特許 7227656 非局在化親油性カチオン化合物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-02-14

(45)【発行日】2023-02-22

(54)【発明の名称】非局在化親油性カチオン化合物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20230215BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230215BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230215BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06 CSP

A61K31/4439

A61P35/00

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2021541174

(86)(22)【出願日】2020-01-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-21

(86)【国際出願番号】 US2020013136

(87)【国際公開番号】W WO2020150103

(87)【国際公開日】2020-07-23

【審査請求日】2021-09-15

(31)【優先権主張番号】62/792,703

(32)【優先日】2019-01-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511237117

【氏名又は名称】ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＨＥ ＬＥＬＡＮＤ ＳＴＡＮＦＯＲＤ ＪＵＮＩＯＲ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ

(74)【代理人】

【識別番号】110000291

【氏名又は名称】弁理士法人コスモス国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ジェン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ハオ

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３３６９９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００５／００５４００６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０６３１７０１８（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０６２７９１０５（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０３７３２５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特開２０００－０６３２４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Wang, Jia et al.，Uncoupling effect of F16 is responsible for its mitochondrial toxicity and anticancer activity，Toxicological Sciences，2018年，(2018), 161(2), 431-442

【文献】Wang, Jia et al.，Investigating the interactions of a novel anticancer delocalized lipophilic cation and its precursor compound with human serum albumin，RSC Advances，2014年，(2014), 4(35), 18205-18216

【文献】Liu, Teng et al.，A novel delocalized lipophilic cation-chlorambucil conjugate inhibits P-glycoprotein in HepG2/ADM cells，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2017年，(2017), 25(20), 5461-5467

【文献】Xu, Juan et al.，Pyridinium and indole orientation determines the mitochondrial uncoupling and anti-cancer efficiency of F16，European Journal of Medicinal Chemistry，2018年，(2018), 154, 305-313

【文献】Liu, Yong et al.，A photostable fluorescent probe for rapid monitoring and tracking of a trans-membrane process and mitochondrial fission and fusion dynamics，New Journal of Chemistry，2016年，(2016), 40(4), 3726-3731

【文献】Fun, Hoong-Kun et al.，Bis{4-[(E)-2-(1H-indol-3-yl)ethenyl]-1-methylpyridinium} 4-chlorobenzenesulfonate nitrate，Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online，2013年，(2013), 69(12), o1753-o1754

【文献】Fortuna, Cosimo G., et al.，Synthesis and applications of new trans 1-indolyl-2-(1-methylpyridinium and quinolinium-2-yl)ethylenes，ARKIVOC，2008年，(2008), Volume Date 2009, (8), 122-129

【文献】Garcia-Perez et al.，Dequalinium induces cytotoxicity in human leukemia NB4 cells by downregulation of Raf/MEK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways and potentiation of specific inhibitors of these pathways，Leukemia Research，2014年，(2014), 38(7), 795-803

【文献】4-[2-(1H-INDOL-3-YL)ETHENYL]-1-METHYLPYRIDINIUM，PUBCHEM[ONLINE]，2005年03月26日，PAGE(S):1-10，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/423846，PUBCHEM CID 423846

【文献】RN 1107176-37-3 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月17日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1046786-49-5 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年09月05日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1044512-26-6 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年08月28日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 339575-96-1 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2001年06月06日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1107061-21-1 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月16日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1106727-51-8 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月16日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1105650-03-0 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月13日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1033064-80-0 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年07月08日，検索日：29 AUG 2022

【文献】RN 1025714-78-6 REGISTRY，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年06月05日，検索日：29 AUG 2022

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（IV）を有することを特徴とする化合物。

【化24】

（ただし、
X^-は、対イオンであり、対イオンはヨウ化物であり、
R¹ 及びR ² は、Hであり、
R ⁴ は、１から１２の炭素原子を含むアルキル基、２から１２の炭素原子を含むアルケニル基、およびハロゲンから選ばれ、
R ^６ は、１から１２の炭素原子を含むアルキル基、または２から１２の炭素原子を含むアルケニル基であり、
R¹¹は、１から１２の炭素原子が含まれているアルキル基、または２から１２の炭素原子を含むアルケニル基である。）

【請求項2】

請求項１に記載する化合物において、
R ⁴ は、１から６の炭素原子を含むアルキル基、２から６の炭素原子を含むアルケニル基、およびハロゲンから選ばれ、
R ⁶ は、１から６の炭素原子を含むアルキル基、または２から６の炭素原子を含むアルケニル基であり、
R ¹¹ は、１から１２の炭素原子を含むアルキル基、または２から６の炭素原子を含むアルケニル基であることを特徴とする化合物。

【請求項3】

請求項１に記載する化合物において、
R ⁴ は、ハロゲンであることを特徴とする化合物。

【請求項4】

請求項１に記載する化合物において、
R ⁴ は、ハロゲンであり、
R ⁶ は、１から６の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする化合物。

【請求項5】

請求項１乃至請求項４に記載するいずれか１つの化合物において、
R ⁴ は、ハロゲンであり、
R ⁶ は、１から６の炭素原子を含むアルキル基であり、
R ¹¹ は、１から６の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする化合物。

【請求項6】

請求項１乃至請求項４に記載するいずれか１つの化合物において、
R ⁴ は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選ばれ、
R ⁶ は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソプロピルから選ばれ、
R ¹¹ は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソプロピルから選ばれることを特徴とする化合物。

【請求項7】

以下の構造を特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の化合物。

【化25】

【請求項8】

前記化合物は、癌細胞に対して選択的細胞毒性を有することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

a）請求項1～８のいずれかに記載の化合物と、
c) 薬学的に許容される賦形剤と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。

【請求項10】

癌治療に用いられる請求項1～８のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】

細胞のミトコンドリアの蛍光標識に用いられる請求項1～８のいずれかに記載の化合物。

【請求項12】

請求項1～8のいずれかに記載の化合物を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

政府の権利
本発明は、米国エネルギー省によって与えられる、番号がDE-SC0008397の政府援助の下で完成されたものである。政府は、本発明に対して一定の権利を有する。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づき、2019年1月15日に提出された米国仮特許出願62/792,703号の出願日の優先権を主張し、当該出願は引用によって全体として本明細書に取り入れる。

【背景技術】

【0003】

癌は、社会に莫大な負担を生じさせている。実際に、2018年に世界の人口のうち、約1810万の新たな癌症例があった。従来、癌治療は、化学または生物学的化合物（化学療法）、放射線（放射線療法）または手術に関わる。しかしながら、これらの治療は、一部の場合では、効果があるが、ほかの場合、効果がない。また、手術による癌組織の摘出は、周縁の摘出が不十分で、癌が再発することもある。

【0004】

非局在化親油性カチオン（delocalized lipophilic cation、DLC）は、既に、蛍光色素として使用され、そして癌を治療する化学療法の薬物の候補として研究されている。一部のDLCは、癌細胞に細胞毒性があり、そして癌細胞のミトコンドリア内に蓄積することがわかっている。しかしながら、多くのDLCは、癌細胞に対する細胞毒性が低く、かつ構造と効果の関係についてあまり知られていない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、非局在化親油性カチオン（DLC）化合物およびこのような化合物を使用する方法を提供する。また、DLC化合物を含む薬物組成物を提供する。提供される方法は、細胞を本開示のDLC化合物と接触させることによって細胞を殺滅する方法およびミトコンドリアを蛍光標識する方法を含む。また、細胞のミトコンドリアをイメージングする方法、患者のミトコンドリア関連疾患の罹患の有無を決定する方法および患者のミトコンドリア関連疾患を治療する方法を提供する。また、本開示の化合物を含むキットを提供する。

【0006】

本発明は、図面を参照する場合、以下の詳細な説明からよく理解される。特許または出願書類には、カラーの図面が少なくとも1枚含まれる。カラーの図面を持つ本特許または特許出願出版物のコピーは、請求および費用の支払いの上、特許局によって提供される。なお、慣例のように、図面の各特徴は比例して描かれたものではない。逆に、明確になるように、各特徴のサイズは任意に拡大または縮小される。図面には、以下の図が含まれている。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】化合物（1）～（11）を合成するための合成スキームを示す図である。

【図2A】化合物（1）～（11）の蛍光吸収スペクトルを示す図である。

【図2B】化合物（1）～（11）の蛍光発光スペクトルを示す図である。

【図2C】化合物（1）～（11）の蛍光量子収率を示す図である。

【図2D】ミトコンドリア色素による化合物（3）の共局在を示す図である。

【図3A】化合物（3）の低または高濃度のK⁺でプレインキュベートされたH838細胞における蛍光を示す図である。

【図3B】化合物(3)のK⁺でプレインキュベートされたH838細胞におけるカルボニルシアニド-p-トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン(FCCP）を入れた後の蛍光を示す図である。

【図3C】低または高濃度のK⁺でプレインキュベートされた細胞からの化合物(3)の平均蛍光強度を示す図である。

【図3D】図3Bにおける白い破線に沿った断面の蛍光強度のプロファイルを示す図である。

【図4】化合物(1)～(11)のT24、H838および3T3細胞に対する細胞毒性を示す図である。

【図5A】化合物(3)の9種類の肺癌細胞系における細胞毒性IC₅₀を示す図である。

【図5B】ヒト肺癌HCC827を担持するマウスの化合物(3)の注射(post injection、PI)後2時間における代表的な体内蛍光画像を示す図である。

【図5C】化合物(3)のヌードマウス(各群n=10)におけるHCC827の腫瘍生長に対する影響を示す図である。

【図5D】対照群(PBS)と比較する、化合物(3)(15mg/kg)の腫瘍担持ヌードマウスの裸体重に対する影響を示す図である。

【図6】水およびペニシリン-ストレプトマイシンの2つの対照と比較する化合物(1)～(11)の影響を示す図である。

【図7】化合物(3)による大腸菌に対する蛍光標識を示す図である。

【図8】化合物(6)による1時間後のシロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)の根に対する蛍光標識を示す図である。

【図9】化合物(6)による20時間後のシロイヌナズナの根に対する蛍光標識を示す図である。

【図10】シロイヌナズナの全株の画像を撮影するための実験装置を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

（定義）
本明細書では、「治療(treatment)」、「治療(treating)」、「治療(treat)」などの用語は、一般的に、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得るために使用される。この効果は、疾患または症状を完全にまたは部分的に予防するという観点から予防することができ、および/または、疾患および/または疾患に起因する疾患および/または副作用についての部分的または完全な安定化または治癒の観点から治療することができる。「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を含み、さらに、(a)疾患および/または症状に事前に配置され得るが、それを有すると診断されていない被験体において、疾患および/または症状を予防すること、(b)疾患および/または症状を阻害する、すなわち疾患および/または関連症状の発症を抑制すること、または(c)疾患および関連症状を緩和すること、すなわち、疾患および/または症状の退行を引き起こすことを含む。治療を必要とする対象には、既に罹患した人(例えば、癌に罹った人、例えば腫瘍を有する人)、および、予防が望まれる人(例えば、癌にかかり易い人、癌に罹っている人、癌の疑いを有する人)を含んでもいい。

【0009】

用語「受容体」、「個体」、「被験体」、「宿主」、および「患者」は、本明細書では互換的に使用され、診断、治療、または治療が望まれる任意の哺乳動物被験体、特にヒトを指す。治療目的のための「哺乳動物」は、ヒト、家畜および家畜を含む哺乳動物として分類される任意の動物、ならびにイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、キャンディールスなどの動物、またはいくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0010】

「共投与」および「併用する」という用語は、2種以上の治療薬を同時に、同時にまたは特定の時間限度内で連続的に投与することを含む。一つの実施形態では、薬剤は細胞または被験体の体内に同時に存在するか、またはそれらの生物学的または治療的効果を同時に発揮する。一つの実施形態では、治療剤は、同じ組成物または単位剤形である。他の実施形態では、治療剤は、別々の組成物または単位剤形である。特定の実施形態では、第1の薬剤を(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前に)投与することができる、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後に、第2の治療剤を投与した。

【0011】

本明細書で使用される用語「サンプル」は、典型的には、必ずしも必要ではないが、流体(すなわち、対象の1以上の成分を含む)であるが、典型的には材料、または材料の混合物に関する。サンプルは、例えば、血漿、血清、脊髄液、精液、リンパ液を含むがこれらに限定されない、食品、環境材料、生物学的サンプルまたは個体から単離された組織または流体のような様々な供給源から誘導され得る、皮膚、呼吸器、腸、および生殖器尿路、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、器官、およびインビトロ細胞培養成分のサンプル(細胞培養培地中での細胞の増殖に起因する馴化培地、腐敗的に感染した細胞、組換え細胞、および細胞成分を含むが、これらに限定されない)を含む。本方法の特定の実施形態では、試料は細胞を含む。この方法のいくつかの例では、細胞はインビトロである。この方法のいくつかの例では、細胞はインビボである。

【0012】

「治療有効量」、「治療有効投与量」または「治療使用量」は、所望の臨床結果をもたらす のに十分な量である(すなわち、治療効果を達成し、所望の治療応答を達成する)。治療的に有効な用量は、1回以上の投与で投与することができる。本開示の目的のために、組成物の治療有効投与量は、個体に投与されると、被験体中に存在する疾患状態(例えば、癌など)の進行を緩和し、改善し、安定化させることができる量である。

【0013】

開示された化合物の合成に有用な一般的に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献は、入手可能である(例えば、SmithおよびMarch、March's advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure (Marchの高度な有機化学-反応、機構、および構造)、第5版、Wiley-lnterscience、2001；またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry、第4版、New York：Longman、(1978)を参照のこと)。

【0014】

本明細書に記載される化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、エナンチオマーまたはジアステレオマー、すべての可能なエナンチオマーおよび立体異性的に純粋な形態を含む化合物の立体異性体(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な)および鏡像異性体および立体異性体混合物が、本明細書の化合物の記載に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、例示された化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。記載された化合物はまた、1個またはそれ以上の原子が、本来的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷Oなどが含まれるが、これらに限定されない。化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、化合物は水和されるか、または溶媒和され得る。特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で企図される用途に等価であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。

