelex 100である。いくつかの実施形態では、ＩＤＡを含む任意のキレート試薬または樹脂を、本明細書に記載した方法に従って使用してもよい。いくつかの実施形態では、キレート樹脂は、Chelex 100の任意の形態である。Chelex 100樹脂は、商業的に入手可能である（Bio-Rad、Hercules、CA）。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｐｂおよび／またはＰｂ同位体を単離する方法では、水酸化ナトリウムを含む溶液を用いてＩＤＡを含む樹脂を含むイオン交換樹脂に結合したＰｂおよび／またはＰｂ同位体を溶離する。溶液を樹脂に通過させ、それにより結合したＰｂおよび／またはＰｂ同位体を溶出させる。

【0020】

いくつかの実施形態では、溶液は、少なくとも０．０１モル濃度（Ｍ）、少なくとも０．０５Ｍ、少なくとも０．１０Ｍ、少なくとも０．１５Ｍ、少なくとも０．２０Ｍ、少なくとも０．２５Ｍ、少なくとも０．３０Ｍ、少なくとも０．３５Ｍ、少なくとも０．４０Ｍ、少なくとも０．４５Ｍ、少なくとも０．５０Ｍ、少なくとも０．５５Ｍ、少なくとも０．６０Ｍ、少なくとも０．６５Ｍ、少なくとも０．７０Ｍ、少なくとも０．７５Ｍ、少なくとも０．８０Ｍ、少なくとも０．８５Ｍ、少なくとも０．９０Ｍ、少なくとも０．９５Ｍ、少なくとも１．００Ｍ、少なくとも１．０５Ｍ、少なくとも１．１０Ｍ、少なくとも１．１５Ｍ、少なくとも１．２０Ｍ、少なくとも１．２５Ｍ、少なくとも１．５０Ｍ、少なくとも１．７５Ｍ、少なくとも２．００Ｍ、少なくとも２．２５Ｍ、少なくとも２．５０Ｍ、少なくとも３．００Ｍ、少なくとも３．５０Ｍ、少なくとも４．００Ｍ、少なくとも４．５Ｍ、または少なくとも５．００Ｍの水酸化ナトリウムである。

【0021】

いくつかの実施形態では、Ｐｂおよび／またはＰｂ同位体を溶出するために用いる水酸化ナトリウム溶液を加熱する。いくつかの実施形態では、結合したＰｂおよび／またはＰｂ同位体を含む樹脂と接触する前に、水酸化ナトリウム溶液は、最初に溶液を沸騰させることによって加熱し、次いで約９０℃に冷却する。

【0022】

いくつかの実施形態では、水酸化ナトリウム溶液の温度は、Ｐｂの選択的溶出に適した温度である。例えば、Ｐｂの選択的溶出に適した温度は、約９９℃、約９８℃、約９７℃、約９６℃、約９５℃、約９４℃、約９３℃、約９２℃、約９１℃、約９０℃、約８９℃、約８８℃、約８７℃、約８６℃、約８５℃、約８４℃、約８３℃、約８２℃、約８１℃、または約８０℃の温度を意味する。いくつかの実施形態では、Ｐｂの選択的溶出に適した温度は、約８０～１００℃、８５～９５℃、９６～９４℃、８７～９３℃、８８～９２℃、または約８９～９１℃の間の任意の温度を意味する。いくつかの実施形態では、Ｐｂの選択的溶出に適した温度は、約８０～９０℃の間の任意の温度を意味する。Ｐｂの選択的溶出に適した温度は、約７５～９５℃の間の任意の温度を意味する。

【0023】

いくつかの実施形態では、「選択的溶出」は、Ｐｂと共に溶出する更なる金属（例えば、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｔｌなど）の百万分率（ｐｐｍ）が、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１０００以下であることを意味する。組成物中の金属（例えば、Ｐｂ溶出液中の金属不純物）の量を測定する方法は、当技術分野において公知であり、例えば誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）（例えば、微量金属の検出）や高純度ゲルマニウム検出器（ＨＰＧｅ）分析（例えば、放射性不純物の検出）が挙げられる。

【0024】

いくつかの実施形態では、選択的溶出とは、例えば、Ｐｂ同位体（例えば、²⁰³Ｐｂ）の溶出に関して、溶出したＰｂ同位体１ｍＣｉあたりのＮｉの溶出が、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないことを意味する。

【0025】

いくつかの実施形態では、選択的溶出とは、溶出したＰｂ同位体１ｍＣｉあたりのＣｕの溶出が、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないことを意味する。Ｐｂ同位体は²⁰³Ｐｂであり得る。

