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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-02-16
(45)【発行日】2023-02-27
(54)【発明の名称】ポックスウイルス感染症を処置するためのコロール
(51)【国際特許分類】
A61K 31/409 20060101AFI20230217BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20230217BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230217BHJP
【ＦＩ】
A61K31/409
A61P31/20
A61P43/00 121
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2020547296
(86)(22)【出願日】2018-11-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-02-15
(86)【国際出願番号】 EP2018082720
(87)【国際公開番号】W WO2019105940
(87)【国際公開日】2019-06-06
【審査請求日】2021-10-15
(31)【優先権主張番号】17306656.4
(32)【優先日】2017-11-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517347805
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ ドゥ ブルゴーニュ
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＤＥ ＢＯＵＲＧＯＧＮＥ
(73)【特許権者】
【識別番号】520190160
【氏名又は名称】ネオヴィルテック エスアーエス
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＶＩＲＴＥＣＨ ＳＡＳ
(74)【代理人】
【識別番号】100139594
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 健次郎
(74)【代理人】
【識別番号】100090251
【氏名又は名称】森田 憲一
(72)【発明者】
【氏名】グロ，クロード
(72)【発明者】
【氏名】ガヤルド，フランク
(72)【発明者】
【氏名】デボワ，ニコラ
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００９／０９５９２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００９／０２７９６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００９／０７６４４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Inorg. Chem.，2008年，47，pp.6726-6737
【文献】ACS Infect. Dis.，2015年，1，pp.350-356
【文献】Org. Biomol. Chem.，2003年，1，pp.350-357
【文献】J. Porphyrins Phthalocyanines，2009年，13，pp.574-577
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
－Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ －、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＮＨ２、－ＮＨ３ ＋、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－から選択され、
－Ｍは、３Ｈ又はＣｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｗ、Ｈｆ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｌａ、Ｇｄ、Ｔｂ、若しくはＴｈの群から選択された金属を表し、
－Ａ１及びＡ２は、同一又は異なり、それぞれ、式（ＩＩ）
【化2】
式（ＩＩＩ）
【化3】
式（ＩＶ）
【化4】
－式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれ；式（ＩＩＩ）のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’のそれぞれ；式（ＩＶ）のＲ１’’、Ｒ２’’、及びＲ３’’のそれぞれは、
（ａ）．－Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、
（ｂ）．塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
（ｃ）．（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
（ｄ）．式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
（ｅ）．－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
（ｆ）．－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
（ｇ）．式
【化5】
で示される基、
（ｈ）．式
【化6】
から選択され、
－式（ＩＩＩ）のＲ３’は、
－－Ｈ、－ＣＯＮＨ２、
－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
－式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
－基－（ＣＨ２）ｎＳＯ３ －（ここで、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）、
－－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖から独立して選択される）
から選択され、
－式（ＩＶ）のＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、－ＮＨ－から選択される］
で示されるタイプＡ３又はＡ２Ｂのコロール、又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体を含む、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスの感染症の処置に使用するための医薬。
【請求項2】
前記ポックスウイルスが、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、アビポックスウイルス、スイポックスウイルス、モルシポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、クロコダイルポックスウイルス（ｃｒｏｃｏｄｙｌｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）、セルビドポックスウイルス（ｃｅｒｖｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）などのコードポックスウイルス亜科、又はエントモポックスウイルスＡ、Ｂ若しくはＣなどのエントモポックスウイルス亜科に属する、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
前記ポックスウイルスの感染症が、粘液腫症、牛痘、天然痘、羊痘、オルフ、ワクシニア、サル痘、ＬＳＤＶ、ヤギ痘又はポックスウイルス科に属する他の任意のウイルスによる感染症である、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項4】
前記コロールが、式（Ｉａ）【化7】
のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項5】
Ａ１及び／又はＡ２が、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、又は式（ＩＶａ）【化8】
・－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、
・塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
・（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
・式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式
中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
・－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
・－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＳＯ３Ｒａ、－ＳＯ２ＮＨＲａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
・式
【化9】
で示される基、
・式
【化10】
から独立して選択され、
Ｅ及びＲ３’は請求項１に記載の意味である］
により表される、請求項４に記載の医薬。
【請求項6】
Ａ１及びＡ２が異なり、それぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択される１つの式によって表される、請求項５に記載の医薬。
【請求項7】
Ａ１及びＡ２が同一であり、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択される１つの式によって表される、請求項５に記載の医薬。
【請求項8】
前記コロールが、以下の化合物【化11】
【請求項9】
有効成分として、請求項１～８のいずれか１項に記載のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、及び医薬的に許容され得る担体を含む、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスの感染症の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項10】
ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスによる感染症の治療における使用のための、－請求項１～８に記載のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチンから選択された別の抗ポックスウイルス薬の有効成分又はポックスウイルス感染症に対する任意の他の実験的医薬の有効成分
によって形成される連結体。
【請求項11】
ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルス感染症の治療において同時に、個別に、又は連続的に使用するための、－請求項１～８に記載のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチンから選択された別の抗ポックスウイルス薬、又はポックスウイルス感染症に対する任意の実験的医薬
を含む組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ポックスウイルスによる感染症の処置における使用のためのコロールファミリーに関する。
【0002】
ポックスウイルスは、動物からヒトまでの多種多様な生物に感染する大きなｄｓＤＮＡウイルスで、コードポックスウイルス亜科（Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）とエントモポックスウイルス亜科（Ｅｎｔｏｍｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）の２つのグループに分けられる。ポックスウイルスは多くの獣医学的疾患に関与する病原体である。例えば、粘液腫ウイルス（ＭＹＸＶ）はウサギの粘液腫症の原因物質である。これまでのところ、ウサギのこの疾患を予防する唯一の効果的な方法はワクチン接種である。しかしながら、ワクチン接種の有効性は６ヶ月～１年の間しか持続しない。ＭＹＸＶの場合、ワクチン接種によって感染が防止されない場合もあるが、症状は緩和されることになる。
【0003】
一部のポックスウイルスはまた、ヒトに重篤な病的感染を誘発する可能性もある。一例は天然痘で、１９世紀から２０世紀のワクチン接種キャンペーンの結果、１９８０年に世界的に根絶された致命的なヒト疾患である。天然痘の病原体は痘瘡ウイルス（ＶＡＲＶ）であり、ポックスウイルス科に属するウイルスである。この疾患に対する特定の処置法はない。ＶＡＲＶに対する交差防御を付与するワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）の注射に基づくワクチン接種は、この疾患を防ぐ唯一の予防方法である。バイオテロの脅威とこのウイルスの偶発的又は意図的な再燃のリスクを考慮すると、ＶＡＣＶワクチンと腫瘍溶解性ポックスウイルスの使用を確保し、バイオテロの脅威が発生した場合に広く配布するための効果的な治療効果のある抗ポックスウイルス薬を開発する必要がある。ＶＡＲＶが再燃した場合に、抗ＶＡＣＶ ｉｇのストックを動員することはできるが、現行の治療法はまだ臨床段階にある。今もまだ、ポックスウイルス感染を阻害する低分子化合物は発見されていない。
【0004】
すべての予想に反して、本発明の発明者らは、コロールファミリーが粘液腫ウイルス（ＭＹＸＶ）に対して有効な抗感染活性を有し、ポックスウイルス科の他のウイルスに対するそれらの抗感染活性も予測可能であることを観察した。
【0005】
本発明の第一の対象は、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスの感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）：
［式中、
－Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ －、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＮＨ２、－ＮＨ３ ＋、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－から選択され、
－Ｍは、３Ｈ又はＣｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｗ、Ｈｆ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｌａ、Ｇｄ、Ｔｂ、若しくはＴｈの群から選択された金属を表し、
－Ａ１及びＡ２は、同一又は異なり、それぞれ、式（ＩＩ）
のフェニル基、又は
式（ＩＩＩ）
のピリジニウム基、又は
式（ＩＶ）
の５員複素環を表し、
－式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれ；式（ＩＩＩ）のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’のそれぞれ；式（ＩＶ）のＲ１’’、Ｒ２’’、及びＲ３’’のそれぞれは、
（ａ）．－Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、
（ｂ）．塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
（ｃ）．（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
（ｄ）．式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
（ｅ）．－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
