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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-15
(45)【発行日】2023-02-24
(54)【発明の名称】アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20230216BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230216BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230216BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230216BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230216BHJP
C07F 7/22 20060101ALN20230216BHJP
B01J 27/24 20060101ALN20230216BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14
A61P43/00 111
A61K31/5377
A61P11/00
A61P35/00
C07F7/22 U
B01J27/24 Z
【請求項の数】
31
(21)【出願番号】P 2020504203
(86)(22)【出願日】2018-07-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-09-24
(86)【国際出願番号】 KR2018008379
(87)【国際公開番号】W WO2019022485
(87)【国際公開日】2019-01-31
【審査請求日】2021-07-19
(31)【優先権主張番号】10-2017-0096212
(32)【優先日】2017-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】516006530
【氏名又は名称】ユハン コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＹＵＨＡＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100194423
【弁理士】
【氏名又は名称】植竹 友紀子
(74)【代理人】
【識別番号】100186897
【弁理士】
【氏名又は名称】平川 さやか
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】オ，サンホ
(72)【発明者】
【氏名】ク，ジェホク
(72)【発明者】
【氏名】リム，ジョンチョル
(72)【発明者】
【氏名】リー，ソンラン
(72)【発明者】
【氏名】ジュ，ヒョン
(72)【発明者】
【氏名】シン，ウソプ
(72)【発明者】
【氏名】パク，デギュ
(72)【発明者】
【氏名】パク，スミン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ユナ
【審査官】神野 将志
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１０２０７６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１３－５４４２７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４７８８４２７（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１０８７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２０－５２８９１６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、
（ｉｉ）式５の前記錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることと、
（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、
（ｂ）式２の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含み、
【化2】
【化1】
【請求項2】
ステップ（ａ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
ステップ（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
ステップ（ｂ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
ステップ（ｂ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項8】
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項9】
ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）が、ワンポット反応で実行される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項10】
ステップ（ｉ）の前記反応が、水、Ｃ１～Ｃ１０アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
ステップ（ｉｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項12】
前記４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドをジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得られる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項13】
前記反応が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤（複数可）の存在下で実行される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項14】
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項15】
前記４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンと反応させることによって得られる、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
前記Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドが、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリンのホルミル化を実行することによって得られる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
前記ホルミル化が、無水酢酸とギ酸との混合物で実行される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
前記４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンの酸化を実行することによって得られる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項19】
前記酸化が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上の酸化剤（複数可）で実行される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項21】
前記反応が、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項23】
前記１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項24】
前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
前記反応が、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項26】
前記１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項27】
前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項28】
前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項29】
式５の錯体。【化4】
【請求項30】
１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
【請求項31】
１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を調製するための改善されたプロセスに関する。また、本発明は、該プロセスに有用な新規の中間体、及びそれを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
国際公開第２０１６／０６０４４３号は、タンパク質キナーゼ、特に突然変異体表皮成長因子受容体のタンパク質キナーゼに対する選択的阻害活性を有する、アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を開示している。該アミノピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、非小細胞肺癌に対して有効かつ安全な治療法を提供することができる。国際公開第２０１６／０６０４４３号は、アミノピリミジン誘導体として、例えば、下記の式１のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド、及びそれを調製するためのプロセスを開示している。
【0003】
【化1】
【0004】
国際公開第２０１６／０６０４４３号はまた、式（Ｉ）のアミノピリミジン誘導体を調製するためのプロセス、例えば、以下の反応スキームに従うプロセスも開示している。以下の反応スキーム中、Ｒ１は、メトキシであり得、Ｒ２は、水素であり得、Ｒ３は、モルホリニルであり得、Ｒ４は、水素であり得、Ｒ５は、フェニルであり得、Ｒ６は、水素であり得、Ｒ７は、ジメチルアミノであり得る。
【0005】
【化2】
【0006】