【0026】

いくつかの実施形態では、選択的溶出とは、溶出したＰｂ同位体１ｍＣｉあたりのＺｎの溶出が、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、または１．５０μｇよりも少ないことを意味する。Ｐｂ同位体は²⁰³Ｐｂであり得る。

【0027】

いくつかの実施形態では、選択的溶出とは、溶出したＰｂ同位体１ｍＣｉあたりのＦｅの溶出が、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、または１．５０μｇよりも少ないことを意味する。Ｐｂ同位体は²⁰³Ｐｂであり得る。

【0028】

いくつかの実施形態では、選択的溶出とは、溶出したＰｂ同位体１ｍＣｉあたりのＴｌの溶出が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないことを意味する。Ｐｂ同位体は²⁰³Ｐｂであり得る。

【0029】

本発明の別の実施形態によれば、Ｐｂおよび／またはＰｂ同位体（例えば、²⁰³Ｐｂ）を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は本明細書に記載した方法、例えば加熱した水酸化ナトリウムを用いてキレート樹脂からＰｂおよび／またはＰｂ同位体を溶出することによって、製造される。

【0030】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体（例えば、²⁰³Ｐｂ）を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体１ｍＣｉあたり、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないＮｉを含有する。Ｐｂ同位体は、²⁰³Ｐｂであり得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体１ｍＣｉあたり、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないＣｕを含有する。Ｐｂ同位体は、²⁰³Ｐｂであり得る。

【0033】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体１ｍＣｉあたり、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、または１．５０μｇよりも少ないＺｎを含有する。Ｐｂ同位体は、²⁰³Ｐｂであり得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体１ｍＣｉあたり、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、または１．５０μｇよりも少ないＦｅを含有する。Ｐｂ同位体は、²⁰³Ｐｂであり得る。

【0035】

いくつかの実施形態では、組成物は、Ｐｂ同位体１ｍＣｉあたり、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、または０．５０μｇよりも少ないＴｌを含有する。Ｐｂ同位体は、²⁰³Ｐｂであり得る。

【実施例】

【0036】

本発明を下記実施例によって具体的に説明する。但し、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されないことを理解すべきである。

【0037】

実施例１：天然の鉛は、加熱された水酸化ナトリウムを用いてChelex 100樹脂から選択的に溶出される
鉛（Ｐｂ）が放射線（例えば²⁰³Ｐｂからの）の非存在下で加熱した水酸化ナトリウムを用いて選択的に溶出できるかどうかを調べるため、各約５ｍｇの銅（Ｃｕ）、ニッケル（Ｎｉ）およびＰｂのＩＣＰ標準を用いてコールド法を実施した。標準液を一緒にプールし、希釈して、タリウム（Ｔｌ）なしでターゲット溶液をシミュレートした。

【0038】

Chelex 100カラム（Bio-Rad、アンモニウム型、樹脂床１４ｍｌ）を約２５ｍｌの１Ｍ硝酸アンモニウムを用いてコンディショニングした。

【0039】

シミュレートされたターゲット溶液を、濃水酸化アンモニウムおよび１Ｍ硝酸を用い、最終値ｐＨ５～６の間までｐＨ調整した。調整した溶液を準備したChelex 100アンモニウム型カラムに充填した。約７５ｍｌの０．５Ｍ水酸化ナトリウムをホットプレート上で沸騰するまで加熱した。水酸化ナトリウムを１０～２０ｍｌずつカラムに添加して、天然の鉛をカラムからストリップまたは除いた。水酸化ナトリウムの温度は、各ストリップ部分について８０～９０℃の間であると測定された。背圧のためにストリップ中に軽い空気圧（約０．５ＰＳＩ）をカラムにかけた。目視検査によってＣｕおよびＮｉはカラム上に残っていた。

【0040】

得られた天然鉛溶液を同じ方法で、別のＣｈｅｌｅｘカラムに通した。１Ｍ硝酸を１０～２０ｍｌずつ用いて鉛を第２のカラムから除去した。

【0041】

ロードしたスルーストリップからのフラクションはそれぞれ、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分析用に個別に保存した。図１は各Ｃｈｅｌｅｘカラムにロードした溶出プロファイルを示す。特に、加熱された（例えば、約８０～９０℃）０．５Ｍ水酸化ナトリウムの２つの１０～２０ｍｌの増分（ストリップ）が、ＣｕおよびＮｉが結合したまま、結合したＰｂを溶出するのに有効であった（図１、およびデータは示さず）。