（ｆ）．－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＯ３Ｒａ、－ＳＯ２ＮＨＲａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
（ｇ）．式
（式中、Ｒｃは－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈである）
で示される基、
（ｈ）．式
（式中、Ｒｄは（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、又は－（ＣＨ２）ｎＳＯ３
－であり、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるピリジニウム基
から選択され、
－式（ＩＩＩ）のＲ３’は、
－－Ｈ、－ＣＯＮＨ２、
－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
－式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
－基－（ＣＨ２）ｎＳＯ３ －（ここで、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）、
－－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖から独立して選択される）
から選択され、
－式（ＩＶ）のＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、－ＮＨ－から選択される］
で示されるタイプＡ３又はＡ２Ｂのコロール、又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体を提供することである。
【化1】
－Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ －、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＮＨ２、－ＮＨ３ ＋、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－から選択され、
－Ｍは、３Ｈ又はＣｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｗ、Ｈｆ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｌａ、Ｇｄ、Ｔｂ、若しくはＴｈの群から選択された金属を表し、
－Ａ１及びＡ２は、同一又は異なり、それぞれ、式（ＩＩ）
【化2】
式（ＩＩＩ）
【化3】
式（ＩＶ）
【化4】
－式（ＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれ；式（ＩＩＩ）のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’のそれぞれ；式（ＩＶ）のＲ１’’、Ｒ２’’、及びＲ３’’のそれぞれは、
（ａ）．－Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、
（ｂ）．塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
（ｃ）．（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
（ｄ）．式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
（ｅ）．－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
（ｆ）．－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＳＯ３Ｒａ、－ＳＯ２ＮＨＲａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
（ｇ）．式
【化5】
で示される基、
（ｈ）．式
【化6】
から選択され、
－式（ＩＩＩ）のＲ３’は、
－－Ｈ、－ＣＯＮＨ２、
－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
－式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
－基－（ＣＨ２）ｎＳＯ３ －（ここで、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）、
－－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ、又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖から独立して選択される）
から選択され、
－式（ＩＶ）のＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、－ＮＨ－から選択される］
で示されるタイプＡ３又はＡ２Ｂのコロール、又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体を提供することである。
【0006】
本発明のコロールは、１９個の炭素原子及び４個の窒素原子を含む収縮型ポルフィリン環を有する有機分子であり、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｅ、Ｗ、Ｈｆ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｌａ、Ｇｄ、Ｔｂ、又はＴｈの群から選択される金属を結合することができる。
【0007】
本発明によれば、「タイプＡ３のコロール」という用語は、Ａ１及びＡ２が同一であるコロールであることを意味する。言い換えると、タイプＡ３のコロールは、前記コロールのメソ位５、１０及び１５の３つの置換基が同一であるコロールである。
【0008】
本発明によれば、「タイプＡ２Ｂのコロール」という用語は、Ａ２がＡ１とは異なるコロールであることを意味する。言い換えると、タイプＡ２Ｂのコロールは、メソ位５及び１５の置換基が同一であり、それらが前記コロールのメソ位１０の置換基とは異なるコロールである。
【0009】
「（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖」という用語は、１～８の炭素を含有する飽和の直鎖又は分枝状炭化水素鎖であることを意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルがあるが、これらに限定されるわけではない。
【0010】
「医薬的に許容され得る塩」という語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒト組織と接触した状態で使用するのに適した塩を指す。
【0011】
本発明の式（Ｉ）のコロールの医薬的に許容され得る塩は、式（Ｉ）のコロールの生物学的有効性を保持し、ヒトにとって生物学的に望ましくないものではない塩を指す。
【0012】
本発明によれば、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る有機又は無機の酸又は塩基の塩であり得る。
【0013】
式（Ｉ）のコロールの医薬的に許容され得る塩は、前記コロールを当技術分野で周知の様々な有機及び無機の正の対イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどと反応させることにより得ることができる。式（Ｉ）のコロールの医薬的に許容され得る塩は、前記コロールを医薬的に許容され得る酸と反応させることによっても得ることができる。具体例には、塩酸塩及び硫酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩及びメタンスルホン酸塩などの有機酸塩が含まれる。
【0014】
「光学異性体」という語は、分子内の１つ以上の原子の周りの置換基の配置によって３次元的に異なる分子を指す。
【0015】
本発明のタイプＡ２Ｂのコロールの実施形態によれば、Ａ１及びＡ２は両方とも、異なるように置換されている式ＩＩのフェニル基である。