【0015】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、典型的には、1-約24個の炭素原子を含有しないが、典型的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシルなどのような炭素原子を1-約 24個含むが、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基を意味する。一般に、必ずしも必要ではないが、本明細書中のアルキル基は1-約18個の炭素原子を含んでいてもよく、そのような基は1-約12個の炭素原子を含んでいてもよい。用語「低級アルキル」は、1-6個の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換アルキル」とは、1つ以上の置換基で置換されたアルキルを意味し、これは、アルキル置換基中の同じ炭素原子からの(2つ)の水素原子がカルボニル基のような置換されている場合を含む(すなわち、置換アルキル基は、-C (=O)-部分を含むことができる）。「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、以下にさらに詳細に説明するように、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキル置換基を指す。そうでなければ、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。

【0016】

用語「置換アルキル」は、アルキル鎖中の1個以上の炭素原子が、任意に、-O-、-N-、-S-、-S (O) _n -(式中、nは(0-2)、-NR-(式中、Rは水素またはアルキル)で置換され、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アミド、アシルオキシ基、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキサミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオアリールオキシ基、チオ複素環オキシ、メルカプト、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、複素環オキシ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO₂-アルキル、-SO₂-アリール、-SO₂-ヘテロアリール、および-NR^aR^bからなる群から選ばれる1～5個の置換基を有する、ここで、R 'およびR”は同じまたは異なっていてもよく、水素、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクルからなる群から選択される。

【0017】

本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、2-約24個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状または環状の炭化水素基を意味し、例えばエテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコシル、テトラセンなどが挙げられる。一般に、必ずしもそうではないが、本明細書中のアルケニル基は、2-約18個の炭素原子を含んでいてもよく、例えば、2-12個の炭素原子を含有していてもよい。用語「低級アルケニル」は、2-6個の炭素原子のアルケニル基を意図する。「置換アルケニル」という用語は、1つ以上の置換基で置換されたアルケニルを意味し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および」ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルケニルを指す。そうでなければ、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、それぞれ、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルを含む。

【0018】

「置換アルキレン」は、以下の置換基の定義における炭素について記載されるような置換基で置換された1-3個の水素を有するアルキレン基を意味する。

【0019】

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、エチニル、n-プロピニルなどの少なくとも1つの三重結合を含む2-24個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。一般に、必ずしもそうではないが、ここではアルキニル基は2-約18個の炭素原子を含んでいてもよく、そのような基はさらに2-12個の炭素原子を含んでいてもよい。用語「低級アルキニル」は、2-6個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」は、1つ以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを指す。他に示されていない場合、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、直鎖、分岐、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルを含む。

【0020】

用語「アルカリール」または「アラルキル」は、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書で定義される基-アルキレン-アリールおよび-置換アルキレン-アリールを意味する。

【0021】

「アミノアルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される通りである基-O-アルキルを意味する。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ等を含む。用語「アルコキシ」はまた、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルが本明細書で定義されるようなアルケニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-およびアルキニル-O-を指す。

【0022】

用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル-O-、置換アルケニル-O-、置換シクロアルキル-O-、置換シクロアルケニル-O-、および置換アルキニル-O-を意味し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書で定義する通りである。

【0023】

用語「ハロアルキル」とは、アルキル基上の1個以上の水素原子がハロ基で置換されている上記の置換アルキル基を意味する。このような基の例としては、フルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0024】

用語「アルキルアルコキシ」とは、基-アルキレン-O-アルキル、アルキレン-O-置換アルキル、置換アルキレン-O-アルキル、および置換アルキレン-O-置換アルキルを意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書で定義される通りである。

【0025】

典型的には、2-6個の炭素原子、好ましくは2-4個の炭素原子を有し、少なくとも1個、好ましくは1-2個の二重結合不飽和を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、2-ビニル、アリル、および-3-エン-1-イルを含む。この用語に含まれるのは、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。

【0026】

用語「置換アルケニル」は、1-5個の置換基、または1-3個の置換基を有し、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO₂-アルキル、-SO₂-置換アルキル、-SO₂-アリールおよび-SO₂-ヘテロアリールから選ばれるアルケニル基を意味する。

【0027】

「アシル」は、基を指す：ＨＣ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－ C（O）-、置換アルキニル-C（O）-、シクロアルキル-C（O）-）-、置換シクロアルキル-C（O）-、シクロアルケン基-C（O）-、置換シクロアルケニル-C（O） -、アリール-C（O）-、置換アリール-C（O）-、ヘテロアリール-C（O）-、置換ヘテロアリール-C（O）-、複素環式基-C（O）-および置換複素環式基-C （O）-、ここで、前記アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。例えば、アシルは、アミノアセチル基CH₃C(O)-を含む。

【0028】

「アシルアミノ」は、-NR²⁰C（O）アルキル、-NR²⁰C（O）置換アルキル、NR²⁰C（O）シクロアルキル、-NR²⁰C（O）置換シクロアルキル、NR²⁰C（O）シクロアルケニル、-NR²⁰C（O）置換シクロアルケニル、-NR²⁰Cを指す。 （O）アルケニル、NR²⁰C（O）置換アルケニル、-NR²⁰C（O）アルキニル、-NR²⁰C（O）置換アルキニル、-NR²⁰C（O）アリール、-NR²⁰C（O）置換アリール、-NR²⁰C（O）ヘテロアリール、- NR²⁰C（O）置換ヘテロアリール、-NR²⁰C（O）複素環、および-NR²⁰C（O）置換複素環（R²⁰は水素またはアルキル）、そして、前記アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。

【0029】

「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、基-C（O）NR²¹R²²を指し、R²¹およびR²²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換A複素環からなる群から独立して選択される、ここで、R²¹およびR²²は、それらが結合して複素環または置換、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、定義された通りである。

【0030】

「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３基を指し、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルから独立して選択されるか、または^２つのＲ基が結合して複素環式基を形成する。

【0031】

「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、-NRC（O）OR基を指し、各Rは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは定義された通りである。

【0032】

用語「アシルオキシ」は、アルキル-C (O)O-、置換アルキル-C (O)O-、シクロアルキル-C (O)O-、置換シクロアルキル-C (O)O-、アリール-C (O)O-、ヘテロアリール-C (O)O-およびヘテロシクリル-C (O)O-を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本明細書で定義される通りである。

【0033】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別段の指定がない限り、芳香族置換基を指し、通常、必ずしもそうである必要はないが、５-３０個の炭素原子を含み、（異なる芳香環は、メチレンやエチレンなどの共通の基に結合しているように）一緒に融合され、直接接続または間接接続される単一の芳香環または複数の芳香環を含む。アリール基は、例えば、5-20個の炭素原子を含有していてもよく、さらなる例として、アリール基は、5-12個の炭素原子を含有していてもよい。例えば、アリール基は、1つの芳香環または2つ以上の縮合または連結された芳香族環(すなわち、ビアリール、アリール置換アリールなど)を含んでいてもよい。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどが挙げられる。「置換アリール」は、1つ以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」は、以下にさらに詳細に説明するように、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているアリール置換基を指す。アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、イミダゾイル、ピリミジニル、およびオキサジアゾリルからなる群から選ばれる1-5員でさらに置換されていてもよい、安定な環式、複素環式、多環式、およびポリヘテロ環式不飽和c 3-C 14部分を含むことが意図され、これらはさらに、ヒドロキシ、C 1-C 8アルコキシ、C 1-C 8分岐または直鎖アルキル、アシルオキシ、カルバモイル、アミノ、N-アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびカルボキシル(例えば、Katritzky、Handbook of Heterocyclic Chemistryを参照のこと)からなる群から選ばれる1-5員で置換されていてもよい。そうでなければ、「アリール」という用語は、非置換、置換、および/またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。

【0034】

用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アルカリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基をいい、ここで、「アルキル」および「アリール」は、上で定義した通りである。一般に、本明細書中のアラルキルおよびアルカリール基は、6-30個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリール基は、例えば、6-20個の炭素原子を含むことができ、さらなる例として、そのような基は、6-12個の炭素原子を含むことができる。

【0035】

「アリールオキシ」とは、基-O-アリールを意味し、ここでアリールは、例えば、本明細書で定義される場合には、置換されていてもよいアリール基を含む、本明細書で定義される通りである。

【0036】

「アミノ」とは、基-NH₂を意味する。

【0037】

「置換アミノ」という用語は、基-NRRを指し、各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケン基、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換からなる群から独立して選択される。アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（ただし、少なくとも1つのRが水素でない場合）。

【0038】

「アジド」または「アジド」という用語は、-N₃基を指す。

【0039】

「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、-CO₂Hまたはその塩を指す。

【0040】

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」または「カルボキシルアルキル」という用語は、基-C（O）O-アルキル、-C（O）O-置換アルキル、-C（O）O-アルケニル、-C（O）O-置換アルケニル、-C（O）O-アルキニル、-C（O）O-置換アルキニル、-C（O）O-アリール、-C（O）O-置換アリール、- C（O）O-シクロアルキル、-C（O）O-置換シクロアルカン基、-C（O）O-シクロアルケニル、-C（O）O-置換シクロアルケニル、-C（O）O-ヘテロアリール、-C（ O）O-置換ヘテロアリール、-C（O）O-複素環および-C（O）O-置換ヘテロサイクル、ここで、前記アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。

【0041】

「（カルボキシエステル）オキシ」または「炭酸塩」は、基を指す：－ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、-OC（O）O-アルキニル、-OC（O）O-置換アルキニル、-OC（O）O-アリール、-OC（O）O-置換アリール、-OC（O）O-シクロアルキル、- OC（O）O-置換シクロアルキル、-OC（O）O-シクロアルケニル、-OC（O）O-置換環アルキル、-OC（O）O-ヘテロアリール、-OC（O）O-置換ヘテロアリール、-OC （O）O-複素環および-OC（O）O-置換複素環、ここで、前記アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。

【0042】

「シアノ」または「ニトリル」は-CN基を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環」は、定義された炭素数を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を意味することを意図し、それらのいずれも飽和または不飽和または芳香族であり得る。 例えば、C3-14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を意味することを意図している。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環はまた、例えば[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、及び[2.2.2]ビシクロオクタンを含む。架橋環は、共有結合または1つ以上の炭素原子がリング内の隣接していない2つの炭素原子を接続するときに発生する。 一つの実施形態では、架橋環は、１つまたは２つの炭素原子である。 ブリッジは常にシングルリングをダブルリングに変換することに注意する。 環が架橋されている場合、環に記載されている置換基も架橋上に存在し得る。 縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。

【0044】

「シクロアルキル」は、縮合環、架橋環、およびスピロ環系を含む、単一または複数の環を有する３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。このようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環式構造、またはアダマンチルなどの多環式構造が含まれる。

【0045】

「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アミドからなる群から選ばれる1～5または1～3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキサミノアシル、アジド基、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオ複素環オキシ、メルカプト、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、複素環式オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO₂-アルキル、-SO₂-置換アルキル、-SO₂-アリールおよび-SO₂-ヘテロアリール。

【0046】

「シクロアルケニル」は、３から１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指し、単環式または多環式環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１から２つの二重結合を有する。

【0047】

「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換環アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アミド、アシルオキシ、アミノからなる群から選ばれる1～5または1～3個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキサミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト基、チオケトン基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、チオアリールオキシ基、チオヘテロアリールオキシ基、チオヘテロシクロオキシ基、メルカプト基、チオアルコキシ基、置換チオアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、複素環式オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、 -SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリール。

【0048】

「シクロアルキニル」は、単環式または多環式の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５から１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。

【0049】

「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキルを指す。

【0050】

「シクロアルケニルオキシ」は、-O-シクロアルケニルを指す。

【0051】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

【0052】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基－OHを指す。

【0053】

「ヘテロアリール」とは、1-15個の炭素原子、例えば、1-10個の炭素原子および1-10個のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選ばれる1-10個のヘテロ原子を環内に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、(例えば、インドリニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルのような基のような)環系中の単一の環(例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル)または複数の縮合環を有することができ、式中、環系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、環系内の少なくとも1つの環は芳香族であり、結合点は芳香環の原子を介している。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意に酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。この用語は、例えば、ピリジル、ピロリル、インドリル、チエニルおよびフリルを含む。 ヘテロアリール置換基の定義によって制限されない限り、そのようなヘテロアリール基は、任意選択で、1～5個の置換基または1～3個の置換基で置換され得る、ここで、前記置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルキル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミド、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、複素環式オキシ、アミノアシルオキシ、オキサミド、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ基、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO -置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO₂-アルキル、-SO₂-置換アルキル、-SO₂-アリールおよび-SO₂-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選ばれる。

【0054】

「ヘテロアラルキル」という用語は、－アルキレン－ヘテロアリール基を指し、ここで、アルキレンおよびヘテロアリールは、本明細書で定義される。 この用語は、例えば、ピコリル、ピリジルエチル、インドールメチルなどを含む。

【0055】

「ヘテロアリールオキシ」は、-O-ヘテロアリールを指す。

【0056】

「複素環（heterocycle）」、「複素環(heterocyclic)」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を指し、縮合、架橋およびスピロを含む環の環系であり、3～20個の環原子を有する。1～10個のヘテロ原子を含む。 これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選択され、縮合環系では、結合点が非芳香族環を介しているという条件で、環の1つまたは複数がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。 特定の実施形態において、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、Ｎ－オキシド、-S(O)-または-SO_２-基を与える。

【0057】

複素環およびヘテロ環の例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1、2、3、4-テトラヒドロイソキノリン、4、5、6、7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チオ非晶質とも呼ばれる)、1、1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

【0058】

他に複素環式置換基の定義によって制約されない限り、そのような複素環式基は、任意に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO 2-アルキル、-SO₂-置換アルキル、-SO₂-アリール、-SO₂-ヘテロアリール、および縮合複素環から選ばれる。

【0059】

「ニトロ」は-NO₂基を指す。

【0060】

「オキソ」は原子（＝O）を指す。

【0061】

「スルホニル」は、SO₂-アルキル、SO₂-置換アルキル、SO₂-アルケニル、SO₂-置換アルケニル、SO₂-シクロアルキル、SO₂-置換シクロアルキル、SO₂-環アルキル、SO₂-置換シクロアルケニル、SO₂-アリール、SO₂-置換アリール、SO₂-ヘテロアリール、SO₂-置換ヘテロアリール、SO₂-複素環およびSO₂-置換複素環基を指す。

【0062】

ここで、前記アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。スルホニル基には、例えば、メチル-SO₂-、フェニル-SO₂-、および4-メチルフェニル-SO₂-が含まれる。

【0063】

「メルカプト」は-SH基を指す。

【0064】

「チオ」または「チオケト」という用語は、原子（=S）を指す。

【0065】

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、基：－Ｓ－アルキルを指し、ここで、アルキル基は、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、硫黄は、－Ｓ（Ｏ）－に酸化され得る。スルホキシドは、1つまたは複数の立体異性体に存在する可能性がある。