【0042】

実施例２： ²⁰³ Ｐｂは、加熱された水酸化ナトリウムを用いてChelex 100樹脂から選択的に溶出される
サイクロトロン照射された天然タリウムターゲットを一連の３つのターゲットで使用して、それぞれわずかな改変を加え上記の方法によって、６つの²⁰³Ｐｂ溶出プロセスを実施した。

【0043】

最初の３回の実験は２カラムシステムを用いて行った。カラム速度を上げ、カラムからの²⁰³Ｐｂのストリッピングを助けるために、プロセスセル内に軽く気圧（０～２ＰＳＩ）をかけた。ＴｂをＰｂ同位体から最初に分離する際のカラムの充填は、空気圧をカラムに加えずに（重力によって）行った。

【0044】

²⁰³Ｐｂを熱い（約９０℃）０．５Ｍ水酸化ナトリウムを用いてカラムから脱離した。²⁰³Ｐｂを１Ｍ硝酸で第２のカラムから脱離した。硝酸画分を乾燥させ、０．５Ｍ塩酸中にストックした。溶液が乾燥に達すると、有意な固体（塩）の証拠が観察された。

【0045】

ストック溶液を、用量キャリブレーターにて希釈しアッセイした。放射性核種純度サンプル（ＨＰＧｅ分析）を、ストック溶液からの連続希釈によって調製した。分析のために較正時にＩＣＰサンプルを１ｍＣｉ／ｍｌに調製した。表２にシリーズ１ターゲットのＩＣＰデータを示す。

【0046】

第２シリーズの一連のターゲットは、３カラム系を用いて実施した。

【0047】

第３のカラムは、シリーズ１のターゲットで観察される金属不純物を減少させるために追加した。第３のカラムでは、ビーカー乾燥時に観察される塩を最小限にするため、²⁰³Ｐｂをストリッピングする前にカラムを精製水でリンスした。

【0048】

シリーズ２のターゲットに対する追加の変更として、０．５Ｍ硝酸中でのロットをストックした。表４において、シリーズ１（２カラム） vs シリーズ２（３カラム）システムについて値を比較する。

【0049】

²⁰³Ｐｂ分離後のカラムの性能を第６のプロセスで分析した。分析は、１Ｍの硝酸を用いてカラムから全ての金属を脱離することによって行った。得られた溶液を、金属についてはＩＣＰ、放射性核種濃度についてはＨＰＧｅにより分析した。表１は、ＩＣＰ分析についての値をカラムから脱離した総マイクログラム数で示す。

【0050】

実施例３： ²⁰³ Ｐｂの分離
目的：以下は、天然のタリウムターゲットおよび存在する他の金属、例えばＴｌ（ｐ、３ｎ）²⁰¹Ｐｂ－²⁰¹Ｔｌサイクロトロン反応から²⁰³Ｐｂを単離するためのプロトコルの例を記載する。

【0051】

材料および器具：ガラスウール、ガラスビーカー（必要に応じた種々のサイズ）、カラムスタンド、ホットプレート／スターラー、ポリボトル（必要に応じた種々のサイズ）、ピペット（必要に応じた種々のサイズ）、必要に応じ隔壁を備えた１０ｃｃ容のバイアル、必要に応じ１本のスクリューキャップ付きドラムバイアル、必要に応じ２０ｍｌ容のＬＳＣバイアル、分析天びん、ｐＨメーター、Ｃａｐｉｎｔｅｃイオン化チャンバー、１／２インチのピッグ（ｐｉｇ）、プロセスセル、エッチング容器。

【0052】

試薬：１Ｎ硝酸アンモニウム、１．０Ｍ水酸化ナトリウム、０．５Ｍ塩酸（０．５Ｍ ＨＣｌ）、０．５Ｍ硝酸（０．５Ｍ ＨＮＯ₃）、Bio-Rad Chelex 100カラム（アンモニウム型）、ｐＨ４緩衝液、ｐＨ７緩衝液、ＩＣＰグレードの水、１Ｍ硝酸。