【0016】
本発明のタイプＡ２Ｂのコロールの別の実施形態では、Ａ１及びＡ２は両方とも、異なるように置換されている式ＩＩのピリジニウム基である。
【0017】
本発明のコロールの実施形態において、Ａ１、Ａ２又はＲ３’が、－ＳＯ３基を有しないピリジニウム基であるとき、前記コロールは、Ｃｌ－、Ｂｒ－又はＩ－などの対イオンを含む。
【0018】
「ポックスウイルス」という用語は、ポックスウイルス科のウイルスであることを意味する。
【0019】
本発明のコロールは、コードポックスウイルス亜科（Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）又はエントモポックスウイルス亜科（Ｅｎｔｏｍｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）に属するポックスウイルスによるヒト又は非ヒト動物における感染を処置するために使用される。
【0020】
コードポックスウイルス亜科（Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスの例は、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、アビポックスウイルス、スイポックスウイルス、モルシポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、クロコダイルポックスウイルス（ｃｒｏｃｏｄｙｌｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）、又はサービドポックスウイルス（ｃｅｒｖｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）であり得る。
【0021】
エントモポックスウイルス亜科（Ｅｎｔｏｍｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスの例は、エントモポックスウイルスＡ、Ｂ又はＣである。
【0022】
本発明によれば、非ヒト動物は、特に、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サル、ヒヒ、ウサギ、ウサギ目（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）、リス、ブタ、シカ、及び鳥から選択される。
【0023】
特定の実施形態において、本発明のコロールは、粘液腫症、牛痘、天然痘、羊痘、オルフ、ワクシニア、サル痘、ＬＳＤＶ、ヤギ痘から選択されるポックスウイルスの感染又はポックスウイルス科に属する他の任意のウイルスによる感染を処置するために使用される。
【0024】
式（Ｉ）のコロールの一実施形態では、Ｍは３Ｈを表す。前記コロールは、式（Ｉａ）によって表される。
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）の場合と同じ意味である。
【化7】
【0025】
本発明のコロールのより特定の実施形態によれば、Ａ１及び／又はＡ２は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、又は（ＩＩＩｄ）から選択される１つの式によって表される。
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、
・－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、
・塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
・（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
・式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
・－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
・－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＳＯ３Ｒａ、－ＳＯ２ＮＨＲａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
・式
（式中、Ｒｃは－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈである）
で示される基、
・式
（式中、Ｒｄは（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、又は－（ＣＨ２）ｎＳＯ３
－であり、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるピリジニウム基
から独立して選択され、
Ｒ３’は前記の意味である。］
【化8】
・－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－Ｃ≡ＣＨ、
・塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、
・（Ｃ１－Ｃ８）アルキル鎖、
・式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ又は式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは１、２、３、４又は５から選択される整数である）で示されるＰＥＧ鎖、
・－ＣＸ３（ここで、Ｘは塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子である）、
・－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－ＮＨＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＲａ、－ＳＯ３Ｒａ、－ＳＯ２ＮＨＲａ、－ＣＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ≡ＣＲａ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、─（ＣＨ２─ＣＨ２─ＳＯ３Ｈ）、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｈ若しくは式－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－ＣＨ３（式中、ｎは、１、２、３、４又は５から選択される整数である）のＰＥＧ鎖から独立して選択される）、
・式
【化9】
で示される基、
・式
【化10】
から独立して選択され、
Ｒ３’は前記の意味である。］
【0026】
したがって、この実施形態では、Ａ１及びＡ２の少なくとも一方又はそれらの両方が、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択される。Ａ１及びＡ２は、同一でも異なっていてもよい。
【0027】
式（ＩＩａ）によれば、Ｒ’は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか１つを表し、残りの４つの他の置換基は水素である。
【0028】
したがって、例えば、Ｒ’がＲ１に対応する場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。
【0029】
式（ＩＩｂ）によれば、Ｒ’及びＲ’’は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの２つを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の中の残りの３つの置換基は水素である。
【0030】
したがって、例えば、Ｒ’がＲ１に対応し、Ｒ’’がＲ２に対応する場合、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【0031】
式（ＩＩＩａ）によれば、Ｒ’はＲ１’、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’のいずれか１つを表し、残りの３つの他の置換基は水素である。