【0066】

「置換チオアルコキシ」という用語は、以下の基を指す：－Ｓ－置換アルキル。

【0067】

「チオアリールオキシ」という用語は、アリール－Ｓ－基を指し、ここで、アリール基は、本明細書で定義される通りであり、これは、本明細書でも定義される任意選択で置換されたアリール基を含む。

【0068】

本明細書に開示されるものに加えて、「置換」という用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して以下に定義される同一、または異なる置換基で置換されていることも意味することもできる。

【0069】

本明細書の個々の用語に関して開示された基に加えて、特に明記しない限り、それは、特定の基またはフリーラジカル中の飽和炭素原子上の１つ以上の水素（炭素上の任意の２つの水素）を置き換えるために使用される。=O、=NR⁷⁰、=N-OR⁷⁰、=N2または=Sで置き換えることができる）は次のとおりである：-R ⁶⁰ 、ハロゲン、= O、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、-NR⁸⁰R⁸⁰、トリハロメチル、-CN、-OCN、- SON、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-SO₂R⁷⁰、-SO₂O^-M⁺、-SO₂OR⁷⁰、-OSO₂R⁷⁰、-OSO₂O^-M⁺、-OSO₂OR⁷⁰、-P(O)(O-)₂（M⁺）₂、-P（O）(OR⁷⁰)O^-M⁺、-P(O)(OR⁷⁰)₂、-C(O)R⁷⁰、-C（S）R⁷⁰、-C(NR⁷⁰)R⁷⁰、-C(O)O^-M⁺、-C（O）OR⁷⁰、-C（S）OR⁷⁰、-C（O）NR⁸⁰R⁸⁰、-C(NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、-OC（O）R⁷⁰、-OC（S）R⁷⁰、-OC（O） O^-M⁺、-OC（O）OR⁷⁰、-OC（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）R⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）R⁷⁰、-NR⁷⁰CO₂-M⁺、-NR⁷⁰CO₂R⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）R⁷⁰および-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、ここで、R⁶⁰は以下の基から選ばれる：任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル;各R⁷⁰は独立して水素またはR⁶⁰であり、各R⁸⁰は独立してR⁷⁰、あるいは2つのR⁸⁰であり、結合して、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成する窒素原子。 O、N、およびSから選ばれる追加のヘテロ原子。ここでNは-HまたはC₁-C₃アルキルで置換でき、各M⁺は正味の単一の正電荷を持つ対イオンである。各M⁺は、独立して、たとえば、K⁺、Na ⁺、Li +などのアルカリイオン、+ N（R⁶⁰）⁴などのアンモニウムイオン、または[Ca₂ +]_0.5、[Mg^{2 +}]などのアルカリ土イオンにすることができる。 0.5または[Ba^{2 +}]_0.5（添え字0.5は、この二価アルカリ土類イオンの対イオンの1つが本発明の化合物のイオン化形態であり、もう1つが塩化物イオンなどの典型的な対イオンまたは2つのイオン化であることを示す。本明細書に開示される化合物は、これとして使用することができる。二価アルカリ土類イオンの対イオン、または本発明の二イオン化化合物を、そのような二価アルカリ土類金属イオンの対イオンとして使用することができる。 ＮＲ^８０Ｒ^８０は、－ＮＨ_２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イルおよびＮ－モルホリニルを含むことを意図している。

【0070】

本発明の開示に加えて、特に明記しない限り、「置換」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の炭化水素の置換基は、-R⁶0、ハロゲン、-O^-M⁺、-OR⁷⁰である。SR⁷⁰、-S-M⁺、-NR⁸⁰R⁸⁰、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、-N₃、-SO₂R⁷⁰、-SO₃ -M⁺、-SO₃R⁷⁰、-OSO₂R⁷⁰、- OSO₃-M⁺、-OSO₃R⁷⁰、-PO₃ ^-2（M⁺）₂、-P（O）（OR⁷⁰）O^-M⁺、-P（O）（OR⁷⁰）₂、-C（O）R⁷⁰、-C（S） R⁷⁰、-C（NR⁷⁰）R⁷⁰、-CO₂-M⁺、-CO₂-R⁷⁰、-C（S）OR⁷⁰、-C（O）NR⁸⁰R⁸⁰、-C（NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、-OC（O）R⁷⁰、-OC（S）R⁷⁰、-OCO₂-M⁺、-OCO₂R⁷⁰、-OC（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）R⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）R⁷⁰、-NR⁷⁰CO₂-M⁺、-NR⁷⁰CO₂R⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C （O）NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）R⁷⁰、および-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、ここでR⁶⁰、R⁷⁰、R⁸⁰、およびM⁺は、アルケンまたはアルキンの置換を条件として、上記で定義されたとおりである。炭化水素の場合、置換基は次のとおりである。 -O^-M⁺、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、または-S-M⁺ではない。

【0071】

本明細書の個々の用語に関して開示された基を除いて、特に明記しない限り、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基の窒素原子上の水素の置換基は、-R⁶⁰、-O^-M⁺、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、-S^-M⁺、-NR⁸⁰R⁸⁰、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO₂、-S（O）₂R⁷⁰、-S（O）₂O^-M⁺、-S（O）₂OR⁷⁰、-OS（O）₂R⁷⁰ 、-OS（O）₂O^-M⁺、-OS（O）₂OR⁷⁰、-P（O）（O-）₂（M⁺）₂、-P（O）（OR⁷⁰）O^-M⁺、-P（O）（ OR⁷⁰）（OR⁷⁰）、-C（O）R⁷⁰、-C（S）R⁷⁰、-C（NR⁷⁰）R⁷⁰、-C（O）OR⁷⁰、-C（S）OR⁷⁰、-C（O）NR⁸⁰R⁸⁰、-C （NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、-OC（O）R⁷⁰、-OC（S）R⁷⁰、-OC（O）OR⁷⁰、-OC（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）R⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）R⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（S）OR⁷⁰、-NR⁷⁰C（O）NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）R⁷⁰および-NR⁷⁰C（NR⁷⁰）NR⁸⁰R⁸⁰、これらのうちR⁶⁰、R⁷⁰、R⁸⁰およびM⁺は上記で定義されたとおりである。

【0072】

本発明の開示に加えて、特定の実施形態において、置換基は、１、２、３、または４個の置換基、１、２または３個の置換基、１個または２個の置換基、または１個の置換基を有する。

【0073】

上記で定義された全ての置換基において、さらなる置換基を有する置換基(例えば、置換アリール基を有する置換アリール基を有する置換アリール)を、置換アリール基で置換された置換アリール基(例えば、置換アリール基でさらに置換されている置換アリール)と定義することによって到達したポリマーは、本明細書に包含することを意図していないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、本明細書で具体的に意図される置換アリール基の直列置換は、置換アリール置換アリール(置換アリール)置換アリールに限定される。

【0074】

別段の指示がない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて隣接する官能基が付着点に向かって命名されることによって到達する。例えば、置換基は、アリール基(アリール)-(アルキル)-O-C (O)-である。
１つまたは複数の置換基を含む本明細書に開示される任意の基に関して、そのような基が、立体的に達成不可能および／または合成的に実行不可能な置換または置換パターンを含まないことはもちろん理解できる。 さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。

【0075】

「薬学的に許容される塩」という用語は、患者（例えば、哺乳動物）への投与に許容される塩（所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンを有する塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基に由来することができ、そして薬学的に許容される無機または有機酸に由来することができる。「薬学的に許容される塩」は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する化合物の薬学的に許容される塩を指す。分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩である。

【0076】

薬学的に有効な量の化合物および治療上有効な量は、所望の治療効果を引き出すのに十分な量の化合物(例えば、特定の障害または疾患またはその症状の1つ以上の処置および/または疾患または障害の発生の予防)を意味する。ポリグルタミン病を参照すると、薬学的または治療有効量は、とりわけ、被験体の脳におけるタンパク質性沈着物の減少を防止または引き起こすのに十分な量を含む。

【0077】

その用語またはその塩は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンによって置換されたときに形成される化合物を意味する。適用可能である場合、塩は薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与を意図していない中間化合物の塩には必要ではない。例として、本発明の化合物の塩は、化合物が無機または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成するもの、無機または有機酸の共役塩基を塩のアニオン成分として含むものを含む。

【0078】

溶媒和物は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両者の混合物であってもよい。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、N、N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。

【0079】

「立体異性体」および「立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが、空間内で異なる原子配列を有する化合物を指す。立体異性体には、シス-トランス異性体、eおよびz異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーが含まれる。

【0080】

互変異性体は、原子の電子結合だけで、および/または、例えば、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体のようなプロトンの位置、または-N=C (H)-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態(例えば、ピラゾロン類、イミダゾール類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類、およびテトラゾール類)の代替形態を意味する。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識するであろう。

【0081】

「官能基」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1-C24アルコキシ、C2-C24アルケニルオキシ、C2-C24アルキニルオキシ、C5-C20アリールオキシ、アシル（C2-C24アルキルカルボニル（-COを含む）-アルキル）およびC6-C20アリールカルボニル（-CO-アリール））、アシルオキシ（-O-アシル）、C2-C24アルコキシカルボニル（-（CO）-O-アルキル）、C6-C20アリールオキシカルボニル（-（CO）-O -アリール）、ハロカルボニル（-（CO）-X、Xはハロゲン）、C2-C24アルキルカーボネート基（-O-（CO）-O-アルキル）、C6-C20アリールカーボネート基（-O-（CO ）-O-アリール）、カルボキシル（-COOH）、カルボキシレート（-COO-）、カルバモイル（-（CO）-NH2）、一置換C1-C24アルキルカルバモイル（-（CO）-NH（C1-C24アルキル））、二置換アルキルカルバモイル（-（CO）-N（C1-C24アルキル）2）、一置換アリールカルバモイル（-（CO）-NH-アリール）、チオカルバモイル（-（CS）-NH2）、尿素（-NH-（CO）- NH2））、シアノ（-C≡N）、イソシアノ（-N +≡C-）、シアノ（-OC≡N）、イソシアノ（-O-N +≡C-）、イソチオシアノ（-SC≡N）、アジド（ -N = N + = N-）、ホルミル（-（CO）-H）、チオホルミル（-（CS）-H）、アミノ（-NH2）、モノ-およびジ-（C1-C24アルキル）-置換アミノ、モノ-およびジ-（C5-C20アリール）-置換アミノ、C2-C24アルカンベースアミド（-NH-（CO）-アルキル）、C5-C20アリールアミド（-NH-（CO）-アリール）、イミノ（ -CR = NH、ここでR =水素、C1-C24アルキル、C5-C20アリール、C6-C20アルカリル、C6-C20アラルキルなど）、アルキルイミノ（-CR = N（アルキル）、ここでR =水素、アルキル、アリール、アルカリル基など）、アリールイミノ（-CR = N（アリール））、ここでR =水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（-NO2）、ニトロソ（-NO）、スルホンアミド（ -SO2-OH）、スルホン酸塩（-SO2-O-）、C1-C24アルキルチオ（-S-アルキル;「アルキルチオ」としても知られる）、アリールチオ（-S-アリール;「アリールチオ」としても知られる）、C1- C24アルキルスルフィニル（-（SO）-アルキル）、C5-C20アリールスルフィニル（-（SO）-アリール））、C1-C24アルキルスルホニル（-SO2-アルキル）、C5-C20アリールスルホニル（-SO2-アリール）、ホスホン酸カルボキシル（ -P（O）（OH）2）、ホスホン酸カルボキシレート（-P（O）（O-）2）、ホスフィン酸エステル（-P（O）（O-））、ジオキソリン基（-PO2）およびホスフィン基（-PH2）、モノ-およびジ-（C 1-C24アルキル）-置換ホスフィノ、モノ-およびジ-（C5-C20アリール）-置換ホスフィノ などの化学基を指す。さらに、特定の基が許す場合、上記の官能基は、１つまたは複数の追加の官能基または１つたは複数のヒドロカルビル基（特に上に列挙されたものなど）でさらに置換され得る。

【0082】

「連結基」、「リンカー部分」等のような「連結」または「リンカー」とは、(2つ)の基を共有結合を介して連結する連結部分を意味する。リンカーは、直鎖、分枝鎖、環式または単原子であってもよい。このような連結基の例には、アルキル、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレン、アラルキレン、および官能基を含む連結部分が含まれる。これには、アミド(-NH-CO-)、ウレイド(-NH-CO-NH-)、イミド(-CO-NH-CO-)、エポキシ(-O-)、エピチオ(-S-)、エピジオキシ(-O-O-)、エピジチオ(-S-S-)、カルボニルジオキシ(-O-CO-O-)、アルキルジオキシ(-O-(CH 2)n-O-)、エポキシイミノ(-O-NH-)、エピイミノ(-NH-)、カルボニル(-CO-)などの場合がある。

【0083】

リンカー骨格の1、2、3、4または5以上の炭素原子が、任意に硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子で置換されていてもよい。バックボーン原子間の結合は、飽和または不飽和であってもよく、通常1個以下、2個以下、または3個の不飽和結合がリンカー骨格中に存在するであろう。リンカーは、例えば、アルキル基、アリール基またはアルケニル基を有する1つ以上の置換基を含むことができる。リンカーは、限定されないが、ポリ(エチレングリコール)単位(例えば、-(CH₂-CH₂-O)-)；エーテル、チオエーテル、アミン、アルキル(例えば、(C1-C12)アルキル)を含むことができ、これらは直鎖または分枝鎖、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1、1-ジメチルエチル(t-ブチル)などであり得る。リンカー主鎖は、環式基、例えば、アリール、複素環またはシクロアルキル基を含むことができ、ここで、2個以上の原子、例えば、2、3または4個の原子が主鎖に含まれる。リンカーは、切断可能であっても非切断性であってもよい。連結基に対するリンカーの任意の便利な配向および/または連結を使用することができる。

【0084】

本明細書で使用する用語「末端基（terminal group）」または「末端基（end group）」は、本明細書に記載されるようなエンドソーム破壊剤の末端に位置する基を指すために交換可能に使用される。目的の末端基としては、例えば、H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルまたは置換アルキルなどの末端キャッピング基が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合には、末端基は、化学選択性基として定義され得る(例えば、本明細書に記載されるように)。