【0053】

天然タリウムターゲットからの ²⁰³ ｐｂの初期分離
各ステップを実行する際に０～２ＰＳＩの空気圧をカラムに適用することができる。ロードする際には空気圧を０．５ＰＳＩ未満とする。
１）２５ｍｌの硝酸アンモニウム（カラム１）でChelex 100カラムを調製。
２）ガラスウールカラムを準備。
３）ｐＨメーターを較正。
４）プロセスセルにガラスウールカラムとエッチング容器を設置。
５）エッチング容器を慎重に取り外し、新しいエッチング治具を装置に挿入。
６）調製したＣｈｅｌｅｘカラム、ビーカーおよび試薬をプロセスセルに設置。
７）照射された天然タリウムターゲットを得、ターゲット上の放射能を推定する：放射能レンジ＝0.5mCi/uAmp時間×uAmp時間～1.5mCi/uAmp時間×uAmp時間
８）ホットプレート上で約１１０～１２０ｍｌの硝酸を加熱し沸騰させる。沸騰したら、エッチングジグに約９０ｍｌを注ぐ。
９）タリウムが完全に溶解するまで、熱１Ｍ硝酸中でターゲットをエッチングする。
１０）エッチング溶液をガラスウールカラムに通し微粒子を除去。
１１）ターゲットとガラスウールカラムを約２０ｍｌの熱硝酸でリンス。
１２）ガラスウールカラムを廃棄。
１３）濃水酸化アンモニウムを用いてエッチング溶液をｐＨ５～６に調整。必要に応じ１Ｍ硝酸で逆滴定。
１４）ＣｈｅｌｅｘカラムにｐＨ調整した溶液をロード。
１５）Ｃｈｅｌｅｘカラムを１５０～１７５ｍｌの１Ｍ硝酸アンモニウムで洗浄。
１６）１５０ｍｌのビーカーをホットプレート上に置き、１００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを加熱し沸騰させる。水酸化ナトリウムが沸騰したらホットプレートを切る。
１７）²⁰³Ｐｂがカラムから脱離するまで、加熱した水酸化ナトリウム（約９０℃の温度）を１０－２０ｍｌずつ加えカラムから²⁰³Ｐｂをストリップ。
１８）カラムを廃棄。
１９）²⁰³Ｐｂストリップ溶液の測定値を取得。セル内イオンチャンバーでカラムを測定することにより完全な脱離を確認。

【0054】

²⁰³ Ｐｂ最終精製
１）約２５ｍｌの硝酸アンモニウムで第２のＣｈｅｌｅｘカラムを調製し、調製したカラムをプロセスセル（カラム２）内に設置。
２）²⁰³Ｐｂストリップ溶液を、濃水酸化アンモニウムを用いてｐＨ５～６に調整。必要に応じ１Ｍ硝酸で逆滴定。
３）ＣｈｅｌｅｘカラムにｐＨ調整した溶液をロード。
４）Ｃｈｅｌｅｘカラムを１５０～１７５ｍｌの１Ｍ硝酸アンモニウムで洗浄。
５）１５０ｍｌのビーカーをホットプレート上に設置し、１００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを沸騰するまで加熱。水酸化ナトリウムが沸騰したらホットプレートを切る。
６）²⁰³Ｐｂがカラムから脱離するまで、加熱した水酸化ナトリウムを１０～２０ｍｌずつ加えカラムから²⁰³Ｐｂをストリップ。
７）約２５ｍｌの硝酸アンモニウムで第３のＣｈｅｌｅｘカラムを調製し、調製したカラムをプロセスセル内に設置。
８）濃水酸化アンモニウムを用いて第２の²⁰³Ｐｂストリップ溶液をｐＨ５～６に調整。必要に応じ１Ｍ硝酸で逆滴定。
９）ｐＨ調整した溶液をＣｈｅｌｅｘカラムにロード。
１０）Ｃｈｅｌｅｘカラムを１５０～１７５ｍｌの１Ｍ硝酸アンモニウムで洗浄。
１１）硝酸アンモニウムの溶出が完了したら、カラムを精製水６０で洗浄。
１２）カラムから²⁰³Ｐｂが脱離するまで、１Ｍ硝酸を１０～２０ｍｌずつ加えカラムをストリップ。

【0055】

単離した ²⁰³ Ｐｂのストック
１）回収した²⁰³Ｐｂ溶液を２５０ｍＬ容ガラスビーカー内で蒸発させてホットプレート上で乾燥させる。下記条件を記録。
２）１０ｃｃセプタ「Ｓ」バイアルの風袋重量を求め、記録。
３）Ｓバイアルを０．２２μｍフィルタースタンドに設置し、セプタを取り外す。
４）コンディショニングされたフィルター付き３０ｃｃシリンジをスタンドおよびＳバイアルに設置。プランジャーを取り外す。
５）きれいなプラスチックピペットを用いて２～３ｍＬの０．５Ｎ ＨＮＯ₃をビーカー内の²⁰³Ｐｂに添加。蒸気が発生するまでホットプレート上で加熱し、シリンジに移す。フィルターを通して移送された容積をＳバイアルに押し込む。
６）²⁰³Ｐｂが約１０ｍｌストックされるまで、ステップ（５）を２～４回繰り返す。