具体的には、上記の反応スキームに従って式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、水素化ナトリウムを使用することによって、式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ｃ）の化合物を得ることと、水素化ナトリウムを使用することによって、式（ｃ）の化合物を式（ｄ）の化合物と反応させて、式（ｅ）の化合物を得ることと、式（ｅ）の化合物の還元型アミノ化を実行して、式（ｆ）の化合物を得ることと、鉄及び塩化アンモニウムを使用することによって、式（ｆ）の化合物を還元して、式（ｇ）の化合物を得ることと、式（ｇ）の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることとを含む。
【0007】
該プロセスは、式（ｃ）の化合物及び式（ｅ）の化合物を調製するための、水素化ナトリウムを使用する反応を含む。しかしながら、水素化ナトリウムは、火災及び爆発の可能性が高いため、工業的な大量生産における使用が困難であるという問題がある。
【0008】
また、該プロセスは、式（ｆ）の化合物のニトロ基をそのアミノ基に還元するためのステップにおける鉄の使用を含む。しかしながら、鉄の使用は、反応器内で腐食及び汚染を引き起こす場合があり、これにより大量生産への適用が困難になっている。更に、式（ｇ）の化合物を得るための、鉄及び塩化アンモニウムを使用する還元中に、未知のタール類及び分解生成物が生成され、生成物（すなわち、式（ｇ）の化合物）は、黒色で得られる。したがって、好適な純度を有する最終生成物、つまり式（Ｉ）の化合物を得るためには、大量生産への適用が困難なカラムクロマトグラフィーによる精製プロセスを実行することが必要とされる。加えて、式（ｇ）の化合物を調製するためのステップの収率は、わずか約６０％である。
【0009】
加えて、式（Ｉ）の化合物を調製するための最終ステップで使用される塩化アクリロイルは、安定性が低いため、生産現場での取り扱いが困難である。また、式（ｇ）の化合物と塩化アクリロイルとの反応中に、様々な分解生成物が生成されるため、好適な純度を有する式（Ｉ）の化合物を調製することは困難である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
技術的課題
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を高純度かつ高収率で生成することができる改善されたプロセスを提供する。
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を高純度かつ高収率で生成することができる改善されたプロセスを提供する。
【0011】
また、本発明は、該プロセスに有用な新規の中間体、及びそれを調製するためのプロセスを提供する。
【0012】
課題に対する解決策
本発明の一態様に従うと、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）を式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、（ｂ）式２の化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることとを含み、
本発明の一態様に従うと、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）を式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、（ｂ）式２の化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることとを含み、
【0013】
【化3】
【0014】
一実施形態では、ステップ（ａ）で使用されるＮ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）は、（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）を塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、（ｉｉ）式５の錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることとを含むプロセスによって得ることができる。
【0015】
【化4】
【0016】
別の実施形態では、ステップ（ｉ）で使用される４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）は、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）をジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得ることができる。
【0017】
更に別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）は、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の化合物）と反応させることによって得ることができる。また、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）は、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）のホルミル化を実行することによって得ることができる。４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）の酸化を実行することによって得ることができる。２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）は、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（式１４の化合物）をモルホリン（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。
【0018】
更に別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）を反応させることによって得ることができる。１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）は、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）を酸化剤と反応させることによって得ることができる。１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。
【0019】
本発明の別の態様に従うと、式２の化合物又はその塩が提供される。
【0020】
【化5】
【0021】
本発明の更に別の態様に従うと、式５の錯体が提供される。
【0022】
【化6】
【0023】
本発明の更に別の態様に従うと、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）が提供される。
【0024】
本発明の更に別の態様に従うと、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）が提供される。
【0025】
発明の有利な効果
本発明のプロセスは、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｇ）の化合物に対応するもの）をＮ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（Ｉ）の化合物に対応するもの）に変換するためのステップにおける塩化アクリロイルの使用を回避する。つまり、本発明のプロセスは、式３の化合物を３－ハロゲノプロピオニルクロリドと反応させて、（新規の中間体である）式２の化合物を得ることと、式２の化合物を塩基と反応させて、式１の化合物を得ることとを含み、このプロセスは、分解生成物の生成を最小化し、それにより式１の化合物を高純度かつ高収率で調製することができる。
本発明のプロセスは、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｇ）の化合物に対応するもの）をＮ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（Ｉ）の化合物に対応するもの）に変換するためのステップにおける塩化アクリロイルの使用を回避する。つまり、本発明のプロセスは、式３の化合物を３－ハロゲノプロピオニルクロリドと反応させて、（新規の中間体である）式２の化合物を得ることと、式２の化合物を塩基と反応させて、式１の化合物を得ることとを含み、このプロセスは、分解生成物の生成を最小化し、それにより式１の化合物を高純度かつ高収率で調製することができる。
【0026】
また、本発明の改善されたプロセスは、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｆ）の化合物に対応するもの）をＮ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｇ）の化合物に対応するもの）に変換するためのステップにおける鉄及び塩化アンモニウムの使用を回避することができる。つまり、本発明のプロセスは、酸の存在下で、式６の化合物を塩化錫と反応させて、式６の化合物と塩化錫との錯体を得ることと、錯体を塩基と反応させて、式３の化合物を得ることとを含み、このプロセスは、式３の化合物を高収率（例えば、７５％以上）かつ高純度で調製することを可能にする。また、該プロセスは、鉄の使用によって引き起こされる反応器内の腐食及び汚染の問題を解決することができる。加えて、該プロセスは、未知のタール類及び分解生成物の生成を回避することができ、したがって、工業的な大量生産に好適ではないカラムクロマトグラフィーによる精製プロセスの実行を回避することができる。
【0027】
加えて、本発明の改善されたプロセスは、重要な中間体、すなわち、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｃ）の化合物に対応するもの）及び１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物、すなわち、国際公開第２０１６／０６０４４３号の式（ｅ）の化合物に対応するもの）を調製するためのステップにおける、火災及び爆発の可能性が高い水素化ナトリウムの使用を排除することができる。したがって、本発明のプロセスは、工業的な大量生産に好適である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
本発明は、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するための改善されたプロセスを提供する。本発明のプロセスの全体的な反応スキームは、以下の反応スキーム１又は２として表される。
【0029】
【化7】
【0030】
本明細書以下に、反応スキーム１及び２のそれぞれのステップを参照しながら、本発明のプロセスを詳細に説明する。
【0031】
本発明は、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（式１の化合物）又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）を式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、（ｂ）式２の化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることとを含み、