【0032】
したがって、例えば、Ｒ’がＲ１’に対応する場合、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’は水素である。
【0033】
式（ＩＩＩｂ）によれば、Ｒ’及びＲ’’は、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’及びＲ５’のうちの２つを表し、残りの２つの他の置換基は水素である。
【0034】
したがって、例えば、Ｒ’がＲ１’に対応し、Ｒ’’がＲ２’に対応する場合、Ｒ４’及びＲ５’は水素である。
【0035】
式（ＩＶａ）によれば、Ｒ’は、Ｒ１’’、Ｒ２’’、及びＲ３’’のいずれか１つを表し、Ｒ１’’、Ｒ２’’、又はＲ３’’のうちの残りの２つの置換基は水素である。
【0036】
さらに特定の実施形態において、本発明のコロールは、タイプＡ２Ｂのコロールであって、Ａ１及びＡ２は異なり、それぞれ、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表されるものとする。
【0037】
さらに特定の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
－Ｍは３Ｈを表し、
－Ａ１及びＡ２は異なり、それぞれ前記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表される］
で示されるコロールに関する。
［式中、
－Ｍは３Ｈを表し、
－Ａ１及びＡ２は異なり、それぞれ前記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表される］
で示されるコロールに関する。
【0038】
別のさらに特定の実施形態では、本発明のコロールはタイプＡ３のコロールであって、Ａ１及びＡ２は同一であり、それぞれ前記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表されるものとする。
【0039】
別のさらに特定の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）［式中、
－Ｍは３Ｈを表し、
－Ａ１及びＡ２は同一であり、前記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表される］
で示されるコロールに関する。
－Ｍは３Ｈを表し、
－Ａ１及びＡ２は同一であり、前記の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＶａ）から選択された１つの式により表される］
で示されるコロールに関する。
【0040】
別の実施形態によれば、本発明のコロールは、下記（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩｅ）、又は（ＩＩＩｆ）から選択される１つの式によって表されるフェニル基Ａ１及び／又はＡ２を有するコロール、又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体である。
【化11】
【0041】
式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５は、式ＩＩの場合と同じ意味である。
【0042】
式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）における置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、又はＲ５’は、式ＩＩＩの場合と同じ意味である。
【0043】
したがって、この実施形態において、Ａ１及びＡ２の少なくとも一方又はそれらの両方は、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）から選択される。Ａ１及びＡ２は、同一でも異なっていてもよい。
【0044】
本発明のさらに特定の実施形態において、コロールは、以下の化合物：
又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体から選択される。
【化12】
【0045】
本発明の別の対象は、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスの感染の処置における使用のための、有効成分として、前記のコロール又はその医薬的に許容され得る塩又はその光学異性体並びに医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【0046】
「医薬的に許容され得る担体」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物又は製剤の調製に有用な担体を意味し、ヒト又は獣医薬用途に許容され得る担体を含む。担体は、基剤、媒質として、又は有効成分の希釈用としての役割を果たすことができる。本発明の医薬組成物の製剤化は、薬の製剤化に関する周知の先行技術に従って決定及び実施することができる。担体材料は、有機又は無機の不活性担体材料、例えば、経口投与又は注射に適したものであり得る。適切な担体には、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、グリセリン及びワセリンが含まれる。着香料、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤などの追加の添加剤を、医薬配合の認められた慣行に従って添加することもあり得る。
【0047】
組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、並びに無菌包装粉末の形態であり得る。
【0048】
本製剤化によると、本発明の医薬組成物は、経口経路又は注射によって投与することができる。
【0049】
本発明の別の対象は、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスによる感染の処置における使用のための、
－前記のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチンから選択された別の抗ポックスウイルス薬、又はポックスウイルス感染に対する任意の実験的医薬の有効成分、
によって形成される連結体に関する。
－前記のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチンから選択された別の抗ポックスウイルス薬、又はポックスウイルス感染に対する任意の実験的医薬の有効成分、
によって形成される連結体に関する。
【0050】
本発明において、用語「薬（剤）」及び「薬物」は交換可能である。
【0051】
「有効成分」という用語は、薬の生物学的活性成分を意味するものとする。
【0052】
本発明はまた、
－前記のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチン、又はポックスウイルス感染に対する任意の実験的医薬から選択された別の抗ポックスウイルス薬
を含む組合せ製品に関する。
－前記のコロール又はその医薬的に許容され得る塩、又はその光学異性体、
－抗ポックスウイルスワクチン、又はポックスウイルス感染に対する任意の実験的医薬から選択された別の抗ポックスウイルス薬
を含む組合せ製品に関する。
【0053】
ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルス感染の処置における同時使用、個別使用、又は連続使用を目的とする。
【0054】
「同時使用」という用語は、同じ経路で同時に２つの有効成分を投与することを意味する。
【0055】
「連続使用」という用語は、同じ経路により２つの有効成分を時間に関して連続的に投与することを意味する。
【0056】
「個別使用」という用語は、異なる経路により同時に又は実質的に同時に２つの有効成分を投与することを意味する。
【0057】
本発明はまた、粘液腫症、牛痘、天然痘、羊痘、オルフ、ワクシニア、サル痘、ＬＳＤＶ、又はヤギ痘などの、ヒト又は非ヒト動物におけるポックスウイルスによる感染を処置する方法を提供するもので、その方法は以下の段階を含む：