【0056】

²⁰³ Ｐｂ放射能のアッセイ
１）単離した²⁰³Ｐｂをストックした後、Ｓバイアルの総重量を計り、空のＳバイアルの風袋重量を差し引いた正味重量を求める。
２）「Ｓ１」と記された追加のＳバイアルの風袋重量を計る。
３）１ｍｌのピペットを用いてＳバイアルの内容物を完全に混合する。１ｍＬのピペットを用いて、「Ｓ」バイアルから約０．５ｍＬを取り、「Ｓ１」バイアルに移す。総重量を計った後、Ｓ１風袋重量を差し引いて正味重量を求める。
４）Ｓ１バイアルを１／２インチのピッグ（ｐｉｇ）に設置。
５）Ｓ１バイアルを圧着し、Capintecイオン化チャンバーステーションに移す。
６）イオン化チャンバーの「放射能レンジ」ダイアルをオートレンジに設定。Capintecのポテンショメータ設定を²⁰³Ｐｂの推奨設定である３４４に設定。バックグラウンドを記録。トングを用いてＳ１バイアルをCapintecホルダーに移し、チャンバー内の全部を下ろす。総放射能を記録し、バックグラウンドを差し引いて正味のｍＣｉを求める。
７）上で決定した放射能およびＳおよびＳ１バイアルの正味の重量を用いて、Ｓバイアル濃度（ｍＣｉ／ｇ）を計算する。

【0057】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0058】

等価物および範囲
当業者であれば、本明細書に記載された特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し、常套的な実験を用いて確認することができるであろう。本発明の範囲は上記の記載に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載するとおりである。

【0059】

特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」等は、文脈から逆のまたはそうでないことが明らかでない限り、１またはそれ以上を意味する。群の１つまたは複数のメンバーとの間に「または」を含む請求項または発明の詳細な説明は、文脈から逆のまたはそうでないことが明らかでない限り、
特定の製品またはプロセスにおいて採用されるまたは関連する、群のメンバーの１つ、１以上またはすべてが満足するものとされる。本発明は、群の厳密に１つのメンバーが、特定の製品またはプロセスにおいて存在する、採用されるあるいは関連する実施形態を含む。本発明は、群の厳密に１以上のまたはすべてのメンバーが、特定の製品またはプロセスにおいて存在する、採用されるあるいは関連する実施形態を含む。さらに、本発明は、記載された請求項の１またはそれ以上からの１つまたはそれ以上の限定、要素、句、記述的用語などが別の請求項に組み込まれる、すべての変形、組み合わせおよび置換を包含するものと理解される。例えば、別のクレームに依存する請求項は、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見られる１以上の限定を含むように改変することができる。さらに、特許請求の範囲が組成物を記載する場合、特に記載しない限り、または当業者には矛盾または矛盾が生じることが明らかでない限り、本明細書に開示された目的のために組成物を使用する方法が含まれるものと理解され、また、本明細書に開示された方法または当分野において知られた他の方法にしたがって組成物を製造する方法が含まれるものと理解される。

【0060】

要素がリストとして、例えばマーカッシュグループ形式で、記載される場合、要素の各サブグループもまた開示され、また、任意の要素がグループから除かれ得ることは理解される。本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むと言及される場合、一般的に、本発明の特定の態様または本発明の実施形態は、そのような要素、特徴などから、構成されるまたは本質的に構成されるものと理解される。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書においては言葉通り（in haec verba）に具体的に記載されてはいない。用語「含む（comprising）」は、開かれている（open）ことを意図しており、追加の要素またはステップを含むことが可能であることにも留意されたい。

【0061】

範囲が指定されている場合は端点を含む。さらに、特に記載しない限り、あるいは文脈からおよび当業者の理解からそうでないことが明らかでない限り、範囲として表される値は、本明細書に記載される種々の実施形態において、その範囲の下限の１０分の１まで、記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を取ることができると理解される。

【0062】

さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、１つまたは複数の請求項から明白に除外され得ることが理解されるべきである。当業者にはそのような実施形態が分かると判断されるので、除外が明示的にここに記載されていなくても除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係なく、何らかの理由で、任意の１以上の請求項から除外されることがある。

【0063】

特許、公開された特許出願および刊行物を含む、本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

【図1】