【0032】
【化8】
【0033】
本発明のプロセスでは、Ｘは、好ましくは塩素又は臭素である。
【0034】
本発明のプロセスでは、ステップ（ａ）の反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、重炭酸ナトリウムであり得る。塩基は、式３の化合物１当量あたり１．０～５．０当量、好ましくは１．０～３．０当量の範囲の量で使用することができる。ステップ（ａ）の反応は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒、メチルエチルケトンと水との混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒であり得る。式３の化合物と式４の化合物との反応は、０～５０℃、好ましくは０～３０℃の範囲の温度で実行することができる。式２の化合物は、濃縮（例えば、減圧下での濃縮など）、濾過、及び乾燥などの従来の方法に従って単離され得る。
【0035】
ステップ（ｂ）で使用される塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。より好ましくは、塩基は、トリエチルアミンであり得る。塩基は、式２の化合物１当量あたり１．０～２０．０当量、好ましくは５．０～１０．０当量の範囲の量で使用することができる。ステップ（ｂ）の反応は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒、メチルエチルケトンと水との混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒であり得る。式２の化合物と塩基との反応は、４０～１５０℃の範囲の温度、好ましくは６０～１００℃の範囲の温度、より好ましくは使用される溶媒の還流温度で実行することができる。該反応から調製された式１の化合物は、従来の方法に従って、遊離塩基の形態で、又は有機塩若しくは無機塩の形態で（例えば、メシラート塩の形態で）単離することができる。
【0036】
本発明のプロセスの一実施形態では、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）は、式２の化合物を単離することなく、ワンポット反応で実行することができる。したがって、本発明のプロセスは、工業的な大量生産に好適である。
【0037】
本発明のプロセスでは、ステップ（ａ）で使用されるＮ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）は、（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）を塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、（ｉｉ）式５の錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることとを含む。
【0038】
【化9】
【0039】
ステップ（ｉ）では、該塩化錫は、無水物又は水和物（例えば、二水和物）の形態で使用することができる。塩化錫は、式６の化合物１当量あたり２．０～１０．０当量、好ましくは３．０～５．０当量の範囲の量で使用することができる。酸は、式６の化合物１当量あたり２．０～１０．０当量の範囲の量で使用することができる。また、ステップ（ｉ）の反応は、０～１００℃、好ましくは４０～８５℃の範囲の温度で実行することができる。したがって、反応は、穏やかな条件下で実行することができ、したがって、工業的な大量生産に好適である。反応は、水、Ｃ１～Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、並びに酢酸エチルからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。一実施形態では、溶媒は、エタノール又はエタノールとジクロロメタンとの混合溶媒であり得る。ステップ（ｉ）から生成された式５の錯体は、それを単離することなく、後続のステップ［すなわち、ステップ（ｉｉ）］に供されてもよい。また、ステップ（ｉ）から生成された式５の錯体は、反応混合物自体から単離されても、貧溶媒を用いた結晶化によって単離されてもよい。貧溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｃ１～Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、並びにトルエンからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましくは、貧溶媒は、ジクロロメタンであり得る。使用される貧溶媒の量は、特に限定されないが、貧溶媒は、式５の錯体に基づいて、２～２０倍、好ましくは３～１０倍の範囲の重量比で使用することができる。結晶化はまた、０～４０℃、好ましくは０～２５℃の範囲の温度で実行することができる。
【0040】
ステップ（ｉｉ）は、式５の錯体と塩基との反応を通して、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（式３の化合物）を提供する。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、並びにリン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）からなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムであり得る。
【0041】
本発明のプロセスでは、ステップ（ｉ）で使用される４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式６の化合物）は、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）をジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得ることができる。反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上の還元剤（複数可）の存在下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実行することができる。還元剤は、式７の化合物１当量あたり１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量の範囲の量で使用することができるが、その量は、還元剤に従って変動してもよい。反応は、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。また、反応は、Ｃ１～Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、並びに酢酸エチルからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。反応は、０～５０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲の温度で実行することができる。したがって、反応は、穏やかな条件下で実行することができ、したがって、工業的な大量生産に好適である。該反応から生成された式６の化合物は、反応混合物自体から単離されても、貧溶媒を用いた結晶化によって単離されてもよい。貧溶媒は、Ｃ１～Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、水、又はこれらの混合物、好ましくは水であり得る。使用される貧溶媒の量は、特に限定されないが、貧溶媒は、式７の錯体に基づいて、２～２０倍、好ましくは３～１０倍の範囲の重量比で使用することができる。結晶化はまた、０～４０℃、好ましくは２０～３０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0042】
一実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）は、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる（反応スキーム１を参照されたい）。式９の化合物と式１０の化合物との反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。また、反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドであり得る。また、反応は、０～１００℃、好ましくは４０～６０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0043】
本発明のプロセスでは、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（式９の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の化合物）と反応させることによって得ることができる（反応スキーム１を参照されたい）。式１１の化合物と式１２の化合物との反応は、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシド又はカリウムＣ１～Ｃ６アルコキシドであり得る。また、反応は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であり得る。また、反応は、０～５０℃、好ましくは０～１０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0044】
本発明のプロセスでは、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）は、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）のホルミル化を実行することによって得ることができる（反応スキーム１を参照されたい）。ホルミル化は、酢酸（例えば、無水酢酸）とギ酸との混合物で実行することができる。使用される酢酸及びギ酸の各量は、式１３の化合物１モル当たり２～５モル、好ましくは２．５～３．５モルの範囲であり得る。また、ホルミル化は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１－Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であり得る。また、反応は、０～７０℃、好ましくは２０～５０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0045】