【0085】

本明細書で使用される場合、用語「親水性基」は、それ自体、親水性部分および任意のリンカーを含む一価または多価の基を意味する。場合によっては、親水性基は、親水性マスキング部分および被験体エンドソーム破壊剤の親水性尾部部分に結合される。親水性部分は、水性環境において良好に溶媒和される部分である、逆相(RP)クロマトグラフィー条件の下で、それが結合または組み込まれる基(例えば、リンカー)に増大した水溶性を与える。場合によっては、親水性部分は親水性官能基と呼ばれる。場合によっては、親水性部分は複素環である。ある場合には、親水性部分はヘテロアリールである。場合によっては、親水性部分は荷電される(例えば、イオン性)。場合によっては、親水性部分は極性および中性である(例えば、非イオン性)。特定の官能基は、周囲の条件(例えば、溶媒、phなど)に依存して、イオン性または非イオン性のいずれかで存在してもよく、本明細書に記載される親水性部分の全てのこのような形態は、本開示に含まれることを意味することが理解される。例えば、親水性部分は、プロトン化されるまで中性である塩基性基であり得る。適切なpHの水性条件下では、親水性部分は、例えば、適切なpHの水性条件下で脱プロトン化されるまで中性である酸性基であり得る。

【0086】

親水性部分は、親水性部分を欠く対照群と比較して、主に水溶液中に結合する基の溶解度を増加させることができる。親水性部分は、水性環境において十分に溶媒和されない疎水性部分とは異なる。ある場合には、親水性基は、5個の炭素当たり少なくとも1つの中性極性官能基、または7個の炭素当たり少なくとも1つの荷電官能基を含む。場合によっては、親水性基(例えば、分離された形態の親水性基)は、少なくとも1重量%の水への溶解度を有する。

【0087】

興味深い親水性基（group）および親水性部分（moiety）には、窒素含有複素環、アミド、カルバメート、カルボン酸、カルボン酸エステル、メチルエーテル、シアノ基、アミン、スルホン酸塩、アミド、スルホン酸塩、尿素が含まれるが、これらに限定されない。 チオ尿素、スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、スルホニウム、ポリエチレングリコール（PEG）および修飾PEG、ヒドロキシル、アンモニウム、グアニジン、ピリジン、ポリアミンおよびスルホニウム、ポリオール、線状または環状糖、一次、二次、三級または四級アミンおよびポリアミン、ホスホネート基、ホスフィネート基、アスコルビン酸基、ジオール、ポリエーテルを含む、-COOM'、-SO₃M'、-PO₃M '、-NR³+、Y'、（CH₂CH₂O）pRおよびそれらの混合物、ここでY '任意のハロゲン、硫酸塩、スルホン酸塩または酸素含有アニオン、pは1～500で、各Rは独立してHまたはアルキル（メチルなど）、M 'はカチオン性カウンターイオンまたは水素、-（CH₂CH₂O）_yyCH₂CH₂XR_yy 、-（CH₂CH₂O）_yyCH₂CH₂X^-、-X（CH₂CH₂O））_yyCH₂CH₂-、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール、ここで、yyは1～1000から選択され、XはO、SおよびNRzzから選択され、R_zzおよびR_yyは独立してHおよびC₁-₃アルキルから選択される。場合によっては、親水性基は（CH₂）x（OCH₂CH₂）yOCH₃であり、各xは独立して0～20の整数であり、各yは独立して0～50の整数である。

【0088】

親水性部分として使用する目的の窒素含有複素環としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、およびそれらの置換バージョンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

本明細書中で使用される用語「PEG」とは、ポリエチレングリコールまたは変性ポリエチレングリコールを意味する。変性ポリエチレングリコールポリマーには、メトキシポリエチレングリコール、および非置換であるか、またはアルキル、置換アルキルまたは官能基(例えば、本明細書に記載されるような)で置換されているポリマーが含まれる。アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アミド末端基および/または置換基を含むが、これらに限定されない、任意の便利な連結基をPEGの末端で利用することができるが、これらに限定されない。

【0090】

用語、またはその塩または溶媒和物または立体異性体は、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物のような、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての置換を含むことが意図されることが理解されるであろう。

【0091】

特定の実施形態では、置換基は、化合物の光学異性化および/または立体異性化に寄与し得る。化合物の塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ形態も対象である。全てのそのような形態は、本開示によって包含される。従って、本明細書に記載の化合物には、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよびそれらの異性体を含む塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグおよび異性体形態が含まれる。特定の実施形態では、化合物は、薬学的に活性な誘導体に代謝され得る。

【0092】

特に明記しない限り、原子を参照することは、その原子の同位体を含むことを意味する。例えば、Hは、¹H、²H(すなわち、D)および³H(すなわち、T)を含むことを意味し、Cは、炭素の(¹²C)および全ての同位体(例えば、(¹³C)を含むことを意味する。

【0093】

他の用語および概念の定義は、以下の詳細な説明を通して現れる。

【0094】

（詳細な説明）
非局在化された親油性カチオン(DLC)化合物およびそのような化合物を使用する方法が提供される。DLC化合物を含む医薬組成物も提供される。提供される方法は、細胞を本開示のDLC化合物と接触させることによってミトコンドリアを蛍光標識する方法を含む。また、細胞ミトコンドリアをイメージングする方法、患者がミトコンドリア関連疾患を有するかどうかを決定する方法、およびミトコンドリア関連疾患のための患者を処置する方法も提供される。本開示の化合物を含むキットもまた提供される。

【0095】

本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、もちろん、本明細書に記載した特定の実施形態に限定されるものではないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。

【0096】

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に、文脈が明確に指示しない限り、各介在値は下限の単位の10分の1まで、本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲に独立して含まれてもよく、また、本発明に包含され、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界を対象とする。記載された範囲が制限の1つまたは両方を含む場合、これらの制限のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。

【0097】

本明細書では、ある範囲が、「約」という用語によって先行されている数値を用いて提示される。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数のリテラルサポートを提供するために、また、その用語が先行する数に近いか、またはその数に近い数だけ、リテラルサポートを提供するために使用される。数が具体的に列挙された数に近いか又はほぼ特定的に列挙された数であるかどうかを決定する際に、列挙されていない数は、それが提示される文脈において、具体的に列挙された数の実質的な同等物を提供する数であってもよい。

【0098】

そうでなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することもできるが、代表的な例示的な方法および材料がここで説明される。

【0099】

本明細書に引用された全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的にかつ個々に参照により本明細書に組み込まれるように示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が引用される関連の方法および/または材料を開示し説明するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためのものであり、本発明が先行発明によりこのような出版物に権利を与えられていないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される出版物の日付は、独立して確認する必要がある実際の出版物の日付とは異なっていてもよい。

【0100】

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形は、本明細書中で明確に指示しない限り、複数の基準を含むことに留意されたい。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を排除するようにドラフトされ得ることに留意されたい。このように、この明細書は、そのような排他的用語の使用のための先行基礎として、請求項要素の記載に関連して、単独でのみであり、または、制限的な負の制限を使用することを意図している。

【0101】

本開示を読んだ当業者には明らかなように、本明細書に記載され図示された個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴と容易に分離または結合され得る別個の構成要素および特徴を有する。列挙された任意の方法は、列挙された事象の順序で、または論理的に可能である任意の他の順序で実行され得る。

【0102】

装置および方法は、文法的な流暢さと機能的解釈のために説明されているか、または説明される予定ですが、35USC§112に従って明示的に定式化されない限り、クレームは「手段」または「ステップ」の対象として解釈されるべきではないことを明確に理解する必要がある。制限構造の制限には、同等物の司法原則および同等物の全範囲に基づくクレームによって提供される定義の意味を与える必要がある。また、クレームが35U.S.C.§112に従って明確に定式化されている場合、35U.S.C.§112に従って完全な法的同等物を含めるものとする。

【0103】

上記のように、本開示は、非局在化された親油性カチオン化合物を含む化合物を提供する。このような非局在化された親油性カチオン化合物は、細胞を化合物、蛍光標識細胞、またはそれらの部分と接触させることによって、細胞を化合物と接触させることによって、細胞を死滅させることに限定されるのではないことを含み、化合物または該化合物を含む医薬組成物を投与することにより、被験体のコンディションを手当する様々な異なる領域で使用することができる。

【0104】

場合によっては、本開示の化合物は、癌細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積する。癌細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積することにより、一般に、化合物は、正常な(すなわち、非癌性)細胞のミトコンドリアに対する癌細胞のミトコンドリアにおいてより高い程度まで蓄積することを意味する。理論に束縛されることなく、DLCは、内部ミトコンドリア膜を横切ってプロトン勾配を部分的にまたは完全に消散させることができ、場合によっては癌細胞の壊死を引き起こし、癌細胞のアポトーシスを引き起こし、癌細胞の成長を減少させ、癌細胞の有糸分裂の速度を低下させるか、またはそれらの組み合わせを引き起こすことがある。

【0105】

また、本開示の化合物を薬学的に許容される賦形剤と処方することができる対象化合物を含む医薬組成物も提供される。製剤は、単位用量で提供され得、ここで、用量は、所望の結果を達成するのに有効な量の化合物を提供する。所望の結果は変化し得るが、これらに限定されるものではない。内部のミトコンドリア膜を横切ってプロトン勾配を部分的にまたは完全に消散させ、癌細胞の壊死を引き起こし、癌細胞の増殖を減少させ、癌細胞の有糸分裂の速度を低下させるか、またはそれらの組合せを引き起こす。

【0106】

上記のように、これらの化合物および方法は、様々な用途に使用することができる。そのような用途の非限定的な例としては、内部のミトコンドリア膜を横切るプロトンの勾配を部分的にまたは完全に消散させ、癌を治療するか、またはその両方を所望することができるものが挙げられる。これらの化合物はまた、他の用途、例えば、光力学的療法、光熱療法、光学的イメージング、蛍光画像誘導手術などにも使用することができる。

【0107】

（組成物）
本開示は、非局在化された親油性カチオン化合物を提供する。本開示の非局在化親油性カチオン化合物は、アリール基、連結基、および正電荷を含む第3の基を含み、非局在化親油性カチオン化合物はtt-共役系である。アリール基は、連結基によって三三の基に連結されている。本明細書で使用する場合、用語「非共役系」は、非局在化された親油性カチオン化合物が、アリール基、リンカー、および正電荷を含む第3の基を含むtt結合を含むことを意味する。場合によっては、アリール基は、置換アリール基、ヘテロアリール基、または置換ヘテロアリール基であり得る。

【0108】

場合によっては、非局在化された親油性カチオン化合物は、式(I)の化合物である。
A-L-Z⁺
(I)
ただし、
Aは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
Lはリンカーであり、
Z⁺は、正の電荷を含む基であり、
ここで、化合物はπ共役系である。

【0109】

基A
式(I)のいくつかの実施形態では、基Aは構造(A1)を有する。

【化1】

ただし、
Xは、CR⁸およびNから選ばれ、
R¹は、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれるか、あるいは、R⁵およびR⁶は、それらに連結した炭素原子とともにアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる縮合環を形成する。

【0110】

式(I)のいくつかの実施形態では、基Aはインドールまたは置換インドールである。ある場合には、基Aは構造(A2)を有する。

【化2】

ただし、
R¹は、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれるか、あるいは、R⁵およびR⁶は、それらに連結した炭素原子とともにアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる縮合環を形成している。

【0111】

場合によっては、基Aは構造(A3)を有する。

【化3】

ただし、
R¹は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
R², R⁴およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれる。

【0112】

ある場合には、基Aが構造（A3）を有する場合、R¹は場合によってはHであり、R¹はアルキル、例えばメチルである。場合によっては、R²は、場合によってはHであり、R²はアルキル、例えばメチルである。場合によっては、R⁶は、場合によってはHであり、R⁴はアルキル、例えばメチルである。場合によっては、R⁴はハロゲン、例えば臭化物である。場合によっては、R⁴はニトロである。場合によっては、R⁴はニトリルである。場合によっては、R⁶は、場合によってはHであり、R⁶はアルキル、例えばメチルである。

【0113】

基Aが構造A3を有する場合には、R³は電子吸引性基である。場合によっては、R⁴は電子供与基である。

【0114】

式(I)のいくつかの実施形態では、基Aは構造(A4)を有する。

【化4】

ただし、
Xは、CR⁸およびNから選ばれ、
R¹およびR⁸はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
R², R³およびR⁴はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれる。

【0115】

基Aが構造（A4）を有する場合には、XはCHである。場合によっては、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれHである。

【0116】

リンカーL
場合によっては、Lは、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレンおよびアラルキレンから選ばれる。場合によっては、基Lは構造(L1)を有する。

【化5】

ただし、
jは(0-10)の整数である。

【数1】

炭素-炭素二重結合がシスまたはトランスの任意の組み合わせであることを示す。

【0117】

基Lが構造（L1）、jが0、1、2、3、4または5である。場合には、jは0である。場合によっては、jは0であり、炭素-炭素二重結合はトランスである(すなわち、Lは構造(L2)を有する)。

【化6】

【0118】

基Z⁺
いくつかの実施形態では、Z⁺は、正電荷を有するヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる。場合によっては、Z⁺はピリジニウムまたは置換ピリジニウムである。場合によっては、Z⁺は構造(Z1)を有する。

【化7】

ただし、
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵およびR¹⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる。

【0119】

Z⁺が構造Z1を有する場合には、R¹¹はアルキル、例えばメチルである。場合によっては、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、およびR¹⁶はすべてHである。場合によっては、R¹¹はメチル基であり、R¹²、R¹³、R¹⁴、およびR¹⁵はすべてHである（つまり、Z⁺は構造（Z4）である）。

【化8】

【0120】

場合によっては、Z⁺はピリジニウムまたは置換ピリジニウムである。場合によっては、Z⁺は構造(Z3)を有する。

【化9】

ただし、
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵およびR¹⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる。

【0121】

場合によっては、Z⁺はピリジニウムまたは置換ピリジニウムである。場合によっては、Z⁺は構造(Z4)を有する。

【化10】

ただし、
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵およびR¹⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる。

【0122】

非局在化親油性カチオン化合物
式(I)のいくつかの実施形態において、非局在化された親油性カチオン化合物は、式(II)のものである。

【化11】

ただし、
X^-は対イオンであり、
Lはリンカーであり、
Z⁺は、正の電荷を含む基であり、
R¹は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
R², R³およびR⁴はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選択され、またはR⁵およびR⁶は、それらが結合している炭素原子とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる縮合環を形成する。