粘液腫症、牛痘、天然痘、羊痘、オルフ、ワクシニア、サル痘、ＬＳＤＶ又はヤギ痘などのポックスウイルスによる感染を患っているヒト又は非ヒト動物に前述の医薬組成物の医薬的有効量を投与すること。「医薬的有効量」という用語は、所望の治療効果をもたらすための医薬組成物中の医薬活性物質としての前記コロール又は前記組合せ製品の量を意味する。
粘液腫症、牛痘、天然痘、羊痘、オルフ、ワクシニア、サル痘、ＬＳＤＶ又はヤギ痘などのポックスウイルスによる感染を患っているヒト又は非ヒト動物に前述の医薬組成物の医薬的有効量を投与すること。「医薬的有効量」という用語は、所望の治療効果をもたらすための医薬組成物中の医薬活性物質としての前記コロール又は前記組合せ製品の量を意味する。
【0058】
本発明を、以下の図及び実施例によって説明する。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】図１は、９６ウェルのプレートに播種されたＲＫ１３細胞（ウサギ上皮腎臓）に対する様々な濃度（０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．５、３．１、６．２５、１２．５、２５、５０μＭ）の化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒの毒性を示す。Ｙ軸は、１ウェルあたりの生存細胞の正規化された数を示す。
【図2】図２は、様々な濃度（０．０８、０．１８、０．３７、０．７５、１．５、３．１、６．２５μＭ）の化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ、又はＴＰＦＣｏｒによる感染４８時間後の感染多重度（ＭＯＩ）０．５でのＲＫ１３細胞におけるＭＹＸＶの正規化された感染率を示す。
【0060】
例：
１．材料及び方法
１．１ 本発明のコロールの調製
すべての化学薬品と溶媒は分析グレードであり、さらに精製することなく使用した。シリカゲル６０（７０～２３０及び２３０～４００メッシュ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。反応を、薄層クロマトグラフィー、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法、及び質量分析によってモニターした。カラムでのクロマトグラフィー精製を、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００分光計（３００ＭＨｚ）で記録した。ＣＤＣｌ３を溶媒として使用し（指定されている場合を除く）、ＴＭＳを内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、残留ＣＨＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示する。すべてのデータをＴｏｐＳｐｉｎで処理した。ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ質量スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ Ｅｘｔｒｅｍｅ ＭＡＬＤＩタンデムＴＯＦ質量分析計で記録した。ＵＶ－ｖｉｓスペクトルを、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３又はＴＨＦを使用してＣａｒｙ ５０分光光度計で測定した。
１．材料及び方法
１．１ 本発明のコロールの調製
すべての化学薬品と溶媒は分析グレードであり、さらに精製することなく使用した。シリカゲル６０（７０～２３０及び２３０～４００メッシュ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。反応を、薄層クロマトグラフィー、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法、及び質量分析によってモニターした。カラムでのクロマトグラフィー精製を、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００分光計（３００ＭＨｚ）で記録した。ＣＤＣｌ３を溶媒として使用し（指定されている場合を除く）、ＴＭＳを内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、残留ＣＨＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示する。すべてのデータをＴｏｐＳｐｉｎで処理した。ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ質量スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ Ｅｘｔｒｅｍｅ ＭＡＬＤＩタンデムＴＯＦ質量分析計で記録した。ＵＶ－ｖｉｓスペクトルを、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３又はＴＨＦを使用してＣａｒｙ ５０分光光度計で測定した。
【0061】
修正されたＰａｏｌｅｓｓｅの方法による一般的手順＃１（Ｐａｏｌｅｓｓｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６（２）、５５０－５５６．）。
【0062】
アルデヒド（４０．４ｍｍｏｌ）と蒸留したピロール（１２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、反応物を還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＨを真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過した。コロールを含むすべての画分（緑色の画分）を合わせ、蒸発乾固させた。各化合物についての精製の詳細を以下に示す。
【0063】
・５，１０，１５－Ｔｒｉｓ（４－ニトロフェニル）コロール（ＴｐＮＯ２Ｃｏｒとして設計）の調製。
このコロールは、上記の化合物Ｈに対応する。
このコロールを、４－ニトロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順１で説明した要領で調製した。残留物をクロマトグラフィーカラム（アルミナ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１／１、ｖ／ｖ）で精製して、純粋なコロール（４９２ｍｇ、５．５％）を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＤＣＭ）：λｍａｘ（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）＝４４７（５３．４）、５９８（１８．７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、３００Ｋ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．５８－８．７１（ｍ、１４Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝６６１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５の計算値は６６１．１７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０．１５［Ｍ－Ｈ］－、６６２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５の計算値６６１．１７。
このコロールは、上記の化合物Ｈに対応する。