本発明のプロセスでは、４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（式１２の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）の酸化を実行することによって得ることができる。酸化は、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ又は２つ以上の酸化剤（複数可）で実行することができる。好ましくは、酸化剤は、過酸化水素であり得る。使用される酸化剤の量は、式１８の化合物１モル当たり１．８～１０．０モル、好ましくは２．０～５．０モルの範囲であり得る。また、反応速度は、モリブデン酸アンモニウム四水和物などの触媒の存在下で酸化を実行することによって増加させることができる。加えて、反応は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、Ｃ１～Ｃ５アルコールであり得る。
【0046】
本発明のプロセスでは、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（式１３の化合物）は、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（式１４の化合物）をモルホリン（式１５の化合物）と反応させることによって得ることができる。反応は、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり得る。反応は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択され得る。また、反応は、０～１００℃、好ましくは７０～８０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0047】
別の実施形態では、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式７の化合物）は、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（式１１の化合物）を１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）を反応させることによって得ることができる（反応スキーム２を参照されたい）。式１１の化合物と式１６の化合物との反応は、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１～Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ又は２つ以上であり得る。式７の化合物が、反応スキーム２に従って調製される場合、水素化ナトリウムの使用を回避することが可能である。また、反応は、不活性溶媒の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ１～Ｃ５アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物であり得る。また、反応は、０～５０℃、好ましくは０～１０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0048】
本発明のプロセスでは、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）は、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）を酸化剤と反応させることによって得ることができる（反応スキーム２を参照されたい）。酸化は、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ又は２つ以上の酸化剤（複数可）で実行することができる。好ましくは、酸化剤は、過酸化水素であり得る。使用される酸化剤の量は、式１７の化合物１モル当たり１．８～１０．０モル、好ましくは２．０～５．０モルの範囲であり得る。また、反応速度は、モリブデン酸アンモニウム四水和物などの触媒の存在下で酸化を実行することによって増加させることができる。加えて、反応は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。
【0049】
本発明のプロセスでは、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）は、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（式１８の化合物）を３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１０の化合物）と反応させることによって得ることができる。式１８の化合物と式１０の化合物との反応は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム（一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、及び三塩基性リン酸カリウムを含む）、リン酸ナトリウム（一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウムを含む）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、並びにジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択され得る。反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ１～Ｃ５アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行することができる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択され得る。より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミドであり得る。また、反応は、０～１００℃、好ましくは４０～６０℃の範囲の温度で実行することができる。
【0050】
本発明は、その範囲内に、該改善されたプロセスに有用な新規の中間体を含む。
【0051】
つまり、本発明は、式２の化合物又はその塩を提供し、
【0052】
【化10】
【0053】
また、本発明は、式５の錯体を提供する。
【0054】
【化11】
【0055】
また、本発明は、１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１６の化合物）を提供する。
【0056】
また、本発明は、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（式１７の化合物）を提供する。
【0057】
以下の実施例は、例示目的で提供されるにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0058】
実施例１．２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（化合物１３）の調製
４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．３２２ｍｏｌ）と、アセトニトリル（６００．０ｍＬ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８３．３ｇ、０．６４５ｍｏｌ）と、モルホリン（８４．２ｇ、０．９６７ｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら４時間還流させた。反応混合物に、精製水（１．８Ｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、７８．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９５．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ）
４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（６０．０ｇ、０．３２２ｍｏｌ）と、アセトニトリル（６００．０ｍＬ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８３．３ｇ、０．６４５ｍｏｌ）と、モルホリン（８４．２ｇ、０．９６７ｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら４時間還流させた。反応混合物に、精製水（１．８Ｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、７８．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９５．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ）
【0059】
実施例２．Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（化合物１１）の調製
無水酢酸（２５４．０ｇ、２．４８７ｍｏｌ）とギ酸（１３７．４ｇ、２．９８４ｍｏｌ）との混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（２１０．０ｇ、０．８２９ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２１９．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、２０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．１Ｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２１１．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９０．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．７４（ｔ，４Ｈ），３．０３－３．０５（ｔ，４Ｈ）
無水酢酸（２５４．０ｇ、２．４８７ｍｏｌ）とギ酸（１３７．４ｇ、２．９８４ｍｏｌ）との混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリン（２１０．０ｇ、０．８２９ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２１９．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、２０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．１Ｌ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２１１．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９０．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２－３．７４（ｔ，４Ｈ），３．０３－３．０５（ｔ，４Ｈ）
【0060】
実施例３．４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（化合物１２）の調製