【0123】

式(II)のいくつかの実施形態において、Lは、L1およびL2から選ばれる構造を有する。式(II)のいくつかの実施形態において、Z⁺は、Z1、Z2、Z3およびZ4から選ばれる構造を有する。式(II)のいくつかの実施形態において、Lは、L1およびL2から選ばれる構造を有し、Z⁺は、Z1、Z2、Z3およびZ4から選ばれる構造を有する。

【0124】

式(I)または(II)のいくつかの実施形態において、非局在化親油性カチオン化合物は、式(III)のものである。

【化12】

ただし、
X^-は対イオンであり、
R¹は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
R², R³およびR⁴は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれるか、またはR⁵およびR⁶は、それらが結合している炭素原子とともに、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる縮合環を形成し、
R^1１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる。

【0125】

式(III)のいくつかの実施形態では、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶の少なくとも1つは、水素以外の置換基である。式(II)のいくつかの実施形態では、X^-はヨウ化物である。

【0126】

式(I)-(III)のいくつかの実施形態において、非局在化親油性カチオン化合物は、式(IV)のものである。

【化13】

ただし、
X^-は、対イオンであり、
R¹ は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれ、
R²は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選ばれ、
R⁶は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、ニトロおよびニトリルから選択され、またはR⁵およびR⁶は、それらが結合している炭素原子と共に、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる縮合環を形成し、
R^1１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる。

【0127】

式(IV)のいくつかの実施形態では、R¹、R²、R⁴およびR⁶の少なくとも1つは、水素以外の置換基である。式(III)のいくつかの実施形態では、X^-はヨウ化物である。

【0128】

式(I)-(IV)のいくつかの実施形態において、非局在化親油性カチオン化合物はF16の誘導体であり、F16は構造(F16)を有する。

【化14】

【0129】

式(I)-(III)のいくつかの実施形態において、非局在化親油性カチオン化合物は、以下から選ばれる構造を有する。

【化15】

【0130】

本明細書で使用される場合、化合物(3)はまた、5bmfと互換的に呼ばれる。

【0131】

式(I)-(IV)のいくつかの実施形態において、非局在化親油性カチオン化合物は、以下の構造を有する。

【化16】

【0132】

場合によっては、非局在化された親油性カチオン化合物は細胞毒性である。場合によっては、化合物は、癌細胞に対して選択的に細胞傷害性であり、すなわち、それらは、正常細胞に対する化合物の細胞毒性と比較して、癌細胞に対してより大きな細胞毒性を有する。いくつかの場合において、化合物は、2以上、例えば3以上、4以上、5以上、10以上、20以上、50以上、または100以上の因子によって選択的に細胞毒性である。

【0133】

場合によっては、化合物は、100μm以下、例えば50μm以下、25μm以下、10μm以下、5μm以下、500nm以下、250nm以下、または100nm以下などの、100μm以下の癌細胞についての細胞毒性の半分の最大阻害濃度(すなわち細胞毒性IC₅₀)を有する。場合によっては、これらの化合物は、正常細胞についての細胞毒性IC₅₀よりも大きい癌細胞についての細胞毒性IC₅₀を有する。場合によっては、正常細胞の細胞毒性IC50に対する癌細胞の比細胞毒性IC₅₀は、3以上、4以上、5以上、10以上、20以上、50以上、100以上などの2以上である。

【0134】

場合によっては、化合物は350nmと500nmの間、例えば375nmと475nmの間、400nmと450nmの間、または400nmと425nmの間に蛍光吸収ピークを有する。場合によっては、化合物は、475nmと575nmの間、例えば490nmと550nmの間、または500nmと525nmの間に蛍光発光ピークを有する。

【0135】

場合によっては、化合物は、基準標準に対して5%以上の蛍光量子収率を有する。適切な基準標準は変化し、限定されないが、例えばフルオレセイン、ローダミン、N、N、N、N-テトラメチルアクリジン-3、6-ジアミン(アクリジンオレンジ)、アロフィコシアニン、クロロフィル、ヨウ化プロピジウム、4、6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、ヘキスト(33342)、R-フィコエリトリンなどを含む種々の蛍光分子を含み得る。場合によっては、化合物は、ローダミン6Gの基準に対して5%以上、例えば10%以上、15%以上、20%以上、25%以上、30%以上、または40%以上の蛍光量子収率を有する。場合によっては、化合物はローダミン6G基準に対して10%以上の蛍光量子収率を有する。場合によっては、化合物は、エタノール溶媒中のローダミン6Gの基準に対して10%以上の蛍光量子収率を有する。

【0136】

場合によっては、化合物は細胞のミトコンドリアに蓄積する。場合によっては、化合物は癌細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積する。化合物の選択的蓄積は、正常細胞のミトコンドリアにおける化合物の蓄積よりも大きい癌細胞のミトコンドリアにおける化合物の蓄積を指し得る。いくつかの場合において、化合物は、2以上、3以上、4以上、5以上、10以上、20以上、50以上、または100以上の因子によって癌細胞のミトコンドリアに選択的に蓄積する。

【0137】

場合によっては、化合物は癌細胞のアポトーシスを引き起こし得る。ある場合には、化合物は癌細胞の壊死を引き起こす可能性がある。場合によっては、本開示の化合物によって引き起こされるアポトーシスおよび/または壊死は、癌細胞について選択的であり得、すなわち、本開示の化合物によって引き起こされるアポトーシスおよび/または壊死は、正常な(すなわち、非癌性)細胞と比較して、癌細胞において増加される。場合によっては、化合物は腫瘍の成長速度を低下させる。場合によっては、化合物は腫瘍のサイズを減少させる。

【0138】

医薬組成物
対象化合物(すなわち、非局在化親油性カチオン化合物またはそれらの組合せ)を含む医薬組成物は、単独で、または他の補助活性剤と組み合わせて、患者に投与され得る。医薬組成物は、本発明の薬学的組成物であってもよい。

【0139】

これに限定されるものではないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、皿状化、乳化、カプセル化、エンザッピング、および凍結乾燥を含む種々の方法のいずれかを使用して製造することができる。医薬組成物は、限定されないが、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル剤、または投与に適した任意の他の剤形を含む様々な形態のいずれかをとることができる。

【0140】

対象化合物は、疾患状態または症状の所望の減少をもたらすことができる任意の便利な手段を用いて宿主に投与され得る。従って、本発明の化合物は、治療投与のための種々の製剤に組み込むことができる。より詳細には、対象化合物は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的組成物に配合することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルのような固体、半固体、液体または気体形態の調製物に処方することができる。

【0141】

医薬組成物の配合物は当該技術分野で周知である。例えば、Remington's pharmaceutical Sciences、E。W。Martin、Mack Publishing Co、Easton、Pa、19th Edition、(1995)には、開示された化合物の薬学的送達に適した例示的な製剤(およびその成分)が記載されている。本発明の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物は、ヒトまたは獣医学的薬剤において使用するために処方することができる。開示された医薬組成物の特定の製剤は、例えば、投与の様式および/または治療される感染の位置に依存し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、対象化合物などの少なくとも1つの活性成分に加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療される疾患に対する類似の、関連する、または相補的な効果を有する他の医薬または医薬は、医薬組成物中の活性成分としても含まれ得る。

【0142】

開示された方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、当該技術分野において慣用されている。薬学的担体の性質は、使用される特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容される流体をビヒクルとして含む注射可能な流体を含む。固体組成物(例えば、粉末、ピル、錠剤、またはカプセル形態)の場合、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、任意に少量の非毒性補助物質(例えば、賦形剤)、例えば、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびph緩衝剤などであり；例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有することができる。他の非限定的賦形剤としては、cremophorなどの非イオン性可溶化剤、またはヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などのタンパク質が挙げられる。

【0143】

薬学的に受容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例は、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；（2）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン;（3）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;（4）トラガカンス粉末;（5）モルト;（6）ゼラチン;（7）タルク;（8）ココアバター、サポジトリーワックスなどの賦形剤;（9）ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油;（10）グリコール、プロピレングリコールなど;（11）グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール;（12）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; (13）寒天;（14）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝液;（15）アルギン酸;（16）パイロジェンフリー水;（17）等張食塩水;（18）リンガー液;（19）エタノール;（20）pH緩衝液;（21）ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ酸無水物；および(22)医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質がある。

【0144】

開示された医薬組成物は、開示された化合物の薬学的に許容される塩として処方され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機酸または有機酸から誘導することができる。適切な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、及びリン酸である。適切な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等である。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th Edition、Mack Publishing Company、Easton、PA、(1985)に見られる。

【0145】

本発明の化合物は、単独で、または適切な添加剤と組み合わせて使用して、錠剤、粉末、顆粒またはカプセルを調製し、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチなどの従来の添加剤、および結晶性セルロースなどの結合剤と組み合わせて使用することができる。セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン;およびコーンスターチ、ポテトスターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤;およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味料追加することもできる。このような製剤は、経口投与に使用することができる。

【0146】

対象化合物は、これらを水または非水性溶媒(例えば、植物または他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル)に溶解、懸濁または乳化することによって注射用の調製物に配合することができ、所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤のような従来の添加剤を用いて調製することができる。製剤はまた、乳化されていてもよく、またはリポソームビヒクル中に封入された活性成分であってもよい。注射に適した製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路(例えば、歯肉組織または他の口腔組織への注射)によって投与することができる。このような製剤は、局所投与にも適している。

【0147】

いくつかの実施形態では、対象化合物は、連続送達システムによって送達され得る。用語「連続送達システム」は、本明細書では「制御送達システム」と互換的に使用され、カテーテル、注射デバイスなどと組み合わせた連続的(例えば、制御された)送達デバイス(例えば、ポンプ)を包含し、それらは当技術分野で知られている。

【0148】

対象化合物は、吸入を介して投与されるエアゾール製剤に利用することができる。対象化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような加圧された許容可能な噴射剤に配合することができる。

【0149】

さらに、対象化合物は、乳化塩基または水溶性塩基のような種々の塩基と混合することによって坐剤にすることができる。対象化合物は坐剤を介して直腸的に投与することができる。坐剤は、ココアバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールのようなビヒクルを含むことができ、これは体温で溶融するが、室温で固化される。

【0150】

「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物被験体の単一投与量として適した物理的に別個のユニットを指し、各ユニットは、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定量の対象化合物を含む。対象化合物の仕様は、使用される特定の化合物および達成されるべき効果、および宿主中の各化合物に関連する薬物動態に依存する。

【0151】

開示された医薬組成物の剤形は、選択された投与様式によって決定されるであろう。例えば、注射可能な流体に加えて、局所または経口剤形を使用することができる。局所用製剤は、点眼剤、軟膏、スプレーなどを含むことができる。場合によっては、本明細書に記載の方法で使用できる薬物の局所製剤は、例えば、１つまたは複数の追加の活性剤に加えて１つまたは複数の賦形剤を含むクリームを含む。賦形剤には、例えば、鉱油、パラフィン、プロピレンカーボネート、白色ワセリン、白色ワックスなどが含まれる。

【0152】

経口製剤は、液体(例えば、シロップ、溶液または懸濁液)、または固体(例えば、粉末、丸剤、錠剤またはカプセル)であってもよい。このような剤形を調製する方法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。

【0153】

対象化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態は、正確な投与量の個々の投与に適した単位剤形で処方され得る。投与される有効成分の量は、治療される被験体、苦痛の重篤度、および投与方法に依存し、当業者に公知である。これらの範囲内で、投与される製剤は、処理される被験体において所望の効果を達成するのに有効な量で本明細書に開示される抽出物または化合物の量を含む。

【0154】

各治療用化合物は、本明細書に記載されたもののような任意の投与形態であってもよく、本明細書に記載されているように、様々な方法で投与することもできる。例えば、化合物は、1つの投薬単位(すなわち、カプセル、錠剤、粉末、または液体などの1つの形態で一緒に組み合わされたもの)中で、組合せ生成物として一緒に処方され得る。あるいは、単一の投与単位で一緒に処方されていない場合、個々の対象化合物は、他の治療用化合物と同時に、またはそれらの任意の順序で、同時に投与され得る。

【0155】

場合によっては、医薬組成物は、非局在化親油性カチオン化合物および薬学的に許容される賦形剤を含み得る。

【0156】

方法
上記に要約したように、本発明の組成物は、いくつかの例では、癌の治療に使用され得る。本発明の組成物は、以下を含むがこれらに限定されない様々な癌を治療するために使用することができる：急性リンパ球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、副腎皮質がん、AIDS関連がん（カポシ肉腫、リンパ腫など）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形発生腫瘍/横紋筋肉腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外）、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫など）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（例、星状細胞腫瘍、中枢神経系の胚性腫瘍、胚芽中枢神経系の細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫など）、乳がん（例えば、女性の乳がん、男性の乳がん、小児乳がんなど）、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルシノイド腫瘍（子供など） 、胃腸管など）、未確認の原発がん、心臓腫瘍、中枢神経系（非定型奇形腫/横紋筋肉腫、胚性腫瘍、胚細胞腫瘍、リンパ腫など）、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、管癌（例、胆管、肝外など）、insitu管癌（DCIS）、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、上皮神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、外部胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨線維性組織球腫（例えば、悪性、骨肉腫など）、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、生殖細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺、卵巣、精巣など）、妊娠性栄養芽細胞性疾患、神経膠腫、毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症（例えば、ランゲルハンス細胞など）、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（例えば、膵臓神経内分泌腫瘍など）。 ）、カポシ肉腫、腎臓がん（例：腎細胞、ウィルムス腫瘍、小児腎臓腫瘍など）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病（例：急性リンパ球性（ALL）、急性骨髄性（AML）、慢性リンパ球性（ CLL）、慢性骨髄性（CML）、毛細胞など）、唇および口腔がん、肝がん（原発性）、insitu小葉がん（LCIS）、肺がん（例、非小細胞、小細胞など） 。）、リンパ腫（例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（CNS）など）、マクログロブリン血症（例えば、Waldenstrom（Waldenstromなど）、男性乳癌、骨および骨肉腫の悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、潜在性原発性転移性扁平上皮癌、正中線管癌、口癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、真菌性真菌症、骨髄異形成症候群、NUT遺伝子が関与する骨髄異形成/骨髄増殖新生物、骨髄性白血病（例：慢性（CML）など）、骨髄性白血病（例：急性（AML）など）、骨髄増殖性腫瘍（例：慢性など）、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経腫細胞腫瘍、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌（例えば、唇など）、口腔咽頭癌、骨肉腫および悪性骨線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮細胞腫瘍、生殖細胞腫瘍、低悪性度腫瘍など）、膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、フェオクロモサイトーマ、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、腎骨盤および尿管、移行細胞がん、網膜芽細胞腫細胞腫瘍、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例、ユーイング、カポシ、骨肉腫） 、横紋筋肉腫、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚がん（例、小児、黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫など）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、扁平上皮癌（例えば、潜在性原発性、転移性などを伴う）、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、喉頭癌、胸腺癌および胸腺癌、甲状腺癌、腎骨盤および尿管の移行細胞癌、尿管および腎骨盤がん、尿道がん、子宮がん（例、子宮内膜がんなど）、子宮肉腫、膣がん、外陰部がん、ウォルデンストロムマクログロブリン血液疾患、ウィルムス腫瘍など。

【0157】

上記に要約したように、本発明の組成物は、いくつかの例では、癌の治療に使用され得る。本発明の組成物は、以下を含むがこれらに限定されない様々な癌を治療するために使用することができる：腺癌、腺細胞癌、腺上皮癌、腺癌、腺嚢胞癌、腺扁平癌、付属器癌、副腎皮質癌、肺胞癌、骨髄芽球癌、アポクリン癌、基底細胞癌、気管支肺胞癌、気管支癌、胆管癌、明細胞癌、コロイド癌、クリブリフォーム癌、insitu管癌、胚性癌、エンベロープ癌、類内膜癌、類表皮癌、悪性混合腫瘍、多形性癌腺腫、甲状腺濾胞癌、肝細胞癌、insitu癌、管内癌、Hurthle細胞癌、炎症性乳癌、大細胞癌、浸潤性小葉癌、小葉癌癌、insitu小葉癌（LCIS）、髄質癌、髄膜癌、メルケル細胞癌、粘液性癌、粘膜類表皮癌、鼻咽頭癌、非小細胞癌腫、非小細胞肺癌（NSCLC）、オート麦細胞癌、乳頭癌、腎細胞癌、強膜癌、脂漏性癌、単純癌、シグネットリング細胞癌、小細胞癌、小細胞肺癌、紡錘細胞癌、扁平上皮細胞癌、終末管癌、移行細胞癌、尿細管癌、疣贅細胞癌など。

【0158】

いくつかの例では、本開示の方法は、対象を有効量の1種以上の非局在化親油性カチオン化合物を投与することによって、癌の対象を処置することを含む。

【0159】

本発明の方法では、任意の有用な非局在化親油性カチオン化合物を使用することができる。有用な非限定的な親油性カチオン化合物の非限定的な例としては、化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)および(11)が挙げられる。

【0160】

本開示の化合物を投与することができる被験体は、変化してもよく、条件を有する被験体を含んでいてもよく、または条件を有することが疑われていてもよい。本開示の化合物を投与された被験体が変化してもよく、またはそれらに限定されないが、例えば新形成(neoplasia)を含むことできるか、またはそれに限定されないことを条件とする。いくつかの例では、本発明の方法に従って治療されるべき個体は、新形成を有する個体である。本明細書で使用されるように、新形成は、異常な新しい組織形成の任意の形態を含む。いくつかの場合において、個体は、最近、新形成(例えば、癌、腫瘍など)の治療を受けており、従って再発の危険性がある。いくつかの例では、個体は、最近、新形成(例えば、癌、腫瘍など)の治療を受けていないが、新形成と新たに診断されてきた。任意の新生物形成は、例えば、非局在化された親油性カチオン化合物を利用して、主題の方法によって処置されるのに適した新形成である。

【0161】

本開示の組成物(例えば、1種以上の非局在化親油性カチオン化合物を含むもの)は、医薬組成物の形態で供給することができる。以下にさらに詳細に説明するように、任意の適切な医薬組成物を使用することができる。したがって、場合によっては、本開示の方法は、以下を含み得る：十分に無菌である賦形剤（例えば、等張賦形剤）を含む組成物中の非局在化親油性カチオン性化合物の投与ヒトなどの哺乳動物への投与のための条件下で調製される。

【0162】

本明細書に記載されるように、被検者に非局在化された親油性カチオン化合物を投与することは、種々の投与経路を使用して実施することができる。投与経路は、必ずしも限定されるものではないが、治療すべき条件、使用される処方物および/またはデバイス、治療されるべき患者などを含む様々な因子にしたがって選択され得る。使用可能な投与経路には、経口、静脈内(iv)、腹腔内(ip)、直腸、局所、眼、鼻、および経皮などの経口および非経口経路が含まれるが、これらに限定されない。これらの投与形態のための製剤は、本明細書に記載されている。

【0163】

対象化合物の有効量は、少なくとも使用する特定の方法、治療される被験体、疾患の重症度、および治療用組成物の投与方法に依存するであろう。組成物の「治療有効量」は、処理される被験体(ホスト)において所望の効果を達成するのに十分な特定の化合物の量である。

【0164】

対象化合物または医薬組成物の治療有効投与量は、当業者によって決定され得、その目的は、少なくとも本明細書に開示される適用可能な化合物のIC50と少なくとも高い局所(例えば、組織)濃度を達成することを目的とする。

【0165】

特定の被験体に対する投与量の特定の用量レベルおよび頻度は、対象化合物の活性、その化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、モードおよび投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける宿主の状態の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。

【0166】

場合によっては、動物の用量は、変換表を使用して、および/または米国保健社会福祉省、食品医薬品局、および薬物評価研究センター（CDER）によって、ヒト等価用量（HED）に変換でき、業界ガイドなど：成人の健康なボランティアの治療の最初の臨床試験における最大安全開始用量の推定（2005）食品医薬品局（5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857）によって提供されたアルゴリズム（www.fda.gov/cder/guidance/index.htmでアクセスされ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる）。

【0167】

【表1】

【0168】

本開示の主題を治療する方法は、非局在化親油性カチオン化合物またはそのような非局在化親油性カチオン化合物を含む組成物を必要に応じて被験体に投与することを含む。場合によっては、医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射によって投与される。

【0169】

場合によっては、非局在化された親油性カチオン化合物での処理を必要とする対象は、条件を有する。場合によっては、条件は細菌感染である。ある場合には、この状態は新形成である。場合によっては、新形成は腫瘍である。場合によっては、新形成は癌である。場合によっては、癌は、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、膀胱癌、頭部および頸癌、肺癌または血液癌である。

【0170】

ある場合には、被験体を治療する方法は、治療上有効な量の非局在化親油性カチオン化合物を投与し、その条件について被験体を処理することを含む。場合によっては、非局在化親油性カチオン化合物の治療上有効な量の投与は、対象における増殖を阻害する(例えば、被験体における細菌感染の増殖または被験体における癌の増殖)。

【0171】

いくつかの実施形態では、非局在化された親油性カチオン化合物は、光線力学的治療または光熱療法によって被験体を処置する際に使用することができる。本開示は、治療上有効な量の非局在化された親油性カチオン化合物を被験体に投与し、そして非局在化された親油性カチオン化合物を生体内で光と接触させることを含む、被験体を治療する方法を提供する。場合によっては、非局在化された親油性カチオン化合物を光と接触させると、反応性酸素種の発生が生じる。場合によっては、この方法は、少なくとも1つの癌細胞を死滅させる。場合によっては、この方法は腫瘍のサイズを減少させる。場合によっては、この方法は、腫瘍の成長を減少させる。

【0172】

本開示の非局在化された親油性カチオン化合物は、蛍光である。従って、本開示の非局在化親油性カチオン化合物は、蛍光内視鏡検査または蛍光誘導手術において使用することができる。

【0173】

本開示は、被検者に非局在化親油性カチオン化合物を投与することと、投与された非局在化親油性カチオン化合物によって生成された蛍光シグナルを検出することとを含む、被験体を治療する方法を提供する。場合によっては、化合物は、インビボで蛍光に十分な量で被験体に投与される。場合によっては、蛍光内視鏡検査は、蛍光内視鏡検査(例えば、上部内視鏡検査)を含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は結腸鏡検査を含む。場合によっては、この方法は、対象から生検サンプルを取得し、生検からの細胞内に投与された化合物の蛍光シグナルを検出することを含む。場合によっては、生検は癌生検である。場合によっては、癌は切除され、この方法は、投与された化合物の蛍光シグナルを可視化することによって、切除された癌の外科的マージンを評価することをさらに含む。

【0174】

本開示は、細胞を有効量の非局在化親油性カチオン化合物と接触させることを含み、細胞を殺す方法を提供する。ある場合には、細胞は原核細胞である。場合によっては、細胞は真核細胞、例えば、植物細胞、動物細胞である。場合によっては、細胞は癌細胞である。場合によっては、真核細胞は哺乳動物細胞である。場合によっては、哺乳動物細胞は癌細胞である。

【0175】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、細胞のミトコンドリアを蛍光標識するために提供する。このような方法は、細胞を有効量の非局在化親油性カチオン化合物と接触させることを含むことができる。このような方法により、種々の細胞を標識することができる。場合によっては、細胞は癌細胞である。ある場合には、細胞は原核細胞である。場合によっては、細胞は真核細胞、例えば、植物細胞、動物細胞などである。場合によっては、真核細胞は哺乳動物細胞である。場合によっては、哺乳動物細胞は癌細胞である。

【0176】

本開示は、細胞を有効量の非局在化親油性カチオン化合物と接触させ、化合物からの蛍光シグナルを検出することを含み、細胞ミトコンドリアをイメージングする方法を提供する。場合によっては、検出はin vitro検出である。場合によっては、検出は、例えば蛍光顕微鏡を含む蛍光画像形成を含む。このような方法には、種々の細胞を使用することができる。場合によっては、細胞は癌細胞である。ある場合には、細胞は原核細胞である。いくつかの場合において、細胞は真核細胞、例えば、植物細胞、動物細胞などであり、真核細胞は哺乳動物細胞である。場合によっては、哺乳動物細胞は癌細胞である。

【0177】

本開示は、患者がミトコンドリア関連疾患を有するか否かを決定する方法であって、患者の細胞を非局在化親油性カチオン化合物と接触させ、化合物の蛍光シグナルを検出することを含む方法を提供する。場合によっては、接触は、非局在化された親油性カチオン化合物を患者に投与することを含む。場合によっては、接触は、生検から細胞を取得し、細胞をインビトロで非局在化親油性カチオンと接触させることを含む。場合によっては、検出は生体内イメージングを含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は蛍光内視鏡検査を含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は、上部内視鏡検査を含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は結腸鏡検査を含む。

【0178】

患者がミトコンドリア関連疾患を有するか否かを決定するいくつかの方法において、ミトコンドリア関連疾患は、ミトコンドリア筋疾患、糖尿病および難聴（DAD）; Leber遺伝性視神経症（LHON）; Leigh症候群（Leigh syndrome）;筋肉神経原性胃腸脳症（MNGIE）;ギザギザの赤い線維を伴うミオパチー（MERRF）;神経疾患、運動失調、色素性網膜炎、およびptosis （NARP）;ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（MELAS）、ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（MNGIE）、またはFriedrieich運動失調症である。

【0179】

本開示は、患者がミトコンドリア関連疾患を有するか否かを決定することを含む、ミトコンドリア関連疾患のための患者を処置する方法であって、前記決定することは、前記患者の細胞を非局在化親油性カチオン化合物と接触させ、前記化合物の蛍光シグナルを検出することと、前記患者がミトコンドリア関連疾患を有すると判定された場合、前記疾患について前記患者を処置することとを含む方法を提供する。場合によっては、接触は、非局在化された親油性カチオン化合物を患者に投与することを含む。場合によっては、接触は、生検から細胞を取得し、細胞をインビトロで非局在化親油性カチオンと接触させることを含む。場合によっては、検出は生体内イメージングを含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は蛍光内視鏡検査を含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は、上部内視鏡検査を含む。場合によっては、蛍光内視鏡検査は結腸鏡検査を含む。

【0180】

ミトコンドリア関連疾患のための患者を治療するためのいくつかの方法では、ミトコンドリア関連疾患はミトコンドリア筋疾患、糖尿病および難聴(DAD)；Leber遺伝性視神経症（LHON）; Leigh症候群（Leigh syndrome）;筋肉神経原性胃腸脳症（MNGIE）;ギザギザの赤い線維を伴うミオパチー（MERRF）;神経疾患、運動失調、色素性網膜炎、およびptosis （NARP）;ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（MELAS）、ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（MNGIE）、またはFriedrieich運動失調症である。

【0181】

キット
上記の方法のうちの1つまたは複数を実施し、および/または上記組成物のうちの1つまたは複数を生成するためのキットも提供される。対象キットは大きく変化してもよい。本発明のキットに含まれる試薬およびデバイスは、例えば、被験体を処置する方法、細胞を標識する方法、細胞を殺す方法などを含む、記載された方法に関して上述した方法を含むことができる。本発明のキットにおいて、1つ以上の成分は、便利であるか又は望ましいように、同じ又は異なる容器中に存在する。

【0182】

本開示のキットは、例えば、本明細書に記載される方法における処理および/またはアッセイのためのサンプルを調製するための1つまたは複数の試薬および/またはデバイスを含み得る。有用な試薬および/またはデバイスに含まれ得るデバイスを提供することができる。

【0183】

対象キットには、例えば、固定試薬、少なくとも1つの固定試薬、均質化装置、細胞懸濁液を生成するための装置、細胞懸濁液を培養するための装置、dna標識試薬、サンプルを得るための装置(例えば、採血装置、生検装置、吸引針など)などが含まれるが、これらに限定されない。

【0184】

本開示のキットは、本開示の化合物を画像化するための1つ以上の試薬および/またはデバイスを含むことができる。このようなデバイスは、変化し得るが、これらに限定されるものではないが、例えば、デバイスおよび/または試薬、蛍光内視鏡検査、デバイスおよび/または試薬蛍光誘導手術などを含むことができる。

【0185】

上記の成分に加えて、本発明のキットは、本発明の方法を実施するための(特定の実施形態では)命令をさらに含んでいてもよい。これらの命令は、種々の形態で対象キット中に存在してもよく、その1つまたは複数がキット中に存在していてもよい。これらの命令が存在し得る1つの形態は、例えば、適切な媒体または基材上に印刷された情報として存在することができる。パッケージ挿入物等において、キットの包装において、情報が印刷された1枚または複数枚の紙を含む。これらの命令のさらに別の形態は、情報が記録されたディスケット、コンパクトディスク(CD)、フラッシュドライブなどのコンピュータ可読媒体である。存在する可能性のあるこれらの指示の別の形式は、インターネットを介してリモートサイトの情報にアクセスできるWebサイトアドレスである。