このコロールを、４－ニトロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順１で説明した要領で調製した。残留物をクロマトグラフィーカラム（アルミナ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１／１、ｖ／ｖ）で精製して、純粋なコロール（４９２ｍｇ、５．５％）を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＤＣＭ）：λｍａｘ（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）＝４４７（５３．４）、５９８（１８．７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、３００Ｋ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．５８－８．７１（ｍ、１４Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、９．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝６６１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５の計算値は６６１．１７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０．１５［Ｍ－Ｈ］－、６６２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ２３Ｎ７Ｏ５の計算値６６１．１７。
【0064】
・５，１０，１５－Ｔｒｉｓ（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）コロール（ＦＮＯ２Ｃｏｒとして設計）の調製
このコロールは、上記の化合物Ｂに対応する。
このコロールを、２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順１で説明した要領で調製した。残留物をＣＨＣｌ３／ヘプタン（３／１、ｖ／ｖ）から結晶化し、コロールを含む溶液をポルフィリン沈殿物から分離した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＴＨＦ／ヘプタン１：２ｖ／ｖから結晶化して、純粋な暗緑色のコロール結晶を得た（７６．１ｍｇ、収率３．２％）。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＴＨＦ）：λｍａｘ、（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）４１８（１０３．２）、５７２、６１０、６４５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１１－９．００（ｍ、５Ｈ）、８．７３－８．６１（ｍ、５Ｈ）、８．５０－８．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７１－７．６２（ｍ、３Ｈ）、－２．８３（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ７１５．００７［Ｍ］＋、Ｃ３７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ６の計算値７１５．１４。
このコロールは、上記の化合物Ｂに対応する。
このコロールを、２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順１で説明した要領で調製した。残留物をＣＨＣｌ３／ヘプタン（３／１、ｖ／ｖ）から結晶化し、コロールを含む溶液をポルフィリン沈殿物から分離した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＴＨＦ／ヘプタン１：２ｖ／ｖから結晶化して、純粋な暗緑色のコロール結晶を得た（７６．１ｍｇ、収率３．２％）。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＴＨＦ）：λｍａｘ、（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）４１８（１０３．２）、５７２、６１０、６４５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１１－９．００（ｍ、５Ｈ）、８．７３－８．６１（ｍ、５Ｈ）、８．５０－８．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７１－７．６２（ｍ、３Ｈ）、－２．８３（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ７１５．００７［Ｍ］＋、Ｃ３７Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ６の計算値７１５．１４。
【0065】
修正されたＧｒｙｋｏの方法による一般的手順＃２（Ｇｒｙｋｏ、Ｄ．Ｔ．；Ｋｏｓｚａｒｎａ、Ｂ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ。、２００３、１（２）、３５０－３５７）。
【0066】
アルデヒド（２０．０ｍｍｏｌ）を蒸留したピロール（３０．０ｍｍｏｌ）に室温で溶解し、次いでＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ中１８μＬ）を加え、激しく攪拌した。１０分後、８００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、さらに１時間攪拌した。ＤＤＱ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過した。各化合物についての精製の詳細を以下に示す。
【0067】
・５，１０，１５－Ｔｒｉｓ（ペンタフルオロフェニル）コロール（ＴＰＦＣｏｒとして設計）の調製。
このコロールは、上記の式Ａの化合物に対応する。
このコロールを、ペンタフルオロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順２で説明した要領で調製した。残留物を第二のカラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／ヘプタン、８／２、ｖ／ｖ）により精製して、純粋な暗緑色のコロール結晶（２２８ｍｇ、４．３％収率）を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＴＨＦ）：λｍａｘ、（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）４０７（１５０．１）、５６２（２３．９）、６０４（１２．４）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（４Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３７．２（２Ｆ），１３７．７（４Ｆ），１５２．２（２Ｆ），１５２．８（１Ｆ），１６１．５（４Ｆ），１６１．９（２Ｆ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ７９６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ１１Ｆ１５Ｎ４の計算値７９６．０７。
このコロールは、上記の式Ａの化合物に対応する。
このコロールを、ペンタフルオロベンズアルデヒドとピロールから出発して、一般的手順２で説明した要領で調製した。残留物を第二のカラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／ヘプタン、８／２、ｖ／ｖ）により精製して、純粋な暗緑色のコロール結晶（２２８ｍｇ、４．３％収率）を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ（ＴＨＦ）：λｍａｘ、（ｎｍ）（εｘ １０－３Ｌｍｏｌ－１ｃｍ－１）４０７（１５０．１）、５６２（２３．９）、６０４（１２．４）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（４Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３７．２（２Ｆ），１３７．７（４Ｆ），１５２．２（２Ｆ），１５２．８（１Ｆ），１６１．５（４Ｆ），１６１．９（２Ｆ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ７９６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３７Ｈ１１Ｆ１５Ｎ４の計算値７９６．０７。