３５％の過酸化水素溶液（９０．７ｇ、０．９３３ｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（１１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（５０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）及び精製水（２５０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアルコールを添加することによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、５１．２ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
３５％の過酸化水素溶液（９０．７ｇ、０．９３３ｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（１１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（５０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）及び精製水（２５０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアルコールを添加することによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、５１．２ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
【0061】
実施例４．４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物９）の調製
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）と、ジメチルアセトアミド（６０．０ｍＬ）との混合物を０～５℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（１１．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、０～１０℃で１時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液（７５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、それに精製水（１５０．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６．１ｇの表題化合物を得た。（収率：８２．６％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０８（ｔ，４Ｈ）
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）と、ジメチルアセトアミド（６０．０ｍＬ）との混合物を０～５℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（１１．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、０～１０℃で１時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液（７５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、それに精製水（１５０．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６．１ｇの表題化合物を得た。（収率：８２．６％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０８（ｔ，４Ｈ）
【0062】
実施例５．１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物１７）の調製
４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１０２．６ｇ、０．６３９ｍｏｌ）と、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１００．０ｇ、０．５８１ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１６０．５ｇ、１．１６２ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（７００．０ｍＬ）との混合物を４０～５０℃で２時間撹拌した。精製水（１．６Ｌ）を反応混合物に緩徐に添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１５４．０ｇの表題化合物を得た。（収率：８１．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１０２．６ｇ、０．６３９ｍｏｌ）と、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１００．０ｇ、０．５８１ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１６０．５ｇ、１．１６２ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（７００．０ｍＬ）との混合物を４０～５０℃で２時間撹拌した。精製水（１．６Ｌ）を反応混合物に緩徐に添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１５４．０ｇの表題化合物を得た。（収率：８１．４％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【0063】
実施例６．１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物１６）の調製
３５％の過酸化水素溶液（３．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）及び精製水（３０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液（２１．０ｍＬ）及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアルコールを添加することによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２．８ｇの表題化合物を得た。（収率：８４．３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）
３５％の過酸化水素溶液（３．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）及び精製水（３０．０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液（２１．０ｍＬ）及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、それにイソプロピルアルコールを添加することによって結晶化させた。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２．８ｇの表題化合物を得た。（収率：８４．３％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）
【0064】
実施例７．１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物７）の調製
４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（２２．４ｍＬ）と、炭酸カリウム（２．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）と、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）との混合物を４０～５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、精製水（３２．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、４．３ｇの表題化合物を得た。（収率：９８．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（２２．４ｍＬ）と、炭酸カリウム（２．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）と、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）との混合物を４０～５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、精製水（３２．０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、４．３ｇの表題化合物を得た。（収率：９８．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
【0065】
実施例８．１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物７）の調製
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）と、ジメチルアセトアミド（１．８ｍＬ）と、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物の温度を室温に調整した後、それに１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液（２．１ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、約１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．６７ｇの表題化合物を得た。（収率：９３．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）と、ジメチルアセトアミド（１．８ｍＬ）と、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物の温度を室温に調整した後、それに１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ溶液（２．１ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、約１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．６７ｇの表題化合物を得た。（収率：９３．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７５（ｔ，４Ｈ），３．０６－３．０９（ｔ，４Ｈ）