【0186】

ユーティリティ
主題の非局在化親油性カチオン化合物は、限定されるものではないが、例えば、標識細胞、死滅細胞(真核細胞および原核細胞を含む)、新形成(例えば、癌、腫瘍などを含む)を、理論によって拘束されることなく、正常細胞に対する癌細胞のミトコンドリア中の非局在化親油性カチオン化合物の選択的蓄積を含むことができるが、これらに限定されない。場合によっては、癌を有する被験体への非局在化親油性カチオン化合物の投与は、癌細胞を死滅させ、増殖を減少させ、および/またはそうでなければ癌のサイズを減少させることができる。場合によっては、癌を有する被験体への非局在化親油性カチオン化合物の投与は、癌の増殖速度の低下を引き起こす可能性がある。

【0187】

さらに、多くの非局在化された親油性カチオン化合物は蛍光である。従って、このような非局在化された親油性カチオン化合物は、蛍光シグナルの検出、例えば、光学的イメージング、蛍光画像誘導手術、蛍光内視鏡検査などを使用する様々な用途において使用することができる。蛍光内視鏡検査のための方法およびシステムは、当該技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８２１，１１７号、第５，０９２，３３１号、および第５，７４９，８３０号に記載されている。蛍光画像誘導手術の方法およびシステムは、当該技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４ ／ ０２７６００８号明細書、第２００８ ／ ０１０３３９号明細書、および第２０１４／０２７６００８号明細書に記載されている。

【0188】

以下の実施例は、例示として提供され、限定するものではない。

【0189】

実施例
以下の実施例は、本発明を製造および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するように記載されており、本発明者が本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が全てまたは実施された唯一の実験であることを示すことを意図していない。使用される番号(例えば、量、温度など)に関して精度を確保するための努力がなされてきた。しかし、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特記しない限り、部品は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその近傍である。

【0190】

分子および細胞生化学における一般的な方法は、標準的な教科書に記載されており、例えば、Molecular Cloning：A Laboratory Manual、3rd Ed (Sambrook et al、Harborlaboratory Press 2001)；Short Protocols in molecular Biology、4th Ed (Ausubelら編) John Wiley & Sons (1999)；Protein Methods (Bollag et al、John Wiley & Sons (1996)；Gene Therapy for Gene Therapy (Wagner et al 編. Academic Press 1999)；ウイルスベクター(Kaplift & loewy編)、Academic Press (1995)；Immunology Methods Manual (I. Lefkovits 編 Academic Press (1997)； Cell and Tissue Culture：Laboratory procedure in Biotechnology (Doyle & Griffiths、John Wiley& Sons (1998).が本明細書において参照されるか、または関連する方法のための試薬、クローニングベクター、細胞、およびキットは、BioRad、agient Technologies、Thermo Fisher Scientific、Sigma-Aldrich、New England Biolabs (NEB)、Takara Bio USA，Incなどの商業的な供給業者から入手可能であり、ならびに例えば、Addgene、Inc、American Type Culture Collection (ATCC)などのようなリポジトリから入手可能である。

【0191】

一般的な情報
すべての空気および湿気に敏感な反応を、窒素雰囲気下で火炎乾燥したガラス製品中で行った。反応性液体化合物を測定し、気密シリンジで移送し、ゴム隔壁を介して反応フラスコに添加した。テトラヒドロフラン(THF)を、ナトリウムベンゾフェノンケニルから新たに蒸留した。ジクロロメタン、トルエンおよびdmfをcah 2から蒸留した。全ての標準的な合成試薬をsigma-Aldrich Chemical Co (St)から購入した。セントルイス、MO)をさらに精製せずに使用した。細胞株は、American Type Tissue Culture Collection (Manassas、VA) から入手した。雌無胸腺ヌードマウス(nu/nu)をcharles River Laboratories (Boston、MA)から購入した。分析薄層クロマトグラフィーは、F 254インジケータを有するガラス-裏打ちされたシリカゲル板上で実施した。化合物をuvランプ下で可視化し、またはヨウ素、バニリン、ホスホモリブデン酸溶液または過マンガン酸カリウム溶液で現像し、続いてホットプレート上で約350℃に加熱した。

【0192】

フラッシュクロマトグラフィーは、使用前に蒸留した工業用グレードの溶媒を使用して、230～400メッシュのシリカゲルで実施した。1HNMRスペクトルをBrukerAV400で400MHzで記録し、テトラメチルシラン（δ= 0ppm）を含むCDCl3溶液を内部標準として使用した。13Cスペクトルは、100MHzの周波数で同じ機器で取得され、CDCl3（δ= 77ppm）が内部参照として使用した。化学シフトは百万分率(ppm)で報告されている。多重性は、s (一重項)、d (ダブレット)、t (三重項)、q (四重項)、m (マルチプレット)、dd (ダブレットのダブレット)などとして報告され、高分解能質量スペクトルは、Bruker APEX III 7.0テスライオンspec 4.7テスラFTMSおよびサーモサイエンティフィックLTQ ORBITAP XLに対して実施された。マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間質量分析(MALDI-TOF-MS)は、Stanford Protein and Nucleic Acid biotechnology設備、Stanford universityである。分析的または分取用の高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を、PDA検出を用いてDIONEX ultimate 3000装置上で実施した。

【実施例1】

【0193】

非局在化された親油性カチオン化合物の合成
化合物(1)～(11)を、図1に示す合成スキームに従って合成し、1,4-ジメチルピリジウムヨウ化物(1.1mmol)および異なるインドール-3-カルボキシアルデヒド誘導体(1mmol)を(10mL)のメタノール中に添加した。10分間攪拌した後、触媒量のピペリジン(0.2mmol)を混合物に添加した。窒素保護下で、反応溶液を還流に加熱し、誘導体に応じて4～24時間還流させた。反応溶液は淡黄色から暗褐色に変化し、褐色の沈殿も形成する。薄層クロマトグラフィー分析を用いて、反応終点を検出した。インドール-3-カルボキシアルデヒド誘導体が消失した後、反応を停止した。

【0194】

生成物をエーテル再結晶および半調製HPLCを用いて精製した。再結晶のために、対応する沈殿物を集め、メタノールで洗浄し、アセトニトリル中で再結晶させ、生成物としてオレンジ色または褐色の粉末を得た。半調製HPLC精製のために、Dionex Summit高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)システム(Dionex Corporation、Sunnyvale、CA)を、340Uの四チャネルUV-VIS吸光度検出器、逆相半調製HPLCカラムZorbax SB (C18、9.4mm×250mm)を用いて使用した。移動相は水とアセトニトリル（どちらも0.1％TFAを含む）である。流速は3mL/分であり、勾配溶離は5%アセトニトリルから開始し、27分で95%アセトニトリルにより終了した。254nmおよび650nmを検出波長として使用した。

【0195】

化合物(1)～(11)の純度を、Dionex Actures 120(c18、4.6mm×250mm)分析カラム、1mL/min流量、同じ勾配を走行させた分析HPLCにより検出した。全ての生成物は98%以上の純度である。全てのNMRスペクトル(¹H、¹³C)をVarian XL-400(Varain、Palo Alto、CA)上で行った。電子スプレーイオン化(ESI)質量分析を行った。

【実施例2】

【0196】

非局在化された親油性カチオン化合物の吸光度および蛍光
非局在化親油性カチオン化合物(1)～(11)の吸光度および蛍光を測定した。化合物のUV吸光度を、水中で31μMの濃度でAgient 8453UV分光光度計に記録した。蛍光を、水中で(7.8μM)の濃度でFluoromax-3蛍光分光計(Jobin Yvon)上に記録した。

【0197】

350nmから500nmの波長における化合物の吸光度を図2Aに示す。すべての化合物の吸収ピークは、約450nmの吸収極大を有する化合物(5)および((9)を除いて、約425nmであった。化合物の蛍光発光スペクトルを図2Bに示す。化合物の蛍光極大は約525nmである。

【0198】

化合物(1)～(11)の量子収率を、ローダミン6Gを基準としてエタノール中で測定した。観察された量子収率は、図2Cに示されている。化合物(4)は、49.1%の最も高い量子収率を示した。

【実施例3】

【0199】

光安定化された親油性カチオン化合物
化合物(1)～(5)、(7)～(9)、(11)、マイトトラッカー(Mitotracker(R) Green)、およびローダミン6Gの光安定性を評価した。化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、および(11)は、ローダミン6Gおよびマイトトラッカー(Mitotracker(R) Green)グリーンに対する類似の光安定性を有し、(1)、(8)および((9)は比較的に容易に漂白される。

【0200】

420-470nmのバンドパスフィルター(MF445-45、Thorlabs、Newton、New Jersey、USA)を有する75Wキセノンアークランプ(Hamamatsu、San Jose、カリフォルニア、USA)を、F16誘導体、ローダミン6Gおよびマイトトラッカーグリーンの光源として使用した。同様に、540-580nmのバンドパスフィルター(MF559-34、Thorlabs、Newton、New Jersey、USA)を用いてマイトトラッカーレッド(Mitotracker Red)を励起した。全ての色素を、(700μL)のマイクロ石英キュベット(10mm、Sigma-Aldrich、St Louis、MO、USA)中の(10mm)の濃度で水に溶解した。それらを50分間連続的に励起した。この期間中、5分毎に、525nm (F16s、ローダミン6G、マイトトラッカーグリーン) または600nm (マイトトラッカーレッド)において蛍光強度を測定し、相対的な蛍光強度変化を経時的にモニターした。

【実施例4】

【0201】

非局在化親油性カチオン化合物の量子収率
化合物(1)～(11)およびローダミン6Gの量子収率を評価した。化合物(4)は、最も高い量子収率(49.1%)を示す。化合物(3)、(7)、(9)の量子収率は約20%、化合物(1)、(2)は約12%、化合物(5)、(6)、(8)、(10)、(11)は10%未満である。

【0202】

化合物の蛍光量子収率は、
式Φx=Φs(Fx/Fs)(As/Ax)を用いて決定され、ここでΦは量子収率であり、Fは補正された発光スペクトルの下の積分領域であり、Aは励起波長における吸光度であり、添字xおよびsはそれぞれF16化合物および標準品を指す。エタノール中のローダミン6G(ΦF=95%)を標準として使用した。すべての化合物とローダミン6Gを5つの異なる濃度でエタノールに溶解し、425nmでのこれらの濃度の吸光度は0.1未満でした。化合物およびローダミン6Gの対応する5種の異なる蛍光を425nmにおいて励起し、450nmから650nmの発光スペクトルを、以下の積分面積測定のために得た。全てのデータを、Origin Pro 9.0ソフトウェア(Origliab、Northampton、Massachusetts、USA)を用いて分析して、化合物の最終量子収率を得た。

【実施例5】

【0203】

非局在化親油性カチオン化合物のミトコンドリア標的化特性
化合物（1）から（11）のミトコンドリア標的化特性を試験した。MatTekガラス底ペトリ皿（マサチューセッツ州アッシュランド）で増殖させた細胞に3μMの化合物を加え、1時間を維持し、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）で3回洗浄した。培地を交換した後、蛍光顕微鏡（Zeiss）と63倍のオイルまたは20倍の対物レンズ（GFPチャネルで励起）を使用して細胞を画像化した。

【0204】

製造元の手順に従って、Mitotracker(R)Red（分子プローブ）とHoechst（Thermo Scientific）を培地に添加して、ミトコンドリアと細胞核を染色する。細胞の写真を撮るために63倍の油または20倍の対物レンズを使用すべきである。

【0205】

すべての化合物は、テストされた細胞株のミトコンドリアを染色することがわかった。 図2Dは、NIH-353、H838、およびT24細胞株における化合物（3）とMitoTrackの共局在を示している。

【実施例6】

【0206】

ミトコンドリアにおける非局在化親油性カチオン化合物の蓄積がミトコンドリア膜電位(ΔΨm)によって引き起こされるかを調べる。

【0207】

ミトコンドリア膜電位(ΔΨm)がミトコンドリア中の非局在化親油性カチオン化合物の蓄積を引き起こすかどうかを調べるために、H838細胞を高濃度のK+イオン(すなわち、137mM)を含む培地とプレインキュベートし、ミトコンドリア膜を脱分極し、または低濃度のK+イオン(すなわち、3mM)を脱分極した。次に、3μMの化合物(3)を添加し、細胞を30分間インキュベートした。蛍光分析は、低濃度のK+イオンがミトコンドリア中の化合物(3)のより多くの蓄積をもたらし、一方、高いK+濃度ではより少ない蓄積が観察されたことを示した(図3A、3Cを参照)。

【0208】

さらに、ミトコンドリア膜電位を消散させるプロトン担体であるカルボニルシアニドp-（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（FCCP）を細胞に加えると、ミトコンドリアの染色が即座に減少し、細胞質に拡散する（図3Bおよび3D）。したがって、化合物（3）はミトコンドリアに選択的に蓄積する。これは、ミトコンドリアの負の膜電位によって引き起こされる。

【実施例7】

【0209】

非局在化された親油性カチオン化合物の細胞毒性および構造活性の関係
化合物(1)～(11)の細胞毒性を、インビトロで、膀胱癌T24細胞、非小細胞肺癌(NSCLC)H838細胞、および正常なHIN-3T3細胞で試験した(図4)。全ての試験細胞株を96ウェルプレート中で一晩、3000細胞/ウェルの密度でインキュベートした。200μLの培地を用いて培養培地を置き換え、その中に試験化合物を種々の濃度(1.95-500μM)で分散させた。3日間インキュベートした後、生存細胞数を調べ、顕微鏡(10×)の下で直接に計数した。最小1mm×1mmの面積を、細胞培養の少なくとも3つの広範に分離された領域の各々から数えた。細胞増殖速度は、以下の式、細胞増殖速度(%)=(試料ウェルの平均細胞数/対照ウェルの平均細胞数)×100%により計算し、無傷の培地を対照として評価した。

【0210】

11種の化合物のうちの6つが強い抗腫瘍活性を示し、IC₅₀値は0.36-6.2μMの間(2、4、5、7、10)にある。そのうちの2つは10より大きい選択性指数（3、7）を示した。化合物(3)は、それぞれ0.82μMおよび0.36μMのT24およびH838細胞に対するIC₅₀値を有する、最良の抗腫瘍活性および比較的高い選択性を有していた。