【0068】
１．２ ＭＹＸＶ感染
ＲＫ１３（ウサギ上皮腎臓）細胞をＭＹＸＶ感染アッセイに使用した。
ＲＫ１３（ウサギ上皮腎臓）細胞をＭＹＸＶ感染アッセイに使用した。
【0069】
細胞を、フェノールレッド不含有の２００μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０％ＳＶＦ、Ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ、１Ｘピルビン酸ナトリウム、１Ｘ Ｇｌｕｔａｍａｘ中で成長させた。
【0070】
感染プロトコル
ＭＹＸＶ－ＧＦＰ感染を、９６ウェルプレートに播種されたＲＫ１３細胞に対して、２通りの感染多重度（ＭＯＩ）と７通りの濃度のＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒで３度繰り返して実行した。
－Ｄ０：ＲＫ１３細胞を、フェノールレッド不含有の２００μＬのＤＭＥＭ中Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｌａｓｓ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェルプレートで１ウェルあたり６ｋで播種した。
－Ｄ１：細胞を、毒性試験のために、ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ（２倍希釈により５０～０．１μＭ）で２度繰り返して処理した。
ＭＹＸＶ－ＧＦＰ感染を、９６ウェルプレートに播種されたＲＫ１３細胞に対して、２通りの感染多重度（ＭＯＩ）と７通りの濃度のＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒで３度繰り返して実行した。
－Ｄ０：ＲＫ１３細胞を、フェノールレッド不含有の２００μＬのＤＭＥＭ中Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｌａｓｓ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェルプレートで１ウェルあたり６ｋで播種した。
－Ｄ１：細胞を、毒性試験のために、ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ（２倍希釈により５０～０．１μＭ）で２度繰り返して処理した。
【0071】
並行して：細胞をＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ（２倍希釈により６．２５～０．０８μＭ）で処理し、異なる感染多重度（ＭＯＩ）：ＭＯＩ０．５又は０．０１で３度繰り返してＭＹＸＶを感染させる。
【0072】
１．３毒性評価
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ又はＴＰＦＣｏｒのＡＲＰＥ－１９細胞に対する毒性を、６日間の処理後に評価した。１０通りの濃度（５０、２５、１２．５、６．２５、３．１、１．５、０．７５、０．５、０．２５、０．１μＭ）のＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ及びＴＰＦＣｏｒを試験した。
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ又はＴＰＦＣｏｒのＡＲＰＥ－１９細胞に対する毒性を、６日間の処理後に評価した。１０通りの濃度（５０、２５、１２．５、６．２５、３．１、１．５、０．７５、０．５、０．２５、０．１μＭ）のＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴｐＮＯ２Ｃｏｒ及びＴＰＦＣｏｒを試験した。
【0073】
１．４顕微鏡検査
ＭＯＩ０．５での感染後（ＰＩ）４８時間のＲＫ１３細胞を、室温で１０分間ホルマリンで固定する。１ウェルあたり２００μＬのＰＢＳ及び１００μＬのＰＢＳ／Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１／１０００）で洗浄する。データ取得まで、９６ウェルプレートを暗所で４℃に保つ。修正されたコンパートメント解析アルゴリズムを使用して、ハイコンテント定量化のための画像取得及び解析を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ ＶＴＩ顕微鏡で実施する。
ＭＯＩ０．５での感染後（ＰＩ）４８時間のＲＫ１３細胞を、室温で１０分間ホルマリンで固定する。１ウェルあたり２００μＬのＰＢＳ及び１００μＬのＰＢＳ／Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１／１０００）で洗浄する。データ取得まで、９６ウェルプレートを暗所で４℃に保つ。修正されたコンパートメント解析アルゴリズムを使用して、ハイコンテント定量化のための画像取得及び解析を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ ＶＴＩ顕微鏡で実施する。
【0074】
毒性試験用のＲＫ１３細胞及びＭＯＩ０．０１での感染後６日目のＲＫ１３細胞を固定し、前述の要領で画像の取得と解析を行う。
【0075】
感染後４８時間及び６日目に、化合物濃度に応じた感染レベルを計算するために、ハイコンテント顕微鏡法によりデータ取得を行った。
【0076】
２．結果
２．１ 細胞毒性
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ及びＴｐＮＯ２Ｃｏｒの細胞毒性を、１．３節で説明した方法に従ってＲＫ１３細胞に対し異なる濃度で評価した。ＲＫ１３細胞におけるこれら３種の化合物のＣＣ５０値を以下の表Ｉに示す。
２．１ 細胞毒性
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ及びＴｐＮＯ２Ｃｏｒの細胞毒性を、１．３節で説明した方法に従ってＲＫ１３細胞に対し異なる濃度で評価した。ＲＫ１３細胞におけるこれら３種の化合物のＣＣ５０値を以下の表Ｉに示す。
【表1】
【0077】
図１及び表Ｉは、３種の試験化合物が低濃度でウサギ上皮腎細胞に安全であることを示している。
【0078】
２．２ 抗ウイルス活性
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ、及びＴｐＮＯ２Ｃｏｒを、感染後４８時間（図２）又は感染後６日目（図３）にＲＫ１３細胞培養物中７通りの異なる濃度で評価し、ＭＹＸＶ感染に対するそれらの阻害活性を評価した。表ＩＩは、感染後４８時間又は感染後６日目のＲＫ１３細胞におけるこれら３種の化合物のＩＣ５０値を示す。これらの化合物の選択性指数を表ＩＩＩに示す。
化合物ＦＮＯ２Ｃｏｒ、ＴＰＦＣｏｒ、及びＴｐＮＯ２Ｃｏｒを、感染後４８時間（図２）又は感染後６日目（図３）にＲＫ１３細胞培養物中７通りの異なる濃度で評価し、ＭＹＸＶ感染に対するそれらの阻害活性を評価した。表ＩＩは、感染後４８時間又は感染後６日目のＲＫ１３細胞におけるこれら３種の化合物のＩＣ５０値を示す。これらの化合物の選択性指数を表ＩＩＩに示す。
【表2】
【表3】
【0079】
これらの結果は、試験した３種の化合物すべてがＲＫ１３細胞におけるＭＹＸＶ感染率を抑制できることを示す。ＴＰＦＣｏｒとＴｐＮＯ２Ｃｏｒは、ＦＮＯ２Ｃｏｒよりも優れたインビトロ抗ＭＹＸＶ効果を有する。
【0080】
２．３ 溶解プラーク分析
溶解プラーク分析を、感染後６日目のＭＹＸＶ感染ＲＫ１３で行った。溶解プラークの面積と溶解プラークの数を顕微鏡写真で直接評価した（図４）。結果は表ＩＶにも表示されている。
溶解プラーク分析を、感染後６日目のＭＹＸＶ感染ＲＫ１３で行った。溶解プラークの面積と溶解プラークの数を顕微鏡写真で直接評価した（図４）。結果は表ＩＶにも表示されている。
【表4】
【0081】
これらの結果は、試験された３種の化合物がＭＹＸＶ感染の細胞間増殖を防止できることを示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