【0066】
実施例９．４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（化合物６）の調製
１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１６０．０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１，１２０ｍＬ）に、ジメチルアミン塩酸塩（３９．０ｇ、０．４７９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６１．４ｇ、１．５９５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１．７ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。精製水（２，２４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、１時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６４．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９６．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６１（ｑ，３Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７７（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．１０（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）
１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１６０．０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１，１２０ｍＬ）に、ジメチルアミン塩酸塩（３９．０ｇ、０．４７９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６１．４ｇ、１．５９５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１．７ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。精製水（２，２４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、１時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１６４．０ｇの表題化合物を得た。（収率：９６．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６１（ｑ，３Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７７（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．１０（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）
【0067】
実施例１０．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン錫錯体（化合物５）の調製
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と、塩化錫二水和物（２１．３ｇ、０．０９４ｍｏｌ）と、エタノール（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（１３．１ｍＬ、０．１５１ｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を反応混合物に緩徐に添加し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２１．６ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と、塩化錫二水和物（２１．３ｇ、０．０９４ｍｏｌ）と、エタノール（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（１３．１ｍＬ、０．１５１ｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を反応混合物に緩徐に添加し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、２１．６ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）
【0068】
実施例１１．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン錫錯体（化合物５）の調製
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（２０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）と、エタノール（４００．０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（２６．２ｍＬ、０．３０２ｍｏｌ）との混合物を３０分間撹拌した。塩化錫二水和物（４２．５ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、４０．６ｇの表題化合物を得た。（含有量収率：８２．１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）
４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン（２０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）と、エタノール（４００．０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と、３５％の塩化水素酸溶液（２６．２ｍＬ、０．３０２ｍｏｌ）との混合物を３０分間撹拌した。塩化錫二水和物（４２．５ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、４０．６ｇの表題化合物を得た。（含有量収率：８２．１％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）
【0069】
実施例１２．Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（化合物３）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン錫錯体（４０．６ｇ）と、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と、２ＮのＮａＯＨ溶液（２００．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた濾液を放置した後、分離した有機層を活性炭で処理し、次いで、減圧下で濃縮した。エタノール（１００．０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１４．２ｇの表題化合物を得た。（収率：７５．２％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４１－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７７（ｔ，７Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン錫錯体（４０．６ｇ）と、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と、２ＮのＮａＯＨ溶液（２００．０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた濾液を放置した後、分離した有機層を活性炭で処理し、次いで、減圧下で濃縮した。エタノール（１００．０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、撹拌した。得られた固体を濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１４．２ｇの表題化合物を得た。（収率：７５．２％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４１－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７７（ｔ，７Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）
【0070】
実施例１３．３－クロロ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（化合物２、Ｘ＝Ｃｌ）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５０ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８０（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．８６（ｔ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５０ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．５１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９９（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８０（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．８６（ｔ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
【0071】