【0211】

これらの細胞毒性研究に基づいて、非局在化された親油性カチオン化合物に対する構造活性の関係が提案された。以下の構造活性相関は、式（ＩＶ）の非局在化親油性カチオン性化合物に従って記載され、ここで、R¹¹はメチル基である。 R¹をメチルで置換すると、抗腫瘍活性（ATAC）と正常な細胞毒性（NCT）が低下する。たとえば、（1）と（7）の毒性を比較する。R²は、NCTを増やすために置き換えられる。たとえば、（5）と（8）を比較する。 R⁴を電子求引基で置換するとATACが増加する。これは、ATACの最大の要因である。たとえば、（4）、（6）、（7）、（11）を比較する。 電子供与基によるR⁶の置換は、ATACを追加する。たとえば、（3）、（4）、および（10）を比較する。インドール環と拡張πシステムの共役により、NCTとATCAが増加する。

【0212】

したがって、非局在化した親油性カチオン性化合物のインドール環の電子密度の分布を変えることは、そのような化合物の抗腫瘍活性を決定する上で重要な役割を果たすように思われる。

【実施例8】

【0213】

化合物（３）のインビボ細胞毒性およびその体重への影響
in vivo研究では、マウスモデルの腫瘍成長および体質量に対する化合物(3)の効果についての研究が行われた。4-6週齢の雌無胸腺ヌードマウス(nu/nu)をcharles River Laboratories (Boston、MA、USA)から入手し、そして無菌条件下で維持した(150μLのPBS中に懸濁されたヒト肺腺癌HCC827細胞をヌードマウスの右肩に皮下接種した。腫瘍が直径3-5mmに達したとき、腫瘍保有マウスをiv投与した。1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21上で15mg/kgで化合物(3)(150pLのPBSに溶解、2pLのDMSO含有)を用いて、対照となる未処理の腫瘍保有マウスを、処置マウスと同じ日に150pLの 1×PBS pH 7.4(2pL DMSOを含む)を投与した。各群について10匹のマウスを使用した。楕円腫瘍の長さおよび幅は、静脈内注射ごとにバーニアキャリパによって測定した。変形楕円体式1/2(長さ×幅²)を用いて、腫瘍サイズを計算した。腫瘍の成長を、最終体積(FV)-初期体積(IV)と初期体積(IV)との比で計算した。

【0214】

in vivo蛍光イメージングは、化合物(3)15mg/kgの注入の40分および2時間後に行った。ivisスペクトル器具を使用した。励起波長は450nmに設定した。収集波長を550nmに設定し、3s取得時間使用した。各群について4匹のマウスを使用した。マウスを屠殺し、各セットのインビボ画像形成後に器官を収穫した。器官の蛍光画像を同じ設定の下で採取した。

【0215】

図5Aは、非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株HCC827およびNSCLC細胞株H838、HCC4006、H1693、H2030、H2228、A549、H1437、およびH1944の細胞毒性研究の結果を示している。化合物（3）は、これらすべての細胞株で非常に高いATCAを示した。特に、H2228細胞株は48.9nMのIC50を示した。さらに、正常細胞に対する癌細胞の比率（3T3、図4A）は約225である（図5A）。

【0216】

さらに、HCC827細胞株がさらなるin vivo研究のために選択された。 図5Bは、皮下HCC827腫瘍（PI）のヌードマウスに15 mg/kgの化合物（3）を静脈内注射してから2時間後の典型的な蛍光画像（PI）を示している。腫瘍は周囲の背景組織にはっきりと見え、腫瘍と背景の比率は約2であり、蛍光画像誘導手術には十分である。肝臓、脾臓、心臓、肺、脳と比較して、腫瘍、腎臓、骨、胃、腸、膵臓、皮膚はより多くの化合物(3)を蓄積する。ほとんどの正常な臓器に対する腫瘍の比率（PI後2時間、約2～約7である）は非常に高く、特に高い腫瘍/肺比率が観察され、潜在的に低い肺組織毒性を意味し、腫瘍の検出と蛍光画像にガイドされる肺がん手術に用いられる。

【0217】

さらに、図5Cは、化合物(3)を用いた静脈(IV)注入に対するHCC827異種移植片の処理応答を示す。対照および処置群の両方における平均腫瘍サイズによって示されるように、化合物(3)はPI後21日間に顕著なATCAを示している。化合物(3)処置群(薬剤群)の腫瘍容積は、PBS処理群(対照群)と比較して明らかに減少し、統計学的意義(p=0.0426)を有する一方、対照群と処置群との間に体重は顕著的な差異(p=0.477)を示していない(図5D)。化合物(3)の生体内毒性が低いことを示している。フローサイトメトリーの結果は、化合物(3)が癌細胞の増殖を時間依存的に阻害することを示している。腫瘍病理学的部分H&E染色結果は、化合物(3)が腫瘍炎症細胞浸潤、繊維状組織増殖、および細胞アポトーシスを引き起こしたことを示している。

【実施例9】

【0218】

細胞毒性および非局在化親油性カチオン化合物による細胞染色
培養プレート上で培養した大腸菌を化合物と接触させることにより、化合物(1)-(11)-大腸菌(E.coli)の細胞毒性を評価した。対照は、E.coliを水およびペニシリン-ストレプトマイシンのサンプルと接触させることによって実施した。細胞毒性アッセイの結果を図6に示す。

【0219】

E.coliに対する化合物(3)の能力は、図7に示すようにさらに評価された。パネルAおよびパネルBは、GFPおよび明視野画像によって示される染色を示している。パネルCおよびパネルDは、GFPによる染色と、pH 7.4、1×PBS（ブランク）での明視野画像を示している。

【0220】

根を化合物（６）と接触させることにより、化合物（６）、すなわち「ＣＮ－Ｆ１６」がシロイヌナズナの根を染色する能力をさらに評価した。これを図８および９に示す。 図8の画像は接触の1時間後に撮影され、図9の画像は接触の20時間後に撮影されました。 どちらの場合も、10倍の顕微鏡と20msの露光時間を使用しました。両方の図で、パネルA～Cは化合物（6）と接触している根を示し、パネルD～Fは対照です。図10は、シロイヌナズナ全体の画像を撮影するために使用された実験装置を示している。

【0221】

添付の請求の範囲があるが、本開示の内容は、さらに、以下の条項で定義される。

【0222】

条項1．π共役系である、式（I）の化合物。
A-L-Z⁺
（I）
（ただし、
Aは、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
Lは、リンカーであり、
Z⁺は、正電荷を持つ基である。）

【0223】

条項2．Aは、インドールおよび置換インドールから選ばれることを特徴とする条項1に記載の化合物。

【0224】

条項3．Z⁺は、正電荷を持つ、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基から選ばれる条項1または2に記載の化合物。

【0225】

条項4．Z⁺は、ピリジニウム(pyridinium)または置換ピリジニウムから選ばれる条項3に記載の化合物。

【0226】

条項5．Lは、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、アルカリーレン基およびアラルキレン基から選ばれる条項1～4のいずれかに記載の化合物。

【0227】

条項6．式（II）を有する条項1～5のいずれかに記載の化合物。

【化17】

（ただし、
X^-は、対イオンであり、
Z⁺は、正電荷を持つ基であり、
Lは、リンカーであり、
Xは、CR⁸およびNから選ばれ、
R¹およびR⁸は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれるか、あるいは、R⁵およびR⁶は、それらに連結した炭素原子とともにアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる縮合環を形成している。）

【0228】

条項7．式（III）を有する条項1～6のいずれかに記載の化合物。

【化18】

（ただし、
X^-は、対イオンであり、
Xは、CR⁸およびNから選ばれ、
R¹およびR⁸は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれ、
R⁵およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれるか、あるいは、R⁵およびR⁶は、それらに連結した炭素原子とともにアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる縮合環を形成し、
R¹¹は、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる。）

【0229】

条項8．R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶のうちの一つまたは複数が水素以外の置換基である条項6または7に記載の化合物。

【0230】

条項9．式（IV）を有する条項1～7のいずれかに記載の化合物。

【化19】

（ただし、
X^-は、対イオンであり、
R¹は、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれ、
R²、R⁴およびR⁶は、それぞれ独立に、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から選ばれ、
R¹¹は、H、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基から選ばれる。）

【0231】

条項10．R¹は、Hである条項1～9のいずれか記載の化合物。

【0232】

条項11．R⁴は、臭素である条項1～10のいずれか記載の化合物。

【0233】

条項12．R⁶は、メチル基である請求項1～11のいずれか記載の化合物。

【0234】

条項13．前記対イオンは、ヨウ素イオンである条項6～12のいずれか記載の化合物。

【0235】

条項14．以下の構造から選ばれる条項1～13のいずれかに記載の化合物。

【化20】

【0236】

条項15．以下の構造を有する条項14に記載の化合物。

【化21】

【0237】

条項16．前記化合物は、癌細胞に対して選択的性細胞毒性を有する条項1～15のいずれかに記載の化合物。

【0238】

条項17．前記化合物の癌細胞のIC₅₀は、10μM未満である条項1～16のいずれかに記載の化合物。

【0239】

条項18．前記癌細胞のIC₅₀は、500nM以下である条項17に記載の化合物。

【0240】

条項19．前記化合物の非癌細胞に対するIC₅₀は癌細胞に対するIC₅₀の2倍以上である条項1～18のいずれかに記載の化合物。

【0241】

条項20．前記化合物は、375nmから475nmの間に蛍光吸収ピークがあり、かつ475nmから575nmの間に蛍光発光ピークがある条項1～19のいずれかに記載の化合物。

【0242】

条項21．前記化合物は、ローダミン6Gの参照に対して10％以上の蛍光量子収率を有する条項1～20のいずれかに記載の化合物。

【0243】

条項22．前記化合物はF16の誘導体である条項1～21のいずれかに記載の化合物。

【0244】

条項23．請求項1～22のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬物組成物。

【0245】

条項24．必要な対象に請求項23に記載の薬物組成物を施用する工程を含む方法。

【0246】

条項25．前記薬物組成物は、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射によって施用される条項24に記載の方法。

【0247】

条項26．前記対象は、病症を持っている条項24または25に記載の方法。

【0248】

条項27．前記病症は、細菌感染である条項26に記載の方法。

【0249】

条項28．前記病症は、癌である条項26に記載の方法。

【0250】

条項29．前記癌は、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌または血液癌である条項28に記載の方法。

【0251】

条項30．前記方法は、治療有効量の前記組成物を施用して対象の病症を治療することを含む条項26～29のいずれかに記載の方法。

【0252】

条項31．前記治療有効量は、対象における細菌感染の進展または対象における癌の生長を抑制する条項30に記載の方法。

【0253】

条項32．施用された化合物の蛍光信号を検出する工程を含む条項24～31のいずれかに記載の方法。

【0254】

条項33．体内における蛍光イメージングに十分な量で、前記組成物を前記対象に施用する条項32に記載の方法。

【0255】

条項34．前記体内における蛍光イメージングは、蛍光内視鏡検査を含む条項33に記載の方法。

【0256】

条項35．前記蛍光内視鏡検査は、上消化管の内視鏡検査を含む条項34に記載の方法。

【0257】

条項36．前記蛍光内視鏡検査は、結腸の内視鏡検査を含む条項34に記載の方法。

【0258】

条項37．さらに、対象から生検体を採取し、そして前記生検体の細胞における施用された化合物の蛍光信号を検出する工程を含む条項24～36のいずれかに記載の方法。

【0259】

条項38．前記生検は、癌の生検である条項37に記載の方法。

【0260】

条項39．前記癌は、摘出され、かつさらに、施用された化合物の蛍光信号を可視化させることにより、摘出された癌の手術の摘出周縁を評価する工程を含む条項28～38のいずれかに記載の方法。

【0261】

条項40．細胞を殺滅する方法であって、細胞を有効量の条項1～22のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を含む方法。

【0262】

条項41．前記細胞は、原核細胞である条項40に記載の方法。

【0263】

条項42．前記細胞は、真核細胞である条項40に記載の方法。

【0264】

条項43．前記真核細胞は、植物細胞である条項42に記載の方法。

【0265】

条項44．前記真核細胞は、哺乳動物細胞である条項42に記載の方法。

【0266】

条項45．前記哺乳動物細胞は、癌細胞である条項44に記載の方法。

【0267】

条項46．細胞のミトコンドリアを蛍光標識する方法であって、細胞を有効量の条項1～22のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を含む方法。

【0268】

条項47．前記細胞は、原核細胞である条項46に記載の方法。

【0269】

条項48．前記細胞は、真核細胞である条項46に記載の方法。

【0270】

条項49．前記真核細胞は、植物細胞である条項48に記載の方法。

【0271】

条項50．前記真核細胞は、哺乳動物細胞である条項48に記載の方法。

【0272】

条項51．前記哺乳動物細胞は、癌細胞である条項50に記載の方法。

【0273】

条項52．さらに、接触させた細胞を励起波長の光に露出させることにより、化合物の発光波長の蛍光信号を検出することで、蛍光標識された細胞のミトコンドリアを可視化させる工程を含む条項46～51いずれかに記載の方法。

【0274】

条項53．条項1～22のいずれかに記載の化合物を含むキット。

【0275】

条項54．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む条項53に記載のキット。

【0276】

条項55．送達装置をさらに含む条項53または54に記載のキット。

【0277】

本発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によって詳細に説明されてきたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および修正を加えることができることは、当業者には容易に明らかである。

【0278】

従って、先行技術は単に本発明の原理を説明するものである。本明細書で明示的に説明または図示されていないが、当業者は、本発明の要点を具体化し、その精神および範囲に含めることができる様々な構成を行うことができるであろう。さらに、本明細書に記載されたすべての実施例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者が技術を促進するために寄与する概念を理解することを支援することを意図しており、そのような具体的に列挙された例および条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態を本明細書に記載するすべての記載、ならびにそれらの具体例は、それらの構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような等価物には、現在知られている等価物および将来開発された同等物、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を実行する任意の要素が含まれることが意図される。さらに、本明細書に開示されていないものは、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に記載されているかどうかにかかわらず、公衆に専用であることが意図されていない。

【0279】

したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。 それどころか、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。特許請求の範囲では、35USC§112（f）または35USC§112（6）は明確に次のように定義される。 法令は特許請求の範囲を制限するために呼び出される。そのような正確なフレーズが特許請求の範囲の制限で使用されていない場合、35USC§112（f）または35USC§112（6）は呼び出されない。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】