実施例１４．３－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（化合物２、Ｘ＝Ｂｒ）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（０．５ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－ブロモプロピオニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．２９７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５２ｇの表題化合物を得た。（収率：８１．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７９－３．８１（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８５－２．８７（ｔ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（０．５ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物に、３－ブロモプロピオニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．２９７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。精製水（５．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、０．５２ｇの表題化合物を得た。（収率：８１．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４５－７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７９－３．８１（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８５－２．８７（ｔ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）
【0072】
実施例１５．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
３－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（１０．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２００．０ｍＬ）と、トリエチルアミン（１７．１ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）及び精製水（１００．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２００．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、８．０ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
３－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）プロパンアミド（１０．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２００．０ｍＬ）と、トリエチルアミン（１７．１ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）及び精製水（１００．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２００．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、８．０ｇの表題化合物を得た。（収率：８５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
【0073】
実施例１６．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０．０ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．８３ｇの表題化合物を得た。（収率：７５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０．０ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（０．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．８３ｇの表題化合物を得た。（収率：７５．０％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
【0074】
実施例１７．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）と、精製水（１．７ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．８８ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）と、精製水（１．７ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌しながら１６時間還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにｎ－プロパノール（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながら還流させた。反応混合物を２０～３０℃まで緩徐に冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、０．８８ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．５％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
【0075】
実施例１８．Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（２０．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）と、メチルエチルケトン（１６０．０ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（６．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにメチルエチルケトン（３００．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４００ｍｏｌ）を添加し、続いて、撹拌しながら１０時間還流させた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１７．７ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、
（ｂ）式２の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含み、
式中、Ｘが、ハロゲンである、プロセス。
［請求項２］
ステップ（ａ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項３］
ステップ（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項４］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
［請求項５］
ステップ（ｂ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
［請求項６］
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載のプロセス。
［請求項７］
ステップ（ｂ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項８］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項９］
ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）が、ワンポット反応で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項１０］
ステップ（ａ）の前記Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンが、
（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、
（ｉｉ）式５の前記錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることと、を含むプロセスによって得られる、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
［請求項１１］
ステップ（ｉ）の前記反応が、水、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１２］
ステップ（ｉｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１３］
前記４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドをジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１４］
前記反応が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤（複数可）の存在下で実行される、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１５］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１６］
前記４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンと反応させることによって得られる、請求項１５に記載のプロセス。
［請求項１７］
前記Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドが、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリンのホルミル化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項１８］
前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物で実行される、請求項１７に記載のプロセス。
［請求項１９］
前記４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンの酸化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項２０］
前記酸化が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上の酸化剤（複数可）で実行される、請求項１９に記載のプロセス。
［請求項２１］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項２２］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、カリウムＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２３］
前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２４］
前記１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２５］
前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２６］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２７］
前記１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２８］
前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項２９］
前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項３０］
式２の化合物又はその塩であって、
式中、Ｘが、ハロゲンである、式２の化合物又はその塩。
［請求項３１］
式５の錯体。
［請求項３２］
１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
［請求項３３］
１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミン（２０．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）と、メチルエチルケトン（１６０．０ｍＬ）と、重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）との混合物に、３－クロロプロピオニルクロリド（６．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）及び精製水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、次いで、それにメチルエチルケトン（３００．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０．４ｇ、０．４００ｍｏｌ）を添加し、続いて、撹拌しながら１０時間還流させた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、次いで、２時間撹拌した。得られた固体を減圧下で濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、１７．７ｇの表題化合物を得た。（収率：７９．９％）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ．２Ｈ），７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７８（ｑ，１Ｈ），６．４３－６．４４（ｄ，１Ｈ），５．８４－５．８５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（１ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを式４の化合物と反応させて、式２の化合物を得ることと、
（ｂ）式２の前記化合物を塩基と反応させて、Ｎ－（５－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを得ることと、を含み、
【化1】
［請求項２］
ステップ（ａ）の前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項３］
ステップ（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項４］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
［請求項５］
ステップ（ｂ）で使用される前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のプロセス。
［請求項６］
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載のプロセス。
［請求項７］
ステップ（ｂ）の前記反応が、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項８］
前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、ジクロロメタン、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項９］
ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）が、ワンポット反応で実行される、請求項１に記載のプロセス。
［請求項１０］
ステップ（ａ）の前記Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンが、
（ｉ）塩化水素酸の存在下で、４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを塩化錫と反応させて、式５の錯体を得ることと、
（ｉｉ）式５の前記錯体を塩基と反応させて、Ｎ１－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノベンゼン－１，３－ジアミンを得ることと、を含むプロセスによって得られる、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
【化2】
ステップ（ｉ）の前記反応が、水、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルコール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１２］
ステップ（ｉｉ）で使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上である、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１３］
前記４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドをジメチルアミン又はその塩と反応させることによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
［請求項１４］
前記反応が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤（複数可）の存在下で実行される、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１５］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項１６］
前記４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミンが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンと反応させることによって得られる、請求項１５に記載のプロセス。
［請求項１７］
前記Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドが、２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロアニリンのホルミル化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項１８］
前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物で実行される、請求項１７に記載のプロセス。
［請求項１９］
前記４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンの酸化を実行することによって得られる、請求項１６に記載のプロセス。
［請求項２０］
前記酸化が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上の酸化剤（複数可）で実行される、請求項１９に記載のプロセス。
［請求項２１］
前記１－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ホルムアミドを１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項１３に記載のプロセス。
［請求項２２］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、カリウムＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２３］
前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２４］
前記１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項２１に記載のプロセス。
［請求項２５］
前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び３－クロロ過安息香酸からなる群から選択される１つ以上である、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２６］
前記反応が、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、灯油、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２７］
前記１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドが、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンを３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項２４に記載のプロセス。
［請求項２８］
前記反応が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される１つ以上の塩基（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項２９］
前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される１つ以上の溶媒（複数可）の存在下で実行される、請求項２７に記載のプロセス。
［請求項３０］
式２の化合物又はその塩であって、
【化3】
［請求項３１］
式５の錯体。
【化4】
１－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。
［請求項３３］
１－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド。